ES2555154T3 - Procesos para la preparación de intermedios del pemetrexed - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula X**Fórmula** en la que R es CN; e Y es un grupo saliente halógeno.
Description
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DESCRIPCION
Procesos para la preparation de intermedios del pemetrexed Campo de la invention
La invention engloba procesos para la preparacion de intermedios del pemetrexed. Antecedentes de la invention
Los compuestos conocidos por tener actividad antifolato son bien reconocidos como agentes quimioterapeuticos para el tratamiento del cancer. En particular, los compuestos de la familia del acido folico tienen diversas actividades a nivel enzimatico ya que inhiben enzimas tales como la deshidrofolato reductasa, la folato poliglutamato sintetasa, la glicinamida ribonucleotido-formiltransferasa y la timidilato sintetasa.
Recientemente se han descrito una serie de derivados del acido 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina-L-glutamico, por ejemplo, en la publication europea n.° 0434426, y han demostrado ser farmacos antifolato particularmente utiles. Entre estos derivados del acido 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina-L-glutamico esta el heptahidrato del pemetrexed disodico de formula I.
El heptahidrato del pemetrexed disodico es un farmaco antifolato con multiples dianas que ha sido aprobado para el tratamiento del mesotelioma y para el tratamiento de segunda lfnea del cancer de pulmon de celulas no pequenas.
El heptahidrato de la sal disodica del pemetrexed es comercializado por Eli Lilly and Company con el nombre comercial ALIMTA® en forma de un polvo liofilizado esteril para administration por via intravenosa. Este miembro de la familia del acido folico ha sido aprobado para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y para el tratamiento de segunda lfnea del cancer de pulmon de celulas no pequenas. Vease Physicians' Desk Reference, 60 ed., pp. 1722-1728 (2006). Se ha notificado que el producto comercial es un polvo liofilizado de heptahidrato de pemetrexed disodico y manitol.
La publicacion europea n.° 0432677 informa de una de las primeras sfntesis del heptahidrato del pemetrexed disodico. La ruta de sfntesis, sin embargo, no es muy adecuada para la production industrial debido al numero de etapas y al bajo rendimiento global.
Las sfntesis mas recientes del heptahidrato del pemetrexed disodico (por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.416.211) siguen una ruta diferente a traves del acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)etil]benzoico de formula II.
El compuesto de formula II se puede preparar a traves del intermedio de formula III,
en la que R es hidrogeno o un grupo protector de carboxi.
La patente de Estados Unidos n.° 5.416.211 ("'patente 211") y la patente de Estados Unidos n.° 6.262.262 ("'patente 262") divulgan la preparacion del compuesto de formula II mediante halogenacion del intermedio de formula III para proporcionar el siguiente intermedio halo,
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que no esta aislado. El intermedio halo se condensa entonces in situ con un resto pirimidina para formar un ester de la siguiente formula IV.
El ester de formula IV se hidroliza despues para formar el compuesto de formula II. El proceso se muestra en el siguiente esquema I.
Sin embargo, la patente 262 informa de que el intermedio aldehfdo de formula III se obtiene con subproductos no especificados, es muy poco estable y tiende a descomponerse durante la purification. Asf pues, la patente 262 divulga un proceso adicional en el que se prepara el intermedio de formula III y se transforma despues en una sal de un cation metalico del acido sulfonico de formula V;
que se puede aislar y purificar. El intermedio de formula III se regenera seguidamente a partir de la sal de un cation metalico del acido sulfonico de formula V, se transforma in situ en el correspondiente alfa-halo derivado y se trata con 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina sin aislamiento del intermedio para obtener el ester de formula IV. La preparation del compuesto de formula II mediante la sal de un cation metalico del acido sulfonico de formula V se ilustra en el siguiente esquema II.
Esquema II
MHSO;
Halog.
No aislado
Condensacion
Condensacion
Hidrolisis
1) CDMT
1) NaOH
2) L-glutamato de dietilo HCI
2) 3A alcohol
3 TsOH
3) MCI hasta pH 4,4
1*0
1 NaOH
2 HCI hasta pH 2rS-3,1
1) NaOH hasta pH 7,5-3,5
SAL DISODICA DEL PEMI
JA slcchcl
PEMETREXED
PEMETREXED D AC DO
Se divulga otro proceso en C.J. Barnett, et al., "A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514," Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188 (1999) y se ilustra en el siguiente esquema III.
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El compuesto 9 se obtiene mediante acoplamiento del 4-bromobenzoato de metilo y el 3-butin-1-ol en presencia de un catalizador de paladio (reaccion de Heck), seguido de la reduccion catalltica del alquino obtenido con H2 sobre 10 Pd/C (un agente piroforico). El alquino reducido de formula 7 se oxida despues con NaOCl y un catalizador de
2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi ("TEMPO"), seguido de la bromacion con el acrilato de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencilo ("DBBA") y HBr para obtener el compuesto 9. Seguidamente, el compuesto 9 se transforma en el compuesto II mediante la misma condensacion descrita anteriormente.
5 De acuerdo con esto, existe la necesidad de un proceso conciso para la preparation del intermedio del pemetrexed de formula II.
Sumario de la invention
10 En una realization, la invencion engloba un compuesto de la siguiente formula VI
en la que R es CN.
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En otra realizacion, la invencion engloba un proceso para la preparacion del compuesto de formula VI que comprende:
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a) hacer reaccionar el compuesto de la siguiente formula VII
un compuesto de la siguiente formula VIII,
y un catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck para obtener un compuesto de la siguiente formula IX;
b) hacer reaccionar el compuesto de formula IX y un agente de halogenacion para obtener un compuesto de la siguiente formula X
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c) hacer reaccionar el compuesto de formula X y 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina para obtener el compuesto de formula VI; y, opcionalmente, d) recuperar el compuesto de formula VI, en la que X' es un grupo saliente; R es CN,
40 X'' es O o S; e Y es un grupo saliente halogeno.
En otra realizacion, la invencion engloba un proceso para la preparacion del pemetrexed, o una sal del mismo, de la siguiente formula,
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que comprende: a) preparar el compuesto de formula VI mediante el proceso descrito anteriormente; y b) convertir el compuesto de formula VI en el pemetrexed, o una sal del mismo, en la que M1 y M2 son, de modo independiente, un metal alcalino o H.
En otra realization, la invention engloba un proceso para la preparation de un compuesto de la siguiente formula II
a partir del compuesto de formula VI que comprende hidrolizar el compuesto de formula VI con al menos una base fuerte para obtener el compuesto de formula II y, opcionalmente, recuperar el compuesto de formula II, en la que M es un metal alcalino o H.
En otra realizacion, la invencion engloba un proceso para la preparacion del compuesto de formula II a partir del compuesto de formula VII que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula VII
un compuesto de la siguiente formula VIII,
y un catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck para obtener un compuesto de la siguiente formula IX;
b) hacer reaccionar el compuesto de formula IX y un agente de halogenacion para obtener un compuesto de la siguiente formula X;
c) hacer reaccionar el compuesto de formula X y 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina para obtener el compuesto de formula VI; d) opcionalmente recuperar el compuesto de formula VI, e) hidrolizar el compuesto de formula VI con
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al menos una base fuerte para obtener el compuesto de formula II, y f) opcionalmente recuperar el compuesto de formula II, en la que X' es un grupo saliente, R es CN, X'' es O o S, Y es un grupo saliente halogeno.
En otra realization, la invention engloba un proceso para la preparation del pemetrexed, o una sal del mismo, de la siguiente formula,
que comprende: a) preparar el compuesto de formula II mediante el proceso descrito anteriormente; y b) convertir el compuesto de formula II en el pemetrexed, o una sal del mismo, en la que M1 y M2 son, de modo independiente, un metal alcalino o H.
En otra realizacion, la invencion engloba un compuesto de la siguiente formula X
en la que R es CN; e Y es un grupo saliente halogeno.
En otra realizacion adicional, la invencion engloba un proceso para la preparacion del compuesto de formula X que comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto de la siguiente formula VII
un compuesto de la siguiente formula VIII,
y un catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck para obtener un compuesto de la siguiente formula IX;
b) hacer reaccionar el compuesto de formula IX y un agente de halogenacion para obtener un compuesto de la siguiente formula X,
y, opcionalmente, c) recuperar el compuesto de formula X; en la que X' es un grupo saliente, R es CN, X'' es O o S, e Y es un grupo saliente halogeno.
En una realizacion, la invention engloba un proceso para la preparation del pemetrexed, o una sal del mismo, de la 5 siguiente formula,
que comprende: a) preparar el compuesto de formula X mediante el proceso descrito anteriormente; y b) convertir el 10 compuesto de formula X en el pemetrexed, o una sal del mismo, en la que Mi y M2 son, de modo independiente, un metal alcalino o H.
Description detallada de la invencion
15 La invencion proporciona un proceso mejorado para la preparacion de un intermedio del pemetrexed de la siguiente formula II (en la que M es H o un metal alcalino).
20 En el proceso de la invencion, se puede preparar el intermedio de pemetrexed de formula II, preferentemente con gran pureza, mediante un proceso directo sin la necesidad de purificar los intermedios. Un intermedio de gran pureza de formula II se puede convertir en pemetrexed de alta pureza y sales del mismo.
Tal y como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo, el termino "pemetrexed" se 25 refiere al acido N-[4-[2(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutamico (o "pemetrexed diacido") que tiene la siguiente estructura qufmica
30 Tal y como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo, "una sal de pemetrexed” se refiere a cualquier sal farmaceuticamente aceptable del pemetrexed. Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal metalica, especialmente una sal metalica divalente y, mas preferentemente, una sal de un metal alcalino. La sal metalica puede ser una sal monometalica (es decir, solo uno de los grupos carboxilo esta coordinado a un ion metalico) o una sal dimetalica (es decir, los dos grupos carboxilo estan coordinados a un ion 35 metalico) tal y como se ilustra a continuation.
Tal y como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo, la expresion "altamente puro" o 40 "de alta pureza", cuando se refiere al intermedio de pemetrexed de formula II, significa al menos un 93 % del area obtenida mediante HPLC. Preferentemente, el intermedio de pemetrexed de formula II tiene una pureza de al menos aproximadamente un 95 % del area obtenida mediante HPLC, mas preferentemente de al menos un 98 % del area
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obtenida mediante HPLC, especialmente de al menos un 99 %, siendo lo mas preferente de al menos un 99,5 %, por ejemplo, de aproximadamente un 99,6 % del area obtenida mediante HPLC.
Tal y como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo, la expresion "altamente puro" o "de alta pureza", cuando se refiere al pemetrexed o a sales del mismo, significa al menos un 93 % del area obtenida mediante HPLC. Preferentemente, el pemetrexed, o una sal del mismo, tiene una pureza de al menos aproximadamente un 95 % del area obtenida mediante HPLC, mas preferentemente de al menos un 98 % del area obtenida mediante HPLC, especialmente de al menos un 99 %, siendo lo mas preferente de al menos un 99,5 %, por ejemplo, de aproximadamente un 99,6 % del area obtenida mediante HPLC.
Tal y como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo, el termino "arilo" significa un compuesto cuyas moleculas tienen la estructura de anillo caracterfstica del benceno, naftaleno, fenantreno, antraceno, etc. (es decir, o bien el anillo de 6 atomos de carbono del benceno, o bien los anillos de 6 atomos de carbono condensados de los otros derivados aromaticos). Los arilos preferentes contienen 6-14, 6-10 o 6-9 atomos de carbono, en los que el grupo arilo puede incluir sustituyentes, tal como uno o mas grupos alquilo (preferentemente alquilo C1-4y, mas preferentemente alquilo C1-3, especialmente metilo).
Los periodos de tiempo descritos en el presente documento son periodos de tiempo adecuados para preparaciones a escala de laboratorio. El experto habitual en la materia entiende que los periodos de tiempo adecuados variaran en funcion de los reactivos presentes, y puede ajustar los periodos de tiempo segun esto.
En una realization, la invention engloba un compuesto de la siguiente formula X
en la que R es CN; e Y es un grupo saliente halogeno.
Preferentemente, el alquilo es un alquilo C1-8, mas preferentemente un alquilo C1-6. Preferentemente, el alquilo C1-6 es un alquilo C1-4 y, mas preferentemente, metilo, etilo, propilo, butilo o isobutilo. Incluso mas preferentemente, el alquilo es metilo o etilo y, mas preferentemente, metilo. Preferentemente, el arilo es arilo C6-14, mas preferentemente un arilo C6-9. Preferentemente, el arilo C6-9 es fenilo o tolilo y, mas preferentemente, tolilo.
Preferentemente, Y es yodo, bromo o cloro y, mas preferentemente, yodo o bromo.
En otra realizacion, la invencion engloba un proceso para la preparation del compuesto de formula X que comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto de la siguiente formula VII
un compuesto de la siguiente formula VIII,
y un catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck para obtener un compuesto de la siguiente formula IX;
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b) hacer reaccionar el compuesto de formula IX y un agente de halogenacion para obtener un compuesto de la siguiente formula X,
y, opcionalmente, c) recuperar el compuesto de formula X; en la que X' es un grupo saliente, R es CN, X' es un grupo saliente, X'' es O o S, e Y es un grupo saliente halogeno.
El proceso se puede ilustrar mediante el siguiente esquema IV.
R es CN. Preferentemente, X' se selecciona de entre el grupo que consiste en yodo, bromo, cloro, metanosulfonilo, toluenosulfonilo y trifluorormetanosulfonilo. Preferentemente, X'' es O. Preferentemente, Y es cloro, bromo o yodo y, mas preferentemente, yodo o bromo. Preferentemente, el compuesto VII es 4-bromobenzonitrilo. Preferentemente, el compuesto VIII es 3-buten-1-ol.
Normalmente, el compuesto de formula VII se hace reaccionar con el compuesto de formula VIII y el catalizador en presencia de al menos un disolvente organico aprotico polar o al menos un lfquido ionico, y al menos una base debil.
Preferentemente, el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en amidas, sulfoxidos, pirrolidonas, eteres, hidrocarburos halogenados, y cetonas. Preferentemente, la amida es una amida C2-6, tal como la dimetilformamida ("DMF"). Preferentemente, el sulfoxido es un sulfoxido C2-4, tal como el dimetilsulfoxido ("DMSO"). Una pirrolidona preferente es una pirrolidona C4-6 tal como la N-metilpirrolidona ("NMP"). Un eter preferente es un eter C4-6 tal como el tetrahidrofurano ("THF"), el diisopropil eter ("DIPE"), o el metil terc-butil eter ("MTBE"). Preferentemente, el hidrocarburo halogenado es un hidrocarburo halogenado Ci-3, tal como el 1,1- dicloroetano ("DCE"). Preferentemente, la cetona es una cetona C3-6, tal como la acetona, la metil isobutil cetona ("MIBK"), o la metil etil cetona ("MEK").
Los lfquidos ionicos normalmente incluyen sales que tienen un punto de fusion relativamente bajo, tal como inferior a 150 °C, mas preferentemente inferior a 120 °C, y siendo lo mas preferente inferior a 100 °C, y especialmente inferior a 50 °C. Los lfquidos ionicos particularmente preferentes son aquellos que son lfquidos a temperatura ambiente, refiriendose la temperatura ambiente a un intervalo de temperaturas de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 35 °C, preferentemente de aproximadamente 20 °C a 25 °C. Preferentemente, el lfquido ionico puede incluir iones metilimadazolio o piridinio con iones halogeno o el anion tetrafluoroborato.
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Las bases debiles adecuadas incluyen cualquier base debil conocida por el experto habitual en la materia. Normalmente, la base debil tiene un pka de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 10,5. La base debil puede ser una base debil inorganica o una base debil organica. En algunas realizaciones, la base debil se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de litio, bicarbonato de litio, acetato sodico, y bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, carbonato sodico, y carbonato potasico. En otras realizaciones, la base debil es una trialquil amina, preferentemente una trialqui(Ci-4) amina, en la que los grupos alquilo son iguales o diferentes. Preferentemente, la base debil se selecciona de entre el grupo que consiste en trietilamina y diisopropiletilamina.
Se puede usar opcionalmente un agente capaz de aumentar la polaridad de una mezcla en combinacion con la base debil. Ejemplos de agentes adecuados incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sales haluro de metales alcalinos o alcalino-terreos. Preferentemente, el agente es cloruro de litio o cloruro sodico.
Los catalizadores adecuados incluyen cualquier catalizador conocido para el experto habitual en la materia para catalizar una reaccion de acoplamiento de Heck. Preferentemente, el catalizador es un catalizador de paladio (0 o II), que tambien puede ser quiral. Preferentemente, el catalizador de paladio se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de paladio (II), propionato de paladio (II), cloruro de paladio (II), tetraquis (PPh3) Pd, di(bencilidenacetona) paladio, y dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio. Mas preferentemente, el catalizador de paladio es acetato de paladio. Opcionalmente, se puede usar una mezcla de catalizadores.
Preferentemente, el compuesto de formula VII se puede hacer reaccionar con el compuesto de formula VIII y el catalizador en presencia de un catalizador de transferencia de fase ("PTC"). Normalmente, el catalizador de transferencia de fase se selecciona de entre el grupo que consiste en haluros de tetraalquilamonio, haluros de tetraarilamonio, y haluros de tetra(alquil)(aril)amonio, en los que el alquilo y el arilo son los mismos o diferentes. Preferentemente, el alquilo es alquilo Cm Preferentemente, el arilo es arilo C6-10. Preferentemente, el haluro es cloruro o bromuro. El catalizador de transferencia de fase preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de trietilbencilamonio y bromuro de trietilbencilamonio.
Normalmente, el compuesto de formula VII, el catalizador de transferencia de fase y la base debil se disuelven en el disolvente organico aprotico polar. A continuation, el catalizador y el compuesto de formula VII se anaden a la solution para obtener una mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se calienta despues para obtener el compuesto de formula IX. Preferentemente, la mezcla de reaccion se calienta a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C y, mas preferentemente, a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 70 °C, durante el tiempo suficiente para obtener el compuesto de formula IX. Preferentemente, la mezcla de reaccion se calienta con agitation. Preferentemente, la mezcla de reaccion se calienta durante aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas y, mas preferentemente, durante aproximadamente 9 a aproximadamente 11 horas.
El progreso de la reaccion para obtener el compuesto de formula IX se puede controlar mediante HPLC, por ejemplo, controlando la cantidad remanente del material de partida, el compuesto de formula VII.
El compuesto de formula IX se puede recuperar antes de hacerlo reaccionar con el agente de halogenacion. Preferentemente, el compuesto de formula IX se recupera en forma de una solucion. La recuperation se puede efectuar mediante cualquier metodo conocido por el experto habitual en la materia. Preferentemente, la solucion del compuesto de formula IX se recupera de tal modo que se evita o se minimiza su descomposicion. Tales metodos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, la extraction. Preferentemente, una solucion del compuesto de formula IX se recupera enfriando la mezcla de reaccion calentada; anadiendo un disolvente organico inmiscible con agua y agua a la mezcla de reaccion para proporcionar una mezcla bifasica que tiene una fase organica y una fase acuosa; agitar la mezcla bifasica; separar las fases; extraer la fase acuosa con el disolvente organico inmiscible con agua, lavar la fase organica con salmuera, y eliminar parcialmente el disolvente para obtener una solucion concentrada del compuesto de formula IX. Preferentemente, el disolvente organico inmiscible con agua es acetato de etilo o diclorometano. Preferentemente, la mezcla de reaccion calentada se enfrla a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Preferentemente, el disolvente se elimina a vaclo a una temperatura inferior a 40 °C, mas preferentemente a aproximadamente 37 °C.
La solucion concentrada del compuesto de formula IX se puede hacer reaccionar con el agente de halogenacion sin necesidad de aislar el compuesto de formula IX de la solucion.
Normalmente, la solucion del compuesto de formula IX se hace reaccionar con el agente de halogenacion en presencia de al menos un disolvente organico aprotico polar. El disolvente organico aprotico polar puede ser el mismo que el usado en la reaccion de acoplamiento de los compuestos de formulas VII y VIII, tal y como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en eteres, nitrilos, amidas y sulfoxidos. Preferentemente, el eter es un eter C4-6, tal como el tHf. Preferentemente, el nitrilo es un nitrilo C2-3, tal como acetonitrilo ("ACN"). Preferentemente, la amida es una amida C4-6, tal como dimetilformamida ("DMF") o dimetilacetamida ("DMA"). Preferentemente, el sulfoxido es un sulfoxido C2-4, tal como DMSO. Mas preferentemente, el disolvente organico aprotico polar es ACN.
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Normalmente, el disolvente organico aprotico polar se combina con la solucion del compuesto de formula IX para proporcionar una segunda solucion. Preferentemente, la segunda solucion se enfria a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente -15 °C y, mas preferentemente, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente -5 °C, antes de la adicion del agente de halogenacion. 1) El agente de halogenacion se anade despues a la segunda solucion enfriada para obtener una mezcla. Preferentemente, el agente de halogenacion es N- Br, N-Cl o N-I succinimida; dibromantina; N-Br, N-Cl o N-I ftalimida; Br2; o Cl2, y mas preferentemente Br2.
La mezcla se puede calentar durante un tiempo suficiente para obtener el compuesto de formula X. Preferentemente, la mezcla se calienta a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 35 °C y, mas preferentemente, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C para obtener el compuesto de formula X. Preferentemente, la mezcla se mantiene durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas y, mas preferentemente, durante aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas.
El compuesto de formula X se puede recuperar a partir de la mezcla. Preferentemente, el compuesto de formula X se recupera en forma de una solucion. La recuperacion se puede efectuar mediante cualquier metodo conocido por el experto habitual en la materia. Preferentemente, la solucion del compuesto de formula X se recupera de tal modo que se evita o se minimiza su descomposicion. Tales metodos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, la extraccion. Preferentemente, la recuperacion se efectua anadiendo a la mezcla mantenida agua y un agente reductor de azufre; anadiendo un disolvente organico inmiscible con agua y agua para formar una mezcla bifasica que tiene una fase organica y una fase acuosa, y separando y concentrando la fase organica. Preferentemente, el agente reductor de azufre se selecciona de entre el grupo que consiste en bisulfito sodico, tiosulfato sodico y tiosulfato potasico y, mas preferentemente, bisulfato sodico. Preferentemente, el disolvente organico inmiscible con agua es el tolueno, el acetato de etilo, la metil isobutil cetona, el metil terc-butil eter o el DCM. Preferentemente, la adicion de agua y un agente reductor de azufre proporciona una nueva mezcla. Preferentemente, la nueva mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora. Preferentemente, la fase organica se concentra a vado a una temperatura de aproximadamente 37 °C.
En otra realizacion, el compuesto de formula X asi obtenido se puede convertir en el pemetrexed, o una sal del mismo, de la siguiente formula,
en la que Mi y M2 son, de modo independiente, un metal alcalino o H.
De acuerdo con el proceso de la invencion, la conversion del compuesto X a pemetrexed, o a una sal del mismo, se efectua a traves del compuesto de formula II, que se prepara a partir del compuesto de formula VI. La conversion se ilustra mediante el siguiente esquema V:
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COOM
Esqueina V: Preparacion del compuesto de forinula II a partir del compuesto de formula X
a traves del compuesto de formula \ I
Condensacion
Hidro isis
en las que R e Y son como se han descrito anteriormente, y M es un metal alcalino o H.
La solucion del compuesto de formula X obtenido mediante el proceso descrito anteriormente se puede hacer reaccionar con la 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina para dar el compuesto de formula VI sin necesidad de aislar el compuesto de formula X de la solucion.
En una realization, la invention engloba el compuesto de formula VI
en la que R es CN.
Preferentemente, el alquilo es un alquilo C1-8 mas preferentemente un alquilo C1-6. Preferentemente, el alquilo C1-6 es un alquilo C1-4 y, mas preferentemente, metilo, etilo, propilo, butilo o isobutilo. Incluso mas preferentemente, el alquilo C1-4 es metilo o etilo y, siendo lo mas preferente metilo. Preferentemente, el arilo es arilo C6-14, mas preferentemente un arilo C6-9. Preferentemente, el arilo C6-9 es fenilo o tolilo y, mas preferentemente, tolilo.
R es CN y dicho compuesto de formula VI se corresponde con el 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)etil]benzonitrilo de la siguiente formula.
El 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzonitrilo se puede caracterizar mediante un espectro de RMN 1H (DMSO-d6) con picos a: 2,84, 3,02, 6,00, 6,30, 7,39, 8,3, 7,71, 10,15, y 10,62 ppm. El 4-[2-(2- amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzonitrilo anterior se puede caracterizar tambien mediante EM (ES), teniendo un pico [(M+H)+] a m/z 280.
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Tal y como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de formula VI se usa para preparar el pemetrexed, o una sal del mismo. El uso del intermedio del pemetrexed de formula VI, en la que R es CN, es decir, el 4-[2-(2-amino-4,7- dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzonitrilo, proporciona una ventaja con respecto al uso del intermedio de pemetrexed de la siguiente formula IV (descrito en la patente 262)
debido a que los derivados ciano son normalmente mas cristalinos y, por tanto, mas faciles de cristalizar y purificar que los derivados ester. De acuerdo con esto, se cree que el uso del intermedio ciano de la invention puede permitir la obtencion del pemetrexed con mayor pureza que la obtencion a traves del intermedio ester de la patente 262.
En otra realization, la presente invencion incluye un proceso para la preparation del compuesto de formula VI. El proceso comprende hacer reaccionar el compuesto de formula X y la 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina de la formula
para obtener el compuesto de formula VI; y, opcionalmente, recuperar el compuesto de formula VL.
El compuesto de formula X se puede usar en forma de la solution obtenida mediante el proceso anterior, sin un aislamiento adicional. Normalmente, la solucion del compuesto de formula X se hace reaccionar con la 2,4-diamino- 6-hidroxi-pirimidina en presencia de agua y al menos una base debil. La base debil puede ser la misma que la usada en la reaction de acoplamiento de los compuestos de formulas VII y VIII, tal y como se ha descrito anteriormente. La base debil puede ser una base debil inorganica o una base debil organica. Preferentemente, la base debil inorganica se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de litio, acetato sodico y bicarbonato sodico y, mas preferentemente, acetato sodico. Preferentemente, la base debil organica se selecciona de entre el grupo que consiste en trietilamina y diisopropiletilamina. Mas preferentemente, la base debil es acetato de litio.
Normalmente, la 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina se anade a una mezcla de la solucion del compuesto de formula X, la base debil y agua para proporcionar una mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se puede calentar despues para obtener el compuesto de formula VI. Preferentemente, la mezcla de reaccion se calienta a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C y, mas preferentemente, a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C, durante el tiempo suficiente para obtener el compuesto de formula VI. Preferentemente, la mezcla de reaccion se calienta durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas y, mas preferentemente, durante aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas.
El compuesto de formula VI se puede recuperar a partir de la mezcla de reaccion mediante cualquier metodo conocido por el experto habitual en la materia. Tales metodos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, la precipitation del compuesto de formula VI a partir de la mezcla de reaccion y la filtration del precipitado. Preferentemente, el compuesto de formula VI se recupera enfriando la mezcla de reaccion calentada para proporcionar una suspension que tiene un precipitado del compuesto de formula VI; manteniendo la suspension; filtrando la suspension para aislar el precipitado; lavando el precipitado; y secando el precipitado. Preferentemente, la mezcla de reaccion calentada se enfrfa a una temperatura de aproximadamente 24 °C. Preferentemente, la suspension se mantiene durante aproximadamente 42 horas mientras se agita.
El compuesto de formula VI asf obtenido tiene una pureza qufmica de al menos aproximadamente un 93 % del area obtenida mediante HPLC, preferentemente de al menos aproximadamente un 95,5 % del area obtenida mediante HPLC y, mas preferentemente, de al menos aproximadamente un 98 % del area obtenida mediante HPLC.
En otra realizacion, el compuesto de formula VI asf obtenido se puede convertir en el pemetrexed, o una sal del mismo, de la siguiente formula,
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en la que M1 y M2 son, de modo independiente, un metal alcalino o H.
De acuerdo con el proceso de la invention, esta conversion se lleva a cabo a traves del compuesto de formula II.
En otra realization, la invencion engloba un proceso para la conversion del compuesto de formula VI en el compuesto de formula II. El proceso comprende hidrolizar el compuesto de formula VI con al menos una base fuerte para obtener el compuesto de formula II, y recuperar el compuesto de formula II.
Normalmente, la hidrolisis se efectua en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser agua o una mezcla de agua y al menos un disolvente polar. Los ejemplos de disolventes polares adecuados incluyen, si bien no se limitan a los mismos, amidas, sulfoxidos y alcoholes. Preferentemente, la amida es DMF. Preferentemente, el sulfoxido es DMSO. Un alcohol preferente es un alcohol C1.4. Preferentemente, el alcohol C1.4 es metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o iso-butanol.
Las bases fuertes adecuadas incluyen cualquier base fuerte conocida por el experto habitual en la materia. Normalmente, la base fuerte es una base que se disocia totalmente en agua. Preferentemente, la base fuerte es una base inorganica. Preferentemente, la base inorganica es una base alcalina. Preferentemente, la base alcalina es un hidroxido alcalino. Preferentemente, el hidroxido alcalino se selecciona de entre el grupo que consiste en hidroxido sodico, hidroxido de litio e hidroxido potasico.
Normalmente, el compuesto de formula VI, la base fuerte y el disolvente se combinan para obtener una suspension. La suspension se calienta despues para obtener una solution del compuesto de formula II. Preferentemente, la suspension se calienta a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 100 °C y, mas preferentemente, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 100 °C durante un tiempo suficiente para obtener el compuesto de formula II. Preferentemente, la suspension se calienta durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, mas preferentemente, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas.
El compuesto de formula II se puede recuperar mediante un proceso que comprende: enfriar la solucion; ajustar el pH de la solucion a un valor de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 para obtener una suspension, y recuperar el compuesto de formula II a partir de la suspension (por ejemplo, filtrando la suspension para obtener el compuesto de formula II); y, opcionalmente, secar el compuesto de formula II. Preferentemente, la solucion se enfrfa hasta una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 5 °C y, mas preferentemente, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 15 °C. Preferentemente, el enfriamiento se lleva a cabo a lo largo de un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas y, mas preferentemente, de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2 horas. Preferentemente, el pH de la solucion se ajusta a un valor de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, mas preferentemente, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9 e, incluso mas preferentemente, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5, mediante la adicion de un acido diluido a la solucion enfriada. Preferentemente, el acido se selecciona de entre el grupo que consiste en HCl, H2SO4, HNO3, HBr, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, y acidos alquil y aril sulfonicos. Mas preferentemente, el acido es HCl. Preferentemente, el acido diluido tiene una concentration de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 2 M, y, mas preferentemente, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 1 M. Preferentemente, el compuesto de formula II se seca a vacfo con calentamiento. Por ejemplo, el compuesto de formula II se puede secar a una temperatura de aproximadamente 60 °C a una presion de aproximadamente 18 mbar durante aproximadamente 16 horas.
El compuesto de formula II asf obtenido tiene una pureza qufmica de al menos aproximadamente un 93 % del area obtenida mediante HPLC, preferentemente de al menos aproximadamente un 95 % del area obtenida mediante HPLC y, mas preferentemente, de al menos aproximadamente un 98 % del area mediante HPL, siendo lo mas preferente de aproximadamente un 99,6 % del area obtenida mediante HPLC.
Opcionalmente, el compuesto de formula II se puede purificar posteriormente. El compuesto de formula II se purifica mediante un proceso que comprende proporcionar una solucion del compuesto de formula II que tiene un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14; disminuir el pH a un valor de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 para precipitar el compuesto de formula II purificado; y recuperar el compuesto de formula II purificado.
Normalmente, la solucion del compuesto de formula II que tiene un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 se proporciona combinando el compuesto de formula II con una base fuerte. Preferentemente, el pH es de aproximadamente 11 a aproximadamente 13. Preferentemente, la base fuerte es un hidroxido alcalino y, mas
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preferentemente, hidroxido sodico. Preferentemente, se combina una solution acuosa de una base fuerte con el compuesto de formula II. La solution del compuesto de formula II que tiene un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 puede contener tambien un disolvente organico miscible con agua tal como etanol, metanol o acetona.
Preferentemente, el pH de la solution se disminuye de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 combinando la solution con un acido. Preferentemente, el pH de la solution se disminuye de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9,5 y, mas preferentemente, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5. Preferentemente, el acido se selecciona de entre el grupo que consiste en HCl, H2SO4, HNO3, HBr, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, y acidos alquil y aril sulfonicos. Preferentemente, se combina un acido diluido con la solution. Preferentemente, el acido diluido tiene una concentration de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 2 M, y, mas preferentemente, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 1 M.
Preferentemente, la combination del acido con la solution proporciona una suspension. Preferentemente, la suspension se mantiene, mientras se agita, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. El compuesto de formula II purificado se puede recuperar a partir de la suspension mediante filtration, lavado del solido con agua u, opcionalmente, con una solution acuosa que tiene un pH de aproximadamente 9, y secado.
En otra realization adicional, el compuesto de formula II obtenido mediante el proceso descrito anteriormente se puede convertir en el pemetrexed, o una sal del mismo, de la siguiente formula
en la que Mi and M2 son como se han descrito anteriormente. La conversion se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el proceso divulgado en la patente de Estados Unidos n.° 6.262.202 incorporada en el presente documento por referencia. El compuesto de formula II se puede usar con o sin purification para preparar el pemetrexed, o una sal del mismo.
Habiendo descrito la invention con referencia a determinadas realizaciones preferentes, para el experto habitual en la materia seran evidentes otras realizaciones teniendo en consideration la memoria descriptiva. La invention se define adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Para el experto habitual en la materia sera evidente que se pueden efectuar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los metodos, sin alejarse del alcance de la invention.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparation del 4-(4-benzonitrilo)-butanal (compuesto IX)
Se disolvieron 4-bromobenzonitrilo (20 g, 109,87 mmol), acetato de litio (12,33 g, 120,86 mmol), cloruro de litio (13,97 g, 329,62 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (14,35 g, 51,64 mmol) en 274 ml de dimetilformamida. La solution resultante se desgasifico con una purga de nitrogeno bajo la superficie. Se anadieron 3-buten-1-ol (9,51 g, 11,30 ml, 131,85 mmol) y acetato de paladio (672 mg, 2,75 mmol) a la solution y la mezcla de reaction se calento hasta 65 °C, con agitation en atmosfera de nitrogeno, durante aproximadamente 17 h. El progreso de la reaction se controlo mediante HPLC por la cantidad remanente del 4-bromobenzonitrilo de partida. Se considero que la reaction se habfa completado cuando quedaba < 0,4 % de bromobenzonitrilo, segun se determino mediante HPLC. Una vez completada la reaction, la mezcla de reaction se dejo enfriar espontaneamente hasta 25 °C y se anadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La mezcla de reaction se agito despues durante 10 minutos mas y posteriormente se dejo que se separaran las capas. La capa organica se retuvo y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml). Se combinaron todas las fases organicas, se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato sodico. La solution resultante del compuesto del tftulo se concentro a 37 °C hasta que se obtuvo un volumen de 70 ml y se almaceno en condiciones ambientales.
Ejemplo 2: Preparation del 1-hidroxi-2-bromo-4-(4-benzonitrilo)butanal (compuesto X)
La solution en acetato de etilo del 4-(4-benzonitrilo)-butanal preparada en el ejemplo 1 se evaporo tres veces despues de las adiciones consecutivas de acetonitrilo en porciones (3 x 70 ml), hasta sustituir el acetato de etilo por el acetonitrilo. Se burbujeo nitrogeno a traves de la solution resultante durante 10 minutos, la mezcla se enfrio hasta 5 °C con un bano de enfriamiento, y se anadio bromo (17,6 g, 5,6 ml, 109,87 ml) para obtener una solution naranja. A continuation la solution se retiro del bano de enfriamiento y se agito durante 2 horas adicionales. Se anadieron agua (100 ml) y bisulfito sodico (1,1 g, 10,90 mmol) a fin de inactivar el bromo remanente y la mezcla resultante se
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agito durante 1 hora. Despues la mezcla se repartio entre cloruro de metileno (100 ml) y una cantidad adicional de agua (50 ml). La fase organica se separo y se concentro a 37 °C hasta un volumen de 210 ml. La solucion resultante del compuesto del tltulo 1-hidroxi-2-bromo-4-4(4-cianofenil)butanal no se aislo ni se purifico adicionalmente antes de la reaccion siguiente.
Ejemplo 3: Preparation del 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-5-il)etil1benzonitrilo (compuesto
vn
A 70 ml de la solucion en cloruro de metileno del ejemplo 2. que contenla 1-hidroxi-2-bromo-4-4(4-cianofenil)butanal, se anadieron agua (60 ml) y acetato sodico (4,20 g. 51,19 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 10 minutos y se anadio 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina (3,20 g. 25,37 mmol). La mezcla se calento a 40 °C en atmosfera de nitrogeno durante 2 horas y despues se dejo enfriar espontaneamente hasta 24 °C. La suspension se agito a 24 °C durante 42 horas. se dejo reposar durante 2 horas sin agitation y se filtro. El solido recogido se lavo con una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua (70 ml). La torta de filtrado se seco a vaclo durante 2 horas a 40 °C para dar 1.0 g del compuesto del tltulo en forma de un polvo blanco (pureza HPLC del 95,8 %).
Ejemplo 4: Preparacion de una mezcla del acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-5- il)etil1benzoico y su sal sodica (compuesto II)
Etapa a. Preparacion de la sal sodica del acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-5-il)etil1- benzoico
Se cargo un matraz con 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzonitrilo (4.1 g) y una solucion acuosa de hidroxido sodico 2 M (40 ml). La suspension se agito a 90 °C durante 3 horas. durante lo cual se obtuvo una solucion transparente. La solucion se enfrio despues hasta 24 °C a lo largo de 1.5 horas y el pH se ajusto a 9 mediante la adicion de acido clorhldrico diluido. La suspension resultante se agito durante 1 hora. se filtro, y el solido se seco en un horno a vaclo, proporcionando el producto (3.8 g) (pureza HPLC del 99,6 %).
Etapa b. Conversion de la sal sodica del acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-5-il)etil1- benzoico en su acido libre
La mezcla de la etapa a se suspendio en agua (6 volumenes). Seguidamente se ajusto el pH hasta aproximadamente 12 con una solucion de hidroxido sodico 2 M en agua y la mezcla se agito hasta su completa disolucion. El pH se corrigio despues hasta aproximadamente 4.4 con acido clorhldrico 6 N en agua para obtener una suspension. A continuation, la suspension se agito durante aproximadamente 2 horas y el acido 4-[2-(2-amino- 4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico se filtro y se seco en un horno a vaclo. El acido 4-[2-(2- amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico as! preparado tenia una pureza de aproximadamente el 99.6 % obtenida mediante HPLC.
Ejemplo 5: Purification del acido 4-[2-(2-amino-4.7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico (compuesto II)
Se cargo un matraz con el acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico (5.0 g; 93,85 % de pureza HPLC) y agua (30 ml). el pH se corrigio hasta aproximadamente 13 con una solucion de hidroxido sodico 2 M en agua. y se observo la disolucion completa. Despues el pH se corrigio hasta aproximadamente 9 con una solucion de acido clorhldrico 1 M en agua. y se observo la formation de abundante solido. La suspension resultante se agito a aproximadamente 25 °C durante 1 hora. el solido se recogio mediante filtration y se seco en un horno a vacio para dar la sal sodica del acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H- pirrolo[2.3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico en forma de un solido blanco con un 99.6 % de pureza (HPLC).
RMN 1H (DMSO-d6) 5 2,84 (m. 2H). 3,02 (m. 2H). 6,00 (s a. 2H). 6,30 (s a. 1H). 7,39 (d. J= 8.3 Hz. 2H). 7,71 (d. J= 8.2 Hz. 2H). 10,15 (s a. 1H). 10,62 (s a,1H); EM (ES) m/z 280 [(M+H)+1.
La sal sodica del acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico se puede convertir en el compuesto del tltulo mediante el procedimiento expuesto anteriormente en el ejemplo 4b.
Ejemplo 6: Preparacion de la sal del acido p-toluensulfonico del ester dietilico del acido N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihidro- 4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoil)-L-glutamico (basada en la patente de Estados Unidos n.° 6.262.262)
Se carga un matraz con 1,93 g de acido 4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)etil1benzoico o con la mezcla obtenida en el ejemplo 4. y 13,5 ml de dimetilformamida. La suspension se agita durante 20 minutos y se anaden 1,94 g de N-metilmorfolina. La mezcla se enfria hasta 5 °C y se anaden de una vez 1,46 g de clorodimetoxitriazina. La mezcla se agita durante 1 h y despues se anaden 1,99 g del hidrocloruro del ester dietilico del acido L-glutamico. La reaction se deja templar hasta temperatura ambiente. El final de la reaction se controla mediante HPLC despues de aproximadamente 1 h. En ese momento, se anaden 36 ml de agua y 36 ml de diclorometano a la mezcla de reaccion, la cual se agita durante 15 minutos y se dejan separar las capas. La fase organica se recoge y se concentra hasta 13 g y despues se sustituye por 60 ml de etanol absoluto. La solucion se
calienta a 75 °C y se anaden gota a gota 3,16 g de acido p-toluensulfonico disuelto en 55 ml de etanol absoluto. La suspension resultante se calienta a reflujo durante una hora, despues se enfrla hasta temperatura ambiente y se filtra. La torta humeda se seca, se lava con 25 ml de etanol y se seca en un horno a 40 °C, a vaclo durante la noche, para dar 3,66 g del compuesto del tltulo.
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Ejemplo 7: Preparacion del acido N-(4-r2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1 H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-il)etilbenzoil)-L- glutamico (basada en la patente de Estados Unidos n.° 6.262.262)
Se disuelve la sal del acido p-toluensulfonico del ester dietllico del acido N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H- 10 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil)-L-glutamico (1,0 g) en 6,7 ml de hidroxido sodico acuoso y se agita hasta que
se obtiene la disolucion completa. Se anaden 6 ml de agua y se ajusta el pH a 3,0-3,5 mediante la adicion de acido clorhldrico diluido. La suspension resultante se caliente a 70 °C durante una hora y despues se filtra para dar el compuesto del tltulo con una pureza del 99,6 % (HPLC).
15 Ejemplo 8: Preparacion de la sal disodica del acido N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)etil1benzoil)-L-glutamico de acuerdo con la patente de Estados Unidos n.° 6.262.262)
Se disuelve el acido N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil)-L-glutamico del ejemplo 7 en agua (3,8 ml) e hidroxido sodico 1 N (2,2 ml). El pH de la mezcla se ajusta a 7,5-8,5 mediante la 20 adicion de acido clorhldrico 1 N. La solucion se calienta a 70 °C y se anade etanol absoluto (40 ml) a la mezcla. La solucion se deja enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. La suspension de filtra y se lava con una mezcla de etanol absoluto y agua (4:1). El solido blanco resultante se seca a 50 °C a vaclo a lo largo de 18 h.
Claims (66)
- 510152025303540REIVINDICACIONES
imagen1 en la que R es CN; e Y es un grupo saliente halogeno. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Y es yodo, bromo o cloro.
- 3. Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente formula X
imagen2 que comprende:a) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula VIIimagen3 un compuesto de la siguiente formula VIII,imagen4 y un catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck para obtener un compuesto de la siguiente formula IX;imagen5 yb) hacer reaccionar el compuesto de formula IX y un agente de halogenacion para obtener el compuesto de formula X, en el que X' es un grupo saliente, R es Cn, X'' es O o S, e Y es un grupo saliente halogeno. - 4. El proceso de la reivindicacion 3, en el que Y es yodo, bromo o cloro.
- 5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que X' se selecciona de entre el grupo que consiste en yodo, bromo, cloro, metanosulfonilo, toluenosulfonilo y trifluorometanosulfonilo.
- 6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que X'' es O.51015202530354045505560
- 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que el compuesto de formula IX se recupera a partir de la etapa a) en forma de una solucion, y en el que la solucion se usa en la etapa b).
- 8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, comprendiendo el proceso adicionalmente la recuperacion del compuesto de formula X en forma de una solucion.
- 9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que la reaccion de la etapa a) se lleva a cabo en presencia de (i) al menos un disolvente organico aprotico polar o al menos un llquido ionico, y (II) al menos una base debil.
- 10. El proceso de la reivindicacion 9, en el que el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en amidas, sulfoxidos, pirrolidonas, eteres, hidrocarburos halogenados, y cetonas.
- 11. El proceso de la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en el que el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en amidas C2-6, sulfoxidos C2-4, pirrolidonas C4-6, eteres C2-4, hidrocarburos halogenados C1-3, y cetonas C3-6.
- 12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, diisopropil eter, metil terc-butil eter, 1,1-dicloroetano, acetona, metil isobutil cetona, y metil etil cetona.
- 13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el disolvente organico aprotico polar es dimetilformamida.
- 14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la base debil tiene un pKa de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 10,5.
- 15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que la base debil se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de litio, bicarbonato de litio, acetato sodico, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, trietilamina, y diisopropiletilamina.
- 16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en el que la base debil es acetato de litio.
- 17. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en el que la base debil se proporciona encombinacion con cloruro de litio o cloruro sodico.
- 18. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, en el que el llquido ionico es iones metilimadazolio o piridinio con iones halogeno o el anion tetrafluoroborato.
- 19. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 18, en el que el catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck es un catalizador de paladio (0 o II).
- 20. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 19, en el que el catalizador adecuado para lasreacciones de acoplamiento de Heck se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de paladio (II),propionato de paladio (II), cloruro de paladio (II), tetraquis (PPh3) Pd, Pd(dba)2, y PdCh(dppf).
- 21. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, en el que el catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck es acetato de paladio.
- 22. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21, en el que el compuesto de formula VII, el compuesto de formula VIII, y el catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck se hacen reaccionar en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
- 23. El proceso de la reivindicacion 22, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona de entre el grupo que consiste en cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de trietilbencilamonio y bromuro de trietilbencilamonio.
- 24. El proceso de la reivindicacion 22 o la reivindicacion 23, en el que el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetrabutilamonio.
- 25. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24, en el que el compuesto de formula VII, el compuesto de formula VIII y el catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck se calientan para obtener el compuesto de formula IX.5101520253035404550
- 26. El proceso de la revindication 25, en el que el compuesto de formula VII, el compuesto de formula VIII, y el catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck se calientan a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C.
- 27. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 26, en el que el compuesto de formula IX se hace reaccionar con el agente de halogenacion en presencia de al menos un disolvente organico aprotico polar.
- 28. El proceso de la revindication 27, en el que el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en eteres, nitrilos, amidas y sulfoxidos.
- 29. El proceso de la revindication 27 o la revindication 28, en el que el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en eteres C4-6, nitrilos C2-3, amidas C4-6 y sulfoxidos C2-4.
- 30. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en el que el disolvente organico aprotico polar se selecciona de entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfoxido.
- 31. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en el que el disolvente organico aprotico polar es acetonitrilo.
- 32. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 31, en el que el compuesto de formula IX se enfrfa antes de hacerlo reaccionar con el agente de halogenacion.
- 33. El proceso de la revindication 32, en el que el compuesto de formula IX se enfrfa hasta una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente -15 °C.
- 34. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 33, en el que el agente de halogenacion es N-Br succinimida (bromo succinimida), N-Cl succinimida (cloro succinimida), N-I succinimida (yodo succinimida); dibromantina; N-Br ftalimida, N-Cl ftalimida, N-I ftalimida, Br2, o Cl2.
- 35. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 34, en el que el agente de halogenacion es Br2.
- 36. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 35, en el que el compuesto de formula IX y el agente de halogenacion se calientan para obtener el compuesto de formula X.
- 37. El proceso de la revindication 36, en el que el compuesto de formula IX y el agente de halogenacion se calientan a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 35 °C.
- 38. Un compuesto de la siguiente formula VI
imagen6 en la que R es CN. - 39. El compuesto de la revindication 38, caracterizado por un espectro de RMN 1H (DMSO-d6) con picos a aproximadamente 2,84, 3,02, 6,00, 6,30, 7,39, 8,3, 7,71, 10,15 y 10,62 ppm.
- 40. El compuesto de la revindication 38 o la revindication 39, caracterizado por un EM(ES) que tiene un pico [(M+H)+] a m/z 280.
- 41. Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente formula VI510152025303540
imagen7 imagen8 y 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina para obtener el compuesto de formula VI; en la que R es CN e Y es un grupo saliente halogeno. - 42. El proceso de la reivindicacion 41, en el que Y es yodo, bromo o cloro.
- 43. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 41 a 42, en el que el compuesto de formula X se preparamediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 37.
- 44. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, en el que el compuesto de formula X se hace reaccionar con la 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina en presencia de agua y al menos una base debil.
- 45. El proceso de la reivindicacion 44, en el que la base debil es una base inorganica.
- 46. El proceso de la reivindicacion 45, en el que la base inorganica se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato sodico, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, carbonato sodico, carbonato potasico y acetato de litio.
- 47. El proceso de la reivindicacion 46, en el que la base debil es una base organica.
- 48. El proceso de la reivindicacion 47, en el que la base organica se selecciona de entre el grupo que consiste en trietilamina y diisopropiletilamina.
- 49. El proceso de la reivindicacion 44, en el que la base debil es acetato de litio.
- 50. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 49, en el que el compuesto de formula X, la 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina, la base y el agua se calientan para obtener el compuesto de formula VI.
- 51. El proceso de la reivindicacion 50, en el que el compuesto de formula X, la 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina, la base y el agua se calientan a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C.
- 52. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 41 a 51, que comprende adicionalmente recuperar el compuesto de formula VI.
- 53. Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente formula II
imagen9 que comprende:51015202530354045imagen10 con al menos una base fuerte para obtener el compuesto de formula II; y, opcionalmente,b) recuperar el compuesto de formula II,en la que M es un metal alcalino o H y R es CN. - 54. El proceso de la reivindicacion 53, en el que el compuesto de formula VI se prepara mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 41 a 52.
- 55. El proceso de la reivindicacion 53 o 54, en el que la hidrolisis se lleva a cabo en presencia de agua o una mezcla de agua y al menos un disolvente polar.
- 56. El proceso de la reivindicacion 55, en el que el disolvente polar es una amida, un sulfoxido o un alcohol.
- 57. El proceso de la reivindicacion 56, en el que el alcohol es un alcohol C1-4.
- 58. El proceso de la reivindicacion 55, en el que el disolvente polar es dimetilformamida, dimetilsulfoxido, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o iso-butanol.
- 59. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 58, en el que la base fuerte se selecciona de entre el grupo que consiste en hidroxido sodico, hidroxido de litio e hidroxido potasico.
- 60. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 59, en el que una suspension del compuesto de formula VI y la base fuerte se calientan para obtener una solucion del compuesto de formula II.
- 61. El proceso de la reivindicacion 60, en el que la suspension del compuesto de formula VI y la base fuerte se calientan a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 100 °C.
- 62. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 61, en el que el compuesto de formula II se recupera mediante un proceso que comprende enfriar la solucion que tiene el compuesto de formula II; ajustar el pH de la solucion a un valor de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 para obtener una suspension; y recuperar el compuesto de formula II a partir de la suspension.
- 63. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 62, que comprende adicionalmente purificar el compuesto de formula II.
- 64. El proceso de la reivindicacion 63, en el que el compuesto de formula II se purifica mediante un proceso que comprende proporcionar una solucion del compuesto de formula II que tiene un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14; disminuir el pH a un valor de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 para precipitar el compuesto de formula II purificado; y recuperar el compuesto de formula II purificado.
- 65. Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente formula II
imagen11 que comprende:51015202530imagen12 con un compuesto de la siguiente formula VIII,imagen13 VIIIy un catalizador adecuado para las reacciones de acoplamiento de Heck para obtener un compuesto de la siguiente formula IX;imagen14 b) hacer reaccionar el compuesto de formula IX y un agente de halogenacion para obtener un compuesto de la siguiente formula X;imagen15 c) hacer reaccionar el compuesto de formula X y 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidina para obtener un compuesto de la siguiente formula VI;imagen16 d) hidrolizar el compuesto de formula VI con al menos una base fuerte para obtener el compuesto de formula II; y, opcionalmente,e) recuperar el compuesto de formula II,en el que M es un metal alcalino o H, X' es un grupo saliente, R es CN, X'' es O o S, e Y es un grupo saliente halogeno. - 66. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 65, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de formula (II) en el pemetrexed, o una sal del mismo, de la siguiente formula,en la que M1 y M2 son, de
imagen17
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