JPH04500673A

JPH04500673A - カプトプリルおよびその類縁体の製法

Info

Publication number: JPH04500673A
Application number: JP1510131A
Authority: JP
Inventors: ゼップ，チャールズ，エム．
Original assignee: セプラコア，インコーポレーテッド
Priority date: 1988-09-13
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1992-02-06
Also published as: IL91581A0; WO1990002732A1; EP0434743A4; AU4304789A; EP0434743A1; IL91581A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

カプトグリルおよびその類縁体の製法１、　０　序論本発明は、アンギオテンシン変換酵素（’Ａ　ＣＥ　＞の経口的に活性な阻害剤のＳ−保護された誘導体およびその類縁体のジアステレオマー混合物を、個々の光学的に分割したジアステレオマー成分に変換する新規な方法に関する。詳細には、この発明は、ラセミ前駆体からの光学的に精製されたカプトグリルおよびその類縁体の調製のための光学的に精製されたカプトプリルの調製のための方法に関する。この分割方法は、カプトプリルのＳ−保ｙＪ！誘導体およびその前駆体を分別結晶化することにより達成される。これらの誘導体はそれらが（１）新規な前駆体から簡単に製造できる、（２）それらの光学的に精製された立体異性体間に分割可能である、（３）薬理学的に活性な阻害剤およびその類縁体に相当する非誘導体化立体異性体積に変換可能である、という理由で育用である。これらの誘導体およびその前駆体を製造するための新規方法もここに記載される。さらに、これら新規な誘導体およびその前駆体も記載される。２．０　発明の背景酵素的分割および分別結晶化法は以前から知られており、ラセミ混合物を分割するために利用されてきた。不運なことに、多くの商業的に重要なキラル化合物はこれらの方法を使って適切に製造することができない。２．１　光学純度の意義数多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在しており、すなわちそれらは偏光面を回転させる能力を備えている。光学活性の性質は４個の互いに異なる原子または化学基に結合している炭素原子のまわりの分子不斉によって起こる。光学活性化合物を記述する場合は、符号りおよびＬまたはＲおよびＳがキラル中心のまわりの分子の立体配置を示すために用いられる。接頭辞（＋）おつ化合物は右旋性である。１個の不斉炭素原子（キラル中心とも言う）のまわりの化学基の立体配置のみが互いに相違する化学構造をもつ化合物は立体異性体と呼ばれる。ｎ個の不斉炭素またはキラル中心が存在する場合、可能な立体異性体の数は２１個に増加する。従って、３個のキラル中心をもつ分子は８個の立体異性体をもちえるであろう。これらの立体異性体が互いに重ね合わすことのできない鏡像であることを除いて同一である場合に、これらの分子は対掌体と呼ばれる。同一化合物の他の立体異性体の鏡像でない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれる（例えば、２Ｒ，３旦−酒石酸と２Ｒ，，３Ｓ−酒石酸は体温合物またはラセミ混合物と呼ばれ、本明細書中で用いるときこの用語はあらゆる割合の対掌体の混合物に適用される。ジアステレオマーの混合物はジアステレオマー混合物と呼ばれ、この用語を本明細書中で用いるときジアステレオマーはあらゆる割合で存在しつる。立体異性体間の構造上の差異は微妙であって、通常の化学反応においてはほとんど問題にならないが、生物学的系が関係する場合、すなわち化合物が酵素触媒反応において利用される場合、それらは深い意味をちってくる。こうして、Ｌ−アミノ酸はヒトにより代謝されるが、対応するＤ−類似体は代謝されない。また、Ｄ−グルコースのみがリン酸化されてグリコーゲンに処理されるか、あるいは中間代謝のグルコース分解経路および酸化的経路により分解される。同様に、ベータ遮断薬、フェロモン、プロスタグランジン、ステロイド、香味剤および芳香剤、医薬品、殺虫剤、除草剤、並びに他の多くの化合物は明確な立体特異性を示す。殺虫剤の分野において、Ｔｅ５ｓｉｅｒ　［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、　Ｍａｒｃｈ　１９．１９８４．　ｐ。１９９］は、ピレスロイド殺虫剤のデルタメトリン（ｄｅｌｔａ−ｍｅｔｈｒｉｎ　）の８個の立体異性体のうち２個だけが生物学的活性をもつことを明らかにした。フェノキシプロパノエートおよびハロプロパノエート（それぞれ１個のキラル中心を含み、２個の光学異性体の形で存在する）を含む他の多くの殺虫剤についても、単一異性体における生物学的活性の強度に関して同じことが言える。立体化学的純度は医薬の分野においても同様に重要であり、２０種類の最も多く処方される薬剤のうち１２種類はキラリティーを示す。適切な例として、非ステロイド系抗炎症活性を有し、例えば関節炎の治療に用いられる２−アリールプロパン酸のクラスの最も重要な２種類のうちの１種類であるナプロキセン（口ａｐｒｏ−ｘｅｎ　）　、すなわち（十）−５−−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロパン酸を挙げることができる。このケースでは、この薬剤の澄（＋）対掌体がその且（−）対掌体よりも２８倍強い治療効力を示すことが知られている。キラル薬剤の別の例としてはベータ遮断薬を挙げることができる：プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）のＬ体はＤ一対掌体よりも１００倍強い効力であることが知られている。とりわけ、カプトグリル（ｃａｐｔａｐｒｉｌ　）は新しいクラスの抗高血圧薬に属するので、関心がもたれている。その特異的作用はアンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換するアンギオテンシン！変換酵素（ＡＣＥ）の特異的拮抗阻害剤としてのその作用にある。その実際的な作用機序は十分に解明されていないが、カプトグリルは血圧を降下させて、うっ血性心不全の患者に有益な血流力学的効果をもたらすことが分かっている。より詳細には、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ”として５ｑｕｉｂｂ社から市販されている）はアミド結合を介してＬ−プロリンに結合した２−メチル−３−チオールプロパノイルセグメントを含んでいる。２−メチル−３−チオプロパノイルセグメント中の不斉炭素原子がＳ−配置をもつとき、このジアステレオマーはそのセグメントがＲ−配置をもつ場合の対応ジアステレオマーよりも１００倍強い活性を示すことが知られている。その結果として、ジアステレオマーの酵素的分割および分別結晶化法による製造を含めた、いろいろなカプトプリルの製造方法が開発されつつある。一般に、標準有機合成法によるキラル中心をもつ化合物の合成はラセミまたはジアステレオマー混合物を生じ、これらの混合物は、混合物中のある種の立体異性体が生物学的に不活性でありうるので、全体として比較的低い生物学的活性をもつであろう。その結果、有効量を得るためにより多量の物質が使用されねばならず、また立体化学的に“不適切な”それ故に不活性な成分の同時製造のために製造コストが増大する。いくつかの場合には、ある種の異性体は単純に不活性というよりもむしろ実際に有害でありうる。例えば、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ　）のＤ一対本体は、妊娠中のつわりの調節のために処方される場合、安全かつ有効な鎮静薬であった。ところが１．そのＬ−サリドマイド対掌体は強力な催奇物質であることが見いだされた。２．２　光学的に純粋な化合物を得るための慣用手段立体選択的合成においてはいろいろな方法が利用可能である。例えば、光学的に純粋なデルタメトリン（ｄｅｉｔａｍｅｔｈｒｉｎ；　（ＩＲ，３Ｒ）　−３−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸）への合成経路が開発されたが、この方法は長たらしく複雑で、しかも費用がかかる（Ｔｅｓｓｉｅｒ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、。Ｍａｒｃｈ　９．１９８４．　ｐ、１９９）　、さらに、ある特殊な立体異性体の合成法は他の光学活性化合物を得るための一般方法として応用することができない。必要なのは非立体選択的化学反応により製造されたラセミおよびジアステレオマー混合物を分離するための一般化された手法であり、いろいろな手法が用いられている。本明細書中で用いる用語“ラセミ混合物”および“ジアステレオマー混合物”は、第一および第二立体異性体がそれぞれ対本体またはジアステレオマーであるとき、あらゆる割合の第一および第二立体異性体の混合物を意味する。さらに、本明細書中で用いる用語°分割”は、先に定義したラセミまたはジアステレオマー混合物を２つの生成物の混合物へ変換することを意味するものであり、それぞれにおいて、２つの上記立体異性体の割合はつ互いと異なり、その割合は一方が多くて必ず他方が少ないであろう。用語“分割された”は、光学活性生成物を得るために上記分割方法を受けた、分割可能な、化合物の量を意味するものである。最後に、ここで用いる用語“立体特異的”および“立体選択的”は同意語である。広く使用された手法はジアステレオマー混合物から目的の立体異性体を選択的に沈殿させることであった。このようなジアステレオマー混合物はラセミ混合物にキラルかつ光学的に精製された分割剤（その後分別結晶化を誘発する）を加えることによりつ（られる。この種の光学的に精製された分割剤は分割しようとするラセミ種と複合体、塩または共有化合物を形成する。上記ジアステレオマー複合体、塩および共有化合物は今や２個以上のキラル中心を育し、その際一方のジアステレオマーの１個のキラル中心は他方のジアステレオマーの対応するキラル中心と同じ立体配置をもつが、これらのジアステレオマーの他の対応するキラル中心は反対の立体配置をもつ。個々のジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば溶解度）をもつために容易に互いから分けることができる。例えばＹｏｓｈｉｏｋａら〔米国特許第３８７９４５１号〕は（±）−シス−および（±）−トランス−葉酸の混合物を光学活性芳香族アミンで処理し、生成した（±）−シス− および（±）−トランス−葉酸のジアステレオマーアミン塩を結晶化により回収した。Ｐａｖｅｎら〔米国特許第４２５７９７６号〕はり、Ｌ−シスー菊酸とり、　Ｌ−トランス−葉酸の混合物をＬまたはＤＮ−メチル−エフェドリンで処理して対応する塩を形成させることにより分割し、その後加水分解して分割された酸を得た。Ｈａｌｍｏｓ　（米国特許第４１５１１９８号〕はＮ−アシル−Ｄ、Ｌ　（＋） −フェニルアラニン異性体の混合物を且（−）−２−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−ブタノールで処理して結晶質の塩を形成させ、これからＮ−アシル−しく＋）−フェニルアラニンを回収することができた。Ｋａｍｅｓｗａ− ｒａｎ　（米国特許第４４５４３４４号〕はラセミ酸を光学活性アミンで処理して（＋）２−（ｐ−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチルブタン酸を分離した。ナプロキセンのＳ（＋）一対本体はシンコニジン、グルカミンまたはＮ− メチルグルカミンのようなアミン分割剤を使って形成させたジアステレオマー塩の立体選択的結晶化により得ることができる（Ｈａｒｒｉｓｏｏ、ｒ、Ｔ、ら、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１３：２０３　（１９７０）；　Ｆｅ１ｄｅｒ。Ｅ、ら英国特許出願第ＧＢ２０２５９６８Ａ号（１９８０））。いくつかの場合には２段階法が採用され、例えばＤａｎ−ｎｅｎｂｅｒｇら〔米国特許第４２８５８８４号〕は初めにラセミ旦、上−α−アミノカルボン酸の混合物を芳香族〇−ヒドロキシアルデヒドで処理してアゾメチン誘導体を得た。その後、この誘導体を直ちに光学活性アミン塩基で処理して塩を生成させ、これを分離した。この塩を酸加水分解にかけると、目的のα−アミノカルボン酸異性体が得られた。カプトグリルに関しては、カプトプリル、カプトプリル類縁体およびそれらの前駆体を分割する手段として、一般にカプトグリルの酸前駆体（例、２−メチル− ３−チオールプロパン酸）およびその類縁体とジアステレオマーを形成しつる光学活性アミンの使用に基づいた分別結晶化法が提案された。米国特許第４０４６８８９号（４欄、５２−５５行）；同第４３１６９０６号（３欄）、（７−１１行）：同第４１０５７７６号（８欄、５９−６３行）；および同第４１５４８４０号（８欄、５５−５９行）において、Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉはカプトプリルのラセミ前駆体を分割するために分別結晶化法を利用することができると開示している。米国特許第４３４６０４５号において、Ｎ、　Ｄｅ　Ｈｅ１ｊはあとでカプトプリルに変換され−Ｎ−ベンジルーα−フェネチルアミンが分別結晶化試薬（すなわち、分割剤）の１つとして使われた。Ｊ、　Ｈｏｕｂｉｅｒｓはまた、米国特許第４５８５５９５号において、同一のカプトグリル前駆体を製造した。シンコニジン、Ｄ−（−）−２−アミノブタノールまたはその誘導体が分別結晶化試薬として使用された。かなり面白いことには、ＤｅＨｅｉｊ　も欧州特許出願第０００８８３１Ａ１号において、シンコニジンが彼のオランダ国特許出願第７８０９１２１号に記載されるように適当な分割剤であると開示している。さらに、１．２−ジフェニルエチルアミンおよび２−アミノ−１−ブタノールも分割において使用された（Ｊ、　Ｉｗａｏ、ら１日本国公開特許公報７９：１５１９１２　（１９７９）　；　Ｈ，−Ｊ、−Ｐ、Ｍａｒｉｅ、日本国公開特許公報８０：３８３８６　（１９８０）：Ｎ、０ｈａｓｈｉ、ら１日本国公開特許公報８１ニア７５６　（１９８１））。しかしながら、Ｎ、　０ｈａｓｈｉらは米国特許第４２９７２８２号においてラセミα−メチル−β−アシルチオプロパン酸がキニジン、エフェドリン、α−メチルベンジルアミン、プルシンなどの標準的な光学活性アミンを使用する分別結晶化を受けがたいと言及した（１欄、４４行ないし２欄、２行）。さらに、たとえ１−（α−ナフチル）−エチルアミンやα、β−ジフェニルエチルアミンのような光学活性アミンのＮ、　０ｈａｓｈｉらの使用がうまくいったとしても、これらの方法は非常に出費がかさみ、取り扱いにくく、比較的低収量をもたらすにすぎないことが判明した（Ｃ。Ｊ、Ｓｉｈ、ＰＣＴ　ＷＯ３７１０５３２８ｐ、２）。さらに、非光学活性アミンがカプトグリルを製造するための分別結晶化分割段階において使用された。Ｄ、　Ｈ，Ｎａｕｒら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　７３（１２）：　１８４３−４　（１９８４）は、カプトプリルの合成に使用されるラセミＮ−（Ｌ−プロリン）−３−ハロー２−メチルプロパンアミド前駆体のジアステレオマーを分割するためにシンクロヘキシルアミンを用いた。分割されたＮ−（３−ハロー２−メチルプロパノイル〕プロリンの分離後、英国特許第２１７０８０６Ａ号でり、　Ｋ、　Ｋｉｍが述べたように、ジアルキルジチオカルバミン酸ナトリウムまたはキサントゲン酸カリウムでこのアミドを処理することにより、アミドはカプトプリルの対応するジアステレオマーＳ−保護誘導体に変換することができる。また、ジシクロヘキシルアミンはベンゾイルチオ−保護カプトグリルを分割するために１．　Ｃａ５ｔｅｌｌｅｔ−Ｌｉｎａｎ　（スペイン国特許第５４８１５４号）により使用された。しかしながら、非光学活性アミンの使用もまた余分の失費を招き、かつアミンの使用に伴う付加的な合成工程を必要とする。その結果として、上記方法のいくつかはラセミまたはジアステレオマー混合物を上首尾に分割したが、すべてがカプトグリルにうまく適用できるというわけではない。さらに、光学活性試薬を用いる分別結晶化法のいくつかは、カプトプリルおよびその前駆体に適用した場合、十分に異なる物理的性質をもつジアステレオマーをもたらさなかった。従って、このような試薬を用いる分別結晶化はいつも可能であるとは限らない。いろいろな有機化合物の生物変換のために種々の酵素が使用された。ヒドロラーゼ（特にリパーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ、例えばキモトリプシン）、リアーゼおよびオキシドレダクターゼ（例えばアミノ酸オキシダーゼ、アルコールレダクターゼ）を含む多くの異なるクラスの酵素が立体異性体の分割のために使用されている。カプトグリルに関しては、分別結晶化法に問題があったので、酵素的分割法が好んで用いられてきた。Ｍ、Ｓｈｉｍａ−ｚａｋｉら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３０（９）：　３１３９−４５（１９８２）は、イソ酪酸を細菌の水酸化によりＤ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（カプトプリルを合成するための前駆体として使用された）に変換するために、Ｃｏｈｅｎら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４１．３５０５　（１９７６）により開発された微生物学的工程を採用した。また、Ａ、　Ｓａｋｉｍａｅらの米国特許第４６２９７０１号は、式：〔式中、Ｙ、はアルキル基、好ましくはＣ＋−ｓアルアルキル基ルアルキル基、好ましくはＣ１−、アルアルキル基、またはアリール基、好ましくはＣｓ−ｔｇアリール基であ勺；Ｙ、はアルキル基、好ましくはＣ３１アルキル基であり；Ｙは１または２であり；そしてＲ５はアルキル基、好ましくはＣ３−、アルキル基である〕で表されるエステルに、エステルを不斉的に加水分解できる酵素を含む供給源を作用させることによって、式：〔式中、Ｙ、、Ｙ、およびＹは先に述べたものと同じ意味を有する〕で表されるカプトプリルおよびカプトプリル類縁体の前駆体を製造した。Ｃ，Ｊ、　ＳｉｈのＰＣＴＷＯ８７１０５３２８において、Ｓａｋｉｍａｅが使用したものと類似した微生物学的脱エステル化が用いられたが、この場合のＹ、は直鎖、分枝鎖または環状の炭素原子数１−１２のアシル基；炭素原子数５−７のシクロアルカン基：または芳香環上にニトロ、ハロゲン、メチルまたはアルコキシ基のような置換基を含むベンゾイル、ナフトイル、ビフエノイルおよびカルボベンゾキシ基であった。しかしながら、これらの方法は酵素を補充しなければならず、酵素処理への基質感受性を促進するために補助溶媒や乳化剤を使用しなければならず、さらにこれらの方法で用いる酵素の一部が高価であるために、これらの方法の有効性は疑問である。その結果として、酵素的分割も前述の分別結晶化工程もいくつかの欠点を免れないと思われる。それ故に、カプトプリルおよびその類縁体を分割するための別の手法が必要とされる。３．０　発明の要約目的に活性な阻害剤のＳ−保護された誘導体およびその類縁体のジアステレオマー混合物を、個々の光学的に分割したジアステレオマー成分に変換する新規な方法に関する。詳細には、この発明はラセミ前駆体からの光学的に精製されたカプトグリルおよびその類縁体の調製のための新規な方法に関する。この分割方法は、カプトグリルのＳ−保護誘導体およびその前駆体を分別結晶化することにより達成される。これらの誘導体はそれらが（１）新規な前駆体から簡単に製造できる、（２）それらの光学的に精製された立体異性体積に分割可能である、（３）薬理学的に活性な阻害剤およびその類縁体に相当する非誘導体化立体異性体積に変換可能である、という理由で有用である。これらの誘導体およびその前駆体を製造するための新規方法もここに記載される。さらに、これら新規な誘導体およびその前駆体も記載される。４、

【図面の簡単な説明】

本発明は、以下の詳細な説明および図面を参照することにより一層理解しやすくなるであろう。図１は、（１）Ｓ−保護力ブトグリルおよびその類縁体の製造方法、（２）Ｓ− 保護力ブトプリルおよびその類縁体の前駆体の使用、並びに（３）Ｓ−保護誘導体からのカプトプリルおよびその類縁体の製造方法、を表す略図である。さらに、目的物でない保護ジアステレオマーアミドはカップリング（アミド化）工程へ再循環するためにアミドのアミンを分離すべく加水分解されうろことが記載されている。５．０　発明の詳細な説明本発明の目的は、カプトプリルのＳ−保護誘導体およびその類縁体のジアステレオマー合成物を分割する新規な方法および次にその分割されたジアステレオマ一種の一つを脱保護して光学的に精製されたＡＣＥインヒビターを調製する新規な方法を得ることにある。Ｓ−保護誘導体およびその前駆体に関連した組成物およびその組成物の製造方法もまたここに開示される。本発明の主題であるアミド化合物は２個のキラル中心を含み、一方のキラル中心はアミドのチオールアルカノイルセグメント中のカルボキシル炭素に対しαに位置し、他方のキラル中心はアミドを形成する窒素に対しαである。その結果、アミド化合物はジアステレオマーの混合物として製造される。これらの化合物は、それ以上の化学的修飾なしに、それらの構成ジアステレオマーの分離を可能にする分別結晶化を直接受けるという点で有用である。本化合物のこの性質はここでは“自己分別結晶化″と呼ばれる。自己分別結晶化は立体異性体を分割するための通常の分別結晶化法と区別されるべきである。通常の分別結晶化法では、目的の立体異性体かジアステレオマー誘導体として分離される（例えば、カルボン酸のラセミ混合物と光学活性アミンとの間に形成された塩のジアステレオマー混合物の分別結晶化によるラセミカルボン酸混合物の分割）。この慣用方法は非誘導体化化合物の再生およびアミン“分割剤”の回収を必要とする。本発明において、Ｓ−保護薬剤前駆体が更なる立体化学的精製を必要としないほどの高度な選択性と効率でもって自己分別結晶化を受けるということは本化合物の予期せぬ性質である。この自己分別結晶化挙動は新規なチオール保護基から生じる物理的性質のためであると考えられる。詳細には、ラセミＳ−官能化カルボン酸化合物（前駆体）は、それらとα−アミノ酸またはα−アミノ酸誘導体との反応から得られるＳ−官能化アミド化合物と同じく本明細書に記載される。前記のＳ−官能化アミド化合物は自己分別結晶化を受け、チオール保護基の除去によって目的化合物の単一光学異性体へさらに変換できる。請求した化合物の有用性を示す例として、（適当なアシル化剤へ変換した後の）請求したラセミＳ−官能化カルボン酸化合物とＬ−プロリンとの反応により、自己分別結晶化を受けかつ脱保護によってカプトプリルに変換されるアミド化合物のジアステレオマー混合物が形成される。従って、本発明の実施態郷は、Ｓ−保護された誘導体のジアステレオマー混合物から光学的に精製されたカプトグリルおよびその類縁体を製造するための新規な方法に関する。この分割された誘導体は脱保護されてカプトグリルおよびその類縁体を形成する。本発明で記載されるカプトプリルおよびその類縁体のチオール保護誘導体に関しては、これらの合成物の重要性はその保護基が合成物の自己分別結晶化特性を促進する点にある。その結果、チオール保護誘導体のジアステレオマー混合物は個々のジアステレオマ一種に分離することができ、そのうちの１種はその後脱保護工程によって対応するジアステレオマー脱保護カプトプリル種およびその類縁体に変換される。〔式中、Ｒ，は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチす、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２．３または４である〕　；および〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ、Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチす、アリールチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｍは２．３または４である〕で表される複素環式アミン化合物または環状アミド中のアミンセグメントに関して、これらの式は両方とも４ないし６員の大きさの環を表す。より詳細には、式ＩＩにおいてｍが３である場合、それはＬ−プロリン（Ｒがヒドロキシルであり、Ｒ８が水素である場合）および置換し一プロリン（４Ｓ−（フェニルチオ）一旦−プロリン、４Ｓ−ヒドロキシ−し−プロリン、旦−プロリンの低級アルキルエステルおよびＬ−プロリンのアミドより成る群から選ばれる）より成る群から選ばれるような以下ｊ二記載する置換基Ｒ７に一致する。さらに、ＲｓおよびＲ３基は、それらが環のメチレン（−ＣＨ，−’）水素を置換することができることを示すためにそのような置換基として表される。置換は光学活性でない複素環式アミンを与える置換、あるいは置換位置である不斉炭素において単一の立体配置をもつ置換のいずれかである。前者の例はジェム置換またはメソ化合物（すなわち、対称面をもつ）後者の例は置換基Ｒ１が４Ｓ−（フェニルチオ）である置換し一プロリンにより提供される。（本頁以下余白）本明細書において製造される新規組成物体の一つは、〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ：ＲＩは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ：Ｒ３は０、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フェニルおよたは旦装置をもち：５は且または旦装置をもち；ｎは１．２または３である〕の化合物およびその塩基性塩である。式■の化合物はまた、前記環状第二アミノが上記のような式！を育し；前記Ｒ３が式ＮＲ，（ここで、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる）をもつイミノであり；前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ：そして前記低級アルコキシおよび低級アルキシが７個までの炭素原子をもつの化合物をも包含する。この化合物の更なる３つの記載は、式ＩＩＩ　：１）式中、Ｒはヒドロキシであり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、ｍは３であり、Ｒ１は上記式■（ここでＲｓは水素、ｐは３）の環状第二アミノであり、モしてＣ５はＬ配置をもつ；２）式中、Ｒは低級アルコキシ（ただし前記低級アルコキシはメトキシまたはｔ −ブトキシ）であり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ３はＳであり、Ｒ３は水素、４盈−ヒドロキシまたは４５−フェニルチオであり、ｎはｌであり、ｍは３であり、Ｒ４は上記式Ｉ　（ここでＲ，は水素、ｐは３）の環状第二アミノであり、そしてＣ１はＬ配置をもつ：３）式中、Ｒは低級アルコキシ（ただし前記低級アルコキシはメトキシ）であり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ３は０であり、Ｒ３は水素、４Ｓ−ヒ、ドロキシまたは４Ｓ−フェニルチオであり、ｎはｌであり、ｍは３であり、Ｒ４は上記式Ｉ　（ここでＲ８は水素、ｐは３）の環状第二子ミノであり、モしてＣ５はＬ配置をもつ；の化合物を包含する。新規組成物体はまた、式Ｉ■：よびその塩基性塩（置換基は前記定義の通りである）も包含する。この化合物の更なる記載には、式ＩＶ：■）式中、Ｒ１はＳであり、Ｒ４は上記式Ｉ（ここでＲｓは水素、ｐは３）の環状第二アミノであり、モしてＲ７はａ）Ｌ−プロリンまたはｂ）置換上−プロリンである、ただし置換Ｌ−プロリンは（ここで、前記↓−プロリンの低級アルギルエステルは上−プロリンのメチルエステルまたはＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルである）である；および２）式中、Ｒ７はＯであり、Ｒ４は上記式Ｉ（ここでＲ６は水素、ｐは３）の環状第二アミノであり、の化合物も包含される。より詳細には、本新規組成物体は、〔式中、Ｒ１は０およびＳより成る。群から選ばれ：Ｒ８゜はピロリジノであり：そして他の置換基はすべて」記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩（他のコｊ°べての置換基が前記定義のとおりである）に関するっこの化合物の更なる記載には、ｌ）式中、Ｒ１はＳであり、モしてＲ１はａ））、−プロリンまたはｂ）置換し、−プロリンである、ただし置換し一プロリンは（１）４−ミー　（フェニ、ルチ・オ）−・±−プロリニ１１（ｉｉ）４ｉ−ヒドロキシニレ−・ブロリ＝、・または□　キルエステルはＬ−プロリンのメヂルチルエステルである）である：お、よび　□ ・−プロリンの低級アルキルエステルであり、前記Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルはＬ−プロリンのメチルエステルである；化合物が包含される。カプトグリルおよびその類縁体のＳ−保護誘導体の前駆体の意義（：ついで述べると、Ｓ・−・保護前駆体（１自己分別品出を受けるＳ−保護誘導体（チ・オール保護カプトプリ／Ｌ＝　ｔ）よびその類縁体）を形成するだめの新規かつ単純な原料物質を提供する。さらに５．ゾロリニア・またはその類縁体以外の光学活性アミンによる前駆体のｊ″ミド化、ジアステレオマーアミド種を分離するための自己分別晶出を・員けるアミドを形成さぜるのに有用であ・５．ごとが分かる。より詳細に（虞、これらの生成した個へ・のジ“ｆステレオマ−アミドは対応する光学的に分割されたアミン種へ別々に加水分解することができる。その結果、前駆体はそれが一部をなす個々のジアステレオマーアミド種を製造するために利用される。それゆえ、新規組成物体はまた、式ｖＩ：ｃ式中、ＲＩｏは低級アルコキシおよびヒドロキシより成る群から選ばれ、そして他の置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩（他の置換基は前記定義のとおりである）に関する。この化合物のさらなる記載は、Ｒ２が低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ３がＳであり、ｎが１であり、Ｒ４が上記式Ｉ（ここでＲｓは水素、ｐは３）の環状第二アミノであり、そしてＲ３゜がヒドロキシである式ｖ１の化合物を含んでいる。新規な組成物はさらに、式Ｖｌｌ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩に属する新規合成物にも関する。本発明の更なる実施態様は、Ｒ３がＳであり、Ｒ４が上記式！　（ここでＲ５は水素、ｐは３）の環状第二アミノであり、モしてＲ１゜がヒドロキシである式ｖＩＩの化合物を含んでいる。より詳細には、本発明の新規組成物はまた、式Ｖｌｌｌ：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩をも包含する。本発明の更なる実施態様は、Ｒ１がＳであり、モしてＲ５゜がヒドロキシである式ＶＩＩＩの化合物を含んでいる。有用なカプトグリルおよびその類縁体の誘導体（自己分別品出を受け、これによりジアステレオマ一種はカプトグリルおよびその類縁体に転換可能である）の製造が記載される。先に述べたように、これらの誘導体はそれらを自己分別品出に対して感受性にするＳ−保護基をもっているので有用である。さらに、この種の誘導体は望ましいジアステレオマーアミドを形成するために脱保護することができ、またジアステレオマーアミンを形成するために加水分解することができる（図１参照）。新規合成物を製造するために、いろいろな方法が用いられた。誘導体化カプトグリルおよびその類縁体を製造する以下の方法において、置換基の表示は、指定した場合を除いて、上記の一般式に関する説明中で述べたものと同じである。次式■Ｘ：〔式中、置換基はすべて上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法は、の化合物を式Ｒｓ　＝（：＝Ｓ（ＸＩ）の化合物および環状第二アミンと反応させて、式Ｘｌｌ　：の化合物を形成させ〔各化合物の置換基は上記のように定義される〕　；ｂ）形成された工程ａ）の式ＸＩＩの化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し：Ｃ）形成された工程ｂ）のアシル化剤を式ＩＩの化合物と反応させて、前記の式ＩＸの化合物を形成させ；そしてｄ）前記の式ＩＸの化合物を単離する各工程から成っている。次式Ｘ１ｌｌ：〔式中、置換基はすべて上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法は、ａ）式ＸＩＶ　：Ｌ（０１２）　ｎＣａＫＲ，Ｃｏ２Ｈ（ｘｒｖ）〔式中、Ｌは離脱基である〕の化合物を式（ＸＩ）の化合物および環状第二アミノと反応させて、式ｘｖ：の化合物を形成させ〔各化合物の他の置換基は上記のように定義される〕　；ｂ）形成された工程ａ）の式Ｘ■の化合物を、例えば無機酸の酸塩化物と反応させて、それを了シル化剤に転換し；Ｃ）形成された工程ｂ）のアシル化剤を式ＩＩの化合物と反応させて、前記の式ｎｒｒの化合物を形成させ；そしてｄ）前記の式Ｘ１ｌｌの化合物を単離する各工程から成っている。次式Ｘｎ　：〔式中、Ｒ１＋はイミノであり、そして他の置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法は、ａ）式ＸＩＶの化合物および式Ｒ，Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ。（ＸＶＩ＋）を反応させて、式ＸＶＩＩＩ　：の化合物を形成させ〔各化合物の他の置換基は上記のように定義される〕　；ｂ）工程ａ）の式ＸＶＩＩ＋の化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し：Ｃ）形成された工程ｂ）のアシル化剤を式Ｉ＋の化合物と反応させて、前記の式ＸＶＩの化合物を形成させ；そしてｄ）前記の式ＸＶＩの化合物を単離する各工程から成っている。次式ＩＸ：〔式中、置換基はすべて上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法は、ａ）式ＸＩＸ　：Ｈ２ＣＣａＲＩＣＯＲ１２（ＸＩＸ）〔式中、Ｒ１１は低級アルコキシである〕の化合物を式ＸＩの化合物および環状第二アミンと反応させて、式ＸＸ：の化合物を形成させ〔各化合物の他の置換基は上記のように定義される〕　：ｂ）前記の式ＸＸの化合物を加水分解することによって前記のＲＩ２基をヒドロキシル基で置換して、式Ｘｌｒの化合物を形成させ。Ｃ）形成された工程ｂ）の式Ｘｌ＋の化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し；ｄ）形成された工程Ｃ）のアシル化剤を式ＩＩの化合物と反応させて、前記の式ｒＸの化合物を形成させ：そしてｅ）前記の式［Ｘの・化合物を単離する各工程から成っている。最後に、次式ＸＶ＋　：〔式中、置換基はすべて上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の別の製造方法は、ａ）式ＸＸＩ　：Ｌ（ＣＨ２）ｎＣａＩｆｆＩＣＯＲ１２（Ｘ）ＩＴ）の化合物および式ＸＶＩＩの化合物を反応させて、式ＸＸＩｒ：の化合物を形成させ〔各化合物の置換基は上記のように定義される〕　；ｂ）前記の式ＸＸＩＩの化合物を加水分解することによって前記のＲ１，基をヒドロキシル基で置換して、式ＸＶｒｌｌの化合物を形成させ；Ｃ）工程ｂ）の式ＸＶＩＩＩ　（７＞化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し；ｄ）形成された工程Ｃ）のアシル化剤を式ＩＩの化合物と反応させて、前記の式Ｘ■！の化合物を形成させ：そしてｅ）前記の式Ｘ■■の化合物を単離する各工程から成っている。化合物ＩＩＩから成る本化合物を製造するための上記方法に関して、これらの方法は化合物の保護基部分が合成物に関して前述したように変更できるが、アミド化合物のアルカノイルおよびアミノ部分が２−メチル−３−チオプロパノイルに、およびＬ−プロリンと置換し一プロリン（置換上−プロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−１−プロリンである場合を含むが、これに限定されない）にそれぞれ限定される化合物の製造にも関係している。さらに、これらの方法は保護基がピロリジノカルボニルまたはピロリジノチオキソメチルに限定され、モしてアミド化合物のチオアルキルカルボキサミド部分が上記のように限定される場合に宵月である。化合物１は上記方法において示した製造順序を変えることによっても製造できる。この場合も、初期工程は上記方法の工程ａ）のカルボン酸化合物とアミンを既知方法により縮合させてアミドを製造することが必要となる。例えば、１つのこのような方法は、工程ａ）のカルボン酸化合物を無機酸の酸ハロゲン化物と反応させてカルボン酸をアシル化剤に転換することを含む。しかしながら、後続の反応工程の順序は変えることができる。これらの別法では、その後形成されたアシル化剤を上記の製造方法のところで述べたようにアミド化反応にかける。ひとたび、アミドが形成されると、アミドのカルボン酸部分は上記製造方法において記載したような反応工程を受け、これによりＳ−官能化チオール基がアミドのカルボン酸部分に導入されて化合物ＩＩＩが形成される。より詳細には、−例として、カプトプリルの誘導体および前駆体が次のように製造された。式Ｖｌｌに対応するＳ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸は、ピロリジン、二硫化炭素およびメタクリル酸を一一好ましくは等モル量でｍ−溶媒を用いて、または用いないで反応させると形成される。一般に、反応剤は約５ −４０重量％の量で溶媒、例えば２−プロパツールまたは酢酸エチルに溶解させる。この溶液を約１−１０時間還流するか、あるいは室温に約１−５日間放置する。目的生成物は溶液から自然に晶出するか、または非溶媒を添加して結晶化するように誘導する。約−５°Ｃないし約１５°Ｃで約１−１２時間冷却した後、Ｓ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸前駆体を濾過または遠心により分離し、少量の結晶化溶媒で洗い、自然乾燥させるか、炉または真空炉内で乾燥させる。この物質はＬ−プロリンまたは他の核試薬とのカップリング反応に使用できるほどに純粋である。このような反応のために、この化合物は約２−１５重量％の濃度で塩化メチレンまたは他の適当な溶媒に溶解し、約−５℃ないし約２５℃ において約０．９−１．１当量の無機酸塩化物、一般には塩化チオニルで処理する。約１０分ないし約１時間後、Ｌ−プロリンまたは他の核試薬を加え、続いて約２−５当量の有機塩基、例えばピリジンを約−５°Ｃないし約２５°Ｃの温度で加える。約０．５−２時間後、この溶液を水性酸で洗って塩基を除去する。生成物は（ｉ）溶液から直接晶出させる、（ｉｉ）非溶媒の添加により結晶化を誘導する、（ｉｉｉ）反応溶媒を蒸発させて回収し、次に生成物を再結晶溶媒に溶解する、または（ｉｖ）上記方法の組み合わせにより結晶化させる。アミンと結合させるのに有用な前駆体の製造に関する方法がここに記載される。前駆体とアミンとの結合により得られるアミドは自己分別晶出を受ける。前駆体と式ＩＩのカルボキシル置換複素環式アミン化合物（特に、プロリンまたは置換プロリン）との反応はとりわけ興味をそそり、これによりカプトグリルおよびその類縁体の保護チオール誘導体を簡単に製造することができる。特に、この前駆体はそれが自己分別晶出に対する上記誘導体の感受性を高めるＳ−官能化置換基を含んでいるという点で有用である。カプトプリル前駆体およびそれらの類縁体の以下の製造方法において、置換基の表示は、指定した場合を除いて、セクション５．１．１の説明および一般式に関する説明中で述べたものと同じである。化合物のより限定された説明もそこに記載されている。カプトプリルおよびその類縁体の誘導体を製造するのに有用な前駆体の製造方法は、式ＸＸＩＩＩ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物を製造する方法に関係している。この方法は、ａ）式ＸＸｒＶ：Ｈ２ＣＣ＆ＲＩＣＯＲ１ｏ（ＸＸｒＶ）の化合物を式ＸＩの化合物および環状第二アミンと反応させて、式ＸＸＩＩＩの化合物を形成させ〔ここで、各化合物の置換基は上記のように定義される〕　：そしてｂ）前記の式ＸＸＩＩｆの化合物を単離することから成っている。カプトプリルおよびその類縁体の誘導体を製造するのに有用な前駆体の別の製造方法は、式ＸＸＶ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物を製造する方法に関係している。この方法は、ａ）式ｘｘｖｒ：Ｌ（ＣＩ（２）ｎＣａＫＲ，ＣＯＲ１ｏＣＸＸＶＸ）の化合物を式ＸＩの化合物および環状第二アミンと反応させて、式ＸＸ■の化合物を形成させ〔ここで、各化合物の置換基は上記のように定義される〕　：そしてｂ）前記の式ＸＸ■の化合物を単離することから成っている。カプトグリルおよびその類縁体の誘導体を製造するのに有用な前駆体の別の製造方法は、式ＸＸＶＩＩ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物を製造する方法に関係している。この方法は、ａ）式ＸＸＶ　Ｉの化合物および式ＸＶＩＩの化合物を反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物を形成させ〔ここで、各化合物の置換基は上記のように定義される〕　：そしてｂ）前記の式ＸＸＶＩＩの化合物を単離することから成っている。これらの前駆体化合物の製造方法に関して、これらの方法は化合物の保護基部分が上記のように変更できるが、化合物のチオアルカノイル部分が２−メチル−３ −チオプロパノイルに限定される化合物の製造にも関係している。さらに、これらの方法は、保護基がピロリジノカルボニルまたはピロリジノチオキソメチルに限定され、かつ化合物のチオアルカノイル部分が上記のように限定される場合にも有用である。ラセミ混合物またはキラル種としてのカプトプリルおよびカプトプリル類縁体の製造がここに記載される。目的のラセミ種はチオール保護基の除去を行うことにより得られる。ここに記載される方法に関して特に重要なことは、前駆体をその自己分別品出により純粋なジアステレオマーとして分離することができ、その後チオール保護基を除くべく処理してカプトプリルまたはカプトプリル類縁体を得ることができるという点である。カプトプリルおよびその類縁体の製造に関する細部はカプトグリルの製造の際に用いた以下の方法により例示される。ジアステレオマーの混合物の製造は、縮合後にＳ−保ｆｆ１−２−メチルー３− チオプロパン酸のラセミ混合物を形成する光学活性でない原料から出発して達成される。このようなＳ−保護力ブトプリルおよびその類縁体の合成は前に記載した通りである。この物質はその後上−ブロリンとカップリングさせて、Ｓ−保護力ブトプリルをジアステレオマーの混合物として形成させる。これは２つの一般方法により実施される。１つの方法は、１組の溶媒（例、イソプロパツール／水）からラセミ酸前駆体を分離し、その餞別の溶媒（例、塩化メチレン）中でＬ−プロリンにカップリングさせることから成っている。もう１つの一般方法は、前駆体を分離せずに１つの溶媒（例、酢酸エチル）中で両方の反応を行う。Ｌ−プロ・リンをＳ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸とカブブリングさせると、Ｓ−保護力ブトプリルのジアステレオマーが形成される。（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）配置をもつこれらのジアステレオマーを含む溶液は、塩化メチレンとの溶媒交換によりまたは塩基（ピリジン）除去後のカップリング反応から直接に、約６−３５％の濃度で、所望の結晶化溶媒（例、酢酸エチル）中に調製される。目的とするジアステレオマーの結晶化は、約−２０°Ｃないし約１０°Ｃの温度に下げて、非溶媒を加えるか、溶媒を除去するか、またはこれらを組み合わせることにより達成される。（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマーはこの溶液から晶出し、一方、残存する母液は主に他のジアステレオマーを含むであろう。固体は濾過または遠心により回収できる。前記の結晶化溶媒で洗った後、この固体は脱保護によってカプトグリルに変換され、濾液はプロリン回収および再循環のために送られる。上記の分別晶出から分離された溶媒含有結晶は、保護カプトプリル（またはカプトプリル類縁体）の（Ｓ、　Ｓ）ジアステレオマーの４０−４９％の回収に相当する。カプトプリルおよびカプトプリル類縁体は、Ｓ−保護誘導体の直接的加水分解によりそれらのＳ−保護誘導体から得ることができる。Ｓ−保護誘導体は初めにアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム）の濃厚水溶液−一好ましくは約５−約２５重量％の濃度の水酸化物を含むｍ−に溶かして、約５−約２５重量％のＳ−保護誘導体を含む溶液をつくる。好適な水酸化物溶液は水酸化カリウム水溶液である。その後、この溶液を約１−２４時間、好ましくは不活性ガース（例、窒素）の雰囲気下で還流する。冷却後、この溶液は約０−３のｐＨに酸性化し、これを有機溶媒で抽出する。適当な有機溶媒には塩化メチレン、酢酸エチル、およびクロロホルムが含まれる。最後に、この溶媒を除去または濃縮して、目的とするカプトグリルまたはカプトグリル類縁体の（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマーを結晶化、クロマトグラフィー、または他の凛１！精製法により単離する。不斉結晶化工程からの濾液は主としてＳ−保護力ブトプリルの（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーを含んでいる。結晶化溶媒を蒸発させて、強酸（例、塩酸）の溶液と置き換える。この混合物は約１−１Ｏ時間還流加熱してアミド結合を加水分解する。その後、プロリンは慣用手段により回収し、遊離アミノ酸またはその塩酸塩として再循環させる。カプトプリルおよびその類縁体を製造するのに有用なこの発明の好ましい態様は、式ＸＸＶＩＩＩ：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法に関係している。この方法は、ａ）式ＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物（このジアステレオマー混合物はＣ５で同じ配置を、Ｃ１で反対の配置を有する２つの立体異性体を含む）を製造し：ｂ）Ｓ媒中の前記ジアステレオマー混合物の溶液を調製し：Ｃ）得られた溶液から主として前記混合物の１つのジアステレオマーを結晶化させ、前記溶液が他のジアステレオマーに富むようになし：ｄ）前記の分割された結晶化ジアステレオマーを、前記の分割された他のジアステレオマーを含む前記溶液から分離し：ｅ）前記の分離・分割されたジアステレオマーのそ〔式中、置換基は上記のように定義される〕のチオール保護置換基を除去して、式ｘｘｖ　＋　＋　ｔのそれぞれの分割ジアステレオマーを形成させ；そしてｆ）式ＸＸＶＩＩ＋のそれぞれの分割ジアステレオマーを分離する各工程から成っており、これにより式ｘｘｖｒｔ＋の化合物のそれぞれの分割ジアステレオマーが得られる。この方法により調製される化合物のさらなる記載は、式ＸＸＶＩＩにおける、Ｒがヒドロキシ、Ｒ，が低級アルキル（低級アルキルはメチル）、Ｒ２は水素、４．ニー−ヒドロキシまたは４且−アリールチオ、ｎは１であり、ｍは３であり、Ｃ６は旦装置であり、かつＣ１よＬ配置である、化合物を含む。カプトグリルおよびその類縁体を製造するのに宵月な本発明の他の態様は１、式ＸＸＸ　：ｃ式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法に関係している。この方法は、ａ）式＋Ｖの化合物のジアステレオマー混合物（このジアステレオマー混合物はＣ１で反対の配置を有する２つの立体異性体を含む）を製造し：ｂ〕溶媒中の前記ジアステレオマー混合物の溶液をＣ）得られた溶液から主として前記混合物の１つのジアステレオマーを結晶化させ、前記溶液が他のジアステレオマーに富むようになし；ｄ）Ｉｉ記の分割された結晶化ジアステレオマーを、前記の分割された他のジアステレオマーを含む前記溶液から分離し：ｅ）前記の分離・分割されたジアステレオマーのそれぞれから式ＸＸＩＸのチオール保護置換基を除去して、式ＸＸＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを形成させ：そしてｆ）式ＸＸＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを分離する各工程から成っており、これにより式ＸＸｘの化合物のそれぞれの分割ジアステレオマーが得られる。この方法により調製される化合物の更なる記載は、式％式％Ｒ１はＬ−プロリンおよび置換し一プロリンからなるグループから選ばれるものであり、そこにおいて、置換１−プロリンは４−≦−一（フェニルチオ）−■− プロリンおよび４Ｓ−ヒドロキシ　し−プロリンからなるグループから選ばれるものである、化合物を含む。カプトプリルおよびその類縁体を製造するのに宵月な本発明のさらなる態様は、式ＸＸＸの化合物およびその塩基性塩の製造方法に関係しており、ここですべての置換基は前記定義のとおりであり、その方法は、ａ）式Ｖの化合物のジアステレオマー混合物（このジアステレオマー混合物はＣ，で反対の配置を育する２つの立体異性体を含む）を製造し：ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマー混合物の溶液を調製し；Ｃ）得られた溶液から主として前記混合物の１つのジアステレオマーを結晶化させ、前記溶液が他のジアステレオマーに富むようになし；ｄ）前記の分割された結晶化ジアステレオマーを、前記の分割された他のジアステレオマーを含む前記溶液から分離し；ｅ）前記の分離・分割されたジアステレオマーのそれぞれから式ＸＸＸＩ　：Ｒ９−Ｃ（Ｒ８）−（ＸＸＸ工）のチオール保護置換基を除去して、式ＸＸＸのそれぞれの゛分割ジアステレオマーを形成させ；そしてｆ）式ＸＸＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを分離する各工程から成っており、これにより式ＸｘＸの化合物のそれぞれの分割ジアステレオマーが得られる。この方法により製造された化合物の更なる記載には、から選択される）からなる群から選択される、の化合物が包含される。氷で冷却したイソプロピルアルコール５０ｍ１にメタクリル酸８．６ｇ　（０，１ｍ）を加え、攪拌しなからピロリジン７．１ｇ　（８，３ｍ１．０．１ｍ）で処理した。続いて、この混合物を同一条件下に二硫化炭素７．６ｇ（６，００ｍ１，０．１ｍ）で処理した。この溶液をその後１１０°Ｃの油浴に入れ、２，５時間還流した。熱を取り除き水５０ｍ１を加えた。冷却すると生成物が白色固体として晶出した。これを濾過により集め、冷Ｈ２゜／イソプロピルアルコール５０１５０で２回洗い、乾燥して１７ｇの物質（融点１３５−１３６°Ｃ）を収率７３式ＸＸＸＩ＋の化合物７５０ｇ　（３，２１ｍ）の溶液をジクロロメタン４．Ｏ１中に調製し、水浴中で１５°Ｃに冷ｍ１．３．２１ｍ）を１５分かけて加えた。形成されたスラリーを氷上で１／２時間攪拌し、その後Ｌ−プロリン３７０ｇ（３，２１ｍ）を加えた。ピリジン７６３ｇを４５分間にわたって滴下し、その間水浴の使用により温度を２５°Ｃ以下に保った。ピリジンの滴下完了孝、この溶液を室温で１時間攪拌した。生じた溶液は希ＨＣＩで２回洗ってピリジンを除いた。このジクロロメタン溶液を４リツトルの酢酸エチルで希釈し、溶媒をフラスコから蒸留した。存在していた水はジクロロメタンとの共沸混合物として除去した。蒸気温度が６５°Ｃに達するまで蒸留を続け、この間に生成物が晶出し始めた。室温で一晩冷却後、固体を濾過により分離し、−１，３７５°（ｃ＝１／エタノール）の旋光度をもつ白色生成物４２０ｇを得た。この物質は１．６　リットルの２−メトキシエタノールから再結晶して−１，４４３°（ｃ＝１／エタノール）の旋光度をもつ純粋な生成物３５０ｇを得た；この物質の融点は１９０−１９１″Ｃであった。メタクリル酸１７．２ｇ　（１６，，９４ｍ　ｌ　、０．２ｍ）を酢酸子チル０．３１に加え、ピロリジン１６．．６ｍ　ｌ　（０，２ｍ）を徐、々に加えながら攪拌した。その後この攪拌溶液に二硫化炭素１２．Ｏｍ　ｌ　（０，２ｍ）を少しずつ加えた。この混合物は固体が析出し始めるにつれて温かくなった。この混合物を２．５時間還流して淡黄色の溶液を得た。この溶液を２５°Ｃに冷却し攪拌しながら塩化チオニル２３．８ｇ（１４，６ｍ、１．０．２ｍ）で処理した。１５分後、このスラリーを水中で冷却した。攪拌下にＬ−プロリン２３　ｇ　（０，２ｍ）を添加し続いてピリジン２０ｍ１を滴下した。１／２時間後、Ｈｌｏｏ、】１と濃ＨＣｌ２０ｍ１を加え、この混合物を５分間攪拌し、氷上で冷却して、生成物を白色粉末として沈殿させた。収量は８．５ｇ（２６％）であり、旋光度は−１，００３°（Ｃ＝１／エタノール）であった。濾液の更なる冷却により、−０，９８２°（ｃ＝１／エタノール）の旋光度をもつ追加の生成物８．７ｇを得た。６．４　エステル化反応剤を用いたＮ−〔２−メチル−３−（Ｓ−ピロリジノチオキソメチル）チオプロノくノイル〕Ｌ−プロリンのメチルエステル（ＸＸＸｒＶ　”）の製造上からの保護メルカプトイソ酪酸（ＸＸＩＸ）　７．０ｇ　（０，０３ｍ）を塩化メチレン１００ｍ　ｌに溶解し、塩化チオニル３．６ｇ　（２，２ｍ　ｌ　、　０．０３ｍ）で処理した。１５分後、スラリーを０°Ｃに冷却し、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩５．０ｇ（０，０３ｍ）を攪拌しながら加えた。この攪拌混合物に、ピリジン１０ｍ１をゆっくり滴下した。１時間後、淡黄色の溶液を酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、この溶液を水（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をストリッピングして油を得、この油を冷却して固化させた。この固体はイソプロピルアルコールから再結晶して白色結晶３．０ｇ　（２９，０％）を得た。生成物の融点は１２４−１２５°Ｃであり、その旋光度は−１，５２６°　（ｃ＝１／エタノール）であった。６．５　エステル化工程によるＮ−〔２−メチル−３−（Ｓ−ピロリジノチオキソメチル）チオプロパノイル〕Ｌ−プロリンのメチルエステル（ＸＸＸＩＶ　）の製造上からの分割した保護カプトプリル誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）１１．０ｇ　（０，０３３ｍ）をメタノール２５０ｍ１に溶解した。この溶液を塩化水素ガスで処理して、−晩装置した。過剰のメタノールをストリッピングし、残留物を水の中に注入した。形成された白色固体を濾過し、水でよく洗った。湿った濾過ケークはイソプロピルアルコールから再結晶して白色結晶９．３ｇ（８１，０％）を得た。生成物の融点は１２４−１２５℃であり、その旋光度は−１，４９３° 　（ｃ＝１／エタノール）であった。６．６Ｎ−（２−メチル−３−（Ｓ−ピロリジノチオキソメチル）チオプロパノイル〕Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル（ＸＸＸＩＩＩ）の製造上からの保護カプトグリル誘導体（ＸＸＸＨｒ）　１５．　３ｇ　（０，４６ｍ）を塩化メチレン１５０ｍ１およびメタンスルホン酸１．０ｍｌと混合した。これをドライアイス／アセトン中で冷却し、液体イソブチレン５０ｍ１を加えた。このボトルに栓をして、Ｐａｒｒ装置上で４８時時間上うした。得られた透明溶液は開栓する前にドライアイス／アセトンで冷却した。内容物を１．ＯＮ水酸化ナトリウムに注ぎ、分離した有機物質をジエチルエーテルに抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をストリッピングして白色固体を得た。これを少量の塩化メチレンに溶解した。曇り点までヘキサンを添加した。冷却および引掻き後、エステル１３．５ｇ（７５，９％）が白色粉末として結晶化された。その旋光度は−１，４３０°（Ｃ＝１／エタノール）であり、その融点は１２８−１２９（ＸＸＸＩＶ　）　３．　４４　ｇ　（０，Ｏ１ｍ）をジメチル硫酸ｌ、２６ｇ　（０，Ｏｌｍ、０．９５ｍ１）で処理し、油浴中９０°Ｃで１時間加熱した。この透明な生成物を２５ｍ１のＨ！Ｏ／ＨＣ］　（４：　１）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。この溶液はＮａＣ１で飽和させて出発物質の一部を沈殿させ、これを酢酸エチルに抽出した。水層は濃ＮＨ，ＯＨで処理してｐＨ１ｌ−１２とした。５分後、沈殿した油は酢酸エチルにとり、乾燥し、ストリッピングして透明な油２．５ｇを得た。これを酢酸エチル１０ｍ１に溶解し、曇り点までヘキサンで処理した。冷却すると、この溶液から収量１．５ｇの白色固体が晶出した。生成物の融点は９０−９ビＣであり、その旋光度は−１，３２３°　（ｃ＝１／エタノール）であった。水２５０ｍ１中の水酸化カリウム７０．０ｇ　（１，２５ｍ）の溶液を調製し、窒素を使って脱酸素した。この溶液に攪拌しながら分割した保護カプトグリル化合物（ＸχＸｌｌ＋）（α＝−１，４２８°Ｃ＝１／エタノール）　５０　ｇ（０，１５ｍ）を加えた。得られた溶液は窒素下で還流した。２時間後この溶液を室温へ冷却し、その後水浴に入れた。濃ＨＣ１（約８０−８５ｍｌ）を攪拌しながら滴下して、ＣＯｔとＨｔ　Ｓを発生させた。この溶液が酸性（約ｐＨ１−２）になったとき、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により除き、濾液は約１５０ｍ１ずつの塩化メチレンで４回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ストリッピングして収量３１ｇの透明な油を得た。ＨＰＬＣ分析はこの油が約７５％カプトグリルであることを示し、最終的な化学収量は２３．３ｇ（７１％）であった。粗製生成物の一部はシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル（９４’）／メタノール（５）／酢酸（１）を使って精製した。カプトグリルを含む画分をプールし、蒸発させてカプトグリルを油として得た。この油はジエチルエーテル中でこすって固化させ、精製カプトプリルを得た。その旋光度は−１，２８１’（ｃ＝ｌ／エタノール）であった。本発明は、ここに記載したカプトプリルおよびカプトプリル類縁体の調製に関する上記実施例によりその範囲を制限されるものではなく、各実施例は単に本発明の例示にすぎない。さらに、ここに記載した方法と機能的に等しい方法は本発明の範囲内に含まれるものとする。実際、当分野で習熟した者には、ここに明記したもののほかに、本発明の種々の変更が前記の説明および添付の図面から明らかになるであろう。この種の変更も本発明の範囲に含まれるものである。国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ：Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり；ｍは２、３または４であり；ｎは１、２または３である〕で表される化合物およびその塩基性塩の二つのジアステレオマーの混合物（ジアステレオマーはＣｂで同じ配置を有し、Ｃ■で反対の配置を有する）を調製し、ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマーの前記混合物の溶液を調製し、ｃ）生成する溶液から前記混合物の一方のジアステレオマーを主に結晶化させ、前記溶液は他方のジアステレオマーが富化されて来、ｄ）前記もう一つの分割されたジアステレオマーを含有する生成する前記溶液から前記の結晶化され分割されたジアステレオマーを分離し、ｅ）式：Ｒ４−Ｃ（Ｒ２）− 〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ、Ｒ４は環状第二アミノである〕のチオール保護置換基を工程ｄ）の前記の分離され結晶化され分割されたジアステレオマーから除去して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを単離し、それにより式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを得ることを含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ；Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；ＣａはＲまたはＳ配置を有し；ＣｂはＤまたはＬ配置を有し；ｍは２、３または４であり；ｎは１、２または３である〕で表される化合物およびその塩基性塩の製法。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ；Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノよりなる群から選ばれ；Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり；ｍは２、３または４であり；ｎは１、２または３である〕で表される化合物およびその塩基性塩の二つのジアステレオマーの混合物（ジアステレオマーはＣｂで同じ配置を有し、Ｃａで反対の配置を有する）を調製し、ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマーの前記混合物の溶液を調製し、ｃ）生成する溶液から前記混合物の一方のジアステレオマーを主に結晶化させ、前記溶液は他方のジアステレオマーが富化されて来、ｄ）前記の生成する溶液及び前記の結晶化され分割されたジアステレオマーから前記他方の分割されたジアステレオマーを分離し、ｅ）式：Ｒ４−Ｃ（Ｒ２）− 〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ、Ｒ４は環状第二アミノである〕のチオール保護置換基を工程ｄ）の前記他方の分離され分割されたジアステレオマーから除去して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分解されたジアステレオマーを単離し、それにより式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを得ることを含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ；Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；ＣａはＲまたはＳ配置を有し；ＣｂはＤまたはＬ配置を有し；ｍは２、３または４であり；ｎは１、２または３である〕で表される化合物およびその塩基性塩の製法。
３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記の環状第二アミノが式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキン、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、ハライド、アリールチオおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２、３または４である〕を有する、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記のイミノ基が式：ＮＲ６〔式中Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる〕を有する、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第３項記載の方法。
７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第４項記載の方法。
８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
９．工程ｂ）の前記溶媒が酢酸エチルである、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
１０．工程ｃ）の前記結晶化が温度の低下、非溶媒の添加、溶媒の除去およびそれらの或る組合せより成る群から選ばれる方法により前記結晶化を促進することを更に含んでなる、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
１１．前記温度低下が約１０℃〜約−２０℃までである、請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．工程ｂ）の前記溶液が約６％〜約３５％の濃度の前記ジアステレオマーの前記混合物を含有する請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
１３．工程ｄ）の前記分離が濾過及び遠心分離より成る群から選ばれる方法により行なわれる、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
１４．工程ｄ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記の結晶化され分割されたジアステレオマーがＣａでＳ配置を有しＣｂでＬ配置を有する、請求の範囲第１項記載の方法。
１５．工程ｄ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記の他方の分割されたジアステレオマーがＣａでＲ配置を有しＣｂでＬ配置を有する、請求の範囲第２項記載の方法。
１６．工程ｅ）の前記チオール保護置換基がａａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記のジアステレオマーをアルカリ金属水酸化物溶液で加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成させ、ｂｂ）工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液を前記アルカリ金属水酸化物溶液への無機酸の添加により酸性化して酸性化された溶液を形成させ、そしてｃｃ）工程ｂｂ）の酸性化された溶液から式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物を単離することを含んでなる方法により除去される、請求の範囲第１項記載の方法。
１７．工程ｅ）の前記チオール保護置換基がａａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーをアルカリ金属水酸化物溶液で加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成させ、ｂｂ）工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液を前記アルカリ金属水酸化物溶液への無機酸の添加により酸性化して酸性化された溶液を形成させ、そしてｃｃ）工程ｂｂ）の酸性化された溶液から式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物を単離することを含んでなる方法により除去される、請求の範囲第２項記載の方法。
１８．工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液が水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムより成る群から選ばれるアルカリ金属水酸化物と水とより成る、請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
１９．工程ａａ）の溶液が約５重量％〜約２５重量％のアルカリ金属濃度を有する、請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
２０．工程ａａ）の前記加水分解が溶液を約１時間〜約２４時還流することにより生じる、請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
２１．工程ａａ）の前記加水分解が不活性ガス下に生じる、請求の範囲第２０項記載の方法。
２２．工程ｂｂ）の前記無機酸が塩酸および硫酸より成る群から選ばれる、請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
２３．工程ｂｂ）の前記無機酸の添加が、前記酸性化された溶液が約０〜約３のｐＨを有するまで行なわれる、請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
２４．工程ｃｃ）の前記単離が有機溶媒による抽出により進行する請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
２５．工程ｃｃ）の前記有機溶媒が塩化メチレン、酢酸エチルおよびクロロホルムより成る群から選ばれる請求の範囲第１６項または第１７項記載の方法。
２６．工程ａａ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＳ配置を有しＣｂでＬ配置を有し、そして工程ｃｃ）の式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物がＣａでＳ配置を有しＣｂでＬ配置を有する請求の範囲第１６項記載の方法。
２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物において、Ｒはヒドロキシであり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ２はＳであり、Ｒ３は水素、４Ｓ−ヒドロキシまたは４Ｓ−アリールチオであり、ｎは１であり、ｍは３であり、Ｒ４は式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、そしてＣｂはＬ配置を有する、請求の範囲第１項または第２項の方法。
２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物において、Ｒはヒドロキシであり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ３は水素、４Ｓ−ヒドロキシまたは４Ｓ−アリールチオであり、ｎは１であり、ｍは３であり、ＣａはＳ配置を有し、そしてＣｂはＬ配置を有する請求の範囲第１項記載の方法。
２９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物において、Ｒはヒドロキシであり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ２は水素、４Ｓ−ヒドロキシまたは４Ｓ−アリールチオであり、ｎは１であり、ｍは３であり、ＣａはＲ配置を有し、そしてＣｂはＬ配置を有する請求の範囲第２項記載の方法。
３０．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
３１．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第３項記載の方法。
３２．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第４項記載の方法。
３３．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第５項記載の方法。
３４．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第６項記載の方法。
３５．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第７項記載の方法。
３６．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第８項記載の方法。
３７．ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれる〕で表される化合物およびその塩基性塩のジアステレオマーの混合物（これらジアステレオマーはＣａで反対の配置を有する）を調製し、ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマーの前記混合物の溶液を調製し、ｃ）生成する溶液から前記混合物の一方のジアステレオマーを主に結晶化させ、前記溶液は他方のジアステレオマーが富化されて来、ｄ）前記他方の分割されたジアステレオマーを含有する前記生成する溶液から前記結晶化され分割されたジアステレオマーを分離し、ｅ）式：Ｒ４−Ｃ（Ｒ２）− 〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ、Ｒ４は環状第二アミノである〕のチオール保護置換基を工程ｄ）の前記分離され結晶化されそして分割されたジアステレオマーから除去して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを単離し、それにより式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを得ること含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＣａはＲまたはＳ配置を有し；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれる〕で表わされる化合物およびその塩基性塩の製法。
３８．ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれる〕で表される化合物およびその塩基性塩のジアステレオマーの混合物（これらジアステレオマーはＣａで反対の配置を有する）を調製し、ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマーの前記混合物の溶液を調製し、ｃ）生成する溶液から前記混合物の一方のジアステレオマーを主に結晶化させ、前記溶液は他方のジアステレオマーが富化されて来、ｄ）前記生成する溶液および前記結晶化され分割されたジアステレオマーから前記他方の分割されたジアステレオマーを分離し、ｅ）式：Ｒ４−Ｃ（Ｒ２）− 〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ、Ｒ４は環状第二アミノである〕のチオール保護置換基を工程ｄ）の前記他方の分離され分割されたジアステレオマーから除去して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを単離し、それにより式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを得ることを含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＣａはＲまたはＳ配置を有し；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれる〕で表わされる化合物およびその塩基性塩の製法。
３９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記環状第二アミノが式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、ハライド、アリールフェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２、３または４である〕を有する、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記イミノ基が式：ＮＲ６〔式中、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる〕を有する、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第３９項記載の方法。
４３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第４０項記載の方法。
４４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の前記フェニル置換基がハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４５．工程ｂ）の前記溶媒が酢酸エチルである、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４６．工程ｃ）の前記結晶化が温度の低下、非溶媒の添加、溶媒の除去およびそれらの或る組合せより成る群から選ばれる方法により前記結晶化を促進することを更に包含する、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４７．温度の前記低下が約１０℃〜約−２０℃までである、請求の範囲第４６項記載の方法。
４８．工程ｂ）の前記溶液が約６％〜約３５％の濃度の前記ジアステレオマーの前記混合物を含有する、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
４９．工程ｄ）の前記分離が濾過及び遠心分離より成る群から選ばれる方法により行なわれる、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
５０．工程ｄ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記結晶化され分割されたジアステレオマーがＣａでＳ配置を有する、請求の範囲第３７項記載の方法。
５１．工程ｄ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記の他方の分割されたジアステレオマーがＣａでＲ配置を有する、請求の範囲第３８項記載の方法。
５２．工程ｅ）の前記チオール保護置換基がａａ）前記ジアステレオマーをアルカリ金属水酸化物溶液で加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成させ、ｂｂ）工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液を前記アルカリ金属水酸化物溶液への無機酸の添加により酸性化して酸性化された溶液を形成させ、そしてｃｃ）工程ｂｂ）の酸性化された溶液から式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物を単離することを含んでなる方法により除去される、請求の範囲第３７項記載の方法。
５３．工程ｅ）の前記チオール保護置換基がａａ）前記ジアステレオマーをアルカリ金属水酸化物溶液で加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成させ、ｂｂ）工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液を前記アルカリ金属水酸化物溶液への無機酸の添加により酸性化して酸性化された溶液を形成させ、そしてｃｃ）工程ｂｂ）の酸性化された溶液から式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物を単離する、ことを含んでなる方法により除去される、請求の範囲第３８項記載の方法。
５４．工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液が水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムより成る群から選ばれるアルカリ金属水酸化物と水とより成る、請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
５５．工程ａａ）の溶液が約５重量％〜約２５重量％のアルカリ金属濃度を有する、請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
５６．工程ａａ）の前記加水分解が溶液を約１時間〜約２４時間還流することにより生じる、請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
５７．工程ａａ）の前記加水分解が不活性ガス下に生じる、請求の範囲第５６項記載の方法。
５８．工程ｂｂ）の前記無機酸が塩酸および硫酸より成る群から選ばれる、請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
５９．工程ｂｂ）の前記無機酸の前記添加が、前記の酸性化された溶液が約０〜約３のｐＨを有するまで行なわれる、請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
６０．工程ｃｃ）の前記単離が有機溶媒による抽出により進行する請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
６１．工程ｃｃ）の前記有機溶媒が塩化メチレン、酢酸エチルおよびクロロホルムより成る群から選ばれる請求の範囲第５２項または第５３項記載の方法。
６２．工程ａａ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＳ配置を有し、そして工程ｃ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物がＣａでＳ配置を有する請求の範囲第５２項記載の方法。
６３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物において、Ｒ２がＳであり、Ｒ４が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素であり、そしてｐは３である〕で表わされる環状第二アミノである、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
６４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＳ配置を有する、請求の範囲第３７項記載の方法。
６５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＲ配置を有する、請求の範囲第３８項記載の方法。
６６．前記置換Ｌ−プロリンが４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンまたは４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
６７．前記置換Ｌ−プロリンが４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンまたは４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである、請求の範囲第６３項記載の方法。
６８．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第３７項または第３８項記載の方法。
６９．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第３９項記載の方法。
７０．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第４０項記載の方法。
７１．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第４１項記載の方法。
７２．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第４２項記載の方法。
７３．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第４３項記載の方法。
７４．前記低級アルコキシおよび低級アルキル基が７個までの炭素原子を有する、請求の範囲第４４項記載の方法。
７５．ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ）〔式中、Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれ；Ｒ８はＯおよびＳより成る群から選ばれ；Ｒ９はピロリジノである〕で表される化合物およびその塩基性塩のジアステレオマーの混合物（このジアステレオマーはＣａで反対の配置を有する）を調製し、ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマーの前記混合物の溶液を調製し、ｃ）生成する溶液から前記混合物の一方のジアステレオマーを主に結晶化させ、前記溶液は他方のジアステレオマーが富化されて来、ｄ）前記他方の分割されたジアステレオマーを含有する前記生成する溶液から前記結晶化され分割されたジアステレオマーを分離し、ｅ）式：Ｒ９−Ｃ（Ｒ８）− 〔式中、Ｒ９はＯおよびＳより成る群から選ばれ、Ｒ９はピロリジノである〕のチオール保護置換基を工程ｄ）の前記分離され結晶化されそして分割されたジアステレオマーから除去して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを単離し、それにより式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを得ることを含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＣａはＳまたはＲ配置を有し；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれる〕で表される化合物およびその塩基性塩の製法。
７６．ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれ；Ｒ８はＯおよびＳより成る群から選ばれ；Ｒ９はピロリジノである〕で表される化合物およびその塩基性塩のジアステレオマーの混合物（このジアステレオマーはＣａで反対の配置を有する）を調製し、ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマーの前記混合物の溶液を調製し、ｃ）前記混合物の一方のジアステレオマーを、他方のジアステレオマーを含有する生成する溶液から主に結晶化させ、ｄ）前記生成する溶液および前記結晶化され分割されたジアステレオマーから前記他方の分割されたジアステレオマーを分離し、ｅ）式：Ｒ９−Ｃ（Ｒ８）− 〔式中、Ｒ８はＯおよびＳより成る群から選ばれ、そしてＲ９はピロリジノである〕のチオール保護置換基を工程ｄ）の前記他方の分離され分割されたジアステレオマーから除去して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを単離し、それにより式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる分割されたジアステレオマーを得ることを含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＣａはＳまたはＲ配置を有し；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロザンより成る群から選ばれる〕で表される化合物およびその塩基性塩の製法。
７７．工程ｂ）の前記溶媒が酢酸エチルである、請求の範囲第７５項または第７６項記載の方法。
７８．工程ｃ）の前記結晶化が温度の低下、非溶媒の添加、溶媒の除去およびこれらの或る組合せより成る群から選ばれる方法により前記結晶化を促進することを更に含んでなる請求の範囲第７５項または第７６項記載の方法。
７９．温度の前記低下が約１０℃〜約−２０℃までである、請求の範囲第７８項記載の方法。
８０．工程ｂ）の前記溶液が約６％〜約３５％の濃度の前記ジアステレオマーの前記混合物を含有する請求の範囲第７５項または第７６項記載の方法。
８１．工程ｄ）の前記分離が濾過及び遠心分離より成る群から選ばれる方法により行なわれる、請求の範囲第７５項または第７６項記載の方法。
８２．工程ｄ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記結晶化され分割されたジアステレオマーがＣａでＳ配置を有する、請求の範囲第７５項記載の方法。
８３．工程ｄ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記結晶化され分割されたジアステレオマーがＣａでＲ配置を有する、請求の範囲第７６項記載の方法。
８４．工程ｅ）の前記チオール保護置換基がａａ）前記ジアステレオマーをアルカリ金属水酸化物溶液で加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成させ、ｂｂ）工程ａａ）の前記アルカリ溶液を前記アルカリ金属水酸化物溶液への無機酸の添加により酸性化して酸性化された溶液を形成させ、そしてｃｃ）工程ｂｂ）の酸性化された溶液から式：▲数式、化学式、表等があります ▼ で表わされる前記化合物を単離することを含んでなる方法により除去される、請求の範囲第７５項記載の方法。
８５．工程ｅ）の前記チオール保護置換基がａａ）前記ジアステレオマーをアルカリ金属水酸化物溶液で加水分解して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成させ、ｂｂ）工程ａａ）の前記アルカリ溶液を前記アルカリ金属水酸化物溶液への無機酸の添加により酸性化して酸性化された溶液を形成させ、そしてｃｃ）工程ｂｂ）の酸性化された溶液から式：▲数式、化学式、表等があります ▼ で表わされる前記化合物を単離することを含んでなる方法により除去される、請求の範囲第７６項記載の方法。
８６．工程ａａ）の前記アルカリ金属水酸化物溶液が水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムより成る群から選ばれるアルカリ金属水酸化物と水とより成る、請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
８７．工程ａａ）の溶液が約５重量％〜約２５重量％のアルカリ金属濃度を有する、請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
８８．工程ａａ）の前記加水分解が溶液を約１時間〜約２４時間還流することにより生じる、請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
８９．工程ａａ）の前記加水分解が不活性ガス下に生じる、請求の範囲第８８項記載の方法。
９０．工程ｂｂ）の前記無機酸が塩酸および硫酸より成る群から選ばれる、請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
９１．工程ｂｂ）の前記無機酸の前記添加が、前記酸性化された溶液が約０〜約３のｐＨを有するまで行なわれる、請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
９２．工程ｃｃ）の前記単離が有機溶媒による抽出により進行する請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
９３．工程ｃｃ）の前記有機溶媒が塩化メチレン、酢酸エチルおよびクロロホルムより成る群から選ばれる請求の範囲第８４項または第８５項記載の方法。
９４．工程ａａ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＳ配置を有し、そして工程ｃｃ）の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物がＣａでＳ配置を有する、請求の範囲第８４項記載の方法。
９５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＳ配置を有する、請求の範囲第７５項記載の方法。
９６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記ジアステレオマーがＣａでＲ配置を有する、請求の範囲第７６項記載の方法。
９７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記化合物において、Ｒ８がＳである、請求の範囲第７５項または第７６項記載の方法。
９８．前記置換Ｌ−プロリンが４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンまたは４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである、請求の範囲第７５項または第７６項記載の方法。
９９．前記置換Ｌ−プロリンが４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンまたは４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである、請求の範囲第９７項記載の方法。