ES2651480T3 - Procedimiento para preparar apixabán - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de apixabán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el procedimiento comprende al menos las siguientes etapas: a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[ 3,4-c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida y una base para dar apixabán;**Fórmula** Compuesto II en donde la proporción de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 10:1 (mol/mol). b) aislar el apixabán obtenido en la etapa a) c) opcionalmente purificar apixabán de la etapa a) o b) por medio de técnicas de purificación convencionales, d) opcionalmente, convertir el apixabán obtenido en la etapa a) o b) en una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para preparar apixaban Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento eficaz y respetuoso con el medio ambiente para la preparacion de 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma con alto rendimiento y pureza adecuada para aplicaciones a escala industrial.
Antecedentes de la invencion
La 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida, tambien conocida como apixaban (compuesto I) es un anticoagulante y antitrombotico inhibidor del factor Xa, desarrollado por Bristol-Myers Squibb para la prevencion de tromboembolia venosa y la prevencion de ictus en fibrilacion auricular y se representa a continuacion. El apixaban esta comercializado bajo el nombre comercial Eliquis®.
Se han descrito un numero de metodos de smtesis de apixaban hasta la fecha. Apixaban se divulgo por primera vez por la patente europea EP1427415 a Bristol-Myers Squibb, que describe un enfoque sintetico para la preparacion de apixaban, moleculas similares y tambien composiciones farmaceuticas que las contienen. El procedimiento descrito en la patente anteriormente mencionada implicaba el uso de un gran numero de etapas que proporcionaban apixaban en rendimientos muy bajos, que se tema que purificar por medio de cromatograffa en columna, un metodo inadecuado para aplicaciones a escala industrial. Ademas, este metodo presenta algunas desventajas, en particular, tiempos de reaccion largos y el uso de disolventes de clase 1 y clase 2 (disolventes que se deben evitar y limitar en productos farmaceuticos) que son toxicos y peligrosos para el medio ambiente.
La solicitud internacional WO03/049681 a Bristol-Myers Squibb Company se refiere en general a procedimientos para la preparacion de 4,5-dihidro-pirazolo [3,4-c]pirid-2-onas tal como pirazolo-piridinonas que son utiles como inhibidores del factor Xa e intermedios para la smtesis de los mismos. Las condiciones para preparar los intermedios para la preparacion de apixaban implican el uso de reactivos y caros potencialmente peligrosos.
La solicitud internacional WO2007/001385 a Bristol-Myers Squibb Company describe procedimientos generales para la preparacion de 4,5-dihidro-pirazolo [3,4-c]pirid-2-onas e intermedios. Particularmente, la solicitud de patente describe la preparacion de apixaban, como se representa a continuacion en el esquema.
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cloruro de 5-bromovalerilo
CONH2
Ck XOOEt
THF/KyCO;i
0 Formamida/MeONo/DMF i
THF/KOEl/ElOH
Apixaban
Apixaban se proporciona en dos formas polimorficas diferentes; sin embargo, no se divulga ninguna informacion respecto a pureza polimorfica o qmmica de apixaban. Hasta la fecha el estado de la tecnica proporciona metodos de multiples etapas, complejos y caros para obtener apixaban en alto rendimiento. Estas desventajas tambien aumentan el coste del apixaban final y las composiciones farmaceuticas que lo contienen. En vista del valor farmaceutico de este compuesto, es importante obtener un procedimiento eficaz y seguro para la preparacion de apixaban y sales del mismo, que se pueda aplicar a una escala industrial con baja energfa y costes y altos rendimientos. Por tanto, hay una necesidad para desarrollar un procedimiento mejorado industrialmente factible y mas economico para la preparacion de apixaban, que sea mas eficaz, que pueda proporcionar apixaban en alta pureza y rendimiento y que se pueda realizar facilmente a escala industrial.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento eficaz para fabricar apixaban en altos rendimientos y aplicable a escala industrial. Este procedimiento tambien permite obtener apixaban sin requerir etapas de purificacion laboriosas e inviables y que da un producto de alta pureza que cumple con estandares farmaceuticos. Ademas, el procedimiento de la presente invencion es respetuoso con el medio ambiente.
Segun esto, la presente invencion proporciona un procedimiento para fabricar apixaban (compuesto I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el procedimiento comprende al menos las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base para dar 1-(4- metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida (compuesto I);
en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 10:1 (mol/mol).
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b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)
c) opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales,
d) opcionalmente, convertir el apixaban obtenido en la etapa a) o b) en una sal farmaceuticamente aceptable o cocristal del mismo.
Un segundo aspecto de la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de apixaban preparado segun el primer aspecto de la presente invencion junto con una cantidad apropiada de excipientes o soportes farmaceuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la presente divulgacion se refiere al uso de la composicion farmaceutica del segundo aspecto de la presente divulgacion para uso en un medicamento.
Un cuarto aspecto de la presente divulgacion se refiere a la composicion farmaceutica del segundo aspecto de la presente divulgacion para prevenir tromboembolia venosa en adultos despues de una operacion de artroplastia de cadera o rodilla y/o para prevenir ictus y coagulos sangumeos en otros organos en adultos con fibrilacion auricular.
Definiciones
El termino “base” como se usa en el presente documento se refiere a una base alcoxido. Las bases alcoxido adecuadas incluyen alcoxidos lineales o ramificados de metales (alcoxidos metalicos), amonio (alcoxidos de amonio), boro (alcoxidos de boro) y silicio (alcoxidos de silicio). Los alcoxidos metalicos incluyen, alcoxidos lineales o ramificados de metales seleccionados de metales alcalinos, metales alcalinoterreos o un metal de transicion. Los ejemplos de bases alcoxidos son metoxido de sodio, etoxido de sodio, propoxido de sodio, isopropoxido de sodio, butoxido de sodio, isobutoxido de sodio, sec-butoxido de sodio, terc-butoxido de sodio, metoxido de litio, etoxido de litio, metoxido de potasio, etoxido de potasio, propoxido de potasio, isopropoxido de potasio, butoxido de potasio, isobutoxido de potasio, sec-butoxido de potasio, y terc-butoxido de potasio, metoxido de calcio, etoxido de calcio, metoxido de magnesio, etoxido de magnesio, metoxido de bario, etoxido de bario, metoxido de aluminio, etoxido de aluminio, metoxido de titanio, etoxido de titanio, metoxido de circonio, etoxido de circonio, metoxido de amonio, etoxido de amonio, metoxido de silicio, etoxido de silicio, metoxido de boro, etoxido de boro.
Como se usa en el presente documento el termino “disolvente organico” se refiere a una molecula organica capaz de disolver al menos parcialmente otra sustancia (es decir, el soluto). Los disolventes organicos pueden ser lfquidos a temperatura ambiente. Los ejemplos de disolventes organicos que se pueden usar para la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a: disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, n- octano, parafina, ciclohexano, metilciclohexano, decahidronaftaleno, aceite mineral, petroleos crudos, etc.) que tambien incluye disolventes hidrocarbonados aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno y p- xileno), disolventes hidrocarbonados halogenados (por ejemplo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo, etc.), disolventes ester (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, malonato de etilo, etc.), disolventes cetona (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, ciclopentanona, etc.), disolventes eter (por ejemplo, eter dietflico, eter dipropflico, eter difemlico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), disolventes amina (por ejemplo, propilamina, dietilamina, trietilamina, anilina, piridina), disolventes alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-octanol, alcohol bendlico, fenol, trifluoroetanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, m-cresol, etc.), disulfuro de carbono, nitrobenceno, N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, N-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, disolventes de silicona (por ejemplo, aceites de silicona, polisiloxanos, ciclosiliconas). En algunas formas de realizacion, el disolvente organico puede estar formado por la combinacion de dos o mas disolventes organicos.
El termino “disolvente polar” como se usa en el presente documento significa un disolvente que tiende a interaccionar con otros compuestos o si mismo mediante interacciones acido-base, puentes de hidrogeno, interacciones dipolo-dipolo, o interacciones dipolo-dipolo inducido.
El termino “disolvente no polar” como se usa en el presente documento significa un disolvente que no es un disolvente polar. Los disolventes no polares interaccionan con otros compuestos o ellos mismos predominantemente mediante fuerzas de dispersion. Los disolventes no polares interaccionan con disolventes polares principalmente mediante interacciones dipolo-dipolo inducido o mediante fuerzas de dispersion. Los ejemplos no limitantes de estos disolventes incluyen tolueno, xileno, n-heptano, octano, isooctano, ciclohexano, pentano y 1,4-dioxano.
El termino “disolvente aprotico” como se usa en el presente documento significa cualquier disolvente molecular que no puede donar H+, es decir, un compuesto que no tiene hidrogenos labiles. Los ejemplos de disolventes aproticos que se pueden usar para la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a: tetrahidrofurano (THF), 2- metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, N-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, metilciclohexano, acetonitrilo, metil etil cetona (MEK), y metil isobutil cetona (MiBK).
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Como se usa en el presente documento, el termino “antisolvente” se refiere a un disolvente en el que el apixaban tiene una solubilidad de menos de 0,1 g/l. Los antisolventes adecuados para el procedimiento de purificacion de apixaban incluyen alcoholes, cetonas, eteres, esteres, hidrocarburos y cualquier mezclas de los mismos.
El termino “solvato” se refiere a un complejo molecular que comprende apixaban o derivado de apixaban y una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de una o mas moleculas de disolvente (por ejemplo, acetona).
El termino “hidrato” se refiere a un complejo molecular que comprende apixaban o derivado de apixaban y una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua.
Como se usa en el presente documento, el termino “lavado” se refiere al procedimiento de purificar una masa solida (por ejemplo, cristales) pasando un lfquido sobre y/o a traves de la masa solida, para eliminar materia soluble indeseable. El procedimiento incluye pasar un disolvente, tal como agua destilada, sobre y/o a traves un precipitado obtenido de filtrar, decantar o una combinacion de los mismos. Por ejemplo, en una forma de realizacion de la invencion, lavar incluye poner en contacto solidos con un disolvente o mezcla de disolventes, agitar vigorosamente (por ejemplo, durante dos horas), y filtrar. El disolvente puede ser agua, puede ser un sistema de disolventes acuoso, o puede ser un sistema de disolventes organico. Ademas, el lavado se puede llevar a cabo con el disolvente que tenga cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, la etapa de lavado se puede llevar a cabo con un disolvente que tenga una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C.
El termino “tecnicas de aislamiento convencionales” como se usa en el presente documento se refiere al procedimiento en donde se puede obtener un producto aislado, que se puede llevar a cabo a una escala industrial tal como extraccion con disolvente, filtracion, destilacion, suspension, lavado, separacion de fases, evaporacion, centrifugacion o cristalizacion.
Como se usa en el presente documento, el termino “extraccion con disolvente” se refiere al procedimiento de separar componentes de una mezcla usando un disolvente que posee mayor afinidad para un componente, y puede, por tanto, separar dicho componente de al menos un segundo componente que es menos miscible que dicho un componente con dicho disolvente.
El termino “filtracion” se refiere al acto de eliminar partfculas solidas mayores de un tamano predeterminado de una alimentacion que comprende una mezcla de partfculas solidas y lfquido. La expresion “filtrado” se refiere a la mezcla menos las partfculas solidas eliminadas por el procedimiento de filtracion. Se apreciara que esta mezcla puede contener partfculas solidas mas pequenas que el tamano de partfcula predeterminado. La expresion “torta de filtro” se refiere al material solido residual que queda en un lado de alimentacion de un elemento de filtracion.
El termino “evaporacion” se refiere al cambio en el estado del disolvente de lfquido a gas y la eliminacion de ese gas del reactor. Se pueden evaporar varios disolventes durante la ruta sintetica divulgada en el presente documento. Como saben los expertos en la materia, cada disolvente puede tener un tiempo y/o temperatura de evaporacion diferente.
Como se usa en el presente documento, el termino “suspender” se refiere a cualquier procedimiento que emplea un disolvente para lavar, resuspender o dispersar un producto crudo solido.
El termino “separacion de fases” se refiere a una solucion o mezcla que tiene al menos dos regiones ffsicamente distintas.
El termino “cristalizacion” se refiere a cualquier metodo conocido para un experto en la materia en donde se obtienen productos en forma cristalina tal como cristalizacion de un unico disolvente o combinacion de disolventes disolviendo el compuesto opcionalmente a temperatura elevada y precipitando el compuesto enfriando la disolucion o eliminando disolvente de la disolucion o ambos. Incluye ademas metodos tal como cristalizacion en disolvente/antisolvente.
El termino “purificacion” como se usa en el presente documento se refiere al procedimiento de hacer una sustancia farmaceutica limpia de elementos exogenos por lo cual se puede obtener una sustancia farmaceutica purificada. El termino “purificacion industrial” se refiere a purificaciones que se pueden llevar a cabo a una escala industrial tal como extraccion con disolvente, filtracion, suspension, lavado, separacion se fases, evaporacion, centrifugacion o cristalizacion.
Breve descripcion de los dibujos
Los ejemplos de la presente invencion se ilustran con los siguientes dibujos:
La figura 1 muestra el analisis de XPRD de apixaban, polimorfo N-1.
Descripcion detallada de la invencion
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El primer aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento eficaz para la preparacion de apixaban, 1- (4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida (compuesto I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el procedimiento comprende al menos las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base para dar 1-(4- metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida (compuesto I);
en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 10:1 (mol/mol). El procedimiento proporciona apixaban en alta pureza y rendimiento y se puede realizar facilmente a escala industrial.
El 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-
carboxilato (compuesto II) se pone en contacto con formamida en presencia de una base para dar 1-(4- metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida (compuesto I). La mezcla tambien se puede agitar para facilitar la formacion del compuesto I.
La proporcion de la base respecto al compuesto II debe estar comprendida entre 2:1 (mol/mol) y 10:1 (mol/mol), por tanto, se deben usar desde 2 moles de base por mol de compuesto II hasta 10 moles de base por mol de compuesto II. Preferiblemente, la proporcion es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol). Mas preferiblemente, la proporcion es desde 2,5:1 a 3:1, lo mas preferiblemente 2,8:1, que da apixaban en mayores rendimientos y pureza.
Las bases alcoxidos adecuadas incluyen alcoxidos lineales o ramificados de metales (alcoxidos metalicos), amonio (alcoxidos de amonio), boro (alcoxidos de boro) y silicio (alcoxidos de silicio). Los alcoxidos metalicos incluyen, alcoxidos lineales o ramificados de metales seleccionados del grupo que consiste en metales alcalinos, metales alcalinoterreos, metales de transicion y mezclas de los mismos. En una forma de realizacion de la presente invencion la base alcoxido es un alcoxido de C1-C12 lineal o ramificado de metales seleccionados del grupo que consiste en metales alcalinos, metales alcalinoterreos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, se puede usar un alcoxido de C1-C5 lineal o ramificado de un metal alcalino o un metal alcalinoterreo. Mas preferiblemente, se puede usar un alcoxido de C1-C5 lineal o ramificado de un metal alcalino o un metal alcalinoterreo. En otra forma de realizacion, la base alcoxido es una base alcoxido de amonio. Los ejemplos no limitantes de bases alcoxidos son metoxido de sodio, etoxido de sodio, propoxido de sodio, isopropoxido de sodio, butoxido de sodio, isobutoxido de sodio, sec-butoxido de sodio, terc-butoxido de sodio, metoxido de litio, etoxido de litio, metoxido de potasio, etoxido de potasio, propoxido de potasio, isopropoxido de potasio, butoxido de potasio, isobutoxido de potasio, sec-butoxido de potasio, y terc-butoxido de potasio, metoxido de calcio, etoxido de calcio, metoxido de magnesio, etoxido de magnesio, metoxido de bario, etoxido de bario, metoxido
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de aluminio, etoxido de aluminio, metoxido de titanio, etoxido de titanio, metoxido de circonio, etoxido de circonio, metoxido de amonio, etoxido de amonio, metoxido de silicio, etoxido de silicio, metoxido de boro, etoxido de boro. Entre ellas, metoxido de sodio, etoxido de sodio, metoxido de potasio y etoxido de potasio son preferidos.
La reaccion se lleva a cabo sobre un intervalo de temperaturas desde 0°C a 50°C. Preferiblemente, el intervalo de temperatura de reaccion es desde 0°C a 20°C. Lo mas preferiblemente, entre 0°C y 10°C, ya que la pureza de apixaban mejora.
La formamida de la etapa a) puede constituir el medio de reaccion. Opcionalmente, la reaccion tambien se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente organico como medio de reaccion. Los disolventes organicos adecuados que se pueden usar para la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a: disolventes hidrocarbonados, tal como, n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, parafina, ciclohexano, metilciclohexano, decahidronaftaleno, aceite mineral, petroleos crudos; disolventes hidrocarbonados aromaticos tal como benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno); disolventes hidrocarbonados halogenados, tal como tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo; disolventes ester, tal como formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, malonato de etilo; disolventes cetona, tal como acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, ciclopentanona; disolventes eter tal como eter dietflico, eter dipropflico, eter difemlico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano; disolventes amina, tal como propilamina, dietilamina, trietilamina, anilina, piridina; disolventes alcohol tal como metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-octanol, alcohol bendlico, fenol, trifluoroetanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, m-cresol; nitrobenceno, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, N-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo; disolventes de silicona, tal como aceites de silicona, polisiloxanos, ciclosiliconas. En una forma de realizacion de la presente invencion, el disolvente organico es un disolvente organico polar y preferiblemente, el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcoholes alqrnlicos de C1-C4, acetatos de alquilo de C1-C4, y mezclas de los mismos. En una forma de realizacion mas preferida el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo y mezclas de los mismos. Mas preferiblemente, el disolvente organico es N,N-dimetilformamida. En una forma de realizacion particular, el disolvente organico puede estar formado por la combinacion de dos o mas disolventes organicos. El uso de un disolvente organico, como medio de reaccion, facilita la reaccion y tambien la precipitacion de apixaban.
El compuesto intermedio II, 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilato, se puede obtener como se describe en el documento WO2007/001385.
Ventajosamente, el procedimiento de la presente invencion reduce significativamente el porcentaje de impureza acido 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-
carboxflico.
b) Aislar el apixaban obtenido en la etapa a),
c) opcionalmente purificar el apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales.
Preferiblemente el apixaban se afsla por precipitacion y filtracion, o tambien eliminando el disolvente por destilacion.
Se obtiene apixaban en pureza y rendimientos muy altos. Los rendimientos de la reaccion son tan buenos como el 80%, y la pureza es siempre muy alta, siendo tan buena como el 99,5%.
La divulgacion tambien proporciona un procedimiento para la preparacion de apixaban polimorfo N-1, como se describe en la patente WO2007/001385 y en la figura 1, en donde el apixaban obtenido en la etapa a) o la etapa b) se disuelve o resuspende en un disolvente organico con agitacion a temperatura de reflujo. El disolvente organico es metanol. Despues de ello, la solucion o dispersion resultante se enfna a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se afslan por medio de tecnicas de aislamiento convencionales, preferiblemente por filtracion. Opcionalmente, el apixaban obtenido, polimorfo N-1, se puede purificar adicionalmente o secar o ambos. El termino “temperatura ambiente” en el contexto de la preparacion de apixaban polimorfo N-1 significa que la temperatura esta entre 15-30°C.
Ventajosamente, el procedimiento es facilmente reproducible a una escala industrial con baja energfa y costes. Ademas, el producto se obtiene en altos rendimientos y alta pureza polimorfica y de HPLC.
d) Opcionalmente, convertir el apixaban obtenido en la etapa a) o b) en una sal farmaceuticamente aceptable o cocristal del mismo.
Se pueden preparar sales o cocristales de apixaban poniendo en contacto apixaban con un acido farmaceuticamente aceptable a una temperatura entre -10°C y 100°C.
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Ventajosamente, el procedimiento de la presente invencion reduce el numero de etapas sinteticas para obtener apixaban y es facilmente reproducible a una escala industrial con poca energfa, ya que se lleva a cabo a temperatura relativamente baja y costes. Ademas, este procedimiento proporciona apixaban en altos rendimientos y alta pureza de HPLC.
En una forma de realizacion preferida el procedimiento para la fabricacion de apixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base, seleccionada de un alcoxido de C1-C5 lineal o ramificado de metal alcalino para dar apixaban;
en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol).
b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)
c) y opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales,
En una forma de realizacion preferida adicional el procedimiento para la fabricacion de apixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base, seleccionada de alcoxidos de C1-C5 lineales o ramificados de metales alcalinos o alcalinoterreos y tambien en presencia de un disolvente organico para dar apixaban;
en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol).
b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)
c) y opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales.
En una forma de realizacion preferida adicional el procedimiento para la fabricacion de apixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base alcoxido de amonio y tambien en presencia de un disolvente organico para dar apixaban;
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en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol).
b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)
c) y opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales,
En una forma de realizacion preferida adicional el procedimiento para la fabricacion de apixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base, seleccionada de alcoxidos de C1-C5 lineales o ramificados de metales alcalinos o alcalinoterreos, a una temperatura de entre 0- 50°C para dar apixaban;
en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol).
b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)
c) y opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales,
En una forma de realizacion preferida adicional el procedimiento para la fabricacion de apixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida en presencia de una base, seleccionada de alcoxidos de C1-C5 lineales o ramificados de metales alcalinos o alcalinoterreos, a una temperatura de entre 0- 10°C para dar apixaban;
en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol).
b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)
c) y opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales,
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Un segundo aspecto de la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de apixaban preparado segun el primer aspecto de la presente invencion junto con una cantidad apropiada de excipientes o soportes farmaceuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la presente divulgacion se refiere a la composicion farmaceutica del segundo aspecto de la presente divulgacion para su uso en un medicamento.
Un cuarto aspecto de la presente divulgacion se refiere a la composicion farmaceutica del segundo aspecto de la presente divulgacion para prevenir tromboembolia venosa en adultos despues de una operacion de artroplastia de cadera o rodilla y/o para prevenir ictus y coagulos sangumeos en otros organos en adultos con fibrilacion auricular.
A continuacion, la presente invencion se ilustra adicionalmente mediante ejemplos.
A menos que se indique de otra manera, todas las indicaciones de porcentaje son en peso y las temperaturas son en grados Celsius.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de 1-(4-metoxifenM)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidm-1-N)fenM]-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida (Apixaban)
A una mezcla de 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-
c]piridina-3-carboxilato de etilo (50 g, 88 mmol) en 200 ml de DMF y 89 ml (2,237 mmol) de formamida se anadio una solucion ya preparada de metoxido de sodio al 30% en metanol (47 ml, 247 mmol) a una temperatura entre 0- 5°C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 2 horas a una temperatura entre 0-5°C. Despues de ello, se anadieron 400 ml de agua a la mezcla de reaccion y la suspension resultante se agito durante 2 horas. El solido obtenido se filtro y lavo con 25 ml de agua dando 1l4,7 g de solido humedo. El solido se seca dando 37 g de apixaban. Se obtuvo el polimorfo H2-2 (como se describe en el documento WO2007/001385).
Rendimiento: 85%.
Pureza (HPLC): 99,4%.
DSC: picos con inicios a 55°C (-101 J/g), 149°C (-9°C J/g), 168°C (97 J/g) y 232°C (-87 J/g).
1H-RMN (200 MHz, DMSO) (2500) 8: 1,74-1,84 (m, 4H); 2,38-2,49 (m, 2H); 3,20-3,22 (m, 2H); 3,59-3,60 (m, 2H);
3.80 (s, 3H); 4,01-4,05 (m, 2H); 6,97-7,52 (m, 8H, NH); 7,74 (s, 1H, NH).
El solido obtenido se resuspendio en 600 ml de metanol y la dispersion se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 hora. La dispersion se enfrio despues hasta 23-25°C y se dejo con agitacion durante 1 hora a esta temperatura. La suspension resultante se enfrio despues a 0-5°C y se dejo con agitacion durante 1 hora. El solido blanco se filtro y lavo con 25 ml de metanol. El producto obtenido se seco a vacfo a 40°C hasta un peso constante, dando 33 g del compuesto del tftulo. Se obtuvo el polimorfo N-1 (como se describe en el documento WO2007/001385).
Rendimiento: 96%.
Pureza (HPLC): 99,5%.
DSC: pico con un inicio a 237 (-132 J/g)
PXDR (difraccion de rayos X de polvo) del polimorfo N-1 corresponde a la figura 1.
1H-RMN (200 MHz, DMSO) (2500) 8: 1,74-1,84 (m, 4H); 2,38-2,49 (m, 2H); 3,20-3,22 (m, 2H); 3,59-3,60 (m, 2H);
3.80 (s, 3H); 4,01-4,05 (m, 2H); 6,97-7,52 (m, 8H, NH); 7,74 (s, 1H, NH).
Ejemplo 2: Preparacion de 1-(4-metoxifeml)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidm-1-il)feml]-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida (Apixaban)
A una mezcla de 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-
c]piridina-3-carboxilato de etilo (10 g, 17,5 mmol) en 50 ml (1,257 mmol) de formamida se anadio una solucion ya preparada de metoxido de sodio al 30% en metanol (11 ml, 58 mmol) a 0-5°C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 16 horas a 23-25°C. Despues de ello, se anadieron 100 ml de agua a la mezcla y la suspension resultante se agito durante 2 horas a 0-5°C. El solido se filtro y lavo con 5 ml de agua. El solido se seca dando 7,5 g de apixaban. Se obtuvo el polimorfo H2-2 (como se describe en el documento WO2007/001385).
Rendimiento: 86%.
Pureza (HPLC): 99,3%.
DSC: picos con inicios a 55°C (-101 J/g), 149°C (-9°C J/g), 168°C (97 J/g) y 232°C (-87 J/g).
1H-RMN (200 MHz, DMSO) (2500) 8: 1,74-1,84 (m, 4H); 2,38-2,49 (m, 2H); 3,20-3,22 (m, 2H); 3,59-3,60 (m, 2H);
3.80 (s, 3H); 4,01-4,05 (m, 2H); 6,97-7,52 (m, 8H, NH); 7,74 (s, 1H, NH).
El solido cristalino obtenido se resuspendio en 120 ml de metanol y la dispersion se calento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 hora. La dispersion se enfrio despues hasta 23-25°C y se dejo con agitacion durante 1 hora a esta temperatura. La suspension resultante se enfrio despues a 0-5°C y se dejo con agitacion durante 1 hora. El solido blanco se filtro y lavo con 5 ml de metanol. El solido obtenido corresponde a la forma cristalina N-1 5 (como se describe en el documento WO2007/001385 y la figura 1) se seco a 40°C hasta un peso constante (6,7 g).
Rendimiento: 96%.
Pureza (HPLC): supera mas del 99%.
1H-RMN (200 MHz, DMSO) (2500) 8: 1,74-1,84 (m, 4H); 2,38-2,49 (m, 2H); 3,20-3,22 (m, 2H); 3,59-3,60 (m, 2H); 10 3,80 (s, 3H); 4,01-4,05 (m, 2H); 6,97-7,52 (m, 8H, NH); 7,74 (s, 1H, NH).
Claims (14)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la fabricacion de apixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el procedimiento comprende al menos las siguientes etapas:a) poner en contacto 6-(4-(5-bromopentanamido)fenil)-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto II) con formamida y una base para dar apixaban;
imagen1 en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II es desde 2:1 (mol/mol) a 10:1 (mol/mol).b) aislar el apixaban obtenido en la etapa a)c) opcionalmente purificar apixaban de la etapa a) o b) por medio de tecnicas de purificacion convencionales,d) opcionalmente, convertir el apixaban obtenido en la etapa a) o b) en una sal farmaceuticamente aceptable o cocristal del mismo. - 2. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 1, en donde la reaccion de la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico.
- 3. Un procedimiento segun la reivindicacion 2, en donde el disolvente organico de la etapa a) es un disolvente organico polar.
- 4. Un procedimiento segun la reivindicacion 3, en donde el disolvente organico de la etapa a) se selecciona de N,N-dimetilformamida, alcoholes alquilicos de C1-C4, acetatos de alquilo de C1-C4 y sus mezclas.
- 5. Un procedimiento segun la reivindicacion 4, en donde el disolvente organico usado en la etapa a) es N,N- dimetilformamida.
- 6. Un procedimiento para preparar apixaban segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la base de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en alcoxidos metalicos, alcoxidos de boro, alcoxidos de silicio, alcoxidos de amonio y mezclas de los mismos.
- 7. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 6, en donde la base es un alcoxido lineal o ramificado de metales seleccionado de los grupos que consisten en metales alcalinos, metales alcalinoterreos, metales de transicion y mezclas de los mismos.
- 8. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 7, en donde la base de la etapa a) es un alcoxido de C1-C12 lineal o ramificado de metales seleccionado del grupo que consiste en metales alcalinos, metales alcalinoterreos y mezclas de los mismos.
- 9. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 8, en donde la base de la etapa a) es un alcoxido de C1-C5 lineal o ramificado de un metal alcalino o metales alcalinoterreos.
- 10. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 9, en donde la base de la etapa a) es un alcoxido de C1-C5 lineal o ramificado de un metal alcalino.
- 11. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 10, en donde la base de la etapa a) es metoxido de sodio, etoxido de sodio, metoxido de potasio o etoxido de potasio.
- 12. Un procedimiento para preparar apixaban segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II, es desde 2:1 (mol/mol) a 5:1 (mol/mol).
- 13. Un procedimiento para preparar apixaban segun la reivindicacion 12, en donde la proporcion de la base respecto al compuesto II, es desde 2,5:1 a 3:1.
- 14. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reaccion de la etapa a) se lleva a cabo a una temperature entre 0°C y 50°C.5 15. Un procedimiento segun la reivindicacion 14, en donde la reaccion de la etapa a) se lleva a cabo a unatemperature entre 0°C y 10°C.Figura 1
imagen2 Escala 2-Theta
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