BRPI0619263A2 - indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis - Google Patents

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Abstract

INDóIS DE 3-AMINO-1-ARILPROPILA E INDOIS AZA-SUBSTITUIDOS, MéTODOS PARA PREPARá-LOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DOS REFERIDOS INDóIS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-medicamentos dos mesmos, em que p, Ar, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ a^, R^ b^, R^ c^ , R^ d^ e R^ e^ são definidos aqui.Também fornecido são composições farmacêuticas, métodos de uso, e métodos de preparar os compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDÓIS DE 3-AMINO-1 -ARILPROPILA E INDÓIS AZA-SUBSTITUÍDOS, MÉTODOS PARA PREPARÁ-LOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS REFERIDOS INDÓIS".
A presente invenção refere-se aos compostos de heteroarila substituída de 3-amino-1-arilpropila da fórmula I a seguir, seu uso para a preparação de medicamentos úteis para tratar doenças associadas a inibidores de reabsorção de monoamina:
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
ρ é 0, 1 ou 2; Y é N ou CRe; Ar é:
(a) indolila selecionada de indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, e indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída;
(b) indazolila selecionada de indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol- 6-ila, e indazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída;
(c) pirrolo[2,3-b]piridila selecionada de pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila, e pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila, cada uma opcionalmente substituída;
(d) benzimidazolila selecionada de benzimidazol-4-ila, benzimi- dazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, e benzimidazol-7-ila, cada uma opcional- mente substituída;
(e) benzofuranila selecionada de benzofuran-4-ila, benzofuran- 5-ila, benzofuran-6-ila, e benzofuran-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída;
(f) benzotiofenila selecionada de benzotiofen-4-ila, benzotiofen- 5-ila, benzotiofen-6-ila, e benzotiofen-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída;
(g) benzoxazolila selecionada de benzoxazol-4-ila, benzoxazol- 5-ila, benzoxazol-6-ila, e benzoxazol-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída; ou
(h) benzotiazolila selecionada de benzotiazol-4-ila, benzotiazol- 5-ila, benzotiazol-6-ila, e benzotiazol-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída;
(i) benzisoxazolila selecionada de benzisoxazol-4-ila, benzisoxa- zol-5-ila, benzisoxazol-6-ila e benzisoxazol-7-ila;
(j) benzisotiazolila selecionada de benzisotiazol-4-ila, benziso- tiazol-5-ila, benzisotiazol-6-ila e benzisotiazol-7-ila;
(k) indolinila selecionada de indolin-4-ila, indolin-5-ila, indolin-6- ila e indolin-7-ila; ou
(I) 1,3-di-hidro-indol-2-onila selecionada de 1,3-di-hidro-indol-2- in-4-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-5-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-6-ila e 1,3-di-hidro- indol-2-in-7-ila;
R1 é:
(a) arila selecionada de fenila e naftila, cada uma opcionalmente substituída; ou
(b) heteroarila selecionada de indolila, indazolila, piridinila, tieni- la, furanila, pirimidinila, piridazinila, pírazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma opcionalmente substituída;
(c) arilalquila opcionalmente substituída;
(d) heteroarilalquila opcionalmente substituída;
(e) cicloalquila;
(f) cicloalquilmetila; ou
(g) alquíla ramificada;
R2 e R3 cada um independentemente é:
(a) hidrogênio;
(b) alquila;
(c) hidroxialquila; (d) alcoxialquila;
(e) benzila; ou
(f) R2 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um anel de quatro a sete membros opcionalmente substituído que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S;
Ra é:
hidrogênio;
flúor; ou
alquila;
Rb é:
hidrogênio;
alquila;
hidróxi;
alcóxi;
flúor; ou
hidroxialquila;
ou um de R2 e R3 juntamente com um de Ra e Rb e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S;
Rc e Rd cada um independentemente é:
hidrogênio; ou
alquila;
ou Rc e Rd juntos formam =0, =S1 ou =NRf1 em que Rf é hidrogênio, alquila, ou -OR91 em que R9 é hidrogênio ou alquila;
ou um de R2 e R3 juntamente com um de Rc e Rd juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de quatro a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; e
Re é hidrogênio ou alquila.
A invenção também fornece composições farmacêuticas, métodos de uso, e métodos de preparar os compostos acima mencionados. Deficiência de monoamina tem estado ligada a muito tempo a distúrbios depressivos, anxiolíticos e similares (vide, por exemplo: Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Supl. 1) 2-19; e Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6. Em particular, serotonina (5-hidroxitriptamina) e norepinefrina são reconhecidas como neurotrans- missores moduladores fundamentais que representam um papel importante na regulação de humor. Inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs) tais como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escitalopram forneceram tratamentos para distúrbios depressivos (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84). Inibidores de reabsorção de noradrenalina ou norepinefrina tais como reboxetina, atomoxetina, desipra- mina e nortriptilina forneceram tratamentos eficazes para distúrbios depres- sivos, hiperatividade e déficit de atenção (Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacoi (1997) 340, 249- 258).
Intensificação de neurotransmissão de serotonina e norepine- frina é reconhecida ser sinergística na farmacoterapia de distúrbios depressivos e anxiolíticos, em comparação com intensificação de neuro- transmissão apenas de serotonina ou de norepinefrina sozinha (Thase et al., Br. J. Psyehiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psyehophar- maeology (2003) 23, 78-86). Inibidores de reabsorção dual de serotonina e norepinefrina, tais como duloxetina, milnacipran e venlafaxina estão corren- temente sob desenvolvimento para tratamento de distúrbios depressivos e anxiolíticos (Mallinckrodt et al., J. Clin. Psyehiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). Inibidores de reabsorção dual de serotonina e norepinefrina também oferecem tratamentos potenciais para esquizofrenia e similares psicoses, discinesias, adição de fármaco, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, comportamento obsessivo-compulsivo, distúrbios de déficit de atenção, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios alimentares tais como obesi- dade, anorexia, bulimia e "ingestão compulsiva", estresse, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes não-insulino-dependente, distúrbios de ataque apoplético tais como epilepsia, e tratamento de condições associadas a dano neurológico resultante de acidente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão de cabeça e hemorragia. Inibidores de reabsorção dual de serotonina e norepinefrina também oferecem tratamentos potenciais para distúrbios e estados de doença do trato urinário, e para dor e inflamação.
Mais recentemente, inibidores de "reabsorção tripla" ("antide- pressivos de espectro vasto" que inibem a reabsorção de norepinefrina, serotonina, e dopamina, foram reconhecidos como úteis para o tratamento de depressão e similares indicações de CNS (Beer et al., J. Clinicai Pharma- cology (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) 14 de fevereiro;461(2-3):99-104.
Consequentemente há uma necessidade por compostos que são eficazes como inibidores de reabsorção de serotonina, inibidores de reabsorção de norepinefrina, inibidores de reabsorção de dopamina, e/ou inibidores de reabsorção dual de serotonina, norepinefrina e/ou dopamina, ou inibidores de reabsorção tripla de norepinefrina, serotonina, e dopamina, como também métodos de fazer e usar tais compostos no tratamento de distúrbios depressivos, anxiolíticos, geniturinários, de dor, e similares. A presente invenção satisfaz estas necessidades.
A menos que do contrário declarado, os termos a seguir usados neste Pedido de Patente, incluindo o relatório descritivo e reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto do contrário claramente dite.
"Agonista" refere-se a um composto que intensifica a atividade de outro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a metade de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere- se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares. "Alquila ramificada" significa isopropila, isobutila, terc- butila.
"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocar- boneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
"Alcóxi" significa uma metade da fórmula -OR, em que R é uma metade de alquila como definida aqui. Exemplos de metades de alcóxi incluem, mas não são limitadas a, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi e similares.
"Alcoxialquila" significa uma metade da fórmula -R1-R" onde R' é alquileno e R" é alcóxi como definido aqui. Grupos alcoxialquila exemplares incluem, por via de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxi- etila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
"Alquilcarbonila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é oxo e R" é alquila como definida aqui.
"Alquilsulfonila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é -SO2- e R" é alquila como definida aqui.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma metade da fórmula Ra-SO2- Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definidos aqui. Grupos alquil- sulfonilalquila exemplares incluem, por via de exemplo, 3-metanossulfonil- propila, 2-metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e similares.
"Alquilsulfonilóxi" significa uma metade da fórmula Ra-SO2-O-, onde Ra é alquila como definida aqui.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou impede a ação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma metade de hidrocarboneto aromática cíclica monovalente que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem- plos de metades de arila incluem, mas não são limitadas a, fenila opcional- mente substituída, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azuleni- la, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenil- sulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopipe- razinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxi- fenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos.
"Arilóxi" significa uma metade da fórmula -OR1 em que R é uma metade de arila como definida aqui.
"Arilalquila" e "Aralquila" que podem ser usadas alternadamente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares, são exemplos de arilalquila.
"Aralcóxi" significa uma metade da fórmula -OR, em que R é uma metade de aralquila como definida aqui.
"Azaindol" significa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 8</formula> em que
um ou dois de qualquer de X1, X2, X3 e X4 é N (aza), e os outros são carbono. "Azaindóis" podem ser opcionalmente substituídos, como definidos aqui para heteroarilas, na posição 1, 2 e 3, e em qualquer uma das posições 4 através de 7 que não seja nitrogênio. "Azaindol" desse modo inclui: "pirro- lopirimidinas" da fórmula acima em que X2 e X4 são N; "pirrolopirimidinas" da fórmula acima em que X1 e X3 são N; "pirollopirazinas" da fórmula acima em que X1 e X4 são N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X1 é N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X2 é N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X3 é N; e "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X4 é N.
"Cianoalquila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
"Cicloalquila" significa uma metade carbocíclica saturada mono- valente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que do contrário espe- cificamente indicado. Exemplos de metades de cicloalquila incluem, mas não são limitadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados das mesmas.
"Cicloalquilóxi" e "cicloalcóxi", que podem ser usados alterna- damente, significam um grupo da fórmula -OR em que R é cicloalquila como definida aqui. Cicloalquilóxi exemplares incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi e similares.
"Cicloalquilalquila" significa uma metade da fórmula -R'-R" onde R' é alquileno e R" é cicloalquila como definida aqui.
"Cicloalquilalquilóxi" e "cicloalquilalcóxi", que podem ser usados alternadamente, significam um grupo da fórmula -OR em que R é cicloalquil- alquila como definida aqui. Cicloalquilóxi exemplares incluem ciclopropilme- tóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclo-hexilmetóxi e similares.
"Heteroalquila" significa um radical de alquila como definido aqui, incluindo uma C4-C7-alquila ramificada, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independente- mente selecionado do grupo que consiste em -ORa, -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de O a 2), com a compreensão que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando n for 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando n for 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxi- propila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1 -metilpropila, 2-aminoetila, 3- aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares. "Heteroarila" significa um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, ou S, os átomos restantes no anel são C, com a compreensão que o ponto de ligação do radical de heteroarila será em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de metades de heteroarila incluem, mas não são limitadas a, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotia- zolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, tiofenila, furanila, piranila, piridinila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzoxa- zolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acri- dinila e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados das mesmas.
"Heteroarilalquila" e "heteroaralquila", que podem ser usadas alternadamente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo heteroarila como definido aqui.
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser usados alterna- damente, referem-se a um substituinte de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Haloalquila" significa alquila como definida aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com mesmo ou diferente halogênio. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroal- quila (por exemplo, -CF3), e similares.
"Haloalcóxi" significa uma metade da fórmula -OR1 em que R é uma metade de haloalquila como definida aqui. Exemplos de metades de haloalcóxi incluem, mas não são limitadas a, trifluorometóxi, difluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, e similares.
"Hidroxialquila" refere-se a um subconjunto de heteroalquila e refere-se em particular a uma metade de alquila como definida aqui que é substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não carregue mais de um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)- 2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxi- propila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos um átomo no anel é N, NH ou N-alquila e os átomos restantes no anel formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma metade saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, que incorporam um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem- plos de metades de heterociclila incluem, mas não são limitadas a, piperidi- nila opcionalmente substituída, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidi- nila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropi- ranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinil- sulfona, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, e similares.
"Opcionalmente substituída", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila" (incluindo indolila tal como indol-1-ila, indol-2-ila e indol-3-ila, 2,3-di-hidroindolila tal como 2,3-di-hidroindol-1-ila, 2,3-di-hidro- indol-2-ila e 2,3-di-hidroindol-3-ila, indazolila tal como indazol-1-ila, indazol-2- ila e indazol-3-ila, benzimidazolila tal como benzimidazol-1-ila e benzimi- dazol-2-ila, benzofuranila tal como benzofuran-2-ila e benzofuran-3-ila, benzotiofenila tal como benzotiofen-2-ila e benzotiofen-3-ila, benzoxazol-2- ila, benzotiazol-2-ila, tienila, furanila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila e quinolinila) "ou "heterociclila", significa um arila, fenila, heteroarila ou hetero- ciclila que é opcionalmente substituída de modo independente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, nitro, heteroalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, hidroxial- quila, alcoxialquila, benzilóxi, cicloalquilalquila, cicloalcóxi, cicloalquilalcóxi, alquilsulfonilóxi, tienila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, morfolinocarbonila,-(CH2)q- S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NR9Rh; -(CH2)q-SO2-NR9Rh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-R'; ou -(CH2)q- N(Rf)-SO2-R9; onde q é O ou 1, r é de O a 2, Rf, R9, e Rh cada um independentemente é hidrogênio ou alquila, e cada R1 é independentemente hidrogênio, alquila, hidróxi, ou alcóxi.
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado conven- cionalmente associado a ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de partida incluem, mas não são limitados a, halogênio, alcano ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi opcional- mente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulator" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, mas não são limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como definidas aqui.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns- tância subseqüentemente descrito pode, mas não necessita ocorrer, e que a descrição inclui circunstâncias onde o evento ou circunstância ocorre e circunstâncias em que não.
"Doença" e "Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação sendo descrita juntamente com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que do contrário especificado, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é em geral segura, não-tóxica, e nem biologicamente nem do contrário indesejável e inclui que é aceitável para uso farmacêutico veterinário como também humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significam sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definidos aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem:
sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou
sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos- sulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deveria ser entendido que todas as referências a sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem as formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristais (polimorfos) como definidas aqui, do mesmo sal de adição ácido.
Os termos "pró-fármaco" e "pró-medicamento", que podem ser usados alternadamente aqui, referem-se a qualquer composto que libera um fármaco de origem ativo de acordo com a fórmula I in vivo quando tal pró- medicamento for administrado a um sujeito mamífero. Pró-medicamentos de um composto da fórmula I são preparados modificando um ou mais grupo(s) funcional(is) presente(s) no composto da fórmula I em um tal modo que a(s) modificação(ões) possam(m) ser clivada(s) in vivo para liberar o composto de origem. Pró-medicamentos incluem compostos da fórmula I, em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidrila em um composto da fórmula I está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de pró- medicamentos incluem, mas não são limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato, e benzoato), carbamatos (por exemplo, N1N- dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi em compostos da fórmula I, derivados de N-acila (por exemplo, N-acetila), bases de N- Mannich, bases de Schiff e enaminonas de grupos funcionais amino, oximas, acetais, cetais e ésteres de enol de grupos funcionais de cetona e aldeído nos compostos da fórmula I, e similares, vide Bundegaard, H., "Design of Prodrugs" páginas 1-92, Elsevier, Nova Iorque-Oxford (1985), e similares.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional de modo que uma reação química possa ser seletivamente realizada em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a ele em química sintética. Certos processos desta invenção contam com os grupos protetores para bloquear átomos reativos de nitrogênio e/ou oxigênio presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos intencionados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, mas não são limita- dos a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carboben- zilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- butoxicarbonila (BOC), e similares. Pessoas versadas saberão selecionar um grupo para a facilidade de remoção e para a habilidade para suportar as reações a seguir.
"Solvatos" significam formas de adição de solvente contendo quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de capturar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Sujeito" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe mammalia incluindo, mas não limitados a, seres humanos; primatas não-humanos tais como chimpanzés e similares macacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como bois, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não- mamíferos incluem, mas não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "sujeito" não denota uma idade ou sexo particulares.
"Estados de doença" associados à neurotransmissão de seroto- nina e de norepinefrina incluem distúrbios depressivos e anxiolíticos, como também esquizofrenia e similares psicoses, discinesias, adição de fármaco, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbios déficit de atenção tais como ADHD, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios alimentares tais como obesidade, anorexia, bulimia e "ingestão compulsiva", estresse, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes não-insulino-dependente, distúrbios de ataque apoplético tais como epi- lepsia, e tratamento de condições associadas a dano neurológico resultante de acidente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão de cabeça, hemorragia, e distúrbios e estados de doença do trato urinário.
"Depressão" como aqui usado inclui, mas não é limitada, depressão principal, depressão a longo prazo, distimia, estados mentais de humor deprimido caracterizados por sentimentos de tristeza, desespero, desânimo, "baixo astral", melancolia, sentimentos de auto-estima baixa, culpa e autorrepreensão, abstinência de contato interpessoal, e sintomas somáticos tais como perturbações alimentares e de sono.
"Ansiedade" como aqui usado inclui, mas não é limitada a, estados emocionais desagradáveis ou indesejáveis associados a respostas psicofisiológicas à antecipação de perigo ou mal irreal, imaginário ou exage- rado, e concomitantes físicos tais como taxa cardíaca aumentada, taxa respiratória alterada, transpiração, tremeção, fraqueza e fadiga, sentimentos de perigo iminente, impotência, apreensão e tensão.
"Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" usados alternada- mente com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, mas não são limitados a, incontinência de estresse, incontinência de desejo, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia detrusora, obstrução de saída, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade de bexiga idiopática, e similares.
"Estados de doença associados ao trato urinário" ou "estados de doença do trato urinário" ou "uropatia" usados alternadamente com "sinto- mas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato urinário, ou disfunção de músculo liso da bexiga urinária ou sua inervação causando armazenamento urinário ou esvaziamento disordenados. Sintomas do trato urinário incluem, mas não são limitados a, bexiga superativa (também conhecida como hiperatividade detrusora), obstrução de saída, insuficiência de saída, e hipersensibilidade pélvica.
"Bexiga superativa" ou "hiperatividade detrusora" incluem, mas não são limitadas a, as alterações manifestas sintomaticamente como urgên- cia, freqüência, capacidade alterada da bexiga, incontinência, limiar de urinação, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfinctérica, hiper- reflexia detrusora (bexiga neurogênica), instabilidade detrusora, e similares.
"Obstrução de saída" inclui, mas não é limitada a, hipertrofia prostática benigna (BPH), doença de estreitamento uretral, tumores, taxas de fluxo baixas, dificuldade de início de urinação, urgência, dor suprapúbica, e similares.
"Insuficiência de saída" inclui, mas não é limitada a, hipermo- bilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência misturada, incontinência de estresse, e similares.
"Hipersensibilidade pélvica" inclui, mas não é limitada a, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretrite, orquidalgia, bexiga superativa, e similares.
"Dor" significa a sensação mais ou menos localizada de descon- forto, angústia, ou agonia, sendo o resultado da estimulação das termina- ções nervosas especializadas. Há muitos tipos de dor, incluindo, mas não limitados a, dor inicial, dor fantasma, dor fulgurante, dor aguda, dor inflama- tória, dor neuropática, dor regional complexa, neuralgia, neuropatia, e similares (Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 28a Edição, W. B. Saunders Company, Filadélfia, PA). A meta do tratamento de dor é reduzir o grau de severidade da dor percebido por um sujeito de tratamento.
"Dor neuropática" significa a dor resultante de perturbações funcionais e/ou alterações patológicas como também lesões não-inflama- tórias no sistema nervoso periférico. Exemplos de dor neuropática incluem, mas não são limitados a, hiperalgesia térmica ou mecânica, corrente térmica ou alodinia mecânica, dor diabética, dor de aprisionamento, e similares.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para tratar um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará, dependendo do composto, do estado de doença tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do sujeito, da rota e forma de administra- ção, do julgamento do médico ou veterinário atendente, e similares fatores.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" quando referindo a uma variável incorpora por referência a definição vasta da variável como também preferido, mais preferido e o mais das definições preferidas, se houverem.
"Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) impedir o estado de doença, isto é, fazer com que os sinto- mas clínicos dos estados de doença não desenvolvam em um sujeito que
possa ser exposto ou predisposto ao estado de doença, mas ainda não experimenta ou exibe os sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, deter o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar o estado de doença, isto é, regressão temporária ou permanente que causa o estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referin- do a uma reação química significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deveria ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado não necessariamente resulta diretamente da combin- ação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que por fim levam à formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido de Patente é com base em AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto de Beilstein para a geração de nomenclatura sistemática de IUPAC. Estruturas químicas mostradas aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2.
Qualquer valência aberta que apareça em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Por conveniência, a numeração de IUPAC das posições dos compostos representativos de indol e relacionados aqui é mostrada pela fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Sempre que um carbono de quiral estiver presente em uma estrutura química, é intencionado que todos os estereoisômeros associados àquele carbono de quiral sejam abrangidos pela estrutura.
Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incor- poradas aqui por referência em sua totalidade.
Como mais acima já descrito, em um aspecto, a invenção fornece os compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
ρ é O, 1 ou 2;
Y é N ou CR"e;
Ar é:
(a) indolila selecionada de indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, e indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída;
(b) indazolila selecionada de indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol- 6-ila, e indazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída;
(c) pirrolo[2,3-b]piridila selecionada de pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila, e pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila, cada uma opcionalmente substituída;
(d) benzimidazolila selecionada de benzimidazol-4-ila, benzimi- dazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, e benzimidazol-7-ila, cada uma opcional- mente substituída;
(e) benzofuranila selecionada de benzofuran-4-ila, benzofuran- 5-ila, benzofuran-6-ila, e benzofuran-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída;
(f) benzotiofenila selecionada de benzotiofen-4-ila, benzotiofen- 5-ila, benzotiofen-6-ila, e benzotiofen-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída;
(g) benzoxazolila selecionada de benzoxazol-4-ila, benzoxazol- 5-ila, benzoxazol-6-ila, e benzoxazol-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída; ou
(h) benzotiazolila selecionada de benzotiazol-4-ila, benzotiazol- 5-ila, benzotiazol-6-ila, e benzotiazol-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída;
(i) benzisoxazolila selecionada de benzisoxazol-4-ila, benziso- xazol-5-ila, benzisoxazol-6-ila e benzisoxazol-7-ila;
(j) benzisotiazolila selecionada de benzisotiazol-4-ila, benziso- tiazol-5-ila, benzisotiazol-6-ila e benzisotiazol-7-ila;
(k) indolinila selecionada de indolin-4-ila, indolin-5-ila, indolin-6- ila e indolin-7-ila; ou
(l) 1,3-di-hidro-indol-2-onila selecionada de 1,3-di-hidro-indol-2- in-4-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-5-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-6-ila e 1,3-di-hidro- indol-2-in-7-ila;
R1 é:
(a) arila selecionada de fenila e naftila, cada uma opcionalmente substituída; ou
(b) heteroarila selecionada de indolila, indazolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazo- lila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma opcionalmente substituída;
(c) arilalquila opcionalmente substituída;
(d) heteroarilalquila opcionalmente substituída;
(e) cicloalquila;
(f) cicloalquilmetila; ou
(g) alquila ramificada;
R2 e R3 cada um independentemente é:
(a) hidrogênio;
(b) alquila;
(c) hidroxialquila;
(d) alcoxialquila;
(e) benzila; ou
(f) R2 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um anel de quatro a sete membros opcionalmente substituído que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S;
Ra é:
hidrogênio;
flúor; ou
alquila;
Rb é:
hidrogênio;
alquila;
hidróxi;
alcóxi;
flúor; ou
hidroxialquila;
ou um de R2 e R3 juntamente com um de Ra e Rb e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S;
Rc e Rd cada um independentemente é:
hidrogênio; ou
alquila;
ou Rc e Rd juntos formam =O, =S, ou =NRf, em que Rf é hidrogênio, alquila, ou -OR91 em que R9 é hidrogênio ou alquila;
ou um de R2 e R3 juntamente com um de Rc e Rd juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de quatro a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; e
Re é hidrogênio ou alquila.
É para ser entendido que o escopo desta invenção não só abrange os vários isômeros que podem existir, mas também as várias misturas de isômeros que podem ser formadas. Além disso, o escopo da presente invenção também abrange solvatos e sais dos compostos da fórmula I.
Em certas modalidades da fórmula I, ρ é 1. Em muitas modalidades da fórmula I, Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas modalidades da fórmula I, Rc e Rd juntos formam =0.
Em certas modalidades da fórmula I, Rc e Rd são hidrogênio.
Em certas modalidades da fórmula I, Y é CRe.
Em certas modalidades da fórmula I, Y é N.
Em certas modalidades da fórmula I, ρ é 1.
Em muitas modalidades da fórmula I, Re é hidrogênio.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é arila opcionalmente substituída, preferivelmente fenila opcionalmente substituída ou naftilenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I1 R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é naftalenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é naftaIen-1-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é naftalen-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é heteroarila opcional- mente substituída. Tal heteroarila pode ser selecionada de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazo- lila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é indolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é indol-2-ila, indol-3-íla, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é indol-5-ila ou indol-6- ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 opcionalmente substitu- ído é indol-2-ila. Em certas modalidades da fórmula I, R1 opcionalmente substitu- ído é indol-3-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 opcionalmente substitu- ído é indol-4-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 opcionalmente substitu- ído é indol-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 opcionalmente substitu- ído é indol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 opcionalmente substitu- ido é indol-7-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é quinolinila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é quinolin-2-ila, quino- lin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin- 8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é quinolin-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é piridinila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é piridin-2-ila, piridin-3- ila ou piridin-4-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é piridin-2-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é piridin-3-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é piridin-4-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é quinoxalinila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é quinoxalin-2-ila, qui- noxalin-3-ila, quinoxalin-5-ila, quinoxalin-6-ila, quinoxalin-7-ila ou quinoxalin- 8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é quinoxalin-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzotiofenila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzotiofen-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzoxazinila opcio- nalmente substituída. Em tais modalidades a benzoxazinila pode ser 4-metil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila.
Em certas modalidades da fórmula I1 R1 é benzotiazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzotiazol-2-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzotiazol-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzotiazol-6-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é tiazolila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é tiazol-2-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é tiazol-4-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I1 R1 é tiazol-5-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I1 R1 é benzoxazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I1 R1 é fenila, piridin-3-ila, 3- metoxifenila, piridin-2-ila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, ou indol-3-ila.
Em certas modalidades da fórmula I1 Ar é indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais moda- lidades Ar é preferivelmente indol-5-ila ou indol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I1 Ar é indol-5-ila. Em certas modalidades da fórmula I1 Ar é indazol-4-ila, indazol- 5-ila, indazol-6-ila ou indazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indazol-5-ila ou indazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é indazol-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila ou benzimidazol-7-ila, cada uma op- cionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzimi- dazol-5-ila ou benzimidazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzoxazol-4-ila, ben- zoxazol-5-ila, benzoxazol-6-ila ou benzoxazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzoxazol-5-ila ou benzoxazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzofuran-4-ila, ben- zofuran-5-ila, benzofuran-6-ila ou benzofuran-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzofuran-5-ila ou benzofuran-6-ila, e mais preferivelmente benzofuran-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzotien-4-ila, ben- zotien-5-ila, benzotien-6-ila ou benzotien-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzotien-5-ila ou benzotien-6-ila, e mais preferivelmente benzotiofen-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzotiazol-4-ila, ben- zotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila ou benzotiazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzotiazol-5-ila ou benzotiazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzisoxazolila sele- cionada de benzisoxazol-4-ila, benzisoxazol-5-ila, benzisoxazol-6-ila e ben- zisoxazol-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzisoxazol-5-ila ou benzisoxazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é benzisotiazolila sele- cionada de benzisotiazol-4-ila, benzisotiazol-5-ila, benzisotiazol-6-ila e ben- zisotiazol-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzisotiazol-5-ila ou benzisotiazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I1 Ar é indolinila selecionada de indolin-4-ila, indolin-5-ila, indolin-6-ila e indolin-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indolin-5-ila ou indolin-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é 1,3-di-hidro-indol-2- onila selecionada de 1,3-di-hidro-indol-2-in-4-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-5-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-6-ila e 1,3-di-hidro-indol-2-in-7-ila. Em tais modalida- des Ar é preferivelmente 1,3-di-hidro-indol-2-in-5-ila ou 1,3-di-hidro-indol-2- in-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é indolila, indazolila ou pirrolo[2,3-b]piridila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalida- des Ar é preferivelmente indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, indol-7-ila, indazol-
4-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila, indazol-7-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirro- lo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila ou pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Onde Ar for indolila opcionalmente substitu- ída, Ar é mais preferivelmente indol-5-ila opcionalmente substituída ou indol-
6-ila opcionalmente substituída. Onde Ar for indazolila opcionalmente substi- tuída, Ar seja mais preferivelmente indazol-5-ila opcionalmente substituída ou indazol-6-ila opcionalmente substituída. Onde Ar for pirrolo[2,3-b]piridila opcionalmente substituída, Ar é mais preferivelmente pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila opcionalmente substituída ou pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila opcionalmente substitu- ida.
Em certas modalidades, Ar é indol-4-ila, indoli-5-ila, indol-6-ila, indol-7-ila, 5-metóxi-indol-6-ila,3-cianoindol-6-ila, 5-metóxi-indol-4-ila, 7- metóxi-indol-6-ila, 2-metilindol-5-ila,1-metilindol-6-ila, 3-ciano indol-5-ila, 6- metóxi-indol-4-ila, 4-metóxi-indol-6-ila,4-metóxi-indol-7-ila, 3-ciano indol-4- ila,7-fluoroindol-5-ila, 1H-indazol-4-ila,1-metilsulfonilindol-5-ila, 1H-indazol- 6-ila,1H-indazol-5-ila, 3-metilindol-5-ila,3-metilsulfonilindol-5-ila, 7-cloro- indol-5-ila, 3-carbamoilindol-6-ila, 7-metóxi-indol-4-ila, 3-ciano-7-fluoroindol- 5-ila,3-metóxi-1 H-indazol-5-ila, 1H-indazol-7-ila, 7-cloro-3-cianoindol-5-ila, 3- metóxi-1 H-indazol-4-ila, 1 H-indazol-7-ila, 3-cloro-1 H-indazol-5-ila, 3-metil-
1H-indazol-5-ila,3-cloro-1H-indazol-5-ila,pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, 3-metóxi- 1H-indazol-6-ila,7-metóxi-indoli-5-ila,2-carbamoilindol-5-ila, 3-ciano-6- metóxi-indol-4-ila,5-metóxi-indol-7-ila,4-metóxi-indol-6-ila, ou 7-metóxi-1H- indazol-4-ila. Em muitas modalidades da fórmula I, um de R2 e R3 é hidrogê- nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades da fórmula I: p é 1; Y é CRe; Ra, Rb, Rc, Rd e Re são hidrogênio; Ar é indolila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rNR9Rh; -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; ou -(CH2)q-C(=O)- NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf1 R9, e Rh é indepen- dentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, cicloalquila ou indoli- la cada uma destas é opcionalmente substituída com um, dois, três ou qua- tro substituintes cada um destes é independentemente selecionado de alqui- la, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente meti- la. Em tais modalidades Ar pode ser indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila ou in- dol-7-ila. Em tais modalidades, Ar é preferivelmente indol-5-ila ou indol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I: ρ é 1; Y é CRe; Ra1 Rb, Rc, Rd e Re são hidrogênio; Ar é indazolila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, -O-alquiicicloalquila, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=O)-NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf1 R9, e Rh é independentemen- te hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou indolila cada uma destas é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um destes é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hi- drogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modali- dades Ar pode ser indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila ou indazol-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indazol-5-ila ou indazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I: p é 1; Y é CRe; Ra, Rb, Rc, Rd e Re são hidrogênio; Ar é pirrolo[2,3-b]piridila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente se- lecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfoni- lóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=O)-NR9Rh; onde q é 0 ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, Rg, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou indolila cada uma destas é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um destes é in- dependentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hidrogênio, en- quanto o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modalidades Ar po- de ser pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila ou pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente pirro- lo[2,3-b]pirid-5-ila ou pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula I: ρ é 1; Y é CRe; Ra, Rb, Rc, Rd e Re são hidrogênio; Ar é indol-5-ila ou indol-6-ila opcionalmente substitu- ída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, - (CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf1 R91 e Rh é independentemente hidrogênio ou al- quila; R1 é fenila opcionalmente substituída algumas vezes com substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, e haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades da fórmula I: ρ é 1; Y é CRe; Ra, Rb, Rc, Rd e Re são hidrogênio; Ar é indazol-5-ila ou indazol-6-ila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente sele- cionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfoniló- xi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila opcionalmente substituída algumas vezes com substituin- tes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloal- quila, e haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hidrogê- nio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades da fórmula I, onde ρ é 1 e Ra, Rb, Rc1 Rd e Re são hidrogênio, os compostos em questão podem ser representados pela fórmula II: <formula>formula see original document page 29</formula>
em que:
R2 e R3 cada um independentemente é hidrogênio ou alquila; e
Y1 Ar e R1 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula II, Y é CH.
Em certas modalidades da fórmula II, um de R2 e R3 é hidrogê- nio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é arila opcionalmente substituída, preferivelmente fenila opcionalmente substituída ou naftila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é naftalenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é naftalen-1-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é arila opcionalmente substituída, R1 é naftalen-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é heteroarila opcional- mente substituída. Tal heteroarila pode ser selecionada de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazo- lila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é indolila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é indol-5-ila ou indol-6- ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 opcionalmente substi- tuído é indol-2-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 opcionalmente substi- tuído é indol-3-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 opcionalmente substi- tuído é indol-4-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 opcionalmente substi- tuído é indol-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 opcionalmente substi- tuído é indol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 opcionalmente substi- tuído é indol-7-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é quinolinila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é quinolin-2-ila, quino- lin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin- 8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é quinolin-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é piridinila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é piridin-2-ila, piridin-3- ila ou piridin-4-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é piridin-2-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é piridin-3-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é piridin-4-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é quinoxalinila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é quinoxalin-2-ila, qui- noxalin-3-ila, quinoxalin-5-ila, quinoxalin-6-ila, quinoxalin-7-ila ou quinoxalin- 8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é quinoxalin-6-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzotiofenila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzotiofen-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzoxazinila opcio- nalmente substituída. Em tais modalidades a benzoxazinila pode ser 4-metil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzotiazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzotiazol-2-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzotiazol-5-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é benzotiazol-6-ila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é tiazolila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é tiazol-2-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é tiazol-4-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é tiazol-5-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzoxazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 é fenila, piridin-3-ila, 3- metoxifenila, piridin-2-ila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, ou indol-3-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais moda- lidades Ar é preferivelmente indol-5-ila ou indol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é indol-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é indazol-4-ila, indazol- 5-ila, indazol-6-ila ou indazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indazol-5-ila ou indazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é indazol-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é benzimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila ou benzimidazol-7-ila, cada uma op- cionalmente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzimi- dazol-5-ila ou benzimidazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é benzoxazol-4-ila, benzoxazol-5-ila, benzoxazol-6-ila ou benzoxazol-7-ila, cada uma opcional- mente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzoxazol-5- ila ou benzoxazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é benzofuran-4-ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila ou benzofuran-7-ila, cada uma opcional- mente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzofuran-5- ila ou benzofuran-6-ila, e mais preferivelmente benzofuran-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é benzotien-4-ila, ben- zotiofen-5-ila, benzotiofen-6-ila ou benzotiofen-7-ila, cada uma opcionalmen- te substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzotiofen-5-ila ou benzotiofen-6-ila, e mais preferivelmente benzotiofen-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é benzotiazol-4-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila ou benzotiazol-7-ila, cada uma opcional- mente substituída. Em tais modalidades Ar é preferivelmente benzotiazol-5- ila ou benzotiazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é indolila, indazolila, ou pirrolo[2,3-b]piridila, cada uma opcionalmente substituída. Onde Ar for indoli- la opcionalmente substituída, Ar é preferivelmente indol-4-ila opcionalmente substituída, indol-5-ila opcionalmente substituída, indol-6-ila opcionalmente substituída, ou indol-7-ila opcionalmente substituída. Quando Ar for indolila opcionalmente substituída, Ar seja mais preferivelmente indol-5-ila opcio- nalmente substituída ou indol-6-ila opcionalmente substituída. Onde Ar for indazolila opcionalmente substituída, Ar seja preferivelmente indazol-4-ila opcionalmente substituída, indazol-5-ila, indazol-6-ila, ou indazol-7-ila opcio- nalmente substituída. Quando Ar for indazolila opcionalmente substituída, Ar seja mais preferivelmente indazol-5-ila ou indazol-6-ila, cada uma destas é opcionalmente substituída. Onde Ar for pirrolo[2,3-b]piridila opcionalmente substituída, Ar seja preferivelmente pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila opcionalmente substituída, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila, ou pirrolo[2,3-b] pirid-7-ila opcionalmente substituída. Quando Ar for pirrolo[2,3-b]piridila op- cionalmente substituída, Ar seja mais preferivelmente pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila ou pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila, cada uma destas é opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é: indolila opcionalmen- te substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um indepen- dentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, cia- no, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=0)- NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é indepen- dentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou indolila cada uma destas é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituin- tes cada um destes é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ci- ano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; Y é CH; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente meti- la. Em tais modalidades Ar pode ser indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila ou in- dol-7-ila. Em tais modalidades, Ar é preferivelmente indol-5-ila ou indol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é: indazolila opcional- mente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um inde- pendentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=0)- NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é indepen- dentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou indolila cada uma destas é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituin- tes cada um destes é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ci- ano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; Y é CH; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente meti- Ia. Em tais modalidades Ar pode ser indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila ou indazol-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indazol-5-ila ou indazol-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula Il1 Ar é: pirrolo[2,3-b]piridila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, ha- loalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q- C(=0)-NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é in- dependentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou indolila ca- da uma destas é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes cada um destes é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; Y é CH; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmen- te metila. Em tais modalidades Ar pode ser pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirro- lo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila ou pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila ou pirrolo[2,3- b]pirid-6-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é: indol-5-ila ou indol-6- ila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um inde- pendentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=0)- NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é indepen- dentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um destes é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidro- xialquila; Y é CH; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indol-5-ila.
Em certas modalidades da fórmula II, Ar é: indazol-5-ila ou inda- zol-6-ila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloal- cóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou -(CH2)q- C(=0)-NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é in- dependentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila opcionalmente substituí- da com um ou dois substituintes cada um destes é independentemente sele- cionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; Y é CH; e um de R2 e R3 é hidrogênio, enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modalidades Ar é preferivelmente indazol-5-ila.
Em compostos da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indolila op- cionalmente substituída, os compostos em questão podem ser representa- dos pela fórmula III:
em que
m é um número inteiro de 0 a 3;
R4 e R5 cada um independentemente é: hidrogênio; alcóxi, ci- cloalquilalquilóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e - C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf1 R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila;
cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, cicloalqui- lalquilóxi, halo, -S(O)rRf; e - C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; R7 é hidrogênio, alquila, ou alquilsulfonila; e R1, R2 e R3 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula III, em que Y é CH e Ar é indol-4-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especificamente podem ser da fórmula IV:
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui. Em certas modalidades da fórmula IV, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula IVa ou IVb:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indol-5-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especificamente podem ser da fórmula V:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula V, os compostos em questão mais especificamente podem ser da fórmula Va ou Vb:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indol-6-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especificamente podem ser da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula VI, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula Vla ou Vlb:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indol-7-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especificamente podem ser da fórmula VII:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula VII, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula VIIa ou VIIb:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va1 Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é naftalenila opcionalmente substituída. Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III1 IV, IVa1 IVb, V, Va1 Vb1 Vl1 Vla1 Vlb1 Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é naftalen-1-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V1 Va1 Vb1 Vl1 Vla1 Vlb1 Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é naftalen-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Ill1 IV1 IVa1 IVb1 V1 Va1 Vb1 Vl1 Vla1 Vlb1 Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 é heteroarila opcionalmente substituída. Tal heteroarila pode ser selecionada de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, iso- tiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzo- tiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV1 IVa1 IVb1 V1 Va1 Vb1 VI, Via, Vlb1 Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 é indolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 é indol-2-ila, indol-3-ila, in- dol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente subs- tituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Ill1 IV1 IVa1 IVb1 V1 Va1 Vb1 Vl1 Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é indol-5-ila ou indol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb1 Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 opcionalmente substituído é indol-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Ill1 IV1 IVa1 IVb1 V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 opcionalmente substituído é indol-3-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Ill1 IV1 IVa1 IVb1 V1 Va1 Vb1 Vl1 Vla1 Vlb, Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 opcionalmente substituído é indol-4-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 opcionalmente substituído é indol-5-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va, Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 opcionalmente substituído é indol-6-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 opcionalmente substituído é indol-7-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é quinolinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va1 Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou VIIb, R1 é quinolin-2-ila, quinolin-3- ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin-8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va1 Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é quinolin-6-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb1 R1 é piridinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va1 Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb1 VI, Via, Vlb1 Vll1 Vlla1 ou Vllb, R1 é piridin-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb1 V, Va, Vb1 Vl1 Via, Vlb, Vll1 Vlla1 ou Vllb1 R1 é piridin-3-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VII Via, VIb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é piridin-4-ila opcionalmente substituída. Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III1 IV, IVa1 IVb1 V, Va1 Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllbl R1 é quinoxalinila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é quinoxalin-2-ila, quinoxa- lin-3-ila, quinoxalin-5-ila, quinoxalin-6-ila, quinoxalin-7-ila ou quinoxalin-8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va1 Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é quinoxalin-6-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzotiofenila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb1 V, Va, Vb, VI, Vla1 Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzotiofen-5-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzoxazinila opcional- mente substituída. Em tais modalidades a benzoxazinila pode ser 4-metil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzotiazolila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzotiazol-2-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va1 Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzotiazol-5-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R1 é benzotiazol-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, ,1 Va1 Vb, VI, Via, Vlb1 VII, VIIa, ou VIIb, R1 é tiazolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va1 Vb, VI, VIa, VIb, VII, Vila, ou VIIb, R1 é tiazol-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, VIla, ou VIIb, R1 é tiazol-4-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb1 VII VIa, VIb, VII VIIa, ou VIb, R1 é tiazol-5-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIla, ou VIIb, R1 é fenila, piridin-3-ila, 3- metoxifenila, piridin-2-ila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, ou indol-3-ila.
Em certas modalidades da fórmula III, IV, IVa, IVb1 V, Va, Vb, Vl1 Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R4 é hidrogênio, ciano, carbamoíla, ou alquila. Quando R4 é alquila, preferivelmente R4 é metila.
Em certas modalidades da fórmula III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, R5 é hidrogênio, ciano, carbamoíla, ou alquila. Quando R5 for alquila, preferivelmente R4 seja metila.
Em certas modalidades da fórmula Ill1 IV1 IVa, IVb1 V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, R7 é hidrogênio, alquila, ou alquilsulfonila (isto é, - SO2R8 onde R8 é alquila).
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va, Vb1 VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, cada R6 é independentemente halo, alquila, ciano, haloalquila ou alcóxi. Nestes casos, R6 é preferivelmen- te, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, ciano, ou metóxi. Mais preferivelmente, R6 é flúor, cloro, ou metóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, m é O1 1 ou 2 e cada R6 é in- dependentemente flúor, cloro, ou metóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb1 V, Va1 Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 0, 1 ou 2 e cada R6 é in- dependentemente halo, alquila, alcóxi ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 0.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 1, e R6 está localizado na posição 4 ou 7 do sistema de anel de indol.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 1, e R6 é halo, ciano ou alcóxi na posição 4 ou 7 do sistema de anel de indol.
Em certas modalidades das fórmulas III, IV, IVa, IVb1 V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, R4 e R5 são hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro é alquila, ciano, halo ou alcóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa1 IVb, V, Va, Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila op- cionalmente substituída, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila op- cionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, pre- ferivelmente metila, e R4 e R5 são hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila op- cionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, pre- ferivelmente metila, R4 e R5 são hidrogênio, e cada R6 é independentemente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades fenila opcionalmente substituída pode ser fenila opcionalmente substituída uma, duas, três ou quatro vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hi- droxialquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb1 VI, Via, Vlb, VII, Vila, ou Vllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modalidades piridinila opcionalmente substi- tuída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hi- droxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piridin- 2-ila.
Em certas modalidades das fórmulas qualquer de III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, e R4 e R5 são hidrogênio. Em tais modalidades piridi- nila opcionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloal- cóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmen- te piridin-3-ila ou piridin-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa,
IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, Vlb, VII, VIIa, ou VIIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, R4 e R5 são hidrogênio, e cada R6 é independente- mente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades piridinila opcionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piri- din-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, ou VIIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é indolila op- cionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, pre- ferivelmente metila, R4 e R5 são hidrogênio, e cada R6 é independentemente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades, indolila opcionalmente substituí- da pode ser indolila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxial- quila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, Vlb, VII, VIIa, ou VIIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é quinolinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, R4 e R5 são hidrogênio, e cada R6 é independente- mente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades quinolinila opcionalmente substituída pode ser quinolinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila.
Em compostos da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indazolila opcionalmente substituída, os compostos em questão podem ser represen- tados pela fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que m, R1, R21 R3, R51 R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indazol-4- ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especifica- mente podem ser da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que m, R1, R2, R3, R51 R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula IX, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula IXa ou IXb:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que m, R1, R2, R3, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indazol-5- ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especifica- mente podem ser da fórmula X:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que m, R1, R21 R31 R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula X, os compostos em questão mais especificamente podem ser da fórmula Xa ou Xb:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que m, R11 R2, R31 R51 R61 e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indazol-6- ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especifica- mente podem ser da fórmula XI:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que m, R1, R21 R31 R5, R61 e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula Xl1 os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula Xla ou Xlb:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que m, R1, R21 R3, R51 R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é indazol-7- ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais especifica- mente podem ser da fórmula XII: <formula>formula see original document page 46</formula>
em que m, R1, R2, R3, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula XII, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula Xlla ou Xllb:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que m, R1, R2, R3, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa1 IXb1 X, Xa1 Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb1 XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é naftalenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é naftalen-1-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa1 IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é arila opcionalmente subs- tituída, R1 é naftalen-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é heteroarila opcionalmente substituída. Tal heteroarila pode ser selecionada de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, iso- tiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzo- tiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é indolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é indol-2-ila, indol-3-ila, in- dol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente subs- tituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb1 X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é indol-5-ila ou indol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 opcionalmente substituído é indol-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 opcionalmente substituído é indol-3-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 opcionalmente substituído é indol-4-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 opcionalmente substituído é indol-5-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa1 IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 opcionalmente substituído é indol-6-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa1 IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 opcionalmente substituído é indol-7-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é quinolinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é quinolin-2-ila, quinolin-3- ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin-8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é quinolin-6-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é piridinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é piridin-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é piridin-3-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é piridin-4-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é quinoxalinila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é quinoxalin-2-ila, quinoxa- lin-3-ila, quinoxalin-5-ila, quinoxalin-6-ila, quinoxalin-7-ila ou quinoxalin-8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, XIa, XIb, XII, XIIa, ou XIIb, R1 é quinoxalin-6-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzotiofenila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzotiofen-5-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzoxazinila opcional- mente substituída. Em tais modalidades a benzoxazinila pode ser 4-metil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzotiazolila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzotiazol-2-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzotiazol-5-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é benzotiazol-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é tiazolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é tiazol-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa,
IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é tiazol-4-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é tiazol-5-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é fenila opcionalmente substituída ou piridinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R1 é fenila, piridin-3-ila, 3- metoxifenila, piridin-2-ila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, ou indol-3-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R5 é hidrogênio, ciano, carba- moíla, ou alquila.
Em certas modalidades da fórmula VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, R7 é hidrogênio, alquila, ou alquilsulfonila (isto é, -SO2R8 onde R8 é alquila).
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, cada R6 é independentemente halo, alquila, ciano, haloalquila ou alcóxi. Nestes casos, R6 é preferivelmen- te, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, ciano, ou metóxi. Mais preferivelmente, R6 é flúor, cloro, ou metóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2 e cada R6 é in- dependentemente flúor, cloro, ou metóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2 e cada R6 é in- dependentemente halo, alquila, alcóxi ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 1, e R6 está localizado na posição 4 ou 7 do sistema de anel de indazol.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 1, e R6 é halo, ciano ou alcóxi na posição 4 ou 7 do sistema de anel de indazol.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa1 IXb, X, Xa1 Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xllaj ou Xllb, R5 é hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila op- cionalmente substituída, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila op- cionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, pre- ferivelmente metila, e R5 é hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila op- cionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, pre- ferivelmente metila, R5 é hidrogênio, e cada R6 é independentemente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades fenila opcionalmente substituída pode ser fenila opcionalmente substituída uma, duas, três ou quatro vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxial- quila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb1 X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modalidades piridinila opcionalmente substi- tuída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hi- droxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piridin- 2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb1 XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, e R5 é hidrogênio. Em tais modalidades piridinila op- cionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente pi- ridin-3-ila ou piridin-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb1 X, Xa1 Xb1 XI, Xla1 Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, R5 é hidrogênio, e cada R6 é independentemente ha- lo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades piridinila opcionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxial- quila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piridin-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb, X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é indolila op- cionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, pre- ferivelmente metila, R5 é hidrogênio, e cada R6 é independentemente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades indolila opcionalmente substituída pode ser indolila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas VIII, IX, IXa, IXb1 X, Xa, Xb, XI, Xla, Xlb, XII, Xlla, ou Xllb, m é 0, 1 ou 2, R1 é quinolinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, R5 é hidrogênio, e cada R6 é independentemente ha- lo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades quinolinila opcionalmente substituí- da pode ser quinolinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hi- droxialquila.
Em compostos da fórmula II, em que Y é CH e Ar é pirrolo[2,3- bjpiridila opcionalmente substituída, os compostos em questão podem ser representados pela fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 52</formula> em que m, R11 R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é pirrolo[2,3- b]pirid-4-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais es- pecificamente podem ser da fórmula XIV:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula XIV, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula XIVa ou XIVb:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é pirrolo[2,3- b]pirid-5-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais es- pecificamente podem ser da fórmula XV:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula XV, os compostos em ques- tão mais especificamente podem ser da fórmula XVa ou XVb:
<formula>formula see original document page 53</formula> em que m, R11 R21 R31 R4, R51 R61 e R7 são como definidos aqui.
Em modalidades da fórmula II, em que Y é CH e Ar é pirrolo[2,3- b]pirid-6-ila opcionalmente substituída, os compostos da invenção mais es-
pecificamente podem ser da fórmula XVI:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que m, R1, R21 R3, R41 R5, R6, e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades da fórmula XVI, os compostos em ques- tão podem ser mais especificamente da fórmula XVIa ou XVIb:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que m, R1, R21 R31 R4, R5, R61 e R7 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV1 Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é arila opcionalmente substi- tuída, R1 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, XI- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é arila opcionalmente substi- tuída, R1 é naftaIeniIa opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é arila opcionalmente substi- 20 tuída, R1 é naftalen-1-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, XI- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é arila opcionalmente substi- tuída, R1 é naftalen-2-iIa opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é heteroarila opcionalmente substituída. Tal heteroarila pode ser selecionada de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, iso- tiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzo- tiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV, Xl- Va1 XIVb1 XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb1 R1 é indolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, R1 é indol-2-ila, indol-3-ila, in- dol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, ou indol-7-ila, cada uma opcionalmente subs- tituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é indol-5-ila ou indol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 opcionalmente substituído é indol-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, R1 opcionalmente substituído é indol-3-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb1 XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 opcionalmente substituído é indol-4-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 opcionalmente substituído é indol-5-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb1 XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, R1 opcionalmente substituído é indol-6-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 opcionalmente substituído é indol-7-ila. Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, Vb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é quinolinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é quinolin-2-ila, quinolin-3- ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin-8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XlVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é quinolin-6-ila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é piridinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV1 Xl- Va, XIVb, XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XlVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é piridin-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI1 XVIa ou XVIb1 R1 é piridin-3-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é piridin-4-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI1 XVIa ou XVIb1 R1 é quinoxalinila opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é quinoxalin-2-ila, quinoxa- lin-3-ila, quinoxalin-5-ila, quinoxalin-6-ila, quinoxalin-7-ila ou quinoxalin-8-ila, cada uma opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é quinoxalin-6-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é benzotiofenila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é benzotiofen-5-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV1 Xl- Va1 XIVb1 XV1 XVa1 XVb1 XVI1 XVIa ou XVIb1 R1 é benzoxazinila opcional- mente substituída. Em tais modalidades a benzoxazinila pode ser 4-metil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb1 XV1 XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb1 R1 é benzotiazolila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa1 XVb1 XVI, XVIa ou XVIb1 R1 é benzotiazol-2-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV, Xl- Va, XlVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é benzotiazol-5-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV1 Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é benzotiazol-6-ila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV1 Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é tiazolila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é tiazol-2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV1 Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é tiazol-4-ila opcionalmente substituída. Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb1 XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, R1 é tiazol-5-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da fórmula I, R1 é benzoxazolila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, R1 é fenila opcionalmente subs- tituída ou piridinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R1 é fenila, piridin-3-ila, 3- metoxifenila, piridin-2-ila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, ou indol-3-ila.
Em certas modalidades da fórmula XIII, XIV, XIVa, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R4 é hidrogênio, ciano, carbamoíla, ou alquila. Quando R4 é alquila, preferivelmente R4 é metila.
Em certas modalidades da fórmula XIII, XIV, XIVa, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R5 é hidrogênio, ciano, carbamoíla, ou alquila. Quando R5 for alquila, preferivelmente R4 seja metila.
Em certas modalidades da fórmula XIII, XIV, XIVa, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R7 é hidrogênio, alquila, ou alquilsulfonila (isto é, -SO2R8 onde R8 é alquila).
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, cada R6 é independentemente halo, alquila, ciano, haloalquila ou alcóxi. Nestes casos, R6 é preferivelmen- te, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometila ou metóxi. Mais preferivelmente, R6 é flúor, cloro, ou metóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XlVb, XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb, m é O, 1 ou 2 e cada R6 é inde- pendentemente flúor, cloro, ou metóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, m é 0, 1 ou 2 e cada R6 é inde- pendentemente halo, alquila, alcóxi ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb1 XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, m é 0.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, m é 1, e R6 está localizado na posição 4 ou 7 do sistema de anel de pirrolo[2,3-b]piridina.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, m é 1, e R6 é halo, ciano ou alcóxi na posição 4 ou 7 do sistema de anel de pirrolo[2,3-b]piridina.
Em certas modalidades das fórmulas XIII, XIV, XIVa, XIVb, XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb, R4 e R5 são hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro é alquila, ciano, halo ou alcóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb1 m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila opcio- nalmente substituída, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, prefe- ri velmente metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va1 XIVb, XV, XVa1 XVb, XVI, XVIa ou XVIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila opcio- nalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferi- velmente metila, e R4 e R5 são hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb1 XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é fenila opcio- nalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferi- velmente metila, R4 e R5 são hidrogênio, e cada R6 é independentemente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades fenila opcionalmente substituída pode ser fenila opcionalmente substituída uma, duas, três ou quatro vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hi- droxialquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Xlll1 XIV1 Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI1 XVIa ou XVIb1 ou Vllb1 m é 0, 1 ou 2, R1 é piri- dinila opcionalmente substituída, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais modalidades piridinila opcionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piri- din-2-ila.
Em certas modalidades das fórmulas quaisquer de XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb1 XVI, XVIa ou XVIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, e R4 e R5 são hidrogênio. Em tais modalidades piridi- nila opcionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloal- cóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmen- te piridin-3-ila ou piridin-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas XIII, XIV, Xl- Va, XIVb, XV, XVa, XVb, XVI, XVIa ou XVIb, m é 0, 1 ou 2, R1 é piridinila opcionalmente substituída, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, R4 e R5 são hidrogênio, e cada R6 é independente- mente halo, ciano ou alcóxi. Em tais modalidades piridinila opcionalmente substituída pode ser piridinila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais modalidades R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piri- din-2-ila.
Em modalidades da invenção, em que R1 é substituído, substitu- intes preferidos são halo, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi.
Onde quaisquer de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9 ou Rh aqui são alquila ou contêm uma metade de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é Ci-C6alquila, e mais preferivelmente C1-C4alquila.
Os compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados na Tabela 1. TABELA 1
<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> TABELA 1- Continuação
<table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> TABELA 1- Continuacao
<table>table see original document page 74</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> Tabela 1 - Contiuacao
<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 82</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 85</column></row><table> TABELA 1- Continuacao
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> TABELA 1- Cotinuacao
<table>table see original document page 88</column></row><table> TABELA 1 - Continuacao
<table>table see original document page 89</column></row><table> Tabela 1-m continuacao
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> Tabela 1 - Continuacao
<table>table see original document page 93</column></row><table> Tabela 1 - Continuacao
<table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> TABELA 1 - COntinuacao
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrati- vos mostrados e descritos abaixo.
Os métodos de acordo com a invenção compreendem, em cer- tas modalidades:
acoplar um composto de heteroarila da fórmula:
<formula>formula see original document page 98</formula>
com um composto de vinila da fórmula:
<formula>formula see original document page 98</formula>
na presença de um catalisador de acoplamento para fornecer um composto de acrilato de biarila da fórmula:
<formula>formula see original document page 98</formula>
em que cada um de W, X, Y, e Z é independentemente CH ou N, R" é -CN ou -CO2Ra (onde Ra é alquila), e m, R5 e R6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades, o composto de acrilato de biarila C on- de R" é CN, é depois reduzido para fornecer um composto da fórmula D:
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto da fórmula D pode opcionalmente ser convertido no composto de N-alquila ou Ν,Ν-dialquila da fórmula E: <formula>formula see original document page 99</formula>
em que W, X, Y, Z1 m, R11 R2, R5 e R6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades, o composto de acrilato de biarila C on- de R" é -C02Ra (onde Ra é alquila), é reagido com um composto de amina da fórmula HNR1R2 para fornecer um composto da fórmula F:
<formula>formula see original document page 99</formula>
em que W, Χ, Υ, Z, m, R11 R2, R5 e R6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades, a ligação dupla não-aromática do com- posto de acrilato de biarila C onde R" é -COaRa (onde Ra é alquila), é seleti- vamente reduzido para fornecer um composto da fórmula G:
<formula>formula see original document page 99</formula>
em que W, X, Y, Z1 m, R", R5 e R6 são como definidos aqui.
Em algumas modalidades, o composto da fórmula G é depois reagido com um composto de amina da fórmula HNR1R2 para fornecer um composto de amida da fórmula H: <formula>formula see original document page 100</formula>
em que W, X, Y1 Z1 m, R11 R21 R5 e R6 são como definidos aqui.
Redução do grupo carbonila do composto de amida da fórmula G então fornece o composto da fórmula E.
Em algumas outras modalidades, o composto da fórmula G é reduzido com um agente redutor e opcionalmente oxidado para fornecer o composto de aldeido da formula I:
<formula>formula see original document page 100</formula>
em que W, Χ, Υ, Z, m, R5 e R6 são como definidos aqui;
Aminação redutora do composto I com um composto de amina da fórmula HNR1R2 na presença de um agente redutor então fornece o com- posto da fórmula E de acordo com a presente invenção. Agentes redutores adequados úteis na reação de aminação redutora são bem conhecidos a alguém versado na técnica e incluem, mas não limitados a, cianoboroidreto de sódio.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des- tes compostos em geral estão disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos à- queles versados na técnica seguindo os procedimentos expostos nas refe- rências tais como Fieser and FieSer1S Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplemen- tos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas de reação sintética a seguir são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo refe- rido a revelação contida neste Pedido de Patente.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técni- cas convencionais, incluindo, mas não limitadas a, filtração, destilação, cris- talização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteriza- dos usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados es- pectrais.
A menos que do contrário especificado, as reações descritas aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica a uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cer- ca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e o mais preferivelmente e por conveniência em cerca de temperatura ambiente (ou local), por exemplo, cerca de 20°C.
Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizável para preparar os compostos da invenção, em que cada um de W é N ou CR41 X, Y, e Z cada um é independentemente CH ou N, e m, R5 e R6 são como definidos aqui.
ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 101</formula> Em Esquema A, o composto de heteroarila a é acoplado com um composto b usando um catalisador de paládio tal como PdCI2[(o-Tol)3P]2 ou uma mistura de Pd(OAc)2 e (o-Tol)3P para fornecer um composto c aco- plado. O composto b pode compreender, por exemplo, uma acrilonitrila de arila ou acrilonitrila de heteroarila, cada uma destas pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Numerosos compostos de acrilonitrila de ari- la e de heteroarila substituídos b estão comercialmente disponíveis ou são preparados facilmente por técnicas bem conhecidas àqueles versados na técnica.
Redução seletiva da ligação dupla benzílica no composto c for- nece um composto de ciano d. Vários agentes redutores são adequados pa- ra esta redução seletiva, incluindo boroidreto de sódio.
Redução do composto ciano e fornece um composto de 3- aminopropila da fórmula e de acordo com a invenção. Esta redução pode ser
alcançada usando hidreto de alumínio de lítio, borano ou complexo de bora- no, ou outro agente redutor forte. Alternativamente, a ligação dupla e o grupo de ciano podem ser simultaneamente reduzidos usando uns agentes reduto- res fortes ou composto de hidrogenação b na presença de um catalisador de hidrogenação.
Em algumas modalidades, o composto e é reagido com metilclo- roformiato para fornecer um composto de carbamato f.
Redução do grupo funcional de carbamato do composto f forne- ce um composto de N-metil-3-aminopropila da fórmula g de acordo com a invenção.
Esquema B abaixo ilustra outro procedimento sintético que pode ser usado na preparação dos compostos da invenção, em que cada um de W é N ou CR4, e X, Y, e Z cada um é independentemente CH ou N, Ra é al- quila, e m, R5 e R6 são como definidos aqui. ESQUEMA B
<formula>formula see original document page 103</formula>
No Esquema Β, o composto a é acoplado com um composto de acrilato h para fornecer um composto de acrilato de biarila i. Esta reação de acoplamento pode ser realizada de uma maneira similar como debatida no Esquema A acima. O composto de acrilato de biarila i é depois tratado com um composto de amina, tal como amônia, metil amina ou outro composto de alquil amina, na presença de um catalisador, tal como ácido clorídrico ou trialquilalumínio (por exemplo, Μe3ΑΙ), para fornecer um composto de acri- lamida de biarila j.
Hidrogenação da ligação dupla benzílica do composto j na pre- sença de um catalisador de hidrogenação fornece um composto de amida de biarila I. Vários catalisadores de paládio são conhecidos para seletivamente reduzir a ligação dupla benzílica. Catalisadores de hidrogenação exemplares que são adequados para redução seletiva incluem catalisador de Pd/C e do tipo Degoussa.
Redução do grupo de amida do composto I com um reagente redutor forte, tal como hidreto de alumínio de lítio, borano ou complexo de borano, ou outro agente redutor forte, fornece o composto de amina m de acordo com a presente invenção.
Esquema C abaixo ilustra ainda outro procedimento sintético que pode ser usado na preparação dos compostos da invenção, em que ca- da um de W é N ou CR4, X, Y, e Z cada é independentemente CH ou N, Ra é alquila, e m, R5 e R6 são como definidos aqui.
ESQUEMA C
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto de acrilato de biarila i no Esquema C pode ser pre- parado como debatido acima no Esquema B. No Esquema C, a ligação du- pla benzílica do composto i é seletivamente reduzida primeiro através de hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenação para fornecer um composto de éster n. Catalisadores de hidrogenação adequados incluem aqueles debatidos acima para transformar o composto de acrilamida de bia- rila j no composto de amida de biarila I.
O composto de éster I pode ser reagido com um composto de amina para fornecer o composto de amida de biarila η que pode depois ser reduzido no composto de amina m de acordo com a presente invenção como debatido no Esquema B.
Alternativamente, o composto de éster η pode ser reduzido em um composto de álcool usando um agente redutor, tal como Red-Al ou ou- tros agentes redutores fortes conhecidos a alguém versado na técnica. O composto de álcool pode ser oxidado em um composto de aldeído p, que é depois submetido a umas condições de reação de aminação redutora para fornecer o composto de amina m. Condições de reação de aminação reduto- ra adequadas são bem conhecidas a alguém versado na técnica. Por exem- pio, o composto de aldeído ρ pode ser convertido no composto de amina m reagindo o composto de aldeído ρ com metilamina na presença de um rea- gente redutor, tal como cianoboroidreto de sódio.
O composto de álcool pode ser convertido no composto de ami- na m convertendo o grupo álcool em um grupo de partida, por exemplo, gru- po mesilato ou brometo, e deslocando o grupo de partida com um composto de amina, tal como metil amina.
Ainda alternativamente, redução parcial do composto de éster I fornece o composto de aldeído p. Reagentes adequados para realizar redu- ção parcial de um grupo funcional de éster para um grupo funcional de alde- ído são bem conhecidos a alguém versado na técnica. Por exemplo, DIBAL- H é freqüentemente usado na transformação de um grupo funcional de éster para um grupo funcional de aldeído.
Uma vez que o composto de amina m é obtido, ele pode ser convertido em outros compostos da presente invenção. Por exemplo, quan- do R5 for um grupo ciano, ele pode ser convertido em um grupo carboxamida por hidrólise sob uma condição básica.
Sais acídicos do composto m podem ser preparados tratando o composto m com um ácido apropriado, tal como HCI ou ácido trifluoroacéti- co.
Numerosas variações nos procedimentos dos Esquemas AaC são possíveis e serão facilmente evidentes àqueles versados na técnica. Por exemplo, embora os Esquemas A-C ilustrem a preparação do composto de amina substituída de N-metila m, deveria ser facilmente evidente, porém, que o composto etila, isopropila ou outra de amina de N-alquila m pode ser preparado consequentemente.
Detalhes específicos para produzir os compostos da invenção são descritos na seção de Exemplos abaixo.
Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento de doenças ou condições associadas à neurotransmissão de serotonina, neuro- transmissão de norepinefrina e/ou neurotransmissão de dopamina. Tais do- enças e condições incluem distúrbios depressivos e anxiolíticos, como tam- bém esquizofrenia e similares psicoses, discinesias, adição de fármaco, dis- túrbios cognitivos, doença de Alzheimer1 distúrbios de déficit de atenção tais como ADHD, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fo- bias sociais, distúrbios alimentares tais como obesidade, anorexia, bulimia e "ingestão compulsiva", estresse, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes não- insulino-dependente, distúrbios de ataque apoplético tais como epilepsia, e tratamento de condições associadas a dano neurológico resultante de aci- dente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão de cabe- ça, e hemorragia.
Os compostos da invenção são também utilizáveis para trata- mento de distúrbios e estados de doença do trato urinário tais como inconti- nência de estresse, incontinência de desejo, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia detrusora, obstrução de saída, freqüência urinária, nocturia, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade de bexiga idiopática.
Os compostos da invenção também possuem propriedades anti- inflamatória e/ou analgésicas in vivo, e consequentemente, são esperados encontrar utilidade no tratamento de estados de doença associados a condi- ções de dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, mas não limita- das a, dor neuropática, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor den- tal, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou cefaléias em salvas, lesão de nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dor de câncer, infecção viral, parasitária ou bacteriana, lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esporti- vas), e dor associada a distúrbios funcionais do intestino tais como síndrome de intestino irritável.
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não-racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuti- cos e/ou profilácticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por quaisquer dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg diariamente, preferivelmente 1-100 mg diariamente, e o mais preferivelmente 1-30 mg diariamente, de- pendendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, da idade e saúde relativa do sujeito, da potência do composto usa- do, da rota e forma de administração, da indicação para a qual a administra- ção é direcionada, e das preferências e experiência do médico envolvido. Alguém de habilidade usual na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação imprópria e sob confiança ao conhecimento pessoal e à revelação deste Pedido de Patente, de apurar uma quantidade terapeuti- camente eficaz dos compostos da presente invenção para uma doença da- da.
Os compostos da invenção podem ser administrados como for- mulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é em geral oral usando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção pode(m) ser coloca- do^), juntamente com um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes con- vencionais, na forma de composições farmacêuticas e dosagens de unidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade podem ser compreendidas de componentes convencionais em proporções convencio- nais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem de unidade podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do componente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária intencionada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de liberação contínua, ou líquidos tais como soluções, suspen- sões, emulsões, elixires, ou cápsulas enchidas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de componente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem de unidade representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am- pla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitá- veis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, sinetes, supositórios, e grânulos disper- sáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifi- cantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desinte- grantes de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo em geral é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o compo- nente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo em ge- ral é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Os veículos adequados incluem mas não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilce- lulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fundição, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" é intencionado incluir a formula- ção do composto ativo com material de encapsulação como veículo, forne- cendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é rodeado por um veículo que está em associação com ele. Similarmente, si- netes e pastilhas são inclusos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, sinetes, e pastilhas podem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre- parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que são in- tencionadas ser convertidas logo antes de usar a preparações de forma lí- quida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em solu- ções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emuIsificantes, por exemplo, tais como Iecitina1 mono-oleato de sorbitan, ou acácia. Solu- ções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes adequados, sabores, estabilizantes, e agentes espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelu- Iose de sódio, e similares agentes de suspensão bem conhecidos. Prepara- ções de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, sabores, estabilizantes, tam- pões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração parenteral (por exemplo, através de injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose de unidade em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de multidose com um conservante adicionado. As composi- ções podem ter tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tais como agentes preser- vantes, intumescentes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o componente ativo pode ser na forma de pó, obtido por isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilização da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por e- xemplo, água estéril, livre de pirogênio.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração tópica para a epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplasto transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes es- pessantes e/ou gelantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e podem ser em geral também contendo um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes de coloração. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pasti- lhas compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sucrose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o componente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sucrose e acácia; e líquidos para limpeza bucal compreendendo o componente ativo em um veí- culo líquido adequado.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração como supositórios. Uma cera de baixa fundição, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é fundida primeiro e o componente ativo é homogeneamente disperso, por exemplo, mediante agi- tação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tama- nho convenientes, deixados esfriar, e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pul- verizações contendo além do componente ativo tais veículos como são co- nhecidos na técnica serem apropriados.
Os compostos em questão podem ser formulados para adminis- tração nasal. As soluções ou suspensões são diretamente aplicadas à cavi- dade nasal através de meios convencionais, por exemplo, com um conta- gotas, pipeta ou pulverização. As formulações podem ser fornecidas em uma forma simples ou de multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, este pode ser alcançado pelo paciente que administra um volume apropria- do, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de uma pulveriza- ção, este pode ser alcançado por exemplo por meio de uma bomba de pul- verização de atomização regulável.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração de aerossol, particularmente para o trato respiratório e incluindo ad- ministração intranasal. O composto em geral terá um tamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal ta- manho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, através de micronização. O componente ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propulsor adequado tal como um clorofluoro- carbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula regulável.
Alternativamente os componentes ativos podem ser fornecidos em uma for- ma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais co- mo hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresenta- da em forma de dose de unidade por exemplo em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina ou pacotes de bolha dos quais o pó pode ser admi- nistrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contínua ou controlada do componente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando liberação contínua do composto for necessária e quando compla- cência de paciente com um regime de tratamento for crucial. Frequentemen- te os compostos são ligados em sistemas de liberação transdérmica a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um intensificador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Sistemas de liberação de liberação sustenta- da são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma mem- brana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem de unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem de unidade pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades distintas de preparação, tais como comprimidos em- pacotados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula, comprimido, sinete, ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma empacotada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. As formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
EXEMPLOS
As preparações e exemplos a seguir são dados para permitir aqueles versados na técnica entender mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não deveriam ser considerados como limitando o escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos do mesmo. As abreviações a seguir podem ser usadas nos Exemplos.
ABREVIAÇÕES
AcOH ácido acético DCM diclorometano/cloreto de metileno DMF N, N-d imetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et2O éter dietílico gc cromatografia gasosa HMPA hexametilfosforamida hplc cromatografia líquida de alto desempenho mCPBA ácido m-cloroperbenzoico MeCN acetonitrila MeOH metanol NMP N-metil pirrolidinona
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
LDA di-isopropilamina de lítio
TLC cromatografia de camada fina
EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 113</formula>
3-(1 H-INDOL-4-ID-3-FENIL-ACRILONITRILA (!)
A um tubo de 50 ml foram adicionados 4-bromoindol (2,0 g, 10 mmols), cinammonitrila (1,3 ml, 10 mmols), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,5 mmol), (o- Tol)3P (0,30 g, 1,0 mmol) e trietilamina (TEA) (1,4 ml, 10 mmols). O sistema foi fluxado com N2, coberto e agitado a 100°C durante 18 horas. A mistura verde-escura solidificada resultante foi diluída com 25 ml de diclorometano (DCM) e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado so- bre sílica-gel e purificado por meio de cromatografia instantânea (hexa- no/EtOAc) rendendo 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-acrilonitrila (I) como um sólido amarelo (1,44 g, 60% de rendimento).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIONITRILA (II)
A uma suspensão de agitação de 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-acri- lonitrila (I) (1,4 g, 5,7 mmols) em 2-propanol (30 ml) em temperatura ambien- te, NaBH4 (1,4 g, 37 mmols) foi adicionado em partes em 30 minutos sob N2. A mistura amarela-verde foi refluxada durante 45 horas, depois esfriada para temperatura ambiente, e o solvente foi removido. Água foi adicionada ao re- síduo e a mistura foi extraída com Et20. Os extratos combinados foram la- vados sucessivamente com água e salmoura, secados em MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer um rendimento quantitativo de 3-(1H-indol-4- il)-3-fenil-propionitrila(ll) como sólido amarelo (1,4 g, 95% puro).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPILAMINA (III)
A uma suspensão agitada a O0C de LiAIH4 (0,23 g, 6,0 mmols) em Et2O (15 ml) sob N2, foi adicionada uma solução de 3-(1H-indol-4-il)-3- fenil-propionitrila (II) (1,34 g, 5,4 mmols) em Et2O (15 ml) e THF (5 ml). A mistura de reação foi depois refluxada sob N2. Após 45 minutos, uma sus- pensão de LiAIH4 (0,1 g, 2,6 mmols) em THF (8 ml) foi adicionada. Após 3,5 horas, outra suspensão de LiAIH4 (0,1 g, 2,6 mmols) em 8 ml de THF foi adi- cionado. Após 4,5 horas a refluxo, a reação foi esfriada para O0C e extinta por adição de Na2SO4-IOH2O recentemente moído (24 g). Após agitar duran- te 30 minutos, a mistura foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-propil- amina (III) como um óleo amarelo pálido (1,01 g, 78% de rendimento).
CLORIDRATO DE SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPILAMINA UVi
A uma solução de agitação da amina (III) (0,14 g, 0,56 mmol) em EtOAc (5 ml) foi adicionada uma solução de HCI (2 M em Et2O, 0,28 ml). A mistura foi concentrada a vácuo fornecendo o sal de cloridrato (IV) como um sólido marrom (0,16 g, rendimento quantitativo).
SÍNTESE DE METILÉSTER DE ÁCIDO r3-(1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL- PROPIL1-CARBÂMICO (V)
A uma solução de agitação de 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-propil- amina (III) (0,40 g, 1,6 mmol) em DCM (15 ml), sob N2, foi adicionado TEA (0,23 ml, 1,7 mmol). A mistura foi esfriada para cerca de O0C e cloroformiato de metila (0,13 ml, 1,7 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado por 15 minutos em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos, extinta por adição de H2O1 e agitada por 10 min. A mistura foi lavada sucessivamente com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e con- centrada a vácuo para fornecer metiléster de ácido [3-(1H-indol-4-il)-3-fenil- propil]-carbâmico (V) como um sólido branco (0,48 g, 98% de rendimento). SÍNTESE DE Γ3-(1H-INDOL-4-ID-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA (VI)
A uma suspensão agitada a 0°C de LiAIH4 (0,062 g, 1,69 mmol) em THF (12 ml) sob N2 foi adicionada uma solução de metiléster de ácido [3- (1H-indol-4-il)-3-fenil-propil]-carbâmico (V) (0,46 g, 1,5 mmol) em THF (7 ml).
A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambien- te após o qual uma suspensão de LiAIH4 (0,11 g, 3 mmols) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi depois refluxada durante cerca de 2,5 horas, esfriada para cerca de 0°C, e extinta por adição de Na2SO4-IOH2O recentemente moído (8 g). A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante cerca de 30 minutos e filtrada com a ajuda de EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo [3-(1 H-lndol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (0,30 g, 75% de rendimento). A uma solução de agitação a 0°C da amina acima (0,24 g, 0,90 mmol) em Et2O (10 ml) foi adicionado HCI (2 M em Et2O, 0,5 ml, 1,0 mmol). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e Et2O. O sólido branco foi secado a vácuo rendendo [3-(1H-indol-4-il)-3-fenil- propil]-metil-amina (VI) como um sal de cloridrato, (0,21 g, 78% de rendimen- to). MS (M+H) = 265. EXEMPLO 2
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-ACRILONITRILA (VII)
3-(1H-lndol-5-il)-3-fenil-acrilonitrila VII foi preparada usando o procedimento descrito para 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-acrilonitrila I (vide Exem- pio 1 acima) como um sólido branco em 60% de rendimento.
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIONITRILA (VIII)
A uma suspensão de agitação de 3-(1H-indol-5-il)-3-fenil- acrilonitrila VII (2,8 g, 11,5 mmols) em 2-propanol (60 ml) em temperatura ambiente, sob N2 foi adicionado NaBH4 (2,8 g, 74 mmols) em partes por pe- ríodo de 90 min. A mistura foi refluxada por 20 horas e 2-propanol adicional (25 ml) foi adicionado para facilitar a agitação. Após 40 horas a refluxo, Na- BH4 adicional (0,5 g, 13,2 mmols) foi adicionado. Após 60 horas a refluxo, NaBH4 adicional (1 g, 26,4 mmols) e 2-propanol (20 ml) foram adicionados. Após 110 horas a refluxo, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi dividido entre H2O e Et20. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O sólido amarelo escuro céreo foi ressubmetido às condições de redução de NaBH4 a refluxo durante 40 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e processada como rendendo acima 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil- propionitrila VIII como um sólido amarelo-marrom que foi usado como mistu- ra de partida para a próxima reação.
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPILAMINA (IX)
A uma solução de 0°C de 3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-propionitrila VIII (de partida 2,8 g, 11,5 mmols) em THF (100 ml) foi adicionado LiAIH4 (1,3 g, 35 mmols) por 2 min. A mistura foi agitada 15 minutos a 0°C, 15 mi- nutos em temperatura ambiente e a refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi depois esfriada para 0°C e Na2SO4. IOH2O recentemente moído (60 g) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi agitada vigorosamente du- rante 45 minutos, filtrada, e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi con- centrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo 3-(1H-indol-5-il)-3-fenil-propilamina como um xarope amarelo (0,96 g, 46% de rendimento).
SÍNTESE DE MESTILÉSTER DE ÁCIDO r3-(1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL- PROPIL1-CARBÂMICO (X)
Metiléster de ácido [3-(1H-lndol-5-il)-3-fenil-propil]-carbâmico X (0,52 g, 91% de rendimento) foi preparado usando o procedimento para me- tiléster de ácido [3-(1H-indol-4-il)-3-fenil-propil]carbâmico V (vide Exemplo 1). SÍNTESE DE [3-(1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIL]-METIL-AMINA (XI)
A uma solução de metiléster de ácido [3-(1H-indol-5-il)-3-fenil- propil]-carbâmico X (0,52 g, 1,7 mmol) em THF (35 ml), LiAlH4 (321 mg, 8,4 mmols) foi lentamente adicionado. A mistura foi refluxada durante 1,5 hora, esfriada para temperatura ambiente, e extinta por adição lenta de Na2SO4.10H2O recentemente moído. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada através de celite com EtOAc. O filtrado foi evaporado e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo [3-(1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (XI) como uma espuma esbranquiçada (408 mg, 91% de rendimento). O composto de amina foi dissolvido em uma mistura de Et20/THF e HCI (2 M em Et2O, 0,772 ml) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O, e secadas rendendo sal de cloridrato de [3-(1H-indol-5-il)-3-fenil- propil]-metil-amina (371 mg, 80% de rendimento). MS (M+H) = 265.
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 117</formula>
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-ACRILONITRILA (XII)
3-(1H-lndol-6-il)-3-fenil-acrilonitrila XII (1,46 g, 61% de rendi- mento) foi preparada de 6-bromo-indol usando o procedimento descrito para 3-(1 H-indol-4-il)-3-fenil-acrilonitrila I.
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-PROPIONITRILA (XIII)
A uma suspensão de agitação de 3-(1H-indol-6-il)-3-fenil- acrilonitrila XII (1,3 g, 5,3 mmols) em 2-propanol (30 ml), NaBH4 (1,3 g, 34 mmols) foi adicionado por 30 min em partes. A mistura foi aquecida a refluxo durante 110 horas adicionando 2-propanol ocasionalmente para manter o volume original. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concen- trada. O resíduo foi dividido entre EtaO e H2O. A camada orgânica foi sepa- rada, lavada com salmoura, secada em MgS04, filtrada e evaporada. A 3- (1H-indol-6-il)-3-fenil-propionitrila de partida (1,2 g, 90% puro) foi usada sem outra purificação para a próxima reação. SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-PROPILAMINA (XIV)
A uma solução de O0C de 3-(1H-indol-6-il)-3-fenil-propionitrila XIII (1,1 g, 4,5 mmols) em THF (35 ml) foi lentamente adicionada uma sus- 10 pensão de LiAIH4 (0,51 g, 13 mmols) em THF (10 ml). A mistura foi agitada min a 0°C e 10 minutos em temperatura ambiente, depois foi refluxada durante 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada para 0°C, extinta pela adi- ção cuidadosa de NaaSO4-IO^O recentemente moído (25 g), filtrada, e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo 3-(1H-indol-6- il)-3-fenil-propilamina XIV como um óleo incolor (0,68 g, 62% de rendimento). SÍNTESE DE MESTILÉSTER DE ÁCIDO f3-(1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-
PROPIL1-CARBÂMICO (XV)
Metiléster de ácido [3-(1H-lndol-6-il)-3-fenil-propil]-carbâmico XV (0,554 g, 89% de rendimento) foi preparado de 3-(1H-indol-6-il)-3-fenil- propilamina usando o procedimento descrito para metiléster de ácido [3-(1 H- indol-4-il)-3-fenil-propil]-carbâmico V (vide Exemplo 1). SÍNTESE DE f3-(1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA (XVI)
[3-(1H-lndol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (110 mg, 24% de rendimento) XVI foi preparada como um sal de cloridrato de metiléster de ácido [3-(1H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-carbâmico (XV), usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina Xl (vide Exemplo 2). MS (M+H) = 265. EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 119</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-7-IL)-N-METIL-3- FENIL-ACRÍLICO (XVII)
Uma mistura de 7-bromoindol (1 g, 5,1 mmols), cinamato de eti- la (1,8g, 10,2 mmols), brometo de tetra-butilamônio (0,326 g, 1,02 mmol), TEA (1,42 ml, 10,2 mmols) e dicloro-[bis(tri-orto-tolil)fosfino]paládio (200 mg, 0,255 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida em um frasco vedado a 110°C durante 21 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambien- te e diluída com H2O e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e con- centradas. A mistura de partida foi purificada por meio de cromatografia ins- tantânea (hexano/EtOAc) rendendo éster de etila de ácido 3-(1H-indol-7-il)- N-metil-3-fenil-acrílico XVII como um óleo espumoso amarelo (1,1 g, 74% de rendimento).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-7-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRILAMIDA (XVIII)
A uma suspensão a 0°C de MeNH2-HCl (302 mg, 4,48 mmols) em benzeno (15 ml) foi adicionado Me3AI (2 M em tolueno, 2,24 ml, 4,48 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos e em temperatura ambiente durante 1-1/3 horas. Uma solução de éster de etila de ácido 3-(1H- indol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrílico XVII em benzeno (12 ml) foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, a refluxo durante 18 horas, e depois esfriada para temperatura ambiente. A reação foi extinta adicionando HCl (0,5 M, 15 ml) e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, e concentra- das. O produto de partida foi purificado por meio de cromatografia instantâ- nea (DCM/MeOH) rendendo 3-(1H-indol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII como um sólido esbranquiçado (443 mg, 72% de rendimento). SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-7-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONAMIDA (XIX)
A uma solução de 3-(1H-indol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII em EtOH (8 ml) foi adicionado catalisador de Degussa (10% Pd/C úmi- do, 55 mg). A mistura de reação foi submetida a uma reação de hidrogena- ção em um aparelho de Parr a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, e a torta de filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado rendendo 3-(1H-indol- 7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX como um sólido branco em rendimento quantitativo (296 mg).
SÍNTESE DE r3-(1H-INDOL-7-lü-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA (XX)
A uma solução de agitação de 3-(1H-indol-7-il)-N-metil-3-fenil- propionamida XIX (296 mg, 1,06 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma suspensão de LiAIH4 (165 mg, 4,24 mmols) em THF (6 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 5 horas, esfriada para temperatura ambiente, e extinta por adição lenta de Na2SO4-IOH2O recentemente moído (4 g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos, e o sólido foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) rendendo [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (182 mg, 65% de rendimen- to). A amina livre (100 mg) foi dissolvida em Et2O (15 ml) e esfriada para 0°C. À solução resultante foi adicionado HCI (1 M em Et2O, 568 μΙ), e o pre- cipitado foi filtrado e secado a vácuo para fornecer o sal de cloridrato. (62 mg, 36% de rendimento). MS (M+H) = 265. EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 121</formula>
SÍNTESE DE FENIL-(1-TRI-ISOPROPILSILANIL-1H-INDOL-4-IL)-AMINA (XXI)
Anilina (328 μΙ, 3,6 mmols) foi adicionada a uma mistura em temperatura ambiente de 4-bromo-1-tri-isopropilsilanil-1H-indol (1,06 g, 3 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, 2-(diciclo-hexilfosfino)-2,4,6-tri- isopropil-1,1 '-bifenilfosfina (Pd2(dba)3, 27,5 mg, 0,03 mmol), (72 mg, 0,05 mmol) e K2CO3 (1,04 g, 7,5 mmols) em t-BuOH (14 ml). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 4 horas. A reação foi esfriada, e o sólido foi se- parado por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) fornecendo o composto XXI como um óleo a- mareio em rendimento quantitativo (1,09 g).
SÍNTESE DE 2-CLORO-N-FENIL-N-(1-TRI-ISOPROPILSILANIL-1 H-INDOL- 4-ID-ACETAMIDA (XXII)
A uma solução de O0C de fenil-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H-indol-4- il)-amina XXI (1,09 g, 3 mmols) e TEA (1,35 ml, 9,7 mmols) em DCM (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroacetila (773 μΙ, 9,7 mmols). A mistura foi agi- tada durante 5 minutos e depois refluxada durante 3 horas. A reação foi es- friada para temperatura ambiente e dividida entre H2O e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cro- matografia instantânea (hexano/EtOAc) rendendo 2-cloro-N-fenil-N-(1-tri- isopropilsilanil-1H-indol-4-il)-acetamida XXII como um sólido esbranquiçado (775 mg, 59% de rendimento).
SÍNTESE DE 2-METILAMIN0-N-FENIL-N-(1-TRI-IS0PR0PILSILANIL-1H- INDOL-4-IL)-ACETAMIDA (XXIII)
Uma solução de 2-cloro-N-fenil-N-(1-tri-isopropilsilanil-1H-indol- 4-il)-acetamida XXII (192 mg, 0,435 mmol) e MeNH2 (33% ρ em EtOH, 2 ml) foi agitada por 2,5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução saturada de NaHC03. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e a 2-metilamino-N-fenil-N-(1-tri-isopro- pilsilanil-1H-indol-4-il)-acetamida XXIII resultante de partida (180 mg) foi u- sada sem outra purificação para a próxima reação.
SÍNTESE DE N-(1H-INDOL-4-IL)-2-METILAMINO-N-FENIL-ACETAMIDA (XXIV)
A uma solução em temperatura ambiente de 2-metilamino-N- fenil-N-(1-tri-isopropilsilanil-1H-indol-4-il)-acetamida XXIII em THF (5 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (149 mg, 0,566 mmol). A mis- tura foi agitada durante 18 horas e depois dividida entre EtOAc e uma solu- ção saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, fil- tradas e concentradas. A N-(1H-indol-4-il)-2-metilamino-N-fenil-acetamida de partida XXIV (122 mg, sólido amarelo pálido) foi usada sem outra purificação para a próxima reação.
SÍNTESE DE N-(1H-INDOL-4IL)-N'-METIL-N-FENIL-ETANO-1.2-DIAMINA (XXV)
A uma solução em temperatura ambiente de N-(1H-indol-4-il)-2- metilamino-N-fenil-acetamida XXIV (122 mg, de partida 0,435 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado BH3 SMe2 (2 M em THF, 653 μl, 1,31 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a 50°C por 2 horas, e a refluxo durante 2 horas. A mistura resultante foi depois mantida a -18°C durante 5 dias. Ela foi depois aquecida para temperatura ambiente e BH3 SMe2 (2 M em THF, 653 μΙ, 1,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi re- fluxada durante 45 minutos, esfriada para 0°C, e MeOH (1,5 ml) e HCI (conc., 9 gotas) foi adicionado. A mistura foi agitada a O0C durante 5 minu- tos, em temperatura ambiente por 1 hora e a 50°C durante 2 horas. A mistu- ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída uma solução saturada de NaHCO3 e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH). O material cromatografado foi dissolvido em p-xileno (9 ml) e Pd/C (5%, 14 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 3 horas, esfriada para temperatura ambiente, e filtrada através de um bloco de celite com a ajuda de metanol quente. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo N-(1H-indol-4il)-N'-metil-N-fenil-etano-1,2-diamina XXV (8 mg, óleo marrom-claro). MS (M+H) = 266.
EXEMPLO 6
<formula>formula see original document page 123</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(1H- INDOL-3-ID-ACRÍLICO (XXVI)
Um tubo vedado fluxado com N2 foi carregado com éster de etila de ácido 3-(1H-indol-3-il)-acrílico (323 mg, 1,5 mmol), 6-bromoindol (196 mg, 1 mmol), brometo de tetra-butilamônio (64,4 mg, 0,2 mmol), TEA (209 μΙ, 1,5 mmol) e paiádio-dicloro-[bis(tri-orto-tolil)fosfina] (39,3 mg, 0,05 mmol). A mis- tura foi agitada a 114°C durante 1 hora, esfriada para temperatura ambiente, dissolvida em DCM, e purificada por meio de cromatografia instantânea (he- xano/EtOAc) para fornecer éster de etila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(1H- indol-3-il)-acrílico XXVI (250 mg, óleo amarelo) como uma mistura de isôme- ros geométricos.
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(1H- INDOL-3-il-PROPIÔNICO (XXVII)
A uma solução de éster de etila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(1H- indol-3-il)-acrílico XXVI em etanol (15 ml) foi adicionada quantidade catalítica de Pd(OH)2/C (20%). A mistura de reação foi hidrogenada em um aparelho de Parr sob 3,86 kg/cm2 (55 psi) de H2 durante 24 horas. O catalisador foi removido através de filtração através de um bloco de celite com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer éster de etila de ácido 3-(1 H-indol-6-il)- 3-(1H-indol-3-il)-propiônico XXVII (241 mg) como um sólido de marrom-claro que foi usado na próxima reação sem purificação.
SÍNTESE DE 3-(1 H-INDOL-6-IL)-3-(1 H-INDOL-3-lü-N-METIL-PROPIONA- MIDA (XXVIII)
A uma suspensão a 0°C de MeNH2 HCI (97,9 mg, 1,45 mmol) em benzeno (4 ml) foi adicionado MesAI (2 M em tolueno, 746 μΙ, 1,45 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e em temperatura ambiente durante cerca de 1,25 hora. Uma suspensão de éster de etila de ácido 3- (1H-indol-6-il)-3-(1H-indol-3-il)-propiônico XXVII em benzeno (15 ml) foi adi- cionada, e a mistura de reação resultante foi agitada a refluxo durante 8 ho- ras, e em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de NH4CI (20 ml) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) rendendo 3-(1 H-lndol-6-il)-3-(1 H-indol-3-il)-N-metil-propiona- mida XXVIII como um óleo amarelo (86 mg). SÍNTESE DE [3-(1 H-INDOL-6-IL)-3-(1 H-IND0L-3-IU-PR0PIL1-METIL- AMINA (XXIX)
A [3-(1 H-lndol-6-il)-3-(1 H-indol-3-il)-propil]-metil-amina XXIX (52 mg, 62%) foi preparada de 3-(1H-indol-6-il)-3-(1H-indol-3-il)-N-metil- propionamida usando o procedimento descrito para [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil- propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 304. EXEMPLO 7
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1H-INPOL-6-IL)-ACRÍLICO (XXX)
A um tubo de reação re-vedável foram adicionados 6-bromo- indol (5 g, 26 mmols), acrilato de metila (2,9 ml, 32 mmols), TEA (4,4 ml, 32 mmols), (o-Tol)3P (0,78 g, 2,6 mmols) e Pd(OAc)2 (0,29 g, 1,3 mmol). O tubo de reação foi vedado e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 20 horas, depois esfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM, e filtra- da através de celite. A torta de filtro foi lavada com DCM. O filtrado foi con- centrado e purificado por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-acrílico XXX (3,8 g, 73% de rendimento) como um sólido amarelo luminoso.
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(3- METÓXI-FENID-PROPIÔNICO (XXXI)
A uma mistura de ácido 3-metoxifenilborônico (0,23 g, 1,5 mmol) e [RhCI(cod)]2 (49 mg, 0,1 mmol) em água desgasificada (3 ml) foi adiciona- do éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-acrílico XXX (200 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 90°C durante 6 horas, esfriada para temperatura am- biente, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas, concentradas, e purifi- cadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)-propiônico XXXI (190 mg, 61% de rendimento) como um filme amarelo.
SÍNTESE DE 3-(1 H-INDOL-6-IL)-3-(3-METÓXI-FENIL)-N-METIL-PRÓPRIO- NAMIDA (XXXII)
A uma suspensão de agitação a 5°C de MeNH2 HCI (70 mg, 1,04 mmol) em benzeno (1 ml) foi adicionado ΜββΑΙ (2 M em tolueno, 0,52 ml, 1,04 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em TA por 1 h e uma solução de éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)- propiônico XXXI (160 mg, 0,52 mmol) em benzeno (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 90°C por 4 h, esfriada para TA, e diluída com HCI (5% em água, 6 ml). A mistura resultante foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com H2O (20 ml) e salmoura (10 ml), secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer 3-(1H- indol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)-N-metil-propionamida XXXII (160 mg, rendimento quantitativo) como um filme amarelo.
SÍNTESE DE [3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(3-METÓXI-FENIL)-PROPIL1-METIL- AMINA (XXXIII)
[3-(1 H-lndol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina XXXIII (100 mg, 94% rendimento) foi preparada como um sal de cloridrato de 3-(1H- indol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)-N-metil-propionamida usando o procedimento 25 descrito para [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 295.
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 126</formula> SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(4- METÓXI-FENIL)-PROPIÔNICO (XXXIV)
Éster de metila de ácido 3-(1H-lndol-6-il)-3-(4-metóxi-fenil)- propiônico XXXIV (0,51 g, 66% de rendimento) foi preparado de ácido de 4- metóxi borônico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)-propiônico XXXI (vide Exemplo 7).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(4-METÓXI-FENIL)-N-METIL-PRÓPRIO- NAMIDA (XXXV)
A uma suspensão de agitação a 5°C de MeNH2 HCI (220 mg, 3,2 mmols) em benzeno (3 ml) foi adicionado Me3AI em gotas (2 M em tolu- eno, 1,6 ml, 3,2 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 45 minutos. Uma solução de éster de metila de ácido 3-(1 H-indol-6-il)- 3-(4-metóxi-fenil)-propiônico XXXIV (480 mg, 1,6 mmol) em benzeno (15 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e mistura adicional de MeNH2 HCI (110 mg, 1,6 mmol) em benzeno (1,5 ml) e Me3AI (2 M em tolueno, 0,8 ml, 1,6 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a refluxo durante 1,5 hora, esfriada para temperatura ambiente, e a reação foi extinta por adição lenta de HCI (1 M, 35 ml). A mistura foi agitada vigorosa- mente durante 5 minutos e extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer 3-(1H-indol-6-il)-3-(4-metóxi-fenil)-N-metil- propionamida XXXV (390 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco. SÍNTESE DE f3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(4-METÓXI-FENIL)-PROPIU-METIL- AMINA (XXXVI)
[3-(1H-lndol-6-il)-3-(4-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina XXXVI foi preparada como um sal de cloridrato (220 mg, 61%) de 3-(1H-indol-6-il)-3-(4- metóxi-fenil)-N-metil-propionamida usando o procedimento descrito acima para preparação de [3-(1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX. MS (M+H) = 295. EXEMPLO 9
<formula>formula see original document page 128</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(2- METÓXI-FENID-PROPIÔNICO (XXXVII)
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-acrílico XXX (1,0 g, 5,0 mmols), ácido 2-metoxifenil borônico (1,1 g, 7,2 rnmols), [RhCI(cod)]2 (110 mg, 0,25 mmol) e TEA (5 mmols) em H2O (14 ml) e 1,4- dioxano (1 ml) foi agitada a 90°C em um frasco vedado durante 6 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtra- das, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (he- xano/acetona) para fornecer éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(2- metóxi-fenil)-propiônico XXXVII (300 mg, 20% de rendimento) como um filme amarelo.
SÍNTESE DE 3-(1 H-INDOL-6-IL)-3-(2-METÓXI-FENIL)-N-METIL-PRÓPRIO- NAMIDA (XXXVIII)
A uma suspensão de agitação a 5°C de MeNH2 HCI (160 mg, 2,4 mmols) em benzeno (2 ml) sob N2, em um tubo vedado foi adicionado Me3AI em gotas (2 M em tolueno, 1,2 ml, 2,4 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e uma solução de éster de metila de ácido 3-(1H-lndol-6-il)-3-(2-metóxi-fenil)-propiônico XXXVII (340 mg, 1,1 mmol) em benzeno (10 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 90°C durante cerca de 4,5 horas, esfriada para temperatura ambiente, e a reação foi extinta lentamente adicionando HCI (1 M, 25 ml). A mistura resul- tante foi agitada durante 10 minutos, diluída com H2O, e extraída com EtO- Ac. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer 3-(1H-indol-6-il)-3-(2-metóxi-fenil)-N-metil- propionamida XXXVIII (320 mg, 94% de rendimento). SÍNTESE DE í3-(1H-INDOL-6-IU-3-(2-METÓXI-FENIL)-PROPIU-METIL- AMINA (XXXIX)
[3-(1 H-lndol-6-il)-3-(2-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina XXXIX foi preparada de 3-(1H-indol-6-il)-3-(2-metóxi-fenil)-N-metil-propionamida como um sólido branco em 76% de rendimento usando o procedimento descrito acima para [3-(1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 295
EXEMPLO 10
<formula>formula see original document page 129</formula>
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(3- CLORO-FENIL)-PROPIÔNICO (XL)
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-(1 H-indol-6-il)-acrílico XXX (0,4 g, 2,0 mmols), ácido 3-clorofenil borônico (0,62 g, 4,0 mmols), [RhCI(cod)]2 (49 mg, 0,10 mmol) e TEA (0,42 ml, 3,0 mmols) em água (6 ml) e 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada a 95°C durante 18 horas. A mistura de rea- ção foi esfriada para temperatura ambiente, e dividida entre H2O e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram com- binadas, secadas em MgSO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(3-cloro-fenil)-propiônico XL (90 mg, 62% de ren- dimento) como uma espuma branca.
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(3-CLORO-FENIL)-N-METIL-PRÓPRIO- NAMIDA (XLI)
3-(1 H-lndol-6-il)-3-(3-cloro-fenil)-N-metil-propionamida XLI (340 mg, 89% de rendimento) foi preparada de éster de metila de ácido 3-(1H- indol-6-il)-3-(3-cloro-fenil)-propiônico usando o procedimento descrito acima para 3-(1H-lndol-6-il)-3-(2-metóxi-fenil)-N-metil-propionamida XXXVIII (vide Exemplo 9). SÍNTESE DE f3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(3-CLORO-FENIU-PROPIU-METIL- AMINA (XLII)
[3-(1H-lndol-6-il)-3-(3-cloro-fenil)-propil]-metil-amina XLII foi pre- parada como um sal de cloridrato (190 mg, 83% de rendimento) de 3-(1H- indol-6-il)-3-(3-cloro-fenil)-N-metil-propionamida, usando o procedimento descrito acima para [3-(1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (vide E- xemplo 4). MS (M+H) = 299.
EXEMPLO 11
<formula>formula see original document page 130</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(4- CLORO-FENIL)-PROPIÔNICO (XLIII)
Éster de metila de ácido 3-(4-Cloro-fenil)-3-(1H-indol-6-il)-propiô- nico XLIII (0,40 g, 63%) foi preparado usando o procedimento descrito acima para éster de metila de ácido 3-(1 H-indol-6-il)-3-(3-cloro-fenil)-propiônico XL. SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(4-CLORO-FENIL)-N-METIL-PRÓPRIO- NAMIDA (XLIV)
3-(1H-lndol-6-il)-3-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida XLIV (370 mg, 97%) foi preparada de éster de metila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-(4- cloro-fenil)-propiônico seguindo o procedimento para 3-(1H-indol-6-il)-3-(2- metóxi-fenil)-N-metil-propionamida XXXVIII (vide Exemplo 9). SÍNTESE DE r3-(1H-INDOL-6-IL)-3-(4-CLORO-FENIL)-PROPIL1-METIL- AMINA (XLV)
[3-(1 H-Indol-6-il)-3-(4-cloro-fenil)-propil]-metil-amina XLV foi pre- parada como um cloridrato (240 mg, 92% de rendimento) de 3-(1H-indol-6- il)-3-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida, usando o procedimento descrito para [3-(1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 299. EXEMPLO 12
<formula>formula see original document page 131</formula>
SÍNTESE DE 4-BROMO-5-METOXIINDOL (XLVI)
A uma solução a -40°C de 2-bromo-4-nitro-anisol (1,16 g, 5 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado brometo de vinilmagnésio (1 M em THF1 15 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 min, enquanto permitin- do em temperatura para subir para -20°C. A reação foi extinta pela adição de uma solução saturada de NH4Cl, diluída com Et20, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cro- matografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer 4-bromo-5-metóxi- indol XLVI (38 mg, 3% de rendimento) como um óleo.
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (XLVIII)
mmol), cinamato de etila (162 mg, 0,92 mmol), brometo de tetra-butilamônio (29,6 mg, 0,092 mmol), TEA (128 μl, 0,092 mmol) e paládio-dicloro-[bis(tri- orto-tolil)fosfina] (18 mg, 0,023 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 110°C durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre salmoura e EtOAc. As camadas orgânicas foram combina- das, secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) fornecendo éster de etila de áci- do 3-(5-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico XLVIII (37 mg, impuro).
Uma mistura de 4-bromo-5-metóxi-indol XLVI (104 mg, 0,46 SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3- FENIL-PRQPIÔNICO (XLIX)
Uma mistura de éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H-lndol-4- il)-3-fenil-acrílico XLVIII (37 mg, 0,115 mmol) em EtOH (4 ml) e uma quanti- dade catalítica de catalisador do tipo Degoussa Pd/C úmido (10%) foi sub- metido a condições de hidrogenação em um aparelho de Parr a 4,21 kg/cm2 (60 psi) de H2 durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite com MeOH. O filtrado foi concentrado e submetido às mesmas condi- ções de hidrogenação durante 24 horas para fornecer éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propiônico XLIX (37 mg) como um óleo a- marelo.
SÍNTESE DE 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (L)
A uma suspensão a O0C de MeNH2 HCI (15,6 mg, 0,231 mmol) em benzeno (2 ml) foi adicionado Me3AI (2 M em tolueno, 115 μΙ, 2,31 mmols). A mistura foi agitada a 0°C por 5 min e em TA durante 2 horas após o qual uma solução de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1H-lndol-4-il)-3- fenil-propiônico XLIX em benzeno (4 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 5 horas e em temperatura ambiente durante 16 horas, e extinta por adição de HCI (0,5 Μ). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SOzt, filtradas, e concentradas para render 3-(5-Metóxi-1H-lndol-4-il)-N-metil-3- fenil-propionamida de partida L (37 mg, óleo amarelo) que foi usada sem purificação na próxima etapa.
SÍNTESE DE f3-(5-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (O LI)
[3-(5-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina Ll (8 mg) foi preparada usando o procedimento descrito acima para [3-(1H-indol-7-il)-3- fenil-propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 295. EXEMPLO 13
<formula>formula see original document page 133</formula>
SÍNTESE DE 4-BROMO-7-METOXIINDOL (LII)
A uma solução a -60°C de 4-bromo-2-nitroanisol (7,89 g, 33,3 mmols) em THF (300) foi adicionado brometo de vinilmagnésio (1 M em THF, 100 ml, 0,1 mol) enquanto mantendo em temperatura de reação abaixo de -40°C. A mistura resultante foi agitada permitindo a temperatura elevar para -40°C entre 2 horas. A mistura de reação foi depois extinta com uma solução saturada de NH4CI (700 ml) e extraída com Et2O (200 ml). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Mg- SO4, filtradas, concentradas, e purificadas através de cromatografia instan- tânea fornecendo 4-bromo-7-metóxi-indol Lll (594 mg, 8% de rendimento). SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (LIII)
Uma mistura de agitação de 4-bromo-7-metóxi-indol Lll (162 mg, 0,717 mmol), cinamato de etila (254 mg, 1,43 mmol), brometo de tetra- butilamônio (46 mg, 0,143 mmol), TEA (199 μl, 1,43 mmol) e paládio-dicloro- [bis-(tri-orto-tolil)fosfina] (28 mg, 0,036 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida em um frasco vedado fluxado com N2, a 1100C durante 20 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre H2O e EtOAc. A ca- mada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos foram combinados secados em Na2S04) filtrados e e- vaporados. A mistura de partida foi purificada por meio de cromatografia ins- tantânea (hexano/EtOAc) fornecendo éster de etila de ácido 3-(7-metóxi-1 H- lndol-4-il)-3-fenil-acrílico Llll (108 mg, 34% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXl-1H-INDOL-4-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (LIV)
Éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propiôni- co LIV (102 g) foi obtido de éster de etila de ácido 3-(7-metóxi-1H-lndol-4-il)- 3-fenil-acrílico Llll usando o procedimento descrito para 3-(1H-indol-7-il)-N- metil-3-fenil-propionamida XIX (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (LV)
3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida LV foi preparada de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propiô- nico usando o procedimento descrito para 3-(1H-indol-7-il)-N-metil-3-fenil- acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE [3-(7-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (LVI)
A uma solução de O0C de 3-(7-metóxi-1H-lndol-4-il)-N-metil-3- fenil-propionamida LV (0,315 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada uma sus- pensão de LiAIH4 (46,6 mg, 1,26 mmol) em THF (4 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 5 minutos, a refluxo durante 5 horas, depois esfria- da para temperatura ambiente, e suspensão adicional de LiAIH4 (46,6 mg, 1,26 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada. A reação foi refluxada por adicio- nal 45 minutos, esfriada para O0C e Na2SO4-IOH2O recentemente moído (1 g) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi con- centrado e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/ NH4OH) para fornecer o composto de amina LVI como um filme amarelo (37 mg). A amina livre foi dissolvida em Et2O (3 ml), esfriada para O0C, e HCI (1 M em Et2O, 126 μΙ) foi adicionado. O precipitado foi filtrado fornecendo o sal de cloridrato de [3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina LVI co- mo um pó higroscópico esbranquiçado. MS (M+H) = 295. EXEMPLO 14
<formula>formula see original document page 135</formula>
SÍNTESE DE 4-BROMO-1H-INDOL-3-CARBONITRILA (LVII)
A uma solução de O0C de 4-bromoindol (5 g, 25,5 mmols) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado clorsulfonilisocianato em gotas (2,37 ml, 27,3 mmols) em um período de 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, e TEA (3,77 ml, 27,0) foi adicionado em gotas em um período de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada alcançar temperatu- ra ambiente durante a noite, vertida em mistura de gelo/água (200 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2S04, filtrados, concentrados, e purificados através de cromatografia instantânea para render 4-bromo-1 H-indol-3-carbonitrila LVII como um sólido esbranquiçado (4,9 g, 87% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-4-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (LVIII)
Uma mistura de 4-bromo-1 H-indol-3-carbonitrila LVII (2 g, 9,05 mmols), cinamato de etila (3,19 g, 18,1 mmols), brometo de tetrabutilamônio (582 mg, 1,81 mmol), TEA (2,52 ml, 18,1 mmols) e paládio-dicloro-[bis-(tri- orto-tolil)fosfina] (357 mg, 0,453 mmol) em um frasco vedado foi agitada a 110°C durante 20 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, dividida entre H2O e DCM, e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtra- dos, concentrados, e purificados por meio de cromatografia instantânea (he- xano/EtOAc) fornecendo éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-lndol-4-il)-3- fenil-acrílico LVIII como um sólido amarelo (1,57 g, 55% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-4-lü-3- FENIL-PROPIÔNICO (LIX)
A uma solução de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-lndol-4- il)-3-fenil-acrílico LVIII (620 mg, 1,96 mmol) em EtOH (30 ml) e EtOAc (15 ml) foi adicionado catalisador do tipo Degoussa (10% Pd/C úmido, 70 mg). A mistura de reação foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 3,86 kg/cm2 (55 psi) de H2 durante 19 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite com EtOH, MeOH e EtOAc. O filtrado foi concentrado para render és- ter de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propiônico LIX como um sólido branco em rendimento quantitativo (648 mg).
SÍNTESE DE 4-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3-CARBONITRI- LA(LX)
A uma solução de O0C de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1 H- lndol-4-il)-3-fenil-propiônico LIX (648 mg, 2,04 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado Red-Al (65% p, 1,96 ml, 6,87 mmols) em gotas. A mistura foi agi- tada a O0C durante 3 horas, em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a reação foi extinta por adição de H2O (7 ml). A mistura resultante foi agitada por 10 minutos e H2O (5 ml) e EtOAc (8 ml) foi adicionado. A mistura foi de- pois agitada durante a noite em temperatura ambiente. O sólido foi separado por filtração e lavado com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em Na2S04, filtrada, concentrada, e purificada por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) rendendo 4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3- carbonitrila LX como um sólido branco (377 mg, 67% de rendimento).
SÍNTESE DE 4-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3-CARBONI- TRILA (LXI)
A uma solução de O0C de 4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3- carbonitrila LX (377 mg, 1,36 mmol) em THF/DCM (1/1, 22 ml) foi adicionado MsCI (105 μΙ, 1,36 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a O0C durante 10 minutos, e TEA (226 μΙ, 1,62 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura resul- tante foi agitada a O0C durante 2,5 horas, vertida em gelo/água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas, e ácido metanossulfônico concentrado rendendo éster de 3-(3- ciano-1H-indol-4-il)-3-fenil-propila (não mostrado no esquema acima) como um óleo amarelo. Uma solução deste mesilato de partida em MeNH2 (33% em EtOH1 8,5 ml) foi colocada em um tubo vedado e agitada a 100°C duran- te 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada de NaHCO3 e EtOAc. A camada aquosa foi ex- traída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cro- matografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo 4-(3-metilamino-1- fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXI como um sólido espumoso branco (346 mg). MS (M+H) = 290.
EXEMPLO 15
<formula>formula see original document page 137</formula>
SÍNTESE DE 5-BROMO-1H-INDOL-3-CARBONITRILA (LXII)
5-Bromo-1 H-indol-3-carbonitrila LXII (3,72 g, 66% de rendimen- to) foi preparada de 5-bromo-indol usando o procedimento descrito para 4- bromo-1 H-indol-3-carbonitrila LVII (vide Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (LXIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-5-il)-3-fenil-acrílico LXIII (1,82 g, 85% de rendimento) foi preparado de 5-bromo-1H-indol-3- carbonitrila usando o procedimento descrito para éster de etila de ácido 3-(3- ciano-1 H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII. SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (LXIV)
A uma solução de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-lndol-5- il)-3-fenil-acrílico LXIII (1,81 g, 5,71 mmols) em EtOH/EtOAc/MeOH (1/1/1, 60 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de Pd/C (5%). A mistura foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 4,21 kg/cm2 (60 psi) de H2 durante 19 horas, filtrada através de celite, e a torta de filtro foi lavada com MeOH e EtOAc. O filtrado foi concentrado para render éster de etila de ácido 3-(3- Ciano-1H-lndol-5-il)-3-fenil-propiônico LXIV como um sólido espumoso bran- co em rendimento quantitativo (1,86 g).
SÍNTESE DE 5-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3-CARBONITRI- LA (LXV)
5-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXV (1,24 g, 79%) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1 H-lndol-5-il)-3-fenil- propiônico usando o procedimento descrito para 4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)- 1H-indol-3-carbonitrila LX (vide Exemplo 14).
SÍNTESE DE 5-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3-CARBONI- TRILA (LXVI)
A uma solução de O0C de 5-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1 H-indol-3- carbonitrila LXV (600 mg, 2,17 mmols) em THF/DCM (1/1, 12 ml) foi adicio- nado MsCI em gotas (168 μΙ, 2,17 mmols). A mistura foi agitada a 0°C por 10 min e TEA (360 μΙ, 2,58 mmols) foi adicionado em gotas. A mistura resultan- te foi agitada a 0°C durante 2 horas, diluída com THF (6 ml), agitada a O0C por um adicional de 2 horas, vertida em uma mistura de gelo/água, e extraí- da com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas fornecendo o éster de 3-(3-ciano-1 H-indol- 5-il)-3-fenil-propila de ácido metanossulfônico como um óleo amarelo. Uma solução deste mesilato em MeNH2 (33% em EtOH, 10 ml) foi aquecida em um tubo vedado a 100°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada, e o resí- duo foi dividido entre uma solução saturada de NaHCO3 e DCM. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combina- das foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo 5-(3- metilamino-1 -fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXVI como um sólido branco (156 mg). MS (M+H) = 290 EXEMPLO 16
<formula>formula see original document page 139</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(2-METIL-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (LXVII)
Éster de etila de ácido 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico LXVII (1,25 g, 57%) foi preparado de 2-metil-5-bromoindol usando o proce- dimento descrito acima para éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-lndol-4-il)- 3-fenil-acrílico LVIII (vide Exemplo 14). SÍNTESE DE N-METIL-3-(2-METIL-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-ACRILAMIDA (LXVIII)
N-metil-3-(2-metil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-acrilamida LXVIII (990 mg, 83%) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-3- fenil-acrílico usando o procedimento descrito para 3-(1H-indol-7-il)-N-metil-3- fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE N-METIL-3-(2-METIL-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (LXIX)
A uma solução de N-metil-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-acril- amida LXVIII (990 mg, 3,41 mmols) em EtOH/EtOAc/MeOH (5/2/1, 40 ml) foi adicionado Pd/C (5%, 90 mg). A mistura foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 4,21 kg/cm2 (60 psi) de H2 durante 48 horas. Catalisador do tipo De- goussa (10% Pd/C, quantidade catalítica) foi adicionado à mistura. A mistura foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 4,21 kg/cm2 (60 psi) de H2 por um adicional de 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e a torta de filtro foi lavada com MeOH1 EtOH quente e DCM. O filtrado foi con- centrado rendendo N-metil-3-(2-metil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propionamida LXIX como um sólido espumoso laranja-claro em rendimento quantitativo (1,05 g).
SÍNTESE DE METIL-f3-(2-METIL-1H-INDOL-5-IU-3-FENIL-PROPIU-AMINA ÍLXX1
Metil-[3-(2-metil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-amina LXX foi pre- parada como um cloridrato (220 mg, 78% de rendimento) de N-metil-3-(2- metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito a- cima para [3-(1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 279. EXEMPLO 17
<formula>formula see original document page 140</formula>
SINTESE DE ESTER DE ETILA DE ACIDO 3-(3-METIL-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (LXXI)
Éster de etila de ácido 3-(3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico LXXI (656 mg, 90% de rendimento) foi preparado de 3-metil-5-bromoindol usando o procedimento descrito acima para éster de etila de ácido 3-(3- ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (vide Exemplo 14).
SÍNTESE DE N-METIL-3-(3-METIL-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-ACRILAMIDA (LXXII)
N-metil-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrilamida LXXII (386 mg, 62% de rendimento) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-metil-1 H- indol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para prepa- ração de éster de etila de ácido XVIII 3-(3-ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE N-METIL-3-(3-METIL-1 H-INDOL-5-IÜ-3-FENIL-PROPIONAMI- DA (LXXIII)
A uma solução de N-metil-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil- acrilamida LXXII (386 mg, 1,33 mmol) em EtOH/EtOAc/DCM (2/1,5/1, 55 ml) foi adicionado catalisador do tipo Degoussa (Pd/C 10%, 40 mg), e a mistura foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 duran- te 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e a torta de filtro foi lavada com MeOH, EtOAc e DCM. O filtrado foi concentrado para render N-metil-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionamida LXXIII como um sólido espumoso branco (341 mg, 89% de rendimento). SÍNTESE DE METIL-[3-(3-METIL-1 H-INDOL-5-ID-3-FENIL-PROPIL1-AMINA (LXXIV)
Metil-[3-(3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-amina LXXIV (221 mg, 68% de rendimento) foi preparada de N-metil-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-3- fenil-propionamida usando o procedimento descrito acima para [3-(1 H-indol- 7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (vide Exemplo 4). MS (M+H) = 279.
EXEMPLO 18
<formula>formula see original document page 141</formula> SÍNTESE DE ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO r3-(1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-PROPIL1-METIL-CARBÃMICO (LXXV)
A uma solução de [3-(1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina Xl (vide Exemplo 2) (515 mg, 1,95 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi adicionado (BOC)2O (510 mg, 2,34 mmols) e uma solução de NaOH (156 mg, 3,9 mmols) em H2O (4 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada de NaHC03 e Et2O. A camada aquo- sa foi extraída com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram seca- das em Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por meio de cromato- grafia instantânea (hexano/EtOAc) rendendo éster de terc-butila de ácido [3- (1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico LXXV como um sólido branco espumoso (486 mg, 69% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO f3-(1-METAN0SSUL- FONIL-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL-CARBÂMICO (LXXVI) E ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO r3-(1.3-BIS-METANOSSULFONIL-1H- INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL-CARBÂMICO (LXXVII)
Uma suspensão de NaH (23,4 mg, 0,928 mmol) em DMSO (1,2 ml, 16,9 mmols) foi agitada em TA por 20 min. A esta mistura foi adicionada uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]- metil-carbâmico LXXV (307 mg, 0,843 mmol) em Et2O (9 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos após o qual MsCI (78,2 μΙ, 1,01 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas seguido por refluxo durante 2 horas. A mistura foi dividida entre uma solução saturada de NaHCOs e Et2O. A ca- mada aquosa foi extraída com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) rendendo éster de terc-butila de ácido [3-(1-Metanossulfonil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico LXXVI (56 mg, 15% de rendimento) em uma primeira fração, e éster de terc- butila de ácido [3-(1,3-bis-metanossulfonil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil- carbâmico LXXVII (45 mg, 10% de rendimento) em uma segunda fração. SÍNTESE DE f3-(1-METANQSSULFONIL-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL- PROPIÜ-METIL-AMINA (LXXVIII)
A uma solução de O0C de éster de terc-butila de ácido [3-(1- Metanossulfonil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico LXXVI (56 mg, 0,127 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado trietilsilano (300 μΙ) e TFA (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 5 minutos e em tempera- tura ambiente durante 40 minutos. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada de NaHCOa e EtOAc. As camadas or- gânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo [3-(1-Metanossulfonil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina LXX- Vlll como um sólido branco (31 mg, 71% de rendimento). A amina LXXVIII (31 mg, 71% de rendimento) foi dissolvida em Et2O (3 ml) e HCI (1 M em Et2O1 95 μΙ) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e se- cado a vácuo para fornecer o cloridrato como um pó branco (33 mg, 96% de rendimento). MS (M+H) = 343
SÍNTESE DE Γ3-(1.3-BIS-METANOSSULFONIL-1H-INDOL-5-ID-3-FENIL- PROPIL1-METIL-AMINA (LXXIX)
Éster de terc-butila de ácido [3-(1,3-bis-metanossulfonil-1H- indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico LXXVII foi desprotegido seguindo o mesmo procedimento descrito acima para éster de terc-butila de ácido [3-(1- Metanossulfonil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico LXXVI para ren- der [3-(1,3-bis-metanossulfonil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina LX- XIX como um óleo incolor em rendimento quantitativo.
SÍNTESE DE r3-(3-METANOSSULFONIL-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL- PROPIL1-METIL-AMINA (LXXX)
A uma solução de [3-(1,3-bis-metanossulfonil-1H-indol-5-il)-3- fenil-propil]-metil-amina LXXIX (36 mg, 0,0865 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionada uma solução de KOH (7,29 mg, 0,13 mmol) em MeOH. Após agi- tar durante 50 minutos em temperatura ambiente a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. As camadas orgânicas combina- das foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer [3- (3-metanossulfonil-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina LXXX como um pó branco (13 mg, 36% de rendimento). MS (M+H) = 343.
EXEMPLO 19
<formula>formula see original document page 144</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-FLÚOR-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (LXXXI)
Éster de etila de ácido 3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico LXXXI (215 mg, 74% rendimento) foi preparado de 5-bromo-7-fluoroindol usando o procedimento descrito para éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1 H- lndol-4-il)-3-fenil-acrílico Llll (Exemplo 13).
SÍNTESE DE 3-(7-FLÚOR-1H-INDOL-5-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRILAMIDA (LXXXII)
3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida LXXXII (120 mg, 59% de rendimento) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(7-flúor- 1 H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para 3- (1H-lndol-7-il)-N-metíl-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(7-FLÚOR-1H-INDOL-5-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (LXXXIII)
3-(7-Flúor-1 H-indol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida LXXXIII (127 mg, rendimento quantitativo) foi obtido de 3-(7-flúor-1 H-indol-5-il)-N- metil-3-fenil-acrilamida usando o procedimento descrito acima para prepara- ção de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX.
PREPARAÇÃO DE f3-(7-FLÚOR-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPILl-AMINA (LXXXIV)
[3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-amina LXXXIV foi obtido de 3-(7-flúor-1H-indol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida como um cloridrato (41 mg, 87% de rendimento) usando o procedimento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (Exemplo 4). MS (Μ+Η) = 283. EXEMPLO 20
<formula>formula see original document page 145</formula>
SÍNTESE DE 5-BROMO-7-FLÚOR-1H-INDOL-3-CARBONITRILA (LXXXV)
5-Bromo-7-flúor-1H-indol-3-carbonitrila LXXXV1 72% de rendi- mento (800 mg), foi preparada de 5-bromo-7-flúor-indol usando o procedi- mento descrito acima para preparação de 4-bromo-1 H-indol-3-carbonitrila (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-7-FLÚOR-1H- INDOL-5-IL)-3-FENIL-ACRÍLICO (LXXXVI)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-7-flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil- acrílico (LXXXVI (841 mg, 82% de rendimento) foi preparado de 5-bromo-7- flúor-1H-indol-3-carbonitrila usando o procedimento descrito acima para pre- paração de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico (Exemplo 13).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-7-FLÚOR-1H- INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIÔNICO (LXXXVII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-7-flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil- propiônico LXXXVII foi preparado de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-7- flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida (Exemplo 4).
SÍNTESE DE 7-FLÚOR-5-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (LXXXVIII)
7-Flúor-5-(3-hidróxi-1 -fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXXX- VIII (328 mg) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-7-flúor-1H- indol-5-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para pre- paração de (3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LX (Exemplo 14). SÍNTESE DE 7-FLÚOR-5-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (LXXXIX)
7-Flúor-5-(3-Metilamino-1 -fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXXXIX (197 mg) foi preparada de 7-flúor-5-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H- indol-3-carbonitrila usando o procedimento descrito acima para preparação de 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXVI (Exemplo 16). MS (M+H) = 308.
EXEMPLO 21
<formula>formula see original document page 146</formula>
SÍNTESE DE 3-(7-CLORO-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-ACRILONITRILA (XC)
Um tubo de 50 ml foi carregado com 5-bromo-7-cloro-indol (840 mg, 3,6 mmols, vide J. Med. Chem., 2002, 45, 1697), cinamonitrila (0,69 ml, 5,5 mmols), acetato de paládio (41 mg, 0,18 mmol), tri-orto-tolil-fosfina (0,11 g, 0,36 mmol), e TEA (0,76 ml, 5,5 mmols). A mistura foi agitada a 100°C por 18 h. À mistura verde escura solidificada resultante foi adicionado DCM (25 ml), e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sobre sílica-gel e purificado por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) rendendo 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrilonitrila XC como um sólido amarelo (0,81 g, 81% de rendimento).
SÍNTESE DE 3-(7-CLORO-1H-INDOL-5-lü-3-FENIL-PROPIONITRILA (XCI) 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionitrila de partida XCI foi obtida de 3-(7-cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrilonitrila usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-4-il)-3-fenil-propionitrila II (Exemplo 1).
SÍNTESE DE 3-(7-CLORO-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPILAMINA (XCII)
3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propilamina XCII (0,60 g) foi pre- parada de 3-(7-cloro-1 H-indol-5-il)-3-fenil-propionitrila usando o procedimen- to descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-4-il)-3-fenil-propilamina Ill (Exemplo 1).
SÍNTESE DE MESTILÉSTER DE ÁCIDO r3-(7-CLORO-1H-INDQL-5-lü-3- FENIL-PROPIU-CARBÂMICO (XCIII)
Metiléster de ácido [3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]- carbâmico XCIII (0,31 g, 48% de rendimento) foi preparado de 3-(7-Cloro- 1 H-indol-5-il)-3-fenil-propilamina usando o procedimento descrito acima para preparação de metiléster de ácido [3-(1H-lndol-4-il)-3-fenil-propil]-carbâmico V (Exemplo 1).
SÍNTESE DE f3-(7-CLORO-1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIU-METIL- AMINA (XCIV)
[3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XCIV foi ob- tida como um sólido branco (130 mg, 48% de rendimento) de metiléster de ácido [3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-carbâmico usando o procedi- mento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-5-il)-3-fenil-propil]- metil-amina XI (Exemplo 2). MS (M+H) = 299. EXEMPLO 22
<formula>formula see original document page 148</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(7-CLORO-1H-INDOL-5-IL)- ACRÍLICO (XCV)
Éster de metila de ácido 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-acrílico XCV (51% de rendimento, 510 mg) foi obtido de 5-bromo-7-cloroindol usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de metila de ácido 3- (1H-lndol-6-il)-acrílico XXX (Exemplo 7).
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(7-CLORO-1H-INDOL-5-IL)- 3-FENIL-PROPIÔNICO (XCVI)
Éster de metila de ácido 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiô- nico XCVI (209 mg, 50% de rendimento) foi obtido de éster de metila de áci- do 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de metila de ácido 3-(1H-lndol-6-il)-3-(2-metóxi- fenil)-propiônico XXXVII (Exemplo 9).
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(7-CLORO-3-CIANO-1H- INDOL-5-ID-3-FENIL-PROPIÔNICO (XCVII)
Éster de metila de ácido 3-(7-Cloro-3-ciano-1 H-indol-5-il)-3-fenil- propiônico XCVII (110 mg, 64% de rendimento) foi obtido de éster de metila de ácido 3-(7-cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-bromo-1H-indol-3-carbonitrila LVII (E- xemplo 14).
SÍNTESE DE 7-CLORO-5-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIU-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (XCVIII)
7-Cloro-5-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila de par- tida XCVIII foi obtida de éster de metila de ácido 3-(7-cloro-3-ciano-1H-indol- 5-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para prepara- ção de 4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LX (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 7-CLORO-5-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (XCIX)
7-Cloro-5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila XCIX foi obtida de 7-cloro-5-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-(3-Metilamino- 1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXVI (Exemplo 14). MS (M+H) = 324.
EXEMPLO 23
<formula>formula see original document page 149</formula>
SÍNTESE DE AMIDA ÁCIDO 5-BROMO-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO (C)
A uma solução de ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico (4 g, 16,7 mmols) em DMF (50 ml) em temperatura ambiente foram adicionados di-isopropiletilamina (DIPEA) (5,71 ml, 32,8 mmols), PyBOP (13 g, 25,0 mmols) e HOBT (3,39 g, 25,0 mmols). Após agitar a mistura durante 30 mi- nutos, NH4CI (1,75 g, 32,8 mmols) foi adicionado e a suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi extinta por adição de H2O. O precipitado espumoso amarelo foi descartado e o licor-mãe foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combina- das, lavadas com NaOH (1 M) e salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi depois dissolvido em EtOAc e lavado com HCI (1 M) e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo ole- oso foi triturado com DCM para render, após filtração, amida de ácido 5- Bromo-1 H-indol-2-carboxílico C como um sólido amarelo claro (2,12 g, 53% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(2-CARBAMOIL-1H-INDOL-5- IL)-3-FENIL-ACRÍLICO (Cl)
Éster de etila de ácido 3-(2-Carbamoil-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrí- lico Cl (745 mg, 74% de rendimento) foi preparado de amida de ácido 5- bromo-1H-indol-2-carboxílico usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(2-CARBAMOIL-1H-INDOL-5- IL)-3-FENIL-PROPIÔNICO (CII)
Éster de etila de ácido 3-(2-Carbamoil-1H-indol-5-il)-3-fenil-pro- piônico Cll (628 mg) foi preparado de éster de etila de ácido 3-(2-carbamoil- 1H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE AMIDA DE ÁCIDO 5-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIL)-1H- INDOL-5-ID-2-CARBOXÍLICO (CIII)
Amida de ácido 5-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-5-il)-2-carbo- xílico CIII (182 mg) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(2-carbamoil- 1H-indol-5-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-(3-hidróxi-1 -fenil-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila LX (Exemplo 14).
SÍNTESE DE AMIDA DE ÁCIDO 5-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H- INDOL-2-CARBOXÍLICO (CIV)
Amida de ácido 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-2-carbo- xílico CIV (10 mg) foi preparada de amida de ácido 5-(3-hidróxi-1-fenil- propil)-1H-indol-5-il)-2-carboxílico usando o procedimento descrito acima para preparação de 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXVI (Exemplo 15). MS (M+H) = 308. EXEMPLO 24
<formula>formula see original document page 151</formula>
SÍNTESE DE 5-BROMO-7-METOXIINDOL (CV)
5-Bromo-7-metóxi-indol CV foi preparado de 5-bromo-2-nitro- anisol usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-bromo- 7-metóxi-indol LII (Exemplo 13).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CVI)
Éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico
CVI (120 mg, 50% de rendimento) foi preparado de 5-bromo-7-metóxi-indol usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico Llll (Exemplo 13). SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-5-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (CVII)
Éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiô- nico CVII foi obtido em rendimento quantitativo de éster de etila de ácido 3- (7-metóxi-1 H-indol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil- propiônico LIX (Exemplo 14). SÍNTESE DE 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-5-lü-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (CVIII)
3-(7-Metóxi-1 H-indol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CVIII foi obtida de éster de etila de ácido 3-(7-metóxi-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-7-il)- N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(7-METÓXI-1H-INDOL-5-lü-3-FENIL-PRQPIU-AMINA (CIX)
[3-(7-Metóxi-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-amina CIX foi obtida como um sal de cloridrato (41 mg) de 3-(7-metóxi-1H-indol-5-il)-N-metil-3- fenil-propionamida seguindo o procedimento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 295.
EXEMPLO 25
<formula>formula see original document page 152</formula> SÍNTESE DE 3-BROMO-5-METÓXI-FENILAMINA (CX)
Uma pasta de 1-bromo-3-metóxi-5-nitrobenzeno (9,9 g, 43 mmols) em EtOH (140 ml) foi lentamente adicionada em TA a SnCI2-2H20 (48 g, 213 mmols). A mistura foi refluxada por 2 h, esfriada para TA, e verti- da em mistura de gelo/água (150 ml). Uma solução de NaOH (12 M, 250 ml) foi adicionada até o pH > 12. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foi dissolvido em CHCI3 (30 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer 3-Bromo-5-metóxi- fenilamina CX como um sólido esbranquiçado (8,2 g, 95% de rendimento).
SÍNTESE DE (3-BROMO-5-METÓXI-FENIÜ-(2,2-DIETÓXI-ETIÜ-AMINA ÍÇXQ
Uma solução de 3-Bromo-5-metóxi-fenilamina CX (4,0 g, 20 mmols), acetal de dietila de bromoacetaldeído (3,1 ml, 20 mmols) e NaHCO3 (1,8 g, 21 mmols) em DMF (25 ml) foi agitada refluxo durante 72 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado parcialmente. O resíduo foi dissolvido em Et2O (100 ml), lavado com H2O (50 ml) e salmoura (25 ml), secado em Na2SO4, filtrado, concentrado, e purifica- do por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) fornecendo o composto CXI como um óleo amarelo (4,8 g, 75% de rendimento).
SÍNTESE DE 1-(4-BROMO-6-METÓXI-INDOL-1-IL)-2.2.2-TRIFLÚOR-ETA- NONA (CXII) E 1-(6-BROMO-4-METÓXI-INDOL-1-IL)-2.2.2-TRIFLÚOR- ETANONA (CXIII)
Uma mistura de O0C de TFA/TFAA (1/1, 25 ml) foi adicionada (3- Bromo-5-metóxi-fenil)-(2,2-dietóxi-etil)-amina CXI (4,0 g, 12,6 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a O0C por 30 minutos e TFA (20 ml) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e depois refluxada durante 65 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, e o sol- vente foi removido através de destilação a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/hexano). 1-(4-Bromo-6-metóxi-indol-1-il)-2,2,2-triflúor-etanona CXII e 1-(6-Bromo-4- metóxi-indol-1-il)-2,2,2-triflúor-etanona CXIII foram obtidos como uma mistu- ra (5/1, sólido amarelo-claro, 3,5g, 85% de rendimento). SÍNTESE DE 4-BROMO-6-METÓXI-INDOL (CXIV) E 6-BROMO-4-METÓXI- INDOL (CXV)
Uma mistura 5/1 de 1-(4-Bromo-6-metóxi-indol-1-il)-2,2,2-triflúor- etanona CXII e 1-(6-Bromo-4-metóxi-indol-1-il)-2,2,2-triflúor-etanona CXIII (3,18 g, 9,9 mmols) foi dissolvida em uma solução a 5% de KOH em MeOH (30 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, concentrada, e o resíduo foi dividido entre Et2O (100 ml) e NaH- CO3 aquoso (1 Μ). A camada aquosa foi extraída com Et2O1 e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (hexano/DCM) fornecen- do 4-Bromo-6-metóxi-indol CXIV (1,4 g, 64% de rendimento) como uma pri- meira fração, e 6-Bromo-4-metóxi-indol CXV (0,33 g, 15% de rendimento) como uma segunda fração, ambos como um sólido cristalino branco.
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(6-METÓXI-1H-INDOL-4-lü-3- FENIL-ACRÍLICO (CXVI)
Uma mistura de 4-bromo-6-metóxi-indol CXIV (920 mg, 4,1 mmols), cinamato de etila (1,03 ml, 6,1 mmols), TEA (850 μΙ, 6,1 mmols), Pd(OAc)2 (46 mg, 0,20 mmol) e (o-Tol)3P (120 mg, 0,41 mmol) foi aquecida em um frasco vedado para 100°C durante 27 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de croma- tografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer éster de etila de ácido 3- (6-metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico CXVI como um sólido céreo amarelo- marrom (440 mg, 34% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(6-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (CXVII)
Catalisador do tipo Degoussa (50% Pd/C, 45 mg) foi adicionado a uma solução de éster de etila de ácido 3-(6-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil- acrílico CXVI (0,40 g, 1,2 mmol) em EtOH/DCM (6/1, 40 ml). A mistura resul- tante foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 16 horas, filtrada através de celite, e a torta de filtro foi lavada com EtOH e DCM. O filtrado foi concentrado, rendendo éster de etila de ácido 3- (6-Metóxi-1 H-lndol-4-il)-3-fenil-propiônico CXVII. SÍNTESE DE 3-(6-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIONALDEÍDO (CXVIII)
A uma solução a -78°C de éster de etila de ácido 3-(6-Metóxi- 1H-lndol-4-il)-3-fenil-propiônico CXVII (0,39 g, 1,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DIBALH (1 M em hexano, 4,0 ml, 4,0 mmols). Após agitar duran- te 90 minutos a -78°C, mais DIBALH (1 M em hexano, 1,2 ml, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 2,25 horas após as quais EtOH (2 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (2 ml) foram adicio- nados. A mistura foi depois agitada em temperatura ambiente para 30 min, filtrada, e a torta de filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e lavado com uma solução saturada de NaHCO3, secado em Na2S04, filtrado, concentrado, e purificado por meio de cromatografia instantânea (hexa- no/EtOAc) rendendo 3-(6-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propionaldeído CXVIII como um xarope incolor (0,27 g, 82% de rendimento).
SÍNTESE DE r3-(6-METÓXI-1H-INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CXIX)
A uma mistura de MeNH2 HCI (0,60 g, 9 mmols) e KOH (0,1 g, 1,8 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada uma solução de 3-(6-Metóxi-1 H- lndol-4-il)-3-fenil-propionaldeído CXVIII (0,25 g, 0,89 mmol) em MeOH (6 ml) em TA. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 mi- nutos e NaCNBH4 (21 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e depois extinta com HCI (1 M, 50 ml). A mistura resultante foi extraída com Et2O (25 ml), e a camada aquosa foi basificada para pH>12 mediante adição de uma solução saturada de NaOH (50 ml). A camada aquosa foi extraída com Et2O (35 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/ MeOH/NH4OH) para render composto de [3-(6-Metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil- propil]-metil-amina CXIX (33 mg, 13% de rendimento). MS (M+H) = 295. <formula>formula see original document page 156</formula>
SÍNTESE DE 4-BROMO-6-METÓXI-1H-INDOL-3-CARBONITRILA (CXXVIII)
4-Bromo-6-metóxi-1H-indol-3-carbonitrila CXXVIII (1,2 g, 57% de rendimento) foi obtida de 4-bromo-6-metóxi-indol usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-bromo-1 H-indol-3-carbonitrila LVII (E- xemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-6-METÓXI-1H- INDOL-4-ID-3-FENIL-ACRÍLICO (CXXIX)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-6-metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil- acrílico CXXIX (0,81 g, 54% de rendimento) foi preparado de 4-bromo-6- metóxi-1H-indol-3-carbonitrila usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-6-METÓXI-1H- INDOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIÔNICO (CXXX)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-6-metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil- propiônico CXXX foi preparado de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-6- metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-Indol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE 4-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIL)-6-METÓXI-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (CXXXI)
4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-6-metóxi-1H-indol-3-carbonitrila CXX- Xl (0,48 g) foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-6-metóxi-1H- indol-4-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para pre- paração de 4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LX (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 6-METÓXI-4-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (CXXXII)
6-Metóxi-4-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila CXXXII (90 mg) foi preparada de 4-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-6-metóxi-1H- indol-3-carbonitrila usando o procedimento descrito acima para preparação de 5-(3-Metilamino-1 -fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LXVI. MS (M+H) = 320.
EXEMPLO 27
<formula>formula see original document page 157</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CXXXIII)
Éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico CXXXIII foi preparado de 6-bromo-5-metóxi-indol XLVII usando o procedi- mento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi- 1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico XLVIII (Exemplo 12).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (CXXXIV)
Éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propiô- nico CXXXIV foi preparado de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1H-indol-6- il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-propiônico LIX (E- xemplo 14)
SÍNTESE DE 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (CXXXV)
3-(5-Metóxi-1 H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CXXXV foi obtida de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propiô- nico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1 H-Indol- 7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(5-METÓXI-1H-INDOL-6-IU-3-FENIL-PROPIU-METIL- AMINA (CXXXVI)
[3-(5-Metóxi-1 H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CXXXVI foi preparada de 3-(5-Metóxi-1 H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito acima para [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil- amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 295.
EXEMPLO 28
<formula>formula see original document page 158</formula>
SÍNTESE DE 6-BROMO-7-METÓXI-1H-INDOL (CXXXVII)
6-Bromo-7-metóxi-1 H-indol CXXXVII (14% de rendimento) foi preparado de 2-bromo-6-nitro-anisol usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-bromo-5-metóxi-indol XLVI (Exemplo 12).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CXXXVIII)
Éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico CXXXVIII foi preparado de 6-bromo-7-metóxi-1H-indol usando o procedimen- to descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H- lndol-4-il)-3-fenil-acrílico XLVIII (Exemplo 12).
SÍNTESE DE 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRILAMI- DA (CXXXIX)
3-(7-Metóxi-1H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida CXXXIX foi obtida de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1 H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico u- sando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1 H-lndol-7-il)- N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(7-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (CXL)
3-(7-Metóxi-1 H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CXL foi preparada de 3-(7-metóxi-1H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3- fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE [3-(7-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CXLI)
[3-(7-Metóxi-1 H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CXLI foi preparada de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida usando o proce- dimento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]- metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 295.
EXEMPLO 29
<formula>formula see original document page 159</formula>
SÍNTESE DE 6-BROMO-1-METIL-1H-INDOL (CXLII)
A uma solução de 6-bromo-1 H-indol (2,5 g, 12,8 mmols) em DMF (10 ml) foi lentamente adicionado NaH (354 mg, 14,0 mmols) em tem- peratura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 20 min em TA após os quais Mel (956 μΙ, 15,4 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada du- rante 1 hora em temperatura ambiente e depois dividida entre DCM e sal- moura. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04, filtradas, e concentradas para fornecer 6-Bromo-1- metil-1 H-indol CXLII em rendimento quantitativo (2,7 g). SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1-METIL-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CXLIII)
Éster de etila de ácido 3-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico CXLIII (78% rendimento) foi preparado de 6-bromo-1 -metil-1 H-indol usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3- (3-ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14). SÍNTESE DE N-METIL-3-(1-METIL-1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-ACRILAMIDA (CXLIV)
N-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3-fenil-acrilamida CXLIV foi pre- parada de éster de etila de ácido 3-(1-metil-1 H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico u- sando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1 H-lndol-7-il)- N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE N-METIL-3-Í1-METIL-1 H-INDOL-6-ID-3-FENIL-PROPIONAMI- DA (CXLV)
N-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3-fenil-propionamida CXLV foi preparada de N-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3-fenil-acrilamida usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3- fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE METIL-r3-(1-METIL-1H-INDOL-6-lLV3-FENIL-PROPIL1-AMINA (CXLVI) Metil-[3-(1-metil-1 H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-amina CXLVI foi preparada como um sal de cloridrato de N-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3- fenil-propionamida usando o procedimento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 279. EXEMPLO 30
<formula>formula see original document page 161</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CXLVII)
Éster de etila de ácido 3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico CXLVII foi preparado de 6-bromo-4-metóxi-indol usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-Bromo-6-metóxi-indol CXVI (Exemplo 25).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-ID-3- FENIL-PROPIÔNICO (CXLVIII)
Éster de etila de ácido 3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propiô- nico CXXXV foi preparado de éster de etila de ácido 3-(4-metóxi-1H-indol-6- il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1 H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (CXLIX)
3-(4-Metóxi-1 H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CXLIX foi obtida de éster de etila de ácido 3-(4-metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propiônico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-lndol-7-il)- N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE r3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CL)
[3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CL foi pre- parada de 3-(4-metóxi-1H-indol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil- propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 295.
EXEMPLO 31
<formula>formula see original document page 162</formula>
SÍNTESE DE 6-BROMO-1H-INDOL-3-CARBONITRILA (CLI)
6-Bromo-1 H-indol-3-carbonitrila CLI foi obtida de 6-bromo-1H- indol usando o procedimento descrito acima para preparação de 4-bromo- 1 H-indol-3-carbonitrila LVII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CLII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-indol-6-il)-3-fenil-acrílico CLII foi preparado de 6-bromo-1H-indol-3-carbonitrila usando o procedimen- to descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(6-Metóxi-1H- Indol-4-il)-3-fenil-acrílico CXVI (Exemplo 25).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-6-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (CLIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-indol-6-il)-3-fenil-propiô- nico CLIII foi preparado de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1 H-indol-6-il)-3- fenil-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de 3- (1 H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). SÍNTESE DE 6-(3-HIDRÓXI-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3-CARBONITRI- LA (CLIV)
O composto de álcool CLIV foi preparado usando o procedimen- to descrito acima para a preparação do composto LX usando éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-indol-6-il)-3-fenil-propiônico. O composto CLIV foi obtido como um sólido esbranquiçado (71% de rendimento).
SÍNTESE DE 6-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H-INDOL-3-CARBONI- TRILA (CLV)
6-(3-hidróxi-1 -fenil-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila CLV foi prepa- rada de 6-(3-hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila usando o procedi- mento descrito acima para preparação de 4-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H- indol-3-carbonitrila LXI (Exemplo 14).
SÍNTESE DE AMIDA DE ÁCIDO 6-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-1H- INDOL-3-CARBOXÍLICO (CLVI)
A uma solução de 6-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3- carbonitrila CLV (170 mg, 0,59 mmol) em EtOH (5 ml) foram adicionados 50% de solução aquosa de NaOH (5 ml). A mistura foi refluxada por 90 mi- nutos e KOH em excesso foi adicionado. A mistura resultante foi refluxada por adicional de 48 horas, esfriada para temperatura ambiente, e concentra- da. O resíduo foi dividido entre H2O e CHCI3, e a camada aquosa foi extraída com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secadas em Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) rendendo amida de ácido 6-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carboxílico CLVI como um pó bran- co (59 mg, 33% de rendimento). MS (M+H) = 308. EXEMPLO 32
<formula>formula see original document page 164</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-PIRIDlN-3- IL-ACRÍLICO (CLVII)
Éster de etila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-piridin-3-il-acrílico CLVII foi preparado de 6-bromo-1H-indol e éster de etila de ácido 3-piridin-3- il-acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de éster etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-Indol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-PIRIDIN-3- IL-PROPIÔNICO (CLVIII)
Éster de etila de ácido 3-(1H-Indol-6-il)-3-piridin-3-il-propiônico CLVIII foi preparado de éster de etila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-piridin-3-il- acrílico usando o procedimento descrito acima para preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-Indol-4-il)-3-fenil-propiônico LIX (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIONAMIDA (CLIX)
3-(1H-Indol-6-il)-N-metil-3-piridin-3-il-propionamida CLIX foi obti- da de éster de etila de ácido 3-(1 H-indol-6-il)-3-piridin-3-il-propiônico seguin- do o procedimento descrito acima para preparação de 3-(1H-Indol-7-il)-N- metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(1 H-INDOL-6-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIL1-METIL-AMINA (ÇLX)
[3-(1H-Indol-6-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina CLX foi prepa- rada de 3-(1H-indol-6-il)-N-metil-3-piridin-3-il-propionamida usando o proce- dimento descrito acima para preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]- metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 266. EXEMPLO 33
<formula>formula see original document page 165</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-6-IL)-3-PIRIDIN-2- IL-ACRÍLICO (CLXI)
Éster de etila de ácido 3-(1H-lndol-6-il)-3-piridin-2-il-acrílico CL- Vll foi preparado de 6-bromo-1 H-indol e éster de etila de ácido 3-piridin-2-il- acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14). SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-2-IL-ACRILAMIDA (CLXII)
3-(1H-lndol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-acrilamida CLXII foi obtido de éster de etila de ácido 3-(1H-indol-6-il)-3-piridin-2-il-acrílico seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-2-IL-PROPIONAMIDA (CLXIII)
3-(1H-lndol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-propionamida CLXIII foi preparada de 3-(1H-indol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-acrilamida usando o pro- cedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- propionamida XIX. SÍNTESE DE (1H-INDOL-6-IL)-3-PIRIDIN-2-IL-PROPIL]-METIL-AMINA (CLXIX)
[3-(1H-Indol-6-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-amina CLXIX foi pre- parada como um sal de cloridrato de 3-(1H-indol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il- 5 propionamida usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H- lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 266.
EXEMPLO 34
<formula>formula see original document page 166</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-NDOL-6-IL)-3- PIRIDIN-2-IL-ACRÍLICO (CLXX)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-ndol-6-il)-3-piridin-2-il- acrílico CLXX foi preparado de 6-bromo-1 H-indol-3-carbonitrila (CLI) e éster de etila de ácido 3-piridin-2-il-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CIANO-1H-INDOL-6-IL)-3- PIRIDIN-2-IL-PROPIÔNICO (CLXXI)
Éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-indol-6-il)-3-piridin-2-il- propiônico CLXXI foi preparado de 3-(1H-indol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il- acrilamida usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H- Indol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). SÍNTESE DE 6-(3-HIDRÓXI-1-PIRIDIN-2-IL-PROPIÜ-1H-INDOL-3-CARBQ- NITRILA (CLXXII)
6-(3-hidróxi-1-piridin-2-il-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila CLXXII foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-ciano-1H-indol-6-il)-3-piridin-2-il- propiônico usando o procedimento descrito para a preparação de 4-(3- hidróxi-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila LX (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 6-(3-METILAMINO-1-PIRIDIN-2-IL-PROPIL)-1H-INDOL-3- CARBONITRILA (CLXXIII)
A uma solução de agitação de 6-(3-metilamino-1-piridin-2-il- propil)-1 H-indol-3-carbonitrila CLXXII (50 mg, 0,181 mmol) em DCM (5 ml) em temperatura ambiente periodano de Dess-Martin foi adicionado (153 mg, 0,361 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e NaHCOs foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM, e as cama- das orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (4 ml) e adicionado a uma mistura de MeNH2 HCI (193 mg, 2,86 mmols) e Na- OH (29 mg, 0,71 mmol) em MeOH (4 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e NaCNBHa foi adicionado (11 mg, 0,18 mmol). A mistura foi depois agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, concentrada, e o resíduo foi dividido entre NaHC03 e EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, concen- tradas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/ NH4CI) rendendo 6-(3-Metilamino-1 -piridin-2-il-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila como um óleo esbranquiçado. MS (M+H) = 291. EXEMPLO 35
<formula>formula see original document page 168</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3- PIRIDIN-2-IL-ACRÍLICO (CLXXIV)
Éster de etila de ácido 3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-piridin-2-il- acrílico CLXXIV foi preparado de 4-metóxi-6-bromo-1H-indol e éster de etila de ácido 3-piridin-2-il-acrílico usando o procedimento descrito para a prepa- ração de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3- PIRIDIN-2-IL-PROPIÔNICO (CLXXV)
Éster de etila de ácido 3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-piridin-2-il- propiônico CLXXV foi preparado de éster de etila de ácido 3-(4-metóxi-1H- indol-6-il)-3-piridin-2-il-acrílico usando o procedimento descrito para a prepa- ração de 3-(1H-Indol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-2-IL- PROPIONAMIDA (CLXXVI)
3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-propionamida CLXXVI foi obtida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3- (1H-Indol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE í3-(4-METÓXI-1H-INDOL-6-IL)-3-PIRIDIN-2-IL-PROPIL1- METIL-AMINA (CLXXVII)
[3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-amina CLXXVII foi preparada de 3-(4-metóxi-1H-indol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il- propionamida usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1 H- lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 297.
EXEMPLO 36
<formula>formula see original document page 169</formula>
SÍNTESE DE 7-BROMO-5-METÓXI-1H-INDOL (CLXXVIII)
7-Bromo-5-metóxi-1 H-indol CLXXVIII foi preparado de 3-bromo- 4-nitro-anisol usando o procedimento descrito para a preparação de 4- bromo-5-metóxi-indol XLVI (Exemplo 12).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-7-IL)-3- FENIL-ACRÍLICO (CLXXIX)
Éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H-indol-7-il)-3-fenil-acrílico CLXXIX foi preparado de 5-metóxi-7-bromo-1 H-indol e éster de etila de ácido 3-piridin-2-il-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exem- plo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-7-IL)-3- FENIL-PROPIÔNICO (CLXXX)
Éster de etila de ácido 3-(5-Metóxi-1H-indol-7-il)-3-fenil-propiô- nico CLXXX foi preparado de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1H-indol-7- il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de 3- (1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(5-METÓXI-1H-INDOL-7-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONA- MIDA (CLXXXI)
3-(5-Metóxi-1 H-indol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CLXXXI foi obtida de éster de etila de ácido 3-(5-metóxi-1 H-indol-7-il)-3-fenil-propiô- nico seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7- il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE [3-(5-METÓXI-1H-INDOL-7-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CLXXXII)
[3-(5-Metóxi-1 H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CLXXXII foi preparada de 3-(5-metóxi-1H-indol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil- propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 296.
EXEMPLO 37
<formula>formula see original document page 170</formula>
SÍNTESE DE 4-BROMO-1H-INDAZOL-3-OL (CLXXXIII)
A uma mistura de 3-bromo-2-carboxianilina (6,6 g, 30,6 mmols, vide Aust. J. Chem., 1999, 52, 1061) em H2O (28 ml) e HCI (conc., 6 ml) foi adicionada uma solução de NaNO2 (2,11 g, 30 mmols) em H2O (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos depois uma solução de Na2SO3 (10,4 g, 82,5 mmols) em H2O (28 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e HCI (conc., 9 ml) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por um adicional de 18 horas, depois a 80°C durante 4 horas, e por fim esfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi basificada para dissolver o precipitado e depois reacidificada. O 4-Bromo-1 H-indazol-3- ol precipitado CLXXXIII foi filtrado e secado a vácuo (pó amarelo, 3,19 g, 49% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 4-BROMO-3-HIDRÓXI-INDA- ZOL-1 -CARBOXÍLICO (CLXXXIV)
A uma suspensão de temperatura ambiente de 4-Bromo-1H- indazol-3-ol CLXXXIII (3,19 g, 15,0 mmols) em piridina (13 ml) e H2O (20 ml) foi adicionado cloroformiato de etila em gotas (1,43 ml, 15,0 mmols). Após agitar 18 horas em temperatura ambiente, a mistura foi esfriada para 0°C, e o precipitado foi filtrado e lavado com AcOH frio (10 ml em 5 ml de H2O). O sólido foi secado a vácuo fornecendo éster de etila de ácido 4-Bromo-3- hidróxi-idazol-1-carboxílico CLXXXIV como um pó amarelo (2,97 g, 69% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 4-BROMO-3-METÓXI-INDA- ZOL-1-CARBOXÍLICO (CLXXXV)
A uma mistura de 0°C de KOH (50% em H2O, 50 ml) e Et2O (150 ml), N-nitrosometilureia (10,7 g, 103 mmols) foi adicionada por período de 40 minutos em partes. Após agitar por um adicional de 20 minutos, a mis- tura foi esfriada para -78°C e a camada amarela luminosa superior foi vertida em uma suspensão a O0C de éster de etila de ácido 4-Bromo-3-hidróxi- indazol-1-carboxílico CLXXXIV (2,96 g, 10,4 mmols) em uma mistura de Et2O (100 ml) e THF (30 ml). Após 2 horas, a solução amarela foi aquecida em temperatura ambiente e deixada repousar em temperatura ambiente 24 horas. A mistura foi depois lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgS04, filtrada, concentrada, e purificada por meio de croma- tografia instantânea (hexano/EtOAc) fornecendo éster de etila de ácido 4- Bromo-3-metóxi-idazol-1-carboxílico CLXXXV como um sólido esbranquiça- do (40% de rendimento).
SÍNTESE DE 4-BROMO-3-METÓXI-1H-INDAZOL (CLXXXVI)
A uma solução de agitação de éster de etila de ácido 4-Bromo- 3-metóxi-indazol-1 -carboxílico CLXXXV (1,27 g, 4,14 mmols) em THF (28 ml) e H2O (9 ml) foi adicionado LiOH (397 mg, 16,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 2 horas depois em temperatura ambien- te durante 15 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml), lavado com HCI (1 M) e salmoura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado fornecendo 4-Bromo-3-metóxi-1 H-indazol CLXXXVI como um sólido esbranquiçado (98% de rendimento) que foi usado sem outra purifica- ção na próxima etapa.
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-4- ID-3-FENlL-ACRÍLICO (CLXXXVII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Metóxi-1 H-indazol-4-il)-3-fenil-acríli- co CLXXXVII foi preparado de 4-bromo-3-metóxi-1 H-indazol usando o proce- dimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi- 1 H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico Llll (Exemplo 13).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRIL- AMIDA (CLXXXVIII)
3-(3-Metóxi-1 H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida CLXXXVI 11 foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-metóxi-1 H-indazol-4-il)-3-fenil- acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1 H-lndol-7- il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIO- NAMIDA (CLXXXIX)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CLXXXIX foi obtida de 3-(3-metóxi-1 H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N- metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). SÍNTESE DE í3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CXC) [3-(3-Metóxi-1 H-indazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CXC foi preparada como um trifluoroacetato de 3-(3-metóxi-1H-indazol-4-il)-N-metil- 3-fenil-propionamida e ácido trifluoroacético, usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exem- plo 4). MS (M+H) = 297. EXEMPLO 38
<formula>formula see original document page 173</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDAZOL-4-IL)-3-FENIL- ACRÍLICO (CXCI)
Éster de etila de ácido 3-(1H-lndazol-4-il)-3-fenil-acrílico CXCI foi preparado de usando 4-bromo-1 H-idazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3- fenil-acrílico Llll (Exemplo 13).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRILAMIDA (CXCII) 3-(1H-lndazol-4-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida CXCII foi preparada de éster de etila de ácido 3-(1H-indazol-4-il)-3-fenil-acrílico usando o proce- dimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONAMIDA (CXCIII)
3-(1H-lndazol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CXCIII foi obtida de 3-(1H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE r3-(1H-INDAZOL-4-IL)-3-FENIL-PROPIU-METIL-AMINA (CX- CIV)
[3-(1H-lndazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina foi preparada co- mo um sal de cloridrato de 3-(1H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3- fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 266. EXEMPLO 39
<formula>formula see original document page 174</formula>
SÍNTESE DE 3-BROMO-6-METÓXI-2-METIL-FENILAMINA (CXCV)
A uma mistura de agitação de 1-bromo-4-metóxi-2-metil-3-nitro- benzeno (2,0 g, 8,13 mmols, vide Tet. Lett., 2002, 43, 1063) em NH4OH (40 ml) foi adicionada uma solução de (NH4)2Fe(SO4)2 (19,1 g, 48,8 mmols) em H2O (40 ml). A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 4 horas, esfri- ada para temperatura ambiente, diluída com Et2O (120 ml), e filtrada através de celite. A torta de filtro foi lavada com Et2O. A camada aquosa foi extraída com Et2O (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi dissolvido em Et2O e extraído com HCI (1 M, 30 ml). A camada aquosa foi basificada até cerca de pH 4 por adição de (NaOH 50%, 10 ml) e extraído com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas, e 3-Bromo-6-metóxi-2-metil-fenilamina rendendo CXCV concentrada como um sólido esbranquiçado (0,98 g, 56% de rendimento).
SÍNTESE DE 4-BROMO-7-METÓXI-1H-INDAZOL (CXCVI)
A uma solução de 0°C de 3-Bromo-6-metóxi-2-metil-fenilamina CXCV (1,04 g, 4,82 mmols) em CHCI3 (10 ml) foi adicionado Ac2O (1,05 ml, 11,1 mmols) em gotas. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. À mistura de reação resultante foram adicionados KOAc (142 mg, 1,45 mmol) e nitrila de isoamila (1,39 ml, 10,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 20 horas, esfriada para tem- peratura ambiente, concentrada, e o resíduo foi diluído com H2O. Concen- tração da solução aquosa forneceu um sólido amarelo que foi tratado com HCI (conc, 5 ml). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas, esfriada para temperatura ambiente, e extinta por adição de KOH (50%) até cerca de pH 14. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 ml). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas em MgSO4, filtradas através de tampão de sílica e concentradas para fornecer 4-Bromo- 7-metóxi-1 H-indazol CXCVI como um sólido laranja (1,06 g, 97% de rendi- mento) que foi usado sem outras purificações para a próxima etapa.
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXI-1H-INDAZOL-4- IL-3-FENIL-ACRÍLICO (CXCVII)
Composto CXCVII foi preparado de 4-Bromo-7-metóxi-1H- indazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(7-METÓXI-1H-INDAZOL-4- IL)-3-FENIL-PROPIÔNICO (CXCVIII)
Éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-indazol-4-il)-3-fenil- propiônico CXCVIII foi obtido de éster de etila de ácido 3-(7-metóxi-1 H- indazol-4-il)-3-fenil-acrílico seguindo o procedimento descrito para a prepa- ração de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(7-METÓXI-1H-INDAZOL-4-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIO- NAMIDA (CXCIX)
3-(7-Metóxi-1H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CXCIX foi preparada de éster de etila de ácido 3-(7-metóxi-1 H-indazol-4-il)-3-fenil- propiônico usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H- Indol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). Parte da 3-(7- Metóxi-1H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida de partida CXCIX foi usada sem outra purificação para a próxima etapa. Uma segunda porção de 3-(7-Metóxi-1 H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil-propionamida foi purificada em HPLC de quiral através de injeções múltiplas sobre coluna preparativa 20x250 mm de Chiralpak AD usando uma mistura de 70/30 hexano/EtOH a 7 ml/min para separar os enantiômeros CXCIX-A e CXCIX-B.
SÍNTESE DE f3-(7-METÓXI-1H-INDAZOL-4-IU-3-FENIL-PROPIU-METIL- AMINA RACÊMICA E NÃO-RACÊMICA CC. CCI E CCII
[3-(7-Metóxi-1 H-indazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-aminas CC1 CCI e CCII foram preparadas de 3-(7-metóxi-1H-indazol-4-il)-N-metil-3-fenil- propionamida racêmica (CXCIX) e não-racêmica (CXCIX-A e CXCIX-B) u- sando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3- fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 296.
EXEMPLO 40
<formula>formula see original document page 176</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-lNDAZOL-5-IL)-3-FENIL- ACRILICO (CCIII)
Éster de etila de ácido 3-(1H-lndazol-5-il)-3-fenil-acrílico CCIII foi preparado de 5-bromo-1 H-indazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3-fenil- acrílico LIII (Exemplo 13).
SINTESE DE 3-(1H-INDAZOL-5-IL)-N-METILA 3-FENIL-ACRILAMIDA (CCIV)
3-(1H-lndazol-5-il)-N-metila 3-fenil-acrilamida CCIV foi prepara- da de éster de etila de ácido 3-(1H-indazol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o pro- cedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-5-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONAMIDA (CCV)
3-(1H-lndazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCV foi obtido de 3-(1H-indazol-5-il)-N-metila 3-fenil-acrilamida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(1H-INDAZOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIU-METIL-AMINA (CCVI)
[3-(1H-lndazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCVI foi prepara- da como um sal de cloridrato de 3-(1H-indazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propiona- mida usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7- il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 266.
EXEMPLO 41
<formula>formula see original document page 177</formula>
SÍNTESE DE 5-BROMO-1H-INDAZOL-3-OL (CCVII)
5-Bromo-1 H-indazol-3-ol CCVII foi preparado de 4-bromo-2- carboxianilina usando o procedimento descrito para a preparação de 4- Bromo-1H-indazol-3-ol CLXXXIII (Exemplo 37).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 5-BROMO-3-HIDRÓXI-INDA- ZOL-1 -CARBOXÍLICO (CCVIII)
Éster de etila de ácido 5-Bromo-3-hidróxi-indazol-1-carboxílico CCVIII foi preparado de 5-bromo-1 H-indazol-3-ol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 4-Bromo-3-hidróxi- indazol-1 -carboxílico CLXXXIV (Exemplo 37).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 5-BROMO-3-METÓXI-INDA- ZOL-1-CARBOXÍLICO (CCIX)
Éster de etila de ácido 5-Bromo-3-metóxi-indazol-1-carboxílico CCIX foi preparado de éster de etila de ácido 5-bromo-3-hidróxi-idazol-1- carboxílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 4-Bromo-3-metóxi-indazol-1 -carboxílico CLXXXV (Exemplo 37).
SÍNTESE DE 5-BROMO-3-METÓXI-1H-INDAZOL (CCX) 5-Bromo-3-metóxi-1 H-indazol CCX foi preparado de éster de etila de ácido 5-Bromo-3-metóxi-indazol-1 -carboxílico usando o procedimen- to descrito para a preparação de 4-Bromo-3-metóxi-1 H-indazol CLXXXVI (Exemplo 37).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-5- ID-3-FENIL-ACRÍLICO (CCXI)
Éster de etila de ácido 3-(3-Metóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil- acrílico CCXI foi preparado de 5-bromo-3-metóxi-1 H-indazol, usando o pro- cedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi- 1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico Llll (Exemplo 13).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METILA 3-FENIL-ACRIL- AMIDA (CCXII)
O composto de amida CCXII foi preparado de éster de etila de ácido 3-(3-metóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIO- NAMIDA (CCXIII)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCXIII foi obtida de 3-(3-metóxi-1H-indazol-5-il)-N-metil 3-fenil-acrilamida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-Indol-7-il)-N-metil-3- fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE [3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIL]-METIL- AMINA (CCXIII)
[3-(3-Metóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCXIII foi preparada como um trifluoroacetato de 3-(3-metóxi-1H-indazol-5-il)-N-metil- 3-fenil-propionamida e ácido trifluoroacético usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exem- plo 4). MS (M+H) = 297.
EXEMPLO 42
<formula>formula see original document page 179</formula> SÍNTESE DE 5-BROMO-3-CLORO-1H-INDAZOL (CCXIV)
A uma solução em temperatura ambiente de 3-cloro-1H-indazol (10,0 g, 65,5 mmols) em AcOH (250 ml) foi adicionado Br2 (3,54 ml, 68,8 mmols) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, depois diluída com EtOAc (500 ml), lavada com solução de NaOH aquosa (10%), NaHCO3 saturado aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, concentrada, e o resíduo foi recrista- lizado de tolueno. O sólido foi lavado com hexanos e secado a vácuo forne- cendo 5-Bromo-3-cloro-1 H-indazol CCXIV como um sólido branco (54% de rendimento).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5- ID-3-FENIL-ACRÍLICO (CCXV)
Éster de etila de ácido 3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil-acrílico CCXV foi preparado de 5-bromo-3-cloro-1 H-indazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4- il)-3-fenil-acrílico Llll (Exemplo 13).
SÍNTESE DE 3-FENIL-ACRILAMIDA DE 3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5-IL)-N- METILA (CCXVI)
3-fenil-acrilamida de 3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-N-metila CCXVI foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil- acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7- il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIO- NAMIDA (CCXVII)
3-(3-Cloro-1 H-indazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCXVII (rendimento quantitativo, espuma amarela) foi obtida de 3-fenil-acrilamida de 3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-N-metila usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). Uma porção da 3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida de partida CCXVII foi usada sem outra purificação na próxima etapa. Outra porção de 3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida foi purifi- cada por meio de HPLC de quiral através de injeções múltiplas sobre coluna preparativa de 30x250 mm ID Chiralpak IA usando uma mistura de 85/15 hexanos/isopropanol a 16 ml/min para separar os enantiômeros CCXVII-A e CCXVII-B. MS (M+H) = 300.
SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE [3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5-IL)- 3-FENIL-PROPIU-METIL-AMINA RACÊMICA E NÃO-RACÊMICA (CCXVIII. CCXVIII-A. CCXVIII-B)
[3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-aminas CCXVIII, CCXVIII-A e CCXVIII-B foram preparadas de 3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-N- metil-3-fenil-propionamidas CCXVII, CCXVII-A e CCXVII-B respectivamente, usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3- fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4).
EXEMPLO 43
<formula>formula see original document page 181</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METIL-1H-INDAZOL-5-IL)- 3-FENIL-ACRÍLICO (CCXIX)
Éster de etila de ácido 3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-3-fenil-acrílico CCXIX) foi preparado de 3-metil-5-bromo-1H-indazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4- il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(3-METIL-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METILA 3-FENIL-ACRIL- AMIDA (CCXX)
3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-N-metila 3-fenil-acrilamida CCXX foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-3-fenil-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-Indol-7-il)-N- metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(3-METIL-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIO- NAMIDA (CCXXI)
3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCXXI foi obtida de 3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-N-metila 3-fenil-acrilamida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-Indol-7-il)-N-metil-3-fenil- propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE r3-(3-METIL-1H-INDAZOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CCXXII)
[3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCXXII foi preparada como um trifluoroacetato de 3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-N-metil-3- fenil-propionamida usando o procedimento descrito para a preparação de [3- (1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 280.
EXEMPLO 44
<formula>formula see original document page 182</formula>
CCXXIII CCXXIV CCXXV CCXXVI
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5- IL)-3-PIRIDIN-3-IL-ACRÍLICO (CCXXIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-piridin-3-il- acrílico CCXXIII foi preparado de 5-bromo-3-cloro-1H-indazol e éster de etiia de ácido 3-piridin-3-il-acrílico usando o procedimento descrito para a prepa- ração de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METILA 3-PIRIDIN-3-IL- ACRILAMIDA (CCXXIV)
3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-N-metila-3-piridin-3-il-acrilamida CCXXIV foi preparada de éster de etila de ácido 3-(3-cloro-1 H-indazol-5-il)-3- piridin-3-il-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de 3- (1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE 3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-3-IL- PROPIONAMIDA (CCXXV)
3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-N-metil-3-piridin-3-il-propionamida CCXXV foi obtida de 3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-N-metila 3-fenil-acrilamida seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N- metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE r3-(3-CLORO-1H-INDAZOL-5-lü-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIÜ- METIL-AMINA (CCXXVI)
[3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina CCXXVI foi preparada como um trifluoroacetato de 3-(3-cloro-1 H-indazol-5- il)-N-metil-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito para a pre- paração de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 301. EXEMPLO 45
<formula>formula see original document page 183</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDAZOL-6-IL)-3-FENIL- ACRÍLICO (CCXXVII)
Éster de etila de ácido 3-(1H-lndazol-6-il)-3-fenil-acrílico CCXX- VII foi preparado de 6-bromo-1 H-indazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-lndol-4-il)-3- fenil-acrílico Llll (Exemplo 13).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-6-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRILAMIDA (CCXXVIII) 3-(1H-lndazol-6-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida CCXXVIII foi obtido de éster de etila de ácido 3-(1H-indazol-6-il)-3-fenil-acrílico seguindo o pro- cedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-6-lü-N-METIL-3-FENIL-PROPIONAMIDA (CCXXIX)
3-(1H-lndazol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCXXIX foi pre- parada de 3-(1H-indazol-6-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida usando o procedi- mento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- propionamida XIX (Exemplo 4). Uma porção do 3-(1H-lndazol-6-il)-N-metil-3- fenil-propionamida CCXXIX foi usada sem outra purificação na próxima eta- pa, enquanto uma porção foi purificada por meio de HPLC de quiral prepara- tiva. Os dois enantiômeros CCXXIX-A e CCXXIX-B foram separados através de injeções múltiplas sobre coluna preparativa de 50x500 mm Chiralpak AD usando uma mistura de 85/15 hexano/isopropanol a 50 ml/minuto.
SÍNTESE DE r3-(1H-INDAZOL-6-lü-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA RA- CÊMICA E NÃO-RACÊMICA (CCXXX, CCXXIX-A E CCXXIX-B)
[3-(1H-lndazol-6-il)-3-fenilpropil]metilaminas CCXXX, CCXXIX-A e CCXXIX-B foram preparadas como sais de cloridrato de (1H-lndazol-6-il)- N-metil-3-fenil-propionamida usando o procedimento descrito para a prepa- ração de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 266.
EXEMPLO 46
<formula>formula see original document page 184</formula> SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-MH-INDAZOL-6-IL)-3- PIRIDIN-3-IL-ACRÍLICO (CCXXXI)
Éster de etila de ácido 3-(1H-lndazol-6-il)-3-piridin-3-il-acrílico CCXXXI foi preparado de 6-bromo-1H-indazol e éster de etila de ácido 3-pi- ridin-3-il-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14). SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-6-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-PROP-2-EN-1-OL (CCXXXII-A) E 3-(1H-INDAZOL-6-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-PROPAN-1-OL (CCXXXII-B)
A uma solução a -78°C de éster de etila de ácido 3-(1H-Indazol- 6-il)-3-piridin-3-il-acrílico CCXXXI (415 mg, 1,42 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado 1 M de solução de LiAIH4 (em THF, 2,81 ml) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e extinta por adição de NaaSO4-IOH2O recentemente moído (2 g). Após agitar durante 30 minutos, o resíduo sólido foi separado por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi secado em MgSO4, filtrado, concentrado, e purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) rendendo 3-(1H-lndazol-6-il)-3- piridin-3-il-prop-2-en-1-ol CCXXXII-A como um óleo amarelo (62 mg, 17% de rendimento) em uma primeira fração, e 3-(1H-lndazol-6-il)-3-piridin-3-il- propan-1-ol CCXXXII-B como uma espuma amarela (64 mg, 18% de rendi- mento) em uma segunda fração.
SÍNTESE DE [3-(1H-INDAZOL-6-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIL1-METIL-AMINA (CCXXXIII)
A uma solução a -78°C de 3-(1H-lndazol-6-il)-3-piridin-3-il- propan-1-ol CCXXXII-B (62 mg, 0,245 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MsCI (25 μΙ, 0,319 mmol), seguido por TEA (55 μΙ, 0,392 mmol). A reação foi deixada alcançar temperatura ambiente, e após 5 minutos foi esfriada nova- mente para -78°C, e as mesmas quantidades de TEA e MsCI foram adicio- nadas. A reação foi depois deixada alcançar temperatura ambiente e o sol- vente foi removido a vácuo. Ao resíduo foi adicionado MeNH2 (2,0 M em THF, 10 ml), e a mistura foi transferida para um frasco vedado e agitado a 80°C durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) e HPLC pre- parativa para fornecer [3-(1H-lndazol-6-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina CCXXXIII como uma espuma branca (10 mg, 11% de rendimento). MS (M+H) = 267.
EXEMPLO 47
<formula>formula see original document page 186</formula>
SÍNTESE DE 6-BROMO-1H-INDAZOL-3-OL (CCXXXIV)
6-Bromo-1 H-indazol-3-ol CCVII foi preparado de 5-bromo-2- carboxianilina (JOC, 1997, N, 1240) usando o procedimento descrito para a preparação de 4-Bromo-1H-indazol-3-ol CLXXXIII (Exemplo 37).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 5-BROMO-3-METÓXI-INDA- ZOL-1-CARBOXÍLICO (CCXXXVI)
Éster de etila de ácido 6-Bromo-3-hidróxi-indazol-1-carboxílico CCXXXV foi preparado de 6-bromo-1 H-indazol-3-ol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 4-Bromo-3-hidróxi- indazol-1 -carboxílico CLXXXIV (Exemplo 37).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 6-BROMO-3-HIDRÓXI-INDA- ZOL-1- CARBOXILICO(CCXXXVI)
Éster de etila de ácido 5-Bromo-3-metóxi-indazol-1 -carboxílico CCXXXVI foi preparado de éster de etila de ácido 6-bromo-3-hidróxi-idazol- 1-carboxílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 4-bromo-3-metóxi-indazol-1 -carboxílico CLXXXV(Exemplo 37).
SÍNTESE DE 6-BROMO-3-METÓXI-1H-INDAZOL (CCXXXVII)
6-Bromo-3-metóxi-1H-indazol CCXXXVII foi preparado de éster de etila de ácido 6-bromo-3-metóxi-idazol-1-carboxílico usando o procedi- mento descrito para a preparação de 4-Bromo-3-metóxi-1H-indazol CLXXX- VI (Exemplo 37).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6- ΙL-3-FENIL-ACRÍLICO (CCXXXVIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-fenil- acrílico CCXXXVIII foi preparado usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-Indol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-lL)-N-METIL-3-FENIL-ACRIL- AMIDA (CCXXXIX)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida CCXXXIX foi obtida de éster de etila de ácido 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-3-fenil- acrílico seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1 H-Indol- 7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA (CCXL)
[3-(3-Metóxi-1 H-indazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCXL foi preparada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]- metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 297.
EXEMPLO 48
<formula>formula see original document page 187</formula> SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIO- NAMIDA (CCXLI)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCXLI foi preparada usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H- lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). Os enantiômeros CCXLII-A e CCXLII-B foram depois separados por meio de HPLC de quiral preparativa por injeções múltiplas sobre coluna preparativa de 50x500 mm Chiralpak AD usando uma mistura de 60/40 hexanos/isopropanol a 50 ml/min fornecendo o composto CCXLI-A ((D =-8,70) e o composto CCXLI-B ((D =+4,70).
SÍNTESE DE [3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINAS (CCXLII. CCXLII-A E CCXLII-B)
[3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-aminas CCXLII, CCXLII-A e CCXLII-B foram preparadas de 3-(3-metóxi-1 H-indazol-6-il)-N- metil-3-fenil-acrilamidas CCXLI, CCXLI-A e CCXLI-B respectivamente usan- do o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil- propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 297.
EXEMPLO 49
<formula>formula see original document page 188</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6- ID-3-PIRIDIN-2-IL-ACRÍLICO (CCXLIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-piridin-2-il- acrílico CCXLIII foi preparado de 6-bromo-3-metóxi-1H-indazol e éster de etila de ácido 3-piridin-2-il-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster LVIII de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil- acrílico (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-2-IL- ACRILAMIDA (CCXLIV)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-acrilamida CCXLIV foi obtida de éster de etila de ácido 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-3- piridin-2-il-acrílico seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3- (1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-3-PIRIDIN-2-IL-PROPIU- METIL-AMINA (CCXLV)
[3-(3-Metóxi-1 H-indazol-6-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-amina CCXLV foi pre- parada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-acrilamida usan- do o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil- propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 298.
EXEMPLO 50
<formula>formula see original document page 189</formula>
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-2-IL- PROPIONAMIDA (CCXLVI)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-propionamida CCXLVI foi preparada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il- acrilamida usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H- lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). O produto de parti- da (90% de rendimento) foi purificado por meio de HPLC de quiral preparati- va através de injeções múltiplas sobre coluna preparativa de 20x250 mm Chiralpak AD usando uma mistura de 60/40 hexano/isopropanol a 7 ml/min fornecendo o enantiômero CCXLVI-A ((D =-0,269°) e o enantiômero CCXL- VI-B ((D =+0,209°). SÍNTESE DE f3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-3-PIRIDIN-2-IL-PROPIL1- METIL-AMINAS (CCXLVII. CCXLVII-A E CCXLVI l-B)
[3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-aminas CCXLVII, CCXLVII-A e CCXLVII-B foram preparadas como bis-trifluoro- acetatos de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-2-il-propionamidas CCXLVI, CCXLVI-A e CCXLVI-B respectivamente e ácido trifluoroacético, usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3- fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 298. EXEMPLO 51
<formula>formula see original document page 190</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6- ID-3-PIRIDIN-3-IL-ACRÍLICO (CCXLVIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-piridin-3-il- acrílico foi preparado de 6-bromo-3-metóxi-1 H-indazol e éster de etila de ácido 3-piridin-3-il-acrílico usando o procedimento descrito para a prepara- ção de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4-il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-3-IL - ACRILAMIDA (CCXLIX)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-3-il-acrilamida CC- XLIX foi obtida de éster de etila de ácido 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-3- piridin-3-il-acrílico seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3- (1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4). SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-IL)-N-METIL-3-PIRIDIN-3-IL- PROPIONAMIDA (CCL)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3^iridin-3-il-propionamida CCL foi preparada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-3-il- acrilamida usando o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H- lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE Γ3-(3-ΜΕΤ0ΧΙ-1 H-INDAZOL-6-ID-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIL1- METIL-AMINA (CCLI)
[3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina CCLI foi preparada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-piridin-3-il- propionamida e TFA usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = 298.
EXEMPLO 52
<formula>formula see original document page 191</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(6-METIL-PIRIDIN-2-IL)- ACRÍLICO (CCLII)
Uma mistura de 6-metil-piridina-2-carbaldeído (3,0 g, 24,8 mmols) e trifenilfosforano de carbetoximetileno (9,5 g, 27,2 mmols) em tolu- eno (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipi- tado foi filtrado e lavado com tolueno. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) fornecen- do éster de etila de ácido 3-(6-metil-piridin-2-il)-acrílico CCLII em 63% de rendimento (2,95 g).
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6- IL)-3-(6-METIL-PIRIDIN-2-ID-ACRÍLICO (CCLIII)
Éster de etila de ácido 3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-(6-metil- piridin-2-il)-acrílico CCLIII foi preparado de 6-bromo-3-metóxi-1H-indazol e éster de etila de ácido 3-(6-metil-piridin-2-il)-acrílico usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(3-Ciano-1H-lndol-4- il)-3-fenil-acrílico LVIII (Exemplo 14).
SÍNTESE DE 3-(3-METÓXI-1H-INDAZOL-6-ID-N-METIL-3-(6-METIL- PIRIDIN-2-ID-ACRIL AMIDA (CCLIV)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-(6-metil-piridin-2-il)-acril amida CCLIV foi obtida de éster de etila de ácido 3-(3-metóxi-1 H-indazol-6- il)-3-(6-metil-piridin-2-il)-acrílico seguindo o procedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(3-M ETÓXI-1H-INDAZOL-6-ID-N-METIL-3-(6-METIL- PIRIDIN-2-ID-PROPIONAMIDA (CCXLV)
3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-(6-metil-piridin-2-il)- propionamida CCXLV foi preparada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil- 3-(6-metil-piridin-2-il)-acrilamida usando o procedimento descrito para a pre- paração de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida XIX (Exemplo 4). SÍNTESE DE Γ3-(3-ΜΕΤ0ΧΙ-1 H-INDAZOL-6-IL)-3-(6-METIL-PIRIDIN-2-IL)- PROPIL1-METIL-AMINA (CCXLVI)
[3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-piridin-2-il)-propil]-metil- amina CCXLVI foi preparada de 3-(3-metóxi-1H-indazol-6-il)-N-metil-3-(6- metil-piridin-2-il)-propionamida e TFA como um bis-trifluoroacetato usando o procedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]- metil-amina XX (Exemplo 4). MS (M+H) = MS 311. EXEMPLO 53
<formula>formula see original document page 193</formula>
SÍNTESE DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(1H-INDAZOL-7-IL)-3-FENIL- ACRÍLICO (CCXLVII)
Éster de etila de ácido 3-(1H-Indazol-7-il)-3-fenil-acrílico CC- XLVII foi preparado de 7-bromo-1H-indazol usando o procedimento descrito para a preparação de éster de etila de ácido 3-(7-Metóxi-1H-Indol-4-il)-3- fenil-acrílico LIII (Exemplo 13). SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-7-IL)-N-METIL-3-FENIL-ACRILAMIDA (CC- XLVIII)
3-(1H-lndazol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida CCXLVIII foi obtida de éster de etila de ácido 3-(1H-indazol-7-il)-3-fenil-acrílico seguindo o pro- cedimento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil- acrilamida XVIII (vide Exemplo 4).
SÍNTESE DE 3-(1H-INDAZOL-7-IL)-N-METIL-3-FENIL-PROPIONAMIDA (CCXLIX)
3-(1H-lndazol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida CCXLIX foi pre- parada de 3-(1H-indazol-7-il)-N-metil-3-fenil-acrilamida usando o procedi- mento descrito para a preparação de 3-(1H-lndol-7-il)-N-metil-3-fenil-próprio- namida XIX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE f3-(1H-INDAZOL-7-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA (C- CLX)
[3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCLX foi prepara- da de 3-(1H-indazol-7-il)-N-metil-3-fenil-propionamida e TFA usando o pro- cedimento descrito para a preparação de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]- metil-amina XX (Exemplo 4).
SÍNTESE DE ESTERES DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO r3-(1H-INDAZOL-7- ID-3-FENIL-PROPIL1-METIL-CARBÂMICO (CCLXI. CCLXI-A E CCLXI-B)
A uma solução em temperatura ambiente de trifluoroacetato de [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCLX (243 mg, 0,64 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado (BOC)2O (140 mg, 0,641 mmol) e TEA (0,48 ml, 1,28 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 horas em temperatu- ra ambiente, depois diluída com DCM (30 ml) e lavada sucessivamente com H2O1 um NaHCOs aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi se- cada em MgS04, filtrada, e concentrada rendendo éster de ter-butila de áci- do [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico racêmico CCLXI como um óleo amarelo em rendimento quantitativo. Os enantiômeros CCLXI-A e CCLXI-B foram separados por meio de HPLC de quiral preparativa através de injeções múltiplas sobre coluna preparativa de 30x250 mm ID Chiralpak IA usando uma mistura de 80/20 hexano/isopropanol a 16 ml/min, fornecen- do o composto CCLXI-A (37% de rendimento) e o composto CCLXI-B (40%). MS (Μ+Η) = 266.
PREPARAÇÃO DE r3-(1H-INDAZOL-7-lü-3-FENIL-PROPIU-METIL-AMINA (CCLXII-A)
de ácido [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico CCLXI-A (87 mg, 0,238 mmol) em DCM (5 ml) sob N2 foi adicionado TFA (0,18 ml, 2,38 mmols). A mistura foi agitada durante 20 horas, concentrada, e o resí- duo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) for- necendo o sal de trifluoroacetato de [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil- amina CCLXII-A como uma espuma branca (69% de rendimento).
SÍNTESE DE í3-(1H-INDAZOL-7-IL)-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA (CCLXII-B)
de ácido [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico CCLXI-B (93 mg, 0,255 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0,20 ml, 2,55 mmols). A mistura foi agitada durante 20 horas, concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH) fornecendo o sal de trifluoroacetato de [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina CCLXII-B como uma espuma branca (85% de rendimento).
EXEMPLO 54
A uma solução em temperatura ambiente de éster de ter-butila A uma solução em temperatura ambiente de éster de ter-butila
<formula>formula see original document page 195</formula> SÍNTESE DE 1-BENZEN0SSULF0NIL-1H-IND0L-5-CARBALDEÍD0 (CCL- XIV)
A uma solução de 1H-indol-5-carbaldeído CCLXIII (2,00 g, 13,778 mmols, 1 eq.) em diclorometano (40 ml) foi adicionado, em tempera- tura ambiente, sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (0,1 eq.) seguido por uma solução de hidróxido de sódio (10,0 eq.) em água (20 ml). Cloreto de fenilsulfonila (1,2 eq.) foi depois lentamente adicionado e a mistura resultan- te foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi depois diluída com água e extraída com diclorometano. Os extratos orgâ- nicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidro, filtrados e eva- porados sob pressão reduzida. O resíduo de partida foi purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc/hexano, 20/80 a 35/65) para dar 3,671 g (93% de rendimento) de 1-benzenossulfonil-1H-indol-5-carbaldeído CCLXIV como um sólido branco.
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1-BENZENOSSULFONIL- 1H-INDOL-5-ID-ACRÍLICO (CCLXV)
Uma mistura de 1-benzenossulfonil-1H-indol-5-carbaldeído CCKXIV (3,671 g, 12,866 mmols) e metil(trifenilfosforanilidene)acetato (5,38 g, 16,082 mmols) em tolueno (80 ml) foi aquecida para 110°C durante 68 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo de partida foi purificado através de cromatografia instantânea (EtO- Ac/hexano, 20/80 a 35/65) para fornecer 4,479 g de éster de metila de ácido 3-(1-benzenossulfonil-1H-indol-5-il)-acrílico CCLXV como um sólido branco em uma mistura 10/1 de (E) e (Z) diastereômeros.
SÍNTESE DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(1-BENZENOSSULFONIL- 1 H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIÔNICO (CCLXVI)
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-(1-benzenossulfonil- 1H-indol-5-il)-acrílico CCLXV (4,479 g, 13,120 mmols), ácido fenil borônico (2,40 g, 19,68 mmols), hidroxi(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I)dímero (320 mg, 0,656 mmol) e trietilamina (2,8 ml, 19,68 mmols) em uma mistura de 1,4- dioxano e água (6/1, 42 ml) foi aquecida para 105°C durante 1,5 hora. Mais hidroxi(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I)dímero (320 mg, 0,656 mmol) foi adiciona- do e a mistura resultante foi aquecida para 90°C durante uma hora adicional. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio ani- dro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar uma mistura 1/1 do produto: éster de metila de ácido 3-(1-benzenossulfonil-1H-indol-5-il)-3- fenil-propiônico e material de partida: éster de metila de ácido 3-(1- benzenossulfonil-1H-indol-5-il)-acrílico. Este resíduo de partida foi duas ve- zes ressubmetido às mesmas condições de reação para obter após purifica- ção através de cromatografia instantânea (EtOAc/hexano, 10/90 a 20/80) 4,816 g de éster de metila de ácido 3-(1-benzenossulfonil-1H-indol-5-il)-3- fenil-propiônico CCLXVI.
SÍNTESE DE 2-(1-BENZENOSSULFONIL-1H-INDOL-5-IL)-2-FENIL- ETANOL (CCLXVII)
Uma solução de hidreto de alumínio de lítio (1,0 M em THF, 5,9 ml) foi adicionada em gotas a uma solução da mistura 10/1 obtida acima: éster de metila de ácido 3-(1-benzenossulfonil-1H-indol-5-il)-3-fenil- propiônico e éster de metila de ácido 3-(1-benzenossulfonil-1H)-indol-5-il)- acrílico CCLXVI (1,654 g, 3,935 mmols) em tetra-hidrofurano (30 ml) a 0°C. Após agitar durante 1 hora a reação foi extinta por adição lenta, a 0°C, de sal de Rochelle e água. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia instantânea para fornecer 1,06 g (69% de rendimento) de 2-(1- benzenossulfonil-1 H-indol-5-il)-2-fenil-etanol CCLXVII. SÍNTESE DE 1-BENZENOSSULFONIL-5-f2-(r£RC-BUTIL-DIMETIL-SILANI- LÓXD-1-FENIL-ETIL1-1H-INDOL (CCLXVIII)
Uma mistura de 2-(1-benzenossulfonil-1H-indol-5-il)-2-fenil- etanol CCLXVII (1,06 g, 2,707 mmols), ferc-butildimetilclorosilano (0,45 g, 2,978 mmols) e imidazol (200 mg, 2,978 mmols) em N,N-dimetilformamida 30 (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura re- sultante foi diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada orgâni- ca foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, fil- trada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo de partida foi purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc/hexano, 10/90) para dar 1-ben- zenossulfonil-5-[2-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-fenil-etil]-1H-indol CCLXVIII como um óleo amarelo.
SÍNTESE DE 1-BENZENOSSULFONIL-5-f2-(T£RC-BUTIL-DIMETIL-SILA- NILÓXIH-FENIL-ETIL1-1H-INDOL-2-CARBONITRILA (CCLXIX)
Uma solução de ferc-butilítio (1,7 M em pentano, 3,42 mmols) foi adicionada a -78°C a uma mistura de 1-benzenossulfonil-5-[2-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-1 -fenil-etil]-1 H-indol CCLXVIII (865 mg, 1,71 mmol) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (0,51 ml, 3,42 mmols) em tetra- hidrofurano (20 ml). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e depois uma solução de isocianato de fenila (300 mg, 2,565 mmols) em tetra- hidrofurano (2 ml) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1,5 hora e a 0°C durante 1,5 hora. A reação foi de- pois extinta por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio. A mistura resultante foi diluída com água e éter dietílico. A camada or- gânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio ani- dro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo de partida foi puri- ficado através de cromatografia instantânea (EtOAc/hexano, 10/90 a 20/80) dar 0,56 g (62% de rendimento) de 1-benzenossulfonil-5-[2-(íerc-butil-dimetil- silanilóxi)-1 -fenil-etil]-1 H-indol-2-carbonitrila CCLXIX.
SÍNTESE DE 5-(2-HIDRÓXI-1 -FENIL-ETID-1H-INDOL-2-CARBONITRILA (CCLXX)
Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 1,6 ml) foi adicionada a uma solução de benzenossulfonil-5-[2-(íerc-butil-dimetil- silanilóxi)-1-fenil-etil]-1/-/-indol-2-carbonitrila (0,56 g, 1,055 mmol) e a mistura resultante foi refluxada durante várias horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acetato de etila. A ca- mada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro filtrado e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo de partida foi purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc/hexano, 35/65 a 50/50) para fornecer 218 mg (75% de rendimento) de 5-(2-hidróxi-1-fenil- etil)-1/-/-indol-2-carbonitrila CCLXX como uma espuma amarela claro. SÍNTESE DE ÉSTER 2-(2-CIANO-1H-INDOL-5-IL)-2-FENIL-ETILA DE ÁCI- DO METANOSSULFÔNICO (CCLXXI)
A uma solução de 5-(2-hidróxi-1 -fenil-etil)-1H-indol-2-carbonitrila CCLXX (218 mg, 0,789 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado a 0°C cloreto de metanossulfonila (73 μl, 0,947 mmol) seguido por trietilamina (0,16 ml, 1,183 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 3 ho- ras. O precipitado que se formou foi separado por filtração e o filtrado foi e- vaporado sob pressão reduzida. O resíduo de partida foi purificado através de cromatografia instantânea para dar 240 mg de éster de 2-(2-ciano-1H- indol-5-il)-2-fenil-etila de ácido metanossulfônico CCLXXI.
SÍNTESE DE 5-(2-METILAMINO-1-FENIL-ETIL)-1H-INDOL-2-CARBONITRI- LA (CCLXXII)
Uma mistura de éster de 2-(2-ciano-1H-indol-5-il)-2-fenil-etila de ácido metanossulfônico CCLXXI (0,24 g) e uma solução de metilamina (33% em EtOH, 15 ml) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/(DCM+MeOH+NH4OH 60/10/1), 70/30 a 50/50) para dar 80 mg de 5-(2-metilamino-1-fenil-etil)-1H-indol-2-carbonitrila CCLXXII como uma espuma amarela-clara. MS = 290 [M+H]+.
EXEMPLO 55
<formula>formula see original document page 199</formula>
SÍNTESE DE ÁCIDO 3-(1H-INDOL-5-IL)-3-FENIL-PROPIÔNICO (CCLXXIV)
A uma solução de éster de etila de ácido 3-(1H-indol-5-il)-3-fenil- propiônico CCLXXIII (0,48 g, 1,6 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionada á- gua (ca. 5 ml) seguido por hidróxido de potássio em pelotas (ca. 0,6 g) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover o sol- vente orgânico e o resíduo foi diluído com água (50 ml) e éter dietílico (50 ml). A mistura resultante foi acidifiçada por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) e extraída duas vezes com éter dietílico (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida 5 para fornecer 0,42 g (98% de rendimento) de ácido 3-(1H-indol-5-il)-3-fenil- propiônico CCLXXIV como um sólido amarelo sem outras purificações.
SÍNTESE DE ÉSTER DE TEffC-BUTILA DE ÁCIDO Γ2-(1Η-ΙΝDOL-5-ΙL)-2- FENIL-ETIL]-CARBÂMICO (CCLXXV)
A uma solução de ácido 3-(1H-indol-5-il)-3-fenil-propiônico Ο- CLXXIV (0,43 g, 1,6 mmol) em terc-butanol (10 ml) foi adicionada, sob at- mosfera de nitrogênio, trietilamina (0,18 g, 1,8 mmol), seguido por azida de difenilfosforila (0,49 g, 1,8 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida a um xarope. Este resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml) e lavado com uma solução aquosa de ácido cítrico (5%), água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e sal- moura (ca. 10-20 ml de cada solução). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida a um filme de marrom-claro. Este resíduo de partida foi purificado através de cromato- grafia instantânea (hexano/EtOAc, 100/0 a 75/25) para dar 0,10 g (19% de rendimento) de éster de ferc-butila de ácido [2-(1H-indol-5-il)-2-fenil-etil]- carbâmico CCLXXV como um filme incolor.
SÍNTESE DE í2-(1H-INDOL-5-IL)-2-FENIL-ETIL]-METIL-AMINA CCLXXVI
Hidreto de alumínio de lítio (54 mg, 1,4 mmol) foi adicionado, sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de éster de íerc-butila de ácido [2-(1H-indol-5-il)-2-fenil-etil]-carbâmico CCLXXV (100 mg, 0,30 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 95 minutos. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e depois para 0°C, decaidrato de sulfato de sódio recentemente moído (3 g) foi depois adicionado em partes e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para um óleo amarelo claro. Este resíduo de partida foi purificado através de cromatografia instan- tânea (DCM/(DCM/MeOH/NH4OH) 100/0 a 25/75) para dar [2-(1H-indol-5-il)- 2-fenil-etil]-metil-amina CCLXXVI. MS =251 [M+H]+. EXEMPLO 56 FORMULAÇÕES
Preparações farmacêuticas para liberação através de várias ro- tas são formuladas como mostrado nas Tabelas a seguir. "Componente ati- vo" ou "Composto ativo" como usados nas Tabelas significam um ou mais dos Compostos da fórmula I. COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
<table>table see original document page 201</column></row><table>
Os componentes estão misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria a uma dosagem diária total.
COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
<table>table see original document page 201</column></row><table>
Os componentes são combinados e granulados usando um sol- vente tal como metanol. A formulação é depois secada e formada em com- primidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de comprimido apropriada. COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
<table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table>
Os componentes são misturados para formar uma suspensão para administração oral.
FORMULAÇÃO PARENTERAL
<table>table see original document page 202</column></row><table>
O componente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é depois adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é composta em pe- so com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de mem- brana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis.
FORMULAÇÃO DE SUPOSITÓRIO
<table>table see original document page 202</column></row><table>
Os componentes são fundidos entre si e misturados em um ba- nho a vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total. FORMULAÇÃO TÓPICA
<table>table see original document page 203</column></row><table>
Todos os componentes, exceto água, são combinados e aque- cidos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água para cerca de 60°C é depois adicionada com agitação vigorosa para emulsi- onar os componentes, e água depois adicionada q.s. para cerca de 100 g.
FORMULAÇÕES DE PULVERIZAÇÃO NASAIS
Várias suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025-0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações de pulverização nasais. As formulações opcionalmente contêm componentes inativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de pulverização nasais podem ser liberadas por meio de uma bomba de pulverização nasal regulável tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitros de formulação por atuação. Um esquema de doseamento típico é 2-4 pulverizações a cada 4-12 horas.
EXEMPLO 57
TRIAGEM PARA ANTAGONISTAS DE TRANSPORTADOR DE SEROTO- NINA HUMANO (hSERT) USANDO UM ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILACÃO (SPA)
O ensaio de triagem deste exemplo foi usado para determinar a afinidade de ligantes ao transportador de hSERT através de competição com [3H]-Citalopram. Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) trabalha trazendo radioligante dentro de proximidade íntima à conta cintilante para estimular a emissão de luz. Neste ensaio, as membranas contendo receptor foram pré- acopladas às contas de SPA e a ligação do radioligante apropriado ao trans- portador foi medida. A emissão de luz foi proporcional à quantidade de radio- ligante ligado. Radioligante não-ligado não produziu nenhum sinal como re- sultado de proximidade distante à cintilância (falta de transferência de ener- gia)·
Células de HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) estavelmente expressando hSERT recombinante foram manti- das com meios (glicose alta de DMEM com 10% de FBS, 300 pg/ml de G418 e 2 mM de L-glutamina) e incubadas a 37°C com 5% de CO2. As células são liberadas de frascos de cultura usando PBS durante 1-2 minutos. As células foram subseqüentemente centrifugadas a 1000 g por 5 minutos e ressus- pensas em PBS antes de serem usadas na preparação de membrana.
Membranas de célula foram preparadas usando um tampão de preparação de membrana de 50 mM de TRIS (pH 7,4). Membranas de célula foram preparadas de um cubo simples (7,5X109 células totais). As células foram homogeneizadas usando um Polytron (meio de ajuste para um disparo de 4 segundos). O homogeneizado foi depois centrifugado a 48,OOOxg du- rante 15 minutos, o sobrenadante subseqüentemente removido e descarta- do, e o pélete ressuspenso com tampão fresco. Após uma segunda centrifu- gação, o pélete foi re-homogeneizado e traga para um volume final determi- nado durante o ensaio. Tipicamente, as porções de membrana foram aliquo- tadas em 3mg/ml (p:v). e armazenadas a -80°C.
Para determinação de IC50/K1 do Ensaio de Proximidade de Cin- tilação, tampões de 50 mM de Tris-HCI e 300 mM de NaCI, (pH 7,4) foram utilizados. Os compostos da invenção foram diluídos de 10 mM a 0,1 nM de FAC (curvas de 10 pontos, diluições de Iog inteiro/log pela metade) por meio de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição serial. Os compostos de teste foram depois transferidos (20 μΙ/poço) e o radioligante [3H]-Citalopram foi adicionado a 50 μΙ/poço. Membrana e contas foram pre- paradas a uma razão de 10 pg: 0,7 mg, com 0,7 mg de contas PVT-WGA de Amersham (Cat #RPQ0282V) adicionadas por poço. 130 μΙ da mistura de membrana: conta foram adicionados à placa de ensaio. As misturas foram deixadas repousar em temperatura ambiente uma hora, e foram depois con- tadas com um Packard TopCount LCS1 uns ajustes de protocolo de conta- gem de Ensaio de Proximidade de Cintilação geral (Faixa de Energia: Baixa, Modo de Eficiência: Normal, Região A: 1,50-35,00, Região B: 1,50-256,00, Tempo de Contagem (min): 0,40, Subtração de base: nenhuma, Correção de Meia-Vida: não, Indicador de Extinção: tSIS, Subtração em branco de Plate- map: Não, Redução de diafonia: desligado).
A % de inibição foi calculada para cada composto testado [(Con- tagens de composto por minuto (CPM) em concentração máxima-CPM-não- específico)/CPM Total * 100]. A concentração que produz 50% de inibição (IC50) foi determinada usando uma técnica de ajuste de curva não-linear ite- rativa com Base de Atividade/Xlfit usando a equação a seguir:
<formula>formula see original document page 205</formula>
onde max = ligação total, min = ligação não-específica, χ = concentração (M) do composto testado e η = declive de Hill. A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, os compostos da invenção fo- ram observados ter afinidade pelo transportador de serotonina humano. Por exemplo, 6-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila exibiu uma IC50 de aproximadamente 9,4 usando o ensaio acima. EXEMPLO 58
TRIAGEM PARA COMPOSTOS ATIVOS EM TRANSPORTADOR DE NO- REPINEFRINA HUMANO (hNET) USANDO UM ENSAIO DE PROXIMIDA- DE DE CINTILAÇÃO (SPA)
Este ensaio foi usado para determinar a afinidade dos Iigantes pelo transportador de hNET através de competição com [3Hj-Nisoxetina. Como no ensaio de hSERT do exemplo acima, membranas contendo recep- tor foram pré-acopladas às contas de SPA e a ligação do radioligante apro- priado ao transportador foi medida. A emissão de luz foi proporcional à quan- tidade de radioligante ligado, com radioligante não-ligado não produzindo nenhum sinal.
Células de HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) estavelmente expressando hNET recombinante (Clone: HEK- hNET N0 2) foram mantidas com meios (glicose alta de DMEM com 10% de FBS1 300 Mg/ml de G418 e 2 mM de L-glutamina) e incubadas a 37°C com 5% de CO2. Células foram liberadas de frascos de cultura usando PBS du- rante 1-2 minutos. As células foram subseqüentemente centrifugadas a 1000 g para 5 minutos e ressuspensas em PBS antes de serem usadas na prepa- ração de membrana.
Membranas de célula foram preparadas usando um tampão de preparação de membrana de 50 mM de TRIS (pH 7,4). Membranas de célula foram preparadas de um cubo simples (7,5X109 células totais). As células foram homogeneizadas usando um Polytron (meio de ajuste para um disparo de 4 segundos). O homogeneizado foi depois centrifugado a 48,OOOxg du- rante 15 minutos, o sobrenadante subseqüentemente removido e descarta- do, e o pélete ressuspenso com tampão fresco. Após uma segunda centrifu- gação, o pélete foi re-homogeneizado e traga para um volume final determi- nado durante o ensaio. Tipicamente, as porções de membrana foram aliquo- tadas em 3-6 mg/ml (p:v) e armazenadas a -80°C.
3[H] Radioligante de Nisoxetina (Amersham Cat. #TRK942 ou Perkin Elmer Cat. #NET1084, atividade específica: 70-87 Ci/mmol, concen- tração de matéria-prima: 1,22e-5 M, concentração final: 8,25e-9 M), e 50 mM de Tris-HCI, 300 mM de NaCI, (pH 7,4) tampões foram usados para determi- nação de ICso/Kj por Ensaio de Proximidade de Cintilação. Os compostos da invenção foram diluídos de 10 mM a 0,1 nM de FAC (curvas de 10 pontos, diluições de Iog inteiro/log pela metade) por meio de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição serial. Os compostos de teste foram depois transferidos (20 μΙ/poço) e o radioligante foi adicionado a 50 μΙ/poço. Membrana e contas foram preparadas a uma razão de 10 pg: 0,7 mg, com 0,7 mg de contas de PVT-WGA de Amersham (Cat #RPQ0282V) adiciona- dos por poço. 130 μΙ da mistura de membrana: conta foram adicionados à placa de ensaio. As misturas foram deixadas repousar em temperatura am- biente uma hora, e foram depois contadas com um Packard TopCount LCS1 uns ajuste de protocolo de contagem de SPA genérica (Faixa de Energia: Baixa, Modo de Eficiência: Normal, Região A: 1,50-35,00, Região B: 1,50- 256,00, Tempo de Contagem (min.): 0,40, Subtração de base: nenhuma, Correção de Meia-vida: não, Indicador de Extinção: tSIS, Subtração em branco de Platemap: Não, redução de diafonia: Desligado).
A % de inibição foi calculada para cada composto testado [(CPM do Composto em concentração máxima-CPM não-específica)/CPM Total * 100]. A concentração que produz 50% de inibição (IC5o) foi determinada u- sando uma técnica de ajuste de curva não-linear iterativa com Base de Ativi- dade/Xlfit usando a equação a seguir:
<formula>formula see original document page 207</formula>
onde max = ligação total, min = ligação não-específica, χ = concentração (M) do composto testado e η = declive de Hill. A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, compostos da invenção foram observados ter afinidade pelo transportador de norepinefrina humana. Por exemplo, 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina exibiu um IC50 de aproximadamente 9,0 usando o ensaio acima.
EXEMPLO 59
TRIAGEM POR COMPOSTOS ATIVOS EM TRANSPORTADOR DE DO- PAMINA HUMANO USANDO UM ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTI- LACÃO (SPA)
Este ensaio foi usado para determinar a afinidade de ligantes pelo transportador de dopamina através de competição com [3H]- Vanoxerina.
Células de HEK-293 (Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) estavelmente expressando hDAT recombinante foram mantidas com meios (glicose alta de DMEM com 10% de FBS, 300 μg/ml de G418 e 2 mM de L-glutamina) e incubadas a 37°C com 5% de CO2. Células foram ba- nhadas quatro horas antes do experimento colocando cerca de 30.000 célu- las por poço (em PBS) em placas de 96 poços Cell-Tak brancas, opacas, revestidas. Tampão extra foi das placas de célula usando uma lavadora de placa ELx405.
Radioligante de3[H] vanoxerina (GBR 12909), atividade especí- fica aproximadamente de 59 Ci/mmol, concentração de matéria-prima, tam- pões de 400 nM, e 50 mM de Tris-HCI, 300 mM de NaCI, (pH 7,4) foram u- sados para determinação do Ensaio de Proximidade de Cintilação de IC50/Ki. Os compostos da invenção foram diluídos de 10 mM a 0,1 nM de FAC (cur- vas de 10 pontos, diluições de Iog inteiro/log pela metade) por meio de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição de 10 pontos. As misturas foram deixadas repousar em temperatura ambiente 30 minutos, e foram depois contadas com um Packard TopCount LCS, uns ajustes de pro- tocolo de contagem de SPA genérica, Tempo de Contagem (min.): 0,40, Subtração de base: nenhuma, Correção de Meia-vida: nenhuma, Indicador de Extinção: tSIS, subtração em branco Platemap: nenhuma, redução de diafonia: Desligado).
A % de inibição foi calculada para cada composto testado [(CPM do Composto em concentração máxima-CPM não-específica/CPM Total * 100]. A concentração que produz 50% de inibição (IC50) foi determinada u- sando uma técnica de ajuste de curva não-linear iterativa com Base de Ativi- dade/Xlfit usando a equação a seguir:
<formula>formula see original document page 208</formula>
onde max = ligação total, min = ligação não-específica, χ = concentração (M) do composto testado e η = declive de Hill. A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, compostos da invenção foram observados ter afinidade pelo transportador de dopamina humana. Por e- xemplo, 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina exibiu uma IC50 de aproximadamente 7,0 usando o ensaio acima.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deveria ser entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem divergir do verdadeiro espírito e escopo da in- venção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de matéria, processo, etapa ou e- tapas de processo, ao espírito e escopo objetivos da presente invenção. To- das tais modificações são intencionadas estar dentro do escopo das reivindi- cações anexadas aqui.

Claims (37)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la I: <formula>formula see original document page 210</formula> (a) indolila selecionada de indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, e indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída; (b) indazolila selecionada de indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol- -6-ila, e indazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída; (c) pirrolo[2,3-b]piridila selecionada de pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila, e pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila, cada uma opcionalmente substituída; (d) benzimidazolila selecionada de benzimidazol-4-ila, benzimi- dazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, e benzimidazol-7-ila, cada uma opcionalmen- te substituída; (e) benzofuranila selecionada de benzofuran-4-ila, benzofuran- -5-ila, benzofuran-6-ila, e benzofuran-7-ila, cada uma opcionalmente substitu- ída; (f) benzotiofenila selecionada de benzotiofen-4-ila, benzotiofen- -5-ila, benzotiofen-6-ila, e benzotiofen-7-ila, cada uma opcionalmente substi- tuída; (g) benzoxazolila selecionada de benzoxazol-4-ila, benzoxazol- -5-ila, benzoxazol-6-ila, e benzoxazol-7-ila, cada uma opcionalmente substitu- ída; ou (h) benzotiazolila selecionada de benzotiazol-4-ila, benzotiazol- -5-ila, benzotiazol-6-ila, e benzotiazol-7-ila, cada uma opcionalmente subs- tituída; (i) benzisoxazolila selecionada de benzisoxazol-4-ila, benziso- xazol-5-ila, benzisoxazol-6-ila e benzisoxazol-7-ila; j) benzisotiazolila selecionada de benzisotiazol-4-ila, benzisoti- azol-5-ila, benzisotiazol-6-ila e benzisotiazol-7-ila; (k) indolinila selecionada de indolin-4-ila, indolin-5-ila, indolin-6- ila e indolin-7-ila; ou (I) 1,3-di-hidro-indol-2-onila selecionada de 1,3-di-hidro-indol-2- in-4-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-5-ila, 1,3-di-hidro-indol-2-in-6-ila e 1,3-di-hidro- indol-2-in-7-ila; R1 é: (a) arila selecionada de fenila e naftila, cada uma opcionalmente substituída; ou (b) heteroarila selecionada de indolila, indazolila, piridinila, tieni- la, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotiofenila ou benzoxazinila, cada uma op- cionalmente substituída; (c) arilalquila opcionalmente substituída; (d) heteroarilalquila opcionalmente substituída; (e) cicloalquila; (f) cicloalquilmetila; ou (g) alquila ramificada; R2 e R3 cada um independentemente é: (a) hidrogênio; (b) alquila; (c) hidroxialquila; (d) alcoxialquila; (e) benzila; ou (f) R2 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos podem formar um anel de quatro a sete membros opcionalmente substi- tuído que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S; Ra é: hidrogênio; flúor; ou alquila; Rb é: hidrogênio; alquila; hidróxi; alcóxi; flúor; ou hidroxialquila; ou um de R2 e R3 juntamente com um de Ra e Rb e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros que opcio- nalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; Rc e Rd cada um independentemente é: hidrogênio; ou alquila; ou Rc e Rd juntos formam =0, =S1 ou =NRf, em que Rf é hidrogênio, alquila, ou -OR9, em que Rg é hidrogênio ou alquila; ou um de R2 e R3 juntamente com um de Rc e Rd juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de quatro a seis mem- bros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O1 N e S; e Re é hidrogênio ou alquila; com a condição que os compostos [2-(1H-indol-5-il)-2-fenil-etil]-amina e [2- (1H-indol-5-il)-2-fenil-etil]-metil amina sejam excluídos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é: (a) indolila selecionada de indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, e indol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída; (b) indazolila selecionada de indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol- -6-ila, e indazol-7-ila, cada uma opcionalmente substituída; ou (c) pirrolo[2,3-b]piridila selecionada de pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila, pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila, e pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila, cada uma opcionalmente substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que ρ é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 é fenila, indolila, ou piridinila, cada uma destas é opcional- mente substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que cada um de R2 e R3 é independentemente hidrogênio ou alqui- la.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Ra e Rb são hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Rc e Rd juntos formam =O ou R0 e Rd são hidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Y é CH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 213</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 e R3 cada um independentemente é hidrogênio ou alquila; e Ar, Y e R1 são como definidos na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, indolila, ou piridinila, cada uma destas é opcio- nalmente substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Ar é: indol-4-ila; indol-5-ila; indol-6-ila; indol-7-ila; indazol-4- ila; indazol-5-ila; indazol-6-ila; indazol-7-ila; pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila; pirrolo [2,3-b]pirid-5-ila; pirrolo[2,3-b]pirid-6-ila; ou pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila; cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um des- tes é independentemente selecionado do grupo que consiste em alcóxi, da- no, alquila, halo, -S(O)rRf; e - C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é: indol-4-ila; indol-5-ila; indol-6-ila; ou indol-7-ila; cada uma destas é opcionalmente substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ar é: indol-5-ila ou indol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é: indazol-4-ila; indazol-5-ila; indazol-6-ila; ou indazol-7- ila; cada uma opcionalmente substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Ar é: indazol-5-ila ou indazol-6-ila, cada uma opcionalmente substituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é pirrolo[2,3-b]pirid-4-ila; pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila; pirro- lo[2,3-b]pirid-6-ila; ou pirrolo[2,3-b]pirid-7-ila; cada uma opcionalmente subs- tituída.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Ar é pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila opcionalmente substituída.
18. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Y é CH.
19. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 214</formula> em que m é um número inteiro de 0 a 3; R4 e R5 cada um independentemente é: hidrogênio; alcóxi, da- no, alquila, halo, -S(O)rRf; e -C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e - C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; e R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída ou piridinila opcional- mente su bstitu íd a.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que m é 0, 1 ou 2 e R6 é halo, alquila, alcóxi ou ciano.
23. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são hidrogênio.
24. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 215</formula> em que m, R1, R21 R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 19.
25. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 215</formula> em que m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 19.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: N-(1H-lndol-4-il)-N'-metil-N-fenil-etano-1,2-diamina; Cloridrato de [3-(1H-lndol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; 3-(5-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(5-Metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(7-Metóxi-1 H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; N-metil-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionamida; Metil-[3-(2-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-amina; N-metil-3-(1-metil-1H-indol-6-il)-3-fenil-propionamida; Metil-[3-(1 -metil-1H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-amina; 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; [3-(4-Metóxi-1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; 4-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; 3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1-Metanossulfonil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina- cloridrato; Metil-[3-(3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-amina; 3-(3-Metanossulfonil-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-6-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina; [3-(7-Metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; 7-Flúor-5-(3-metilamino-1 -fenil-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila; 7-Cloro-5-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; [3-(1H-lndol-6-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-amina; [3-(7-Metóxi-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1 H-lndol-6-il)-3-(1 H-indol-3-il)-propil]-metil-amina; Amida de ácido 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-2-carbo- xílico; 6-(3-Metilamino-1-piridin-2-il-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; 3-(1H-lndol-4-il)-3-fenil-propilamina; [3-(1H-lndol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; 6-(3-Metilamino-1 -fenil-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila; [3-(6-Metóxi-1H-indol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; 3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Amida de ácido 6-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbo- xilico; [3-(1H-lndol-6-il)-3-(3-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-6-il)-3-(2-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina; Cloridrato de [3-(1H-lndol-6-il)-3-(4-metóxi-fenil)-propil]-metil- amina; [3-(3-Cloro-fenil)-3-(1H-indol-6-il)-propil]-metil-amina; Cloridrato de [3-(4-Cloro-fenil)-3-(1H-indol-6-il)-propil]-metil- amina; 6-Metóxi-4-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; [3-(5-Metóxi-1H-indol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(4-Metóxi-1H-indol-6-il)-3^iridin-2-il-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-amina; [(R)-3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(R)-3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3^iridin-2-il^ropil]-metil-amina; [(S)-3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(S)-3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3^iridin-2-il-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Cloridrato de [3-(1H-lndazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Metóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Metóxi-1H-indazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(R)-3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(S)-3-(1H-lndazol-7-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Metil-[3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-amina; [3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina; [(S)-3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(R)-3-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina- trifluoroacetato; [3-(1H-lndazol-6-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina; [(S)-3-(1H-lndazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(R)-3-(1H-lndazol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(R)-3-(7-Metóxi-1H-indazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(S)-3-(7-Metóxi-1H-indazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3^iridin-3-il^ropil]-metil-amina; [3-(7-Metóxi-1H-indazol-4-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Metóxi-1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-piridin-2-il)-propil]-metil- amina; 5-(3-amino-1 -fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; Metil-[(S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amina; Metil-[(R)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-propil]-amina; Metil-[3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-fenil-propil]-amina- cloridrato; 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; [3-(7-Metóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Metil-[3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-amina; [3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Metil-[3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-(R)-fenil-propil]-amina; [3-(3-Etóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-lsopropóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(3-Ciclopropilmetóxi-1H-indazol-5-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; [3-(7-Metóxi-1H-indazol-5-il)-3-(S)-fenil-propil]-metil-amina; [3-(7-Metóxi-1H-indazol-5-il)-3-(R)-fenil-propil]-metil-amina; [3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-3-(R)-fenil-propil]-metil-amina; Metil-[3-fenil-3-(7-trifluorometil-1H-indazol-5-il)-propil]-amina; [3-(5-Metóxi-1H-indol-6-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-5-il)-3-(1H-indol-6-il)-propil]-metil-amina; [3-(4-Metóxi-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; 4-Metóxi-5-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; Dimetilamida de ácido 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3- sulfônico; Amida de ácido 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbo- xílico; Dimetilamida de ácido 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3- carboxílico; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-(3-flúor-fenil)-propil]-metil-amina; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-(4-flúor-fenil)-propil]-metil-amina; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-(2-flúor-fenil)-propil]-metil-amina; 7-Metóxi-5-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; [3-(4-Flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-(4-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina; 7-Flúor-5-(3-metilamino-1 -(R)-fenil-propil)-1 H-indol-3- carbonitrila; [3-(7-Flúor-1 H-indol-5-il)-3-(3-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-(2-metóxi-fenil)-propil]-metil-amina; [3-(6-Flúor-1H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Amida de ácido 5-(3-amino-1-fenil-propil)-7-cloro-1H-indol-2- carboxílico; 7-Flúor-5-(3-metilamino-1-(S)-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; Amida de ácido 7-Cloro-5-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol- 2-carboxílico; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-naftalen-2-il-propil]-metil-amina; [3-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; 3-(7-Cloro-1H-indol-5-il)-3-(3-flúor-fenil)-propil]-metil-amina; [3-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(7-flúor-1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; 3-[1-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-metilamino-propil]-benzonitrila; [3,3-bis-(1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3-(1H-indol-5-il)-3-quinolin-6-il-propil]-metil-amina; [3-(1 H-indol-5-il)-3-fenil-propil]-dimetil-amina; [3-(1H-indol-5-il)-3-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7- il)-propil]-etil-amina; [3-(1 H-indol-5-il)-3-naftalen-1 -il-propil]-metil-amina; [3-Benzo[b]tiofen-5-il-3-(1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3-(1 H-I ndol-6-il)-3-( 1 H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3,3-bis-(7-flúor-1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; -3,3-bis-(1H-indol-5-il)-propilamina; -3-(1 H-lndol-5-il)-3-quinolin-6-il-propilamina; [3-(1 H-lndol-7-il)-3-(1 H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; -5-[1-(1H-lndol-5-il)-3-metilamino-propil]-1H-indol-3-carbonitrila; [3-(1H-lndol-5-il)-3-quinoxalin-6-il-propil]-metil-amina; -7-Cloro-5-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3-carbonitrila; -7-Flúor-5-(3-metilamino-1 -fenil-propil)-1 H-indol-3-carbonitrila; -5-(3-amino-1 -fenil-propil)-7-flúor-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrila; -7-Flúor-1-metil-5-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3- carbonitrila; -5-(3-Metilamino-1 -fenil-propil)-1 H-indol-2-carbonitrila; Metilamida de ácido 5-(3-Metilamino-1-fenil-propil)-1H-indol-3- carboxílico; [3-(1H-lndol-5-il)-3-(4-metóxi-1H-indol-3-il)-propil]-metil-amina; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina; [3-Ciclo-hexil-3-(1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3-(7-Flúor-1H-indol-5-il)-3-piridin-2-il-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-5-il)-3-quinolin-2-il-propil]-metil-amina; [3-(1 H-lndol-5-il)-3-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-propil]-metil-amina; [3-(1 H-lndol-2-il)-3-(1 H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-5-il)-3-quinolin-3-il-propil]-metil-amina; [3-(1 H-lndol-3-il)-3-(1 H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3-(1H-lndol-5-il)-3-tiazol-2-il-propil]-metil-amina; [3-Benzotiazol-2-il-3-(1H-indol-5-il)-propil]-metil-amina; [3-Benzofuran-5-il-3-fenil-propil)-metil-amina; [3-Benzofuran-5-il-3-fenil-propil)-metil-amina; [3-Benzo[b]tiofen-5-il-3-fenil-propil)-metil-amina; Metil-[3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-(S)-fenil-propil]-amina; e [2-(1H-lndol-5-il)-2-fenil-etil]-metil-amina.
27. Método para preparar compostos da fórmula C, caracteriza- do pelo fato de que compreende acoplar um composto de heteroarila da fór- mula: <formula>formula see original document page 221</formula> com um composto de vinila da fórmula: <formula>formula see original document page 221</formula> na presença de um catalisador de acoplamento para fornecer um composto de acrilato de biarila da fórmula: <formula>formula see original document page 221</formula> em que cada um de W, X, Y1 e Z é independentemente CH ou N, R" é - CN ou -CO2Ra (onde Ra é alquila), e m, R5 e R6 são como definidos na reivindi- cação 1.
28. Método para preparar compostos da fórmula D, caracteriza- do pelo fato de que compreende reduzir um composto de acrilato de biarila C como definido na reivindicação 27, onde R" é CN para fornecer um compos- to da fórmula D: <formula>formula see original document page 221</formula> em que X, Y, R51 R6 e m são como definidos na reivindicação 1.
29. Método para preparar compostos da fórmula E1 caracteriza- do pelo fato de que compreende converter um composto da fórmula D como definido na reivindicação 28, para composto de N-alquila ou de Ν,Ν-dialquila da fórmula E: <formula>formula see original document page 222</formula> em que W, Χ, Υ, Z, m, R11 R2, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
30. Método para preparar compostos da fórmula F, caracteriza- do pelo fato de que compreende reagir um composto de acrilato de biarila C como definido na reivindicação 27, onde R" é -CO2Ra (onde Ra é alquila), com um composto de amina da fórmula HNR1R2 para fornecer um composto da fórmula F: <formula>formula see original document page 222</formula> em que W, Χ, Υ, Z, m, R11 R21 R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
31. Método para preparar compostos da fórmula G1 caracteriza- do pelo fato de que compreende seletivamente reduzir a ligação dupla não- aromática do composto de acrilato de biarila C como definido na reivindica- ção 27, onde R" é -CO2Ra (onde Ra é alquila), para fornecer um composto da fórmula G: <formula>formula see original document page 222</formula> em que W, Χ, Υ, Z, m, R", R0 e R são como definidos na reivindicação 1.
32. Método para preparar compostos da fórmula F, caracteriza- do pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula G como definido na reivindicação 31, com um composto de amina da fórmula HNR1R2 para fornecer um composto de amida da fórmula H: <formula>formula see original document page 223</formula> em que W, Χ, Υ, Z, m, R1, R2, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
33. Método para preparar compostos da fórmula E de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que compreende reduzir um grupo carbonila do composto de amida da fórmula G como definido na reivindicação 31, para fornecer o composto da fórmula E.
34. Método para preparar compostos da fórmula I1 caracterizado pelo fato de que compreende reduzir um composto da fórmula G como defi- nido na reivindicação 31, com um agente redutor e opcionalmente oxidar para fornecer o composto de aldeído da fórmula I: <formula>formula see original document page 223</formula> em que W, Χ, Υ, Z, m, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1; e opcionalmente executar uma aminação redutora do composto I com um composto de amina da fórmula HNR1R2 na presença de um agente redutor para fornecer um composto da fórmula E de acordo com a reivindi- cação 29.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
36. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento útil para tratar depressão, ansiedade, ou uma combinação das mesmas mediada por neurotransmissão de serotonina ou de norepine- frina ou uma combinação das mesmas.
37. Invenção, caracterizada pelo fato de que é como mais acima descrita.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790594B2 (ja) * 2003-02-25 2011-10-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物
CN101370775A (zh) * 2006-01-13 2009-02-18 惠氏公司 作为5-羟基色胺受体配体的经磺酰基取代1h-吲哚
KR101118932B1 (ko) 2006-04-14 2012-02-27 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 서브타입 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 인다졸릴우레아의 제조방법
EP2094692B1 (en) * 2006-11-01 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
BRPI0916774A2 (pt) 2008-07-15 2018-02-20 Hoffmann La Roche derivados de indolila e indazolila substituídos e usos dos mesmos
CN109293550B (zh) * 2018-11-23 2020-09-25 南京林业大学 一种含三氟甲基3，6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB705652A (en) 1948-10-01 1954-03-17 Farbewerke Hoechst Ag Manufacture of 3-aminopropane compounds
NL82464C (pt) * 1952-01-05
US2708197A (en) * 1952-05-24 1955-05-10 Upjohn Co Preparation of (hydroxy-3-indole)-alkylamines
US2984670A (en) * 1959-05-22 1961-05-16 Upjohn Co Novel 3-(1-hydroxy-1-phenyl-3-aminopropyl) indoles
GB992731A (en) 1962-09-28 1965-05-19 Koninklijke Pharma Fab Nv Aminoalkyl-indolyl-benzyl alcohols
US4616080A (en) 1984-07-02 1986-10-07 Eli Lilly And Company Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate
JPH0314562A (ja) 1988-04-11 1991-01-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US5185350A (en) * 1991-09-23 1993-02-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles
EP0600830A1 (de) 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Substituierte Derivate von Diaminophthalimid als Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9518552D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
GB9523948D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Univ East Anglia Process for preparing n-benzyl indoles
JPH09176162A (ja) 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP2002511835A (ja) 1996-06-07 2002-04-16 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド 神経障害および神経病の治療に有用な受容体作動性カルシウムチャネル上の新規部位で活性な化合物
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0887348A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Boehringer Mannheim Italia S.p.A. Bis-Indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2303830A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU1124399A (en) 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2308069A1 (en) 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
FR2780890B3 (fr) 1998-07-10 2000-09-01 Sanofi Sa Utilisation d'une composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et l'indomethacine pour le traitement des glomerulonephrites chroniques
DE69935331T2 (de) 1998-07-13 2007-10-31 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
AU2619800A (en) * 1999-01-27 2000-08-18 Eli Lilly And Company Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-ht(2c)) agonists
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
FR2814073B1 (fr) 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
CN1235583C (zh) 2001-03-05 2006-01-11 特兰斯泰克制药公司 用作治疗剂的苯并咪唑衍生物
CA2464333C (en) 2001-10-26 2011-07-26 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
AU2002347022A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
AU2002360819A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Corporation Cyclohexano- and cycloheptapyrazole derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
US7244847B2 (en) 2002-02-06 2007-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2005005439A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
EP1682494A4 (en) * 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc ARALKYLAMINES AS MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
CN1993321A (zh) * 2004-06-01 2007-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为单胺再摄取抑制剂的3－氨基－1－芳基丙基吲哚类化合物
TWI439452B (zh) * 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）

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