KR20090053812A - 페메트렉세드의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

페메트렉세드의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20090053812A
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Abstract

페메트렉세드의 중간체의 제조 방법이 제공된다.

Description

페메트렉세드의 중간체의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING INTERMEDIATES OF PEMETREXED}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 참고로 인용되는, 2006년 8월 14일 출원된 미국 가출원 제60/837,303호; 2006년 11월 21일 출원된 제60/860,557호; 2006년 8월 15일 출원된 제60/837,637호; 2006년 11월 21일 출원된 제60/860,554호; 2007년 1월 11일 출원된 제60/880,178호; 2007년 7월 3일 출원된 제60/958,213호; 2006년 8월 22일 출원된 제60/839,551호; 2006년 9월 14일 출원된 제60/845,031호; 2007년 2월 6일 출원된 제60/899,928호; 2007년 6월 20일 출원된 제60/936,553호; 2007년 7월 5일 출원된 제60/958,413호; 2006년 9월 25일 출원된 제60/847,291호; 2006년 10월 30일 출원된 제60/855,139호; 2007년 1월 11일 출원된 제60/880,179호; 및 2007년 7월 2일 출원된 제60/958,326호의 우선권 주장을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 페메트렉세드의 중간체의 제조 방법을 포함한다.
항엽산 활성을 갖는 것으로 공지된 화합물은 암 치료를 위한 화학 요법제로서 잘 인식되어 있다. 특히, 엽산 패밀리 내 화합물은 탈수 엽산 환원 효 소(dehydrofolate reductase), 엽산 폴리글루타메이트 합성 효소, 글리신아미드 리보뉴클레오타이드 포르밀 전이 효소 및 티미딜레이트 합성 효소와 같은 효소를 억제하면서 효소 수준에서 다양한 활성을 갖는다.
최근에 일련의 4-히드록시피롤로[2,3-d]피리미딘-L-글루탐산 유도체가 예컨대 유럽 특허 공개 제0434426호에 개시되어 있으며, 이는 특히 유용한 항엽산 약물인 것으로 밝혀졌다. 이들 중에서 4-히드록시피롤로[2,3-d]피리미딘-L-글루탐산 유도체는 하기 화학식 I의 페메트렉세드 이나트륨 칠수화물이다:
Figure 112009015061275-PCT00001
페메트렉세드 이나트륨 칠수화물은 중피종의 치료 및 비소세포(non small cell) 폐암의 2차 치료에 대해 승인받은 다표적 항엽산 약물이다.
페메트렉세드 이나트륨 염 칠수화물은 엘리 릴리 앤드 컴퍼니가 정맥 투여용 무균 동결 건조 분말로서 ALIMTA®라는 상표명으로 시판 중이다. 엽산 패밀리의 이 멤버는 악성 흉막 중피종의 치료 및 비소세포 폐암의 2차 치료에 대해 승인받았다. 문헌[Physicians' Desk Reference, 60th ed., pp. 1722-1728(2006)] 참조. 상업적인 제품은 칠수화물 페메트렉세드 이나트륨 및 만니톨의 동결 건조 분말인 것으로 보고되어 있다.
유럽 특허 공개 제0432677호는 페메트렉세드 이나트륨 칠수화물의 제1 합성 중 하나를 보고한다. 그러나, 이 합성 경로는 단계의 수가 많고 전체 수율이 낮아서 상업적인 제조에는 매우 적절하지 않다.
페메트렉세드 이나트륨 칠수화물의 더욱 최근의 합성(예컨대 미국 특허 제5,416,211호 참조)은 하기 화학식 II의 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산을 통한 상이한 경로를 따른다:
Figure 112009015061275-PCT00002
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 중간체를 거쳐 제조할 수 있다:
Figure 112009015061275-PCT00003
상기 화학식에서, R은 수소 또는 카르복시 보호기이다.
미국 특허 제5,416,211호("'211 특허") 및 미국 특허 제6,262,262호("'262 특허")는 화학식 III의 중간체를 할로겐화시켜 단리되지 않는 하기 화학식의 할로 중간체를 제공하는 것에 의한 화학식 II의 화합물의 제조를 개시한다:
Figure 112009015061275-PCT00004
그 다음, 할로 중간체를 현장에서 피리미딘 부분과 축합시켜 하기 화학식 IV의 에스테르를 형성시킨다:
Figure 112009015061275-PCT00005
그 다음, 화학식 IV의 에스테르를 가수분해시켜 화학식 II의 화합물을 형성시킨다. 공정을 하기 반응식 I에 도시한다.
Figure 112009015061275-PCT00006
그러나, '262 특허는 화학식 III의 알데히드 중간체가 미특정 부산물과 함께 얻어지며, 별로 안정하지 않고, 정제 동안 분해되는 경향이 있다고 보고한다. 따라서, '262 특허는 화학식 III의 중간체를 제조한 후, 단리 및 정제될 수 있는 하기 화학식 V의 설폰산 금속 양이온 염으로 전환시키는 추가의 공정을 개시한다:
Figure 112009015061275-PCT00007
그 다음, 화학식 III의 중간체를 화학식 V의 설폰산 금속 양이온 염으로부터 재생시키고, 현장에서 상당하는 알파-할로 유도체로 전환시킨 후, 중간체를 단리하지 않고 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘으로 처리하여 화학식 IV의 에스테르를 얻는다. 화학식 V의 설폰산 금속 양이온 염을 거치는 화학식 II의 화합물의 제조를 하기 반응식 II에 의해 도시한다.
Figure 112009015061275-PCT00008
다른 공정이 문헌[C.J. Barnett, et al., "A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514," Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188(1999)]에 개시되어 있으며, 이를 하기 반응식 III에 의해 도시한다.
Figure 112009015061275-PCT00009
화합물 9는 팔라듐 촉매의 존재 하에 메틸 4-브로모벤조에이트 및 3-부틴-1-올을 커플링시킨 후[헥 반응(Heck reaction)], 얻어진 알킨을 Pd/C[발화제(pyrophoric agent) 상에서 H2로 접촉 환원시켜 얻어진다. 그 다음, 환원된 화학식 7의 알킨을 NaOCl 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시("TEMPO") 촉매로 산환시킨 후, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시 벤질 아크릴레이트("DBBA") 및 HBr로 브롬화시켜 화학식 9의 화합물을 얻는다. 그 다음, 상기 설명한 것과 동일한 축합에 의해 화학식 9의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킨다.
따라서, 화학식 II의 페메트렉세드 중간체를 제조하기 위한 간결한 공정이 필요하다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
Figure 112009015061275-PCT00010
상기 화학식에서, R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00011
또는
Figure 112009015061275-PCT00012
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물, 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
c) 화학식 X의 화합물 및 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계; 및, 임의로
d) 화학식 VI의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112009015061275-PCT00013
Figure 112009015061275-PCT00014
Figure 112009015061275-PCT00015
Figure 112009015061275-PCT00016
상기 화학식들에서, X'는 이탈기이며; R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00017
또는
Figure 112009015061275-PCT00018
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; X"는 O 또는 S이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 상기 설명한 방법에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계; 및
b) 화학식 VI의 화합물을 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112009015061275-PCT00019
상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 1 이상의 강염기로 가수분해하여 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계, 및 임의로 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
화학식 II
Figure 112009015061275-PCT00020
상기 화학식에서, M은 알칼리 금속 또는 H이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물, 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
c) 화학식 X의 화합물 및 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계;
d) 임의로 화학식 VI의 화합물을 회수하는 단계;
e) 화학식 VI의 화합물을 1 이상의 강염기로 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 얻는 단계; 및
f) 임의로 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조 방법하는 방법을 포함한다:
화학식 VII
Figure 112009015061275-PCT00021
화학식 VIII
Figure 112009015061275-PCT00022
화학식 IX
Figure 112009015061275-PCT00023
화학식 X
Figure 112009015061275-PCT00024
상기 화학식들에서, X'는 이탈기이며; R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00025
또는
Figure 112009015061275-PCT00026
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; X"는 O 또는 S이며; Y 는 할로겐 이탈기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 상기 설명한 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및
b) 화학식 II의 화합물을 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112009015061275-PCT00027
상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물을 포함한다:
화학식 X
Figure 112009015061275-PCT00028
상기 화학식에서, R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00029
또는
Figure 112009015061275-PCT00030
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 헥 커플링 반응(Heck-coupling reaction)에 적절한 촉매를 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계; 및, 임의로
c) 하기 화학식 X의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
화학식 VII
Figure 112009015061275-PCT00031
화학식 VIII
Figure 112009015061275-PCT00032
화학식 IX
Figure 112009015061275-PCT00033
화학식 X
Figure 112009015061275-PCT00034
상기 화학식들에서, X'는 이탈기이고; R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00035
또는
Figure 112009015061275-PCT00036
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; X"는 O 또는 S이며; Y 는 할로겐 이탈기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 상기 설명한 방법에 의해 화학식 X의 화합물을 제조하는 단계; 및
b) 화학식 X의 화합물을 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112009015061275-PCT00037
상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 II의 페메트렉세드 중간체의 개선된 제조 방법을 제공한다:
화학식 II
Figure 112009015061275-PCT00038
상기 화학식에서, M은 H 또는 알칼리 금속이다.
본 발명의 방법에서, 중간체를 정제할 필요 없이 직접 공정(straight-forward process)을 거쳐 바람직하게는 고순도로 화학식 II의 페메트렉세드 중간체 를 제조할 수 있다. 순도가 높은 화학식 II의 중간체를 순도가 높은 페메트렉세드 및 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "페메트렉세드"는 하기 화학 구조를 갖는 N-[4-[2(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(또는 "페메트렉세드 이산")을 지칭한다:
Figure 112009015061275-PCT00039
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 페메트렉세드 "염"은 페메트렉세드의 임의의 약학적 허용염을 지칭한다. 바람직하게는, 약학적 허용염은 금속 염, 특히 2가 금속 염, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 염이다. 금속염은 단일 금속 염(즉, 카르복실기 중 하나만이 금속 이온에 배위되어 있음) 또는 하기에 도시된 바와 같은 이금속 염(즉, 카르복실기 모두가 금속 이온에 배위되어 있음)일 수 있다.
Figure 112009015061275-PCT00040
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "순도가 높은" 또는 "높은 순도"는 화학식 II의 페메트렉세드 중간체를 지칭시 HPLC에 의해 약 93 면적% 이상임을 의미한다. 바람직하게는, 화학식 II의 페메트렉세드 중간체는 HPLC 에 의한 순도가 약 95 면적% 이상이고, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의한 순도가 98 면적% 이상이며, 특히 HPCL에 의한 순도가 99 면적% 이상, 가장 바람직하게는 99.5 면적% 이상, 예컨대 99.6 면적%이다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "순도가 높은" 또는 "높은 순도"는 페메트렉세드 또는 이의 염을 지칭시 HPLC에 의해 약 93 면적% 이상임을 의미한다. 바람직하게는, 페메트렉세드 또는 이의 염은 HPLC에 의한 순도가 약 95 면적% 이상이고, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의한 순도가 98 면적% 이상이며, 특히 HPCL에 의한 순도가 99 면적% 이상, 가장 바람직하게는 99.5 면적% 이상, 예컨대 99.6 면적%이다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "아릴"은 분자가 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센 등의 고리 구조 특성(즉, 벤젠의 6개 탄소 고리 또는 다른 방향족 유도체의 축합된 6개 탄소 고리)을 갖는 화합물을 의미한다. 바람직한 아릴은 6-14, 6-10 또는 6-9 개의 탄소 원자를 갖는데, 여기서 아릴기는 1 이상의 알킬기(바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬, 특히 메틸)와 같은 치환기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 시간은 실험실 규모의 제조에 적절한 시간이다. 당업자는 적절한 시간이 존재하는 시약의 양에 따라 달라질 수 있음을 이해하며, 당업자라면 이에 따라 시간을 조정할 수 있다.
일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물을 포함한다:
화학식 X
Figure 112009015061275-PCT00041
상기 화학식에서, R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00042
또는
Figure 112009015061275-PCT00043
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
바람직하게는, R은 CN이다. 바람직하게는, R' 및 R"는 모두 수소이다.
바람직하게는 알킬은 C1-8 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬이다. 바람직하게는, C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다. 더더욱 바람직하게는 C1-4 알킬은 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 아릴은 C6-14 아릴, 더욱 바람직하게는 C6-9 아릴이다. 바람직하게는, C6-9 아릴은 페닐 또는 톨일, 더욱 바람직하게는 톨일이다.
바람직하게는, Y는 요오도, 브로모 또는 클로로, 더욱 바람직하게는 요오도 또는 브로모이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물, 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계; 및, 임의로
c) 화학식 X의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
화학식 VII
Figure 112009015061275-PCT00044
화학식 VIII
Figure 112009015061275-PCT00045
화학식 IX
Figure 112009015061275-PCT00046
화학식 X
Figure 112009015061275-PCT00047
상기 화학식들에서, X'는 이탈기이고; R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00048
또는
Figure 112009015061275-PCT00049
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; X"는 O 또는 S이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
이 방법을 하기 반응식 IV에 의해 도시할 수 있다.
화학식 X의 화합물의 합성
Figure 112009015061275-PCT00050
바람직하게는, R은 CN이다. 바람직하게는, R' 및 R"는 모두 H이다. 바람직하게는, X'는 요오도, 브로모, 클로로, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, X"는 O이다. 바람직하게는, Y는 클로로, 브로모 또는 요오도, 더욱 바람직하게는 요오도 또는 브로모이다. 바람직하게는, 화학식 VII의 화합물은 4-브로모벤조니트릴이다. 바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물은 3-부텐-1-올이다.
통상적으로, 화학식 VII의 화합물을 1 이상의 극성 양성자성 유기 용매 또는 1 이상의 이온 액체, 및 1 이상의 약염기의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물 및 촉매와 반응시킨다.
바람직하게는, 극성 비양성자성 유기 용매는 아미드, 설폭시드, 피롤리돈, 에테르, 할로겐화 탄화수소 및 케톤으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 아미드는 C2-6 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드("DMF")이다. 바람직하게는, 설폭시 드는 C2-4 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드("DMSO")이다. 바람직한 피롤리돈은 C4-6 피롤리돈, 예컨대 N-메틸피롤리돈("NMP")이다. 바람직한 에테르는 C4-6 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란("THF"), 디이소프로필에테르("DIPE") 또는 메틸tert-부틸에테르("MTBE")이다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 C1-3 할로겐화 탄화수소, 예컨대 1,1-디클로로에탄("DCE")이다. 바람직하게는, 케톤은 C3-6 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK") 또는 메틸 에틸 케톤("MEK")이다
이온 액체는 통상적으로 용융점이 예컨대 150℃ 이하, 더욱 바람직하게는 120℃ 이하, 가장 바람직하게는 100 이하, 특히 50℃ 이하로 비교적 낮은 염을 포함한다. 특히 바람직한 이온 액체는 실온에서 액체인 것들인데, 여기서 실온은 약 18 내지 약 35℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도 범위를 지칭한다. 바람직하게는, 이온 액체는 할로겐 이온 또는 테트라플루오로보레이트 음이온을 갖는 메틸이미다졸륨 또는 피리디늄 이온을 포함할 수 있다.
안정한 약염기는 당업자에게 공지된 임의의 약염기를 포함한다. 통상적으로, 약염기는 pKa가 약 7.5 내지 약 10.5이다. 약염기는 무기 약염기 또는 유기 약염기일 수 있다. 일부 구체예에서, 무기 약염기는 아세트산리튬, 중탄산리튬, 아세트산나트륨 및 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 유기 약염기는 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리 (C1-4) 알킬 아민인데, 여기서 알킬기는 동일 또는 상이하다. 바람직하게는, 유기 약염 기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 구성된 군에서 선택된다.
혼합물의 극성을 증가시킬 수 있는 제제를 임의로 약염기와 함께 사용할 수 있다. 적절한 제제의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 할라이드 염이 있다. 바람직하게는, 제제는 염화리튬 또는 염화나트튬이다.
적절한 촉매는 헥 커플링 반응을 촉매화하는 것으로 당업계에 공지된 임의의 촉매를 포함한다. 바람직하게는, 촉매는 또한 키랄성이 있을 수 있는 팔라듐(0 또는 II) 촉매이다. 바람직하게는, 팔라듐 촉매는 아세트산팔라듐(II), 프로피온산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), Pd 테트라키스 (PPh3), 팔라듐 디(디벤질리덴아세톤) 및 팔라듐 디클로로, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 팔라듐 촉매는 아세트산팔라듐이다. 임의로, 촉매의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 VII의 화합물을 상 전이 촉매("PTC")의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물 및 촉매와 반응시킬 수 있다. 통상적으로, 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라아릴암모늄 할라이드 및 테트라(알킬)(아릴) 암모늄 할라이드로 구성된 군에서 선택되는데, 여기서 알킬 및 아릴은 동일 또는 상이하다. 바람직하게는, 알킬은 C1-6 알킬이다. 바람직하게는, 아릴은 C6-10 아릴이다. 바람직하게는, 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이다. 상 전이 촉매는 바람직하게는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 및 트리에틸벤질암모늄 브로마이드로 구성된 군에서 선택된다.
통상적으로, 화학식 VII의 화합물, 상 전이 촉매 및 약염기를 극성 비양성자성 유기 용매에 용해시킨다. 그 다음, 촉매 및 화학식 VII의 화합물을 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 얻는다. 그 다음, 반응 혼합물을 가열하여 화학식 IX의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 충분한 시간 동안 약 40 내지 약 100℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60 내지 약 70℃의 온도로 가열하여 화학식 IX의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 교반하면서 가열한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 8 내지 약 20 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 9 내지 약 11 시간 동안 가열한다.
화학식 IX의 화합물을 얻기 위한 반응의 진행은 예컨대 남은 출발 물질인 화학식 VII의 화합물의 양을 모니터링함으로써 HPLC에 의해 모니터링할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 할로겐화제와 반응시키기 전에 회수할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 IX의 화합물은 용액 형태로 회수한다. 회수는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 IX의 화합물의 분해를 회피 또는 최소화하는 방식으로 이의 용액을 회수한다. 이러한 방법은 추출을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 가열된 반응 혼합물을 냉각시키는 단계; 수불혼화성 유기 용매 및 물을 반응 혼합물에 첨가하여 수상 및 유기상을 갖는 2상 혼합물을 제공하는 단계; 2상 혼합물을 교반하는 단계; 상을 분리하는 단계; 수상을 수불혼화성 유기 용매로 추출하는 단계; 유기상을 염수로 세정하는 단계; 및 용매를 부분적으로 제거하여 화학식 IX의 화합물의 농축액을 얻는 단계에 의해 화학식 IX의 화합물의 용액을 회수한다. 바람직하게는, 수불혼화성 용매는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄이다. 바람직하게는, 가열된 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 용매는 40℃ 이하의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 37℃에서 진공 하에서 제거한다.
화학식 IX의 화합물을 용액으로부터 단리할 필요 없이 화학식 IX의 화합물의 농축액을 할로겐화제와 반응시킬 수 있다.
통상적으로, 화학식 IX의 화합물의 용액을 1 이상의 극성 비양성자성 유기 용매의 존재 하에 할로겐화제와 반응시킨다. 극성 비양성자성 유기 용매는 상기 설명한 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 커플링 반응에 사용되는 것과 동일할 수 있다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 유기 용매는 에테르, 니트릴, 아미드 및 설폭시드로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 에테르는 C4-6 에테르, 예컨대 THF이다. 바람직하게는, 니트릴은 C2-3 니트릴, 예컨대 아세토니트릴("ACN")이다. 바람직하게는, 아미드는 C4-6 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드("DMF") 또는 디메틸아세트아미드("DMA")이다. 바람직하게는, 설폭시드는 C2-4 설폭시드, 예컨대 DMSO이다. 더욱 바람직하게는, 극성 비양성자성 유기 용매는 ACN이다.
통상적으로, 극성 비양성자성 유기 용매를 화학식 IX의 화합물의 용액과 배합하여 제2 용액을 제공한다. 바람직하게는, 할로겐화제를 첨가하기 전에 제2 용액을 약 15 내지 약 -15℃, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 -5℃의 온도로 냉각시킨다. 그 다음, 할로겐화제를 냉각된 제2 용액에 첨가하여 혼합물을 얻는다. 바람직 하게는, 할로겐화제는 N-Br, N-Cl 또는 N-I 숙신이미드; 디브로만틴; N-Br, N-Cl 또는 N-I 프탈이미드; Br2; 또는 Cl2, 더욱 바람직하게는 Br2이다.
혼합물은 화학식 X의 화합물을 얻기에 충분한 시간 동안 가열할 수 있다. 바람직하게는, 혼합물은 약 15 내지 약 35℃, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃로 가열하여 화학식 X의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 혼합물은 약 1 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2.5 시간 동안 유지시킨다.
화학식 X의 화합물을 혼합물로부터 회수할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물은 용액 형태로 회수한다. 회수는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물의 분해를 회피 또는 최소화하는 방식으로 이의 용액을 회수한다. 이러한 방법은 추출을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 유지된 혼합물에 물 및 황 환원제를 첨가하는 단계; 수불혼화성 유기 용매 및 물을 첨가하여 수상 및 유기상을 갖는 2상 혼합물을 형성시키는 단계; 및 유기상을 분리 및 농축하는 단계에 의해 회수를 수행한다. 바람직하게는, 황 환원제는 중아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 티오황산칼슘으로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 중아황산나트륨이다. 바람직하게는, 수불혼화성 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메틸이소부틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 DCM이다. 바람직하게는, 물 및 황 환원제를 첨가하면 새로운 혼합물이 제공된다. 바람직하게는, 새로운 혼합물을 약 1 시간 동안 교반한다. 바람직하게는, 유기상을 약 37℃의 온도에서 진공 하에서 농축시킨다.
다른 구체예에서, 이에 따라 얻어진 화학식 X의 화합물을 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009015061275-PCT00051
상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식 X의 화합물의 페메트렉세드 또는 이의 염으로의 전환은 화학식 VI의 화합물로부터 제조된 화학식 II의 화합물을 통해 수행한다. 이 전환을 하기 반응식 V에 의해 도시한다.
화학식 VI의 화합물을 거치는, 화학식 X의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조
Figure 112009015061275-PCT00052
상기 식에서, R 및 Y는 상기 기재하였고, M은 알칼리 금속 또는 H이다.
상기 설명한 방법에 의해 얻어진 화학식 X의 화합물의 용액을 2,4-디아미노- 6-히드록시 피리미딘과 반응시켜 용액으로부터 화학식 X의 화합물을 단리할 필요 없이 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다.
일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 포함한다:
화학식 VI
Figure 112009015061275-PCT00053
상기 화학식에서, R은 CN, CONR'R",
Figure 112009015061275-PCT00054
또는
Figure 112009015061275-PCT00055
이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
바람직하게는, R은 CN이다. 바람직하게는, R' 및 R"는 모두 수소이다.
바람직하게는 알킬은 C1-8 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬이다. 바람직하게는 C1-6 알킬은 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다. 더더욱 바람직하게는, C1-4 알킬은 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 아릴은 C6-14 아릴, 더욱 바람직하게는 C6-9 아릴이다. 바람직하게는 C6-9 아릴은 페닐 또는 톨일, 더욱 바람직하게는 톨일이다.
R이 CN일 경우, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식의 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조니트릴에 해당한다:
Figure 112009015061275-PCT00056
4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조니트릴은 2.84, 3.02, 6.00, 6.30, 7.39, 8.3, 7.71, 10.15 및 10.62 ppm에서 피크를 갖는 1H NMR(DMSO-d6) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 상기 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조니트릴은 또한 m/z 280에서 [(M+H)+] 피크를 갖는 MS(ES)를 특징으로 할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 VI의 화합물은 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조에 사용한다. 화학식 VI(식 중, R은 CN임), 즉 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조니트릴의 페메트렉세드 중간체를 사용하면, 시아노 유도체가 통상적으로 더욱 결정질이어서 에스테르 유도체보다 결정화 및 정제가 용이하기 때문에, ('262 특허에 개시된) 하기 화학식 IV의 페메트렉세드 중간체를 사용하는 것에 비해 이점이 제공된다:
화학식 IV
Figure 112009015061275-PCT00057
따라서, 본 발명의 시아노 중간체를 사용하면 '262 특허의 에스테르 중간체를 거쳐 달성될 수 있는 것보다 더 높은 수율로 페메트렉세드를 얻을 수 있다.
일구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 X의 화합물 및 하기 화학식의 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계; 및, 임의로 화학식 VI의 화합물을 회수하는 단계를 포함한다:
Figure 112009015061275-PCT00058
화학식 X의 화합물은 추가의 단리 없이 상기 설명한 방법에 의해 얻어진 용액의 형태로 사용할 수 있다. 통상적으로, 화학식 X의 화합물의 용액을 물 및 1 이상의 약염기의 존재 하에 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘과 반응시킨다. 약염기는 상기 설명한 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 커플링 반응에 사용되는 것과 동일할 수 있다. 약염기는 무기 약염기 또는 유기 약염기일 수 있다. 바람직하게는, 무기 약염기는 아세트산리튬, 아세트산나트륨 및 중탄산나트륨으로 구성된 군에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 아세트산나트륨이다. 바람직하게는, 유기 약염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 약염기는 아세트산리튬이다.
통상적으로, 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘을 화학식 X의 화합물의 용액, 약염기 및 물의 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물을 얻는다. 그 다음, 반응 혼합물을 가열하여 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 충분한 시간 동안 약 20 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 약 40℃의 온도로 가열하여 화학식 VI의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 1 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2.5 시간 동안 가열한다.
화학식 VI의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 이러한 방법은 반응 혼합물로부터 화학식 VI의 화합물을 침전시키고 침전을 여과하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 가열된 반응 혼합물을 냉각시켜 화학식 VI의 화합물의 침전을 포함하는 현탁액을 제공하는 단계; 현탁액을 유지시키는 단계; 현탁액을 여과하여 침전을 단리하는 단계; 침전을 세정하는 단계; 및 침전을 건조시키는 단계에 의해 화학식 VI의 화합물을 회수한다. 바람직하게는, 가열된 반응 혼합물을 약 24℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 현탁액을 교반하면서 약 42 시간 동안 유지시킨다.
이에 따라 얻어진 화학식 VI의 화합물은 HPLC에 의한 화학적 순도가 약 93 면적% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의한 화학적 순도가 약 95.5 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의한 화학적 순도가 약 98 면적% 이상이다.
다른 구체예에서, 이에 따라 얻어진 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009015061275-PCT00059
상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
본 발명의 방법에 따르면, 이 전환은 화학식 II의 화합물을 통해 수행한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전 환시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 VI의 화합물을 1 이상의 강염기로 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 얻는 단계, 및 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
통상적으로, 가수분해는 용매의 존재 하에 수행한다. 용매는 물, 또는 물과 1 이상의 극성 용매의 혼합물일 수 있다. 적절한 극성 용매의 비제한적인 예로는 아미드, 설폭시드 및 알콜이 있다. 바람직하게는, 아미드는 DMF이다. 바람직하게는, 설폭시드는 DMSO이다. 바람직한 알콜은 C1-4 알콜이다. 바람직하게는, C1-4 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올이다.
적절한 강염기는 당업자에게 공지된 임의의 강염기를 포함한다. 통상적으로, 강염기는 물에 완전히 용해되는 것이다. 바람직하게는, 강염기는 무기 염기이다. 바람직하게는, 무기 염기는 알칼리 염기이다. 바람직하게는, 알칼리 염기는 알칼리 수산화물이다. 바람직하게는, 알칼리 수산화물은 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된다.
통상적으로, 화학식 VI의 화합물, 강염기 및 용매를 배합하여 현탁액을 얻는다. 그 다음, 현탁액을 가열하여 화학식 II의 화합물의 용액을 얻는다. 바람직하게는, 현탁액을 충분한 시간 동안 약 70 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 90 내지 약 100℃의 온도로 가열하여 화학식 II의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 현탁액은 약 2 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 4 시간 동안 가열한다.
용액을 냉각시키는 단계; 용액의 pH를 약 6 내지 약 10으로 조정하여 현탁액을 얻는 단계; (예컨대 현탁액을 여과하여 화학식 II의 화합물을 얻는 것에 의해) 현탁액으로부터 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계; 및, 임의로 화학식 II의 화합물을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 회수할 수 있다. 바람직하게는, 용액을 약 30 내지 약 5℃, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 15℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 냉각은 약 1 내지 약 2 시간, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2 시간의 기간에 걸쳐 수행한다. 바람직하게는, 묽은 산을 냉각된 용액에 첨가하여 용액의 pH를 약 6 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 약 7.5 내지 약 9.5, 더더욱 바람직하게는 약 8.5 내지 약 9.5로 조정한다. 바람직하게는, 산은 HCl, H2SO4, HNO3, HBr, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 및 알킬 설폰산 및 아릴 설폰산으로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 산은 HCl이다. 바람직하게는, 묽은 산은 농도가 약 0.1 내지 약 2M, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1M이다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 가열하면서 진공 하에서 건조시킨다. 예컨대, 화학식 II의 화합물은 약 16 시간 동안 약 18 mbar의 압력에서 약 60℃의 온도에서 건조시킬 수 있다.
이에 따라 얻어진 화학식 II의 화합물은 HPLC에 의한 화학적 순도가 약 93 면적% 이상이고, 바람직하게는 HPLC에 의한 화학적 순도가 95 면적% 이상이며, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의한 화학적 순도가 98 면적% 이상이고, 가장 바람직하게는 HPLC에 의한 화학적 순도가 99.6 면적%이다.
임의로, 화학식 II의 화합물을 추가로 정제할 수 있다. pH가 약 10 내지 약 14인 화학식 II의 화합물의 용액을 제공하는 단계; pH를 약 6 내지 약 10으로 감소시켜 정제된 화학식 II의 화합물을 침전시키는 단계; 및 정제된 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 정제한다.
통상적으로, 화학식 II의 화합물을 강염기와 배합하여 pH가 약 10 내지 약 14인 화학식 II의 화합물의 용액을 제공한다. 바람직하게는, pH는 약 11 내지 약 13이다. 바람직하게는, 강염기는 알칼리 수산화물, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨이다. 바람직하게는, 강염기의 수용액을 화학식 II의 화합물과 배합한다. pH가 약 10 내지 약 14인 화학식 II의 화합물의 용액은 또한 수혼화성 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 아세톤을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 용액을 산과 배합하여 용액의 pH를 약 6 내지 약 10으로 감소시킨다. 바람직하게는, 용액의 pH를 약 7.5 내지 약 9.5, 더욱 바람직하게는 약 8.5 내지 약 9.5로 감소시킨다. 바람직하게는, 산은 HCl, H2SO4, HNO3, HBr, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 및 알킬 설폰산 및 아릴 설폰산으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 묽은 산을 용액과 배합한다. 바람직하게는, 묽은 산은 농도가 약 0.1 내지 약 2M, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1M이다.
바람직하게는, 산을 용액과 배합하면 현탁액이 제공된다. 바람직하게는, 현탁액을 교반하면서 약 1 내지 약 3 시간 동안 유지시킨다. 정제된 화학식 II의 화합물을 여과하고, 고체를 물 또는 임의로 pH 약 9의 수용액으로 세정한 후 건조하 는 것에 의해 현탁액으로부터 회수할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 설명한 방법에 의해 얻은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009015061275-PCT00060
상기 화학식에서, M1 및 M2은 상기 설명하였다. 전환은 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제6,262,262호에 개시된 방법에 의해 수행할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 정제하여 또는 정제 없이 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조에 사용할 수 있다.
특정의 바람직한 구체예를 참조로 하여 본 발명을 설명하였지만, 본 명세서를 고려하여 다른 구체예도 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 한정한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 모두에 대한 다수의 변경이 실시될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
실시예 1: 4-(4-벤조니트릴)-부탄알(화합물 IX)의 제조
4-브로모벤조니트릴(2O g, 109.87 mmol), 아세트산리튬(12,33 g, 120.86 mmol), 염화리튬(13.97 g, 329.62 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(14.35 g, 51.64 mmol)를 274 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 생성된 용액을 표면 아래 질소 퍼지(subsurface nitrogen purge)로 탈기시켰다. 3-부텐-1-올(9.51 g, 11.3O ㎖, 131.85 mmol) 및 아세트산팔라듐(672 ㎎, 2.75 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반하면서 약 17 시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응의 진행을 남은 출발 4-브로모벤조니트릴의 양에 의해 HPLC에 의해 모니터링하였다. HPLC에 의해 측정시 남은 4-브로모벤조니트릴이 < 0.4%일 때 반응이 완료된 것으로 보였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 자발적으로 25℃로 냉각되도록 하고, 물(20O ㎖) 및 에틸 아세테이트(20O ㎖)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서 층을 분리시켰다. 유기층을 남기고, 수층을 에틸 아세테이트(20O ㎖)로 2 회 추출하였다. 모든 유기상을 조합하고, 염수(10O ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 표제 화합물의 용액을 70 ㎖의 부피가 얻어질 때까지 37℃에서 농축시키고, 주위 조건 하에서 저장하였다.
실시예 2: 1-히드록시-2-브로모-4-(4-벤조니트릴)부탄알(화합물 X)의 제조
에틸 아세테이트가 아세토니트릴로 치환될 때까지 실시예 1에서 제조된 4-(4-벤조니트릴)-부탄알의 에틸 아세테이트 용액에 아세토니트릴을 부분적으로 연속 첨가한 후(3×7O ㎖), 3 회 증발시켰다. 질소를 10 분 동안 생성된 용액을 통해 버블링시키고, 혼합물을 냉각조를 이용하여 5℃로 냉각시킨 후, 브롬(17.6 g, 5.6 ㎖, 109.87 mmol)을 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. 그 다음, 용액을 냉각조로부터 제거하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 물(10O ㎖) 및 중아황산나트륨(1.1 g, 10.90 mmol)을 첨가하여 나머지 브롬을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 염화메틸렌(100 ㎖)과 추가량의 물(50 ㎖) 사이 에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 210 ㎖의 부피가 될 때까지 37℃에서 농축시켰다. 후속 반응 전에 생성된 표제 화합물 1-히드록시-2-브로모-4-4(4-시아노페닐)부탄알의 용액을 단리하거나 추가 정제하지 않았다.
실시예 3: 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조니트릴(화합물 VI)의 제조
1-히드록시-2-브로모-4-4(4-시아노페닐)부탄알을 함유하는, 실시예 2로부터 얻은 70 ㎖의 염화메틸렌 용액에, 물(6O ㎖) 및 아세트산나트륨(4.2O g, 51.19 mmol)을 첨가하였다. 질소를 10 분 동안 혼합물을 통해 버블링시키고, 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘(3.20 g, 25.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 질소 분위기 하에서 40℃에서 가열한 후, 자발적으로 24℃로 냉각되도록 두었다. 현탁액을 42 시간 동안 24℃에서 교반한 후, 교반하지 않고 2 시간 동안 방치하고, 여과하였다. 수집된 고체를 아세토니트릴과 물(7O ㎖)의 1:1 혼합물로 세정하였다. 필터 케이크를 2 시간 동안 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 1.0 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다(HPLC 순도 95.8%).
실시예 4: 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에틸]벤조산 및 이의 나트륨 염(화합물 II)의 혼합물의 제조
단계 a. 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산, 나트륨 염의 제조
플라스크에 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조니트릴(4.1 g) 및 2M 수산화나트륨 수용액(4O ㎖)을 채웠다. 현탁액 을 3 시간 동안 90℃에서 교반하고, 그 동안 투명한 용액이 얻어졌다. 그 다음, 용액을 1.5 시간에 걸쳐 24℃로 냉각시키고, 묽은 염산을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 진공 하에서 오븐에서 건조시켜 생성물(3.8 g)(HPLC 순도 99.6 %)을 얻었다.
단계 b. 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산, 나트륨 염의 이의 자유 산으로의 전환
단계 a의 혼합물을 물(6 부피)에 현탁시켰다. 그 다음, pH를 수중 수산화나트륨의 2M 용액으로 약 12로 보정하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 그 다음, pH를 수중 6N 염산으로 약 4.4로 보정하여 현탁액을 얻었다. 그 다음, 현탁액을 2 시간 동안 교반하고, 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산을 여과하고, 진공 하에서 오븐에서 건조시켰다. 이렇게 제조된 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산은 HPLC에 의한 순도가 약 99.6%였다.
실시예 5: 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산(화합물 II)의 정제
플라스크에 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산(5.0 g; 93.85% 순도 HPLC) 및 물(30 ㎖)을 채우고, pH를 수중 2M 수산화나트륨 용액으로 약 13으로 보정하자 완전한 용해가 관찰되었다. 그 다음, pH를 수중 1M 염산 용액으로 약 9로 보정하자 풍부한 고체 형성이 관찰되었다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 약 25℃에서 교반하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 진공 하에서 오븐에서 건조시켜 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 나트륨 염을 99.6% 순도(HPLC)로 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.84 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 6.00 (bs, 2H), 6.30 (bs, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 10.15 (bs, 1H), 10.62 (bs, 1H); MS(ES) m/z 280 [(M+H)+].
상기 실시예 4b에 기재된 절차에 의해 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산 나트륨 염을 표제 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예 6: N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염의 제조(미국 특허 제6,262,262호에 기초함)
플라스크에 1.93 g의 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피디미딘-5-일)에틸]벤조산 또는 실시예 4에서 얻은 혼합물 및 13.5 ㎖의 디메틸포름아미드를 채웠다. 슬러리를 20 분 동안 교반하고, 1.94 g의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1.46 g의 클로로디메톡시트리아진을 모두 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 1.99 g의 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 승온시켰다. 약 1 시간 후 HPLC에 의해 반응의 종료를 모니터링하였다. 이 시점에서 36 ㎖의 물 및 36 ㎖ 의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반하고, 층을 분리되도록 두었다. 유기상을 수집하고, 13 g까지 농축시킨 후, 60 ㎖의 무수 에탄올로 대체하였다. 용액을 75℃에서 가열하고, 55 ㎖의 무수 에탄올에 용해된 3.16 g의 p-톨루엔설폰산을 적가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 건조시키고, 25 ㎖의 에탄올로 세정한 후, 밤새 진공 하에서 40℃에서 오븐에서 건조시켜 3.66 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산의 제조(미국 특허 제6,262,262호에 기초함)
N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산 염(1.0 g)을 6.7 ㎖의 수성 수산화나트륨에 용해시키고, 완전한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 6 ㎖의 물을 첨가하고, 묽은 염산을 첨가하여 pH를 3.0 내지 3.5로 조정하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 70℃에서 가열한 후 여과하여 표제 화합물을 99.6% 순도(HPLC)로 얻었다
실시예 8: 미국 특허 제6,262,262호에 따른 N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
실시예 7로부터 얻은 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산을 물(3.8 ㎖) 및 1N 수산화나트 륨(2.2 ㎖)에 용해시켰다. 1N 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 7.5 내지 8.5로 조정하였다. 용액을 70℃에서 가열하고, 무수 에탄올(40 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 두었다. 슬러리를 여과하고, 무수 에탄올과 물의 혼합물(4:1)로 세정하였다. 생성된 백색 액체를 18 시간에 걸쳐 진공 하에서 50℃에서 오븐에서 건조시켰다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 X의 화합물:
    화학식 X
    Figure 112009015061275-PCT00061
    상기 화학식에서, R은 CN, CONR'R",
    Figure 112009015061275-PCT00062
    또는
    Figure 112009015061275-PCT00063
    이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 CN인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R' 및 R"는 모두 수소인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 요오도, 브로모 또는 클로로인 것인 화합물.
  5. a) 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 헥 커플링 반응(Heck-coupling reaction)에 적절한 촉매를 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계; 및
    b) 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VII
    Figure 112009015061275-PCT00064
    화학식 VIII
    Figure 112009015061275-PCT00065
    화학식 IX
    Figure 112009015061275-PCT00066
    화학식 X
    Figure 112009015061275-PCT00067
    상기 화학식들에서, X'는 이탈기이고; R은 CN, CONR'R",
    Figure 112009015061275-PCT00068
    또는
    Figure 112009015061275-PCT00069
    이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; X"는 O 또는 S이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
  6. 제5항에 있어서, R은 CN인 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R' 및 R"는 모두 수소인 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 요오도, 브로모 또는 클로로인 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X'는 요오도, 브로모, 클로로, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X"는 O인 것인 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IX의 화합물은 용액 형태로 단계 a)로부터 회수하고, 상기 용액은 단계 b)에서 사용하는 것인 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 형태로 화학식 X의 화합물을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 반응은 (i) 1 이상 의 극성 비양성자성 유기 용매 또는 1 이상의 이온 액체, 및 (ii) 1 이상의 약염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 아미드, 설폭시드, 피롤리돈, 에테르, 할로겐화 탄화수소 및 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 C2-6 아미드, C2-4 설폭시드, C4-6 피롤리돈, C2-4 에테르, C1-3 할로겐화 탄화수소 및 C3-6 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸tert-부틸에테르, 1,1-디클로로에탄, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 디메틸포름아미드인 것인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약염기는 pKa가 약 7.5 내지 약 10.5인 것인 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약염기는 아세트산리튬, 중탄산리튬, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약염기는 아세트산리튬인 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약염기는 염화리튬 또는 염화나트튬과 함께 제공하는 것인 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 이온 액체는 할로겐 이온 또는 테트라플루오로보레이트 음이온을 갖는 메틸이미다졸륨 또는 피리디늄 이온인 것인 방법.
  23. 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 헥 커플링 반응에 적절한 촉매는 팔라듐(0 또는 II) 촉매인 것인 방법.
  24. 제5항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 헥 커플링 반응에 적절한 촉매 는 아세트산팔라듐(II), 프로피온산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), Pd 테트라키스(PPh3), Pd(dba)2 및 PdCl2(dppf)로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 제5항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 헥 커플링 반응에 적절한 촉매는 아세트산팔라듐인 것인 방법.
  26. 제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 상 전이 촉매의 존재 하에 반응시키는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 및 트리에틸벤질암모늄 브로마이드로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 클로라이드인 것인 방법.
  29. 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 가열하여 화학식 IX의 화합물을 얻는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 약 40 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  31. 제5항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IX의 화합물을 1 이상의 극성 비양성자성 유기 용매의 존재 하에 할로겐화제와 반응시키는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 에테르, 니트릴, 아미드 및 설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 C4-6 에테르, C2-3 니트릴, C4-6 아미드 및 C2-4 설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴인 것인 방법.
  36. 제5항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IX의 화합물을 할로겐화제와 반응시키기 전에 냉각시키는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 화학식 IX의 화합물을 약 15 내지 약 -15℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  38. 제5항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제는 N-Br 숙신이미드(브로모 숙신이미드), N-Cl 숙신이미드(클로로 숙신이미드), N-I 숙신이미드(요오도 숙신이미드), 디브로만틴; N-Br 프탈이미드, N-Cl 프탈이미드, N-I 프탈이미드, Br2 또는 Cl2인 것인 방법.
  39. 제5항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제는 Br2인 것인 방법.
  40. 제5항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 가열하여 화학식 X의 화합물을 얻는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 화학식 X의 화합물 및 할로겐화제를 약 15 내지 약 35℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  42. 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112009015061275-PCT00070
    상기 화학식에서, R은 CN, CONR'R",
    Figure 112009015061275-PCT00071
    또는
    Figure 112009015061275-PCT00072
    이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, C1-8 알킬 또는 C6-14 아릴이다.
  43. 제42항에 있어서, R은 CN인 것인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R' 및 R"는 모두 H인 것인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 약 2.84, 3.02, 6.00, 6.30, 7.39, 8.3, 7.71, 10.15 및 10.62 ppm에서 피크를 갖는 1H NMR(DMSO-d6) 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 화합물.
  46. 제43항 또는 제45항에 있어서, m/z 280에서 [(M+H)+] 피크를 갖는 MS(ES)를 특징으로 하는 것인 화합물.
  47. 하기 화학식 X의 화합물 및 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘을 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112009015061275-PCT00073
    화학식 X
    Figure 112009015061275-PCT00074
    상기 화학식들에서, X'는 이탈기이고, R은 CN, CONR'R",
    Figure 112009015061275-PCT00075
    또는
    Figure 112009015061275-PCT00076
    이고, R' 및 R"는 독립적으로 H이며, Y는 할로겐 이탈기이다.
  48. 제47항에 있어서, R은 CN인 것인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, R' 및 R"는 모두 수소인 것인 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 요오도, 브로모, 또는 클로로인 것인 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X의 화합물은 제5항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조하는 것인 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 물 및 1 이상의 약염기의 존재 하에 화학식 X의 화합물을 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘과 반응시키는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 약염기는 무기 염기인 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 무기 염기는 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 아세트산리튬으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 약염기는 유기 염기인 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 유기 염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  57. 제52항에 있어서, 약염기는 아세트산리튬인 것인 방법.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X의 화합물, 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘, 염기 및 물을 가열하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 화학식 X의 화합물, 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘, 염기 및 물을 약 20 내지 약 40℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  60. 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  61. a) 화학식 VI의 화합물을 1 이상의 강염기로 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 얻는 단계; 및, 임의로
    b) 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009015061275-PCT00077
    화학식 VI
    Figure 112009015061275-PCT00078
    상기 화학식들에서, M은 알칼리 금속 또는 H, R은 CN, CONR'R",
    Figure 112009015061275-PCT00079
    또는
    Figure 112009015061275-PCT00080
    이고, R' 및 R"는 독립적으로 H이다.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 제47항 내지 제60항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조하는 것인 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 가수분해는 물 또는 물과 1 이상의 극성 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 극성 용매는 아미드, 설폭시드 또는 알콜인 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 알콜은 C1-4 알콜인 것인 방법.
  66. 제63항에 있어서, 극성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올인 것인 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 및 강염기의 현탁액을 가열하여 화학식 II의 화합물의 용액을 얻는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 및 강염기의 현탁액을 약 70 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 포함하는 용액을 냉각시키는 단계; 용액의 pH를 약 6 내지 약 10으로 조정하여 현탁액을 얻는 단계; 및 현탁액으로부터 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 회수하는 것인 방법.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, pH가 약 10 내지 약 14인 화학식 II의 화합물의 용액을 제공하는 단계; 상기 용액의 pH를 약 6 내지 약 10으로 감소시켜 정제된 화학식 II의 화합물을 침전시키는 단계; 및 정제된 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 정제하는 것인 방법.
  73. a) 하기 화학식 VII의 화합물, 하기 화학식 VIII의 화합물, 및 헥 커플링 반응에 적절한 촉매를 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계;
    b) 화학식 IX의 화합물 및 할로겐화제를 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
    c) 화학식 X의 화합물 및 2,4-디아미노-6-히드록시 피리미딘을 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계;
    d) 화학식 VI의 화합물을 1 이상의 강염기로 가수분해하여 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계; 및, 임의로
    e) 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009015061275-PCT00081
    화학식 VI
    Figure 112009015061275-PCT00082
    화학식 VII
    Figure 112009015061275-PCT00083
    화학식 VIII
    Figure 112009015061275-PCT00084
    화학식 IX
    Figure 112009015061275-PCT00085
    화학식 X
    Figure 112009015061275-PCT00086
    상기 화학식들에서, M은 알칼리 금속 또는 H이고, X'는 이탈기이며; R은 CN, CONR'R",
    Figure 112009015061275-PCT00087
    또는
    Figure 112009015061275-PCT00088
    이고; R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며; X"는 O 또는 S이며; Y는 할로겐 이탈기이다.
  74. a) 제5항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 X의 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) 화학식 X의 화합물을 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112009015061275-PCT00089
    상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
  75. a) 제47항 내지 제60항 중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) 화학식 VI의 화합물을 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112009015061275-PCT00090
    상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
  76. a) 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) 화학식 II의 화합물을 페메트렉세드 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 페메트렉세드 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112009015061275-PCT00091
    상기 화학식에서, M1 및 M2는 독립적으로 알칼리 금속 또는 H이다.
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