JPH0314562A - 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術的分野］ 本発明は、新規なアルキレンジアミン誘導体およびグル
タミン酸遮断剤に関するものである。

［発明の背景］ グルタミン酸は甲殻類では興奮性神経伝達物質であると
いう説が有力である。また、グルタミンン酸はほ乳類中
枢神経においても興奮性の神経伝達物質の一つの候補物
質と考えられている。

グルタミン酸のこれらの機能を抑制する遮断剤としては
グルタミン酸のγ−メチルエステルが良く知られている
。しかしながら、グルタミン酸のγ−メチルエステルの
グルタミン酸遮断作用は、１０−２〜１０−３Ｍの高濃
度で作用が現われる程度にすぎず、実用的なグルタミン
酸遮断剤としては充分ということはできない． また●ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）およびカロ
ベリン（Ｃａｒｏｂｅｒｉｎｅ）がグルタミン酸の反応
を抑制することも報告されている（生体の化学、３０（
２）：８２−９１、１９７９）が、その作用は他の伝達
物質の遮断剤、例えば、アセチルコリンに対する抗コリ
ン剤、ヒスタミンに対する抗ヒスタミン剤等の作用に比
べ弱く、グルタミン酸遮断作用としては、ザリガニ開鋏
筋標本にグルタミン酸（ＩＸＩＯ−’Ｍ）を適用した際
に誘発される脱分極に対して、ジルチアゼムとカロベリ
ンとは共に薬物濃度（２Ｘ１０−’Ｍ）でおよそ３０％
の抑制しか示さず、またこの作用は選択的なもので●な
い。

さらにまた、５−メチル−１−フエニル−２−（３−ビ
ベリジノブロビルアミノ）ヘキサン−１−オールなどの
アミノアルコールがグルタミン酸遮断作用を示すことも
報告されているが、このアミノアルコールのグルタミン
酸遮断作用も低濃度では充分とはいえない。

［発明の構成コ 本発明は、特にグルタミン酸の遮断剤として有用な新規
なアルキレンジアくン誘導体もしくはその塩を提供する
ものである。

本発明のアルキレンジアミン誘導体は、下記一般式（Ｉ
）で表わされる。

［式中、Ａは、置換基を有していてもよい含窒素複素環
； を示し、 Ｂは、置換基を有していてもよい環を、Ｚは、水素、炭
素数１〜６のアルコキシ力ルボニル、ベンゾイル、又は
炭素数１〜６のアルキルを、Ｒ３及びＲ４は、水素、炭
素数３〜８のアルキル又は、Ｒ３とＲ４が一緒になって
、＝Ｏを示し、Ｒ５及びＲ６は水素、炭素数３〜８のア
ルキル、フェニル又はＲｒ″とＲｌ′が一緒になって＝
Ｏを示し、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１〜６
のアルキルを、モしてＤは、フエノキシ、フエニル又は
炭素数１〜６のアルキルを示し、Ｙは、置換基を有して
いてもよい炭素数２〜４のアルキレンを示し、モしてＲ
ｌ及びＲ２は炭素数１〜６のアルキル又はＲｌとＲ２が
一緒になって隣接する窒素原子と共に、場合によっては
、更に酸素原子を含んで、置換基を有していてもよい５
〜７員環を示す］ 本発明のアルキレンジアミン誘導体において、Ａで、含
窒素複素環としては、ビロール、ビロリン、ピロリジン
、ピベリジン、テトラヒドロビリジン、ヘキサヒドロア
ゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン
、ペンズイミダゾール、２−オキソベンズオキサゾリジ
ン、ペンズオキサジン、２−オキソベンズオキサジン、
チアジン、モルホリン、インドール、インドリン、イソ
インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソ
キノリン、ジヒドロキノリン、ヒダントイン、キサンチ
ン等が挙げられ、これらに置換してもよい置換基として
は、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、　′ｒＯ，
−ｐｈ（フエニル）、７＝　Ｓ　，炭素数１〜６のアル
キル等が挙げられる。

Ｂで表わされる環としては、上記の含窒素複素環の他、
チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ペンズ
オキサゾール、テトラゾール、ビリジン、ビリミジン、
チアゾール、ペンズチアゾール、イソチアゾール、イミ
ダゾール、ペンズイミダゾール、キノキサリン、キノリ
ン、ビリドビラジン、フェニル、テトラヒドロナフタリ
ン、インダン等が挙げられ、又含窒素複素環で述べた置
換基を有していてもよい。

Ｙとしては、置換基基として、フエニル、ベンゾイル、
炭素数１〜６のアルキル、　＞０、０ アルキレンである，Ｄ，Ｚ％　Ｒｌ　．　Ｒ２　　Ｒ３
Ｒ４　　Ｒ　Ｓ　　Ｒａ　　Ｒ７にあるアルキルは直鎖
状もしくは分岐状であり、Ｒ３　Ｒ’．Ｒ’′ＢＬびＲ
６としてはプロビル、イソブロビル、ブチル、イソブチ
ル、ベンチル、イソベンチル、ヘキシル、ヘブチル、オ
クチルあるいは、２−エチルヘキシルを、Ｒ’　　Ｒ”
　　Ｒ’．Ｚ，Ｄとしては、メチル、エチル、プロビル
、ブチル、イソブチル、等が挙げられる。

ＲｌとＲ２が一緒になって隣接する窒素原子と共に環を
なす例としては、ビベリジン、ビロリジン、ベルヒドロ
アゼピン、モルホリン等が挙げられ、これらには、置換
基として、フエニル、−Ｃ００Ｈ，ベンジル、　″ｒＯ
、ハロゲン、炭素１〜６のアルキル等が挙げられる。

本発明のアルキレンジアミン誘導体は、ジアルキルアミ
ン基、ビベリジン基、ビロリジン基もしくはベルヒドロ
アゼビン基等がその窒素原子を介してアルキルアミンの
炭素原子に結合している化合物であり、任意の有機酸も
しくは無機酸との塩としても得ることができる。そのよ
うな有機酸の例としては、シュウ酸，フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酒石酸、ｐ一トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸を挙げることができ、また無機酸の例と
しては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸を挙げ
ることができる。

なお、本発明の化合物を殺昆虫剤などの農薬として用い
る場合には、任意の酸との塩にて使用することができる
が、医薬として用いる場合には生理的に許容し得る酸と
の塩として使用することが必要である。そのような酸の
例としては、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸を挙げることができる。

本発明のアルキレンジアミノ誘導体は、例えば、下記の
方法等により既知化合物から合成することができる。

Ｂ Ｂ ロゲンを、ｑおよびＱ′は、Ａ−ＱＮ｝ｌ又はＱ’ＮＨ
を、Ｑ”９Ｈ は、Ａ−Ｑ’ＣＯＮ｝Ｉ，　Ａ−Ｑ″ＩＪＩＮＨ、又は
Ｑ−ＣＩ１２ＮＨを、そしてＹ，ＡおよびＢは、前記と
同じ） これらの製造方法の具体例は本明細書中の後の部分に合
成例として記載する。各合成例に記載されていない化合
物についても本発明者らによる、特開昭６１−８３１４
７、８３１７０、１９７５５８、特開昭６２−２７７３
７１、２７７３７２、特願昭６２−１９３２０１等に記
載の方法を利用して製造することができる。

本発明のアルキレンジアミン誘導体を医薬品として用い
る場合には、通常の医薬品投与に際して利用される組成
物として各種の形態（例、粉末、顆粒、錠剤、注射薬、
座薬）にて使用される。

本発明のアルキレンジアミン誘導体を神経疾患治療薬と
して用いる場合の投与量は、注射剤では１日０．１ｍｇ
　〜５０ｍｇ、経口投与では１日１ｍｇ〜５００ｍｇの
範囲の量であるが年令、症状等により増減することがで
きる。

また、本発明のアルキレンジアミン誘導体を昆虫類など
の害虫駆除に用いる場合には、そのまま水で希釈して使
用するか、または農薬補助剤を用いて農薬製造分野にお
いて一般的に行われている方法により種々の形態にして
使用することができる。また、実際の使用に際しては、
直接そのまま使用するか、または水で所望濃度に希釈し
て使用することができる。農薬補助剤としては例えば希
釈剤（例、溶媒、増量剤、担体）、界面活性剤（例、乳
化剤、分散剤）、安定剤、固着剤を挙げることができる
。

［発明の効果］ 本発明のアルキレンジアミン誘導体は、特にグルタミン
酸遮断剤として有用であり、既知のグルタミン酸のγ−
メチルエステル、ジルチアゼムおよびカロベリンなどの
グルタミン酸遮断剤のグルタミン酸遮断作用に比べ有意
に優れている。

また、既知の５−メチル−１−フェニル−２一（３−ピ
ベリジノプロビルアミノ）ヘキサン−１−オールなどの
アミノアルコールに比較しても同等又はそれ以上のグル
タミン酸遮断作用を示す。

なお、本発明のアルキレンジアミン誘導体は急性毒性お
よび亜急性毒性のいずれも低いため、グルタミン酸遮断
剤として実用上好ましい。

また、ほ乳類の脳内にグルタミン酸を注入すると、けい
れん様症状を呈することが知られているから、グルタミ
ン酸遮断剤である本発明のアルキレンジアミン誘導体は
、神経系のバランスの崩れや筋パルスの異常允進などに
起因する神経疾患治療薬として有用である。一方、神経
筋接合部においてグルタミン酸が興奮性神経伝達物質と
して働いている昆虫類に対しては、神経筋接合部を遮断
し昆虫の活動を減弱させることから農薬として有用であ
る。

次に本発明のアルキレンジアミン誘導体の合成例を示す
。

実施例１ ２−ペンズオキサゾリノン０．８１ｇ　（６ｍｍｏｌ！
）および水素化ナトリウム（５０％油状物）０．５８ｇ
　（１　２ｍｍｏｆｉ）をトルエン２５ｍｕに懸濁させ
攪拌下１．５時間加熱還流した。

続いて１−フェニルー３−ビベリジノブロビルクロライ
ド１．１８ｇ　（５ｍｍｏ文〉を加え、更に３時間攪拌
下加熱還流した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エ
チルを加え、有機層を水で洗浄した後、３Ｎ−塩酸を加
え、抽出した。抽出した水層を酢酸エチルで洗浄した後
２Ｎ一水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで
油出した。

水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムを濾別した後、減圧下溶媒留去し褐色油状物１．４２
ｇを得た。このものをシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝２００／１）に付し
精製を行ない黄色油状物の標題化合物０．７２ｇ　（収
率４３％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｒ　３）　　δ：１．２
２　〜１．６６　　（６Ｈ，ｍ）２．０６　〜２．８８
　（８Ｈ，ｍ） ５．３８　〜５．６３　　（ＩＨ，ｍ）６　−　　７　
３　〜７　−　　５　４　（　９　Ｈ　＞　　ｍ　）Ｉ
　Ｒ　Ｉｌ：Ｘ　ｔＣ　ｍ　−　’　：２９４０，１７
７５，１６１０，１４８０、１３５０，１２５０、１１
５０，１１２０，１０１５ 標題化合物０．４８ｇに塩酸　エタノールを加え、常法
によりその塩酸塩０．４３ｇを得た。得られた塩酸塩エ
タノールーエーテルより結晶を析出させ、白色結晶性粉
末を得た。ｍｐｉ’ｙｓ〜１８２℃（分解） 実施例２ ２−　３−ビベリジノブロビル　イソインドリン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム０．９　１
　ｇ　（２４．ＯｍｍｏｉＬ）を乾燥エーテル２０ｍｊ
！に懸濁し、水冷下、Ｎ−（３−ビベリジノブロビル）
フタルイミド２．０５ｇ　（８．０ｎｍｏＩｔ）の乾燥
エーテル溶液１０ｍＩＬを一滴ずつ加えた。滴下後４時
間加熱還流した。

水冷下で冷却し、飽和芒硝水でクエンチし、エーテル層
をデカンテーションした。更に残漬をエーテルで洗浄し
、合わせたエーテル層を炭酸カリウムで乾燥した．溶媒
留去後蒸留して標題化合物１．５８ｇを無色油状物とし
て得た。ｂｐｌ４０〜１４３℃／０．５ｍｍＨｇ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＩ　）δ： １　−　２　〜２　．０　（　８　Ｈ　ｙ　ｍ　）２　
−　　１　〜２　−　５　（　６　Ｈ　＞　ｍ　）２．
７１　　（２｝１，ｔ） ３．８８　（４Ｈ，５） ７．１　２　（４Ｈ，Ｓ’） Ｉ　Ｒ　（ｎｅａｔ）　ｃ　ｍ　−’　：２９４０，１
４６０，１１５０，７４０，標題化合物をエタノールに
溶解し、フマル酸の熱エタノール溶液を加え、常法によ
りジフマル酸塩を得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ．）　　δ： １．２　〜２．２　（８Ｈ，ｍ） ２．６　〜３．２　（８Ｈ，ｍ） ３．９６　（４Ｈ，ｓ） ６．２７　（４Ｈ，Ｓ） ７．２０　（４Ｈ，ｓ） ＩＲ（κＢｒ）ｃｍ−’： ２９２０，２６３０，２５４０，１６８０，９８０　　
７５０ 実施例３ ５−フェニル−２−　３−ビベｉジノブロビル　アミノ
オ　　ゾール ２−クロロー５−フェニルオキサゾール５３８ｍｇ　（
３．０ｍｍｏＪＺ）および３−ピベリジノブロビルアミ
ン７９０ｍｇの混合物を１１０℃で４時間加熱した。冷
後、水を加え、エーテル洗浄した後、飽和炭酸水素ナト
リウムを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を水および飽和食塩水で洗浄後乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜１　０／１　
）に付し、標題化合物を結晶として６１９ｍｇ得た。ｍ
ｐ８８〜９１℃ ＮＭＲ　（ＣＤＣｆ３　）δ： １．３　〜２．０　（８Ｈ，ｍ） ２．２　〜２．４　（６Ｈ，ｍ） ３．４４　（２Ｈ，ｔ） ６、７０　（ＩＨ，ｓ） ６、９　〜７．５　（６Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒνｅ：，：　　（ｃｍ−’）： ３１６０，３０５０，２９３０，２８４０，２７６０，
１６４０，１６０５　　１４６０１３τ５　　１３４０
，１３００，１１６０，１ １１２５．１１１０，９３０，７３５ 標題化合物をエタノールに溶解させ、塩酸−エタノール
を加え常法により塩酸塩を得、これを再結晶して白色結
晶を得た。ｍｐ１９８〜１９９℃ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＬ
３）δ： １．２　〜２．５　（８Ｈ，ｍ） ２．５　〜３．５　（６Ｈ，ｍ） ３．５２　（２｝｛，ｔ） ６．６　〜７．９　（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）６．９　〜７
．５　（６Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ　ｖ’ｊ，’４；　ｃ　ｍ−’　：３４００，３
１８０，２９４０，２７２０，２６９０，２６２０，２
５５０，１６２０，１４７５，１４４０、１３７０，１
３２５，１１５０，７８０，７３５ 実施例４ ベンゾイン３１、９ｇ　（０．１　５ｍｏＩＬ）をＤＭ
Ｆ６０ｍＩＬに懸濁させ、ＫＯＣＮ２４．３ｇ（０．３
ｍｏＪＺ）を加え、７５℃に加温した。温度を７５℃〜
８５℃に保ちながら酢酸１　９ｍＡ（０．３３ｍｏｆＬ
）を３０分かけて滴下した。滴下後、１００〜１０５℃
で３０分間加熱した。冷却後、水２５０ｍｆｔを加え析
出した結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄した．メタノ
ールクロロホルムで再結晶して白色結晶（３０．８ｇ）
の４．５−ジフェニルオキサゾール−２−オンを得た。

ｍｐ２０８　〜２１０℃ ４，５−ジフェニルオキサゾール−２−オン１．２５ｇ
　（５ｍｍｏｌ）にＰＯＣＩＬ３１ｍＪ２（ｌｌｍｍｏ
ＩＬ）を加え冷却し、トリエチルアミン０．７ｍｌを１
滴ずつ加えた。その後、１３０〜１４０℃で４時間、１
５０℃で更に２時間加熱攪拌した。エーテル●抽出後、
飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、油状の２−クロロー４．５−ジフエニルオキ
サゾール１．１８ｇを得た。

２−クロロー４．５−ジフエニルオキサゾール１．１８
ｇをキシレン１０ｍｊＬに混合し、これにビベリジンブ
ロピルアミン１．３１ｇ（９、２ｍｍ　ｏ　ｉ　）を加
え、３時間加熱還流した。冷却後、水で洗浄し、塩酸で
抽出した．水層を重曹で中和後、更に炭酸ナトリウムで
ｐＨ７〜８にてベンゼン抽出した。ベンゼン層を水で洗
浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物を
ｎ−ヘキサンで再結晶して標題化合物０．９１ｇを得た
。

ｍ　ｐ　１　０　４〜１０５℃ ＮＭＲ　（ＣＤＣ文，）δ： １．３　〜２．０　（８Ｈ，ｍ） ２．１　〜２．７　（６Ｈ，ｍ） ３．４９　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．５〜６．６　（ＩＨ，ｔ） ７．０　〜７．８　（１　０Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）ａｍ−’： ３１６０，３０５０，２９２０，２８００，１６６０，
１６００，７５５，７４０，６　９　０ 標題化合物をエタノールに溶解し、これに塩酸一エタノ
ール溶液を加え、常法により塩酸塩を得た。ｍｐ２０８
　〜２０９℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ＩＬｓ　）δ：１　−　
０　〜３　−　８　（　１　６　Ｈ　ｔ　ｍ　）６．５
〜７，０（ＩＨ，ｍ） ６　．９　〜Ｂ　−　２　（　１　０　Ｈ　＞　ｍ　）
Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３３２０，２９２０，２８６５，２６８０，１６２０　
　　７４５　　　７２０　　　６８０ク２） 実施例５ １−（３−アミノー３−フェニルブロビル）ビベリジン
１．０９ｇ　（５ｍｍｏｊ２）を１．２−ジクロロエタ
ンに溶解させ、これに無水グルタル酸０．５７ｇ　（５
ｍｍｏＩＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。溶媒を留
去し、残渣をエタノールーエーテルで再結晶し、白色結
晶の４　１　フェニル３　ビベリジノプロビル力ルバモ
イルブタン酸１．３３ｇを得た。ｍｐ１７０℃（分解）
ＮＭＲ　　（ＣＤＣ児３　）δ　： １．４〜３．２　（２０Ｈ，ｍ） ４．９　　（１｝１，ｍ） ７．２５　（５｝１，ｓ） ８．１７　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） １０．７８　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） ＩＲ（ν二！二　）ｃｍ−’： ３４２０，３２６０，２９４０，１６４０，１５３５，
１３７５，１２５５，７６０，７００ Ｎ一（１−フェニル−３−ビベリジノプロビル）カルバ
モイルブタン酸１．８０ｇ　（５．４ｍｍａｉｌ）及び
無水酢酸ナトリウム１．Ｂｏｇを無水酢酸１４．４ｍＩ
Ｌに懸濁させ、約８０”Ｃで１時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え有機層を分取した。これを飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製し（クロロホルム〜クロロホルム／メタ
ノール＝５０／１）淡黄色油状物の標題化合物０．２４
ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ＪＬｓ　）δ：１．０〜
２．７　（２０Ｈ，ｍ） ５．８８　（ＩＨ，ｍ） ７．１〜７．５　（５Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ　（　νＨ：：’）　ｃ　ｍ−’　：２９４０，
１７３０，１６８０，１３５０１３２０，１２５０　　
１１７５　　１１０５，７　０　０ 標題化合物及びフマル酸をエタノールに熱時溶解させ、
常法により標題化合物のフマル酸塩を白色結晶として得
た。ｍｐ２０５℃（分解）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ
　Ｏ　　ｄ　６）δ：１．２　〜２．８　（２０Ｈ，ｍ
） ５．７６　（ＩＨ，ｍ） ６．３２　（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ） ６．５４　（２Ｈ，ｓ） ７　−　２　６　（　５　Ｈ　ｐ　ｓ　）ＩＲ（ν工；
ζ）ｃｍ刊： ２９４０， １６８０， １１４５， 実施例６ ２６５０，２５５０，１７２５， １３４５，１２５０，１１７５ ９Ｂ０，７７０，７００ インドール−２−カルボン酸１．６１ｇ（１０ｍ　ｍ　
ｏ　ＪＺ　）およびＨＯＢＴＩ．４９ｇ　（１　ｌｍｍ
ｏＪｌ）の酢酸エチル溶液２　５　ｍ　ｌに水冷下ＤＣ
Ｃ２．２７ｇ　（１　１ｍｍｏｊ２）を加え、室温で１
時間攪拌した。この溶液に水冷下１−フェニル−３−ビ
ベリジノブロビルアミン２．１８ｇ（１０ｍｍｏｆ）を
酢酸エチル１０ｍｆと共に加えた。

この反応混合物を室温で２１時間攪拌したのち、濾通し
クロロホルム・メタノール（４／１）混液で洗浄後、ろ
液及び洗浄液をまとめて減圧下濃縮し、一一費クロロホ
ルムに懸濁させた。この懸濁液を２ＮＮａＯＨ、水及び
飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥した。減圧下溶媒を留去し
、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム、クロロホルム／メタノール＝　１　０　０／
１、５０／１・）に付し、更にエタノールを用い再結晶
で標題化合物２、２５ｇ得た。ｍｐ２０３〜２０５℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｊ！　ｓ　　−　Ｃ　Ｄ
　ｓ　　Ｏ　Ｄ　）　　６　：１　．　　３　〜２　−
　　０　（　６　Ｈ　ｔ　ｍ　）２．０　〜２．６　（
８Ｈ，ｍ） ５．２７　（ＩＨ，ｍ） ６．９　〜７．７　（１　０Ｈ，ｍ） Ｉ　　Ｒｖ：’：：　　ｃｍ−’： ３２３０，２９４０，１６４０，１５４０１４１５，１
３１０，１２５５，１１１０，７５０，７００ 実施例７ （二乃 実施例６で得られた化合物３６１ｍｇを熱エタノール２
５ｒｎＪｌに溶解させ、エタノール・塩酸を加え減圧下
濃縮した。油状の残留物をエタノールーエーテルで処理
することにより結晶化させ、エタノールより再結晶して
標題化合物４０４ｍｇを得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ８　）δ： １．０７　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４〜２．０　（６Ｈ，ｍ） ２．１　〜３．８　（１　０Ｈ，ｍ） ４．２３　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） ５　．１　２　（　Ｉ　Ｈ　，ｍ　） ６．８　〜７．７　　（１　０Ｈ，ｍ）９　．２　０　
（　Ｉ　Ｈ　＞　ｄ　，Ｊ　＝８　Ｈ　ｚ　）１０．６
０　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） １　１．７５　　（ＩＨ，５） Ｉ　ＲｖＷ２Ｓ　ｃｍ−’： ３２６０，２９４０，１Ｂ５０，１５４０，１４２０，
１３０５，１２６０，７５０７００ 実施例８ Ｎ−　　１−フエニル−３−ピペ１ジノブロヒ゜ル　ー
１，２，３．４−テトーヒ　ロイソキノリ１，２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン１．６０ｇ及び１−クロ
ロ−１−フェニルー３ービベリジノプロパン塩酸塩１、
１０ｇの混合物を１１０℃３０分間加熱した。冷後、酢
酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥した。減圧下溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜５　０／１
　）に付し、Ｓ題化合物８５０ｍｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ旦３）δ： １　．　２〜１．　７　（６Ｈク　ｍ）１　．　　Ｂ〜
２．　　５　（　８　Ｈ７　　ｒｎ）２．５　〜２．９
　（４Ｈ，ｍ） ３　−　　４　〜３　−　　７　（　３　Ｈ　ｐ　　ｍ
　）７．０３　（４Ｈ，Ｓ） ７　−　　２　８　（　５　Ｈ　ｙ　　ｓ　）Ｉ　Ｒ　
ｖ　：：ｊ：ｔｃ　ｍ　−’　：２９３０ノ　２８００
，　　１４９０，　　１４５０ク１３７５， １０９０， ７００ 実施例９ １３４５，１１５５，１１１０， １０３５　　　９３５，７５０， ク 隆隻 実施例８で得られた遊離塩基をエタノールに溶解し、フ
マル酸を加え、常法により、標題化合物を得た。ｍｐｌ
７（１〜１７３℃（分解）ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ： １　．　２　〜１　．　８　（　６　Ｈ）ｍ　）１．８
　〜３．０　（１　２Ｈ，ｍ） ３．３〜３．８（３Ｈ，ｍ） ６　−　３　０　（　２　Ｈ　，ｓ　）７．０２　（４
Ｈ，Ｓ） ７．３２　（５Ｈ，ｓ） １０．４８　（２Ｈ，Ｓ） 実施例１０ ５−Ｎ−１−フエニル−３−ピベ１ジノプロビル　アミ
ノー３−フェニル　ソオキ　ゾール５−クロロー３−フ
ェニルイソオキサゾール１．８０ｇ，１−フェニルー３
−ピベリジノブロビルアミン３．２７ｇおよび粉砕した
水酸化ナトリウム０．６０ｇを無溶媒１１０℃の反応条
件加熱攪拌した。反応混合物を２Ｎ−ＮａＯＨ及びクロ
ロホルムで希釈し、クロロホルム層を水で洗浄後、硫酸
ナトリウを用いて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し褐色
油秋物３．８６ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノ
ール＝　２　５／１　）に付し、精製を行ない淡褐色油
状物の標題化合物０．９８ｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ旦３）δ： １．２４　〜２．０２　（８Ｈ，ｍ） ２．４１　（６Ｈ，ｂｒ　　ｔ， Ｊ＝５Ｈｚ） ４　−　３　２　〜４　−　６　０　（　Ｉ　Ｈ　ｔ　
ｍ　）４　−　８　０　（　Ｉ　Ｈ　，ｓ　）７．　０
４〜７．　７　２　（　１　０Ｈ）　ｍ）８．５２　（
ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） Ｉ　　Ｒｖ：ｇ；　　ｃｍ−’： ３２５０，２９５０，２６４０，１６１０，１　５８０
ノ　１　５　１　０ク　１４４５，１４１０実施例１１ 水素化ナトリウム（５５％以上）０．９４ｇをドライー
ヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ８ｍＪ！を加え、これにテオ
ブロミン０．４３ｇを加え、２０分間攪拌後、Ｎ−（３
−クロロー３−フェニルブロピル）ビベリジン０．４８
ｇのＤＭＦ溶液２ｍ１を加えた。これを８０℃の油浴上
で、２０分間加熱攪拌した。冷後、減圧下、溶媒を留去
し、残漬に炭酸水素ナトリウム水溶液及びエーテルを加
え、振どう後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し芒
硝で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メ
タノール＝２５７１）を用いて精製後、分取用ＴＬＣ板
（展開溶媒クロロホルム／メタノール／アセトン＝１／
１／１）を用いて更に精製し、標題化合物を淡黄色油状
物として０．２６ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３　）δ：１　−　
　０　〜１　．７　（　６　Ｈ　ｐ　ｍ　）２．　０〜
３．　０　（８Ｈ）　ｍ） ６　−　　１　　０　　（　　ｉ　　Ｈ）ｍ　）７，Ｏ
　〜７．６　（６Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ　（　ｖ　：：：ｔ）　ｃ　ｍ　−’　：２９４
０　　１７０５，１６６０　　１５４５ノ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ク１４２５　　　１３５５，１２３０
，１１００，ノ ７６０　　　　７５０　　　　６９５ ノ　　　　　　　ノ 標題化合物及びフマル酸をエタノールに加え常法にて標
題化合物のフマル酸塩を得た。

ｍ　ｐ　２　１　９℃（分解） ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １　−　　１　〜１　．６　　（　６　Ｈ　ｐ　　ｍ　
）２．２〜２．６　（８Ｈ，ｍ） ３　−　　３　６　（　３　Ｈｙ　　ｓ　）３　−　　
８　６　　（　３　Ｈ）ｓ　）６．１２　（ＩＨ，ｍ） ６．５２　（２Ｈ，ｓ） ７　．　　１　〜７　−　　４　（　５　Ｈ　，ｍ　）
７．９８　（ＩＨ，ｓ） ８．００　（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ） ＩＲ（　ν＋ｍ２Ｗ　　）　　Ｃ　ｍ　−’　：３４３
０ノ　２９４０　　　１７０５，　　１６６０，１５６
５，１４４５，１３５５　　１２３０，９８　５ノ　７
　６０ノ　７４５，７００実施例１２ １，３−ジヒドロイソインドール２８６ｍｇ、１−（３
−クロロー３−フェニルブロビル）ビベリジン６９０ｍ
ｇ，炭酸カリウム４０１ｍｇ，エタノール２　５ｍＬＬ
の混合物を１時間加熱還流し、冷却後、不溶物をろ過し
、ろ液を：ａ縮した。得られ゛た粗体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メ
タノール＝１００：２〜８）に付し褐色油秋物を得た。

これを中性アルミナで脱色し無色油状物の標題化合物３
０３ｍｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ角，）δ： １．２〜１．７　（６Ｈ，ｍ） １．８〜２．５　（８Ｈ，ｍ） ３．５０　（ＩＨ，ｍ） ３　−　　６　〜４　−　　１　　（　４　Ｈ　）　ｍ
　）７　．１　１　　（　４　Ｈ，ｓ　） ７　−　　１　〜７　−　　４　　（　５　Ｈ／　　ｍ
　）Ｉ　Ｒ　（ｎｅａｔ）　ｃ　ｍ−’ ２９４０　　　２７７０　　　　１４５０　　　７４０
ノ　　　　　　　　　　　）　　　　　　　　　　　）
７　０　０ 標題化合物とフマル酸をエタノールに溶解し常法により
標題化合物のフマル酸塩を得たｏｍ９２０９〜２１２℃
（分解） ＮＭＲ　ＣＣＤ３　０Ｄ）δ： １　−　　５　〜２　−　　０　（　６　Ｈ　ｙ　ｍ　
）２．１　〜３．３　（８Ｈ，ｍ） ３．７〜４．１　（５Ｈ，ｍ） ６　−　　７　　０　　（　２　Ｈ／　　ｓ　）７．１
８　　（４Ｈ，ｓ） ７．４１　　（５Ｈ，Ｓ） Ｉ　Ｒ　　（ＫＢｒ　）ｃｍ−’ ３４００，２９３０，２６８０， １４１０　　７４５，６９５ ク 実施例１３ １　５　８　０ ２Ｈ−１．４−ペンゾキサジン−３　（４Ｈ）−オン１
２９８ｍｇを乾燥キシレン２０ｍＪｌに溶解し、金属ナ
トリウム２２１ｍｇを加え１時間加熱還流した。冷却後
、室温で１−フェニルー３−ビベリジノブロビリクロラ
イド３０６７ｍｇのキシレン溶液１　０ｍｆｌを５分か
けて滴下した。１時間加熱還流した後、水に注ぎ、ベン
ゼンで抽出した。ベンゼン層を水、飽和食塩水の順で洗
浄し、芒硝で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（
クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝５０：１）
に付し、これを更にＴＬＣにて精製分取し、標題化合物
を得た。

Ｉ　Ｒ　（ｎｅａｔ）　ｃ　ｍ−” ２９４０，１６９０，１４９０，１３５５，７５０　　
７３０　　６９０ ）　　　　　　　　　） 標題化合物をエタノールに溶解し、塩酸．エタノールを
加え、常法によりＳ題化合物の塩酸塩を得た。ｍｐ２１
１〜２１３℃ ＮＭＲ　（ＣＤ，ＯＤ）δ： １．３　〜２．０　（６Ｈ，ｍ） ２　−　４　〜３　−　　６　（　８　Ｈ　，Ｆ　ｍ）
４　．８　８　（　２　Ｈ　ｙ　ｓ　）６．ＯＳ　（Ｉ
Ｈ，ｔ） ６．７　〜７．１　　（４Ｈ，ｍ） ７．１　〜７．６　（５Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）ｃ　ｍ−” ３４２０　　２９５０，２５００，１６９０，ノ ７５０，７００ 実施例１４ ４−７ェニル−１−　１−フェニル−３−ビベ１ジノブ
ロビル　　ミダゾール ４−フエニルイミダゾール０．４３ｇ及び水素化ナトリ
ウム（５５％以上ペースト状）０．２６ｇをＤＭＦ１０
ｍｎに加え、室温で１ｏ分間攪拌後１−クロロ−１−フ
ェニルプロビルビベリジン・塩酸塩０．８２ｇを加えた
。これを約１１０”Ｃの油浴上で３０分間攪拌し、冷後
ＤＭＦを減圧留去した。残漬に水及びエーテルを加え、
振どう後有機層を分取し水及び飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を留去し、得られて残
漬を、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム〜クロロホルム：メタノール＝１０＋１）、分取用
ＴＬＣ　（アセトン：メタノール：ヘキサン＝２：１：
１及びクロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し
、淡褐色油状物の標題化合物０．３１ｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｆＬ，）δ： １．２　〜１．８　（６Ｈ，ｍ） ２．０　〜２．６　（８Ｈ，ｍ） ５．３６　（ＩＨ，ｔ） ７．０　〜７．８　（１　２Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ　　（　ＶＨ：：ｔ）Ｑ　ｍ−”　：２９４０　
　　２８６０　　　２６７０　　　１　　６０５，？　
　　　　　　　　　　　？ １４９０　　１４７５，１４５０，１４４０，フ １１８０　　　１１２０，１０７０，９４０７５０，７
４５，６９５ 標題化合物をアセトンに溶解し、エタノール性塩酸を加
え標題化合物の二塩酸塩を得た。ｍｐ２１２℃（分解） ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ，）δ： １　−　０　〜２　−　２　（　６　Ｈ　ｔ　ｍ　）２
．４　〜２．８　（８Ｈ，ｍ） ５．９１　（ＩＨ，ｍ） ７　−　　１　〜８　−　　１　（　１　０　Ｈ　，ｍ
）８　−　６　３　（　Ｉ　Ｈ　ｓ　ｓ　）９　−　６
　５　（　Ｉ　Ｈ　，ｓ　）１　１．２３　（ＩＨ，ｓ
） Ｉ　Ｒ　（νＷ’！Ｈ　）　Ｃｍ−’ ３４２０，２９４０，２６８０，１６２０，１６００，
１４９５，１４５０，１１８０，１０７５　　７６５，
６９５ ｐ 実施例１５ 水素化ナトリウム（５０％）６７２ｍｇをベンゼン４０
ｍｌに懸濁させ、これにエチルビログルタメート２．２
０ｇを加えた。室温で３０分間攪拌したのち１−（３−
クロロー３−フェニルプロピルビベリジン・塩酸塩１．
９２ｇのベンゼン溶液１０ｍＩ１を加え、３６時間加熱
還流した。冷後、酢酸エチル５０ｍｊ！を加え、水及び
飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒留去後、残留物を
シリカゲル力ルムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝５０７１）に付し、粗体１．２５ｇを得た
。これを分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝５／
１）で精製し標題化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３）δ：０．９８及
び１．２９　（３Ｈ，ｔ） １．１　〜１．７　（６Ｈ，ｍ） １．７〜２．３　（１２Ｈ，ｍ） ３　． ４　， ６　〜３　−　　９　（　Ｉ　Ｈ　ｐ　　ｍ　）１７及
び４．２０　（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７ＨＺ） ５　．２　７　　（　　Ｉ　　Ｈ　）ｔ　ｐ　　Ｊ　＝
６　Ｈ　ｚ　）７　．３　１　　（　５　Ｈ　ｔ　　ｓ
　）Ｉ　　ＲｂＱ：：ｔｃｍ−’： ２９４０７　２Ｂ６０，　　２８００，　　２７７０，
１７４０　　　１６９０　　　１４９０　　　１４５０
ノ２ １４０５　　　１２８０　　　１２３０　　　１１９０
ノ　　　　　　　　　　　　　　ｐ戸 １１２０　　　１０４０　　　７５０　　　７００ν　
　　　　　　　　　　　ｔ 標題化合物をエタノールに溶かし、塩酸一エタノール溶
液を加え、常法により標題化合物の塩酸塩を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤ（１！！　）δ： １．０６及び１．２８　（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ） １．２　〜，ｌ　　４　　（２１Ｈ，ｍ＞４．９　〜５
．４　　（ＩＨ，ｍ） ７．３１　　（５Ｈ，Ｓ’） １　１　−　　７　（　Ｉ　Ｈ　ｔ　　ｂ　ｒ　　ｓ　
）Ｉ　　Ｒｖ：’：：　　Ｃｍ−’： ２９４０　　　２６４０， １６８０　　　１４４５， ２ １２００　　　１１５０よ ６　９　５ ２５２０， １４００， １０２０， １７３５， １２８０， ７５５， 実施例１６ ２−［３−メチル−１−（２−ビベリジノエチル）ブチ
ル］−２−アザインダンー１．３ジオンメチルイソブチ
ルケトン１０．０ｇ，パラホルムアルデヒド５ｇ、ビベ
リジン塩酸塩１３．３ｇをエタノール１　２ｍｆｔに溶
解し、６時間加熱還流した。室温に冷却後アセトンを加
え結晶化し、ヘキサンを加え白色針状晶の５−メチル−
１−ビベリジノヘキサン−３−オン１３．０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３）δ：０．９０　
（６Ｈ，ｄ） １．６０　〜３．６０　（１８Ｈ，ｍ）５−メチル−１
−ピベリジノヘキサン−３−オン６．３２ｇを水５４ｍ
ｌに溶解し、室温にて重曹２４９ｇ，Ｈ，Ｎｏ｝ｌ−Ｈ
Ｃ文２．０６ｇを加え、一夜攪拌した。水酸化ナトリウ
ム１．６４ｇを加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、芒硝で乾燥後、減圧濃縮し無色油状物の
５−メチル−１−ビベリジノヘキサン−３−オンオキシ
ム６．５０ｇを得た． ＮＭＲ　（ＣＤで１３）δ： ０．９０　　（６Ｈ，ｄ） １．４０　〜２．６０　　（１８Ｈ，ｍ）リチウムアル
ミニウムハイドライド１．０７ｇをＴＨＦ３０ｒｎＪＺ
に懸濁し、５−メチル−１−ビベリジノヘキサン−３−
オンオキシム３．０ｇのＴＨＦ溶液を室温にて滴下した
後、２時間加熱還流し無色油秋物の３−アミノー５−メ
チル−１ービベリジノヘキサン２．２５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｔ　３）δ：０．９０
　（６Ｈ，ｄｄ） １　−　０　０　〜２　．　　６　０　（　１　７　Ｈ
　，ｍ　）２．６０　〜３．００　（ＩＨ，ｍ） ３−アミノー５−メチル−１−ビベリジノヘキサン１９
９ｍｇをエタノールに溶解し、無水フタル酸１４９ｍｇ
を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、クロロ
ホルムを加え、重曹にて洗浄後、芒硝で乾燥した。減圧
濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ　（クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）にて精製し、淡黄色油秋物の標題化合物
２０ｍｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ克３）δ： ０．９０　（６Ｈ，ｄｄ） １．００　〜２．６０　（１７Ｈ，ｍ）４　−　　４　
０　（　Ｉ　Ｈ　ｐ　　ｒｒｘ　）７．４０〜８．００
　　（４Ｈ，ｍ） 標題化合物をエタノールに溶かし、塩酸エタノール溶液
を加え、常法にて、標題化谷物の塩酸塩を得た。ｍ　ｐ
　２　０　７〜２０８℃Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ
　１１　ｓ　　）　　δ　：０ ０　，９　０　（　６　Ｈ　７　ｍ　）ｔ．００　〜３
．８０　（１　７Ｈ，ｍ）４．４０　（ＩＨ，ｍ） ７．６０〜８．００（４Ｈ，ｍ） １　２．２０　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） Ｉ　　Ｒ　　（νＷ：Ｗ　　）ｃｍ−’　　：３４００
　　２９２０　　２４８０，１７００，２　　　　　　
　　　　　　〉 １３７０，７．２０ 実施例１７ ５−フェニル−２−　３−メ　ルー１−　２ービベ１ジ
　エ　ル　ブ　ル　アミノオ　　ゾール３−アミノー５
−メチル−１−ビベリジノヘキサン３　９　７　ｍ　ｇ
と２−クロロー５−フェニルオキサゾール３６０ｍｇを
１２０℃で２時間加熱溶融した。反応液にクロロホルム
を加え，水、炭酸カリウムを加え、アルカリ性でクロロ
ホルム抽出し、芒硝にて乾燥した。減圧濃縮後、残漬を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１にて精製し、淡黄色油状物の標題化合物
１７０ｍｇを得た． ＮＭＲ　（ＣＤＣ克，）δ： １．００　（６Ｈ，ｍ） １　．２　０　〜２　−　　７　０　（　１　７　Ｈ　
＞　ｍ　）３　−　８　０　（　Ｉ　Ｈ　，ｍ　）６．
２０　（７Ｈ，ｍ） ７．００　（ＩＨ，ｓ） ７．ｆ　Ｏ　〜７．６０　（５Ｈ，ｍ）ｓ題化合物とフ
マル酸をエタノールに溶かし、常法にて標題化合物のフ
マル酸塩を得た。

（淡黄色アモルファス） ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　δ　：０．９０　
　（６Ｈ，ｍ） １　−　　０　０　〜３　−　　８　０　（　１　８　
Ｈ　ｙ　ｍ　）６　−　　８　０　〜７　−　　６　０
　　（　８　Ｈ　＞　　ｍ）ＩＲ（ν！！！．）ｃｍ一
二 ３４００　　２９６０　　　１７００，１６００，７２ ９８０，７６０ 実施例１８ ２アミノ５メチル１フェニルヘキサン１オール２．０７
ｇ及び２クロロエタノール５ｍｌの混合物を３時間加熱
還流させ、冷後エーテル１００ｍｋを加えた。折出した
結晶を濾取し、４７％ＨＢｒＳｍｕ中で１９時間加熱還
流させた。冷後、派圧下濃縮し、残留物を２ＮＮａＯＨ
で中和しクロロホルム抽出しな。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留
物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クくン ロロホルム〜クロロホルム／メタノール１００／１）に
て精製し（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−　（３−メチルブチ
ル）−２−フェニルモルホリン０．　４３５ｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ克．）δ： ０．７２　（３Ｈ，ｄ） ０．７５　（３Ｈ，ｄ） ０．８６〜１．５０（５Ｈ，ｍ） １．６９　（１｝１，ｂｒ　　ｓ） ２．５５　〜３．２６　（３Ｈ，ｍ） ３　．４　８　〜４　−　　０　８　（　３　Ｈ　ｐ　
　ｒｒｉ　）７　．３　１　（　５　Ｈ　ｐ　ｍ） Ｉ　　Ｒ　ｖ　：：二ｔｃ　ｍ　−’　：３０３０　　
　２９６０　　　２８６０，　　１４９０ク １４６０　　　１４４５，１３８５，１３６５，ノ １３２５　　　１２６０　　　１１２５，１０９５，）
　　　　　　　　　　　　ラ ９　６　５，　　７　５　５，　　６　９　５（２ＲＳ
，３ＲＳ）　−３−　（３−メチルブチル）−２−フェ
ニルモルホリン０．４３５ｇ及び３一ピベリジノブロビ
ルクロライド０．３０ｇの混合物を窒素零囲気下１１０
℃の油浴上で３時間加熱した。冷後、エーテル及び水酸
化ナトリウム水溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、芒硝乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留
物をアセトンに溶解させ、濃塩酸を加えた。折出した結
晶を濾取しアセトン、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥し
て標題化合物の粗体０．３４ｇを得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝５０７１）にて精製し、１ｊＡ題化合物を油状物とし
て得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｊ２　ｓ　）δ：０．６
３　〜０．９０　（６Ｈ，ｍ） ０．９（１〜１．８８　（１３Ｈ，ｍ）２．０３　〜２
．９８　（１　１Ｈ，ｍ）３．５６〜４．０　２　（２
Ｈ，ｍ） ４．２７　（ＩＨ，ｄ， Ｊ＝９．２ＨＺ） ７．　３　１　（５Ｈ／　ｍ） ＩＲ（ν＝：二ｔ）ｃｍ−’： ２９４０　　２８７０　　２８１０　　１４９０，ｔ １４６５　　　１４５０　　　１３６５，１３４５，ノ
ノ １２６０　　　１１５５　　　１１２０，１０９０，ノ
　　　　　　　　　　　　ク ９９０　　　　　７５５　　　　　７００ノ 標題化合物をアセトンに溶解し、濃塩酸を加え、常法に
て標題化合物の塩酸塩を白色結晶として得た。ｍｐ２５
４〜２５６℃（分解）Ｉ　Ｒｖ’４’：：　ｃｍ−’： ２９４０　　２８７０　　２６３０　　２５４０アー １４５０　　１４３０　　１３８０，１３６０，７　　
　　　　　　　　　？ １１１０　　１０８０　　１０００　　９６５フ ７５５　　　　６９０ ？ ［＃考例１］ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン
酸遮断作用 Ｉｓｈｉｄａら［Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２　９　８　
，　　３　０　１　−　３　１　９（１　９８０）］及
びＳｈｉｎｏｚａｋｉら［　Ｃａｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ
．Ｐｈｙａｉｏｌ　，　７　０　ｃ，　４　９−５８　
（１　９Ｂ１）］の方法に従ってグルタミン酸遮断作用
の評価をおこなった。すなわち、ザニガニ第一歩脚の開
鋏筋を実験材料として用い、下記の実験を行なった。

神経筋標本を液槽中に固定して、ザニガニ用生理溶液［
組成：ＮａＣｊ２　（１９５ｍＭ）、ＣａＣＪｌｚ　　
（１８ｍＭ）、ＫＣ克（５．４ｍＭ）、トリス・マレイ
ン酸バッファ一（ｐＨ７．５、１０ｍＭ）、グルコース
（１１ｍＭ）］で２１±１℃に潅流（一定流速）し、３
Ｍ−ＫＣＪ２溶液を満たしたガラス微小電極を筋繊維中
央に挿入し、筋細胞膜電位の変化を細胞内記録した。

被験物質のグルタミン酸遮断作用は、Ｌ−グルるＬ−グ
ルタミン酸誘発脱分極の抑制率として求めた。（被験化
合物濃度は、２Ｘ１０−’Ｍ）得られた結果を第１表に
示す。

表 １ 第ｌ頁の続き ■Ｉｎｔ．　ＣＩ．’ 識別記号 庁内整理番号 ２６５／３６ 上．事件の表示 昭和６３年特許願８８６１１号 ２．発明の名称 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮
断剤 ３．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区岩本町２丁目２番３号名称　日本
ケミファ株式会社 ４．補正命令の日付 昭和６３年６月２８日（発送日）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされるアルキレンジアミ
   ン誘導体もしくはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、置換基を有していてもよい含窒素複素環
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示し、 Ｂは、置換基を有していてもよい環を、Ｚは、水素、炭
   素数１〜６のアルコキシカルボニル、ベンゾイル、又は
   炭素数１〜６のアルキルを、Ｒ＾３及びＲ＾４は、水素
   、炭素数３〜８のアルキル又は、Ｒ＾３とＲ＾４が一緒
   になって、＝Ｏを示し、Ｒ＾５及びＲ＾６は水素、炭素
   数３〜８のアルキル、フェニル又はＲ＾５とＲ＾６が一
   緒になって＝Ｏを示し、Ｒ＾７は、水素、ヒドロキシ又
   は炭素数１〜６のアルキルを、そしてＤは、フェノキシ
   、フェニル又は炭素数１〜６のアルキルを示し、Ｙは、
   置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレンを
   示し、そしてＲ＾１及びＲ＾２は炭素数１〜６のアルキ
   ル又はＲ＾１とＲ＾２が一緒になって隣接する窒素原子
   と共に、場合によっては、更に酸素原子を含んで、置換
   基を有していてもよい５〜７員環を示す］。 ２、下記一般式（ I ）で表わされるアルキレンジアミ
   ン誘導体もしくはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、置換基を有していてもよい含窒素複素環
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示し、 Ｂは、置換基を有していてもよい環を、Ｚは、水素、炭
   素数１〜６のアルコキシカルボニル、ベンゾイル、又は
   炭素数１〜６のアルキルを、Ｒ＾３及びＲ＾４は、水素
   、炭素数３〜８のアルキル又は、Ｒ＾３とＲ＾４が一緒
   になって、＝Ｏを示し、Ｒ＾５及びＲ＾６は水素、炭素
   数３〜８のアルキル、フェニル又はＲ＾５とＲ＾６が一
   緒になって＝Ｏを示し、Ｒ＾７は、水素、ヒドロキシ又
   は炭素数１〜６のアルキルを、そしてＤは、フェノキシ
   、フェニル又は炭素数１〜６のアルキルを示し、Ｙは、
   置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレンを
   示し、そしてＲ＾１及びＲ＾２は炭素数１〜６のアルキ
   ル又はＲ＾１とＲ＾２が一緒になって隣接する窒素原子
   と共に、場合によっては更に酸素原子を含んで、置換基
   を有していてもよい５〜７員環を示す］ を有効成分として含むグルタミン酸遮断剤。