JPH08245530A - 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物 - Google Patents
光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物Info
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- JPH08245530A JPH08245530A JP8033680A JP3368096A JPH08245530A JP H08245530 A JPH08245530 A JP H08245530A JP 8033680 A JP8033680 A JP 8033680A JP 3368096 A JP3368096 A JP 3368096A JP H08245530 A JPH08245530 A JP H08245530A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性ｔ−ロイシノールの新規製造方法お
よび該化合物の用途を提供する。 【解決手段】 ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール
を光学活性酸と反応させてジアステレオマー塩対に転化
させ、次いで該塩対を分別結晶しかつそれから光学活性
ｔ−ロイシノールを光学活性酸の分離により遊離させ、
場合により塊状で単離することにより、式Ｉ： 【化１】 ［式中、＊はキラル中心を表わす］の光学活性ｔ−ロイ
シノールを製造する方法において、光学活性酸として一
般式ＶＩＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒは明細書中に記載のものを表わし、かつ＊は
前記のものを表わす］のＮ−アシル化ｔ−ロイシンを使
用する。 【効果】 前記光学活性ｔ−ロイシノールおよびその誘
導体が容易、確実、廉価にかつ高いエナンチオマー純度
で、しかも（Ｒ）−および（Ｓ）−配位で得られる。
よび該化合物の用途を提供する。 【解決手段】 ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール
を光学活性酸と反応させてジアステレオマー塩対に転化
させ、次いで該塩対を分別結晶しかつそれから光学活性
ｔ−ロイシノールを光学活性酸の分離により遊離させ、
場合により塊状で単離することにより、式Ｉ： 【化１】 ［式中、＊はキラル中心を表わす］の光学活性ｔ−ロイ
シノールを製造する方法において、光学活性酸として一
般式ＶＩＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒは明細書中に記載のものを表わし、かつ＊は
前記のものを表わす］のＮ−アシル化ｔ−ロイシンを使
用する。 【効果】 前記光学活性ｔ−ロイシノールおよびその誘
導体が容易、確実、廉価にかつ高いエナンチオマー純度
で、しかも（Ｒ）−および（Ｓ）−配位で得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ体の（Ｒ
Ｓ）−ｔ−ロイシノールを光学活性酸と反応させること
によりジアステレオマー塩対に転化させ、次いでこれを
分別結晶しかつそれから光学活性ｔ−ロイシノールを光
学活性酸の分離により遊離させ、場合により塊状で単離
することによる式（Ｉ）：
Ｓ）−ｔ−ロイシノールを光学活性酸と反応させること
によりジアステレオマー塩対に転化させ、次いでこれを
分別結晶しかつそれから光学活性ｔ−ロイシノールを光
学活性酸の分離により遊離させ、場合により塊状で単離
することによる式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中、＊はキラル中心を表わす］の光学
活性ｔ−ロイシノールの製造方法、およびその誘導体の
製造のための使用に関する。
活性ｔ−ロイシノールの製造方法、およびその誘導体の
製造のための使用に関する。
【０００４】
【従来の技術】光学活性ｔ−ロイシノールおよびその誘
導体は非対称的合成法において広範な用途がある。その
際前掌性前段で、高いジアステレオマーまたはエナンチ
オマー選択性を有する光学活性ｔ−ロイシノール誘導体
の存在で進行する反応を行う、というのは立体的に特に
要求の多いｔ−ブチル基は前掌性分子または分子群で進
行する反応に重大な影響を及ぼすからである。例えばそ
れぞれ数多くの非対称的反応を行うことができる誘導体
の例としては、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン
（式ＩＩ）（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｋ．Ｔ．Ｃｈａｐｍ
ａｎ、Ｊ．Ｂｉｓａｈａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９８８、１１０、１２３８）、オキサゾリン（式
ＩＩＩ）（Ａ．Ｎ．Ｈｕｌｍｅ、Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒ
ｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、９５２）
および二環式ラクタム（式ＩＶ）（Ｄ．Ｒｏｍｏ、Ａ．
Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、
５７、６２６５）
導体は非対称的合成法において広範な用途がある。その
際前掌性前段で、高いジアステレオマーまたはエナンチ
オマー選択性を有する光学活性ｔ−ロイシノール誘導体
の存在で進行する反応を行う、というのは立体的に特に
要求の多いｔ−ブチル基は前掌性分子または分子群で進
行する反応に重大な影響を及ぼすからである。例えばそ
れぞれ数多くの非対称的反応を行うことができる誘導体
の例としては、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン
（式ＩＩ）（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｋ．Ｔ．Ｃｈａｐｍ
ａｎ、Ｊ．Ｂｉｓａｈａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９８８、１１０、１２３８）、オキサゾリン（式
ＩＩＩ）（Ａ．Ｎ．Ｈｕｌｍｅ、Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒ
ｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、９５２）
および二環式ラクタム（式ＩＶ）（Ｄ．Ｒｏｍｏ、Ａ．
Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、
５７、６２６５）
【０００５】
【化４】
【０００６】またはキラル触媒の製造のためのリガンド
例えばメルカプトフェニルオキサゾリン（式Ｖ）（Ｑ．
−Ｌ．Ｚｈｏｕ、Ａ．Ｐｆａｌｔｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３、３４、７７２５）、ビス
オキサゾリン（式ＶＩ）（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｓ．
Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ｌｅｃｔｋａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３、１１５、６４６０）またはビ
ス（オキサゾリニル）ピリジン（式ＶＩＩ）（Ｈ．Ｎｉ
ｓｈｉｙａｍａ、Ｈ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉ、Ｔ．Ｎａｋ
ａｍｕｒａ、Ｍ．Ｍｏｒｉｈａｔａ、Ｍ．Ｋｏｎｄｏ、
Ｋ．Ｉｔｏｈ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ１９８
９、８、８４６）である。
例えばメルカプトフェニルオキサゾリン（式Ｖ）（Ｑ．
−Ｌ．Ｚｈｏｕ、Ａ．Ｐｆａｌｔｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３、３４、７７２５）、ビス
オキサゾリン（式ＶＩ）（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｓ．
Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ｌｅｃｔｋａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３、１１５、６４６０）またはビ
ス（オキサゾリニル）ピリジン（式ＶＩＩ）（Ｈ．Ｎｉ
ｓｈｉｙａｍａ、Ｈ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉ、Ｔ．Ｎａｋ
ａｍｕｒａ、Ｍ．Ｍｏｒｉｈａｔａ、Ｍ．Ｋｏｎｄｏ、
Ｋ．Ｉｔｏｈ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ１９８
９、８、８４６）である。
【０００７】
【化５】
【０００８】例えばペプチド類構造を有していてもよい
医薬効果ある物質への光学活性ｔ−ロイシノールまたは
その誘導体の導入も、同様に考えられる。
医薬効果ある物質への光学活性ｔ−ロイシノールまたは
その誘導体の導入も、同様に考えられる。
【０００９】上述の目的のために光学活性ｔ−ロイシノ
ールの使用を制約する他の問題の１つは今まで一部入手
困難なことである。従来は光学活性ｔ−ロイシノールは
相応する光学活性ｔ−ロイシンをアミノ酸の還元のため
に入手できる反応剤の１種で還元することにより製造さ
れた（Ｈ．Ｎｉｓｈｉｙａｍａ、Ｈ．Ｓａｋａｇｕｃｈ
ｉ、Ｔ．Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｍ．Ｍｏｒｉｈａｔａ、
Ｍ．Ｋｏｎｄｏ、Ｋ．Ｉｔｏｈ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉ ｃｓ１９８９、８、８４６；Ａ．Ａｂｉｋｏ、
Ｓ．Ｍａｓａｍｕｎｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅ．１９９２、３３、５５１７；Ｍ．Ｊ．Ｍｃｋｅ
ｎｎｏｎ、Ａ．Ｉ．Ｍｅｊｅｒｓ、Ｋ．Ｄｒａｅｚ、
Ｍ．Ｓｃｈｗａｒｍ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
３、５８、３５６８）。しかしこのことは、そのつどの
ｔ−ロイシンが光学的に純粋な形で使用できることが前
提である。
ールの使用を制約する他の問題の１つは今まで一部入手
困難なことである。従来は光学活性ｔ−ロイシノールは
相応する光学活性ｔ−ロイシンをアミノ酸の還元のため
に入手できる反応剤の１種で還元することにより製造さ
れた（Ｈ．Ｎｉｓｈｉｙａｍａ、Ｈ．Ｓａｋａｇｕｃｈ
ｉ、Ｔ．Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｍ．Ｍｏｒｉｈａｔａ、
Ｍ．Ｋｏｎｄｏ、Ｋ．Ｉｔｏｈ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉ ｃｓ１９８９、８、８４６；Ａ．Ａｂｉｋｏ、
Ｓ．Ｍａｓａｍｕｎｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅ．１９９２、３３、５５１７；Ｍ．Ｊ．Ｍｃｋｅ
ｎｎｏｎ、Ａ．Ｉ．Ｍｅｊｅｒｓ、Ｋ．Ｄｒａｅｚ、
Ｍ．Ｓｃｈｗａｒｍ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
３、５８、３５６８）。しかしこのことは、そのつどの
ｔ−ロイシンが光学的に純粋な形で使用できることが前
提である。
【００１０】（Ｓ）−ｔ−ロイシンは酵素によりアミノ
交換反応（ヨーロッパ特許公開第０２４８３５７号明細
書）または特にトリメチルピロブドウ酸（Ａ．Ｓ．Ｂｏ
ｍｍａｒｉｕｓ、Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｗ．Ｈｕｍｍｅｌ、
Ｍ．−Ｒ．Ｋｕｌａ、Ｃ．Ｍａｎｄｒｅｙ、Ｂｉｏｃａ
ｔａｌｙｓｉｓ １９９４、１０、３７；Ｕ．Ｋｒａｇ
ｌ、Ｄ．Ｖａｓｉｃ−Ｒａｋｉ、Ｃ．Ｗａｎｄｒｅｙ、
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｇ．Ｔｅｃｈ．１９９２、６４、４９
９）の還元的アミノ化を経て工業的量でも問題なく得ら
れる。それに反して（Ｒ）−ｔ−ロイシンは費用のかか
る化学的または酵素によるラセミ体分離を介して得られ
るにすぎない（Ｊ．Ｖｉｒｅｔ、Ｈ．Ｐａｔｚｅｌｔ、
Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．１９８６、２７、５８６５およびその引用文献）、
特にまた純ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシンも比較的
大きな費用を伴う（Ｆ．Ｋｎｏｏｐ、Ｇ．Ｌｅｎｄｍａ
ｎｎ、Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９１４、８
９、１５７）。
交換反応（ヨーロッパ特許公開第０２４８３５７号明細
書）または特にトリメチルピロブドウ酸（Ａ．Ｓ．Ｂｏ
ｍｍａｒｉｕｓ、Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｗ．Ｈｕｍｍｅｌ、
Ｍ．−Ｒ．Ｋｕｌａ、Ｃ．Ｍａｎｄｒｅｙ、Ｂｉｏｃａ
ｔａｌｙｓｉｓ １９９４、１０、３７；Ｕ．Ｋｒａｇ
ｌ、Ｄ．Ｖａｓｉｃ−Ｒａｋｉ、Ｃ．Ｗａｎｄｒｅｙ、
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｇ．Ｔｅｃｈ．１９９２、６４、４９
９）の還元的アミノ化を経て工業的量でも問題なく得ら
れる。それに反して（Ｒ）−ｔ−ロイシンは費用のかか
る化学的または酵素によるラセミ体分離を介して得られ
るにすぎない（Ｊ．Ｖｉｒｅｔ、Ｈ．Ｐａｔｚｅｌｔ、
Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．１９８６、２７、５８６５およびその引用文献）、
特にまた純ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシンも比較的
大きな費用を伴う（Ｆ．Ｋｎｏｏｐ、Ｇ．Ｌｅｎｄｍａ
ｎｎ、Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９１４、８
９、１５７）。
【００１１】さらに、入手可能な限りにおいて、ラセミ
化合物はその分離のために異なる溶剤中で光学活性酸と
反応させ、こうしてジアステレオマー対塩を製造しかつ
これを分別結晶により分離することは業界では基本的に
公知である。またこの方法が一般に公知であるとして
も、しかし、たとえ大体でも、また然りとしても、どの
酸で結晶塩が得られるかかつラセミ混合物のどのエナン
チオマーと酸のどのエナンチオマーとが塩として分離で
きるかの具体的な場合に対しては予測することができな
い。その上光学活性酸がコストの理由から容易に入手で
きかつできるかぎり良くサイクルできなくてはならな
い。この第２の点は加えてエコロジー的理由から特に重
要である、というのはさもないときはかなりの量の廃棄
物が生じるからである。
化合物はその分離のために異なる溶剤中で光学活性酸と
反応させ、こうしてジアステレオマー対塩を製造しかつ
これを分別結晶により分離することは業界では基本的に
公知である。またこの方法が一般に公知であるとして
も、しかし、たとえ大体でも、また然りとしても、どの
酸で結晶塩が得られるかかつラセミ混合物のどのエナン
チオマーと酸のどのエナンチオマーとが塩として分離で
きるかの具体的な場合に対しては予測することができな
い。その上光学活性酸がコストの理由から容易に入手で
きかつできるかぎり良くサイクルできなくてはならな
い。この第２の点は加えてエコロジー的理由から特に重
要である、というのはさもないときはかなりの量の廃棄
物が生じるからである。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、光学活性ｔ−ロイシノールを高い収率でエナンチオ
マーに関してより高い光学純度で製造することができ、
しかもそのために、特にまたこれまで入手困難であった
（Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびその誘導体への入口を
も開くために、光学活性ｔ−ロイシンを前段として還元
する必要もない、冒頭に記載した方式の方法を提供する
ことであった。
は、光学活性ｔ−ロイシノールを高い収率でエナンチオ
マーに関してより高い光学純度で製造することができ、
しかもそのために、特にまたこれまで入手困難であった
（Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびその誘導体への入口を
も開くために、光学活性ｔ−ロイシンを前段として還元
する必要もない、冒頭に記載した方式の方法を提供する
ことであった。
【００１３】
【課題を解決するための手段】前記課題ならびに詳細に
は挙げなかった別の課題は、請求項１記載の方法により
解決される。請求項１に従属する方法請求項は有利な実
施態様である。
は挙げなかった別の課題は、請求項１記載の方法により
解決される。請求項１に従属する方法請求項は有利な実
施態様である。
【００１４】有利な使用は相応するカテゴリーの請求項
で記載される。
で記載される。
【００１５】さらに本発明の方法において生成物または
中間生成物として得られる新規物質は請求項１９の対象
である。
中間生成物として得られる新規物質は請求項１９の対象
である。
【００１６】光学活性酸として一般式ＶＩＩＩ：
【００１７】
【化６】
【００１８】［式中、Ｒは水素または場合によりヘテロ
原子で置換されたまたはヘテロ原子を含有していてもよ
い２０個までの炭素原子を有するアルキル基、アリール
アルキル基またはアリール基であってもよくかつ＊はキ
ラル中心を表わす］のＮ−アクリル化−ｔ−ロイシンを
使用することにより光学活性（ｔ）−ロイシノールおよ
びその誘導体をもはや容易に、確実に、廉価にかつ高い
エナンチオマー純度で、しかも（Ｒ）−および（Ｓ）−
配位で入手することができる。
原子で置換されたまたはヘテロ原子を含有していてもよ
い２０個までの炭素原子を有するアルキル基、アリール
アルキル基またはアリール基であってもよくかつ＊はキ
ラル中心を表わす］のＮ−アクリル化−ｔ−ロイシンを
使用することにより光学活性（ｔ）−ロイシノールおよ
びその誘導体をもはや容易に、確実に、廉価にかつ高い
エナンチオマー純度で、しかも（Ｒ）−および（Ｓ）−
配位で入手することができる。
【００１９】上述の理由で、原理的に公知の方法に従い
（Ｒ）−または（Ｓ）−ｔ−ロイシンとエステル、酸無
水物または酸塩化物との反応により容易に良好な収率で
製造することのできる（Ｒ）−または（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンの光学活性Ｎ−アシリル化誘導体はｔ−ロイシノー
ルと、両エナンチオマーの１つが程度の差こそあれ富化
された塩を生成することは全く予測または期待すること
はできなかったことである。本発明において成功裡に使
用できる式ＶＩＩＩの化合物には例えばＮ−ホルミル−
ｔ−ロイシン、Ｎ−ベンゾイル−ｔ−ロイシンおよびＮ
−（２−ナフトイル）−ｔ−ロイシンがある。この場
合、特に本発明による方法のために有利であるのは特に
（Ｓ）−エナンチオマーである。
（Ｒ）−または（Ｓ）−ｔ−ロイシンとエステル、酸無
水物または酸塩化物との反応により容易に良好な収率で
製造することのできる（Ｒ）−または（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンの光学活性Ｎ−アシリル化誘導体はｔ−ロイシノー
ルと、両エナンチオマーの１つが程度の差こそあれ富化
された塩を生成することは全く予測または期待すること
はできなかったことである。本発明において成功裡に使
用できる式ＶＩＩＩの化合物には例えばＮ−ホルミル−
ｔ−ロイシン、Ｎ−ベンゾイル−ｔ−ロイシンおよびＮ
−（２−ナフトイル）−ｔ−ロイシンがある。この場
合、特に本発明による方法のために有利であるのは特に
（Ｓ）−エナンチオマーである。
【００２０】本発明による有利な実施態様では光学活性
酸として光学活性Ｎ−ホルミル−ｔ−ロイシンを使用す
る。
酸として光学活性Ｎ−ホルミル−ｔ−ロイシンを使用す
る。
【００２１】こうしてＮ−ホルミル−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンでイソプロパノールから４５％の収率で９３．９：
６．１のＲ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比を有する塩を単離
した。再結晶で純度９８．６：１．４に良くなった。
シンでイソプロパノールから４５％の収率で９３．９：
６．１のＲ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比を有する塩を単離
した。再結晶で純度９８．６：１．４に良くなった。
【００２２】有利には本発明の範囲内で光学活性ｔ−ロ
イシン誘導体、有利には、窒素で大量のアロイル基で保
護された（Ｓ）−ｔ−ロイシン誘導体は（ＲＳ）−ｔ−
ロイシノールと反応した場合、光学活性形が多量である
塩を形成した。（Ｓ）−ｔ−ロイシン誘導体を使用した
場合には、この試験の例では（Ｒ）−ｔ−ロイシノール
が多量であった。
イシン誘導体、有利には、窒素で大量のアロイル基で保
護された（Ｓ）−ｔ−ロイシン誘導体は（ＲＳ）−ｔ−
ロイシノールと反応した場合、光学活性形が多量である
塩を形成した。（Ｓ）−ｔ−ロイシン誘導体を使用した
場合には、この試験の例では（Ｒ）−ｔ−ロイシノール
が多量であった。
【００２３】特に全く有利には（ＲＳ）−ｔ−ロイシノ
ールのラセミ体分離はＮ−（２−ナフトイル）−（Ｒ）
−または−（Ｓ）−ｔ−ロイシンで行うことができる。
ールのラセミ体分離はＮ−（２−ナフトイル）−（Ｒ）
−または−（Ｓ）−ｔ−ロイシンで行うことができる。
【００２４】従って本発明による方法では、ラセミ（Ｒ
Ｓ）−ｔ−ロイシノールを光学活性酸と反応させること
によりエナンチオマーに分離する、その際該エナンチオ
マーはまず光学活性酸との塩の形で得られる。これらの
塩から原理的に公知の方法で光学活性−ｔ−ロイシノー
ル（式Ｉ）を遊離させ、これを純粋な形に単離するかま
たはその場でさらに他の誘導体、例えば上述の化合物Ｉ
Ｉ−ＶＩＩに転化させることもできる。両エナンチオマ
ー、（Ｓ）−もまた特にこれまで極めて入手困難とされ
た（Ｒ）−ｔ−ロイシノール、ならびにその誘導体はこ
の方法により容易かつ高い光学的純度で入手できる。
Ｓ）−ｔ−ロイシノールを光学活性酸と反応させること
によりエナンチオマーに分離する、その際該エナンチオ
マーはまず光学活性酸との塩の形で得られる。これらの
塩から原理的に公知の方法で光学活性−ｔ−ロイシノー
ル（式Ｉ）を遊離させ、これを純粋な形に単離するかま
たはその場でさらに他の誘導体、例えば上述の化合物Ｉ
Ｉ−ＶＩＩに転化させることもできる。両エナンチオマ
ー、（Ｓ）−もまた特にこれまで極めて入手困難とされ
た（Ｒ）−ｔ−ロイシノール、ならびにその誘導体はこ
の方法により容易かつ高い光学的純度で入手できる。
【００２５】ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールと
一般式ＶＩＩＩの化合物との反応は有利には有機溶剤中
で行う。このためには基本的には当業界では周知のラセ
ミ体分離に利用される溶剤、例えばアルコール、エステ
ル、エーテル、ケトンまたは炭化水素が考えられる。特
に有利であるのは１〜６個のＣ−原子を有するアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはイソブタノール
である。イソプロパノールの使用は特に全く有利である
ことが実証された。
一般式ＶＩＩＩの化合物との反応は有利には有機溶剤中
で行う。このためには基本的には当業界では周知のラセ
ミ体分離に利用される溶剤、例えばアルコール、エステ
ル、エーテル、ケトンまたは炭化水素が考えられる。特
に有利であるのは１〜６個のＣ−原子を有するアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはイソブタノール
である。イソプロパノールの使用は特に全く有利である
ことが実証された。
【００２６】その際有利には、ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ
−ロイシノールを光学活性酸の誘導体と一緒に溶剤中で
加熱して溶解する、その際ラセミ体のアミノアルコール
に対し、有利には光学活性酸０．５等量だけ使用するよ
うに行う。引き続いて撹拌しながら冷却する、その際ジ
アステレオマー塩対の塩が先づ始めに晶出し、ｔ−ロイ
シノールの他方のエナンチオマーは母液中に富化されて
残留する。
−ロイシノールを光学活性酸の誘導体と一緒に溶剤中で
加熱して溶解する、その際ラセミ体のアミノアルコール
に対し、有利には光学活性酸０．５等量だけ使用するよ
うに行う。引き続いて撹拌しながら冷却する、その際ジ
アステレオマー塩対の塩が先づ始めに晶出し、ｔ−ロイ
シノールの他方のエナンチオマーは母液中に富化されて
残留する。
【００２７】原則的には所望の光学活性ｔ−ロイシノー
ルは晶出した塩から当業界に周知の方法で単離すること
ができる。本発明の有利な実施態様においては光学活性
ｔ−ロイシノールを光学活性酸との塩から、該塩を強酸
の水溶液と反応させ光学活性酸を濾別または有機溶剤で
抽出して回収し、その後で該水溶液を塩基性となし、該
光学活性ｔ−ロイシノールを有機溶剤で抽出し、かつ場
合により濃縮、蒸留、クロマトグラフィーまたは酸性塩
の再結晶により単離しさらに精製して分離する。
ルは晶出した塩から当業界に周知の方法で単離すること
ができる。本発明の有利な実施態様においては光学活性
ｔ−ロイシノールを光学活性酸との塩から、該塩を強酸
の水溶液と反応させ光学活性酸を濾別または有機溶剤で
抽出して回収し、その後で該水溶液を塩基性となし、該
光学活性ｔ−ロイシノールを有機溶剤で抽出し、かつ場
合により濃縮、蒸留、クロマトグラフィーまたは酸性塩
の再結晶により単離しさらに精製して分離する。
【００２８】従ってこのため強酸、例えば塩酸または硫
酸を添加することにより、光学活性酸を塩から遊離させ
かつ適当に分離する、一方該光学活性ｔ−ロイシノール
は光学活性酸の分離の後引き続いて塩基性にした水溶液
から適当な方法で単離する。こうすることによって有利
にまた光学活性酸も回収される。
酸を添加することにより、光学活性酸を塩から遊離させ
かつ適当に分離する、一方該光学活性ｔ−ロイシノール
は光学活性酸の分離の後引き続いて塩基性にした水溶液
から適当な方法で単離する。こうすることによって有利
にまた光学活性酸も回収される。
【００２９】光学活性ｔ−ロイシノールのための抽出剤
としては本発明では芳香族炭化水素が有利である。この
ためには特に、トルエン、キシレンおよびクメンが挙げ
られる。特に有利であるのはトルエンである。しかし他
の水と混和しない有機溶剤も同様に使用することができ
る。
としては本発明では芳香族炭化水素が有利である。この
ためには特に、トルエン、キシレンおよびクメンが挙げ
られる。特に有利であるのはトルエンである。しかし他
の水と混和しない有機溶剤も同様に使用することができ
る。
【００３０】本発明の範囲内で、上述の方法で得られる
光学活性ｔ−ロイシノール化合物に対する光学対掌体を
特に結晶の母液から有利に得ることができる。該母液は
一方のエナンチオマーの塩の分離によってこのものは著
しく減少するので、母液中に残留しかつ回収しやすい他
のエナンチオマーのｔ−ロイシノールは著しく富化され
ている。回収したｔ−ロイシノールから、このエナンチ
オマーを適当な光学活性酸との反応により特に高い光学
純度で手に入れることができる。
光学活性ｔ−ロイシノール化合物に対する光学対掌体を
特に結晶の母液から有利に得ることができる。該母液は
一方のエナンチオマーの塩の分離によってこのものは著
しく減少するので、母液中に残留しかつ回収しやすい他
のエナンチオマーのｔ−ロイシノールは著しく富化され
ている。回収したｔ−ロイシノールから、このエナンチ
オマーを適当な光学活性酸との反応により特に高い光学
純度で手に入れることができる。
【００３１】例えば本発明においてはラセミ体分離を全
く有利にＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシ
ンで溶剤、有利にはアルコール、特に有利にはイソプロ
パノール中で反応させることにより、行うことができ
る。そのためには該ラセミ（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール
ならびに該Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンをアルコール中で加熱して溶解する。引き続いて撹
拌しながらコントロールして冷却する、その際（Ｒ）−
ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシンからなる塩が晶出する。再結晶後
の収率は有利な本発明による実施態様ではＲ／Ｓ−ｔ−
ロイシノール比９８．７：１．３で例えば７０％であっ
た。次いで、このラセミ体分離の母液から濃縮し、水性
酸に取り、Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンの濾別、濾液のアルカリ性化および有機溶剤での抽
出により、こうして（Ｓ）−エナンチオマーが著しく富
化されているｔ−ロイシノールを単離することができ
た。これを温めてイソプロパノールに溶解し、それと
（Ｓ）−マンデル酸と反応させれば、冷却の際（Ｓ）−
ｔ−ロイシノールおよび（Ｓ）−マンデル酸からなる塩
が析出し、該塩は模範的実験で２回の再結晶の後１．
０：９９．０のＲ／Ｓ比を示した。その収率は、初期の
ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール内に存在する
（Ｓ）−ｔ−ロイシノールに対し、常になお６３％であ
った。
く有利にＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシ
ンで溶剤、有利にはアルコール、特に有利にはイソプロ
パノール中で反応させることにより、行うことができ
る。そのためには該ラセミ（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール
ならびに該Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンをアルコール中で加熱して溶解する。引き続いて撹
拌しながらコントロールして冷却する、その際（Ｒ）−
ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシンからなる塩が晶出する。再結晶後
の収率は有利な本発明による実施態様ではＲ／Ｓ−ｔ−
ロイシノール比９８．７：１．３で例えば７０％であっ
た。次いで、このラセミ体分離の母液から濃縮し、水性
酸に取り、Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シンの濾別、濾液のアルカリ性化および有機溶剤での抽
出により、こうして（Ｓ）−エナンチオマーが著しく富
化されているｔ−ロイシノールを単離することができ
た。これを温めてイソプロパノールに溶解し、それと
（Ｓ）−マンデル酸と反応させれば、冷却の際（Ｓ）−
ｔ−ロイシノールおよび（Ｓ）−マンデル酸からなる塩
が析出し、該塩は模範的実験で２回の再結晶の後１．
０：９９．０のＲ／Ｓ比を示した。その収率は、初期の
ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール内に存在する
（Ｓ）−ｔ−ロイシノールに対し、常になお６３％であ
った。
【００３２】このようにしてラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−
ロイシノールから、特に高い光学的純度を有する、
（Ｓ）−ｔ−ロイシノールと、特に従来得るのが困難で
あった（Ｒ）−ｔ−ロイシノールの塩を得ることができ
る。すでに述べたように、必要であれば、これからアミ
ノアルコールを遊離した形で単離することができる。こ
の単離は常法で、該塩を水に懸濁させるかまたは溶解
し、この混合物に強酸を混合し、光学活性酸を遊離さ
せ、次いで該酸を晶出または抽出するようにして行うこ
とができる。その際例えばＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシンは結晶により９９％の収率で回収
される。このことはラセミ体分離のためにこの化合物の
有利な適性を強調するものである。次いで水相をアルカ
リ性にし、それから光学活性ｔ−ロイシノールを有機溶
剤で抽出し、かつ場合により蒸留によりさらに精製す
る。こうして（Ｒ）−ｔ−ロイシノールを、ラセミ体の
（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールに対して５５％の収率で、
および、Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシ
ンとの塩に対して７８％単離した。その際９８．７：
１．３を有するＲ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比は正確に塩
のために確認した値と一致した。該生成物の旋光値は−
３８．１°（ｃ＝２、ＥｔＯＨ）で、しかも（Ｓ）−ｔ
−ロイシノールに関する文献に示された値を越えていた
［＋３７．２４°（ｃ＝１．０２、ＥｔＯＨ）（Ｎｉｓ
ｈｉｙａｍａ、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ、Ｎａｋａｍｕｒ
ａ、Ｍｏｒｉｈａｔａ、Ｋｏｎｄｏ、Ｉｔｏｈ、１９８
９；＋３７°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）（Ｍｃｋｅｎｎｏ
ｎ、Ｍｅｙｅｒｓ、Ｄｒａｕｙ、Ｓｃｈｗａｒｍ、１９
９３）］。その際付号はもちろん逆である。
ロイシノールから、特に高い光学的純度を有する、
（Ｓ）−ｔ−ロイシノールと、特に従来得るのが困難で
あった（Ｒ）−ｔ−ロイシノールの塩を得ることができ
る。すでに述べたように、必要であれば、これからアミ
ノアルコールを遊離した形で単離することができる。こ
の単離は常法で、該塩を水に懸濁させるかまたは溶解
し、この混合物に強酸を混合し、光学活性酸を遊離さ
せ、次いで該酸を晶出または抽出するようにして行うこ
とができる。その際例えばＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシンは結晶により９９％の収率で回収
される。このことはラセミ体分離のためにこの化合物の
有利な適性を強調するものである。次いで水相をアルカ
リ性にし、それから光学活性ｔ−ロイシノールを有機溶
剤で抽出し、かつ場合により蒸留によりさらに精製す
る。こうして（Ｒ）−ｔ−ロイシノールを、ラセミ体の
（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールに対して５５％の収率で、
および、Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシ
ンとの塩に対して７８％単離した。その際９８．７：
１．３を有するＲ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比は正確に塩
のために確認した値と一致した。該生成物の旋光値は−
３８．１°（ｃ＝２、ＥｔＯＨ）で、しかも（Ｓ）−ｔ
−ロイシノールに関する文献に示された値を越えていた
［＋３７．２４°（ｃ＝１．０２、ＥｔＯＨ）（Ｎｉｓ
ｈｉｙａｍａ、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ、Ｎａｋａｍｕｒ
ａ、Ｍｏｒｉｈａｔａ、Ｋｏｎｄｏ、Ｉｔｏｈ、１９８
９；＋３７°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）（Ｍｃｋｅｎｎｏ
ｎ、Ｍｅｙｅｒｓ、Ｄｒａｕｙ、Ｓｃｈｗａｒｍ、１９
９３）］。その際付号はもちろん逆である。
【００３３】この方法を以下にもう１度図示化して示
す：
す：
【００３４】
【化７】
【００３５】２−Ｎａｐ−（Ｓ）−Ｔｌｅ＝Ｎ−（２−
ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン （Ｓ）−ＭＳ＝（Ｓ）−マンデル酸 ＥＣＦ＝エチルクロロホルミエート 出発物質として必要とするラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロ
イシノールは原理的にはアミノ酸の還元のために公知の
方法により（ＲＳ）−ｔ−ロイシンの還元により製造す
ることができる。しかし意外にも、（ＲＳ）−ｔ−ロイ
シノールはまた問題なく良好な収率で容易に入手しやす
いトリメチルピロブドウ酸のオキシムの還元により得ら
れることを見出した。この方法は公知の、極めて簡単な
方法で（Ｋｍｏｏｐ、Ｌｏｎｄｍａｎｎ、１９１４）ト
リメチルピロブドウ酸またはその塩とヒドロキシルアミ
ン−ヒドロクロリドとの水中での反応により製造し、直
接良好な収率および高い純度でその反応溶液から結晶さ
せることができるが、一方上記引用文献にはなお費用の
かかる抽出処理が記載されている。
ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン （Ｓ）−ＭＳ＝（Ｓ）−マンデル酸 ＥＣＦ＝エチルクロロホルミエート 出発物質として必要とするラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロ
イシノールは原理的にはアミノ酸の還元のために公知の
方法により（ＲＳ）−ｔ−ロイシンの還元により製造す
ることができる。しかし意外にも、（ＲＳ）−ｔ−ロイ
シノールはまた問題なく良好な収率で容易に入手しやす
いトリメチルピロブドウ酸のオキシムの還元により得ら
れることを見出した。この方法は公知の、極めて簡単な
方法で（Ｋｍｏｏｐ、Ｌｏｎｄｍａｎｎ、１９１４）ト
リメチルピロブドウ酸またはその塩とヒドロキシルアミ
ン−ヒドロクロリドとの水中での反応により製造し、直
接良好な収率および高い純度でその反応溶液から結晶さ
せることができるが、一方上記引用文献にはなお費用の
かかる抽出処理が記載されている。
【００３６】トリメチルピロブドウ酸のオキシムの還元
は本発明によればアルカリ金属硼水素化物、例えば硼水
素化リチウムまたは硼水素化ナトリウム、有利には廉価
な硼水素化ナトリウム、および活性剤例えば塩酸または
硫酸を用いて溶剤、有利にはエーテル、特に１，２−ジ
メトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で行う。こ
れらの反応剤はアミノ酸の還元のためにすでに公知であ
る（Ａｂｉｋｏ、Ｍａｓａｍｕｎｅ１９９２；Ｍｏｋｅ
ｎｎｏｎ、Ｍｅｙｅｒｓ、Ｄｒａｕｙ、Ｓｃｈｖａｒ
ｍ、１９９３）。有利には、それらはまたトリメチルピ
ロブドウ酸オキシムの（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールへの
還元のためにも極めて良く適していることが判明した。
その際該反応は原理的に約−２０℃から使用溶剤の沸と
う温度までの広範な温度で、しかし有利には、反応剤を
例えば室温で、場合により冷却しながら一緒に加え、次
いでその反応を例えば７５℃までの温度に加温すること
によって完全にする。このことは特に、該還元作用する
薬剤は明らかにその場に生じたジボランである（Ａｂｉ
ｋｏ、Ｍａｓａｍｕｎｅ、１９９２）、しかし一方で
（Ｈ．Ｆｅｕｅｒ、Ｄ．Ｍ．Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９、３４、１８１７）オ
キシムはジボランにより１０５〜１１０℃の高温でジグ
リム−ＴＨＦ中で初めて相当するアミンに還元すること
ができるが、該条件下では反応は観察されないかまたは
ヒドロキシルアミンへの還元だけが観測されることが立
証されているが故に意想外であった。それに比べてトリ
メチルピロブドウ酸オキシムの（ＲＳ）−ｔ−ロイシノ
ールへの本発明による還元のためには、このような高温
および高価でその上後処理を困難にする溶剤ジグリムの
使用を放棄することができる。実施例の実験で、こうし
て蒸留の後（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール７１％を得た。
は本発明によればアルカリ金属硼水素化物、例えば硼水
素化リチウムまたは硼水素化ナトリウム、有利には廉価
な硼水素化ナトリウム、および活性剤例えば塩酸または
硫酸を用いて溶剤、有利にはエーテル、特に１，２−ジ
メトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で行う。こ
れらの反応剤はアミノ酸の還元のためにすでに公知であ
る（Ａｂｉｋｏ、Ｍａｓａｍｕｎｅ１９９２；Ｍｏｋｅ
ｎｎｏｎ、Ｍｅｙｅｒｓ、Ｄｒａｕｙ、Ｓｃｈｖａｒ
ｍ、１９９３）。有利には、それらはまたトリメチルピ
ロブドウ酸オキシムの（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールへの
還元のためにも極めて良く適していることが判明した。
その際該反応は原理的に約−２０℃から使用溶剤の沸と
う温度までの広範な温度で、しかし有利には、反応剤を
例えば室温で、場合により冷却しながら一緒に加え、次
いでその反応を例えば７５℃までの温度に加温すること
によって完全にする。このことは特に、該還元作用する
薬剤は明らかにその場に生じたジボランである（Ａｂｉ
ｋｏ、Ｍａｓａｍｕｎｅ、１９９２）、しかし一方で
（Ｈ．Ｆｅｕｅｒ、Ｄ．Ｍ．Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９、３４、１８１７）オ
キシムはジボランにより１０５〜１１０℃の高温でジグ
リム−ＴＨＦ中で初めて相当するアミンに還元すること
ができるが、該条件下では反応は観察されないかまたは
ヒドロキシルアミンへの還元だけが観測されることが立
証されているが故に意想外であった。それに比べてトリ
メチルピロブドウ酸オキシムの（ＲＳ）−ｔ−ロイシノ
ールへの本発明による還元のためには、このような高温
および高価でその上後処理を困難にする溶剤ジグリムの
使用を放棄することができる。実施例の実験で、こうし
て蒸留の後（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール７１％を得た。
【００３７】次いで本発明により単離した光学活性ｔ−
ロイシノールから常法で上述の化合物ＩＩ〜ＶＩＩまた
は光学活性ｔ−ロイシノールの別の誘導体を製造するこ
とができる。
ロイシノールから常法で上述の化合物ＩＩ〜ＶＩＩまた
は光学活性ｔ−ロイシノールの別の誘導体を製造するこ
とができる。
【００３８】しかしまた、光学活性酸との光学活性ｔ−
ロイシノールの塩から直接、該光学活性ｔ−ロイシノー
ルを塊状で単離する必要なく、化合物ＩＩ〜ＶＩＩの１
つまたは光学活性ｔ−ロイシノールの別の誘導体を製造
することも可能である。こうして例えば（Ｒ）−ｔ−ロ
イシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ
−ロイシンの塩から直接オキサゾリジノンＩＩの（Ｒ）
−異性体を製造することができ、このことは同時に従来
入手困難であったＩＩのこのエナンチオマーの製造のた
めに本発明によるラセミ体分離で得られる（Ｒ）−ｔ−
ロイシノールの有利な使用可能性を明らかにするもので
ある。
ロイシノールの塩から直接、該光学活性ｔ−ロイシノー
ルを塊状で単離する必要なく、化合物ＩＩ〜ＶＩＩの１
つまたは光学活性ｔ−ロイシノールの別の誘導体を製造
することも可能である。こうして例えば（Ｒ）−ｔ−ロ
イシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ
−ロイシンの塩から直接オキサゾリジノンＩＩの（Ｒ）
−異性体を製造することができ、このことは同時に従来
入手困難であったＩＩのこのエナンチオマーの製造のた
めに本発明によるラセミ体分離で得られる（Ｒ）−ｔ−
ロイシノールの有利な使用可能性を明らかにするもので
ある。
【００３９】模範的例として（Ｒ）−ＩＩの合成は次の
ようにして実地した。先づ始めに上述に従い抽出により
有機溶剤中のアミノアルコールの溶液を製造した。その
ためには原理的には、水と２相系を生成し、その中で光
学活性ｔ−ロイシノールが場合により高温で溶解する、
すべての有機溶剤、例えばエーテル、エステル、塩素化
炭化水素または芳香族、脂環式または脂肪族炭化水素が
適する。溶剤を交換することなくアミノアルコールの後
続のアシリル化およびオキサゾリジノンへの環化を行う
ことができるもの、例えば芳香族炭化水素が有利であ
る。特に有利であるのはトルエンである。今や、有機溶
剤中に溶解したアミノアルコールを原理的に公知方法で
ホスゲンまたはホスゲン誘導体例えばクロロギ酸エステ
ルまたはジアルキルカーボネートで窒素でアシル化す
る、その際場合により苛性ソーダ溶液の添加によりｐＨ
値を６〜１２、有利には７〜８．５の範囲に保つ。アシ
ル化剤としては特にクロロギ酸エステルが有利である、
というのはこれらは扱いが容易でかつ廉価であるからで
ある。次いでＮ−アシル化光学活性ｔ−ロイシノール
を、場合により塩基を添加しかつ場合により高温で、光
学活性オキサゾリジノンＩＩに環化する。塩基としては
廉価な水酸化ナトリウムが有利であるが、また他の無機
または有機塩基も可能である。該反応は有利には室温か
ら使用溶剤の沸とう温度までの範囲で行う。模範的実験
では所望の（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジ
ノン［（Ｒ）−ＩＩ］を８０％の収率で単離した。＋１
８．８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）の旋光度はその値によれ
ば正確に比較のため（Ｓ）−ｔ−ロイシンから還元、ア
シリル化および環化により製造した（Ｓ）ーエナンチオ
マーのサンプルの値（−１８．８°、ｃ＝１、ＥｔＯ
Ｈ）に相応した。該Ｒ／Ｓ比は本発明により製造された
（Ｒ）−ＩＩに関しては＞９９．０：＜１．０であっ
た、すなわち、（Ｓ）−エナンチオマーの成分は明らか
に検出限界未満であった。従って（Ｒ）−ＩＩの結晶に
より付加的精製が行われるので、生成物における偽のエ
ナンチオマーの成分はエダクト（（Ｓ）−ｔ−ロイシノ
ール１．３％）に比較してさらにもう一段と明らかに減
少した。
ようにして実地した。先づ始めに上述に従い抽出により
有機溶剤中のアミノアルコールの溶液を製造した。その
ためには原理的には、水と２相系を生成し、その中で光
学活性ｔ−ロイシノールが場合により高温で溶解する、
すべての有機溶剤、例えばエーテル、エステル、塩素化
炭化水素または芳香族、脂環式または脂肪族炭化水素が
適する。溶剤を交換することなくアミノアルコールの後
続のアシリル化およびオキサゾリジノンへの環化を行う
ことができるもの、例えば芳香族炭化水素が有利であ
る。特に有利であるのはトルエンである。今や、有機溶
剤中に溶解したアミノアルコールを原理的に公知方法で
ホスゲンまたはホスゲン誘導体例えばクロロギ酸エステ
ルまたはジアルキルカーボネートで窒素でアシル化す
る、その際場合により苛性ソーダ溶液の添加によりｐＨ
値を６〜１２、有利には７〜８．５の範囲に保つ。アシ
ル化剤としては特にクロロギ酸エステルが有利である、
というのはこれらは扱いが容易でかつ廉価であるからで
ある。次いでＮ−アシル化光学活性ｔ−ロイシノール
を、場合により塩基を添加しかつ場合により高温で、光
学活性オキサゾリジノンＩＩに環化する。塩基としては
廉価な水酸化ナトリウムが有利であるが、また他の無機
または有機塩基も可能である。該反応は有利には室温か
ら使用溶剤の沸とう温度までの範囲で行う。模範的実験
では所望の（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジ
ノン［（Ｒ）−ＩＩ］を８０％の収率で単離した。＋１
８．８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）の旋光度はその値によれ
ば正確に比較のため（Ｓ）−ｔ−ロイシンから還元、ア
シリル化および環化により製造した（Ｓ）ーエナンチオ
マーのサンプルの値（−１８．８°、ｃ＝１、ＥｔＯ
Ｈ）に相応した。該Ｒ／Ｓ比は本発明により製造された
（Ｒ）−ＩＩに関しては＞９９．０：＜１．０であっ
た、すなわち、（Ｓ）−エナンチオマーの成分は明らか
に検出限界未満であった。従って（Ｒ）−ＩＩの結晶に
より付加的精製が行われるので、生成物における偽のエ
ナンチオマーの成分はエダクト（（Ｓ）−ｔ−ロイシノ
ール１．３％）に比較してさらにもう一段と明らかに減
少した。
【００４０】総括すれば本発明による方法は光学活性ｔ
−ロイシノールおよびその誘導体への新規、特に簡単な
戸口を開く、その際有利には特に従来製造が困難とされ
ていた（Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびその誘導体が容
易に得られる。
−ロイシノールおよびその誘導体への新規、特に簡単な
戸口を開く、その際有利には特に従来製造が困難とされ
ていた（Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびその誘導体が容
易に得られる。
【００４１】
【実施例】次に本発明を実施例により詳細に説明する。
【００４２】例１：トリメチルピロブドウ酸オキシムの
製造 ９３．５％のトリメチルピロブドウ酸ナトリウム塩１６
３ｇ（１モル）およびヒドロキルアミンヒドロクロリド
６９．５ｇ（１モル）を４０℃で水４５０ｍｌ中に溶解
した。撹拌しながら緩やかに冷却した際生成物が晶出し
た。氷浴で１．５ｈの撹拌の後その結晶を濾別し、１５
０ｍｌの氷水で洗浄し、先づ始めに真空で６０℃で前乾
燥し、次いで真空乾燥機で五酸化燐を介し一定重量まで
再乾燥した。
製造 ９３．５％のトリメチルピロブドウ酸ナトリウム塩１６
３ｇ（１モル）およびヒドロキルアミンヒドロクロリド
６９．５ｇ（１モル）を４０℃で水４５０ｍｌ中に溶解
した。撹拌しながら緩やかに冷却した際生成物が晶出し
た。氷浴で１．５ｈの撹拌の後その結晶を濾別し、１５
０ｍｌの氷水で洗浄し、先づ始めに真空で６０℃で前乾
燥し、次いで真空乾燥機で五酸化燐を介し一定重量まで
再乾燥した。
【００４３】こうしてトリメチルピロブドウ酸オキシム
１１７．８ｇ（収率８１％）を無色結晶の形で得た。
１１７．８ｇ（収率８１％）を無色結晶の形で得た。
【００４４】融点範囲：１２０〜１２２℃（分解）［文
献：１２１℃ ｃＫｎｏｏｐ、Ｌａｎｄｍａｎｎ、１９
１４］ Ｃ6Ｈ11ＮＯ3 計算値 Ｃ４９．６４ Ｈ７．６４ Ｎ９．６５ (１４５．１６) 測定値 Ｃ４９．７５ Ｈ７．８９ Ｎ９．７１ 例２：（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールの製造 先づ始めに撹拌しながら最高１５℃で１，２−ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）４８０ｍｌに濃硫酸１２０ｍｌ
（２．２５モル）を滴加した。
献：１２１℃ ｃＫｎｏｏｐ、Ｌａｎｄｍａｎｎ、１９
１４］ Ｃ6Ｈ11ＮＯ3 計算値 Ｃ４９．６４ Ｈ７．６４ Ｎ９．６５ (１４５．１６) 測定値 Ｃ４９．７５ Ｈ７．８９ Ｎ９．７１ 例２：（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールの製造 先づ始めに撹拌しながら最高１５℃で１，２−ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）４８０ｍｌに濃硫酸１２０ｍｌ
（２．２５モル）を滴加した。
【００４５】ＤＭＥ１５０ｍｌ中硼水素化ナトリウム１
７１ｇ（４．５モル）の撹拌した懸濁液に１０〜３０℃
で少量づつトリメチルピロブドウ酸オキシム２１８ｇ
（１．５モル）を加えた、その際激しいガス発生が始っ
た。引き続いて氷で冷却しながら２．５ｈ以内に硫酸−
ＤＭＥ溶液を滴加した、その際温度は１０℃から４０℃
におよび冷却装置を排除した後は５５℃に上昇した。そ
の後に７０℃に加熱し、冷却して室温で２日間沈殿させ
た。
７１ｇ（４．５モル）の撹拌した懸濁液に１０〜３０℃
で少量づつトリメチルピロブドウ酸オキシム２１８ｇ
（１．５モル）を加えた、その際激しいガス発生が始っ
た。引き続いて氷で冷却しながら２．５ｈ以内に硫酸−
ＤＭＥ溶液を滴加した、その際温度は１０℃から４０℃
におよび冷却装置を排除した後は５５℃に上昇した。そ
の後に７０℃に加熱し、冷却して室温で２日間沈殿させ
た。
【００４６】過剰の硼水素化物を分解させるために先づ
始めに２０〜５５℃でメタノール２００ｍｌ、次いで水
１００ｍｌを滴加したが、その際温度は６０℃まで上昇
した。全加水分解過程の間激しいガス発生を観測した。
引き続いて真空中で薄いスラリーに蒸発させ、さらに氷
水５００ｍｌの添加後有機溶剤混合物を分留した。さら
に水６００ｍｌの添加の後２５℃で濃塩酸２００ｍｌを
滴加したが、その際温度は３５℃に上昇し新たに激しい
ガス発生が始った。
始めに２０〜５５℃でメタノール２００ｍｌ、次いで水
１００ｍｌを滴加したが、その際温度は６０℃まで上昇
した。全加水分解過程の間激しいガス発生を観測した。
引き続いて真空中で薄いスラリーに蒸発させ、さらに氷
水５００ｍｌの添加後有機溶剤混合物を分留した。さら
に水６００ｍｌの添加の後２５℃で濃塩酸２００ｍｌを
滴加したが、その際温度は３５℃に上昇し新たに激しい
ガス発生が始った。
【００４７】再撹拌１５分の後該懸濁液をトルエン１５
００ｍｌと混合し、５０％の苛性ソーダ溶液３００ｍｌ
でアルカリ性とした。その際５５℃に上昇した温度はさ
らに７０℃に上昇し、その後でトルエン相を分離した。
水相をなお２回それぞれトルエン１ｌで７０℃で抽出し
た。一緒にしたトルエン相をその後でセライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）処理し、濾過し、真空回転乾燥したが、その際
黄色油１５８ｇを得た、これを冷処で結晶させた。蒸留
で（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールを無色液体として１２
５．１ｇ（収率７１％）を得たが、これは室温で固化し
た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは提示した構造をなしてい
た。
００ｍｌと混合し、５０％の苛性ソーダ溶液３００ｍｌ
でアルカリ性とした。その際５５℃に上昇した温度はさ
らに７０℃に上昇し、その後でトルエン相を分離した。
水相をなお２回それぞれトルエン１ｌで７０℃で抽出し
た。一緒にしたトルエン相をその後でセライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）処理し、濾過し、真空回転乾燥したが、その際
黄色油１５８ｇを得た、これを冷処で結晶させた。蒸留
で（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールを無色液体として１２
５．１ｇ（収率７１％）を得たが、これは室温で固化し
た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは提示した構造をなしてい
た。
【００４８】沸点範囲：８６〜９５℃／１３ミリバール 融点範囲：３４〜３５℃ Ｃ6Ｈ15ＮＯ 計算値 Ｃ６１．４９ Ｈ１２．９０ Ｎ１１．９５ (１１７.１９) 測定値 Ｃ６１．１０ Ｈ１３．１５ Ｎ１１．８８ 例３：Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン
の製造 水１６００ｍｌ中（Ｓ）−ｔ−ロイシン１１０ｇ（０．
８３４モル）の溶液に撹拌しながら５分以内にＴＨＦ２
００ｍｌ中２−ナフトイルクロリド１５２．４ｇ（０．
８０モル）の溶液を加えた、その際ｐＨ値は５Ｍ苛性ソ
ーダ溶液の同時添加（全約３３０ｍｌ）で７．１〜７．
６に保持した。温度は始め２８℃から２２℃に低下し、
該バッチを、ｐＨ値がもはや変化しないまで計１．５ｈ
撹拌した。引き続いて該ＴＨＦを回転蒸発機で留去し、
生じた薄い結晶懸濁液を１ｈ１０℃で撹拌し、次いで晶
出した副生成物を分離するため濾過した（乾燥後１５．
４ｇ）。
の製造 水１６００ｍｌ中（Ｓ）−ｔ−ロイシン１１０ｇ（０．
８３４モル）の溶液に撹拌しながら５分以内にＴＨＦ２
００ｍｌ中２−ナフトイルクロリド１５２．４ｇ（０．
８０モル）の溶液を加えた、その際ｐＨ値は５Ｍ苛性ソ
ーダ溶液の同時添加（全約３３０ｍｌ）で７．１〜７．
６に保持した。温度は始め２８℃から２２℃に低下し、
該バッチを、ｐＨ値がもはや変化しないまで計１．５ｈ
撹拌した。引き続いて該ＴＨＦを回転蒸発機で留去し、
生じた薄い結晶懸濁液を１ｈ１０℃で撹拌し、次いで晶
出した副生成物を分離するため濾過した（乾燥後１５．
４ｇ）。
【００４９】次いで濾液を１／２濃度の塩酸でｐＨ２．
０にし、その後で微細な結晶の反応生成物が析出した。
濃い懸濁液を氷を加えて約１０℃に温度を調節し、なお
３０分撹拌し濾過した。水で洗浄し、５０℃で真空乾燥
した後固体２０４ｇを単離したが、該固体はＤＣ分析
（ジエチル／メタノール＝１０／２）によればなお副生
成物を含有していた。それ故該生成物をトルエン２５０
０ｍｌおよび再度トルエン３０００ｍｌから再結晶させ
た、その上で５０℃で真空乾燥した後Ｎ−（２−ナフト
イル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン１６９．４ｇ（収率７４
％）を無色結晶の形で単離した。薄膜クロマトグラフィ
ーによれば該生成物はもはや均一で、その構造は1Ｈ−
ＮＭＲ−スペクトルにより確認された。分析の結果は、
こうして得られた生成物はなお水３．１２％含有してい
たことを示した。次いで激しい乾燥（例６参照）により
該化合物は水分なしで得、次いで分析で特徴付けするこ
とができた。
０にし、その後で微細な結晶の反応生成物が析出した。
濃い懸濁液を氷を加えて約１０℃に温度を調節し、なお
３０分撹拌し濾過した。水で洗浄し、５０℃で真空乾燥
した後固体２０４ｇを単離したが、該固体はＤＣ分析
（ジエチル／メタノール＝１０／２）によればなお副生
成物を含有していた。それ故該生成物をトルエン２５０
０ｍｌおよび再度トルエン３０００ｍｌから再結晶させ
た、その上で５０℃で真空乾燥した後Ｎ−（２−ナフト
イル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン１６９．４ｇ（収率７４
％）を無色結晶の形で単離した。薄膜クロマトグラフィ
ーによれば該生成物はもはや均一で、その構造は1Ｈ−
ＮＭＲ−スペクトルにより確認された。分析の結果は、
こうして得られた生成物はなお水３．１２％含有してい
たことを示した。次いで激しい乾燥（例６参照）により
該化合物は水分なしで得、次いで分析で特徴付けするこ
とができた。
【００５０】例４：（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールのＮ−
（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンとの反応 （ＲＳ）−ｔ−ロイシノール１７５．８ｇ（１．５モ
ル）およびＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シン２１４．０ｇ（０．７５モル）をイソプロパノール
４５００ｍｌに５３℃で溶解した。こうしてこの温度で
自然に若干の結晶が再び生成した。緩やかに撹拌しなが
ら６ｈ以内に５３℃から３９℃に、次いで２４℃で夜ど
うしおよび次いで氷／水浴で１５℃に冷却した。析出し
た結晶を分別し、イソプロパノール４×１５０ｍｌで洗
浄した。乾燥後生成物２１８．３ｇを得た。 Ｒ／Ｓ−
ｔ−ルシノール比：９３．７Ｒ：６．３Ｓ（ＧＣ、Ｌｉ
ｐｏｄｅｘＥ で確認） 母液を２０００ｍｌに濃縮し、４５℃に加温し、４０℃
で若干の生成物で接種した。該バッチを夜どうし撹拌し
ながら室温に、次いで氷／水浴で１５℃に冷却し、さら
に４ｈ撹拌した。結晶の濾過、イソプロパノールでの洗
浄および乾燥の後さらに生成物２１．９ｇを単離した。
（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンとの反応 （ＲＳ）−ｔ−ロイシノール１７５．８ｇ（１．５モ
ル）およびＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイ
シン２１４．０ｇ（０．７５モル）をイソプロパノール
４５００ｍｌに５３℃で溶解した。こうしてこの温度で
自然に若干の結晶が再び生成した。緩やかに撹拌しなが
ら６ｈ以内に５３℃から３９℃に、次いで２４℃で夜ど
うしおよび次いで氷／水浴で１５℃に冷却した。析出し
た結晶を分別し、イソプロパノール４×１５０ｍｌで洗
浄した。乾燥後生成物２１８．３ｇを得た。 Ｒ／Ｓ−
ｔ−ルシノール比：９３．７Ｒ：６．３Ｓ（ＧＣ、Ｌｉ
ｐｏｄｅｘＥ で確認） 母液を２０００ｍｌに濃縮し、４５℃に加温し、４０℃
で若干の生成物で接種した。該バッチを夜どうし撹拌し
ながら室温に、次いで氷／水浴で１５℃に冷却し、さら
に４ｈ撹拌した。結晶の濾過、イソプロパノールでの洗
浄および乾燥の後さらに生成物２１．９ｇを単離した。
【００５１】Ｒ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比：８８．５
Ｒ：１１．５Ｓ（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） 両バッチを一緒にしイソプロパノール４０００ｍｌに８
２℃で溶解した。７８℃で接種した後緩やかに結晶化が
始った。該バッチを撹拌しながら室温で夜どうしおよび
再び氷／水浴で１５℃に冷却した。この温度で４ｈ撹拌
後結晶を濾別し、４つに分けて総じて３００ｍｌの１５
℃の冷いイソプロパノールで洗浄した。真空中５０℃で
乾燥の後（Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナ
フトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンからなる塩２１０．
６ｇ（収率７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ−およびＩＲ
スペクトルは生成物の構造と一致していた。
Ｒ：１１．５Ｓ（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） 両バッチを一緒にしイソプロパノール４０００ｍｌに８
２℃で溶解した。７８℃で接種した後緩やかに結晶化が
始った。該バッチを撹拌しながら室温で夜どうしおよび
再び氷／水浴で１５℃に冷却した。この温度で４ｈ撹拌
後結晶を濾別し、４つに分けて総じて３００ｍｌの１５
℃の冷いイソプロパノールで洗浄した。真空中５０℃で
乾燥の後（Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナ
フトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンからなる塩２１０．
６ｇ（収率７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ−およびＩＲ
スペクトルは生成物の構造と一致していた。
【００５２】融点範囲：１８４〜１８９℃ ［α］20 D：＋４１．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｒ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比：９８．７（Ｒ）：１．３
Ｓ（ＧＣ、ＰｏｄｅｘＥで確認） Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ4 計算値 Ｃ６８．６３ Ｈ８．４９ Ｎ６．９６ （４０２．５２） 測定値 Ｃ６８．４８ Ｈ８．７５ Ｎ７．００ 例５：富化した（Ｓ）−ｔ−ロイシノールの（Ｓ）−マ
ンデル酸との反応 例４からの分別結晶の母液を真空中で油蒸発させて油状
物にした。水５００ｍｌ中に取った後残留するイソプロ
パノールを留去し、５００ｇに濃縮した。５５℃に加温
の後６Ｎの塩酸でｐＨ５．５にし、若干のＮ−（２−ナ
フトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンで接種し、かつ５５
℃でさらに６Ｎの塩酸を加えてｐＨを１．８にした。次
いで撹拌しながら１８℃に冷却し、ｐＨ１．３５で濾過
した。結晶を水で洗浄し、７５℃で真空乾燥した。こう
してＮＭＲ分光分析によれば純粋な（２−ナフトイル）
−（Ｓ）−ｔ−ロイシン３４．０ｇを単離した。
Ｓ（ＧＣ、ＰｏｄｅｘＥで確認） Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ4 計算値 Ｃ６８．６３ Ｈ８．４９ Ｎ６．９６ （４０２．５２） 測定値 Ｃ６８．４８ Ｈ８．７５ Ｎ７．００ 例５：富化した（Ｓ）−ｔ−ロイシノールの（Ｓ）−マ
ンデル酸との反応 例４からの分別結晶の母液を真空中で油蒸発させて油状
物にした。水５００ｍｌ中に取った後残留するイソプロ
パノールを留去し、５００ｇに濃縮した。５５℃に加温
の後６Ｎの塩酸でｐＨ５．５にし、若干のＮ−（２−ナ
フトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンで接種し、かつ５５
℃でさらに６Ｎの塩酸を加えてｐＨを１．８にした。次
いで撹拌しながら１８℃に冷却し、ｐＨ１．３５で濾過
した。結晶を水で洗浄し、７５℃で真空乾燥した。こう
してＮＭＲ分光分析によれば純粋な（２−ナフトイル）
−（Ｓ）−ｔ−ロイシン３４．０ｇを単離した。
【００５３】該濾液を苛性ソーダ溶液でｐＨ７．０に
し、２２０ｇに濃縮した。５０％の苛性ソーダ溶液４５
ｍｌでｐＨ１３に調整し、トルエン３００ｍｌの添加後
５０〜５５℃に加温し、水相を分離し、５５℃でもう１
度トルエン３００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相を
蒸発濃縮して、粗製の薄黄色のｔ−ロイシノール９８．
２ｇ（０．８２モル）を得た、該粗製造は（Ｓ）−エナ
ンチオマーで強度に富化されていた。
し、２２０ｇに濃縮した。５０％の苛性ソーダ溶液４５
ｍｌでｐＨ１３に調整し、トルエン３００ｍｌの添加後
５０〜５５℃に加温し、水相を分離し、５５℃でもう１
度トルエン３００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相を
蒸発濃縮して、粗製の薄黄色のｔ−ロイシノール９８．
２ｇ（０．８２モル）を得た、該粗製造は（Ｓ）−エナ
ンチオマーで強度に富化されていた。
【００５４】その粗製アミノアルコールをイソプロパノ
ール３０００ｍｌに溶解し、濾過し、６０℃に加温し
た。（Ｓ）−マンデル酸１１４ｇ（０．７５モル）の添
加後磨砕することにより最初結晶が生じた。その後で撹
拌しながら緩やかに冷却し、１５℃で４ｈ撹拌し、濾過
した。１５℃でイソプロパノール４００ｍｌで洗浄し、
真空中で５０℃で結晶を乾燥した後生成物１５７ｇを単
離した。
ール３０００ｍｌに溶解し、濾過し、６０℃に加温し
た。（Ｓ）−マンデル酸１１４ｇ（０．７５モル）の添
加後磨砕することにより最初結晶が生じた。その後で撹
拌しながら緩やかに冷却し、１５℃で４ｈ撹拌し、濾過
した。１５℃でイソプロパノール４００ｍｌで洗浄し、
真空中で５０℃で結晶を乾燥した後生成物１５７ｇを単
離した。
【００５５】Ｒ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比：７．７Ｒ：
９２．３Ｓ（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） 該生成物を再結晶のためイソプロパノール１５６０ｍｌ
に熱時に溶解した。７６℃で最初の結晶が生じた後撹拌
しながら緩やかに冷却し、１５℃で４ｈ撹拌し、濾過
し、該生成物を１５℃でイソプロパノール３００ｌで洗
浄し、上記のように乾燥した。こうして１４０．０ｇを
単離した。
９２．３Ｓ（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） 該生成物を再結晶のためイソプロパノール１５６０ｍｌ
に熱時に溶解した。７６℃で最初の結晶が生じた後撹拌
しながら緩やかに冷却し、１５℃で４ｈ撹拌し、濾過
し、該生成物を１５℃でイソプロパノール３００ｌで洗
浄し、上記のように乾燥した。こうして１４０．０ｇを
単離した。
【００５６】Ｒ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比：３．３Ｒ：
９６．７Ｓ（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） 同じ方式によりイソプロパノール１５００ｍｌから再度
再結晶し、（Ｓ）−ｔ−ロイシノールおよび（Ｓ）マン
デル酸からなる塩１２７．３ｇ（収率６３％）を無色の
結晶の形で得た。1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ−スペクトル
は本生成物の構造と一致していた。
９６．７Ｓ（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） 同じ方式によりイソプロパノール１５００ｍｌから再度
再結晶し、（Ｓ）−ｔ−ロイシノールおよび（Ｓ）マン
デル酸からなる塩１２７．３ｇ（収率６３％）を無色の
結晶の形で得た。1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ−スペクトル
は本生成物の構造と一致していた。
【００５７】融点範囲：１５２〜１５７℃ ［α］20 D：＋７２．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｒ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比：１．０Ｒ：９９．０Ｓ
（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） Ｃ14Ｈ23ＮＯ4 計算値 Ｃ６２．４３ Ｈ８．６１ Ｎ５．２０ (２６９.３４) 測定値 Ｃ６２．６２ Ｈ８．８７ Ｎ５．２５ 例６：（Ｒ）−ｔ−ロイシノールの単離 （Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイ
ル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンからの塩２０１．３ｇ
（０．５モル）を水１３００ｍｌに懸濁させた。３７％
の塩酸５０ｍｌを１滴づつ加えた。引き続いて５０℃に
加温し、その際ｐＨ値１．６５が生じた。ｐＨ値が１５
分間一定になるまで撹拌し、次いで５℃に冷却し、その
際ｐＨ値１．０５が生じた。３０分の撹拌後結晶を濾別
し、氷水約１ｌで洗浄した。真空中８０℃で乾燥した後
Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン１４
１．５ｇ（収率９９％）を再単離した。該生成物は1Ｈ
−ＮＭＲ分光分析によれば不純物不含であった。
（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） Ｃ14Ｈ23ＮＯ4 計算値 Ｃ６２．４３ Ｈ８．６１ Ｎ５．２０ (２６９.３４) 測定値 Ｃ６２．６２ Ｈ８．８７ Ｎ５．２５ 例６：（Ｒ）−ｔ−ロイシノールの単離 （Ｒ）−ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイ
ル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンからの塩２０１．３ｇ
（０．５モル）を水１３００ｍｌに懸濁させた。３７％
の塩酸５０ｍｌを１滴づつ加えた。引き続いて５０℃に
加温し、その際ｐＨ値１．６５が生じた。ｐＨ値が１５
分間一定になるまで撹拌し、次いで５℃に冷却し、その
際ｐＨ値１．０５が生じた。３０分の撹拌後結晶を濾別
し、氷水約１ｌで洗浄した。真空中８０℃で乾燥した後
Ｎ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン１４
１．５ｇ（収率９９％）を再単離した。該生成物は1Ｈ
−ＮＭＲ分光分析によれば不純物不含であった。
【００５８】融点範囲：１６１〜１６２℃ ［α］20 D：＋３９．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｃ17Ｈ19ＮＯ3 計算値 Ｃ７１．５６ Ｈ６．７１ Ｎ４．９１ (２８５.３３) 測定値 Ｃ７１．３２ Ｈ６．７９ Ｎ５．１１ 該濾液を１０Ｍの苛性ソーダ溶液でｐＨ７．５に調整
し、回転式蒸発機で１４６ｇに濃縮し、正確に２分し
た。一方の半分を（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサ
ゾリジノンの製造のために使用し（例７参照）、他の半
分を遊離（Ｒ）−ｔ−ロイシノールに後処理した。
し、回転式蒸発機で１４６ｇに濃縮し、正確に２分し
た。一方の半分を（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサ
ゾリジノンの製造のために使用し（例７参照）、他の半
分を遊離（Ｒ）−ｔ−ロイシノールに後処理した。
【００５９】上述の濾液７３ｇ（（Ｒ）−ｔ−ロイシノ
ール０．２５モルを含有）をさらに６０ｇに濃縮し、ト
ルエン１００ｍｌを添加した後１０Ｍ苛性ソーダ液でｐ
Ｈ１３．０に調整した。５０℃に加温した後トルエン相
を分離し、水相を５０℃で再度７５ｍｌのトルエンで抽
出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過した後濃縮して殆ど無色の油状２４．２ｇを得た。
蒸留で（Ｒ）−ｔ−ロイシノール２２．９ｇ（（Ｒ）−
ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシンからなる使用した塩の半分に対し
て、収率７８％）を無色の吸湿性油状物として得た。該
油状物は室温で凝固した。1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルは
生成物の構造を立証した。
ール０．２５モルを含有）をさらに６０ｇに濃縮し、ト
ルエン１００ｍｌを添加した後１０Ｍ苛性ソーダ液でｐ
Ｈ１３．０に調整した。５０℃に加温した後トルエン相
を分離し、水相を５０℃で再度７５ｍｌのトルエンで抽
出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過した後濃縮して殆ど無色の油状２４．２ｇを得た。
蒸留で（Ｒ）−ｔ−ロイシノール２２．９ｇ（（Ｒ）−
ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシンからなる使用した塩の半分に対し
て、収率７８％）を無色の吸湿性油状物として得た。該
油状物は室温で凝固した。1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルは
生成物の構造を立証した。
【００６０】沸点範囲：８９〜９１℃／１３ミリバール ［α］20 D：−３８．１°（ｃ＝２、ＥｔＯＨ） Ｒ／Ｓ−ｔ−ロイシノール比：９８．７Ｒ：１．３Ｓ
（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） Ｃ6Ｈ15ＮＯ 計算値 Ｃ６１．４９ Ｈ１２．９０ Ｎ１１．９５ (１１７.１９) 測定値 Ｃ６１．４８ Ｈ１３．６４ Ｎ１２．０７ 例７：（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン 例６で挙げた濾液７３ｇ（（Ｒ）−ｔ−ロイシノール
０．２５モルを含有）に水２７ｍｌおよびトルエン２０
０ｍｌを注いだ。引き続いて２０〜２５℃でクロロギ酸
エチルエステル２５ｍｌ（０．２６モル）を滴加し、そ
の際ｐＨ値を１０Ｍ苛性ソーダ溶液の添加により７〜
８．５に保持した。引き続いてｐＨ８．０で６０〜６５
℃に加温し、水相を分離した。トルエン相を水分離器で
弱い真空で脱水し、微細顆粒の水酸化ナトリウム０．４
ｇの添加後７０℃で緩やかに加温した。７０〜１１０℃
から総じて留出物４０ｍｌを分離したが、これは反応の
際生じたエタノールを含有していた。バッチを６５℃に
冷却の後水１０ｍｌ中の氷酢酸０．６ｍｌの溶液を加
え、短時間撹拌し、水相を分離しかつトルエン相に再度
温水１５ｍｌを混合し、それを６５℃で短時間撹拌後再
び分離した。水分離器で有機相の蒸留後これを１２０ｍ
ｌに濃縮し、熱時に濾過し、撹拌しながら緩やかに冷却
した、その際生成物は無色の結晶で析出した。該結晶を
５℃で３０分撹拌した後濾別し、冷いトルエンで洗浄
し、真空中５０℃で乾燥した。その後で（Ｒ）−４−ｔ
−ブチル−２−オキサゾリジノン２８．６ｇ（収率８０
％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは本生成物の構造
を立証した。
（ＧＣ、ＬｉｐｏｄｅｘＥで確認） Ｃ6Ｈ15ＮＯ 計算値 Ｃ６１．４９ Ｈ１２．９０ Ｎ１１．９５ (１１７.１９) 測定値 Ｃ６１．４８ Ｈ１３．６４ Ｎ１２．０７ 例７：（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン 例６で挙げた濾液７３ｇ（（Ｒ）−ｔ−ロイシノール
０．２５モルを含有）に水２７ｍｌおよびトルエン２０
０ｍｌを注いだ。引き続いて２０〜２５℃でクロロギ酸
エチルエステル２５ｍｌ（０．２６モル）を滴加し、そ
の際ｐＨ値を１０Ｍ苛性ソーダ溶液の添加により７〜
８．５に保持した。引き続いてｐＨ８．０で６０〜６５
℃に加温し、水相を分離した。トルエン相を水分離器で
弱い真空で脱水し、微細顆粒の水酸化ナトリウム０．４
ｇの添加後７０℃で緩やかに加温した。７０〜１１０℃
から総じて留出物４０ｍｌを分離したが、これは反応の
際生じたエタノールを含有していた。バッチを６５℃に
冷却の後水１０ｍｌ中の氷酢酸０．６ｍｌの溶液を加
え、短時間撹拌し、水相を分離しかつトルエン相に再度
温水１５ｍｌを混合し、それを６５℃で短時間撹拌後再
び分離した。水分離器で有機相の蒸留後これを１２０ｍ
ｌに濃縮し、熱時に濾過し、撹拌しながら緩やかに冷却
した、その際生成物は無色の結晶で析出した。該結晶を
５℃で３０分撹拌した後濾別し、冷いトルエンで洗浄
し、真空中５０℃で乾燥した。その後で（Ｒ）−４−ｔ
−ブチル−２−オキサゾリジノン２８．６ｇ（収率８０
％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは本生成物の構造
を立証した。
【００６１】融点範囲：１１９〜１２０℃ ［α］20 D：＋１８．８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ） Ｒ／Ｓ−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン比：＞
９９．０Ｒ：＜１．０Ｓ（ＧＣ、Ｌ−ｃｈｉｒａｓｉｌ
−Ｖａｌで確認） Ｃ7Ｈ13ＮＯ2 計算値 Ｃ５８．７１ Ｈ９．１５ Ｎ９．７８ (１４３．１９) 測定値 Ｃ５９．０４ Ｈ９．５６ Ｎ１０．０５
９９．０Ｒ：＜１．０Ｓ（ＧＣ、Ｌ−ｃｈｉｒａｓｉｌ
−Ｖａｌで確認） Ｃ7Ｈ13ＮＯ2 計算値 Ｃ５８．７１ Ｈ９．１５ Ｎ９．７８ (１４３．１９) 測定値 Ｃ５９．０４ Ｈ９．５６ Ｎ１０．０５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル シュヴァルム ドイツ連邦共和国 アルツェナウ イン デン ミュールゲルテン 21 (54)【発明の名称】 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリ ン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサ ゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および 製造方法、および新規化合物
Claims (19)
- 【請求項１】 ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール
を光学活性酸と反応させてジアステレオマー塩対に転化
させ、次いで該塩対を分別結晶しかつそれから光学活性
ｔ−ロイシノールを光学活性酸の分離により遊離させ、
場合により塊状で単離することにより式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、＊はキラル中心を表わす］の光学活性ｔ−ロイ
シノールを製造する方法において、光学活性酸として一
般式（ＶＩＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒは水素またはヘテロ原子で置換されたまたは
ヘテロ原子を含有していてもよい２０個までの炭素原子
を有するアルキル基、アリールアルキル基またはアリー
ル基であってもよくかつ＊はキラル中心を表わす］のＮ
−アシリル化ｔ−ロイシノールを使用することを特徴と
する光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法。 - 【請求項２】 光学活性酸として光学活性Ｎ−ホルミル
−ｔ−ロイシンを使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 光学活性酸として光学活性Ｎ−（２−ナ
フトイル）−ｔ−ロイシンを使用する請求項１記載の方
法。 - 【請求項４】 分別結晶のための溶剤として１〜６個の
炭素原子を有するアルコールを使用する請求項１から３
までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 分別結晶のための溶剤としてイソプロパ
ノールを使用する請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 塩を強酸の水溶液と反応させ光学活性酸
を濾別によるかまたは有機溶剤で抽出して回収し、その
後で該水溶液を塩基性とし、該光学活性ｔ−ロイシノー
ルを有機溶剤で抽出し、場合により濃縮、蒸留、クロマ
トグラフィーまたは酸性酸の再結晶により単離しさらに
精製して、光学活性ｔ−ロイシノールを光学活性酸を有
する塩から分離する請求項１から５までのいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項７】 光学活性ｔ−ロイシノールのための抽出
剤として芳香族炭化水素を使用する請求項６記載の方
法。 - 【請求項８】 芳香族炭化水素としてトルエンを使用す
る請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール
をＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンとＣ
1〜Ｃ6−アルコール中で反応させ、（Ｒ）−ｔ−ロイシ
ノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロ
イシンからなる塩を、場合により複数の分量で、分離
し、場合により再結晶してさらに精製し、分別結晶の母
液を濃縮し、酸性水溶液に取り、沈殿したＮ−（２−ナ
フトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシンを濾別し、該濾液を
塩基性にし、今や主として（Ｓ）−鏡像異性体を含有す
るｔ−ロイシノールを有機溶剤で抽出し、該抽出物を蒸
発濃縮し、かつ低アルコールに取り、この溶液から
（Ｓ）−マンデル酸との反応により（Ｓ）−ｔ−ロイシ
ノールおよび（Ｓ）−マンデル酸からなる塩を、場合に
より複数の分量で、単離し場合により再結晶によりさら
に精製する請求項１および３から８までのいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項１０】 ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノー
ルをトリメチルピロブドウ酸オキシムまたはこの物質の
エステルの還元により製造する請求項１から９までのい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項１１】 還元剤として水素化硼素ナトリウムま
たは水素化硼素リチウムを活性剤と共に使用する請求項
１０記載の方法。 - 【請求項１２】 活性剤として塩化水素または硫酸を使
用する請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 反応をエーテル構造を有する溶剤中で
行う請求項１０から１２までのいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１４】 反応を−２０℃と使用し溶剤の沸とう
温度の間で行う請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 反応混合物を反応終了した後アルコー
ル、水および場合により酸を添加することにより加水分
解し、有機溶剤を分留し、次いで水性相をアルカリ性と
し、ラセミ体の（ＲＳ）−ｔ−ロイシノールをそれから
有機溶剤で抽出し、濃縮後必要な場合は、蒸留、クロマ
トグラフィーまたは塩の再結晶によりさらに精製する請
求項１０から１４までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１６】 （ＲＳ）−ｔ−ロイシノールの抽出の
ため芳香族炭化水素を使用する請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 請求項１から１６までのいずれか１項
記載の方法に基づき製造された光学活性ｔ−ロイシノー
ルまたは請求項１から１６までのいずれか１項記載の方
法に基づき製造された光学活性（ｔ）−ロイシノール塩
を使用することを特徴とする、４−ｔ−ブチル−２−オ
キサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メル
カプトフェニル、オキサゾリン、ビスオキサゾリンまた
はビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法。 - 【請求項１８】 請求項１から１６までのいずれか１項
記載の方法に基づき製造された光学活性ｔ−ロイシノー
ルまたは請求項１から１６までのいずれか１項記載の方
法に基づき製造された光学活性ｔ−ロイシノールの塩ま
たは請求項１７により得た光学活性ｔ−ロイシノールの
誘導体を使用することを特徴とする、医薬または植物保
護における有効物質の非対称的合成法および製造方法。 - 【請求項１９】 請求項１から１６までのいずれか１項
記載の方法に基づき生成物または中間生成物として得ら
れる新規化合物：（ＲＳ）−ｔ−ロイシノール、Ｎ−
（２−ナフトイル）−（Ｓ）−ｔ−ロイシン、（Ｒ）−
ｔ−ロイシノールおよびＮ−（２−ナフトイル）−
（Ｓ）−ｔ−ロイシン、（Ｓ）−ｔ−ロイシノールおよ
び（Ｓ）−マンデル酸からなる塩。
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