JPH0550499B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフエニルセリン誘導体、またはその酸
附加塩に関する。更に詳しくは、一般式〔〕 〔式中、R1は一般式OR4または【式】を表 し、 R4は水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シク
ロアルキル、カルバモイル、Ｎ−（C1−C4アルキ
ル）カルバモイル、カルボ（C1−C4アルコキシ）
メチル、カルバモイルメチルまたはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C4アルキル）カルバモイルメチル基を、 R5は水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シク
ロアルキル、フエニル、置換フエニル、ピリジ
ル、テトラゾリル、ヒドロキシ（C2−C4）アル
キル、C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキル、
ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）アルキ
ル、アミノ、アセチルアミノまたはイソプロピリ
デンアミノ基を、 R6は水素原子、C1−C4アルキル基を意味する
か、【式】で、一般式、【式】で表わ される環状アミノ基を表わし、Ａ及びＢは、無置
換またはC1−C4アルキル、カルボキシル、カル
ボ（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C4）
アルキル、またはフエニル基で置換された直鎖の
C1−C3アルキレン基または単結合をＤはC1−C4
アルキレン、１，２−または、１，４−シクロヘ
キシリデン、１，２−ベンゾ、オキサ、または
C1−C4アルキル、フエニル基で置換されたイミ
ノ基を意味する。 Ｘは酸素原子または互いに結合されざる２つの
水素原子もしくは２つのC1−C4アルキル基を意
味する。但し、R4が水素原子のとき、Ｘの酸素
原子は除く。 R2は水素原子、C1−C4アルキルまたはフエニ
ル基を意味し、 R3はC1−C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、
フエニル、置換フエニル、ナフチル、ピリジル、
フリルまたはピロリル基を意味し、 Ｙは、無置換またはC1−C4アルキルまたはフ
エニル基で置換されたC1−C4アルキレン基を、 Ｚは単結合またはオキサ、C1−C4アルキルイ
ミノまたはCONH基を意味するか、またはR2−
CH−Ｙ−Ｚ−R3でテトラヒドロナフチル基を意
味する。〕 で表わされる新規なフエニルセリン誘導体、また
はその酸附加塩に関する。 本発明化合物〔〕が有するフエニルセリン骨
格には２つの不斉中心が存在するため、その立体
配置によつてＬ−スレオ、Ｄ−スレオ、Ｌ−エリ
スロ、Ｄ−エリスロ体の４つの立体並びに／もし
くは光学異性体が存在するが、本発明化合物
〔〕は特に表記しないかぎりすべての異性体及
びそれらの混合物、DL−スレオ並びにDL−エリ
スロ体を含む。 前記一般式〔〕において、R5における置換
フエニルは、カルボキシルまたはカルボ（C1−
C4）アルコキシ基で置換されたフエニル基を表
す。また、R3における置換フエニルは、C1−C4
アルキル、水酸基、C1−C4アルコキシ、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル、スルフアモイル、
ニトロ、アミノ、ジ（C1−C4アルキル）アミノ
またはメチレンジオキシ基で置換されたフエニル
基を表す。 C1−C4アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、iso−プロ
ピル、iso−ブチル基等の直鎖または分岐状のア
ルキル基を、 C5−C6シクロアルキル基としては、例えばシ
クロペンチル、シクロヘキシル基を、 Ｎ−（C1−C4アルキル）カルバモイル基として
は、例えばＮ−メチルアミノカルボニル基等を、 カルボ（C1−C4アルコキシ）メチル基として
は、例えばエトキシカルボニルメチル基等を、 Ｎ，Ｎ−ジ（C1−C4アルキル）カルバモイル
メチル基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルメチル基等を、 カルボ（C1−C4）アルコキシ基としては、例
えばカルボメトキシ、カルボエトキシ基等を、ヒ
ドロキシ（C2−C4）アルキル基としては、例え
ばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル基等
を、 C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキル基とし
ては、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
イソプロポキシエチル、メトキシプロピル基等
を、 ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）アル
キル基としては、例えばジメチルアミノエチル、
ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル
基等を、 ヒドロキシ（C1−C4）アルキル基としては、
例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシプロピル基等を、 直鎖のC1−C3アルキレン基としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン基を、 C1−C4アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン基を、
C1−C4アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ基等を、 ジ（C1−C4アルキル）アミノ基としては、例
えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ基等を、 C1−C4アルキルイミノ基としては、例えばメ
チルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ
基等を、 ハロゲン原子としては、例えばフツ素原子、塩
素原子、臭素原子等を挙げることができる。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち好まし
いものとしては、Ｘが酸素原子の時R1は前述の
とおりであり、R4はC1−C4アルキル、C5−C6シ
クロアルキル、カルボ（C1−C2アルコキシ）メ
チル、カルバモイルメチル、またはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C2アルキル）カルバモイルメチル基、R5は
水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シクロアル
キル、無置換フエニルまたはカルボキシルまたは
カルボ（C1−C2）アルコキシ基で置換されたフ
エニル、ピリジル、テトラゾリル、ヒドロキシエ
チル、メトキシエチル、ジメチルアミノエチル、
アミノ、アセチルアミノまたはイソプロピリデン
アミノ基、R6は水素原子またはC1−C2アルキル
基を、意味するか、【式】で一般式 【式】で表わされる環状アミノ基を表わ し、Ａ及びＢは無置換またはメチル、カルボキシ
ル、カルボメトキシ、ヒドロキシメチルまたはフ
エニル基で置換された直鎖のC1−C3アルキレン
基または単結合を、ＤはC1−C2アルキレン、１，
２−または、１，４−シクロヘキシリデン、１，
２−ベンゾ、酸素原子、またはメチルまたはフエ
ニル基で置換されたイミノ基を意味する化合物、
Ｘが互いに結合されざる２つの水素原子または２
つのメチル基の時、R1は前述のとおりであり、
R4は水素原子、カルバモイル、またはＮ−メチ
ルカルバモイル基を、【式】はアミノまたは ピロリジノ基を表わし、R2は水素原子、C1−C2
アルキルまたはフエニル基をR3はC1−C3アルキ
ル、シクロヘキシル、無置換またはC1−C4アル
キル、ヒドロキシル、メトキシ、スルフアモイ
ル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフル
オロメチル、メチレンジオキシ基またはハロゲン
原子で単一或いは複数に置換されたフエニル基、
ナフチル、ピリジン、フリルまたはピロリル基
を、Ｙは無置換またはメチルまたはフエニル基で
置換されたC1−C4アルキレン基を、Ｚは単結合、
酸素原子、メチルイミノまたは−CONH−基を
意味するか、または、R2−CH−Ｙ−Ｚ−R3でテ
トラヒドロナフチル基を意味する化合物が挙げら
れる。 より好ましいものとしては、一般式〔〕で表
わされる化合物のうちＸが酸素原子の時、R1は
前述のとおりであり、R4はC1−C4アルキル又は
カルボ（C1−C2アルコキシ）メチル基を、R5は
水素原子、メチル、エチルまたはアミノ基を、
R6は水素原子、またはメチル基を意味するか、
またはNR5R6で、【式】で表わされる環状 アミノ基を意味し、Ａ及びＢは無置換またはメチ
ル、カルボメトキシ、ヒドロキシメチル、又はフ
エニル基で置換された直鎖のC1−C3アルキレン
基または単結合を、Ｄはメチレン、エチレン、
１，２−または１，４−シクロヘキシリデンまた
は１，２−ベンゾ基を意味する化合物、Ｘが互い
に結合されざる２つの水素原子または２つのメチ
ル基の時R1は前述のとおりであり、R4は水素原
子、またはカルバモイル基を、NR5R6はピロリ
ジノ基を意味し、R2は水素原子、メチルまたは
フエニル基を、R3はC1−C3アルキル、シクロヘ
キシル、無置換またはC1−C4アルキル、ヒドロ
キシル、メトキシ、スルフアモイル、ニトロ、ア
ミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メ
チレンジオキシ基またはハロゲン原子で単一或い
は複数に置換されたフエニル基、または、ナフチ
ル、ピリジル、フリルまたはピロリル基を意味
し、Ｙは直鎖のC1−C4アルキレン基を、Ｚは単
結合、オキサ、メチルイミノ基または−CONH
−基を意味するか、またはR2−CH−Ｙ−Ｚ−R3
でテトラヒドロナフチル基を意味する化合物が挙
げられる。 さらに好ましいものとしては、一般式〔〕で
表わされる化合物のうち、Ｘが酸素原子の時、
R1は前述のとおりであり、R4はC1−C4アルキル
又はカルボ（C1−C2アルコキシ）メチル基を、
R5は水素、メチル、エチル又はアミノ基を、R6
は水素原子またはメチル基を意味するか、または
NR5R6で一般式【式】で表わされる環状ア ミノ基を意味し、Ａ及びＢは無置換またはカルボ
メトキシ、ヒドロキシメチル又はフエニル基で置
換された直鎖のC1−C3アルキレン基または単結
合を、Ｄはメチレン、エチレン、１，２−シクロ
ヘキシリデンまたは１，２−ベンゾ基を意味する
化合物、Ｘが互いに結合されざる２つの水素原子
または２つのメチル基のとき、R1は一般式OR4
を表わしR4は水素原子またはカルバモイル基を
意味し、R2は水素原子、メチルまたはフエニル
基をR3はC1−C3アルキル、シクロヘキシル、無
置換またはC1−C4アルキル、ヒドロキシル、メ
トキシ、スルフアモイル、ニトロ、アミノ、ジメ
チルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジオ
キシ基またはハロゲン原子で単一或いは複数に置
換されたフエニル基、またはナフチル、ピリジ
ル、フリルまたはピロリル基を意味し、Ｙは直鎖
のC1−C4アルキレン基を、Ｚは単結合、オキサ、
メチルイミノ基または−CONH−基を意味する
か、またはR2−CH−Ｙ−Ｚ−R3でテトラヒドロ
ナフチル基を意味する化合物が挙げられる。 最も好ましいものとしては、一般式〔〕にお
いてＸは酸素原子を、R1はピロリジノ基を意味
し、R2は水素原子、メチル基を、Ｙはエチレン
基を、Ｚは単結合を意味し、R3がシクロヘキシ
ル、無置換またはメチル、ヒドロキシル、メトキ
シ、スルフアモイル、アミノ、ジメチルアミノ、
メチレンジオキシ基またはハロゲン原子で単一或
いは複数に置換されたフエニル基、またはナフチ
ル、ピリジル、フリル、ピロリル基を意味する化
合物が挙げられる。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物と医薬
品として許容される酸付加塩を形成する酸として
は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸ま
たは酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸
などの有機酸の中から適時選択することができ
る。 近年生体内でアラキドン酸から生合成される各
種のロイコトリエンが各種平滑筋の収縮、あるい
は末梢性血管の透過性亢進等をひき起すことが知
られる様になり、内でもSRS−Ａ（Slow
reacting substance of anaphylaxis）は炎症性
疾患における化学伝達物質（ケミカルメデイエー
ター）の１つであることが明らかとなり、気管支
喘息、アレルギー性疾患、循環器系疾患等の原因
となることが知られる様になつて来た（現代医療
12，909，1029，1065，1105（1980））。 本発明者らはこれらの知見に基づき、ロイコト
リエンに起因する疾患に対し有効な化合物の探索
研究を行ない、本発明化合物がロイコトリエンの
生合成阻害作用、及び／あるいはSRS−Ａに対す
る拮抗作用を有し、それ故、種々のアレルギー症
（例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻
疹）、虚血性心疾患、虚血性脳障害、炎症等の治
療、予防に有用であることを見出し、本発明を完
成した。 本発明化合物であるフエニルセリン誘導体及び
その非毒性塩は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
等の経口剤、静脈注射、筋肉注射等の注射剤、エ
アゾール剤あるいは点鼻剤などの剤型で投与され
る。製剤化は各々の剤型における常法に従がつて
行なえば良い。投与量は投与方法により異なる
が、１回投与量として、0.1mmｇ〜1000mg、好ま
しくは１mg〜500mgの範囲である。 前記一般式〔〕で表わされる本発明化合物は
例えば以下の諸法によつて製造される。 (1) 一般式〔〕 〔式中、Ｘは酸素原子または、互いに結合さ
れざる２つの水素原子または２つのC1−C4ア
ルキル基を意味する。 R11はＸが酸素原子の時、一般式OR4または
【式】を表わし、R51は水素原子、C1− C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、無置換
またはカルボキシル、またはカルボ（C1−C4）
アルコキシ基で置換されたフエニル、ピリジ
ル、テトラゾリル、ヒドロキシ（C2−C4）ア
ルキル、C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキ
ル、ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）
アルキル、アセチルアミノ基を表わすか、
【式】で一般式【式】で表わされる 環状アミノ基を表わす。又Ｘが互いに結合され
ざる２つの水素原子または２つのC1−C4アル
キル基の場合R11は一般式OR4または
【式】を表わし、R52はC1−C4アルキル、 C5−C6シクロアルキル、無置換またはカルボ
キシルまたはカルボ（C1−C4）アルコキシ基
で置換されたフエニル、ピリジル、テトラゾリ
ル、ヒドロキシ（C2−C4）アルキル、C1−C4
アルコキシ（C2−C4）アルキル、ジ（C1−C4
アルキル）アミノ（C2−C4）アルキル、アセ
チルアミノ基を表わし、R61はC1−C4アルキル
基を意味するか、【式】で一般式 【式】で表わされる環状アミノ基を表わ す。R7は水酸基またはベンジルオキシ基を表
わし、R4、R6、Ａ、Ｂ、及びＤは先と同じ意
味を有する。〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中、R2、Ｙ及びＺは先と同じ意味を有
する。R31はC1−C4アルキル、C5−C6シクロア
ルキル、無置換フエニルまたはC1−C4アルキ
ル、水酸基、C1−C4アルコキシ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、スルフアモイル、ジ
（C1−C4アルキル）アミノ、またはメチレンジ
オキシ基で単一或いは複数に置換されたフエニ
ル、ナフチル、ピリジル、フリルまたはピロリ
ル基を意味する。〕 で表わされる化合物とを還元的条件下で反応さ
せて一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7、R11、Ｘ、Ｙ及びＺ
は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には化合物〔〕を脱ベンジル
化反応に付すことによつて一般式〔ａ〕 〔式中、R2、R31、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先
と同じ意味を有する。〕 で示されるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。 還元的条件下の反応としては、ナトリウムボ
ロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイド
ライド等のボロン系還元剤の存在下に行う反
応、あるいはパラジウム−カーボン、酸化白金
等の触媒の存在下での接触還元反応を行うこと
ができる。 これらの反応では一般式〔〕で示される化
合物に対し一般式〔〕で示される化合物を１
〜３倍モル使用し、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、
ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれら
の混合溶媒中で反応を行うが、ボロン系還元剤
を用いる場合には一般式〔〕で示される化合
物に対し、１〜２倍モルのボロン系還元剤を用
い冷却下から加熱下において還元反応を行うこ
とができ、触媒の存在下に接触還元を行う場合
には一般式〔〕で示される化合物に対し、
0.01〜0.5倍重量の触媒を用い室温から加熱下、
望ましくは室温において常圧にて接触還元を行
うことにより実施することができる。 一般式〔〕で示される化合物のR7がベン
ジルオキシ基である場合には、上述の還元的条
件下の反応が触媒を用いる接触還元条件下の反
応で、たとえばパラジウム系の触媒を用いた時
Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジル化も生じ一
般式〔ａ〕で示される化合物を一挙に得るこ
とができるが、通常の白金系触媒を用いた接触
還元条件の反応或いはボロン系還元剤を用いる
還元的条件下の反応であると、Ｎ−アルキル化
反応だけが進行する為、続いて通常の接触還元
条件下、たとえば室温ないしは加熱下において
パラジウム系の触媒を用いてベンジル基を除去
する。 上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応
に於て、あらかじめ一般式〔〕で示される化
合物と、一般式〔〕で示される化合物とを反
応させシツフ塩基を形成せしめ、しかる後に上
記反応条件下ボロン系還元剤による還元反応を
行うかあるいはパラジウムカーボン、酸化白金
等による接触還元を行うという方法にて実施し
てもよい。 (2) 一般式〔〕で表わされる化合物中で、基
【式】がカルボ（C1−C4）アルコキシ基で ある化合物〔〕と一般式〔〕 〔式中、R5及びR6は先と同じ意味を有す
る。〕 で表わされる化合物を縮合反応させて、一般式
〔〕 〔式中、R2、R31、R5、R6、R7、Ｙ及びＺ
は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、さらに、化合物〔〕を
脱ベンジル化反応に付すことにより一般式〔
ｂ〕 〔式中、R2、R31、R5、R6、Ｙ及びＺは先と
同じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 縮合反応は、化合物〔〕に対して、化合物
〔〕を当量〜過剰量用いて、メタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシド等の溶媒中、冷却下〜加熱下好ましく
は加温下反応させることにより達成できる。 更に脱ベンジル化反応は製造法(1)で述べた脱
ベンジル化反応条件と同様の条件で達成でき
る。 (3) 一般式〔〕で表わされる化合物中で基
【式】がヒドラジノ基である化合物〔〕 と、アセトンを縮合反応させて、一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、さらに、化合物〔〕を
脱ベンジル化反応に付すことにより、一般式
〔ｃ〕 〔式中、R2、R31、Ｙ、及びＺは、先と同じ
意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 本縮合反応は化合物〔〕に対して、過量の
アセトンを用いて、例えばシリカゲル、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、あるい
は非存在下で、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒、酢酸エステル等のエス
テル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化アルキル系溶媒等の溶媒中で反応
させることにより、室温において十分達成する
ことができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進
行する。 (4) 一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7及びＹは先と同じ意味
を有する。Z′は単結合またはオキサ、C1−C4
アルキルイミノ基を意味するか、またはR2−
CH−Ｙ−Z′−R31でテトラヒドロナフチル基を
意味する。〕 で表わされる化合物を、金属ヒドリド化合物に
て還元することにより一般式〔XI〕 〔式中、R2、R31、R7，Ｙ及びZ′は先と同じ
意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には更に化合物〔XI〕を脱ベン
ジル化反応に付すことにより、一般式〔ｄ〕 〔式中、R2，R31，Ｙ及びZ′は先と同じ意味を
有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。本還元反応は過量の金属ヒドリド化
合物、たとえばアルミニウムヒドリド、リチウム
アルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等のアル
ミニウムヒドリド化合物及びジボラン等のホウ素
ヒドリド化合物を用いて、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中通常の条
件にて反応させることにより達成できる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行
する。 (5) 一般式〔XII〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。R41はC1−C4アルキル、C5−C6
シクロアルキル、カルボ（C1−C4アルコキシ）
メチル、カルバモイルメチルまたはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C4アルキル）カルバモイルメチル基を意
味する。〕 で表わされる化合物を、通常の加水分解反応
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等を用いる加水分解反応）に付すことにより、
一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7，Ｙ及びＺは先と同じ意
味を有する。〕 で表わされる反応とし、R7がベンジルオキシ基
である場合には、更に化合物〔〕を脱ベンジ
ル化反応に付すことにより、一般式〔ｅ〕 〔式中、R2，R31，Ｙ及びＺは先と同じ意味を
有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行
する。 (6) 一般式〔〕で示される化合物を、３〜５
倍モルのカルシウムボロハイドライドあるいは
リチウムボロハイドライド等の還元剤を用い、
エタノール、イソプロピルアルコール等の低級
アルコール溶媒中、−10℃から10℃の温度にお
いて還元反応を行なうことにより、一般式〔
〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、更に化合物〔〕を脱
ベンジル化反応に付すことにより一般式〔
ｆ〕 〔式中、R2、R31、Ｙ及びＺは先と同じ意味を
有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行
する。 (7) 一般式〔〕で表わされる化合物とイソシ
アン酸ナトリウムまたはイソシアン酸カリウム
等のイソシアン酸塩、或いは一般式〔〕 R42NCO 〔〕 〔式中、R42はC1−C4アルキルを表わす。〕 で表わされる化合物とを反応させて、一般式
〔〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。R43は水素原子またはC1−C4ア
ルキル基を表わす。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、更に化合物〔〕を脱
ベンジル化反応に付すことにより、一般式〔
ｇ〕 〔式中、R2、R31、R43、Ｙ及びＺは先と同
じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 本反応は化合物〔〕に対して、１〜２当
量のイソシアン酸塩または化合物〔〕を用
いて、トリフルオロ酢酸過剰量の存在下、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ
ン化アルキル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン等の溶媒中で室温下反応さ
せることで達成できる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進
行する。 (8) 一般式〔〕或いは〔〕であらわされ
る化合物を、一般式〔〕 R44MgHal 〔〕 〔式中、R44はC1−C4アルキル基を、Halは
塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。〕 で示される化合物と、一般的なグリニヤール
（Grignard）反応条件下トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で反応
させることにより、一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7、R44、Ｙ及びＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、R7がベンジルオキシ
基である場合には更に化合物〔〕を脱ベン
ジル化反応に付すことにより、一般式〔ｈ〕 〔式中、R2、R31、R44、Ｙ及びＺは前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進
行する。 (9) 一般式〔〕で表わされる化合物と 一般式〔〕 〔式中、R2、Ｙ、Ｚは先と同じ意味を有す
る。R32はヒドロキシル基またはベンジルオキ
シ基で単一或いは複数に置換されたフエニル基
を表わす。〕 で表わされる化合物とを還元的条件下で反応さ
せて一般式〔XII〕 〔式中、R2、R32、R7、R11、Ｘ、Ｙ及びＺ
は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基の場合且つ／或いはR32がベンジルオキシ
基を置換基として有するフエニル基の時には、
化合物〔XII〕を脱ベンジル化反応に付すこと
によつて一般式〔ｊ〕 〔式中、R2、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。R33はヒドロキシル基で単一或
いは複数に置換されたフエニル基を表わす。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 還元的条件下の反応としては、ナトリウムボ
ロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイド
ライド等のボロン系還元剤の存在下に行う反
応、あるいはパラジウム−カーボン、酸化白金
等の触媒の存在下での接触還元反応を行うこと
ができる。 これらの反応では一般式〔〕で示される化
合物に対し一般式〔〕で示される化合物を
１〜３倍モル使用し、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、
ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこ
れらの混合溶媒中で反応を行うが、ボロン系還
元剤を用いる場合には一般式〔〕で示され
る化合物に対し、１〜２倍モルのボロン系還元
剤を用い冷却下から加熱下において還元反応を
行うことができ、触媒の存在下に接触還元を行
う場合には一般式〔〕で示される化合物に対
し、0.01〜0.5倍重量の触媒を用い室温から加
熱下、望ましくは室温において、常圧にて接触
還元を行うことにより実施することができる。 一般式〔〕で示される化合物のR7がベン
ジルオキシ基である場合又は／及び一般式〔
〕で示される化合物のR32がベンジルオキシ
基を置換基として有するフエニル基である場合
には、上述の還元的条件下の反応がたとえばパ
ラジウム系の触媒を用いる接触還元条件下の反
応であれば、Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジ
ル化も生じ、一般式〔ｊ〕で示される化合物
を一挙に得ることができるが、通常の白金系触
媒を用いた接触還元条件下の反応、或いはボロ
ン系還元剤を用いる還元的条件下の反応である
と、Ｎ−アルキル化反応だけが進行するため、
続いて通常の接触還元条件、たとえば室温ない
しは加熱下においてパラジウム系の触媒を用い
てベンジル基を除去する。 上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応
に於て、あらかじめ一般式〔〕で示される化
合物と、一般式〔〕で示される化合物とを
反応させシツフ塩基を形成せしめ、しかる後に
上記反応条件下ボロン系還元剤による還元反応
を行うかあるいはパラジウムカーボン、酸化白
金等による接触還元を行うという方法にて実施
してもよい。 (10) 一般式〔〕で表わされる化合物でR7が水
酸基のものと一般式〔〕 〔式中、R2、Ｙ及びＺは先と同じ意味を有
し、R34はニトロ基で単一または複数に置換さ
れたフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物とをボロン系還元剤を用い
る条件下で反応させて一般式〔ｋ〕 〔式中、R2、R34、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先
と同じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 これらの反応では一般式〔〕で示される化
合物（R7が水酸基）に対し一般式〔〕
で示される化合物を１〜３倍モル使用し、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の
溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で反応を行う
が、ボロン系還元剤としては水素化ホウ素ナト
リウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等を一
般式〔〕で示される化合物に対し、１〜
２倍モル用いることによつて実施することがで
きる。 上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応
に於て、あらかじめ一般式〔〕で示される化
合物（R7は水酸基）と、一般式〔〕で
示される化合物とを反応させシツフ塩基を形成
せしめ、しかる後にボロン系還元剤による還元
反応を行うことにより実施してもよい。 (11) 一般式〔ｋ〕で表わされる化合物を通常の
パラジウム−カーボン、酸化白金等の接触還元
条件下に反応を行つて一般式〔ｌ〕 〔式中、R2、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有す。R35はアミノ基で単一または複数
に置換されたフエニル基を表わす。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は、
以下の反応式１、３及び反応式４の合成ルートに
従い、一般式〔XI〕で表わされる化合物は反応
式２の合成ルートに従い、公知化合物〔XI〕
〔Chem.Ber.，52，1724（1919）；J.Chem.Soc.，
658（1947）；Chem.Ber.，87，892（1954）；J.Am.
Chem.Soc.，76，1322（1954）；Helv.Chim.
Acta.，58，157（1975）；特開昭50−49252号公
報〕より製造することができる。 〔式中、R7、R41及びR44は前記と同じ意味を
有する。R8はベンジル基、またはｔ−ブチル基
を意味する。R12は一般式OR41または【式】 を表わし、R6、R41及びR51は先と同じ意味を有
する。R13はC3−C4アルケニル及びC5−C6シクロ
アルケニル基を意味し、R14はC3−C4アルキル及
びC5−C6シクロアルキル基を意味する。〕 即ち、化合物〔XI〕をメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール中で、−20℃〜50℃の範囲
において２〜４当量の塩化チオニルと反応させる
と化合物〔ａ〕を得る。同じく化合物〔XI〕
をメタノール、エタノール等の低級アルコール中
で、室温から還流温度において、１〜２当量のｐ
−トルエンスルホン酸クロリドと反応させても化
合物〔ａ〕が得られる。化合物〔ａ〕を前述
の目的物の製法(6)に従つて還元するか、または、
化合物〔XI〕並びに化合物〔ａ〕を過量のア
ルミニウムヒドリド化合物、たとえばリチウムア
ルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリド等を用いて
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系溶媒中一般的な条件下で反応を行うことに
よつて化合物〔ｂ〕を得ることができる。また
化合物〔XI〕並びに化合物〔ａ〕を前述の目
的物の製法(8)に従つてグリニヤール反応に付すこ
とによつて化合物〔ｃ〕を得ることができる。 また化合物〔XI〕を、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートや２−（ｔ−ブトキシカルボニロキシイ
ミノ）−２−フエニルアセトニトリル等の試剤と
反応させるか、一般式 〔式中、R8は先と同じ意味を有する。〕 で表わされるクロルギ酸エステルと一般的なシヨ
ツテンーバウマン（Schotten−Baumann）反応
を行うことによつて化合物〔〕を得ることが
できる。 また、化合物〔XI〕を、一般式 R41−Hal 〔〕 〔式中、R41及びHalは前記と同じ意味を有す
る。〕 で示される化合物と反応させるか、または化合物
〔XI〕を一般式 〔式中、R6，R51は先と同じ意味を有する。〕 で示される化合物と反応させることにより、一般
式〔XI〕で示される化合物を得ることができ
る。 また化合物〔XI〕に含まれる化合物〔
〕を一般式 R13−Hal 〔〕 〔式中、R13及びHalは前記と同じ意味を有す
る。〕 で示される化合物〔〕と反応させて〔
〕を得、接触還元反応に付すことによつて化合
物〔ｅ〕を製造することができる。 ここで、化合物〔XI〕と化合物〔〕と
の反応、並びに、化合物〔〕と化合物〔
〕との反応は、シクロヘキシルアミン等の有
機塩基或いは重炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
とヨウ化ナトリウムの存在下でジメチルホルムア
ミド等の有機溶媒中で実施され、また化合物〔XI
〕との化合物〔XI〕との反応は、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル等
の溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミド等の
縮合剤を用いる、通常のアミド化法、或いは、塩
化メチレンやクロロホルム等のハロゲン化アルキ
ル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テト
ラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド等
の溶媒中で、−５℃〜−20℃の範囲で、等モルの
クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸エチル等の
クロロギ酸エステルと反応させて調整した混合酸
無水物を経るアミド化法等により縮合させること
により実施される。 次いで、化合物〔XI〕においてR8で示さ
れる基がｔ−ブチル基である場合には、この化合
物を塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の酸と反応させて化合物〔
〕とし、R7がベンジルオキシ基である場合に
は、さらに化合物〔〕を脱ベンジル化反応
に付すことで化合物〔ｄ〕を得ることができ
る。 化合物〔XI〕において、R8で示される基
がベンジル基である場合には、この化合物をパラ
ジウム−カーボン等を用いる接触還元反応に付す
ることにより化合物〔ｄ〕を得ることができ
る。 このようにして得られる一般式〔ａ〕、〔
ｂ〕または、〔ｃ〕で示される化合物において、
R7で示される基がベンジルオキシ基である場合
には、さらに接触還元による脱ベンジル化反応を
行うことにより、対応するヒドロキシ化合物を得
ることができる。 以上のようにして前記一般式〔〕で示される
原料化合物を製造することができる。 本発明化合物はアラキドン酸から各種ロイコト
リエンが生合成される一連の生体内反応におい
て、第１段階に関与する５−リポキシゲナーゼに
対し、阻害作用をもち、あるいは／及び生体内ロ
イコトリエンの１つであるSRS−Ａに対し拮抗作
用をもつものである。これらの作用を試験例をあ
げて以下に説明する。 試験例 １ SRS−Ａ作用 モルモツト（体重300〜400ｇ、雄）の摘出回腸
のSRS−Ａによる収縮反応に対する薬物（本発明
化合物）の抑制作用を調べた。 SRS−Ａ標品は、ハートレー系モルモツトに50
mgの卵白アルブミンを皮下および腹腔内に半量宛
フロイント・コンプリート・アジユバント
（Freund Complete adjuvant）とともに１日お
きに３回投与して感作し、その４週間後にモルモ
ツトの肺を摘出、細片としインドメタシンを含む
（1μｇ／ml）Tyrode液中にて37℃、15分間インキ
ユペート（incubate）する。更に卵白アルブミン
を0.4mg／mlとなるように添加し、37℃、15分間
インキユベートし、遠心分離して得られた上澄を
用いた。 抗SRS−Ａ作用は、江田らの方法（日薬理誌、
66，194−213（1970）に準じてマグナス
（Magunus）法によりモルモツト回腸を用いてア
ツセイ（assay）した。すなわち、メピラミン
0.4μｇ／mlおよびアトロピン0.35μｇ／mlを含む
Tyrode液（37℃、空気通気）を満したorgan
bathに摘出回腸を懸垂し、SRS−Ａ標品を反復
作用させ収縮高が一定となつた後、最終濃度10-6
ｇ／ml或いは10-6Mとなるように薬物（本発明化
合物）の溶液を添加し、５分後に再びSRS−Ａ標
品を添加して、その収縮高の変化から下式により
抗SRS−Ａ作用（抑制率）を求め、表の結果を
得た。 抑制率（％）＝a1−a2／a1×100 a1：薬物添加前の収縮高 a2：薬物添加後の収縮高 【表】 【表】 試験例 ２ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用（５−HETE
生成抑制） J.Harveyらの方法（J.Pharmacol.Methods，
９，147（1983））に従つて、モルモツト腹腔より
採取した白血球をクレブス・リンガー（Krebs
Ringer）液（KRB，PH7.4）に2.2×107cells／mg
となる様に懸濁し、白血球懸濁液935μを37℃、
10分間振とうしながらプレインキユベーシヨン
（Preincubation）を行つた後、薬物（本発明化合
物）のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液10μ
（化合物の最終濃度が10μMとなる様に調整し
たもの）を加え、10分間インキユベーシヨンを行
つた。0.1μCiの〔14C〕アラキドン酸50μ（５％
EtOH／KRB）と5μｇ A23187（J.Pharmacol.
Methods，９，147−155（1983））（5μDMSO溶
液）を加え10分間インキユベーシヨンを行つた。
氷冷した0.2Mくえん酸100μを加えて反応を停
止し、水４mlを加え、酢酸エチル各2.5mlで２回
抽出を行つた。有機層を窒素気流下で蒸発乾固し
た。残渣を酢酸エチルに溶解しTLCプレートに
添着した。トルエン−ジオキサン−酢酸（65：
34：1.5V／Ｖ）で展開した後、TLCスキヤナー
で５−リポキシゲナーゼにより生成する５−
HETE（５−ヘキサハイドロパーオキシアイコサ
テトラエノイツクアシツド）を定量し、薬物を添
加しない場合と比較して抑制率を求めた。 抑制率（％）＝b1−b2／b1×100 b1：薬物を添加しないときの５−HETE生成量 b2：薬物を添加したときの５−HETE生成量 結果は表２のとおりであつた。 【表】 以下に実施例を挙げて本発明化合物を具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定され
るものではない。 実施例 １ DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン 水酸化カリウム（10ｇ）の水−テトラヒドロフ
ラン溶液（水：172ｇ、THF：151ｇ）に、温度
を７℃以下に保つてDL−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリン塩酸塩（36
ｇ）を加えた。この溶液に、22％水酸化カリウム
溶液によつてPHを8.5〜9.5に保持しながらカルボ
ベンゾキシクロライド（15.3ｇ）を30分かけて滴
下した。1.5時間後10℃以下において10％塩酸を
加えPHを6.4〜７とし、続いて溶液を常圧にて濃
縮し体積を2/3とした。40℃にて濃塩酸を加え、
PHを0.5以下としてから１時間その温度にて撹拌
した。次に22％水酸化カリウム水溶液を加えPHを
３としてから沈澱を取した。水洗し、更にｎ−
ヘプタンで洗浄して、表題の化合物を得た。融点
139〜140℃（化合物番号No.１） この方法に従つて、化合物２〜４（表３）が得
られた。 化合物５〜７（表３）は特開昭51−32540号明細
書記載の方法に従つて得られた。 【表】 実施例 ２ DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルセリ
ン DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリン塩酸塩（860mg）、水（10ml）及
びテトラヒドロフラン（８ml）の混合物に、炭酸
水素ナトリウム（353mg）を加えて、室温にて２
時間撹拌した。この混合物に、０℃にてジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（480mg）のテトラヒドロ
フラン（２ml）溶液を滴下し、０℃にて１時間更
に室温にて２時間撹拌した。クエン酸を加えてPH
を３とした後水及びヘキサンを加えることで表題
の化合物（900mg、化合物番号No.８）が白色固体
として析出した。m.p.108〜110℃。 実施例 ３ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリンピロリジンアミド (1) Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリ
ン（54ｇ）とＮ−メチルモルホリン（16.38ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン溶液（600ml）に、
内温を−10゜〜−20℃に保持しつつ、クロルギ
酸イソブチル（21.85ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（10ml）を加えた。滴下終了後内温−5゜
〜−10℃で20分撹拌し、再び−20℃に冷却し
た。ここへピロリジン（16.32ｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（140ml）を15分間で滴下した。 反応混合物はゆつくりと０℃に昇温した後、
室温にて一夜間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、酢酸エチルと２％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた。有機層は２％炭酸水素ナトリウム
水溶液（２回）、５％塩酸（２回）、食塩水と順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮
した。 残分をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム／メタノール／酢酸＝100／４／
４→100／７／５）にて精製後ｎ−ヘキサンか
ら結晶化することで、Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルセリン ピロリジンアミド（化
合物番No.９）〔33.85ｇ（54％）〕を得た。m.
p.116〜118℃、〔α〕25 D＝＋31.3゜（MeOH、Ｃ＝
1.05） (2) 上記化合物No.９（12.01ｇ）をメタノール中
（350ml）、酢酸（3.5ml）及び５％パラジウム−
炭素（50％含水）（2.0ｇ）の存在下、室温、常
圧において加水素分解した。反応終了後触媒を
別し、液を濃縮すると粗Ｌ−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンピロ
リジンアミドがアモルフアスな固体として得ら
れた。これを精製することなく次の反応に用い
た。 (3) 上記粗Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン ピロリジンアミド全量
を乾燥メタノール（350ml）に溶解し、続いて
モレキユラーシーブ3A（15ｇ）、酢酸（3.5ml）
及びベンジルアセトン（6.8ml）を加えて、氷
冷した。ここへ水素化シアノホウ素ナトリウム
（3.97ｇ）を加えて、氷冷下１時間、更に室温
にて２日間撹拌した。不溶物を別した後液
を濃縮し、この残分を酢酸エチルに溶解して、
順次２％炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、
食塩水にて洗浄した。減圧濃縮して得られた残
分に５％塩酸を加え、水層を非アミン成分を除
くためにエーテルにて洗浄した。水層を炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性にした後遊離した有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出層は食塩水
にて２回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮すると、表題化合物（化合物番号No.10）が
アモルフアスな固体として得られた。少量の塩
化メチレンに溶解し、エーテル−塩酸にて処理
することで塩酸塩（11.95ｇ）を白色固体とし
て得た。 m.p.129〜131℃、〔α〕25 D＝＋22.5゜（MeOH、
Ｃ＝1.0） 実施例 ４ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン ピペリジンアミド (1) 化合物No.１（10.55ｇ）とＮ−メチルモルホリ
ン（2.05ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（80
ml）を、実施例３−(1)に記載の条件で、クロル
ギ酸イソブチル（2.91ｇ）と反応させた。生成
した混合酸無水物をピペリジン（3.37ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（20ml）にて処理した。
溶媒は減圧溜去し、その残分に、水とベンゼン
−酢酸エチルを加え、有機物を分液抽出した。
有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮
し、得られた残分はシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム／アセトン＝15／
１）にて精製し、DL−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルセリン ピペリジンアミド（化
合物番号No.11）（5.85ｇ）を得た。m.p.125〜
126℃ (2) 上記化合物No.11（4.17ｇ）をTHF（60ml）−
MeOH（60ml）中、５％Pd／Ｃ（50％含水）
（0.7ｇ）の存在下常圧加水素分解した。反応完
了後触媒を別し溶媒を減圧溜去すると粗３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン ピ
ペリジンアミドが得られた。この化合物は精製
することなく次の反応に用いた。 (3) 上記３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン ピペリジンアミドを全量、実施例３−
(3)に記載された方法に従つてベンジルアセトン
による還元的Ｎ−アルキル化反応に付した。表
題化合物は塩酸塩（化合物番号No.12）（1.88ｇ）
として得られた。m.p.125〜128℃ 実施例３及び４に記載の方法で表４に示された
化合物を合成した。 実施例３及び４の方法で得られる中間体である
Ｎ−保護フエニルセリン誘導体についてはそれぞ
れ表５及び表６にまとめた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ５ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン メチルエステル スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）セリン・塩酸塩（200ｇ）をメタノー
ル（980ml）中に加え−10℃〜０℃に冷却した。
これにチオニルクロリド（98ml）を０℃〜−10
℃にて滴下した。滴下終了後反応液を40〜50℃
として４時間撹拌した。その後反応液のメタノ
ールを減圧下留去し残渣にイソプロピルアルコ
ールを加え減圧下再度留去した。この操作を３
回繰り返した後残渣にイソプロピルアルコール
を加え析出晶を取しDL−スレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−セリン メ
チルエステル塩酸塩（化合物番号No.116）
（135.3ｇ）を得た。m.p.150〜151℃ 上記反応で得た化合物No.116（62.2ｇ）、ベ
ンジルアセトン（26.9ｇ）をメタノール（780
ml）中に加え、０〜５℃とした。これにシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（20.2ｇ）を０〜５℃
で加えた。その後室温にて一夜撹拌した後メタ
ノールを減圧下留去した。残渣に飽和重曹水を
加えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、酢酸エチルを留去した。残渣を２
％メタノール／クロロホルムにてシリカゲルカ
ラムクロマト精製後イソプロピルアルコールに
て結晶化することによつて、反応生成物である
２種のジアステレオマーを分離し、DL−スレ
オ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピル）−
セリン・メチルエステル（ジアステレオマー
および）を得た。 ジアステレオオマー（化合物番号No.117） ：29.7ｇ，mp88〜90℃ ジアステレオマー（化合物番号No.118） ：28.2ｇ IRν（film）cm-1：1740，1600，1505，1450，
1380，1265，1160，1130，1020 上記反応で得た化合物No.117（3.78ｇ）をメ
タノール（150ml）に溶かし、さらに50％含水
５％Pd／Ｃ（0.75ｇ）を加え、水素雰囲気下接
触還元した。水素の吸入の停止を確認した後
Pd／Ｃを去してメタノールを減圧下留去し
た。残渣にイソプロピルアルコールを加え結晶
化取、さらにイソプロピルアルコールにて再
結晶して標題化合物のジアステレオマー（化
合物番号No.119）、（1.44ｇ）を得た。（mp120.5
〜121.5℃） 上記反応得た化合物No.118（3.97ｇ）を上記
と同様に処理して油状物として標題化合物の
ジアステレオマー（化合物番号No.120（1.99
ｇ）を得た。 IRν（film）cm-1：3600〜2200（broad），1740，
1600，1460，1380，1300，1260，1200 実施例５−で合成した化合物No.116を上記
に記載の方法と同様にして、４−ｐ−メトキ
シフエニル−２−ブタノンと反応させた。反応
粗生成物はシクロヘキサンで結晶化し、ジイソ
プロピルエーテル／シクロヘキサン（１／３）
から再結晶することにより単一なジアステレオ
マーから成るDL−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−〔１−メチル−３
−（ｐ−メトキシフエニル）プロピル〕セリン
メチルエステル（化合物番号No.121）を得た。
m.p.83〜85℃ 続いて、上記化合物をに記載の方法と同様
に処理し、DL−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（ｐ
−メトキシフエニル）プロピル〕セリン メチ
ルエステル（化合物番号No.122）を得た。m.
p.76〜78℃ 化合物No.116を上記に記載の方法と同様に
してフエノキシアセトンと反応させ、反応粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て分離精製し、DL−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−
２−フエノキシエチル）セリン メチルエステ
ルの２つのジアステレオマーを得た。極性の低
いジアステレオマー（Rf＝0.3、ベンゼン／酢
酸エチル＝15／１）をに記載の方法に従つて
処理すると、DL−スレオ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−２−フ
エノキシエチル）セリン メチルエステルの一
方のジアステレオマー（化合物番号No.125）を
得た。m.p.89〜93℃（酢酸塩） 又極性の高いジアステレオマー（Rf＝0.2）
を同様に処理することでDL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１−
メチル−２−フエノキシエチル）セリン メチ
ルエステルのもう一方のジアステレオマーを得
た。（化合物番号No.126）m.p.70〜73℃（酢酸
塩） 実施例５−に記載の方法に従つて合成し
た、DL−エリスロ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）セリン メチルエステル塩酸
塩（m.p.143〜145℃、化合物番号No.127）を、
に記載の方法に従つてベンジルアセトンと反
応させた。得られた粗結晶をイソプロピルアル
コールから再結晶すると一つのジアステレオマ
ーから成るDL−エリスロ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３
−フエニルプロピル）セリン メチルエステル
（化合物番号No.128）を得た。m.p.121〜124℃ 続いて上記化合物をに記載の方法に従つて
処理すると、DL−エリスロ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−
フエニルプロピル）セリン メチルエステル
（化合物番号No.129）が得られた。m.p.121〜123
℃ 実施例 ６ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン エチルエステル） DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリン 塩酸塩（4.3ｇ）、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（2.88ｇ）をエタノール
（30ml）に溶解し、45℃で２時間、更に４時間穏
和に還流した。濃縮後、５％炭酸ナトリウム水溶
液を加え、有機物を酢酸エチルにて抽出した。有
機層は５％炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食
塩水にて洗浄し、乾燥後別し、液に、シユウ
酸（0.68ｇ）を酢酸エチル（20ml）に溶かした溶
液を加えた。析出したDL−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）セリン エチルエ
ステルシユウ酸塩（化合物番号No.130）（3.1ｇ）
を別した。 m.p.128.5〜129.5℃ 上記シユウ酸塩（3.04ｇ）にエタノール（55
ml）を加え、次にベンジルアセトン（1.36ｇ）、
モレキユラーシーブ3A（3.5ｇ）を、そしてシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（0.45ｇ）を加えて室
温撹拌した。20時間後、セライトロ過し、ロ液を
濃縮後残分に５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルを加えて、有機物を分液抽出した。有機層を
５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
し、乾燥後濃縮、残分をシリカゲルフラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ヘキサン／
アセトン＝４／１）にて精製し、シクロヘキサン
を加えると一方のジアステレオマーのみが選択的
に結晶化した。こうして0.49ｇの一方のジアステ
レオマーのみから成るDL−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル
−３−フエニルプロピル）セリン エチルエステ
ル（化合物番号No.131）を得た。m.p.63.5℃ 上記エチルエステル（0.48ｇ）をメタノール
（30ml）に溶解し、10％Pd／Ｃ触媒（57％含水）
（0.1ｇ）共存下１時間常圧加水素分解した。触媒
ロ別後濃縮し、塩化メチレンより結晶化すると表
題化合物（化合物番号No.132）（0.25ｇ）を得た。 m.p.48℃ 実施例 ７ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−２−（ｐ−メトキシ
フエニル）エチル〕−セリン メチルエステル 化合物No.116（2.22ｇ）と１−（ｐ−メトキシフ
エニル）−２−プロパノン（1.00ｇ）をエタノー
ル（25ml）に溶解し、この溶液にモレキユラーシ
ーブ3A（1.5ｇ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム0.33ｇを加えて、室温にて一夜撹拌した。
反応混合物は、セライトロ過した後減圧濃縮し、
その残渣に５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチ
ルとを加えて、有機物を分液抽出した。抽出有機
層は、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。減圧濃縮して得られた反応粗生成
物をシリカゲル上フラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン＝
８／５）にて単離精製し、油状のDL−スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−〔１−メ
チル−２−（ｐ−メトキシフエニル）エチル〕セ
リン メチルエステルを得た。（Rf＝0.8、クロロ
ホルム／メタノール：97／３） 上記化合物全量を30mlのメタノールに溶解し、
５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）0.2ｇの存在下常圧
加水素分解を行ない、反応終了後（５時間）、触
媒をロ別し、濃縮した。残渣をシリカゲル上フラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ｎ
−ヘキサン／アセトン＝４／３）にて単離精製
し、塩化メチレンより結晶化することにより、ジ
アステレオマー混合物である表題化合物（化合物
番号No.133）（1.18ｇ）を得た。 m.p.83〜95℃ 実施例７に記載の方法に従つて、化合物No.116
を種々のカルボニル化合物と反応させた。生成物
は表７にまとめた。 【表】 【表】 実施例 ８ Ｌ−及びＤ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニ
ルプロピル）セリン メチルエステル 化合物No.３（５ｇ）を酢酸エチル（50ml）に
溶解し、これにニトロソメチルウレア（８ｇ）
と50％水酸化カリウム水溶液より調整したジア
ゾメタン・エーテル溶液を加えた。反応液の黄
色が消えなくなつたら溶媒を留去し残渣は酢酸
エチルに溶かし、1N−塩酸、飽和重曹水、飽
和食塩水と洗浄の後硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下酢酸エチルを留去するとＬ−スレオ
−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン メチル
エステル（化合物番号No.152）（4.5ｇ）を得た。
m.p.93〜104℃ 上記反応で得た化合物No.152（4.5ｇ）をメ
タノール（130ml）に溶かし、これに濃塩酸
（0.9ｇ）および50％含水５％Pd／Ｃ（0.8ｇ）を
加え水素雰囲気下接触還元した。水素の吸入の
停止を確認した後Pd／Ｃを去し、母液を減
圧下濃縮、残渣にイソプロピルアルコールを加
えるとＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−セリン メチルエステル塩酸塩
（化合物番号No.153（1.18ｇ）を得た。m.p.156
℃、〔α〕25 D−6.8゜（Ｃ＝１、メタノール） 上記反応で得た化合物No.153（1.0ｇ）およ
びベンジルアセトン（0.79ｇ）をメタノール
（15ml）中に加え、０〜５℃に冷却した。これ
にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.64ｇ）を
０〜５℃で加え、室温にて一夜撹拌した。メタ
ノールを減圧下留去し、残渣に飽和重曹水を加
えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムに
て乾燥後酢酸エチルを留去した。残渣を２％メ
タノール／クロロホルムにてシリカゲルクロマ
ト精製後イソプロピルエーテルにて結晶化して
ジアステレオマーの混合物であるＬ−スレオ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−
（１−メチル−３−フエニルプロピル）セリン
メチルエステル（化合物番号No.154）（0.53
ｇ）を得た。m.p.79〜81℃、〔α〕25 D−2.8゜（Ｃ＝
１、メタノール） 実施例８−(1)に記載の方法に従つて、化合物
No.２をフエニルNo.３にかわつて反応させると、
Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン メチルエステル（化合物番号No.155）が
得られた。 m.p.102〜106℃ 上記化合物No.155を(2)及び(3)に記載の方法に
従つて脱ベンジル化し、続いてベンジルアセト
ンによる還元的Ｎ−アルキル化反応に付してジ
アステレオマーの混合物であるＤ−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１
−メチル−３−フエニルプロピル）セリン メ
チルエステル（化合物番号No.156）を得た。 m.p.78〜83℃、〔α〕25 D＝＋1.1゜（Ｃ＝１、メタノ
ール） 実施例 ９ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン イソプロピルエステル及びDL−
スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピル）
セリン Ｎ，N′−ジエチルカルバモイルメチ
ルエステル (1) 化合物No.１（10.55ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（100ml）に溶解し、この溶液にイ
ソプロピルブロミド（7.4ｇ）、ヨウ化ナトリウ
ム（9.0ｇ）そして炭酸水素ナトリウム（5.04
ｇ）を加え、50℃にて加熱撹拌、15時間後、イ
ソプロピルブロミド（2.5ｇ）、ヨウ化ナトリウ
ム（3.0ｇ）、炭酸水素ナトリウム（1.33ｇ）を
追加し65℃にて更に加熱撹拌を24時間行なつ
た。反応溶液に水を加えて有機物を酢酸エチル
にて抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後減圧
濃縮するとDL−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルセリン イソプロピルエステル（化合
物番号No.157）（10.8ｇ）を得た。 m.p.99〜100℃ (2) 上記化合物No.157（10.4ｇ）をイソプロピルア
ルコール（250ml）と酢酸（2.1ml）に溶解し、
５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）（2.0ｇ）の存在下
常圧加水素分解した。反応終了後（７時間）触
媒をロ別した。こうして得られた粗スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
イソプロピルエステルのイソプロピルアルコー
ル溶液は、直ちに次の反応に供した。 (3) 上記化合物のイソプロピルアルコール溶液
に、ベンジルアセトン（3.63ｇ）、モレキユラ
ーシーブ3A（５ｇ）を加えて氷冷し、続いてシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（2.41ｇ）を加え
た。その後室温にて２日間撹拌した。セライト
ロ過後、減圧濃縮し、残分に水を加えて有機物
を酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄後乾燥し、濃縮した。残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム／イソプロピルアルコール：15／１）にて
分離し、ジアステレオマーの混合物として油状
の表題イソプロピルエステル（化合物番号No.
158）（4.7ｇ）を得た。 IRν（film）cm-1：3600−2400（brs），2970，
1720，1605，1445，1360，1140−1290，
1100，1045，965，945，865，815 (4) (1)に記載の方法に従つて、化合物No.１をＮ，
Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドと反応させる
ことでDL−スレオ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン N′，N′−ジエチルカルバモイル
メチルエステル（化合物番号No.159）を得た。
m.p.111〜112℃ (5) 上記化合物No.159を(2)に記載の方法に従つて
加水素分解することで、粗DL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
N′，N′−ジエチルカルバモイルメチルエステ
ルを得、これを次の反応にそのまま用いた。 (6) 上記化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−イソプロピルアルコールを溶媒として用い
る他、(3)に記載の方法と同様にしてベンジルア
セトンによる還元的アルキル化を行なつた。反
応粗生成物は、シリカゲル上フラツシユカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン／
アセトン＝５／４）にて分離精製し、表題N′，
N′−ジエチルカルバモイルメチルエステル
（化合物番号No.160）を得た。m.p.103〜105℃
（塩酸塩） 実施例 10 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン カルボエトキシメチルエステル及
びDL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロ
ピル）セリン カルバモイルメチル エステル (1) 化合物No.１（10.56ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（0.2ｇ）、ジシクロヘキシルアミン（４ml）を
を乾燥ジメチルホルムアミド（40ml）中に仕込
みさらにクロル酢酸エチルエステル（2.41ｇ）
を加え室温にて一夜撹拌した。この反応液より
析出した結晶を去し、母液を減圧下濃縮し
た。残渣は酢酸エチルに溶解後、1N−塩酸、
飽和重曹水、水と洗浄の後硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧下留去すると残渣
としてDL−スレオ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン・カルボエトキシメチルエステル
（化合物番号No.161）（11.43ｇ）を得た。 m.p.118〜121℃ (2) 上記(1)で得た化合物No.161（11.31ｇ）をイソ
プロピルアルコール（100ml）に溶かし、さら
に50％含水５％Pd／C1.13ｇ、濃塩酸２mlを加
え水素雰囲気下接触還元した。水素の吸入の停
止を確認した後Pd／Ｃを去してイソプロピ
ルアルコールを減圧下留去した。残渣にアセト
ニトリルを加え析出晶を取してDL−スレオ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン カルボエトキシメチルエステル・塩酸塩
（化合物番号No.162）（5.71ｇ）を得た。 NMR，δTMS d-DMSO（ppm）：1.2（ｔ，3H），3.95〜
4.3（ｍ，3H），4.7（ｓ，2H），4.9（ｄ，1H），
6.5〜6.9（ｍ，3H） (3) 上記(2)で得た化合物No.162（3.0ｇ）、ベンジル
アセトン（1.12ｇ）をイソプロピルアルコール
（50ml）中に仕込み０〜５℃とした。これにシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（0.84ｇ）を０〜
５℃で加えた。その後室温で３日間撹拌した
後、イソプロピルアルコールを減圧留去した。
残渣に飽和重曹水を加えた後酢酸エチルにて抽
出した。酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し
て油状物のDL−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエ
ニルプロピル）セリン カルボエトキシメチル
エステル（化合物番号No.163）（2.4ｇ）を得た。 IRν（film）cm-1：3600〜3000，1740，1610，
1510，1450，1380，1280，1240〜1150，
1110，1060 (4) (1)の方法に従つて化合物No.１をクロロアセト
アミドと反応させ、DL−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルセリン カルバモイルメチル
エステル（化合物番号No.164）を得た。m.p.151
〜152℃ (5) 上記化合物No.164を(2)に記載の方法に従つて
加水素分解し、DL−スレオ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）セリンカルバモイルメチ
ルエステル（化合物番号No.165）を得た。m.
p.65〜68℃ (6) 上記化合物No.165を(3)に記載の方法に従つて
ベンジルアセトンによる還元的アルキル化反応
に付し、表題カルバモイルメチルエステル（化
合物番号No.166）を得た。m.p.53〜55℃ 実施例 11 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン シクロヘキシルエステル及びDL
−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン イソブチルエステル (1) 実施例９−(1)に記載の方法に従つて化合物No.
１（10.55ｇ）を、３−シクロヘキセニルブロマ
イドにてエステル化反応にふした。反応粗生成
物はシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒、クロロホルム／酢酸エチル＝８／１）
にて単離し、ジイソプロピルエーテルで結晶化
させることでDL−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシ−フエニル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルセリン ３−シクロヘキセニルエ
ステル（化合物番号No.167）（2.44ｇ）を得た。
m.p.84−86℃ (2) 上記化合物No.167（2.21ｇ）を実施例９−(2)に
記載の方法に従つて加水素分解と２重結合の還
元を行つた。触媒を別して得られたDL−ス
レオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン シクロヘキシルエステルのイソプロピ
ルアルコール溶液をそのまま次の反応に用い
た。 上記イソプロピルアルコール溶液にベンジル
アセトン、モレキラーシーブズ3A更にシアノ
水素化ホウ素ナトリウムを加えて反応させ、粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒、ｎ−ヘキサン／アセトン＝７／３）
で精製してジアステレオマー混合物である表題
シクロヘキシルエステル（化合物番号No.168）
（0.71ｇ）を得た。m.p.107〜108℃ (3) ３−シクロヘキセニルブロマイドの替りにβ
−メタクリルクロライドを用いて、上記(1)に記
載の方法に従つて化合物No.１を反応させると、
DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン メタリルエステル（化合物番号No.169）
が得られた。m.p.88〜90℃ (4) 上記化合物No.169を実施例10−(2)及び−(3)に
記載の方法に従つて接触還元とそれに続くベン
ジルアセトンによる還元的アルキル化反応を行
つて表題のイソブチルエステル（化合物番号No.
170）を得た。m.p.90〜92℃ 実施例 12 DL−スレオ−１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−メチル−１，３−ブタンジオ
ール (1) マグネシウム（1.8ｇ）を乾燥エーテル（10
ml）中に仕込み、これにヨウ化メチル（11.3
ｇ）の乾燥エーテル（50ml）の溶液を少し滴下
し反応の開始を確認する。反応の開始を確認し
た後残りの溶液をエーテル還流下滴下した。さ
らに滴下終了後１時間還流させた後、実施例５
−で得た化合物No.117（4.0ｇ）を10℃以下で
加えた。反応液を２時間還流した後塩化アンモ
ニウム水溶液に注入し分解した。そして酢酸エ
チルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。反応粗生成物は
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝100／５）に
て精製し、DL−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−２−（１−メチル−３−
フエニルプロピル）アミノ−３−メチル−１，
３−ブタンジオール（ジアステレオマー）
（化合物番号No.171）（1.13ｇ）を得た。m.p.72
〜74℃ (2) 上記化合物No.171（1.0ｇ）をメタノール（10
ml）に溶解し、ここへ50％含水５％Pd／C0.1
ｇを加え常圧加水素分解反応に付す。水素吸収
が終了したのを確認後、触媒を別し液を減
圧濃縮すると表題のDL−スレオ−１−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−メチル−
３−フエニルプロピル）アミノ−３−メチル−
１，３−ブタンジオール（ジアステレオマー
）（化合物番号No.172）（0.51ｇ）を得た。m.
p.66〜68℃ 上記化合物No.172は、出発原料として化合物
No.117の替りに実施例16−(1)で得られたフリー
のカルボン酸（化合物No.180）を用いて同様の
グリニヤール反応を行なうことによつても合成
することができた。 実施例 14 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン アミド及びDL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１−
メチル−３−フエニルプロピル）セリン ヒド
ラジド (1) 実施例５−(2)で得られた化合物No.117（7.63
ｇ）にアンモニア飽和メタノール（88ml）を加
え、オートクレーブ中50℃にて30時間加熱撹拌
した。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝2/
１）にて精製しDL−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシ−フエニル）−Ｎ−（１−メチル
−３−フエニルプロピル）セリン アミド（化
合物番号No.176）（5.6ｇ）を得た。m.p.104℃ (2) 上記化合物全量をメタノール（240ml）に溶
解し５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）（0.3ｇ）存在
下、常圧加水素分解した。４時間後、触媒ロ別
し、濃縮後塩化メチレンにより結晶化すると、
１つのジアステレオマーから成る表題のアミド
（化合物番号No.177）（3.18ｇ）を得た。 m.p.115〜117℃ (3) 化合物No.117をメタノール中50℃において抱
水ヒドラジンと反応させるとDL−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−
（１−メチル−３−フエニルプロピル）セリン
ヒドラジドがペーストとして得られた。この
化合物を(2)の方法に従つて脱ベンジル化反応を
行うと１つのジアステレオマーから成る表題の
ヒドラジド（化合物番号No.178）が得られた。
m.p.140〜143℃ 実施例 15 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン イソプロピリデンヒドラジド 化合物No.117（1.62ｇ）から実施例14−(3)に従つ
て合成された、DL−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−
フエニルプロピル）セリン ヒドラジドを全量、
シリカゲル共存下アセトン（50ml）に溶解した。
２時間後ロ別濃縮し粗スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３
−フエニルプロピル）セリン イソプロピリデン
ヒドラジドを得た。 上記化合物を全量100mlのメタノールに溶解し
５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）（0.17ｇ）の存在下
４時間かけて常圧加水素分解した。触媒ロ別の後
濃縮し、残分を150mlのベンゼンより再結晶する
ことにより表題化合物（化合物番号No.179）（0.80
ｇ）を得た。m.p.110〜112℃ 実施例 16 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン (1) 実施例５−(2)で得られた化合物No.117（2.0ｇ）
をメタノール（９ml）、水（１ml）中に仕込み
０〜10℃とした。これに水酸化ナトリウム
（0.44ｇ）を加え室温で７時間撹拌した。反応
液のPHを６に調節することにより析出した結晶
を取し、ジメチルスルホキシドで再結晶して
DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプ
ロピル）セリン ジアステレオマー、（化合
物番号No.180）（1.01ｇ）を得た。m.p.181℃
（分解） (2) 上記反応(1)で得た化合物No.180（0.9ｇ）をメ
タノール（９ml）に仕込み、濃塩酸（1.7ml）
を加え溶解させた。さらに50％含水５％Pd／
Ｃ（0.1ｇ）を加え水素雰囲気下接触還元した。
水素の吸入の停止を確認した後Pd／Ｃを去
して母液のPHを６に調整した。減圧下メタノー
ルを留去し残渣にエタノールを加え不溶部を
去し、母液から再度減圧下エタノールを留去す
ることにより、１つのジアステレオマーから成
る表題化合物（化合物番号No.181）（0.27ｇ）を
得た。m.p.125℃（分解） 実施例 17 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−１，３−プロパンジオール (1) 実施例５−(2)で得られた化合物No.117（5.0ｇ）
を無水エタノール（50ml）に仕込み、これにナ
トリウムボロハイドライド（1.4ｇ）を加えた。
これを−５℃以下とし、塩化カルシウム（2.05
ｇ）の無水エタノール（50ml）溶液を−５℃以
下で滴下した。滴下終了後０〜５℃で２時間撹
拌の後、反応液を水１に注入した。析出晶を
取し、得られた結晶を酢酸エチルに溶かした
後水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥して酢酸エチ
ルを減圧下留去するとDL−スレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−２−（１−メ
チル−３−フエニルプロピル）アミノ−１，３
−プロパンジオール（ジアステレオマー）
（化合物番号No.182）（4.62ｇ）が得られた。m.
p.76〜78℃ (2) 上記反応(1)で得られた化合物No.182（1.0ｇ）
をメタノール（10ml）に溶かし、さらに50％含
水５％Pd／Ｃ（0.2ｇ）を加え、水素雰囲気下接
触還元した。水素の吸入の停止を確認した後
Pd／Ｃを去してメタノールを減圧下留去し
た。残渣にアセトンとシユウ酸（0.19ｇ）を加
え、析出晶を取してDL−スレオ−１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−メチル
−３−フエニルプロピル）アミノ−１，３−プ
ロパンジオール１／２シユウ酸塩（化合物番号
No.183）（0.24ｇ）を得た。m.p.120℃ 実施例 18 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−１，３−プロパンジオール (1) 化合物No.116（8.60ｇ）を、実施例17−(1)に記
載の方法に従つて、水素化ホウ素ナトリウム
（3.78ｇ）と塩化カルシウム（5.66ｇ）から調
整した水素化ホウ素カルシウムと反応させ、
DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
−フエニル）−２−アミノ−１，３−プロパン
ジオール（化合物番号No.186）（塩酸塩、6.7ｇ、
m.p.165〜167℃）を得た。 (2) 上記化合物No.186の塩酸塩（4.16ｇ）を、実
施例17−(2)の方法に従つて加水素分解し、粗
DL−スレオ−１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオー
ル塩酸塩とした。これは、精製することなく次
反応に用いた。 (3) 上記化合物を実施例３−(3)の方法に従つてベ
ンジルアセトン（2.3ml）で還元的アルキル化
反応を行ない、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（化合物番号No.187）（塩酸塩、
0.82ｇ、m.p.99〜101℃）を得た。 実施例 19 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
オキシプロパノール及びDL−スレオ−１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−
メチル−３−フエニルプロピル）アミノ−３−
カルバモイロキシプロパノール (1) 実施例17−(1)で得られた化合物No.182（512mg）
のテトラヒドロフラン溶液（10ml）に、室温に
てメチルイソシアネート（70mg）及びトリフル
オロ酢酸（171mg）を加え、２日間撹拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加えてから、塩化メ
チレンにて抽出した。抽出有機層は水にて３回
洗浄後硫酸ナトリウム上乾燥して減圧下濃縮し
た。残分はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
にて分離精製しDL−スレオ−１−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−２−（１−メチル−
３−フエニルプロピル）アミノ−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）オキシプロパノールが得ら
れた。（491mg） この化合物は実施例17−(2)の方法に従つて脱
ベンジル化反応にかけるとDL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−
メチル−３−フエニルプロピル）アミノ−３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）オキシプロパノー
ル（化合物番号No.188）が得られた。m.p.95〜
99℃ (2) 上記(1)の方法に従つて化合物No.182を、メチ
ルイソシアネートの替りにイソシアン酸ナトリ
ウムと反応させ、続いて脱ベンジル化反応にか
けるとDL−スレオ−１−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−（１−メチル−３−フエニル
プロピル）アミノ−３−カルバモイルオキシプ
ロパノール（化合物番号No.189）が得られた。
m.p.53〜55℃ 実施例 20 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−アミノプロパノール リチウムアルミニウムハイドライド（1.53ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（50ml）に化合物No.
176（3.53ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（30ml）
を20分かけて滴下し、更に６時間還流させた。反
応溶液は水（1.53ml）、15％水酸化ナトリウム水
溶液（1.53ml）そして水（4.6ml）と順次添加す
ることにより分解し、生じた沈澱を別、液を
減圧濃縮した。残分はシリカゲルカラムクロマト
（溶出溶媒：0.5％量濃アンモニア水を含むテトラ
ヒドロフラン）にて分離精製し、油状のDL−ス
レオ−１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−２−（１−メチル−３−フエニル−プロピルア
ミノ−３−アミノプロパノール（2.23ｇ）を得
た。 この化合物は２当量の塩酸を含むメタノール
（100ml）中、50％含水５％Pd／Ｃ（0.4ｇ）の存在
下、常温常圧にて加水素分解反応を行つた。 水素の吸収が止まつてから触媒を別し溶媒を
減圧留去した。 残分にエテルを加え、沈澱を別すると、標題
化合物が塩酸塩として（化合物番号No.192）（0.91
ｇ）得られた。 m.p.130〜150℃ 実施例 21 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン ピロリジンアミド (1) 化合物No.８（855mg）を実施例３−(1)に記載の
方法に従つて混合酸無水物を経由してピロリジ
ンと縮合させた。粗生成物はシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝100／３）にて分離精製しア
モルフアスな固体としてDL−スレオ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルセリン ピロリジンアミ
ド（化合物番号No.193）（620mg）を得た。 NMRδTMS CDCl3（ppm）：1.33（ｓ，9H），1.4〜2.0
（ｍ，4H），2.7〜3.6（m.4H），4.25（br ｓ，
1H），4.41（dd，1H），4.84（br ｄ，1H），
5.09＆5.11（ｓ，2H＋2H），5.58（ｄ，1H），
6.83＆7.08（ｓ，2H＋1H），7.2〜7.5（ｍ，
10H） (2) 上記化合物No.193（580mg）をエタノール（10
ml）に溶解し、ここへ15％塩酸−イソプロピル
アルコール溶液を加えて室温撹拌した。 反応終了後、溶媒を減圧留去し残分をエーテ
ルにて結晶化してDL−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリン ピロリジ
ンアミド塩酸塩（化合物番号No.194）（440mg）
を得た。 m.p.178℃ (3) 上記化合物No.194を実施例３−(3)に記載の方
法に従つてベンジルアセトンによる還元的Ｎ−
アルキル化反応に付した。反応粗生成物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製分離
し、DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニ
ルプロピル）セリン ピロリジンアミド（化合
物番号No.195）が得られた。この化合物は常法
に従つて加水素分解することで化合物No.19を与
えた。 実施例 22 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−ピロリジノプロパノール 化合物No.19の塩酸塩（435mg）のテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）に氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム（380mg）を加えた。10分後、三フツ化ホウ
素エーテル錯体（1.23ml）のテトラヒドロフラン
溶液（10ml）を氷冷下30分かけて滴下した。室温
にて一夜間撹拌後、反応溶液に水を加え、更に10
％塩酸にてPHを0.5以下とした。50分間還流の後
冷却し固体炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性と
して酢酸エチルにて抽出した。抽出有機層は食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥してか
ら溶媒を減圧留去した。 残分をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て（溶出溶媒：アセトニトリル／酢酸／水＝９／
１／１）分離精製後標題化合物を塩酸塩とした得
た。（化合物番号No.196）（84mg）m.p.125℃（分
解） 実施例 22 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（ｐ−アミノフ
エニル）プロピル〕セリン ピロリジンアミド 実施例３の方法によつて合成した化合物No.197
の塩酸塩（1.95ｇ）をメタノール（80ml）に溶解
し、更に１規定塩酸−イソプロピルアルコール溶
液（10ml）及び50％含水の５％Pd／C0.5ｇを加
え、室温下常圧水添した。 反応終了後（２時間）触媒を別、液を濃縮
した残分を少量のメタノールに溶かしたものにエ
ーテルを加えて標題化合物の２塩酸塩（化合物番
号No.203）（2.13ｇ）を得た。m.p.201〜203℃
〔α〕25 D＝＋18.1゜（MeOH／Ｃ＝1.01） 実施例 24 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−プロピル〕セリン ピロ
リジンアミド 実施例３−１によつて合成された化合物No.９
（2.00ｇ）を、実施例３−２の方法によつて粗Ｌ
−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン ピ リジンアミドとした。この化合物を
全量、メタノール（60ml）に溶解し、ここへモレ
キユラーシーブ3A（３ｇ）、酢酸0.58ml、４−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−ブタ
ノン（2.71ｇ）を加えた後氷水冷する。続いて水
素化シアノホウ素ナトリウム（0.66ｇ）を加えて
０℃１時間、更に室温で２日間撹拌した。不溶物
を別後溶媒を留去し、残分に２％重曹水と酢酸
エチルを加えて、有機物を抽出した。有機層は食
塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥減圧
濃縮した。 残分をメタノール（150ml）に溶解し、ここへ
１規定塩酸−イソプロパノール溶液（７ml）と50
％含水の５％Pd／Ｃ（0.4ｇ）を加えて、常温常圧
にて加水素分解を行つた。反応終了後（４時間）
触媒を別し、溶媒を減圧留去した。残分を水に
溶かした後非アミン性有機物を酢酸エチルにて抽
出した。水層は固体炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とした後、遊離した有機物を酢酸エチルで抽
出した。抽出有機層は食塩水にて洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。常法により
塩酸塩化して標題化合物の塩酸塩（化合物番号No.
204）（1.90ｇ）を得た。m.p.146〜148℃〔α〕25 D＝
＋25.7゜（MeOH／Ｃ＝1.01）
附加塩に関する。更に詳しくは、一般式〔〕 〔式中、R1は一般式OR4または【式】を表 し、 R4は水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シク
ロアルキル、カルバモイル、Ｎ−（C1−C4アルキ
ル）カルバモイル、カルボ（C1−C4アルコキシ）
メチル、カルバモイルメチルまたはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C4アルキル）カルバモイルメチル基を、 R5は水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シク
ロアルキル、フエニル、置換フエニル、ピリジ
ル、テトラゾリル、ヒドロキシ（C2−C4）アル
キル、C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキル、
ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）アルキ
ル、アミノ、アセチルアミノまたはイソプロピリ
デンアミノ基を、 R6は水素原子、C1−C4アルキル基を意味する
か、【式】で、一般式、【式】で表わ される環状アミノ基を表わし、Ａ及びＢは、無置
換またはC1−C4アルキル、カルボキシル、カル
ボ（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C4）
アルキル、またはフエニル基で置換された直鎖の
C1−C3アルキレン基または単結合をＤはC1−C4
アルキレン、１，２−または、１，４−シクロヘ
キシリデン、１，２−ベンゾ、オキサ、または
C1−C4アルキル、フエニル基で置換されたイミ
ノ基を意味する。 Ｘは酸素原子または互いに結合されざる２つの
水素原子もしくは２つのC1−C4アルキル基を意
味する。但し、R4が水素原子のとき、Ｘの酸素
原子は除く。 R2は水素原子、C1−C4アルキルまたはフエニ
ル基を意味し、 R3はC1−C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、
フエニル、置換フエニル、ナフチル、ピリジル、
フリルまたはピロリル基を意味し、 Ｙは、無置換またはC1−C4アルキルまたはフ
エニル基で置換されたC1−C4アルキレン基を、 Ｚは単結合またはオキサ、C1−C4アルキルイ
ミノまたはCONH基を意味するか、またはR2−
CH−Ｙ−Ｚ−R3でテトラヒドロナフチル基を意
味する。〕 で表わされる新規なフエニルセリン誘導体、また
はその酸附加塩に関する。 本発明化合物〔〕が有するフエニルセリン骨
格には２つの不斉中心が存在するため、その立体
配置によつてＬ−スレオ、Ｄ−スレオ、Ｌ−エリ
スロ、Ｄ−エリスロ体の４つの立体並びに／もし
くは光学異性体が存在するが、本発明化合物
〔〕は特に表記しないかぎりすべての異性体及
びそれらの混合物、DL−スレオ並びにDL−エリ
スロ体を含む。 前記一般式〔〕において、R5における置換
フエニルは、カルボキシルまたはカルボ（C1−
C4）アルコキシ基で置換されたフエニル基を表
す。また、R3における置換フエニルは、C1−C4
アルキル、水酸基、C1−C4アルコキシ、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル、スルフアモイル、
ニトロ、アミノ、ジ（C1−C4アルキル）アミノ
またはメチレンジオキシ基で置換されたフエニル
基を表す。 C1−C4アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、iso−プロ
ピル、iso−ブチル基等の直鎖または分岐状のア
ルキル基を、 C5−C6シクロアルキル基としては、例えばシ
クロペンチル、シクロヘキシル基を、 Ｎ−（C1−C4アルキル）カルバモイル基として
は、例えばＮ−メチルアミノカルボニル基等を、 カルボ（C1−C4アルコキシ）メチル基として
は、例えばエトキシカルボニルメチル基等を、 Ｎ，Ｎ−ジ（C1−C4アルキル）カルバモイル
メチル基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルメチル基等を、 カルボ（C1−C4）アルコキシ基としては、例
えばカルボメトキシ、カルボエトキシ基等を、ヒ
ドロキシ（C2−C4）アルキル基としては、例え
ばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル基等
を、 C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキル基とし
ては、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
イソプロポキシエチル、メトキシプロピル基等
を、 ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）アル
キル基としては、例えばジメチルアミノエチル、
ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル
基等を、 ヒドロキシ（C1−C4）アルキル基としては、
例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシプロピル基等を、 直鎖のC1−C3アルキレン基としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン基を、 C1−C4アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン基を、
C1−C4アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ基等を、 ジ（C1−C4アルキル）アミノ基としては、例
えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ基等を、 C1−C4アルキルイミノ基としては、例えばメ
チルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ
基等を、 ハロゲン原子としては、例えばフツ素原子、塩
素原子、臭素原子等を挙げることができる。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち好まし
いものとしては、Ｘが酸素原子の時R1は前述の
とおりであり、R4はC1−C4アルキル、C5−C6シ
クロアルキル、カルボ（C1−C2アルコキシ）メ
チル、カルバモイルメチル、またはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C2アルキル）カルバモイルメチル基、R5は
水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シクロアル
キル、無置換フエニルまたはカルボキシルまたは
カルボ（C1−C2）アルコキシ基で置換されたフ
エニル、ピリジル、テトラゾリル、ヒドロキシエ
チル、メトキシエチル、ジメチルアミノエチル、
アミノ、アセチルアミノまたはイソプロピリデン
アミノ基、R6は水素原子またはC1−C2アルキル
基を、意味するか、【式】で一般式 【式】で表わされる環状アミノ基を表わ し、Ａ及びＢは無置換またはメチル、カルボキシ
ル、カルボメトキシ、ヒドロキシメチルまたはフ
エニル基で置換された直鎖のC1−C3アルキレン
基または単結合を、ＤはC1−C2アルキレン、１，
２−または、１，４−シクロヘキシリデン、１，
２−ベンゾ、酸素原子、またはメチルまたはフエ
ニル基で置換されたイミノ基を意味する化合物、
Ｘが互いに結合されざる２つの水素原子または２
つのメチル基の時、R1は前述のとおりであり、
R4は水素原子、カルバモイル、またはＮ−メチ
ルカルバモイル基を、【式】はアミノまたは ピロリジノ基を表わし、R2は水素原子、C1−C2
アルキルまたはフエニル基をR3はC1−C3アルキ
ル、シクロヘキシル、無置換またはC1−C4アル
キル、ヒドロキシル、メトキシ、スルフアモイ
ル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフル
オロメチル、メチレンジオキシ基またはハロゲン
原子で単一或いは複数に置換されたフエニル基、
ナフチル、ピリジン、フリルまたはピロリル基
を、Ｙは無置換またはメチルまたはフエニル基で
置換されたC1−C4アルキレン基を、Ｚは単結合、
酸素原子、メチルイミノまたは−CONH−基を
意味するか、または、R2−CH−Ｙ−Ｚ−R3でテ
トラヒドロナフチル基を意味する化合物が挙げら
れる。 より好ましいものとしては、一般式〔〕で表
わされる化合物のうちＸが酸素原子の時、R1は
前述のとおりであり、R4はC1−C4アルキル又は
カルボ（C1−C2アルコキシ）メチル基を、R5は
水素原子、メチル、エチルまたはアミノ基を、
R6は水素原子、またはメチル基を意味するか、
またはNR5R6で、【式】で表わされる環状 アミノ基を意味し、Ａ及びＢは無置換またはメチ
ル、カルボメトキシ、ヒドロキシメチル、又はフ
エニル基で置換された直鎖のC1−C3アルキレン
基または単結合を、Ｄはメチレン、エチレン、
１，２−または１，４−シクロヘキシリデンまた
は１，２−ベンゾ基を意味する化合物、Ｘが互い
に結合されざる２つの水素原子または２つのメチ
ル基の時R1は前述のとおりであり、R4は水素原
子、またはカルバモイル基を、NR5R6はピロリ
ジノ基を意味し、R2は水素原子、メチルまたは
フエニル基を、R3はC1−C3アルキル、シクロヘ
キシル、無置換またはC1−C4アルキル、ヒドロ
キシル、メトキシ、スルフアモイル、ニトロ、ア
ミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メ
チレンジオキシ基またはハロゲン原子で単一或い
は複数に置換されたフエニル基、または、ナフチ
ル、ピリジル、フリルまたはピロリル基を意味
し、Ｙは直鎖のC1−C4アルキレン基を、Ｚは単
結合、オキサ、メチルイミノ基または−CONH
−基を意味するか、またはR2−CH−Ｙ−Ｚ−R3
でテトラヒドロナフチル基を意味する化合物が挙
げられる。 さらに好ましいものとしては、一般式〔〕で
表わされる化合物のうち、Ｘが酸素原子の時、
R1は前述のとおりであり、R4はC1−C4アルキル
又はカルボ（C1−C2アルコキシ）メチル基を、
R5は水素、メチル、エチル又はアミノ基を、R6
は水素原子またはメチル基を意味するか、または
NR5R6で一般式【式】で表わされる環状ア ミノ基を意味し、Ａ及びＢは無置換またはカルボ
メトキシ、ヒドロキシメチル又はフエニル基で置
換された直鎖のC1−C3アルキレン基または単結
合を、Ｄはメチレン、エチレン、１，２−シクロ
ヘキシリデンまたは１，２−ベンゾ基を意味する
化合物、Ｘが互いに結合されざる２つの水素原子
または２つのメチル基のとき、R1は一般式OR4
を表わしR4は水素原子またはカルバモイル基を
意味し、R2は水素原子、メチルまたはフエニル
基をR3はC1−C3アルキル、シクロヘキシル、無
置換またはC1−C4アルキル、ヒドロキシル、メ
トキシ、スルフアモイル、ニトロ、アミノ、ジメ
チルアミノ、トリフルオロメチル、メチレンジオ
キシ基またはハロゲン原子で単一或いは複数に置
換されたフエニル基、またはナフチル、ピリジ
ル、フリルまたはピロリル基を意味し、Ｙは直鎖
のC1−C4アルキレン基を、Ｚは単結合、オキサ、
メチルイミノ基または−CONH−基を意味する
か、またはR2−CH−Ｙ−Ｚ−R3でテトラヒドロ
ナフチル基を意味する化合物が挙げられる。 最も好ましいものとしては、一般式〔〕にお
いてＸは酸素原子を、R1はピロリジノ基を意味
し、R2は水素原子、メチル基を、Ｙはエチレン
基を、Ｚは単結合を意味し、R3がシクロヘキシ
ル、無置換またはメチル、ヒドロキシル、メトキ
シ、スルフアモイル、アミノ、ジメチルアミノ、
メチレンジオキシ基またはハロゲン原子で単一或
いは複数に置換されたフエニル基、またはナフチ
ル、ピリジル、フリル、ピロリル基を意味する化
合物が挙げられる。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物と医薬
品として許容される酸付加塩を形成する酸として
は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸ま
たは酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸
などの有機酸の中から適時選択することができ
る。 近年生体内でアラキドン酸から生合成される各
種のロイコトリエンが各種平滑筋の収縮、あるい
は末梢性血管の透過性亢進等をひき起すことが知
られる様になり、内でもSRS−Ａ（Slow
reacting substance of anaphylaxis）は炎症性
疾患における化学伝達物質（ケミカルメデイエー
ター）の１つであることが明らかとなり、気管支
喘息、アレルギー性疾患、循環器系疾患等の原因
となることが知られる様になつて来た（現代医療
12，909，1029，1065，1105（1980））。 本発明者らはこれらの知見に基づき、ロイコト
リエンに起因する疾患に対し有効な化合物の探索
研究を行ない、本発明化合物がロイコトリエンの
生合成阻害作用、及び／あるいはSRS−Ａに対す
る拮抗作用を有し、それ故、種々のアレルギー症
（例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻
疹）、虚血性心疾患、虚血性脳障害、炎症等の治
療、予防に有用であることを見出し、本発明を完
成した。 本発明化合物であるフエニルセリン誘導体及び
その非毒性塩は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
等の経口剤、静脈注射、筋肉注射等の注射剤、エ
アゾール剤あるいは点鼻剤などの剤型で投与され
る。製剤化は各々の剤型における常法に従がつて
行なえば良い。投与量は投与方法により異なる
が、１回投与量として、0.1mmｇ〜1000mg、好ま
しくは１mg〜500mgの範囲である。 前記一般式〔〕で表わされる本発明化合物は
例えば以下の諸法によつて製造される。 (1) 一般式〔〕 〔式中、Ｘは酸素原子または、互いに結合さ
れざる２つの水素原子または２つのC1−C4ア
ルキル基を意味する。 R11はＸが酸素原子の時、一般式OR4または
【式】を表わし、R51は水素原子、C1− C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、無置換
またはカルボキシル、またはカルボ（C1−C4）
アルコキシ基で置換されたフエニル、ピリジ
ル、テトラゾリル、ヒドロキシ（C2−C4）ア
ルキル、C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキ
ル、ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）
アルキル、アセチルアミノ基を表わすか、
【式】で一般式【式】で表わされる 環状アミノ基を表わす。又Ｘが互いに結合され
ざる２つの水素原子または２つのC1−C4アル
キル基の場合R11は一般式OR4または
【式】を表わし、R52はC1−C4アルキル、 C5−C6シクロアルキル、無置換またはカルボ
キシルまたはカルボ（C1−C4）アルコキシ基
で置換されたフエニル、ピリジル、テトラゾリ
ル、ヒドロキシ（C2−C4）アルキル、C1−C4
アルコキシ（C2−C4）アルキル、ジ（C1−C4
アルキル）アミノ（C2−C4）アルキル、アセ
チルアミノ基を表わし、R61はC1−C4アルキル
基を意味するか、【式】で一般式 【式】で表わされる環状アミノ基を表わ す。R7は水酸基またはベンジルオキシ基を表
わし、R4、R6、Ａ、Ｂ、及びＤは先と同じ意
味を有する。〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中、R2、Ｙ及びＺは先と同じ意味を有
する。R31はC1−C4アルキル、C5−C6シクロア
ルキル、無置換フエニルまたはC1−C4アルキ
ル、水酸基、C1−C4アルコキシ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、スルフアモイル、ジ
（C1−C4アルキル）アミノ、またはメチレンジ
オキシ基で単一或いは複数に置換されたフエニ
ル、ナフチル、ピリジル、フリルまたはピロリ
ル基を意味する。〕 で表わされる化合物とを還元的条件下で反応さ
せて一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7、R11、Ｘ、Ｙ及びＺ
は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には化合物〔〕を脱ベンジル
化反応に付すことによつて一般式〔ａ〕 〔式中、R2、R31、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先
と同じ意味を有する。〕 で示されるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。 還元的条件下の反応としては、ナトリウムボ
ロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイド
ライド等のボロン系還元剤の存在下に行う反
応、あるいはパラジウム−カーボン、酸化白金
等の触媒の存在下での接触還元反応を行うこと
ができる。 これらの反応では一般式〔〕で示される化
合物に対し一般式〔〕で示される化合物を１
〜３倍モル使用し、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、
ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれら
の混合溶媒中で反応を行うが、ボロン系還元剤
を用いる場合には一般式〔〕で示される化合
物に対し、１〜２倍モルのボロン系還元剤を用
い冷却下から加熱下において還元反応を行うこ
とができ、触媒の存在下に接触還元を行う場合
には一般式〔〕で示される化合物に対し、
0.01〜0.5倍重量の触媒を用い室温から加熱下、
望ましくは室温において常圧にて接触還元を行
うことにより実施することができる。 一般式〔〕で示される化合物のR7がベン
ジルオキシ基である場合には、上述の還元的条
件下の反応が触媒を用いる接触還元条件下の反
応で、たとえばパラジウム系の触媒を用いた時
Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジル化も生じ一
般式〔ａ〕で示される化合物を一挙に得るこ
とができるが、通常の白金系触媒を用いた接触
還元条件の反応或いはボロン系還元剤を用いる
還元的条件下の反応であると、Ｎ−アルキル化
反応だけが進行する為、続いて通常の接触還元
条件下、たとえば室温ないしは加熱下において
パラジウム系の触媒を用いてベンジル基を除去
する。 上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応
に於て、あらかじめ一般式〔〕で示される化
合物と、一般式〔〕で示される化合物とを反
応させシツフ塩基を形成せしめ、しかる後に上
記反応条件下ボロン系還元剤による還元反応を
行うかあるいはパラジウムカーボン、酸化白金
等による接触還元を行うという方法にて実施し
てもよい。 (2) 一般式〔〕で表わされる化合物中で、基
【式】がカルボ（C1−C4）アルコキシ基で ある化合物〔〕と一般式〔〕 〔式中、R5及びR6は先と同じ意味を有す
る。〕 で表わされる化合物を縮合反応させて、一般式
〔〕 〔式中、R2、R31、R5、R6、R7、Ｙ及びＺ
は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、さらに、化合物〔〕を
脱ベンジル化反応に付すことにより一般式〔
ｂ〕 〔式中、R2、R31、R5、R6、Ｙ及びＺは先と
同じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 縮合反応は、化合物〔〕に対して、化合物
〔〕を当量〜過剰量用いて、メタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシド等の溶媒中、冷却下〜加熱下好ましく
は加温下反応させることにより達成できる。 更に脱ベンジル化反応は製造法(1)で述べた脱
ベンジル化反応条件と同様の条件で達成でき
る。 (3) 一般式〔〕で表わされる化合物中で基
【式】がヒドラジノ基である化合物〔〕 と、アセトンを縮合反応させて、一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、さらに、化合物〔〕を
脱ベンジル化反応に付すことにより、一般式
〔ｃ〕 〔式中、R2、R31、Ｙ、及びＺは、先と同じ
意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 本縮合反応は化合物〔〕に対して、過量の
アセトンを用いて、例えばシリカゲル、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、あるい
は非存在下で、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒、酢酸エステル等のエス
テル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化アルキル系溶媒等の溶媒中で反応
させることにより、室温において十分達成する
ことができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進
行する。 (4) 一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7及びＹは先と同じ意味
を有する。Z′は単結合またはオキサ、C1−C4
アルキルイミノ基を意味するか、またはR2−
CH−Ｙ−Z′−R31でテトラヒドロナフチル基を
意味する。〕 で表わされる化合物を、金属ヒドリド化合物に
て還元することにより一般式〔XI〕 〔式中、R2、R31、R7，Ｙ及びZ′は先と同じ
意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には更に化合物〔XI〕を脱ベン
ジル化反応に付すことにより、一般式〔ｄ〕 〔式中、R2，R31，Ｙ及びZ′は先と同じ意味を
有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。本還元反応は過量の金属ヒドリド化
合物、たとえばアルミニウムヒドリド、リチウム
アルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等のアル
ミニウムヒドリド化合物及びジボラン等のホウ素
ヒドリド化合物を用いて、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中通常の条
件にて反応させることにより達成できる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行
する。 (5) 一般式〔XII〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。R41はC1−C4アルキル、C5−C6
シクロアルキル、カルボ（C1−C4アルコキシ）
メチル、カルバモイルメチルまたはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C4アルキル）カルバモイルメチル基を意
味する。〕 で表わされる化合物を、通常の加水分解反応
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等を用いる加水分解反応）に付すことにより、
一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7，Ｙ及びＺは先と同じ意
味を有する。〕 で表わされる反応とし、R7がベンジルオキシ基
である場合には、更に化合物〔〕を脱ベンジ
ル化反応に付すことにより、一般式〔ｅ〕 〔式中、R2，R31，Ｙ及びＺは先と同じ意味を
有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行
する。 (6) 一般式〔〕で示される化合物を、３〜５
倍モルのカルシウムボロハイドライドあるいは
リチウムボロハイドライド等の還元剤を用い、
エタノール、イソプロピルアルコール等の低級
アルコール溶媒中、−10℃から10℃の温度にお
いて還元反応を行なうことにより、一般式〔
〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、更に化合物〔〕を脱
ベンジル化反応に付すことにより一般式〔
ｆ〕 〔式中、R2、R31、Ｙ及びＺは先と同じ意味を
有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造するこ
とができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行
する。 (7) 一般式〔〕で表わされる化合物とイソシ
アン酸ナトリウムまたはイソシアン酸カリウム
等のイソシアン酸塩、或いは一般式〔〕 R42NCO 〔〕 〔式中、R42はC1−C4アルキルを表わす。〕 で表わされる化合物とを反応させて、一般式
〔〕 〔式中、R2、R31、R7、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。R43は水素原子またはC1−C4ア
ルキル基を表わす。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基である場合には、更に化合物〔〕を脱
ベンジル化反応に付すことにより、一般式〔
ｇ〕 〔式中、R2、R31、R43、Ｙ及びＺは先と同
じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 本反応は化合物〔〕に対して、１〜２当
量のイソシアン酸塩または化合物〔〕を用
いて、トリフルオロ酢酸過剰量の存在下、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ
ン化アルキル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン等の溶媒中で室温下反応さ
せることで達成できる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進
行する。 (8) 一般式〔〕或いは〔〕であらわされ
る化合物を、一般式〔〕 R44MgHal 〔〕 〔式中、R44はC1−C4アルキル基を、Halは
塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。〕 で示される化合物と、一般的なグリニヤール
（Grignard）反応条件下トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で反応
させることにより、一般式〔〕 〔式中、R2、R31、R7、R44、Ｙ及びＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、R7がベンジルオキシ
基である場合には更に化合物〔〕を脱ベン
ジル化反応に付すことにより、一般式〔ｈ〕 〔式中、R2、R31、R44、Ｙ及びＺは前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進
行する。 (9) 一般式〔〕で表わされる化合物と 一般式〔〕 〔式中、R2、Ｙ、Ｚは先と同じ意味を有す
る。R32はヒドロキシル基またはベンジルオキ
シ基で単一或いは複数に置換されたフエニル基
を表わす。〕 で表わされる化合物とを還元的条件下で反応さ
せて一般式〔XII〕 〔式中、R2、R32、R7、R11、Ｘ、Ｙ及びＺ
は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、R7がベンジルオキ
シ基の場合且つ／或いはR32がベンジルオキシ
基を置換基として有するフエニル基の時には、
化合物〔XII〕を脱ベンジル化反応に付すこと
によつて一般式〔ｊ〕 〔式中、R2、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。R33はヒドロキシル基で単一或
いは複数に置換されたフエニル基を表わす。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 還元的条件下の反応としては、ナトリウムボ
ロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイド
ライド等のボロン系還元剤の存在下に行う反
応、あるいはパラジウム−カーボン、酸化白金
等の触媒の存在下での接触還元反応を行うこと
ができる。 これらの反応では一般式〔〕で示される化
合物に対し一般式〔〕で示される化合物を
１〜３倍モル使用し、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、
ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこ
れらの混合溶媒中で反応を行うが、ボロン系還
元剤を用いる場合には一般式〔〕で示され
る化合物に対し、１〜２倍モルのボロン系還元
剤を用い冷却下から加熱下において還元反応を
行うことができ、触媒の存在下に接触還元を行
う場合には一般式〔〕で示される化合物に対
し、0.01〜0.5倍重量の触媒を用い室温から加
熱下、望ましくは室温において、常圧にて接触
還元を行うことにより実施することができる。 一般式〔〕で示される化合物のR7がベン
ジルオキシ基である場合又は／及び一般式〔
〕で示される化合物のR32がベンジルオキシ
基を置換基として有するフエニル基である場合
には、上述の還元的条件下の反応がたとえばパ
ラジウム系の触媒を用いる接触還元条件下の反
応であれば、Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジ
ル化も生じ、一般式〔ｊ〕で示される化合物
を一挙に得ることができるが、通常の白金系触
媒を用いた接触還元条件下の反応、或いはボロ
ン系還元剤を用いる還元的条件下の反応である
と、Ｎ−アルキル化反応だけが進行するため、
続いて通常の接触還元条件、たとえば室温ない
しは加熱下においてパラジウム系の触媒を用い
てベンジル基を除去する。 上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応
に於て、あらかじめ一般式〔〕で示される化
合物と、一般式〔〕で示される化合物とを
反応させシツフ塩基を形成せしめ、しかる後に
上記反応条件下ボロン系還元剤による還元反応
を行うかあるいはパラジウムカーボン、酸化白
金等による接触還元を行うという方法にて実施
してもよい。 (10) 一般式〔〕で表わされる化合物でR7が水
酸基のものと一般式〔〕 〔式中、R2、Ｙ及びＺは先と同じ意味を有
し、R34はニトロ基で単一または複数に置換さ
れたフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物とをボロン系還元剤を用い
る条件下で反応させて一般式〔ｋ〕 〔式中、R2、R34、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先
と同じ意味を有する。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 これらの反応では一般式〔〕で示される化
合物（R7が水酸基）に対し一般式〔〕
で示される化合物を１〜３倍モル使用し、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の
溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で反応を行う
が、ボロン系還元剤としては水素化ホウ素ナト
リウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等を一
般式〔〕で示される化合物に対し、１〜
２倍モル用いることによつて実施することがで
きる。 上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応
に於て、あらかじめ一般式〔〕で示される化
合物（R7は水酸基）と、一般式〔〕で
示される化合物とを反応させシツフ塩基を形成
せしめ、しかる後にボロン系還元剤による還元
反応を行うことにより実施してもよい。 (11) 一般式〔ｋ〕で表わされる化合物を通常の
パラジウム−カーボン、酸化白金等の接触還元
条件下に反応を行つて一般式〔ｌ〕 〔式中、R2、R11、Ｘ、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有す。R35はアミノ基で単一または複数
に置換されたフエニル基を表わす。〕 で表わされるフエニルセリン誘導体を製造する
ことができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は、
以下の反応式１、３及び反応式４の合成ルートに
従い、一般式〔XI〕で表わされる化合物は反応
式２の合成ルートに従い、公知化合物〔XI〕
〔Chem.Ber.，52，1724（1919）；J.Chem.Soc.，
658（1947）；Chem.Ber.，87，892（1954）；J.Am.
Chem.Soc.，76，1322（1954）；Helv.Chim.
Acta.，58，157（1975）；特開昭50−49252号公
報〕より製造することができる。 〔式中、R7、R41及びR44は前記と同じ意味を
有する。R8はベンジル基、またはｔ−ブチル基
を意味する。R12は一般式OR41または【式】 を表わし、R6、R41及びR51は先と同じ意味を有
する。R13はC3−C4アルケニル及びC5−C6シクロ
アルケニル基を意味し、R14はC3−C4アルキル及
びC5−C6シクロアルキル基を意味する。〕 即ち、化合物〔XI〕をメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール中で、−20℃〜50℃の範囲
において２〜４当量の塩化チオニルと反応させる
と化合物〔ａ〕を得る。同じく化合物〔XI〕
をメタノール、エタノール等の低級アルコール中
で、室温から還流温度において、１〜２当量のｐ
−トルエンスルホン酸クロリドと反応させても化
合物〔ａ〕が得られる。化合物〔ａ〕を前述
の目的物の製法(6)に従つて還元するか、または、
化合物〔XI〕並びに化合物〔ａ〕を過量のア
ルミニウムヒドリド化合物、たとえばリチウムア
ルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリド等を用いて
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系溶媒中一般的な条件下で反応を行うことに
よつて化合物〔ｂ〕を得ることができる。また
化合物〔XI〕並びに化合物〔ａ〕を前述の目
的物の製法(8)に従つてグリニヤール反応に付すこ
とによつて化合物〔ｃ〕を得ることができる。 また化合物〔XI〕を、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートや２−（ｔ−ブトキシカルボニロキシイ
ミノ）−２−フエニルアセトニトリル等の試剤と
反応させるか、一般式 〔式中、R8は先と同じ意味を有する。〕 で表わされるクロルギ酸エステルと一般的なシヨ
ツテンーバウマン（Schotten−Baumann）反応
を行うことによつて化合物〔〕を得ることが
できる。 また、化合物〔XI〕を、一般式 R41−Hal 〔〕 〔式中、R41及びHalは前記と同じ意味を有す
る。〕 で示される化合物と反応させるか、または化合物
〔XI〕を一般式 〔式中、R6，R51は先と同じ意味を有する。〕 で示される化合物と反応させることにより、一般
式〔XI〕で示される化合物を得ることができ
る。 また化合物〔XI〕に含まれる化合物〔
〕を一般式 R13−Hal 〔〕 〔式中、R13及びHalは前記と同じ意味を有す
る。〕 で示される化合物〔〕と反応させて〔
〕を得、接触還元反応に付すことによつて化合
物〔ｅ〕を製造することができる。 ここで、化合物〔XI〕と化合物〔〕と
の反応、並びに、化合物〔〕と化合物〔
〕との反応は、シクロヘキシルアミン等の有
機塩基或いは重炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
とヨウ化ナトリウムの存在下でジメチルホルムア
ミド等の有機溶媒中で実施され、また化合物〔XI
〕との化合物〔XI〕との反応は、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル等
の溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミド等の
縮合剤を用いる、通常のアミド化法、或いは、塩
化メチレンやクロロホルム等のハロゲン化アルキ
ル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テト
ラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド等
の溶媒中で、−５℃〜−20℃の範囲で、等モルの
クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸エチル等の
クロロギ酸エステルと反応させて調整した混合酸
無水物を経るアミド化法等により縮合させること
により実施される。 次いで、化合物〔XI〕においてR8で示さ
れる基がｔ−ブチル基である場合には、この化合
物を塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の酸と反応させて化合物〔
〕とし、R7がベンジルオキシ基である場合に
は、さらに化合物〔〕を脱ベンジル化反応
に付すことで化合物〔ｄ〕を得ることができ
る。 化合物〔XI〕において、R8で示される基
がベンジル基である場合には、この化合物をパラ
ジウム−カーボン等を用いる接触還元反応に付す
ることにより化合物〔ｄ〕を得ることができ
る。 このようにして得られる一般式〔ａ〕、〔
ｂ〕または、〔ｃ〕で示される化合物において、
R7で示される基がベンジルオキシ基である場合
には、さらに接触還元による脱ベンジル化反応を
行うことにより、対応するヒドロキシ化合物を得
ることができる。 以上のようにして前記一般式〔〕で示される
原料化合物を製造することができる。 本発明化合物はアラキドン酸から各種ロイコト
リエンが生合成される一連の生体内反応におい
て、第１段階に関与する５−リポキシゲナーゼに
対し、阻害作用をもち、あるいは／及び生体内ロ
イコトリエンの１つであるSRS−Ａに対し拮抗作
用をもつものである。これらの作用を試験例をあ
げて以下に説明する。 試験例 １ SRS−Ａ作用 モルモツト（体重300〜400ｇ、雄）の摘出回腸
のSRS−Ａによる収縮反応に対する薬物（本発明
化合物）の抑制作用を調べた。 SRS−Ａ標品は、ハートレー系モルモツトに50
mgの卵白アルブミンを皮下および腹腔内に半量宛
フロイント・コンプリート・アジユバント
（Freund Complete adjuvant）とともに１日お
きに３回投与して感作し、その４週間後にモルモ
ツトの肺を摘出、細片としインドメタシンを含む
（1μｇ／ml）Tyrode液中にて37℃、15分間インキ
ユペート（incubate）する。更に卵白アルブミン
を0.4mg／mlとなるように添加し、37℃、15分間
インキユベートし、遠心分離して得られた上澄を
用いた。 抗SRS−Ａ作用は、江田らの方法（日薬理誌、
66，194−213（1970）に準じてマグナス
（Magunus）法によりモルモツト回腸を用いてア
ツセイ（assay）した。すなわち、メピラミン
0.4μｇ／mlおよびアトロピン0.35μｇ／mlを含む
Tyrode液（37℃、空気通気）を満したorgan
bathに摘出回腸を懸垂し、SRS−Ａ標品を反復
作用させ収縮高が一定となつた後、最終濃度10-6
ｇ／ml或いは10-6Mとなるように薬物（本発明化
合物）の溶液を添加し、５分後に再びSRS−Ａ標
品を添加して、その収縮高の変化から下式により
抗SRS−Ａ作用（抑制率）を求め、表の結果を
得た。 抑制率（％）＝a1−a2／a1×100 a1：薬物添加前の収縮高 a2：薬物添加後の収縮高 【表】 【表】 試験例 ２ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用（５−HETE
生成抑制） J.Harveyらの方法（J.Pharmacol.Methods，
９，147（1983））に従つて、モルモツト腹腔より
採取した白血球をクレブス・リンガー（Krebs
Ringer）液（KRB，PH7.4）に2.2×107cells／mg
となる様に懸濁し、白血球懸濁液935μを37℃、
10分間振とうしながらプレインキユベーシヨン
（Preincubation）を行つた後、薬物（本発明化合
物）のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液10μ
（化合物の最終濃度が10μMとなる様に調整し
たもの）を加え、10分間インキユベーシヨンを行
つた。0.1μCiの〔14C〕アラキドン酸50μ（５％
EtOH／KRB）と5μｇ A23187（J.Pharmacol.
Methods，９，147−155（1983））（5μDMSO溶
液）を加え10分間インキユベーシヨンを行つた。
氷冷した0.2Mくえん酸100μを加えて反応を停
止し、水４mlを加え、酢酸エチル各2.5mlで２回
抽出を行つた。有機層を窒素気流下で蒸発乾固し
た。残渣を酢酸エチルに溶解しTLCプレートに
添着した。トルエン−ジオキサン−酢酸（65：
34：1.5V／Ｖ）で展開した後、TLCスキヤナー
で５−リポキシゲナーゼにより生成する５−
HETE（５−ヘキサハイドロパーオキシアイコサ
テトラエノイツクアシツド）を定量し、薬物を添
加しない場合と比較して抑制率を求めた。 抑制率（％）＝b1−b2／b1×100 b1：薬物を添加しないときの５−HETE生成量 b2：薬物を添加したときの５−HETE生成量 結果は表２のとおりであつた。 【表】 以下に実施例を挙げて本発明化合物を具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定され
るものではない。 実施例 １ DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン 水酸化カリウム（10ｇ）の水−テトラヒドロフ
ラン溶液（水：172ｇ、THF：151ｇ）に、温度
を７℃以下に保つてDL−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリン塩酸塩（36
ｇ）を加えた。この溶液に、22％水酸化カリウム
溶液によつてPHを8.5〜9.5に保持しながらカルボ
ベンゾキシクロライド（15.3ｇ）を30分かけて滴
下した。1.5時間後10℃以下において10％塩酸を
加えPHを6.4〜７とし、続いて溶液を常圧にて濃
縮し体積を2/3とした。40℃にて濃塩酸を加え、
PHを0.5以下としてから１時間その温度にて撹拌
した。次に22％水酸化カリウム水溶液を加えPHを
３としてから沈澱を取した。水洗し、更にｎ−
ヘプタンで洗浄して、表題の化合物を得た。融点
139〜140℃（化合物番号No.１） この方法に従つて、化合物２〜４（表３）が得
られた。 化合物５〜７（表３）は特開昭51−32540号明細
書記載の方法に従つて得られた。 【表】 実施例 ２ DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルセリ
ン DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリン塩酸塩（860mg）、水（10ml）及
びテトラヒドロフラン（８ml）の混合物に、炭酸
水素ナトリウム（353mg）を加えて、室温にて２
時間撹拌した。この混合物に、０℃にてジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（480mg）のテトラヒドロ
フラン（２ml）溶液を滴下し、０℃にて１時間更
に室温にて２時間撹拌した。クエン酸を加えてPH
を３とした後水及びヘキサンを加えることで表題
の化合物（900mg、化合物番号No.８）が白色固体
として析出した。m.p.108〜110℃。 実施例 ３ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリンピロリジンアミド (1) Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリ
ン（54ｇ）とＮ−メチルモルホリン（16.38ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン溶液（600ml）に、
内温を−10゜〜−20℃に保持しつつ、クロルギ
酸イソブチル（21.85ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（10ml）を加えた。滴下終了後内温−5゜
〜−10℃で20分撹拌し、再び−20℃に冷却し
た。ここへピロリジン（16.32ｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（140ml）を15分間で滴下した。 反応混合物はゆつくりと０℃に昇温した後、
室温にて一夜間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、酢酸エチルと２％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた。有機層は２％炭酸水素ナトリウム
水溶液（２回）、５％塩酸（２回）、食塩水と順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮
した。 残分をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム／メタノール／酢酸＝100／４／
４→100／７／５）にて精製後ｎ−ヘキサンか
ら結晶化することで、Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルセリン ピロリジンアミド（化
合物番No.９）〔33.85ｇ（54％）〕を得た。m.
p.116〜118℃、〔α〕25 D＝＋31.3゜（MeOH、Ｃ＝
1.05） (2) 上記化合物No.９（12.01ｇ）をメタノール中
（350ml）、酢酸（3.5ml）及び５％パラジウム−
炭素（50％含水）（2.0ｇ）の存在下、室温、常
圧において加水素分解した。反応終了後触媒を
別し、液を濃縮すると粗Ｌ−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンピロ
リジンアミドがアモルフアスな固体として得ら
れた。これを精製することなく次の反応に用い
た。 (3) 上記粗Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン ピロリジンアミド全量
を乾燥メタノール（350ml）に溶解し、続いて
モレキユラーシーブ3A（15ｇ）、酢酸（3.5ml）
及びベンジルアセトン（6.8ml）を加えて、氷
冷した。ここへ水素化シアノホウ素ナトリウム
（3.97ｇ）を加えて、氷冷下１時間、更に室温
にて２日間撹拌した。不溶物を別した後液
を濃縮し、この残分を酢酸エチルに溶解して、
順次２％炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、
食塩水にて洗浄した。減圧濃縮して得られた残
分に５％塩酸を加え、水層を非アミン成分を除
くためにエーテルにて洗浄した。水層を炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性にした後遊離した有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出層は食塩水
にて２回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮すると、表題化合物（化合物番号No.10）が
アモルフアスな固体として得られた。少量の塩
化メチレンに溶解し、エーテル−塩酸にて処理
することで塩酸塩（11.95ｇ）を白色固体とし
て得た。 m.p.129〜131℃、〔α〕25 D＝＋22.5゜（MeOH、
Ｃ＝1.0） 実施例 ４ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン ピペリジンアミド (1) 化合物No.１（10.55ｇ）とＮ−メチルモルホリ
ン（2.05ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（80
ml）を、実施例３−(1)に記載の条件で、クロル
ギ酸イソブチル（2.91ｇ）と反応させた。生成
した混合酸無水物をピペリジン（3.37ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（20ml）にて処理した。
溶媒は減圧溜去し、その残分に、水とベンゼン
−酢酸エチルを加え、有機物を分液抽出した。
有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮
し、得られた残分はシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム／アセトン＝15／
１）にて精製し、DL−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルセリン ピペリジンアミド（化
合物番号No.11）（5.85ｇ）を得た。m.p.125〜
126℃ (2) 上記化合物No.11（4.17ｇ）をTHF（60ml）−
MeOH（60ml）中、５％Pd／Ｃ（50％含水）
（0.7ｇ）の存在下常圧加水素分解した。反応完
了後触媒を別し溶媒を減圧溜去すると粗３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン ピ
ペリジンアミドが得られた。この化合物は精製
することなく次の反応に用いた。 (3) 上記３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン ピペリジンアミドを全量、実施例３−
(3)に記載された方法に従つてベンジルアセトン
による還元的Ｎ−アルキル化反応に付した。表
題化合物は塩酸塩（化合物番号No.12）（1.88ｇ）
として得られた。m.p.125〜128℃ 実施例３及び４に記載の方法で表４に示された
化合物を合成した。 実施例３及び４の方法で得られる中間体である
Ｎ−保護フエニルセリン誘導体についてはそれぞ
れ表５及び表６にまとめた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ５ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン メチルエステル スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）セリン・塩酸塩（200ｇ）をメタノー
ル（980ml）中に加え−10℃〜０℃に冷却した。
これにチオニルクロリド（98ml）を０℃〜−10
℃にて滴下した。滴下終了後反応液を40〜50℃
として４時間撹拌した。その後反応液のメタノ
ールを減圧下留去し残渣にイソプロピルアルコ
ールを加え減圧下再度留去した。この操作を３
回繰り返した後残渣にイソプロピルアルコール
を加え析出晶を取しDL−スレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−セリン メ
チルエステル塩酸塩（化合物番号No.116）
（135.3ｇ）を得た。m.p.150〜151℃ 上記反応で得た化合物No.116（62.2ｇ）、ベ
ンジルアセトン（26.9ｇ）をメタノール（780
ml）中に加え、０〜５℃とした。これにシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（20.2ｇ）を０〜５℃
で加えた。その後室温にて一夜撹拌した後メタ
ノールを減圧下留去した。残渣に飽和重曹水を
加えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、酢酸エチルを留去した。残渣を２
％メタノール／クロロホルムにてシリカゲルカ
ラムクロマト精製後イソプロピルアルコールに
て結晶化することによつて、反応生成物である
２種のジアステレオマーを分離し、DL−スレ
オ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピル）−
セリン・メチルエステル（ジアステレオマー
および）を得た。 ジアステレオオマー（化合物番号No.117） ：29.7ｇ，mp88〜90℃ ジアステレオマー（化合物番号No.118） ：28.2ｇ IRν（film）cm-1：1740，1600，1505，1450，
1380，1265，1160，1130，1020 上記反応で得た化合物No.117（3.78ｇ）をメ
タノール（150ml）に溶かし、さらに50％含水
５％Pd／Ｃ（0.75ｇ）を加え、水素雰囲気下接
触還元した。水素の吸入の停止を確認した後
Pd／Ｃを去してメタノールを減圧下留去し
た。残渣にイソプロピルアルコールを加え結晶
化取、さらにイソプロピルアルコールにて再
結晶して標題化合物のジアステレオマー（化
合物番号No.119）、（1.44ｇ）を得た。（mp120.5
〜121.5℃） 上記反応得た化合物No.118（3.97ｇ）を上記
と同様に処理して油状物として標題化合物の
ジアステレオマー（化合物番号No.120（1.99
ｇ）を得た。 IRν（film）cm-1：3600〜2200（broad），1740，
1600，1460，1380，1300，1260，1200 実施例５−で合成した化合物No.116を上記
に記載の方法と同様にして、４−ｐ−メトキ
シフエニル−２−ブタノンと反応させた。反応
粗生成物はシクロヘキサンで結晶化し、ジイソ
プロピルエーテル／シクロヘキサン（１／３）
から再結晶することにより単一なジアステレオ
マーから成るDL−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−〔１−メチル−３
−（ｐ−メトキシフエニル）プロピル〕セリン
メチルエステル（化合物番号No.121）を得た。
m.p.83〜85℃ 続いて、上記化合物をに記載の方法と同様
に処理し、DL−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（ｐ
−メトキシフエニル）プロピル〕セリン メチ
ルエステル（化合物番号No.122）を得た。m.
p.76〜78℃ 化合物No.116を上記に記載の方法と同様に
してフエノキシアセトンと反応させ、反応粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て分離精製し、DL−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−
２−フエノキシエチル）セリン メチルエステ
ルの２つのジアステレオマーを得た。極性の低
いジアステレオマー（Rf＝0.3、ベンゼン／酢
酸エチル＝15／１）をに記載の方法に従つて
処理すると、DL−スレオ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−２−フ
エノキシエチル）セリン メチルエステルの一
方のジアステレオマー（化合物番号No.125）を
得た。m.p.89〜93℃（酢酸塩） 又極性の高いジアステレオマー（Rf＝0.2）
を同様に処理することでDL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１−
メチル−２−フエノキシエチル）セリン メチ
ルエステルのもう一方のジアステレオマーを得
た。（化合物番号No.126）m.p.70〜73℃（酢酸
塩） 実施例５−に記載の方法に従つて合成し
た、DL−エリスロ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）セリン メチルエステル塩酸
塩（m.p.143〜145℃、化合物番号No.127）を、
に記載の方法に従つてベンジルアセトンと反
応させた。得られた粗結晶をイソプロピルアル
コールから再結晶すると一つのジアステレオマ
ーから成るDL−エリスロ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３
−フエニルプロピル）セリン メチルエステル
（化合物番号No.128）を得た。m.p.121〜124℃ 続いて上記化合物をに記載の方法に従つて
処理すると、DL−エリスロ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−
フエニルプロピル）セリン メチルエステル
（化合物番号No.129）が得られた。m.p.121〜123
℃ 実施例 ６ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン エチルエステル） DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリン 塩酸塩（4.3ｇ）、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（2.88ｇ）をエタノール
（30ml）に溶解し、45℃で２時間、更に４時間穏
和に還流した。濃縮後、５％炭酸ナトリウム水溶
液を加え、有機物を酢酸エチルにて抽出した。有
機層は５％炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食
塩水にて洗浄し、乾燥後別し、液に、シユウ
酸（0.68ｇ）を酢酸エチル（20ml）に溶かした溶
液を加えた。析出したDL−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）セリン エチルエ
ステルシユウ酸塩（化合物番号No.130）（3.1ｇ）
を別した。 m.p.128.5〜129.5℃ 上記シユウ酸塩（3.04ｇ）にエタノール（55
ml）を加え、次にベンジルアセトン（1.36ｇ）、
モレキユラーシーブ3A（3.5ｇ）を、そしてシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（0.45ｇ）を加えて室
温撹拌した。20時間後、セライトロ過し、ロ液を
濃縮後残分に５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルを加えて、有機物を分液抽出した。有機層を
５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
し、乾燥後濃縮、残分をシリカゲルフラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ヘキサン／
アセトン＝４／１）にて精製し、シクロヘキサン
を加えると一方のジアステレオマーのみが選択的
に結晶化した。こうして0.49ｇの一方のジアステ
レオマーのみから成るDL−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル
−３−フエニルプロピル）セリン エチルエステ
ル（化合物番号No.131）を得た。m.p.63.5℃ 上記エチルエステル（0.48ｇ）をメタノール
（30ml）に溶解し、10％Pd／Ｃ触媒（57％含水）
（0.1ｇ）共存下１時間常圧加水素分解した。触媒
ロ別後濃縮し、塩化メチレンより結晶化すると表
題化合物（化合物番号No.132）（0.25ｇ）を得た。 m.p.48℃ 実施例 ７ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−２−（ｐ−メトキシ
フエニル）エチル〕−セリン メチルエステル 化合物No.116（2.22ｇ）と１−（ｐ−メトキシフ
エニル）−２−プロパノン（1.00ｇ）をエタノー
ル（25ml）に溶解し、この溶液にモレキユラーシ
ーブ3A（1.5ｇ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム0.33ｇを加えて、室温にて一夜撹拌した。
反応混合物は、セライトロ過した後減圧濃縮し、
その残渣に５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチ
ルとを加えて、有機物を分液抽出した。抽出有機
層は、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。減圧濃縮して得られた反応粗生成
物をシリカゲル上フラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン＝
８／５）にて単離精製し、油状のDL−スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−〔１−メ
チル−２−（ｐ−メトキシフエニル）エチル〕セ
リン メチルエステルを得た。（Rf＝0.8、クロロ
ホルム／メタノール：97／３） 上記化合物全量を30mlのメタノールに溶解し、
５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）0.2ｇの存在下常圧
加水素分解を行ない、反応終了後（５時間）、触
媒をロ別し、濃縮した。残渣をシリカゲル上フラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ｎ
−ヘキサン／アセトン＝４／３）にて単離精製
し、塩化メチレンより結晶化することにより、ジ
アステレオマー混合物である表題化合物（化合物
番号No.133）（1.18ｇ）を得た。 m.p.83〜95℃ 実施例７に記載の方法に従つて、化合物No.116
を種々のカルボニル化合物と反応させた。生成物
は表７にまとめた。 【表】 【表】 実施例 ８ Ｌ−及びＤ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニ
ルプロピル）セリン メチルエステル 化合物No.３（５ｇ）を酢酸エチル（50ml）に
溶解し、これにニトロソメチルウレア（８ｇ）
と50％水酸化カリウム水溶液より調整したジア
ゾメタン・エーテル溶液を加えた。反応液の黄
色が消えなくなつたら溶媒を留去し残渣は酢酸
エチルに溶かし、1N−塩酸、飽和重曹水、飽
和食塩水と洗浄の後硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下酢酸エチルを留去するとＬ−スレオ
−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン メチル
エステル（化合物番号No.152）（4.5ｇ）を得た。
m.p.93〜104℃ 上記反応で得た化合物No.152（4.5ｇ）をメ
タノール（130ml）に溶かし、これに濃塩酸
（0.9ｇ）および50％含水５％Pd／Ｃ（0.8ｇ）を
加え水素雰囲気下接触還元した。水素の吸入の
停止を確認した後Pd／Ｃを去し、母液を減
圧下濃縮、残渣にイソプロピルアルコールを加
えるとＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−セリン メチルエステル塩酸塩
（化合物番号No.153（1.18ｇ）を得た。m.p.156
℃、〔α〕25 D−6.8゜（Ｃ＝１、メタノール） 上記反応で得た化合物No.153（1.0ｇ）およ
びベンジルアセトン（0.79ｇ）をメタノール
（15ml）中に加え、０〜５℃に冷却した。これ
にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.64ｇ）を
０〜５℃で加え、室温にて一夜撹拌した。メタ
ノールを減圧下留去し、残渣に飽和重曹水を加
えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムに
て乾燥後酢酸エチルを留去した。残渣を２％メ
タノール／クロロホルムにてシリカゲルクロマ
ト精製後イソプロピルエーテルにて結晶化して
ジアステレオマーの混合物であるＬ−スレオ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−
（１−メチル−３−フエニルプロピル）セリン
メチルエステル（化合物番号No.154）（0.53
ｇ）を得た。m.p.79〜81℃、〔α〕25 D−2.8゜（Ｃ＝
１、メタノール） 実施例８−(1)に記載の方法に従つて、化合物
No.２をフエニルNo.３にかわつて反応させると、
Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン メチルエステル（化合物番号No.155）が
得られた。 m.p.102〜106℃ 上記化合物No.155を(2)及び(3)に記載の方法に
従つて脱ベンジル化し、続いてベンジルアセト
ンによる還元的Ｎ−アルキル化反応に付してジ
アステレオマーの混合物であるＤ−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１
−メチル−３−フエニルプロピル）セリン メ
チルエステル（化合物番号No.156）を得た。 m.p.78〜83℃、〔α〕25 D＝＋1.1゜（Ｃ＝１、メタノ
ール） 実施例 ９ DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン イソプロピルエステル及びDL−
スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピル）
セリン Ｎ，N′−ジエチルカルバモイルメチ
ルエステル (1) 化合物No.１（10.55ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（100ml）に溶解し、この溶液にイ
ソプロピルブロミド（7.4ｇ）、ヨウ化ナトリウ
ム（9.0ｇ）そして炭酸水素ナトリウム（5.04
ｇ）を加え、50℃にて加熱撹拌、15時間後、イ
ソプロピルブロミド（2.5ｇ）、ヨウ化ナトリウ
ム（3.0ｇ）、炭酸水素ナトリウム（1.33ｇ）を
追加し65℃にて更に加熱撹拌を24時間行なつ
た。反応溶液に水を加えて有機物を酢酸エチル
にて抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後減圧
濃縮するとDL−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルセリン イソプロピルエステル（化合
物番号No.157）（10.8ｇ）を得た。 m.p.99〜100℃ (2) 上記化合物No.157（10.4ｇ）をイソプロピルア
ルコール（250ml）と酢酸（2.1ml）に溶解し、
５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）（2.0ｇ）の存在下
常圧加水素分解した。反応終了後（７時間）触
媒をロ別した。こうして得られた粗スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
イソプロピルエステルのイソプロピルアルコー
ル溶液は、直ちに次の反応に供した。 (3) 上記化合物のイソプロピルアルコール溶液
に、ベンジルアセトン（3.63ｇ）、モレキユラ
ーシーブ3A（５ｇ）を加えて氷冷し、続いてシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（2.41ｇ）を加え
た。その後室温にて２日間撹拌した。セライト
ロ過後、減圧濃縮し、残分に水を加えて有機物
を酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄後乾燥し、濃縮した。残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム／イソプロピルアルコール：15／１）にて
分離し、ジアステレオマーの混合物として油状
の表題イソプロピルエステル（化合物番号No.
158）（4.7ｇ）を得た。 IRν（film）cm-1：3600−2400（brs），2970，
1720，1605，1445，1360，1140−1290，
1100，1045，965，945，865，815 (4) (1)に記載の方法に従つて、化合物No.１をＮ，
Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドと反応させる
ことでDL−スレオ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン N′，N′−ジエチルカルバモイル
メチルエステル（化合物番号No.159）を得た。
m.p.111〜112℃ (5) 上記化合物No.159を(2)に記載の方法に従つて
加水素分解することで、粗DL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
N′，N′−ジエチルカルバモイルメチルエステ
ルを得、これを次の反応にそのまま用いた。 (6) 上記化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−イソプロピルアルコールを溶媒として用い
る他、(3)に記載の方法と同様にしてベンジルア
セトンによる還元的アルキル化を行なつた。反
応粗生成物は、シリカゲル上フラツシユカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒ｎ−ヘキサン／
アセトン＝５／４）にて分離精製し、表題N′，
N′−ジエチルカルバモイルメチルエステル
（化合物番号No.160）を得た。m.p.103〜105℃
（塩酸塩） 実施例 10 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン カルボエトキシメチルエステル及
びDL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロ
ピル）セリン カルバモイルメチル エステル (1) 化合物No.１（10.56ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（0.2ｇ）、ジシクロヘキシルアミン（４ml）を
を乾燥ジメチルホルムアミド（40ml）中に仕込
みさらにクロル酢酸エチルエステル（2.41ｇ）
を加え室温にて一夜撹拌した。この反応液より
析出した結晶を去し、母液を減圧下濃縮し
た。残渣は酢酸エチルに溶解後、1N−塩酸、
飽和重曹水、水と洗浄の後硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧下留去すると残渣
としてDL−スレオ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン・カルボエトキシメチルエステル
（化合物番号No.161）（11.43ｇ）を得た。 m.p.118〜121℃ (2) 上記(1)で得た化合物No.161（11.31ｇ）をイソ
プロピルアルコール（100ml）に溶かし、さら
に50％含水５％Pd／C1.13ｇ、濃塩酸２mlを加
え水素雰囲気下接触還元した。水素の吸入の停
止を確認した後Pd／Ｃを去してイソプロピ
ルアルコールを減圧下留去した。残渣にアセト
ニトリルを加え析出晶を取してDL−スレオ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン カルボエトキシメチルエステル・塩酸塩
（化合物番号No.162）（5.71ｇ）を得た。 NMR，δTMS d-DMSO（ppm）：1.2（ｔ，3H），3.95〜
4.3（ｍ，3H），4.7（ｓ，2H），4.9（ｄ，1H），
6.5〜6.9（ｍ，3H） (3) 上記(2)で得た化合物No.162（3.0ｇ）、ベンジル
アセトン（1.12ｇ）をイソプロピルアルコール
（50ml）中に仕込み０〜５℃とした。これにシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（0.84ｇ）を０〜
５℃で加えた。その後室温で３日間撹拌した
後、イソプロピルアルコールを減圧留去した。
残渣に飽和重曹水を加えた後酢酸エチルにて抽
出した。酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し
て油状物のDL−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエ
ニルプロピル）セリン カルボエトキシメチル
エステル（化合物番号No.163）（2.4ｇ）を得た。 IRν（film）cm-1：3600〜3000，1740，1610，
1510，1450，1380，1280，1240〜1150，
1110，1060 (4) (1)の方法に従つて化合物No.１をクロロアセト
アミドと反応させ、DL−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルセリン カルバモイルメチル
エステル（化合物番号No.164）を得た。m.p.151
〜152℃ (5) 上記化合物No.164を(2)に記載の方法に従つて
加水素分解し、DL−スレオ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）セリンカルバモイルメチ
ルエステル（化合物番号No.165）を得た。m.
p.65〜68℃ (6) 上記化合物No.165を(3)に記載の方法に従つて
ベンジルアセトンによる還元的アルキル化反応
に付し、表題カルバモイルメチルエステル（化
合物番号No.166）を得た。m.p.53〜55℃ 実施例 11 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン シクロヘキシルエステル及びDL
−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン イソブチルエステル (1) 実施例９−(1)に記載の方法に従つて化合物No.
１（10.55ｇ）を、３−シクロヘキセニルブロマ
イドにてエステル化反応にふした。反応粗生成
物はシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒、クロロホルム／酢酸エチル＝８／１）
にて単離し、ジイソプロピルエーテルで結晶化
させることでDL−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシ−フエニル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルセリン ３−シクロヘキセニルエ
ステル（化合物番号No.167）（2.44ｇ）を得た。
m.p.84−86℃ (2) 上記化合物No.167（2.21ｇ）を実施例９−(2)に
記載の方法に従つて加水素分解と２重結合の還
元を行つた。触媒を別して得られたDL−ス
レオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン シクロヘキシルエステルのイソプロピ
ルアルコール溶液をそのまま次の反応に用い
た。 上記イソプロピルアルコール溶液にベンジル
アセトン、モレキラーシーブズ3A更にシアノ
水素化ホウ素ナトリウムを加えて反応させ、粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒、ｎ−ヘキサン／アセトン＝７／３）
で精製してジアステレオマー混合物である表題
シクロヘキシルエステル（化合物番号No.168）
（0.71ｇ）を得た。m.p.107〜108℃ (3) ３−シクロヘキセニルブロマイドの替りにβ
−メタクリルクロライドを用いて、上記(1)に記
載の方法に従つて化合物No.１を反応させると、
DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン メタリルエステル（化合物番号No.169）
が得られた。m.p.88〜90℃ (4) 上記化合物No.169を実施例10−(2)及び−(3)に
記載の方法に従つて接触還元とそれに続くベン
ジルアセトンによる還元的アルキル化反応を行
つて表題のイソブチルエステル（化合物番号No.
170）を得た。m.p.90〜92℃ 実施例 12 DL−スレオ−１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−メチル−１，３−ブタンジオ
ール (1) マグネシウム（1.8ｇ）を乾燥エーテル（10
ml）中に仕込み、これにヨウ化メチル（11.3
ｇ）の乾燥エーテル（50ml）の溶液を少し滴下
し反応の開始を確認する。反応の開始を確認し
た後残りの溶液をエーテル還流下滴下した。さ
らに滴下終了後１時間還流させた後、実施例５
−で得た化合物No.117（4.0ｇ）を10℃以下で
加えた。反応液を２時間還流した後塩化アンモ
ニウム水溶液に注入し分解した。そして酢酸エ
チルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。反応粗生成物は
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝100／５）に
て精製し、DL−スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−２−（１−メチル−３−
フエニルプロピル）アミノ−３−メチル−１，
３−ブタンジオール（ジアステレオマー）
（化合物番号No.171）（1.13ｇ）を得た。m.p.72
〜74℃ (2) 上記化合物No.171（1.0ｇ）をメタノール（10
ml）に溶解し、ここへ50％含水５％Pd／C0.1
ｇを加え常圧加水素分解反応に付す。水素吸収
が終了したのを確認後、触媒を別し液を減
圧濃縮すると表題のDL−スレオ−１−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−メチル−
３−フエニルプロピル）アミノ−３−メチル−
１，３−ブタンジオール（ジアステレオマー
）（化合物番号No.172）（0.51ｇ）を得た。m.
p.66〜68℃ 上記化合物No.172は、出発原料として化合物
No.117の替りに実施例16−(1)で得られたフリー
のカルボン酸（化合物No.180）を用いて同様の
グリニヤール反応を行なうことによつても合成
することができた。 実施例 14 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン アミド及びDL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−Ｎ−（１−
メチル−３−フエニルプロピル）セリン ヒド
ラジド (1) 実施例５−(2)で得られた化合物No.117（7.63
ｇ）にアンモニア飽和メタノール（88ml）を加
え、オートクレーブ中50℃にて30時間加熱撹拌
した。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝2/
１）にて精製しDL−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシ−フエニル）−Ｎ−（１−メチル
−３−フエニルプロピル）セリン アミド（化
合物番号No.176）（5.6ｇ）を得た。m.p.104℃ (2) 上記化合物全量をメタノール（240ml）に溶
解し５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）（0.3ｇ）存在
下、常圧加水素分解した。４時間後、触媒ロ別
し、濃縮後塩化メチレンにより結晶化すると、
１つのジアステレオマーから成る表題のアミド
（化合物番号No.177）（3.18ｇ）を得た。 m.p.115〜117℃ (3) 化合物No.117をメタノール中50℃において抱
水ヒドラジンと反応させるとDL−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−
（１−メチル−３−フエニルプロピル）セリン
ヒドラジドがペーストとして得られた。この
化合物を(2)の方法に従つて脱ベンジル化反応を
行うと１つのジアステレオマーから成る表題の
ヒドラジド（化合物番号No.178）が得られた。
m.p.140〜143℃ 実施例 15 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン イソプロピリデンヒドラジド 化合物No.117（1.62ｇ）から実施例14−(3)に従つ
て合成された、DL−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−
フエニルプロピル）セリン ヒドラジドを全量、
シリカゲル共存下アセトン（50ml）に溶解した。
２時間後ロ別濃縮し粗スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３
−フエニルプロピル）セリン イソプロピリデン
ヒドラジドを得た。 上記化合物を全量100mlのメタノールに溶解し
５％Pd／Ｃ触媒（53％含水）（0.17ｇ）の存在下
４時間かけて常圧加水素分解した。触媒ロ別の後
濃縮し、残分を150mlのベンゼンより再結晶する
ことにより表題化合物（化合物番号No.179）（0.80
ｇ）を得た。m.p.110〜112℃ 実施例 16 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン (1) 実施例５−(2)で得られた化合物No.117（2.0ｇ）
をメタノール（９ml）、水（１ml）中に仕込み
０〜10℃とした。これに水酸化ナトリウム
（0.44ｇ）を加え室温で７時間撹拌した。反応
液のPHを６に調節することにより析出した結晶
を取し、ジメチルスルホキシドで再結晶して
DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプ
ロピル）セリン ジアステレオマー、（化合
物番号No.180）（1.01ｇ）を得た。m.p.181℃
（分解） (2) 上記反応(1)で得た化合物No.180（0.9ｇ）をメ
タノール（９ml）に仕込み、濃塩酸（1.7ml）
を加え溶解させた。さらに50％含水５％Pd／
Ｃ（0.1ｇ）を加え水素雰囲気下接触還元した。
水素の吸入の停止を確認した後Pd／Ｃを去
して母液のPHを６に調整した。減圧下メタノー
ルを留去し残渣にエタノールを加え不溶部を
去し、母液から再度減圧下エタノールを留去す
ることにより、１つのジアステレオマーから成
る表題化合物（化合物番号No.181）（0.27ｇ）を
得た。m.p.125℃（分解） 実施例 17 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−１，３−プロパンジオール (1) 実施例５−(2)で得られた化合物No.117（5.0ｇ）
を無水エタノール（50ml）に仕込み、これにナ
トリウムボロハイドライド（1.4ｇ）を加えた。
これを−５℃以下とし、塩化カルシウム（2.05
ｇ）の無水エタノール（50ml）溶液を−５℃以
下で滴下した。滴下終了後０〜５℃で２時間撹
拌の後、反応液を水１に注入した。析出晶を
取し、得られた結晶を酢酸エチルに溶かした
後水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥して酢酸エチ
ルを減圧下留去するとDL−スレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−２−（１−メ
チル−３−フエニルプロピル）アミノ−１，３
−プロパンジオール（ジアステレオマー）
（化合物番号No.182）（4.62ｇ）が得られた。m.
p.76〜78℃ (2) 上記反応(1)で得られた化合物No.182（1.0ｇ）
をメタノール（10ml）に溶かし、さらに50％含
水５％Pd／Ｃ（0.2ｇ）を加え、水素雰囲気下接
触還元した。水素の吸入の停止を確認した後
Pd／Ｃを去してメタノールを減圧下留去し
た。残渣にアセトンとシユウ酸（0.19ｇ）を加
え、析出晶を取してDL−スレオ−１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−メチル
−３−フエニルプロピル）アミノ−１，３−プ
ロパンジオール１／２シユウ酸塩（化合物番号
No.183）（0.24ｇ）を得た。m.p.120℃ 実施例 18 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−１，３−プロパンジオール (1) 化合物No.116（8.60ｇ）を、実施例17−(1)に記
載の方法に従つて、水素化ホウ素ナトリウム
（3.78ｇ）と塩化カルシウム（5.66ｇ）から調
整した水素化ホウ素カルシウムと反応させ、
DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
−フエニル）−２−アミノ−１，３−プロパン
ジオール（化合物番号No.186）（塩酸塩、6.7ｇ、
m.p.165〜167℃）を得た。 (2) 上記化合物No.186の塩酸塩（4.16ｇ）を、実
施例17−(2)の方法に従つて加水素分解し、粗
DL−スレオ−１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオー
ル塩酸塩とした。これは、精製することなく次
反応に用いた。 (3) 上記化合物を実施例３−(3)の方法に従つてベ
ンジルアセトン（2.3ml）で還元的アルキル化
反応を行ない、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（化合物番号No.187）（塩酸塩、
0.82ｇ、m.p.99〜101℃）を得た。 実施例 19 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
オキシプロパノール及びDL−スレオ−１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−
メチル−３−フエニルプロピル）アミノ−３−
カルバモイロキシプロパノール (1) 実施例17−(1)で得られた化合物No.182（512mg）
のテトラヒドロフラン溶液（10ml）に、室温に
てメチルイソシアネート（70mg）及びトリフル
オロ酢酸（171mg）を加え、２日間撹拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加えてから、塩化メ
チレンにて抽出した。抽出有機層は水にて３回
洗浄後硫酸ナトリウム上乾燥して減圧下濃縮し
た。残分はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
にて分離精製しDL−スレオ−１−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−２−（１−メチル−
３−フエニルプロピル）アミノ−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）オキシプロパノールが得ら
れた。（491mg） この化合物は実施例17−(2)の方法に従つて脱
ベンジル化反応にかけるとDL−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−（１−
メチル−３−フエニルプロピル）アミノ−３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）オキシプロパノー
ル（化合物番号No.188）が得られた。m.p.95〜
99℃ (2) 上記(1)の方法に従つて化合物No.182を、メチ
ルイソシアネートの替りにイソシアン酸ナトリ
ウムと反応させ、続いて脱ベンジル化反応にか
けるとDL−スレオ−１−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−（１−メチル−３−フエニル
プロピル）アミノ−３−カルバモイルオキシプ
ロパノール（化合物番号No.189）が得られた。
m.p.53〜55℃ 実施例 20 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−アミノプロパノール リチウムアルミニウムハイドライド（1.53ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（50ml）に化合物No.
176（3.53ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（30ml）
を20分かけて滴下し、更に６時間還流させた。反
応溶液は水（1.53ml）、15％水酸化ナトリウム水
溶液（1.53ml）そして水（4.6ml）と順次添加す
ることにより分解し、生じた沈澱を別、液を
減圧濃縮した。残分はシリカゲルカラムクロマト
（溶出溶媒：0.5％量濃アンモニア水を含むテトラ
ヒドロフラン）にて分離精製し、油状のDL−ス
レオ−１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−２−（１−メチル−３−フエニル−プロピルア
ミノ−３−アミノプロパノール（2.23ｇ）を得
た。 この化合物は２当量の塩酸を含むメタノール
（100ml）中、50％含水５％Pd／Ｃ（0.4ｇ）の存在
下、常温常圧にて加水素分解反応を行つた。 水素の吸収が止まつてから触媒を別し溶媒を
減圧留去した。 残分にエテルを加え、沈澱を別すると、標題
化合物が塩酸塩として（化合物番号No.192）（0.91
ｇ）得られた。 m.p.130〜150℃ 実施例 21 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）セリン ピロリジンアミド (1) 化合物No.８（855mg）を実施例３−(1)に記載の
方法に従つて混合酸無水物を経由してピロリジ
ンと縮合させた。粗生成物はシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝100／３）にて分離精製しア
モルフアスな固体としてDL−スレオ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルセリン ピロリジンアミ
ド（化合物番号No.193）（620mg）を得た。 NMRδTMS CDCl3（ppm）：1.33（ｓ，9H），1.4〜2.0
（ｍ，4H），2.7〜3.6（m.4H），4.25（br ｓ，
1H），4.41（dd，1H），4.84（br ｄ，1H），
5.09＆5.11（ｓ，2H＋2H），5.58（ｄ，1H），
6.83＆7.08（ｓ，2H＋1H），7.2〜7.5（ｍ，
10H） (2) 上記化合物No.193（580mg）をエタノール（10
ml）に溶解し、ここへ15％塩酸−イソプロピル
アルコール溶液を加えて室温撹拌した。 反応終了後、溶媒を減圧留去し残分をエーテ
ルにて結晶化してDL−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリン ピロリジ
ンアミド塩酸塩（化合物番号No.194）（440mg）
を得た。 m.p.178℃ (3) 上記化合物No.194を実施例３−(3)に記載の方
法に従つてベンジルアセトンによる還元的Ｎ−
アルキル化反応に付した。反応粗生成物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製分離
し、DL−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フエニ
ルプロピル）セリン ピロリジンアミド（化合
物番号No.195）が得られた。この化合物は常法
に従つて加水素分解することで化合物No.19を与
えた。 実施例 22 DL−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−（１−メチル−３−フエニルプロピ
ル）アミノ−３−ピロリジノプロパノール 化合物No.19の塩酸塩（435mg）のテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）に氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム（380mg）を加えた。10分後、三フツ化ホウ
素エーテル錯体（1.23ml）のテトラヒドロフラン
溶液（10ml）を氷冷下30分かけて滴下した。室温
にて一夜間撹拌後、反応溶液に水を加え、更に10
％塩酸にてPHを0.5以下とした。50分間還流の後
冷却し固体炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性と
して酢酸エチルにて抽出した。抽出有機層は食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥してか
ら溶媒を減圧留去した。 残分をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て（溶出溶媒：アセトニトリル／酢酸／水＝９／
１／１）分離精製後標題化合物を塩酸塩とした得
た。（化合物番号No.196）（84mg）m.p.125℃（分
解） 実施例 22 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（ｐ−アミノフ
エニル）プロピル〕セリン ピロリジンアミド 実施例３の方法によつて合成した化合物No.197
の塩酸塩（1.95ｇ）をメタノール（80ml）に溶解
し、更に１規定塩酸−イソプロピルアルコール溶
液（10ml）及び50％含水の５％Pd／C0.5ｇを加
え、室温下常圧水添した。 反応終了後（２時間）触媒を別、液を濃縮
した残分を少量のメタノールに溶かしたものにエ
ーテルを加えて標題化合物の２塩酸塩（化合物番
号No.203）（2.13ｇ）を得た。m.p.201〜203℃
〔α〕25 D＝＋18.1゜（MeOH／Ｃ＝1.01） 実施例 24 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−プロピル〕セリン ピロ
リジンアミド 実施例３−１によつて合成された化合物No.９
（2.00ｇ）を、実施例３−２の方法によつて粗Ｌ
−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン ピ リジンアミドとした。この化合物を
全量、メタノール（60ml）に溶解し、ここへモレ
キユラーシーブ3A（３ｇ）、酢酸0.58ml、４−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−ブタ
ノン（2.71ｇ）を加えた後氷水冷する。続いて水
素化シアノホウ素ナトリウム（0.66ｇ）を加えて
０℃１時間、更に室温で２日間撹拌した。不溶物
を別後溶媒を留去し、残分に２％重曹水と酢酸
エチルを加えて、有機物を抽出した。有機層は食
塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥減圧
濃縮した。 残分をメタノール（150ml）に溶解し、ここへ
１規定塩酸−イソプロパノール溶液（７ml）と50
％含水の５％Pd／Ｃ（0.4ｇ）を加えて、常温常圧
にて加水素分解を行つた。反応終了後（４時間）
触媒を別し、溶媒を減圧留去した。残分を水に
溶かした後非アミン性有機物を酢酸エチルにて抽
出した。水層は固体炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とした後、遊離した有機物を酢酸エチルで抽
出した。抽出有機層は食塩水にて洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。常法により
塩酸塩化して標題化合物の塩酸塩（化合物番号No.
204）（1.90ｇ）を得た。m.p.146〜148℃〔α〕25 D＝
＋25.7゜（MeOH／Ｃ＝1.01）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は一般式OR4または【式】を表 し、 R4は水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シク
ロアルキル、カルバモイル、Ｎ−（C1−C4アルキ
ル）カルバモイル、カルボ（C1−C4アルコキシ）
メチル、カルバモイルメチルまたはＮ，Ｎ−ジ
（C1−C4アルキル）カルバモイルメチル基を、 R5は水素原子、C1−C4アルキル、C5−C6シク
ロアルキル、フエニル、置換フエニル、ピリジ
ル、テトラゾリル、ヒドロキシ（C2−C4）アル
キル、C1−C4アルコキシ（C2−C4）アルキル、
ジ（C1−C4アルキル）アミノ（C2−C4）アルキ
ル、アミノ、アセチルアミノまたはイソプロピリ
デンアミノ基を、 R6は水素原子、C1−C4アルキル基を意味する
か、【式】で一般式【式】で表わされ る環状アミノ基を表わし、Ａ及びＢは、無置換ま
たはC1−C4アルキル、カルボキシル、カルボ
（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ（C1−C4）ア
ルキル、またはフエニル基で置換された直鎖の
C1−C3アルキレン基または単結合を、ＤはC1−
C4アルキレン、１，２−または、１，４−シク
ロヘキシリデン、１，２−ベンゾ、オキサ、また
はC1−C4アルキル、フエニル基で置換されたイ
ミノ基を意味する。 Ｘは酸素原子または互いに結合されざる２つの
水素原子もしくは２つのC1−C4アルキル基を意
味する。但し、R4が水素原子のとき、Ｘの酸素
原子は除く。 R2は水素原子、C1−C4アルキルまたはフエニ
ル基を意味し、 R3はC1−C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、
フエニル、置換フエニル、ナフチル、ピリジル、
フリルまたはピロリル基を意味し、 Ｙは無置換またはC1−C4アルキルまたはフエ
ニル基で置換されたC1−C4アルキレン基を、 Ｚは単結合またはオキサ、C1−C4アルキルイ
ミノまたはCONH基を意味するか、またはR2−
CH−Ｙ−Ｚ−R3でテトラヒドロナフチル基を意
味する。〕 で表わされる新規なフエニルセリン誘導体、また
はその酸付加塩。 ２ 下記のいずれか一つの化合物またはその製薬
上許容される塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔（１−メチル−３−フエニル）プロ
ピル〕セリンピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔〔１−メチル−３−（２，３，６−ト
リメチル−４−メトキシ）フエニル〕プロピル〕
セリン ピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（ｐ−フルオロフ
エニル）プロピル〕セリン ピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）プロピル〕セリンピロリジンア
ミド Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（ｐ−スルフアモ
イルフエニル）プロピル〕セリンピロリジンアミ
ド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（α−ナフチル）
プロピル〕セリン ピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−Ｎ−〔１−メチル−３−（１−フリル）プ
ロピル〕セリン ピロリジンアミド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/683,430 US4695580A (en) | 1983-12-20 | 1984-12-19 | Phenylserine derivatives and processes for preparing the same |
| US683430 | 1992-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145148A JPS61145148A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH0550499B2 true JPH0550499B2 (ja) | 1993-07-29 |
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ID=24744009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60136581A Granted JPS61145148A (ja) | 1984-12-19 | 1985-06-21 | フエニルセリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61145148A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8288556B2 (en) | 2005-01-26 | 2012-10-16 | Allergan, Inc. | 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0788334B2 (ja) * | 1985-09-30 | 1995-09-27 | 財団法人微生物化学研究会 | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59112949A (ja) * | 1982-12-20 | 1984-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規なｌ−スレオ−アドレナリン酸 |
-
1985
- 1985-06-21 JP JP60136581A patent/JPS61145148A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59112949A (ja) * | 1982-12-20 | 1984-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規なｌ−スレオ−アドレナリン酸 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8288556B2 (en) | 2005-01-26 | 2012-10-16 | Allergan, Inc. | 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61145148A (ja) | 1986-07-02 |
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