JPS6118786A - セフタジダイムの改良結晶化法 - Google Patents
セフタジダイムの改良結晶化法Info
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- JPS6118786A JPS6118786A JP60145684A JP14568485A JPS6118786A JP S6118786 A JPS6118786 A JP S6118786A JP 60145684 A JP60145684 A JP 60145684A JP 14568485 A JP14568485 A JP 14568485A JP S6118786 A JPS6118786 A JP S6118786A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、結晶形の抗生物質の製造方法に関する。更に
詳しくは、本発明は、抗生物質、セフタジダイム・五水
和物の製造方法に関する。
詳しくは、本発明は、抗生物質、セフタジダイム・五水
和物の製造方法に関する。
化学名、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（７，）’−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
ンプロパン−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートである、半合成セファロスポリン抗生物質
、セフタシダイムは、米国特許第４．２５８，０４．１
号に記載されている。セフタシダイムの薬学的に特に有
効な形態は結晶性の五水和物であって、これはプロディ
（Ｂｒｏｄｙ）らにより、米国特許第４，３２９，４５
３号に記載されている。本発明より以前に、セフタジダ
イム・五水和物は、セフタシタイムの二基、例えばプロ
ディらによって記載された二塩酸塩を使用して得られて
いる。まず、セフタシタイムの二塩酸塩を製造して分離
し、この塩を水と混和しない有機溶媒を含有する水性媒
質に溶解し、この混合物のｐＨを約３．３〜４．０に調
節して五水和物を生成させる。
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
ンプロパン−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートである、半合成セファロスポリン抗生物質
、セフタシダイムは、米国特許第４．２５８，０４．１
号に記載されている。セフタシダイムの薬学的に特に有
効な形態は結晶性の五水和物であって、これはプロディ
（Ｂｒｏｄｙ）らにより、米国特許第４，３２９，４５
３号に記載されている。本発明より以前に、セフタジダ
イム・五水和物は、セフタシタイムの二基、例えばプロ
ディらによって記載された二塩酸塩を使用して得られて
いる。まず、セフタシタイムの二塩酸塩を製造して分離
し、この塩を水と混和しない有機溶媒を含有する水性媒
質に溶解し、この混合物のｐＨを約３．３〜４．０に調
節して五水和物を生成させる。
五水和物は一般に、酸性混合物から結晶化する。
セフタシダイムの二基、例えば二塩酸塩は、アミノ保護
およびエステル化されたセフタシタイムを酸分解するこ
とにより得られる。「両保護セフタシダイム（ｄｉｂｌ
ｏｃｋｅｄ ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）Ｊと呼ばれる
この中間体は、７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを、両保
護した、セフタシタイムの側鎖部分でアンル化すること
からなるセフタシダイムの全製造過程において生成され
る中間体である。セフタシタイムの７位の側鎖における
２−アミノチアゾール環の２−アミノ基に対する好まし
い保護基はトリデル基であり、５セフタシダイムの７位
の側鎖におけるカルボキシル基に対する好ましい保護基
はｔ−ブヂル基である。これら両保護基は、酸性条件下
で除去することができ、通常、アソル化後の脱保護段階
はギ酸と塩酸を用いてトリデル基とｔ−ブチルエステル
基の両方を除去することからなる。この脱保護過程で、
セフタジダイム・二塩酸塩が生成される。アミン基とカ
ルボキシル基に対して、本発明で用いた好適なトリチル
基とｔ−ブヂル基の代わりに、酸に不安定な他の保護基
を使用してもよい。
およびエステル化されたセフタシタイムを酸分解するこ
とにより得られる。「両保護セフタシダイム（ｄｉｂｌ
ｏｃｋｅｄ ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）Ｊと呼ばれる
この中間体は、７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを、両保
護した、セフタシタイムの側鎖部分でアンル化すること
からなるセフタシダイムの全製造過程において生成され
る中間体である。セフタシタイムの７位の側鎖における
２−アミノチアゾール環の２−アミノ基に対する好まし
い保護基はトリデル基であり、５セフタシダイムの７位
の側鎖におけるカルボキシル基に対する好ましい保護基
はｔ−ブヂル基である。これら両保護基は、酸性条件下
で除去することができ、通常、アソル化後の脱保護段階
はギ酸と塩酸を用いてトリデル基とｔ−ブチルエステル
基の両方を除去することからなる。この脱保護過程で、
セフタジダイム・二塩酸塩が生成される。アミン基とカ
ルボキシル基に対して、本発明で用いた好適なトリチル
基とｔ−ブヂル基の代わりに、酸に不安定な他の保護基
を使用してもよい。
本発明の方法によれば、結晶形のセフタシタイム・五水
和物は、両保護セフタンダイムの脱保護反応の混合物か
ら直接得られる。かくしてセフタシダイムの二基、例え
ば二塩酸塩を個別に製造し、煩離することを、避けるこ
とができる。本発明方法によれば、既知の方法によって
得られるものと品質的に等しい結晶性のセフタジダイム
・五水和物を得ることができる。
和物は、両保護セフタンダイムの脱保護反応の混合物か
ら直接得られる。かくしてセフタシダイムの二基、例え
ば二塩酸塩を個別に製造し、煩離することを、避けるこ
とができる。本発明方法によれば、既知の方法によって
得られるものと品質的に等しい結晶性のセフタジダイム
・五水和物を得ることができる。
特に、本発明は両保護セフタシタイム、即ち、（６Ｒ２
７Ｒ）−、７−［（Ｚ）−２−（２−）−リヂルアミノ
ヂアゾールー４−イル）−２−（２−ｔ−プチルオギノ
力ルボニルプロパン−２−オキノイミノ）アセトアミＦ
］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレートを、結晶形セフタジダイム・五水
和物に直接変換する方法であって、両保護セフタシダイ
ムの中間体をギ酸と濃塩酸あるいは濃臭化水素酸で処理
し、反応混合物を濾過してトリフボニルメタノールを除
去しこの濾過混合物のｐＨを塩基で約３０に調節した後
、水と混和しない有機溶媒を加え、水相を分離し、この
水相のｌ）Ｈを約３．７に調節することによりセフタシ
タイム・五水和物の結晶を析出させる方法を提供するも
のである。
７Ｒ）−、７−［（Ｚ）−２−（２−）−リヂルアミノ
ヂアゾールー４−イル）−２−（２−ｔ−プチルオギノ
力ルボニルプロパン−２−オキノイミノ）アセトアミＦ
］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレートを、結晶形セフタジダイム・五水
和物に直接変換する方法であって、両保護セフタシダイ
ムの中間体をギ酸と濃塩酸あるいは濃臭化水素酸で処理
し、反応混合物を濾過してトリフボニルメタノールを除
去しこの濾過混合物のｐＨを塩基で約３０に調節した後
、水と混和しない有機溶媒を加え、水相を分離し、この
水相のｌ）Ｈを約３．７に調節することによりセフタシ
タイム・五水和物の結晶を析出させる方法を提供するも
のである。
本発明方法によれば、セフタジダイム・五水和物の製造
において、予め製造、分離しておいたセフタシダイムの
塩、例えば二塩酸塩を使用する必要がない。。
において、予め製造、分離しておいたセフタシダイムの
塩、例えば二塩酸塩を使用する必要がない。。
本発明方法は、結晶性セフタジダイム・五水和物の別途
製造方法を提供するもので−ある。上述のように、従来
、結晶性セフタジダイム・五水和物は、予め製造し、分
離されたセフタジダイムニ塩酸塩を用いて得られた。本
発明方法によれば、結晶性の五水和物は、セフタシダイ
ムを生成させた反応混合物から、アミノ保護およびカル
ボキシ保護されたセフタシタイム中間体を酸で脱保護す
ることにより、直接得ることができる。
製造方法を提供するもので−ある。上述のように、従来
、結晶性セフタジダイム・五水和物は、予め製造し、分
離されたセフタジダイムニ塩酸塩を用いて得られた。本
発明方法によれば、結晶性の五水和物は、セフタシダイ
ムを生成させた反応混合物から、アミノ保護およびカル
ボキシ保護されたセフタシタイム中間体を酸で脱保護す
ることにより、直接得ることができる。
本発明方法は、「両保護セフタシダイム」と称する（６
Ｒ１７Ｒ）−［（Ｚ）−２−（２−）リヂルアミノナア
ゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−プチルオキン力ル
ポニルプロパン−２−オキシイミノ）アセ）・アミトド
−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートと、９８％ギ酸とを混合することか
ら成る。次いで、ギ酸中の両保護中間体の溶液を、約５
°Ｃ〜２０℃の温度に冷却し、この混合物に濃塩酸ある
いは濃臭化水素酸（４８％）を加える。脱保護が完了し
た時点で混合物を濾過し、脱保護で生じたトリデル基に
よって形成されたトリフェニルメタノールを除去する。
Ｒ１７Ｒ）−［（Ｚ）−２−（２−）リヂルアミノナア
ゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−プチルオキン力ル
ポニルプロパン−２−オキシイミノ）アセ）・アミトド
−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートと、９８％ギ酸とを混合することか
ら成る。次いで、ギ酸中の両保護中間体の溶液を、約５
°Ｃ〜２０℃の温度に冷却し、この混合物に濃塩酸ある
いは濃臭化水素酸（４８％）を加える。脱保護が完了し
た時点で混合物を濾過し、脱保護で生じたトリデル基に
よって形成されたトリフェニルメタノールを除去する。
水性濾液の１）Ｔ−１を塩基で約２５〜３．２（こ調節
ケる。酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチ丸イソブ
ヂルケトン、塩化メヂレンおよびペンタン−２オンから
なるクループより選んた水と混和しない有機溶媒を加え
る。セフタシダイムを。
ケる。酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチ丸イソブ
ヂルケトン、塩化メヂレンおよびペンタン−２オンから
なるクループより選んた水と混和しない有機溶媒を加え
る。セフタシダイムを。
含む水性濾液の約２〜３倍容量の有機溶媒を該濾液に加
える。一般に、より大量の有機溶媒を使用（７てもよし
）。しかしながら、経済的な理由から、溶媒は水層と有
機層からなる２相系を生成するのに十分なだけの量を用
いる。
える。一般に、より大量の有機溶媒を使用（７てもよし
）。しかしながら、経済的な理由から、溶媒は水層と有
機層からなる２相系を生成するのに十分なだけの量を用
いる。
水と混和しない有機溶媒を加えることにより生じた水層
を分離し、しし必要なら重合して生じた、またはその他
の不純物を除去するために、濾過する。最良の結果を得
るためには、微量残存量の有機溶媒を蒸留によって水相
から除去する。次いで、水相のｌ）Ｈを約３．５〜約４
．５に調節して結晶性セフタジダイム・五水和物を沈澱
させる。ｐＨの調節は、好ましくは低温で、例えば約１
０°Ｃ〜約１５℃の温度で行う。この五水和物は濾過、
遠心分離等の通常の方法で分離４−ることができる。
を分離し、しし必要なら重合して生じた、またはその他
の不純物を除去するために、濾過する。最良の結果を得
るためには、微量残存量の有機溶媒を蒸留によって水相
から除去する。次いで、水相のｌ）Ｈを約３．５〜約４
．５に調節して結晶性セフタジダイム・五水和物を沈澱
させる。ｐＨの調節は、好ましくは低温で、例えば約１
０°Ｃ〜約１５℃の温度で行う。この五水和物は濾過、
遠心分離等の通常の方法で分離４−ることができる。
アミノ保護のトリチル基とカルボギン保護の１−ブヂル
基を酸分解した後、この酸性混合物のｐＨを塩基で約２
５〜約３２に調節する。ｌ）Ｈ調節に用いることができ
る適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
あるいはアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩である。
基を酸分解した後、この酸性混合物のｐＨを塩基で約２
５〜約３２に調節する。ｌ）Ｈ調節に用いることができ
る適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
あるいはアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩である。
水酸化ナトリウムを用いるのが好ましく、水相の総体積
を最小に保つために、６Ｎ水酸化ナトリウムを用いるの
が好ましい。
を最小に保つために、６Ｎ水酸化ナトリウムを用いるの
が好ましい。
この工程中に生じるトリフェニルメタノールは、上記の
如く濾過して除くことが好ましいが、この）・リフェニ
ルメタノールは、後に水と混和しない有機溶媒を加える
ことによって溶解されるので、所望により、濾過を省略
してもよい。
如く濾過して除くことが好ましいが、この）・リフェニ
ルメタノールは、後に水と混和しない有機溶媒を加える
ことによって溶解されるので、所望により、濾過を省略
してもよい。
この方法を実施するには、まず両保護セフタシダイムを
略室温セ９８％ギ酸に溶解し、この溶液を冷却して、濃
塩酸あるいは濃臭化水素酸を加える。別法として、両保
護中間体を先にギ酸溶液にすることなく、ギ酸とハロゲ
ン化水素酸の混合物と混合してもよい。
略室温セ９８％ギ酸に溶解し、この溶液を冷却して、濃
塩酸あるいは濃臭化水素酸を加える。別法として、両保
護中間体を先にギ酸溶液にすることなく、ギ酸とハロゲ
ン化水素酸の混合物と混合してもよい。
本発明方法によって得られる結晶性の五水和物は、純度
および安定性において、中間体である結晶性のセフタジ
ダイムニ塩酸塩あるいは三臭化水素酸塩から得られるも
のに匹敵する。
および安定性において、中間体である結晶性のセフタジ
ダイムニ塩酸塩あるいは三臭化水素酸塩から得られるも
のに匹敵する。
以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
護ｊ ４−
９８％ギ酸４０ｍ１に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−４（Ｚ）
−２−（２４リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ｔ−プチルオキンカルポニルブロパン−２−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピリジニウム
メチル）−３−セフェム−４−カルホキシレーＩ・１８
．３６ｇ（１８，２ミリモル）を加え、この溶液を３０
分間攪拌した後、１０°Ｃ〜１５°Ｃに冷却し、濃塩酸
８．０ｍｌを加えた。この酸性混合物を室温で３５時間
攪拌して冷却し、６ＮのＮ ａ ＯＩ（でｐＩ（３、０
に調節した。この混合物に酢酸エチルｌ００ｍ１を加え
、水層を分離して酢酸エチル５０ｍ１で洗浄し、短時間
減圧蒸留して残存している酢酸エチルを除去した。生成
物を含む水層のｐＨを６ＮのＮ’ａＯＨで３７５に調節
した。この溶液にセフタジダイム・五水和物の結晶核を
入れて、低温（１３°〜１５°Ｃ）で攪拌した。
−２−（２４リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ｔ−プチルオキンカルポニルブロパン−２−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピリジニウム
メチル）−３−セフェム−４−カルホキシレーＩ・１８
．３６ｇ（１８，２ミリモル）を加え、この溶液を３０
分間攪拌した後、１０°Ｃ〜１５°Ｃに冷却し、濃塩酸
８．０ｍｌを加えた。この酸性混合物を室温で３５時間
攪拌して冷却し、６ＮのＮ ａ ＯＩ（でｐＩ（３、０
に調節した。この混合物に酢酸エチルｌ００ｍ１を加え
、水層を分離して酢酸エチル５０ｍ１で洗浄し、短時間
減圧蒸留して残存している酢酸エチルを除去した。生成
物を含む水層のｐＨを６ＮのＮ’ａＯＨで３７５に調節
した。この溶液にセフタジダイム・五水和物の結晶核を
入れて、低温（１３°〜１５°Ｃ）で攪拌した。
結晶化が始まった時点で、この混合物を冷蔵庫に保存し
た。生成物、即ち、結晶性セフタジダイム・五水和物を
集め、冷水１００ｍ１およびアセトン５０ｍ１で洗浄し
て風乾させた。収量８．２ｇ（収率６７．０％、補正済
み）、カール・フィッシャーの水分分析・１２．２８％
。
た。生成物、即ち、結晶性セフタジダイム・五水和物を
集め、冷水１００ｍ１およびアセトン５０ｍ１で洗浄し
て風乾させた。収量８．２ｇ（収率６７．０％、補正済
み）、カール・フィッシャーの水分分析・１２．２８％
。
実施例２
９８％ギ酸２００ｍ１に両保護中間体９１．８ｇを加え
、室温で３０分間攪拌した。その混合物を１０〜１５°
Ｃの温度に冷却し、濃塩酸４０ｍ１を徐々に加えた。冷
浴をはずし、混合物を室温で３５時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、沈澱したトリフェニルカルビノールを除
去した後、冷却下、６．２５Ｎ水酸化ナトリウムで処理
し、ｐＨを３０に調節した。この混合物にメチルエチル
ケトン（“ＭＥＫ”）１５００ｍｌを加えた。１０分間
準押した後、塩の形の脱保護生成物を含む水層を分離し
５、セライトで濾過した。透明な濾液を減圧下におき、
残存量のＭＥＫを除去し、水溶液のｐｒ−＋を１３〜１
５℃に冷却しながら濃塩酸で３７５に調節した。溶液に
結晶核を入れ、１３〜１５℃で攪拌した。生成物である
結晶性のセフタジダイム・五水和物は、４０分後に結晶
化し始めた。完全に結晶化させるために、この混合物を
冷蔵庫に放置した。
、室温で３０分間攪拌した。その混合物を１０〜１５°
Ｃの温度に冷却し、濃塩酸４０ｍ１を徐々に加えた。冷
浴をはずし、混合物を室温で３５時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、沈澱したトリフェニルカルビノールを除
去した後、冷却下、６．２５Ｎ水酸化ナトリウムで処理
し、ｐＨを３０に調節した。この混合物にメチルエチル
ケトン（“ＭＥＫ”）１５００ｍｌを加えた。１０分間
準押した後、塩の形の脱保護生成物を含む水層を分離し
５、セライトで濾過した。透明な濾液を減圧下におき、
残存量のＭＥＫを除去し、水溶液のｐｒ−＋を１３〜１
５℃に冷却しながら濃塩酸で３７５に調節した。溶液に
結晶核を入れ、１３〜１５℃で攪拌した。生成物である
結晶性のセフタジダイム・五水和物は、４０分後に結晶
化し始めた。完全に結晶化させるために、この混合物を
冷蔵庫に放置した。
濾過して結晶“を集め、冷水５００ｍ１とアセトン３０
０ｍ１で洗浄した。結晶を風乾させた。このようにして
、生成物３５．２５ｇを得た。生成物のＨＰＬＣ分析は
、８２６％（無水物に基づく）のセフタシダイムを示し
た。収率５８５％（分析的に補正済み）、カール・フィ
ソヤーの水分分析：１２゜５２％。
０ｍ１で洗浄した。結晶を風乾させた。このようにして
、生成物３５．２５ｇを得た。生成物のＨＰＬＣ分析は
、８２６％（無水物に基づく）のセフタシダイムを示し
た。収率５８５％（分析的に補正済み）、カール・フィ
ソヤーの水分分析：１２゜５２％。
実施例３゜
水浴で冷却されている９８％ギ酸２０００ｍ１に両保護
セフタンダイム９１８ｇ（１モル）を加え、水浴をはず
し、その混合物を０．５時間攪拌して溶液を得た。この
溶液を約１０°〜１５℃の温度に冷却して、濃塩酸４０
０ｍ１を１５分間で徐々に加えた。冷浴をはずし、レモ
ン黄色の溶液を室温で３５時間攪拌した。反応混合物を
濾過してトリフェニルメタノールを除去し、９８％ギ酸
５００ｍ１により５、フィルター上で濾塊を洗浄した。
セフタンダイム９１８ｇ（１モル）を加え、水浴をはず
し、その混合物を０．５時間攪拌して溶液を得た。この
溶液を約１０°〜１５℃の温度に冷却して、濃塩酸４０
０ｍ１を１５分間で徐々に加えた。冷浴をはずし、レモ
ン黄色の溶液を室温で３５時間攪拌した。反応混合物を
濾過してトリフェニルメタノールを除去し、９８％ギ酸
５００ｍ１により５、フィルター上で濾塊を洗浄した。
００〜５℃において、６ＮのＮ ａ Ｏｆ（により、透
明なオレンジ色の濾液のＩ）Ｈを３．０に調節した。次
に、攪拌下、メチルエチルケトン１５ｇを濾液に加えた
。１５分間攪拌した後、生成物を含む水相を分離し、４
０°で短時間減圧蒸留し、残存の有機溶媒を除去した。
明なオレンジ色の濾液のＩ）Ｈを３．０に調節した。次
に、攪拌下、メチルエチルケトン１５ｇを濾液に加えた
。１５分間攪拌した後、生成物を含む水相を分離し、４
０°で短時間減圧蒸留し、残存の有機溶媒を除去した。
水相をセライトで濾過し、濾液を１３°〜１５℃に冷却
した。冷たい濾液のｐＨを３７５に調節し、結晶核を加
えた。この溶液を１５時間、約Ｏ℃に保った。セフタジ
ダイム・五水和物の結晶を濾過し、冷水１．５ρで２回
、冷アセトンＩＣで１回スラリーして室温で風乾させた
。
した。冷たい濾液のｐＨを３７５に調節し、結晶核を加
えた。この溶液を１５時間、約Ｏ℃に保った。セフタジ
ダイム・五水和物の結晶を濾過し、冷水１．５ρで２回
、冷アセトンＩＣで１回スラリーして室温で風乾させた
。
このようにして五水和物３８３．１ｇを得た［収率６３
．７％（無水のセフタシダイムとしてＨＰ Ｔ、、 Ｃ
分析で補正済み）、カール・フィッシャーの水分分析：
Ｉ２．５２％］。
．７％（無水のセフタシダイムとしてＨＰ Ｔ、、 Ｃ
分析で補正済み）、カール・フィッシャーの水分分析：
Ｉ２．５２％］。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
代 理 人 弁理士 青白 葆 （外１名）−９（Ｘ
Claims (8)
- （１）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルプロパン−２−オキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレートと９８％ギ酸および濃
ハロゲン化水素酸とを混合し、この反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加えて２相系を形成させ、次いで、
水相を分離し、水相のｐＨを約３．５〜約４．５に調節
することからなる結晶性（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−カルボキシプロパン−２−オキシイミノ）−アセトア
ミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・五水和物の製造方法。 - （２）更に結晶性の五水和物を分離する工程を含む第（
１）項に記載の方法。 - （３）ｐＨを約３．７〜約３．８に調節して行う第（１
）項または第（２）項に記載の方法。 - （４）濃ハロゲン化水素酸が濃塩酸あるいは濃臭化水素
酸である第（１）〜（３）項のいずれかに記載の方法。 - （５）水と混和しない溶媒が酢酸エチル、メチルエチル
ケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、塩
化メチレンおよび２−ペンタノンからなるグループから
選択されるものである第（４）項に記載の方法。 - （６）水と混和しない溶媒がメチルエチルケトンである
第（５）項に記載の方法。 - （７）水と混和しない溶媒が酢酸エチルである第（５）
項に記載の方法。 - （８）第（１）〜（７）項のいずれかに記載の方法によ
り製造されるセフタジダイム・五水和物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US06/627,321 US4616080A (en) | 1984-07-02 | 1984-07-02 | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6118786A true JPS6118786A (ja) | 1986-01-27 |
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