KR920003902B1 - 페니실린 유도체의 수화물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페니실린 유도체의 수화물 및 그 제조방법
제 1 도는 실시예 1의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 페니실린 유도체의 수화물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 일반식(Ⅰ)의 (2R, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미도]-2-(p-하이드록시페닐)-아세트아미도}3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산 3수화물(이하 "N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린"이라 함)에 관한 것이다.
Figure kpo00001
N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린은 그람양성균 및 그람음성균에 모두 항균작용을 나타내기 때문에 화학요법제로서 매우 유용하다.
N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린의 제법으로는 다음 방법이 알려져 있다.
첫째 6-아미노페니실란산을 D-2-(D-2-아미노-3-N-메틸카르바모일프로피온아미도)-2-p-하이드록시페닐아세트산과 축합반응시키거나, 둘째 아목시실린을 D-2-아미노-3-N-메틸카르바모일프로피온산과 축합반응시켜 제조한다.[참조 : 미합중국특허 제 4,053,609호] 또한 순수한 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린은 미정제의 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린을 비극성 미세공흡착수지로 처리한후 흡착물을 용출시키고 이를 동결 건조시켜 수득할 수 있다. [참조 : 미합중국특허 제 4,313,875호] 그러나 종래 방법으로 수득한 무정형 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 무수물은 상온상압하에 점차 수분을 흡수하므로 습기와 일광을 차단하지 않는한 불안정하다. 그런데 결정성 3 수화물 형태의 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린이 새로 개발되었는데 이는 결정성 및 안정성이 매우 높다. 특히 이 새로운 3수화물은 탁월한 결정성 구조를 이루고 있어 안정성이 높고 저장성이 좋다.
N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물의 이러한 특성은 약제로서의 의의가 크다.
본 발명에 있어서, N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물은 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 또는 그 염의 용액을 액체매질 중에서 pH 3 내지 6으로 조정하고 목적하는 3수화물로 결정화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린은 공지방법(참조 : 미합중국특허 제 4,053,609호)으로 제조한 조생성물이거나, 다른 방법(참조 : 미합중국특허 제4,313,875호)으로 제조한 무정형 무수물이다.
N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린의 염은 알칼리 금속염(예 ; 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토금속염(예 ; 칼슘 또는 마그네슘염), 아미노산염(예 ; L-리신, L-아르기닌, L-히스티딘 또는 L-오르니틴의 염) 또는 유기염기와의 염(예 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 N-메틸모르폴린)등의 염등이다.
액체 매질로는 물, 저급알칸올수용액(예 ; 메탄올, 에탄올 또는 프로판올등의 수용액), 저급알칸온용액(예 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤등의 수용액)등이 흔이 사용된다. 공업적으로는 물이 가장 효율적인 액체 매질이다.
본 발명의 방법을 실시함에 있어서는, N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 또는 그 염 용액을 액체매질중에서 먼저 pH 3 내지 6바람직하게는 3.5 내지 5.5로 조절한다. pH의 조절에는 산 또는 알칼리를 사용한다. 예컨데, 유리형태의 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린을 사용할 경우에는 산을 또는 알카리를 이화합물의 용액에 가하여 pH를 조절한다. 아스파라지닐아목시실린을 사용할 경우에는 염의 용액에 산을 가하여 pH를 조절한다. 조절용 산으로는 광산(예 ; 염산, 황산, 질산등), 유기산(예 ; 시르트산, 아세트산)을 사용하고, pH조절용 알칼리로는 알칼리금속수산화물(예 ; 나트륨 또는 캄륨의 수산화물)을 사용한다.
N4-디메틸-D-아스파라지닐아목시실린 또는 그 임의 용액을 상기 pH 범위로 조절한 후, 용액으로 부터 소요의 3 수화물 결정을 석출시킨다. 목적하는 3수화물을 결정화하려면 용액을 응축 또는 냉각시키거나, 물혼화성 유기용매를 가하거나, 이들 두처리를 혼합하여 실시할 수 있다.
용액을 냉각하여 결정을 석출시킬 경우에는 먼저 용액을 약 30°내지 70℃로 가온한후 0 내지 10℃로 냉각시키는 것이 좋다. 응축으로 결정을 석출시키려면, N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 또는 그 염의 용액을 화합물 농도 10 내지 45w/w%, 바람직하기로는 30 내지 40w/w%로 농축시킨다. 한편 물 혼화성 유기용매를 가하여 결정을 석출시키려면 N4-D-아스파라지닐아목시실린 또는 그 염의 용액에 상기 유기용매를 간헐적 또는 계속적으로 가하여 실시한다. 이들 물 혼합성 유기용매는 저급알칸올(예 ; 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 및 저급알칸온(예 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤)등을 사용할 수 있다.
3수화물이 석출하면, 여과나 원심분리등의 통상의 액-고체 분리방법으로 쉽게 분리할 수 있다. 상술한 바와같이 본 발명의 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물은 상압상온에서 흡습성이 거의 없고 저장 안정성이 높다. 따라서 상기 3 수화물은 공지의 무정형 무수물에 비해 약제 물질로서 효과가 높다. 또 본 발명의 3수화물은 공지의 무정형 무수물보다 부피밀도와 대전성이 작기 때문에 취급이 간편하다.
본 발명의 3수화물은 결정성이 높기 때문에 공업적 규모로 쉽게 제조할 수 있다.
[실 험]
(안정성 시험)
본 발명의 결정질 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물과 무정형 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 무수물(미국특허 제 4,313,875호의 방법에 따라 제조한 것)을 각각 폐쇄관내에서 각각 5, 10, 15 또는 30일간 40℃에서 방치한 다음, N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 함량을 측정하여 각 화합물의 안정성을 검사한다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린의 함량은 하기 조건하에 고속 액체크로마토그라피(HPLC)로 측정한다.
(조 건)
칼럼 : 옥타데실실란(4.6mmψ×150mm)
이동상(mobile phase) : 인산염완충액-아세토니트릴(87:13)(pH:3,0)
유동속도 : 1.0ml/분
칼럼온도 : 40℃
Figure kpo00002
[표 1]
Figure kpo00003
[시험화합물]
1. 결정질 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물(본 발명의 화합물)
2. 무정형, 무수물 형태의 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린(미국특허 제 4,313,875호의 방법에 따라 제조한것.
[실시예 1]
무정형 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 무수물 10g을 40℃에서 50ml의 물에 녹인다. 용액을 희염산으로 pH 4.0으로 맞춘다음, 30℃에서 1시간 교반하고 5℃로 냉각한다. 석출한 침전물을 여과하여 분리하고 물로 씻은 다음 건조시켜, 백색결정성 고체인 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물 8g을 수득한다.
수분함량(카알 피셔 방법) : 10.05%(3몰에 상당)
생성물 함량(HPLC)=99.7%
Figure kpo00004
+179.5℃(C=1.0, 물)
적외선 스펙트럼 : 제 1 도 참조
분말 X선 회절패턴 : 표 2에 나타냄.
(분말원 : Cu : Ni, 40KV, 35mA, λ=1.5405)
대조하기 위해, 무정형 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 무수물에 대한 분말 X선 회절패턴을 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00005
* : 상대강도는 표준치에 대한 선강도를 비교하여 측정한다.
vs =대단히 강함, s=강함, m=보통, w=약함, vw=매우약함.
[실시예 2]
무정형 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 무수물 10g을 500ml의 물에 녹인다(용액의 pH는 4.3). 용액을 감압하에 250ml로 농축한후, 에탄올 250ml를 가한다. 석출한 침전을 여과하여 분리하고 건조시켜, 백색결정질 고체인 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 5g을 수득한다.
물함량(카알 피셔 방법) : 10.74%(3몰에 상당)
생성물함량(HPLC) : 99.3%
Figure kpo00006
+179.3°(C=1.0, 물)
[실시예 3]
무정형 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 무수물 22.2g에 물 70ml을 가하고, 20% NaOH 수용액 5.4ml를 적하하여 위의 무수물을 녹인다. 용액에 활성탄을 가한다음 혼합물을 여과한다. 여액을 20% 염산(약 5.5ml)으로 pH 3.5되게 한다. 석출한 침전을 여과하고 분리하여 건조시켜, 백색 결정성 고체인 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물 17g을 수득한다.
수분함량(카알 피셔 방법) : 10.21%(3몰에 상당)
생성물함량(HPLC) : 99.7%
Figure kpo00007
+179.9°(C=1.0, 물)
[실시예 4]
티오벤즈아미드 20.5g을 에탄올 290ml에 녹이고, (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(O-니트로페닐술페닐)-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미도]-2-(p-하이드록시페닐)아세트아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산 3수화물 32.21g을 가한다.
혼합물을 15°내지 20℃에서 17시간 교반하여, 아미노 보호기(o-니트로페닐술페닐기)를 제거한다.
침전물(N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린)을 여과하여 분리하고 건조시킨 후, 이를 활성탄(3g) 및 물(50ml)의 현탁액에 가한다. 1% 염산(약 3ml)으로 현탁액의 pH를 5.5로 조절하고 실온에서 1시간 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거한후 여액을 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린의 농도가 40w/w% 되도록 감압하에 농축한다. 농축액을 30℃에서 1시간 교반하고, 5℃로 냉각한다. 석출한 침전을 여과하여 분리하고 건조시켜, 백색 결정성 고체인 N4-메틸-D-아스파라지닐아목시실린 3수화물 12.5g을 수득한다.
수분함량(카알 피셔 방법) : 10.1%(3몰에 상당)
생성물함량(HPLC) : 99.7%
Figure kpo00008
+180.0°(C=1.0, 물)

Claims (5)

  1. (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-아미노-3-(N-메틸-카르바모일)프로피온아미도]-2-(p-하이드록시페닐)아세트아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산 3수화물.
  2. (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미도]-2-(p-하이드록시페닐)아세트아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산 또는 그 염의 용액을 액체매질 중에서 pH 3 내지 6을 조절하고 결정화하여, (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미도]-2-(p-하이드록시페닐)아세트아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산 3수화물을 제조하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, pH를 3.5 내지 5.5.로 조절하는 제조방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 액체매질이 물, 저급알칸올 용액 또는 저급알칸온 용액인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 용액을 냉각 또는 농축처리하거나 물 혼화성 유기용매를 가하여 결정화시키는 제조 방법.
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