JP2920556B2 - ２―シアノ―２―置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製造法 - Google Patents
２―シアノ―２―置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗菌作用を有するセファロスポリン系化合物
を製造するためのアシル化剤として有用な２−置換ヒド
ロキシイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸又はその塩の中間原料化合物２−
シアノ−２−置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製
造に関する。
を製造するためのアシル化剤として有用な２−置換ヒド
ロキシイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸又はその塩の中間原料化合物２−
シアノ−２−置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製
造に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 下式に示すように化合物（Ｉ）は化合物（II）とアン
モニアをアンモニウム塩の存在下に反応させることによ
り製造できることが知られている。
モニアをアンモニウム塩の存在下に反応させることによ
り製造できることが知られている。
特開昭57-158769公報には、反応溶媒として水，アル
コール，アセトン，これらの混合溶媒などが種々の溶媒
記載されているがその実施例は原料が水に難溶の為溶解
する手段としてアルコール中で実施しており、収率は低
い。R1がメチル基の場合29％である。しかも抽出，晶出
を別の溶媒で行ない、さらに乾固操作等があるので非常
に煩雑な精製方法であった。また特開昭61-5084号公報
においても同様の方法で実施しており、収率は69％と低
い。
コール，アセトン，これらの混合溶媒などが種々の溶媒
記載されているがその実施例は原料が水に難溶の為溶解
する手段としてアルコール中で実施しており、収率は低
い。R1がメチル基の場合29％である。しかも抽出，晶出
を別の溶媒で行ない、さらに乾固操作等があるので非常
に煩雑な精製方法であった。また特開昭61-5084号公報
においても同様の方法で実施しており、収率は69％と低
い。
これら従来の方法は多種の溶媒を用いて煩雑な操作を
行ない、かつ収率が非常に低いため、工業的には必ずし
も満足のいくものではなく、簡単な操作でしかも高収率
を与えるプロセスが望まれた。
行ない、かつ収率が非常に低いため、工業的には必ずし
も満足のいくものではなく、簡単な操作でしかも高収率
を与えるプロセスが望まれた。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは簡単な操作でしかも高収率を与えるよう
な工業的に有利な２−シアノ−２−置換ヒドロキシイミ
ノアセトアミジンの製造法を見出すべく鋭意検討した結
果、アルコール等を添加せずに原料化合物（II）に対し
難溶な水を溶媒として用いて不均一系での反応を試みた
ところ意外にも高収率で目的化合物（Ｉ）が生成するこ
とを見出した。さらに水に対する化合物（Ｉ）の難溶性
を利用することにより高純度の化合物（Ｉ）が高収率で
得られることを見出し、本発明を完成した。
な工業的に有利な２−シアノ−２−置換ヒドロキシイミ
ノアセトアミジンの製造法を見出すべく鋭意検討した結
果、アルコール等を添加せずに原料化合物（II）に対し
難溶な水を溶媒として用いて不均一系での反応を試みた
ところ意外にも高収率で目的化合物（Ｉ）が生成するこ
とを見出した。さらに水に対する化合物（Ｉ）の難溶性
を利用することにより高純度の化合物（Ｉ）が高収率で
得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記反応式で示される反応におい
て水を溶媒として用いることにより化合物（Ｉ）を効率
的に製造する方法を提供するものである。
て水を溶媒として用いることにより化合物（Ｉ）を効率
的に製造する方法を提供するものである。
［式中、R1は置換されていてもよい低級アルキル基を示
す］ ここでR1としては例えば、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペ
ンチル,t−ペンチル，ヘキシル等の炭素数１〜６の低級
アルキル基が好ましく、これらは、１〜３個の置換基を
有していてもよい。それらの置換基としては例えば、ハ
ロゲン（例、塩素、臭素、フッ素等），水酸基,C1-6ア
ルコキシ基，シアノ基,C1-6アルコキシカルボニル基，
カルボキシル基，式−COOR2（R2は置換されていてもよ
いC1-6アルキル基又は置換されていてもよいC7-12アラ
ルキル基を示す）で表わされるエステル化されたカルボ
キシ基等が挙げられる。
す］ ここでR1としては例えば、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペ
ンチル,t−ペンチル，ヘキシル等の炭素数１〜６の低級
アルキル基が好ましく、これらは、１〜３個の置換基を
有していてもよい。それらの置換基としては例えば、ハ
ロゲン（例、塩素、臭素、フッ素等），水酸基,C1-6ア
ルコキシ基，シアノ基,C1-6アルコキシカルボニル基，
カルボキシル基，式−COOR2（R2は置換されていてもよ
いC1-6アルキル基又は置換されていてもよいC7-12アラ
ルキル基を示す）で表わされるエステル化されたカルボ
キシ基等が挙げられる。
R2で表わされるC1-6のアルキル基としては、R1につい
て述べたようなC1-6アルキル基が好ましく、これらアル
キル基はC1-4アルコキシ基（メトキシ，エトキシ，プロ
ピルオキシ）,C1-4アルキルチオ基（メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ），ハロゲン，シアノ等で置換さ
れていてもよい。又R2で表わされる、置換されていても
よいC7-12アラルキル基としては、ハロゲン、ニトロ、C
1-3アルキル基等で置換されていてもよいベンジル、フ
ェネチル等が挙げられる。
て述べたようなC1-6アルキル基が好ましく、これらアル
キル基はC1-4アルコキシ基（メトキシ，エトキシ，プロ
ピルオキシ）,C1-4アルキルチオ基（メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ），ハロゲン，シアノ等で置換さ
れていてもよい。又R2で表わされる、置換されていても
よいC7-12アラルキル基としては、ハロゲン、ニトロ、C
1-3アルキル基等で置換されていてもよいベンジル、フ
ェネチル等が挙げられる。
この反応は一般にアンモニウム塩の存在下で行なわれ
るが、アンモニウム塩には酢酸アンモニウム，硫酸アン
モニウム，ハロゲン化アンモニウム（例えば塩化アンモ
ニウム，臭化アンモニウム，等）などが含まれる。アン
モニウム塩は化合物（II）１モルに対し、0.1〜10モ
ル、好ましくは0.1〜５モル用いられる。又、アンモニ
アは、化合物（II）１モルに対し、１〜30モル、好まし
くは１〜20モル用いられる。
るが、アンモニウム塩には酢酸アンモニウム，硫酸アン
モニウム，ハロゲン化アンモニウム（例えば塩化アンモ
ニウム，臭化アンモニウム，等）などが含まれる。アン
モニウム塩は化合物（II）１モルに対し、0.1〜10モ
ル、好ましくは0.1〜５モル用いられる。又、アンモニ
アは、化合物（II）１モルに対し、１〜30モル、好まし
くは１〜20モル用いられる。
本発明の反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却
下乃至室温で行なわれる。
下乃至室温で行なわれる。
反応時間は約１分から一昼夜程度であるが通常10分か
ら18時間程度で終了する。
ら18時間程度で終了する。
このようにして生成した化合物（Ｉ）は水溶媒から析
出させれば水に難溶であるため沈殿として析出してく
る。目的物の晶出は上記反応終了後反応液を通常冷却下
乃至室温で放置することによって行なわれるのが好まし
く、フリーの状態で高純度の化合物（Ｉ）が得られる。
出させれば水に難溶であるため沈殿として析出してく
る。目的物の晶出は上記反応終了後反応液を通常冷却下
乃至室温で放置することによって行なわれるのが好まし
く、フリーの状態で高純度の化合物（Ｉ）が得られる。
出発原料である式（II）で表わされる化合物は、例え
ば特開昭57-158769記載の方法又はそれに準じる方法に
よって入手できる。
ば特開昭57-158769記載の方法又はそれに準じる方法に
よって入手できる。
尚、上記反応で、R1の水酸基、カルボキシル基等の官
能基は必要により、常法に従って、保護基を導入し、か
つそれらの保護基の脱離を行なってよい。
能基は必要により、常法に従って、保護基を導入し、か
つそれらの保護基の脱離を行なってよい。
このようにして得られた化合物（Ｉ）はさらに下記に
示す方法により式（IV）で表わされる２−置換ヒドロキ
シイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）酢酸又はその塩に導くことができる。式
（IV）の化合物は各種のすぐれた抗菌活性を有するセフ
ァロスポリンやペニシリンを得るべくそれぞれ７位或は
６位にアシル基を導入する場合のアシル化剤として有用
である。
示す方法により式（IV）で表わされる２−置換ヒドロキ
シイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）酢酸又はその塩に導くことができる。式
（IV）の化合物は各種のすぐれた抗菌活性を有するセフ
ァロスポリンやペニシリンを得るべくそれぞれ７位或は
６位にアシル基を導入する場合のアシル化剤として有用
である。
［方法］ ［式中、R1は前記の意義通りで、Ｍはアルカリ金属を示
す］ （実施例） 以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこの態様に
限定されるものではない。
す］ （実施例） 以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこの態様に
限定されるものではない。
実施例１ 濃アンモニア水1409ml,塩化アンモニウム224.6g,水63
0mlの混液を−５℃に冷却し、２−メトキシイミノプロ
パンジニトリル228.9を撹拌下滴下した。同温度で１時
間,0℃で30分反応後、食塩260gを加え、さらに１時間か
きまぜた。析出沈殿を過し、15％食塩水200mlで洗浄
した後、乾燥して２−シアノ−２−メトキシイミノアセ
トアミジン258.0g（純度95％※，収率92.4％）を得た。
0mlの混液を−５℃に冷却し、２−メトキシイミノプロ
パンジニトリル228.9を撹拌下滴下した。同温度で１時
間,0℃で30分反応後、食塩260gを加え、さらに１時間か
きまぜた。析出沈殿を過し、15％食塩水200mlで洗浄
した後、乾燥して２−シアノ−２−メトキシイミノアセ
トアミジン258.0g（純度95％※，収率92.4％）を得た。
なお、洗液中には２−シアノ−２−メトキシイミノア
セトアミジン10.5g（収率4.0％※）が含まれていた。
セトアミジン10.5g（収率4.0％※）が含まれていた。
尚上記の※を付した純度及び収率は下記条件の高速液
体クロマトグラフィーで測定した。
体クロマトグラフィーで測定した。
カラム:YMC A-312 検出器:UV 254nm 移動相:0.1Mリン酸−カリウム水溶液・アセトニトリル
（99:1）pH4.0（リン酸） 流 速:1.0ml/min 実施例２ １）、２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミドの
製造 ２−シアノアセトアミド42.1g（0.5モル），亜硝酸ナ
トリウム41.4g,水168mlの混合物を冷却下撹拌しながら1
0℃以下で酢酸60gを滴下し、同温度で３時間かきまぜた
後、一夜室温で放置した。次に4N水酸化ナトリウム水溶
液250mlでpH8.5に調整し、ジエチル硫酸を加えた、pH8.
5を保ちながら45℃で1.5時間かき混ぜた後、冷却下５℃
で１時間かき混ぜ析出物を過水洗し、乾燥して２−シ
アノ−２−エトキシイミノアセトアミド63.1g（収率89.
5％）を得た。
（99:1）pH4.0（リン酸） 流 速:1.0ml/min 実施例２ １）、２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミドの
製造 ２−シアノアセトアミド42.1g（0.5モル），亜硝酸ナ
トリウム41.4g,水168mlの混合物を冷却下撹拌しながら1
0℃以下で酢酸60gを滴下し、同温度で３時間かきまぜた
後、一夜室温で放置した。次に4N水酸化ナトリウム水溶
液250mlでpH8.5に調整し、ジエチル硫酸を加えた、pH8.
5を保ちながら45℃で1.5時間かき混ぜた後、冷却下５℃
で１時間かき混ぜ析出物を過水洗し、乾燥して２−シ
アノ−２−エトキシイミノアセトアミド63.1g（収率89.
5％）を得た。
２）、２−エトキシイミノプロパンジニトリルの製造 ２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミド60g
（0.43モル），塩化ホスホリル97.6g,食塩28.1g及び1.2
−ジクロロエタン150mlの混合物を撹拌還流下６時間か
き混ぜた。反応液を冷却し冷水765mlに注いだ。さらに
撹拌下活性炭4.25gを入れてかき混ぜ、活性炭を去後
有機層を分離、濃縮して２−エトキシイミノプロパンジ
ニトリル50.0g（収率95.6％）を含む油状物67.6gを得
た。
（0.43モル），塩化ホスホリル97.6g,食塩28.1g及び1.2
−ジクロロエタン150mlの混合物を撹拌還流下６時間か
き混ぜた。反応液を冷却し冷水765mlに注いだ。さらに
撹拌下活性炭4.25gを入れてかき混ぜ、活性炭を去後
有機層を分離、濃縮して２−エトキシイミノプロパンジ
ニトリル50.0g（収率95.6％）を含む油状物67.6gを得
た。
３）、２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミジン
の製造法 濃アンモニウム水43ml,塩化アンモニウム42.8g,水268
mlの混液を−５℃に冷却し、２−エトキシイミノプロパ
ンジニトリル48.8g（0.40モル）を含む油状物66.0gを同
温度で３時間で滴下した。同温度で30分,25℃で１時間
反応後、食塩50gを加え、さらに０〜５℃で１時間かき
混ぜた。析出沈殿を過し、15％食塩水80mlで洗浄して
後、乾燥して２−シアノ−２−エトキシイミノアセトア
ミジン46.7g（収率83.9％）を得た。
の製造法 濃アンモニウム水43ml,塩化アンモニウム42.8g,水268
mlの混液を−５℃に冷却し、２−エトキシイミノプロパ
ンジニトリル48.8g（0.40モル）を含む油状物66.0gを同
温度で３時間で滴下した。同温度で30分,25℃で１時間
反応後、食塩50gを加え、さらに０〜５℃で１時間かき
混ぜた。析出沈殿を過し、15％食塩水80mlで洗浄して
後、乾燥して２−シアノ−２−エトキシイミノアセトア
ミジン46.7g（収率83.9％）を得た。
（発明の効果） 本発明は上記実施例からもわかるように有機溶媒を必
要とせず水という最も安価な溶媒で行ない、しかも反応
終了後析出した結晶を分離するという簡単な操作で高収
率かつ高純度の目的化合物を得ることができ、工業的に
極めて有利な方法である。
要とせず水という最も安価な溶媒で行ない、しかも反応
終了後析出した結晶を分離するという簡単な操作で高収
率かつ高純度の目的化合物を得ることができ、工業的に
極めて有利な方法である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 257/14 B01J 31/04,27/24 C07D 285/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式 ［式中、R1は置換されていてもよい低級アルキル基を示
す］で表わされる化合物とアンモニアをアンモニウム塩
の存在下水溶媒中で反応させることを特徴とする式 ［式中、R1は前記した定義通りである］で表わされる化
合物の製造法。 - 【請求項２】反応で生成した式（Ｉ）で表わされる化合
物を水溶媒から析出させることを特徴とする請求項
（１）記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2191358A JP2920556B2 (ja) | 1990-07-18 | 1990-07-18 | ２―シアノ―２―置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2191358A JP2920556B2 (ja) | 1990-07-18 | 1990-07-18 | ２―シアノ―２―置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0477463A JPH0477463A (ja) | 1992-03-11 |
| JP2920556B2 true JP2920556B2 (ja) | 1999-07-19 |
Family
ID=16273248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2191358A Expired - Lifetime JP2920556B2 (ja) | 1990-07-18 | 1990-07-18 | ２―シアノ―２―置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2920556B2 (ja) |
-
1990
- 1990-07-18 JP JP2191358A patent/JP2920556B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0477463A (ja) | 1992-03-11 |
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