JPS61205268A - 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法Info
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- JPS61205268A JPS61205268A JP4628885A JP4628885A JPS61205268A JP S61205268 A JPS61205268 A JP S61205268A JP 4628885 A JP4628885 A JP 4628885A JP 4628885 A JP4628885 A JP 4628885A JP S61205268 A JPS61205268 A JP S61205268A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な１．３−オキサゾリジン−２−オン誘導
体、更に詳細には、次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒはノ
ルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチルｆｔ又はオクチル基を示し、ｎは４
．５、又は６ｔ−示す）で表わされる１、３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体及びその酸付加塩並びにその製
造法に関する。
体、更に詳細には、次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒはノ
ルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチルｆｔ又はオクチル基を示し、ｎは４
．５、又は６ｔ−示す）で表わされる１、３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体及びその酸付加塩並びにその製
造法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕グル
タミン酸は、高等動物中枢神経系や下等動物の神経筋接
合部において、興奮性神経伝達物質として働いているこ
とが強く示唆されておシ（” Ｑｌｕｔａｍａｔａ ａ
ｓ ａ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ” 、
ｅ、ｄ。
タミン酸は、高等動物中枢神経系や下等動物の神経筋接
合部において、興奮性神経伝達物質として働いているこ
とが強く示唆されておシ（” Ｑｌｕｔａｍａｔａ ａ
ｓ ａ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ” 、
ｅ、ｄ。
ｂｙ Ｇ、Ｄ、 Ｃｈｉａｒａ ＆ Ｇ、Ｌ、 Ｇｅ５
ｓａ、 Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ。
ｓａ、 Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９８１ ： Ｈ，Ｍ、 Ｇｅｒ
ａｃｈｅｎｆｅｌｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ。
ａｃｈｅｎｆｅｌｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ。
Ｒｅｖ、５３．１−１１９（１９７３））、高等動物に
グルタミン酸の極めて強力なアゴニストであるカイニン
＊、ドーモイ酸、キスカル酸、イボテン酸等を投与する
と、異常行動、ｌ＆Ｉ縮、振戦、痙牽等が肪発嘔れるこ
とか報告されている（ Ｑｌｎｅｙら：Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ、、７二７．５０７−５１２（１９７４））
。
グルタミン酸の極めて強力なアゴニストであるカイニン
＊、ドーモイ酸、キスカル酸、イボテン酸等を投与する
と、異常行動、ｌ＆Ｉ縮、振戦、痙牽等が肪発嘔れるこ
とか報告されている（ Ｑｌｎｅｙら：Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ、、７二７．５０７−５１２（１９７４））
。
一方、老化と共に中枢ならびに末梢神経Ｍは機能低下を
おこし、パーヤンソン氏病、ａ動二ニーロン扶患、痴呆
、振戦、を髄小脳変性症等が生ずることも知られておシ
、これらはある特定部位の神経細胞の欠落あるいは神経
系全般の機能低下に基づく興奮性および抑制性 神経の
平衡関係Ｃ九とえはグルタミン酸とＧＡＢＡの平衡関係
）の破綻に起因するものと考えられている（平井俊栄＝
「神経進歩Ｊ １７．６９．（１９７３）。
おこし、パーヤンソン氏病、ａ動二ニーロン扶患、痴呆
、振戦、を髄小脳変性症等が生ずることも知られておシ
、これらはある特定部位の神経細胞の欠落あるいは神経
系全般の機能低下に基づく興奮性および抑制性 神経の
平衡関係Ｃ九とえはグルタミン酸とＧＡＢＡの平衡関係
）の破綻に起因するものと考えられている（平井俊栄＝
「神経進歩Ｊ １７．６９．（１９７３）。
以上のことから、グルタミン＠ｔ−選択的に遮断する条
物は、老人に多い神経疾患すなわち神経系のバランスの
崩れ中筋パルスの異常亢進などによ）起るめまい、肩ヒ
シ、けいれんやふるえ等の疾患の治療薬として有用であ
る。
物は、老人に多い神経疾患すなわち神経系のバランスの
崩れ中筋パルスの異常亢進などによ）起るめまい、肩ヒ
シ、けいれんやふるえ等の疾患の治療薬として有用であ
る。
一方グルタミン識は昆虫の神経筋接合部の興奮性伝達物
質として働いてお）、これ管遮断する薬物は昆虫の活動
を滅弱させることから良薬としても利用できる。〔江藤
守総 化学と生物、２１゜７２５（１９８３））。
質として働いてお）、これ管遮断する薬物は昆虫の活動
を滅弱させることから良薬としても利用できる。〔江藤
守総 化学と生物、２１゜７２５（１９８３））。
斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行りた結果
、前記一般式（りで費わされる新規な１．３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体が優れたグルタミン敏遮断作用
管有することを見出した。
、前記一般式（りで費わされる新規な１．３−オキサゾ
リジン−２−オン誘導体が優れたグルタミン敏遮断作用
管有することを見出した。
本発明化合物と物造的に類似する化合物としては、すで
に４−メチル−５−フェニル−３−（２−ピペリジノエ
チル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンＣＺｉｋｏ
ｌｏｖａら： ｐａｒｍａｔｓｉｙａ （３ｏｆｉｍ）
。
に４−メチル−５−フェニル−３−（２−ピペリジノエ
チル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンＣＺｉｋｏ
ｌｏｖａら： ｐａｒｍａｔｓｉｙａ （３ｏｆｉｍ）
。
１４．１６−２１（１９６４）及びＮ１ｋｏｌｏｖａ
：９ｖ、 Ｉｎａｔ、Ｆｌｚｉｏｌ、Ｂｕｌｇ、Ａｋａ
ｄＪａｕｋ、、 １２ 、２１７−２２６（１９６９）
）、及び４−メチル−５−フェニル−３−（２−ヒａ９
ジノエチル）−１゜３−オキサゾリジン−２−オン（Ｚ
ｉｋｏｌｏｖａら：ｐａｒｍａｔｓｓｉｙａ（Ｓｏｆｉ
ａ）ｓ １４ 、１６−２１ （１９６４））が知られ
ている。
：９ｖ、 Ｉｎａｔ、Ｆｌｚｉｏｌ、Ｂｕｌｇ、Ａｋａ
ｄＪａｕｋ、、 １２ 、２１７−２２６（１９６９）
）、及び４−メチル−５−フェニル−３−（２−ヒａ９
ジノエチル）−１゜３−オキサゾリジン−２−オン（Ｚ
ｉｋｏｌｏｖａら：ｐａｒｍａｔｓｓｉｙａ（Ｓｏｆｉ
ａ）ｓ １４ 、１６−２１ （１９６４））が知られ
ている。
従つて、本発明は、優れたグルタミン酸遮断作用を有し
、医薬品及び農薬として有用な、上記一般式（１）で表
わされるｉｌｌ規な１．３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体を提供するものである。
、医薬品及び農薬として有用な、上記一般式（１）で表
わされるｉｌｌ規な１．３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体を提供するものである。
更Ｋまた、本発＃４ｔｉ、ｌ、３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体を製造するための新規な製造法を提供する
ものである。
−オン誘導体を製造するための新規な製造法を提供する
ものである。
また、（り式の化合物には、シス体（４Ｒ８゜５ＳＲ）
、トランス体（４Ｒ８，５Ｒ８）の立体異性体及び（４
Ｒ，５ｇ）、（４８，５Ｂ）、（４に、５Ｒ）、（４８
，５８）の光学異性体があるが、これらの異性体は倒れ
も本発明に含まれるものである。
、トランス体（４Ｒ８，５Ｒ８）の立体異性体及び（４
Ｒ，５ｇ）、（４８，５Ｂ）、（４に、５Ｒ）、（４８
，５８）の光学異性体があるが、これらの異性体は倒れ
も本発明に含まれるものである。
本発明化合物は、例え打法に示す方法によりて製造され
る。
る。
方法１；
化合物（ｎ）に化合物（Ｊｌｌ） ｔ−反応せしめて本
発明化合物（Ｉ）を製造する。
発明化合物（Ｉ）を製造する。
（…） （ＩＩ）（式中
、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチルオキシ基を示
し、Ｒ，ｎは前記と四じ）反応は水酸化すｌラム等のア
ルカリの存在下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒
と水との不為−＃ｉ媒中で一１０〜１０℃の温度で行わ
れる。
、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチルオキシ基を示
し、Ｒ，ｎは前記と四じ）反応は水酸化すｌラム等のア
ルカリの存在下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒
と水との不為−＃ｉ媒中で一１０〜１０℃の温度で行わ
れる。
又方法２からも本発明化合物は得られる。
方法２：
化合物（ｆｆ） Ｋ化合物（ＩＶ） １反応せしめて化
合物（Ｖ）となし、次いでこれを塩基の存在下加熱して
激化せしめて本発明化合物（１） ｔ−製造する。
合物（Ｖ）となし、次いでこれを塩基の存在下加熱して
激化せしめて本発明化合物（１） ｔ−製造する。
ＯＲ。
（Ｖ）
３式中、Ｒ，＃ｉ低級アルキル基を示し％ Ｒｌ ”は
前記と同じ） 化合物（ｎ）と（ｆｆ）との反応は、水酸化ナトリウム
等のアルカリの存在下、エーテル、クロロホルム等の有
機溶媒と水との不均一溶媒中で一５〜１５℃の温度で行
われる。化合物（Ｖ）の環化はナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド
等の塩基の存在下、トルエン、キシレン等の溶媒中で１
００〜１４０℃で加熱することによシ行われる。
前記と同じ） 化合物（ｎ）と（ｆｆ）との反応は、水酸化ナトリウム
等のアルカリの存在下、エーテル、クロロホルム等の有
機溶媒と水との不均一溶媒中で一５〜１５℃の温度で行
われる。化合物（Ｖ）の環化はナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド
等の塩基の存在下、トルエン、キシレン等の溶媒中で１
００〜１４０℃で加熱することによシ行われる。
原料の（■）′式の化合物Ｆｉ例えば次の反応式によっ
て示される方法によりて製造される。
て示される方法によりて製造される。
以下余白
斯くして得られる１、３−オキサゾリジン−２−オン防
導体は、常法によ）酸との付加塩とすることができる。
導体は、常法によ）酸との付加塩とすることができる。
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素＃Ａ、硫酸、Ｐ−）
ルエンスルホン鹸、フｗ Ａ／ 酸。
ルエンスルホン鹸、フｗ Ａ／ 酸。
クエン酸、マレイン酸、シェラ酸などの塩が挙けられる
。
。
以下余白
本発明化合物（Ｉ）の代表的な化合物を挙げれば次のと
おシである。
おシである。
化合物１ （４Ｒ８，５Ｒ８）−５−フェニル−３−（
３−ピペリジノプロピル）−４ −ツルマルプロビル−１，３−オ牟サ シリジンー２−オン 化合物２ （４Ｒ８，５８Ｒ）−５−フエラル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４ −ノルマルプロピル−１、３−４１？ シリジン−２−オン 化合物３ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ノルマルブチル
−５−フェニル−３−（３−ピペ リジノプロピル）−１、３−オキサゾ リジン−２，−オン 化合物４ （４Ｒ１，５ＳＲ）−４−ノルマルブチル
−５−フェニル−３−Ｃ３−ピペ リジノプロピル）−１，３−オキサゾ リジン−２−オン 化合物５ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ノルツルペンチ
ル−５−フェニル−３−（３−ピ ペリジノプロピル）−１，３−オキサ ゾリジン−２−オン 化合物６ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−ノルマルペンチ
ル−５−７エニルー３−（３−ピ ペリジノプロピル）−１，３−オキサ ゾリジン−２−オン 化合物７ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（３−メチルブ
チル）−５−フェニル−３−（３ −ピペリジノプロピル）−１，３−オ キサゾリジン−２−オン 化合物８ （４Ｒ８，５８Ｒ）−４−（３−メチルブ
チル）−５−フェニル−３−（３ −ビペリジノプロビル）−１，３−オ キサゾリジン−２−オン 化合物９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ヘキシル・−５
−７エニルー３−（３−ピペリジノ プロピル１−ｔ、３−オキサゾリジン −２−オン 化合物１０ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−へキシル−５
−７エニルー３−（３−ピペリジ ノプロピル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物１１ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−へキシル−５
−フェニル−３−（３−ピロリジ ノプロビル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物１２ （４Ｒ８，５８Ｒ１−４−へキシル−５
−フェニル−３−（３−ピロリジ ノプロビル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物１３ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−へキシル−３
−（３−（ベルヒドロアゼピン− １−イル）プロピル）−５−フェニル −１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物１４ （４Ｒ８，５８Ｒ）−４−へキシル−３
−［３−（ベルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル）
−５−フェニル− １，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物１５ （４Ｒ，５Ｒ）−４−へキシル−５−フ
ェニル−３−（３−ビペリジノプ ロビル）−１，３−オキサゾリジン− ２−オン 化合物１６ （４Ｒ，５Ｓ）−４−ヘキシル−５−フ
ェニル−３−（３−ピペリジノプ ロピル）−１，３−オキサゾリジン− ２−オン 化合物１７ （４８，５８１−４−へキシル−５−フ
ェニル−３−（３−ピペリジノプ ロピル）−１，３−オキサゾリジン− ２−オン 化合物１８ （４Ｓ、５Ｒ）−４−へキシル−５−７
エールー３−（３−ピペリジノプ ロピル１−１．３−オキサゾリジン− ２−オン 化合物１９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ヘプチル−５
−７エニルー３−（３−ピペリジ ノプロピル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２０ （４Ｒ８，５８Ｒ）−４−ヘプチル−５
−フェニル−３−（３−ピペリジ ノプロピル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２１ （４Ｒ８，５Ｒ８）−５−フェニル−３
−（３−ピペリジノプロピル）− ４−オクチル−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２２ （４Ｒ８ｅ ｂ ＳＲ） ５ ７ｚ＝
ルー３−（３−ピペリジノプロピル）− ４−オクチル−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２３ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（１−メチル
ブチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２４ （４Ｒ８，５８Ｒ） −４−（１−メチ
ルブチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２５ （４Ｒ８，５Ｒ３）−４−（４−メチル
ペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２６ （４Ｒ３，５Ｓ１え）−４−（４−メチ
ルペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキプゾリジン−２−オン 化合物２７ （４Ｒ８，５Ｒ９）−４−（１−メチル
ペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２８ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−メチル
ペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（５−メチル
ヘキシル）−５−フェニル−３− Ｃ３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３０ （４Ｒ３，５８Ｒ）−４−（５−メチル
ヘキシル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３１ （４Ｒ８，５ｔｔＳ１−４−（１−メチ
ルヘキシル）−５−７エニルー３ −（３−ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン 化合物３２ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−メチル
ヘキシル）−５−フェニル−３− Ｃ３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３３ （４Ｒ８，５Ｒ８） −４−（６−メチ
ルヘプチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ オキサゾリジン−２−オン 化合物３４ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（６−メチル
へブチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３５ （４Ｒ８，５Ｒ８） −４−（１−メチ
ルヘプチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３６ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−メチル
ヘプチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３７ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（１，１−ジ
メチルプロピル）−５−フェニル −３−（３−ピペリジノプロピル）− １，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物３８ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１，１−ジ
メチルプロピル）−５−７エニル ー３−（３−ピペリジノプロピル）− １，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物３９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（１−エチル
ブチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物４０ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−エチル
ブチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル） −１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン 〔作用〕 本発明化合物（１）のグルタミンｍ遮断作用及び毒性試
験の結果は次のとおシである。尚比較化合物としては、
次の化合物を用いた。
３−ピペリジノプロピル）−４ −ツルマルプロビル−１，３−オ牟サ シリジンー２−オン 化合物２ （４Ｒ８，５８Ｒ）−５−フエラル−３−
（３−ピペリジノプロピル）−４ −ノルマルプロピル−１、３−４１？ シリジン−２−オン 化合物３ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ノルマルブチル
−５−フェニル−３−（３−ピペ リジノプロピル）−１、３−オキサゾ リジン−２，−オン 化合物４ （４Ｒ１，５ＳＲ）−４−ノルマルブチル
−５−フェニル−３−Ｃ３−ピペ リジノプロピル）−１，３−オキサゾ リジン−２−オン 化合物５ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ノルツルペンチ
ル−５−フェニル−３−（３−ピ ペリジノプロピル）−１，３−オキサ ゾリジン−２−オン 化合物６ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−ノルマルペンチ
ル−５−７エニルー３−（３−ピ ペリジノプロピル）−１，３−オキサ ゾリジン−２−オン 化合物７ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（３−メチルブ
チル）−５−フェニル−３−（３ −ピペリジノプロピル）−１，３−オ キサゾリジン−２−オン 化合物８ （４Ｒ８，５８Ｒ）−４−（３−メチルブ
チル）−５−フェニル−３−（３ −ビペリジノプロビル）−１，３−オ キサゾリジン−２−オン 化合物９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ヘキシル・−５
−７エニルー３−（３−ピペリジノ プロピル１−ｔ、３−オキサゾリジン −２−オン 化合物１０ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−へキシル−５
−７エニルー３−（３−ピペリジ ノプロピル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物１１ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−へキシル−５
−フェニル−３−（３−ピロリジ ノプロビル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物１２ （４Ｒ８，５８Ｒ１−４−へキシル−５
−フェニル−３−（３−ピロリジ ノプロビル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物１３ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−へキシル−３
−（３−（ベルヒドロアゼピン− １−イル）プロピル）−５−フェニル −１，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物１４ （４Ｒ８，５８Ｒ）−４−へキシル−３
−［３−（ベルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル）
−５−フェニル− １，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物１５ （４Ｒ，５Ｒ）−４−へキシル−５−フ
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エールー３−（３−ピペリジノプ ロピル１−１．３−オキサゾリジン− ２−オン 化合物１９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−ヘプチル−５
−７エニルー３−（３−ピペリジ ノプロピル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２０ （４Ｒ８，５８Ｒ）−４−ヘプチル−５
−フェニル−３−（３−ピペリジ ノプロピル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２１ （４Ｒ８，５Ｒ８）−５−フェニル−３
−（３−ピペリジノプロピル）− ４−オクチル−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２２ （４Ｒ８ｅ ｂ ＳＲ） ５ ７ｚ＝
ルー３−（３−ピペリジノプロピル）− ４−オクチル−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン 化合物２３ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（１−メチル
ブチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２４ （４Ｒ８，５８Ｒ） −４−（１−メチ
ルブチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２５ （４Ｒ８，５Ｒ３）−４−（４−メチル
ペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２６ （４Ｒ３，５Ｓ１え）−４−（４−メチ
ルペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキプゾリジン−２−オン 化合物２７ （４Ｒ８，５Ｒ９）−４−（１−メチル
ペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２８ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−メチル
ペンチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物２９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（５−メチル
ヘキシル）−５−フェニル−３− Ｃ３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３０ （４Ｒ３，５８Ｒ）−４−（５−メチル
ヘキシル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３１ （４Ｒ８，５ｔｔＳ１−４−（１−メチ
ルヘキシル）−５−７エニルー３ −（３−ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン 化合物３２ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−メチル
ヘキシル）−５−フェニル−３− Ｃ３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３３ （４Ｒ８，５Ｒ８） −４−（６−メチ
ルヘプチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ オキサゾリジン−２−オン 化合物３４ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（６−メチル
へブチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３５ （４Ｒ８，５Ｒ８） −４−（１−メチ
ルヘプチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３６ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−メチル
ヘプチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物３７ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（１，１−ジ
メチルプロピル）−５−フェニル −３−（３−ピペリジノプロピル）− １，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物３８ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１，１−ジ
メチルプロピル）−５−７エニル ー３−（３−ピペリジノプロピル）− １，３−オキサゾリジン−２−オン 化合物３９ （４Ｒ８，５Ｒ８）−４−（１−エチル
ブチル）−５−フェニル−３− （３−ピペリジノプロピル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン 化合物４０ （４Ｒ８，５ＳＲ）−４−（１−エチル
ブチル）−５−７エニルー３− （３−ピペリジノプロピル） −１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン 〔作用〕 本発明化合物（１）のグルタミンｍ遮断作用及び毒性試
験の結果は次のとおシである。尚比較化合物としては、
次の化合物を用いた。
比較化合物１ （４Ｒ８，５Ｓｉｉ−４−メチル−５
−７エ二ルー３−Ｃ２−ピペ リジンエチル）−１，３−オキサ ゾリジン−２−オン 塩酸塩 比較化合物２ （４■也Ｓ、５８Ｒ）−４−メチル−５
−７二二ルー３−（２−ピロ リグノエチル−１，３−オキサゾ リジン−２−オン 塩酸塩 以下余白 実験ｌ ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン酸遮
断作用： １ａｈｉｄａら（Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 、 ２９８
．３０１−３１９（１９８０））及び５ｈｔｎｏｚａｋ
ｉら（Ｃｏｍｐ、 Ｂｌｏｃｈｅｍ。
−７エ二ルー３−Ｃ２−ピペ リジンエチル）−１，３−オキサ ゾリジン−２−オン 塩酸塩 比較化合物２ （４■也Ｓ、５８Ｒ）−４−メチル−５
−７二二ルー３−（２−ピロ リグノエチル−１，３−オキサゾ リジン−２−オン 塩酸塩 以下余白 実験ｌ ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン酸遮
断作用： １ａｈｉｄａら（Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 、 ２９８
．３０１−３１９（１９８０））及び５ｈｔｎｏｚａｋ
ｉら（Ｃｏｍｐ、 Ｂｌｏｃｈｅｍ。
ｐｈｙｓｉｏｌ、７０ｃ、４９−６８（１９８１））の
方法に従って行った。
方法に従って行った。
すなわち、ザリガニ第−夛脚の開鋏筋を実験拐科として
用いた。神経筋標本を、Ｑ伽中に固定し、一定流速のザ
リカニ用生理Ｓ液（組成（ｍＭ）：ＮｉＯ２（１９５）
ＣａＣ１２（１８１，ＫＣｌ（５，４）。
用いた。神経筋標本を、Ｑ伽中に固定し、一定流速のザ
リカニ用生理Ｓ液（組成（ｍＭ）：ＮｉＯ２（１９５）
ＣａＣ１２（１８１，ＫＣｌ（５，４）。
Ｔｒｉｍ −ｍａｌｅａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （ＰＨ７
、５） （１０） ｅｇｌｕｃｏａｅ （１１） ）で
呈澁下に５区流し、３ Ｍ −ＫＣＪ溶ａ會満たし九カ
ラス微小電極を勅細細中央に挿入し、筋細胞膜電位の変
化を細胞内Ｉｅ＊した。被験物質のグルタミン酸遮断作
用はＬ−グルメきン酸（１０−’ Ｍ ） ｔｌＬｔＩ
ｆ、え用して誘発される脱分極に対する被験物質薬液（
本発明化合物：２Ｘ１０−’Ｍ、比較化合物：２ｘ１０
−’Ｍ）０５分間前処理によるＬ−グルタミンａ紡発脱
分極の抑制率として求めた。その結果１Ｎ−表ＩＫ示す
。
、５） （１０） ｅｇｌｕｃｏａｅ （１１） ）で
呈澁下に５区流し、３ Ｍ −ＫＣＪ溶ａ會満たし九カ
ラス微小電極を勅細細中央に挿入し、筋細胞膜電位の変
化を細胞内Ｉｅ＊した。被験物質のグルタミン酸遮断作
用はＬ−グルメきン酸（１０−’ Ｍ ） ｔｌＬｔＩ
ｆ、え用して誘発される脱分極に対する被験物質薬液（
本発明化合物：２Ｘ１０−’Ｍ、比較化合物：２ｘ１０
−’Ｍ）０５分間前処理によるＬ−グルタミンａ紡発脱
分極の抑制率として求めた。その結果１Ｎ−表ＩＫ示す
。
表 １
実験２ 急性毒性
ｄｄＮ系ｍ性ｆｆウスを用いて、ｕｐ ａｎｄ ｄｏｗ
ｎ法によシ求めた。被験物質は生理食塩水に溶解し尾静
脈よシ投与した。
ｎ法によシ求めた。被験物質は生理食塩水に溶解し尾静
脈よシ投与した。
被験物質：化合物８
Ｌ Ｄ ５０ ： ５３．６ ｗｙ／ｋｇ・ｉｖ以下余
白 実施？１Ｊ （ＩＨ８，２Ｒ８１−１−フェニル−２−Ｃ３−ピペリ
ジノプロビルアミノ）オクタン−１−オールニ塩酸塩（
１，００，ｌｉ’ 、 ２．３８ｍｍｏｌ ） ’ｉ
ｌ ０−水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ） に懸
濁させ、エーテル（３３ｍｌ）（（加えて撹拌混合し、
区切になったところで氷冷し、２０チドリクロロメチル
クロロ７オルメート トルエ”Ｍ液（４，８ｍｌ ）
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、呈稿ｐｃて３
０分間撹拌した後、有機層を分堆し、飽和賞塩水で１回
洗浄した。芒硝で乾操し、減圧下ｆｉ！ｒ媒貿去し留去
た組体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（浩媒
：クロロホルム／メタノール＝ ２０ ： １ ） Ｖ
Ｃテ８’にし、（４Ｒ８，５Ｒ８）−４−へキシル−５
−７エニルー３−（３−ピペリジノプロビル’Ｊ−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを淡黄色油状物として０
．８８．ｐ（収率１００Ｉｓ）得た。
白 実施？１Ｊ （ＩＨ８，２Ｒ８１−１−フェニル−２−Ｃ３−ピペリ
ジノプロビルアミノ）オクタン−１−オールニ塩酸塩（
１，００，ｌｉ’ 、 ２．３８ｍｍｏｌ ） ’ｉ
ｌ ０−水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ） に懸
濁させ、エーテル（３３ｍｌ）（（加えて撹拌混合し、
区切になったところで氷冷し、２０チドリクロロメチル
クロロ７オルメート トルエ”Ｍ液（４，８ｍｌ ）
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、呈稿ｐｃて３
０分間撹拌した後、有機層を分堆し、飽和賞塩水で１回
洗浄した。芒硝で乾操し、減圧下ｆｉ！ｒ媒貿去し留去
た組体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（浩媒
：クロロホルム／メタノール＝ ２０ ： １ ） Ｖ
Ｃテ８’にし、（４Ｒ８，５Ｒ８）−４−へキシル−５
−７エニルー３−（３−ピペリジノプロビル’Ｊ−１，
３−オキサゾリジン−２−オンを淡黄色油状物として０
．８８．ｐ（収率１００Ｉｓ）得た。
ＮａＣ１−１
１Ｒν （ｃｆＩＬ）：２９２０．２８５０．２７７
０゜表ムＩ＆Ｘ １７５０．１６００．１４５０．１４１０．１２３０，
１１２０゜１０３０．１０１０，７５５，６９５゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤ０１ｍ） δ ｐｐｍ ０．７６〜１．０４（３Ｈ，ｍ）、１．１６〜１．９２
（１８Ｈ，ｍ）。
０゜表ムＩ＆Ｘ １７５０．１６００．１４５０．１４１０．１２３０，
１１２０゜１０３０．１０１０，７５５，６９５゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤ０１ｍ） δ ｐｐｍ ０．７６〜１．０４（３Ｈ，ｍ）、１．１６〜１．９２
（１８Ｈ，ｍ）。
２．０４〜２．５２（６Ｈ，ｍ）、２．８４〜３．２４
（Ｉｎ、ｍ）。
（Ｉｎ、ｍ）。
３゜３２〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、５．０６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）。
、Ｊ＝５Ｈｚ）。
７゜３４（５Ｈ，ｍ）。
ｍｐ ７マル酸塩： ９２〜９４℃（エタノール−エ
ーテル） 同様にして下記光２の化合物を得た。
ーテル） 同様にして下記光２の化合物を得た。
以下金白
参考例
（ＩＨ８，２Ｒ８） −１−フェニル−２−（３−ピペ
リジノプロピルアミノ）オクタン−１−オールニ塩酸塩
； （ｌＲ８，２Ｒ８）−２−アミノ−１−フェニルオクタ
ン−１−オール（１，７７１ｍ ８．０ｍｍｏＪ）及ヒ
１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（１，２９！ｉ
、 ８．Ｏｍｍｏｌ）の混合物ｔ−Ｕ素ガス雰囲気下
７０℃にて混融し、つづいて１１０〜１２０℃の油浴上
にて、３時間加熱した。空冷後反応混合物１ｇ−ｘタノ
ール及び＃塩＆ （０，６７ｍｌ ） ｔ−加えて加熱
溶解し、空冷後酢酸エチルを加えて析出する結ｇｉｌｌ
’取、酢酸エチルつづいてヘキサンで洗浄後乾燥して標
題の化合物を白色結晶として１．９６Ｉ得た。（収率５
９−） ｍ９２３１〜２３４℃（分解） ＩＲνＫＢｒ（ｃＩＩｔ−”）：３３１０．２９２５．
２７００゜ｎｊＬＸ １５ｇ５．１４５０，１０５５．７６０．７００遊離塩
基は水酸化ナトＩＪウム水溶液と処理した後、クロロホ
ルムで抽出して得た。
リジノプロピルアミノ）オクタン−１−オールニ塩酸塩
； （ｌＲ８，２Ｒ８）−２−アミノ−１−フェニルオクタ
ン−１−オール（１，７７１ｍ ８．０ｍｍｏＪ）及ヒ
１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（１，２９！ｉ
、 ８．Ｏｍｍｏｌ）の混合物ｔ−Ｕ素ガス雰囲気下
７０℃にて混融し、つづいて１１０〜１２０℃の油浴上
にて、３時間加熱した。空冷後反応混合物１ｇ−ｘタノ
ール及び＃塩＆ （０，６７ｍｌ ） ｔ−加えて加熱
溶解し、空冷後酢酸エチルを加えて析出する結ｇｉｌｌ
’取、酢酸エチルつづいてヘキサンで洗浄後乾燥して標
題の化合物を白色結晶として１．９６Ｉ得た。（収率５
９−） ｍ９２３１〜２３４℃（分解） ＩＲνＫＢｒ（ｃＩＩｔ−”）：３３１０．２９２５．
２７００゜ｎｊＬＸ １５ｇ５．１４５０，１０５５．７６０．７００遊離塩
基は水酸化ナトＩＪウム水溶液と処理した後、クロロホ
ルムで抽出して得た。
ＩＲｌ／ ”ａｔ（ｃｍ−’ ）：３２８０＋２９２
０．２８５０゜ｍ＆Ｘ ２８００．１６００，１４６５，１４５０，１３４５．
１１５０゜１１２０．１０３５．７５５．６９５ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、） ６ ０．６８〜１．０２ （３Ｈ１ｍ ＊ ＣＨ１ＣＨ
ａ’１．０２〜１．９０ （２０Ｈ−ｍ −（ＣＨＪｑ
ＣＨｓ１２．１６〜２．９０ （９１（、ｍ 。
０．２８５０゜ｍ＆Ｘ ２８００．１６００，１４６５，１４５０，１３４５．
１１５０゜１１２０．１０３５．７５５．６９５ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、） ６ ０．６８〜１．０２ （３Ｈ１ｍ ＊ ＣＨ１ＣＨ
ａ’１．０２〜１．９０ （２０Ｈ−ｍ −（ＣＨＪｑ
ＣＨｓ１２．１６〜２．９０ （９１（、ｍ 。
４．２４ （ＩＨ、ｄ 、Ｊ＝８）ｉＺ 、ＣＨ−０）
７．３０（５Ｈ，ｍ、芳香族水素） 以下余白 以下同様にして下記表３の原料化合物を合成し手続補正
書（自発） 昭和６０年６月２本日
７．３０（５Ｈ，ｍ、芳香族水素） 以下余白 以下同様にして下記表３の原料化合物を合成し手続補正
書（自発） 昭和６０年６月２本日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基
、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又はオクチル基
を示し、ｎは４、５、又は６を示す） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基
、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又はオクチル基
を示し、ｎは４、５、又は６を示す） で表わされる化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチルオキシ
基を示す） で表わされる化合物を反応せしめ、所望により生成物を
酸付加塩とすることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4628885A JPS61205268A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
| CN 85104606 CN1011507B (zh) | 1985-03-08 | 1985-06-17 | 制备1，3-唑烷-2-酮衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4628885A JPS61205268A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61205268A true JPS61205268A (ja) | 1986-09-11 |
| JPH0481990B2 JPH0481990B2 (ja) | 1992-12-25 |
Family
ID=12743025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4628885A Granted JPS61205268A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61205268A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
-
1985
- 1985-03-08 JP JP4628885A patent/JPS61205268A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0481990B2 (ja) | 1992-12-25 |
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