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DERIVES l-12- (VINYL-SUBSTITUES) 1-3. 4-DIHYDRO- 5H-2, 3-BENZODIAZEPINE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1-[2- (vinyl- substitués)-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine, se rapporte à un procédé pour la préparation de ces composés, aux compositions pharmaceutiques les contenant ainsi qu'à l'utilisation de ces dérivés de benzodiazépine pour le traitement de maladies et, pour la préparation de compositions pharmaceutiques convenant au traitement de maladies.
Jusqu'à présent, les dérivés de 3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine contenant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, naphtyle, phényle substitué, furyle ou thiényle en position 1 du squelette de molécule de base ont été décrits entre autres dans Hungarian Patent Specifications n 168 760, 198 494 et 206 719, published Hungarian Patent Specification n T/59684, Chem. Ber. 95,2012 (1962) ; Helv. Chim. Acta 59,2786 (1976) ; Synthesis 1973, 159 et 1977, 1 ; Acta Chim. Hung. 83, 115 (1974) ; Rec Trav. Chim. 84,661 (1965) ; J.
Chem. Soc. Chem. Comm. 1972, 823 ; Il Farmaco. Ed. Sc. 40,942 (1985) ; Chem. Pharm. Bull. 30,3764 (1982).
La 1- (4-aminophényl) -4-méthyl-7, 8-méthylènedioxy-5H-2, 3-benzo-diazépine connue (le composé appelé GYKI-54266) est un antagoniste de l'acide glutamique non-NMDA présentant des activités spasmolytiques et antiischémique et la durée de son action est relativement courte ; ce fait constitue un inconvénient dans l'utilisation thérapeutique dudit composé.
Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 2,3benzodiazépine comparables aux benzodiazépines connues jusqu'à présent
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relativement aux effets sur le système nerveux central et supérieurs à ceux-ci pour ce qui concerne la durée de leur activité.
Il a été constaté que les composés selon la présente invention satisfaisaient aux exigences précitées.
Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés 1-[2-(vinyl-substitués)]-3,4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine de formule générale (I) :
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dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyie en CI à C4 ; Ri est un groupe phényle portant éventuellement un à trois substituants iden- tique (s) ou différent (s) choisi (s) dans le groupe consistant en halogène,
EMI2.2
nitro, amino, alkylamino en CI à C, di- (alkyl)-amino en CI à C4, alkanoylamino en CI à C4, alkyle en CI à C4, alcoxy en CI à C, méthylènedioxy et hydroxy, ou naphtyle éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe consistant en hydroxy, alkyle en Ci à C4, et acyloxy en CI à C4, ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CI à C4 ;
R3 et R4 sont indépendamment des radicaux alkyle en CI à clou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, leurs stéréo-isomères et leurs éventuels mélanges et sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
Les représentants préférés de composés de formule générale (I) sont ceux dans lesquels R représente un groupe alcanoyle en CI à C4 ;R représente un
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groupe phényle ou naphtyle portant un substituant alkanoylamino en CI à C4 ou alcoxy en CI à C4, alcoxy en CI à C, R"est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle et R3 et R4 sont indépendamment des radicaux alkyle en Ci à C4.
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En tant que représentants particulièrement préférés des composés selon la présente invention, on peut citer les dérivés suivants : - 1- (4-acétylaminostyryl) -3-acétyl-4-méthyl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihydro-5H-
2, 3-benzodiazépine
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l- [2- (I-naphtyl)-vinyl]-4-méthyl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihydro-5H-2, 3- benzodiazépine l- (2, 3-diméthoxystyryl)-3-acétyI-4-méthyl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihydro-5H-
2,3-benzodiazépine ainsi que leurs stéréo-isomères et leurs éventuels mélanges et sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables.
Par le terme"inférieur"utilisé dans la présente demande et les revendications, on entend les radicaux comportant 1 à 4 atomes de carbone. Par l'expression"alkyle, on entend des radicaux linéaires ou ramifiés ayant le nombre de carbone indiqué tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. Le terme "alcoxy"désigne des groupes alkyléthers, linaires ou ramifiés tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc. Le terme"aminoalcanoyle"désignes des groupes amides d'acide carboxylique aliphatique, linéaires ou ramifiés (par exemple acétylamino, propanoylamino, etc). Le terme"atome d'halogène"englobe tous les quatre atomes d'halogène, à savoir fluor, chlore, iode et brome.
On peut former des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) à l'aide d'acides inorganiques (par exemple acides halogénés tels que acide chlorhydrique ou acide bromhydrique, les acides sulfurique, phosphorique ou les acides perhalogénés tels que l'acide perchlorique), des acides carboxyliques organiques (acides fumarique, acétique, propionique, glycolique, maléique, hydroxymaléique, ascorbinique, citrique, malique, salicylique, lactique, cinnamique, benzoïque, phénylacétique, para-aminobenzoïque, para-hydroxybenzoïque, para-aminosalicylique, etc), des acides alkylsulfoniques (par exemple acides méthanesulfonique, éthanesulfonique), ou des acides arylsulfoniques (par exemple acides para-toluènesulfonique, para-bromo- phényisulfonique, naphtylsulfonique,
acide sulfanylique).
Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci se rapporte à un procédé de préparation des -1-[2- (vinyl-substitué) ]-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépi nes de formule générale (I), qui comprend : a) la réduction d'une 5H-2, 3-benzodiazépine de formule générale (II) :
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dans laquelle :
Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, par un hydrure métallique complexe et/ou un borane complexe, et le cas échéant, l'acylation du com- posé de formule générale (1) ainsi obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ou bien
EMI4.2
b) pour la préparation des 1-[2- (vinyl-substitué) ]-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépines de formule générale (1), dans laquelle Ri représente un groupe aminophényle, (alkyle en Ci à C)-aminophényle, (dialkyle en CI à C4)aminophényle, ou (alcanoyle en Ci à C4)-aminophényle, et lesdits groupes portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents
EMI4.3
choisis parmi le groupe consistant en halogène, nitro, amino, 2 méthylènedioxy, hydroxy, alkyle en CI à C4 et alcoxy en CI à C,R,R,
R3 et R4 étant tels que ci-dessus, en réduisant un composé de formule générale (1) dans lequel Ri représente un groupe nitrophényle portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe consistant en halogène, nitro, amino, méthylènedioxy, hydroxy,
EMI4.4
2 3 4 alkyle en Ci à C4 et alcoxy en CI à C, R, R, R et R4 étant tels que définis ci-dessus, par un hydrate d'hydrazine en présence d'un catalyseur, et le cas échéant en acylant ou en alkylant le composé aminé ainsi obtenu, et, le cas échéant, en soumettant le composé ainsi obtenu de formule générale (I) à une résolution ou, si on le désire, en transformant la base ainsi obtenue de formule générale (1) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Selon la variante a) du procédé de la présente invention, on réduit une 5H- 2,3-benzodiazépine de formule générale (II) à l'aide d'un hydrure métallique complexe et/ou un borane complexe, et on acyle éventuellement le composé ainsi obtenu de formule générale (1) comportant un hydrogène à la place de R. Pour la réduction sélective des composés de formule générale (1), on peut utiliser les agents réducteurs suivants : borohydrure de sodium, hydrure de lithiumaluminium, borane et complexes de borane. On effectue de préférence la réduction dans un solvant. A cette fin, on peut utiliser de l'eau, des alcools
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inférieurs, des acides carboxyliques inférieurs, des solvants du type éther, des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques chlorés, de la pyridine ou leurs mélanges.
Le ou les mélanges de solvants utilisés dépendant de l'agent réducteur utilisé selon le cas.
On effectue la réduction à une température de 0 C à 100 C en utilisant de préférence 1, là 25 équivalents molaires d'agents réducteurs.
Selon un mode de réalisation préféré de la variante a) du procédé selon la présente invention, on ajoute 1, 5 à 2,0 équivalents d'éthérate de borotrifluorure à une solution ou une suspension du dérivé 5H-2, 3-benzodiazépine de formule générale (II) dans du dichlorométhane anhydre à une température de 10 C à 15 C, et à la solution de complexe ainsi obtenue, on ajoute 1, 1 équivalent de complexe borane-triméthylamine et on agite le mélange à 25 C pendant 0,5 à 4 heures. On traite ensuite la phase organique au carbonate de sodium, on lave, on sèche et on évapore, et on cristallise le produit recherché, on filtre et, le cas échéant, on recristallise dans un solvant approprié, par exemple dans un alcool inférieur ou on le met en suspension dans un solvant approprié.
Selon un autre mode de réalisation préféré de la variante a) du procédé de la présente invention, on dissout le composé de formule générale (II) ou on le met en suspension dans du tétrahydrofuranne anhydre, on refroidit à une température de 0 C à 5 C, on ajoute un équivalent molaire d'hydrure de lithium-aluminium et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On décompose ensuite le complexe et on évapore la phase organique. On peut isoler le 3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine recherché à partir du résidu soit par chromatographie sur colonne, soit par recristallisation et, le cas échéant, le transformer en son dérivé acylé correspondant.
Selon un autre mode de réalisation de la variante a) du procédé de la présente invention, on dissout la base de départ de formule (II) ou on la suspend dans du méthanol, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré ou d'acide acétique et on introduit du borohydrure de sodium dans l'acétate ou le chlorhydrate ainsi préparé. Après traitement du mélange réactionnel, on obtient le dérivé 3,4-dihydro par recristallisation et le cas échéant on peut le transformer en son dérivé acylé correspondant.
On peut effectuer l'acylation par des méthodes connues dans la littérature technique, de préférence à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide carboxylique.
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Selon une variante b) du procédé de la présente invention, on prépare les dérivés 1- [2- (vinyl-substitués) ]-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine de formule générale (1), dans lesquels Ri représente un groupe aminophényle, mono-ou (dialkyle en Ci à C)-aminophényle, éventuellement porteur d'un ou de deux substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe consistant en halogène, nitro, méthylènedioxy, hydroxy, (alkyle en CI à C4) et (alcoxy en CI à C4), par réduction du dérivé nitrophényle approprié de formule générale (1) par l'hydrate d'hydrazine en présence d'un catalyseur et, le cas échéant, en acylant ou en alkylant le dérivé aminé ainsi obtenu.
Afin de réduire le groupe nitro, il faut utiliser une méthode de réduction sélective, qui ne sature pas le groupe vinyle. A ce jour, il n'existe qu'une méthode dans la littérature permettant la réduction de tels composés. On a constaté que l'hydrate d'hydrazine appliqué en présence d'un catalyseur convient pour réduire sélectivement les composés de ce type. Jusqu'à présent, on n'utilisait l'hydrate d'hydrazine en présence d'un catalyseur que pour la conversion des dérivés nitrés ne contenant pas d'autres groupes réductibles, en leurs dérivés aminés correspondants [Chem. Rev. 65,52, (1965) ; J. Am. Chem.
Soc. 75,4334 (1953) ; Chem. Lett. 1975 (259].
On effectue de préférence la réduction en présence d'un solvant organique.
De préférence, on peut utiliser les solvants suivants seuls ou en mélange : alcools inférieurs, dioxanne, tétrahydrofuranne, benzène, chloroforme, chlorométhane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde et pyridine. Il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un excès de 90 à 100 % d'hydrate d'hydrazine. En tant que catalyseur, on utilise de préférence du palladium sur charbon d'os, du platine ou du nickel de Raney. On effectue la réaction à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence à une température de +10 Cà+100 C.
Selon un mode de réalisation préféré de la variante b) du procédé, on met en suspension le dérivé l-nitrostyryl-5H-2, 3-benzodiazépine de formule (II) dans le méthanol et on le fait réagir avec 2 à 4 équivalents, de préférence 3 équivalents, d'hydrate d'hydrazine à 98 à 100 %, en présence de nickel de Raney en tant que catalyseur, à la température ambiante pendant 1 à 2 heures. On isole le produit brut du mélange réactionnel par une méthode connue per se. Lorsque le produit ainsi obtenu est difficilement soluble dans le méthanol, c'est-à-dire qu'il se produit une séparation partielle, il est préférable de laver le catalyseur à plusieurs reprises à l'aide de solvant dans lequel le produit peut se dissoudre facilement, tel que le chloroforme.
On peut purifier le produit brut par recristallisation ou trituration
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dans un solvant. En tant que solvant, on peut utiliser un alcool, de l'eau, ou leurs mélanges.
Le dérivé aminostyrylbenzodiazépine de formule générale (1) obtenu comme ci-dessus est, le cas échéant, alkylé ou acylé.
Cette alkylation éventuelle peut être effectuée par des méthodes connues per se, de préférence à l'aide d'halogénure d'alkyle dans un solvant indifférent, en présence d'un agent fixant l'acide, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant. En tant que solvant, on peut utiliser de préférence des alcools aliphatiques, des cétones, des nitriles, du tétrahydrofuranne, du dioxane, du diméthylformamide ou du diméthylsulfoxyde.
En tant qu'agent fixant les acides, on peut utiliser de préférence un carbonate alcalin, un bicarbonate alcalin ou un ou deux équivalents d'une amine tertiaire inférieure.
Les aminostyrylbenzodiazépine de formule générale (1) obtenus comme indiqué ci-dessus sont, le cas échéant, acylés. On effectue l'acylation en utilisant un ou deux équivalents d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent fixant les acides, de préférence dans une amine tertiaire aliphatique ou dans la pyridine. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant (par exemple une cétone aliphatique, un nitrile, du tétrahydrofuranne, du dioxane, de la pyridine), mais on peut également effectuer la réaction sans utiliser de solvant, en présence d'un excès du réactif utilisé.
Les composés de formule générale (II) utilisés en tant que matière première sont nouveaux et on peut les obtenir d'une manière analogue à celle qui est décrite dans la demande de brevet hongrois n 195 788. Le point de fusion des nouveaux composés de départ sont donnés ci-après.
Les nouveaux composés de formule générale (I) selon la présente invention présentent des propriétés pharmaceutiques intéressantes, en particulier des activités sur le système nerveux central. Ils se lient avec une très forte affinité au site de liaison spécifique des homophtalazines (2,3-benzodiazépines) [FEBS Letters 308 (2), 215-217 (1992), ce qui laisse supposer que les composés-en supposant une absorption et un métabolisme analogues à ceux des 2,3benzodiazépines-présentent une activité considérable in vivo sur le système nerveux central. Les valeurs de Ki mesurées avec 5 nM de 3 H -girisopam [1- (3- chlorophényl) -4-méthyl-7, 8-diméthoxy-5H-2, 3-benzodiazépine] sont données dans le tableau 1.
En tant que composé de référence, on a utilisé le girisopam, car
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il est également un ligand classique de ce site de fixation. On calcule les valeurs de Ki en utilisant la formule suivante : Ki = ICo : 1 + [L]/KD dans laquelle : KD est la constante de dissociation du complexe ligand-récepteur marqué, [L] est la concentration du ligand marqué, et ICo est la demi-concentration inhibitrice maximum du composé étudié.
TABLEAU 1
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<tb>
<tb> Composé <SEP> K.
<tb>
(nO <SEP> d'exemple) <SEP> (nmole/litre)
<tb> 5 <SEP> 7,85 <SEP> : <SEP> t <SEP> 0, <SEP> 51. <SEP> 10-8
<tb> 18 <SEP> 6, <SEP> 07 <SEP> ¯ <SEP> 2,15.10-8
<tb> 21 <SEP> 3, <SEP> 130, <SEP> 74. <SEP> 10-8
<tb> 22 <SEP> 5, <SEP> 33), <SEP> 20. <SEP> 10-8
<tb> Girisopam <SEP> 4,00. <SEP> 10-8
<tb>
Les nouveaux composés de la présente invention diminuent considérablement l'activité motrice spontanée (SMA) de la souris après administration par voie intrapéritonéale ou par voie orale.
L'effet inhibiteur sur la SMA et les résultats de toxicité aiguë (mortalité rapportée au nombre d'animaux traités, indiquée entre parenthèse) sont consignés dans le tableau II.
On a effectué les expérimentations selon la méthode de S. Irwin [Psychopharm. LL 222 (1968)].
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TABLEAU ! !
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<tb>
<tb> Dose <SEP> (mg/kg)
<tb> Composé <SEP> 1000 <SEP> 300 <SEP> 300 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 30
<tb> n d'ex. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> i. <SEP> p.
<tb>
1 <SEP> : <SEP> t <SEP> (0/5) <SEP> : <SEP> t <SEP> (0/5) <SEP> 0 <SEP> ¯ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> 0
<tb> 3 <SEP> ++ <SEP> (0/5) <SEP> + <SEP> (0/5) <SEP> 0 <SEP> ¯ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 15 <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> ¯
<tb> 20 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> (1/5) <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ¯ <SEP> ¯
<tb> 22 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> (1/5) <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 23 <SEP> + <SEP> (0/5) <SEP> ++ <SEP> (0/5) <SEP>
<tb> 26 <SEP> (0/5) <SEP> ¯(0/5) <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 27 <SEP> (0/5) <SEP>
<tb> 34 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> ¯ <SEP> 0
<tb> 41 <SEP> (0/5) <SEP> ¯(0/5) <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯
<tb> Girisopam <SEP> ++ <SEP> (0/6) <SEP> ¯ <SEP> 0
<tb>
Symboles : ++ fort, + moyen, ¯ légère réduction du SMA, 0 sans effet.
Contrairement aux molécules connues présentant une structure chimique analogue, les composés de la présente invention présentent une potentialisation notable de la stéréotypie induite par les amphétamines, ce qui suggère l'existence d'une activité anti-dépressive possible. La potentialisation de la stéréotypie manifestée par l'amphétamine a été évaluée selon l'échelle de Constall et Naylor (Eur. J. Pharmacol. 18, 95,1972). Les résultats sont consignés dans le tableau III.
L'activité antipsychotique potentielle des nouveaux composés est testée
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selon la méthode de Puech et al. (Psychopharmacology, 75, 84, 1981) par mesure de leur effet inhibiteur sur la réaction d"'escalade"induite par l'apomorphine.
Comme l'inhibition de l'activité motrice spontanée est une caractéristique importante des médicaments anti-psychotiques, les valeurs ID50 d'un certain nombre de composés sont déterminées selon la méthode de Borsy et al., (Arch.
Int. Pharmacodyn., 124,1, 196). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau III.
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TABLEAU III
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<tb>
<tb> Composé <SEP> (n'd'exemple) <SEP> Potentialisation* <SEP> %
<tb> 7 <SEP> 90,20
<tb> 8 <SEP> 113, <SEP> 14
<tb> 9 <SEP> 141, <SEP> 48
<tb> 10 <SEP> 176, <SEP> 47
<tb> 14 <SEP> 112, <SEP> 94
<tb> 22 <SEP> 113. <SEP> 14
<tb> 27 <SEP> 183, <SEP> 33
<tb> 28 <SEP> 92,55
<tb> 30 <SEP> 100
<tb> 33 <SEP> 201, <SEP> 63
<tb> 34 <SEP> 92,03
<tb> 39 <SEP> 112, <SEP> 75
<tb> 40 <SEP> 99,67
<tb>
EMI10.2
... 10 mg/kg i p + amphétamine 3 mg/kg s c 1 c
Les composés de formule générale (1) exercent également une action anticonvulsive modérée. On a mesuré celle-ci chez la souris en appliquant la méthode Goodmann et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106,319, (1952)].
Les convulsions provoquées par une administration de 50 mg/kg i. v. de pentétrazole sont inhibées de 30 à 40 % et de 50 à 55 % après administration intrapéritonéale (i. p. ) de 30 mg/kg des composés des exemples 10, ll, 13, 19, 28,35 et 40, et des exemples 34 et 38, respectivement.
Les effets du composé sur la transmission glutamatergique ont été étudiés sur des tranches d'hippocampe en appliquant la méthode de Tarnawa et al. (Acta Physiol. Hung., 79,163, 1992). On prépare des lamelles de 400 um d'épaisseur à partir de cervelle de rats et on les maintient dans une chambre du typer interface sous des conditions psychologiques simulées. On a stimulé les collatéraux de Schaffer et on a enregistré les potentiels de champ des cellules pyramidales de la région CA 1 de l'hippocampe. Le neurotransmetteur impliqué dans cette manipulation est le glutamate qui agit principalement par l'intermédiaire des récepteurs AMPA. L'antagoniste de l'AMPA connu, un composé appelé GYKI- 52466, inhibe les potentiels de champ de CA 1 d'une manière qui dépend de la concentration.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau IV.
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TABLEAUIV
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Concen-Inhibition <SEP> (%) <SEP> Inhibition <SEP> (%) <SEP> Inhibition <SEP> (%)
<tb> (n d'ex.) <SEP> tration <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> après <SEP> 60 <SEP> min. <SEP> après <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> après
<tb> administration <SEP> administration <SEP> élimination
<tb> du <SEP> médicament <SEP> du <SEP> médicament
<tb> GYKI-50 <SEP> M <SEP> 94, <SEP> 52, <SEP> 07 <SEP> ioo+0 <SEP> 84, <SEP> 67, <SEP> 37*
<tb> 52466
<tb> 39 <SEP> 50 <SEP> M <SEP> 85, <SEP> 3tri5, <SEP> 09 <SEP> ioo+0 <SEP> 97, <SEP> 50, <SEP> 98
<tb> 40 <SEP> 50 <SEP> uM <SEP> 14, <SEP> 87, <SEP> 10 <SEP> 25, <SEP> 83, <SEP> 04 <SEP> 35, <SEP> 42, <SEP> 67
<tb> 41 <SEP> 50 <SEP> uM <SEP> 79, <SEP> 5tI0, <SEP> 10 <SEP> lootO <SEP> 98, <SEP> 62, <SEP> 67
<tb> 21 <SEP> 50 <SEP> ! <SEP> 6,1¯13,4 <SEP> 33,7¯7, <SEP> 60 <SEP> 61, <SEP> lut4,
<SEP> 56
<tb> 22 <SEP> 50uM <SEP> 4, <SEP> 70, <SEP> 84 <SEP> 37, <SEP> o9, <SEP> ! <SEP> 9 <SEP> 74, <SEP> 311, <SEP> 53
<tb>
p < 0,05 par rapport à la valeur à 60 minutes.
Les composés des exemples 39 et 41 ont présenté une efficacité au moins égale à celle des molécules de GYKI-52466. Dans le cas de ce dernier composé, toutefois, l'inhibition observée après l'élimination de 30 minutes est nettement plus basse que celle observée après la période d'incubation précédente durant 60 minutes, tandis que dans le cas des composés des exemples 39 et 41, un lavage de 30 minutes n'a pas été capable de diminuer l'effet. Ceci veut dire que la durée d'action des autres substances essayées surpasse celle du GYKI-52466. Dans le cas des trois dernières substances essayées, l'inhibition observée après la période de lavage précédente est même supérieure à celle observée à la fin de la période d'incubation précédente.
L'inhibition du potentiel de champ hippocampien vient à l'appui de l'usage thérapeutique éventuel anti-ischémique et neuroprotecteur des nouveaux composés [Le Peillet et al. : Eur. J. Neurosci., 4 (suppl.), 1068, 1991]. Selon nos résultats, la durée d'action des nouveaux composés dépasse celle des molécules connues présentant des effets similaires.
Selon un autre aspect de la présente invention, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale (1) ou un de ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptable en mélange avec des supports inertes solides ou liquides pharmaceutiquement acceptables.
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Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues per se en mélangeant l'ingrédient actif avec des supports solides ou liquides inertes appropriés et en mettant le mélange sous une forme galénique.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention conviennent à l'administration orale (par exemple comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée, capsule de gélatine dure ou molle, solution, émulsion ou suspension). l'administration parentérale (par exemple solution injectable) ou l'administration rectale (par exemple suppositoire).
En tant que support pour la préparation des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des capsules de gélatine solides, on peut utiliser par exemple du lactose, de l'amidon de maïs, de l'amidon de pomme-de-terre, du talc, du carbonate de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéarique ou ses sels. En tant que support des capsules de gélatine molle, on peut utiliser par exemple des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance convenable. En tant que support des solutions et sirops, on peut utiliser par exemple de l'eau, des polyols (polyéthylèneglycol), du saccharose ou du glucose. Les solutions injectables peuvent renfermer par exemple de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol ou des huiles végétales en tant que support.
On peut préparer les suppositoires à l'aide par exemple d'huile, de cire, de graisse et de polyols de consistance convenable.
En outre, les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer des adjuvants utilisés ordinairement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple agents mouillants, agents édulcorants, arômes, sels provoquant la variation de la pression osmotique, tampons, etc. Les formulations pharmaceutiques peuvent en outre comprendre également d'autres ingrédients actifs.
La dose journalière des composés de formule générale (1) peut varier dans de larges limites en fonction de divers facteurs, par exemple l'activité de l'ingrédient et l'âge du patient, la sévérité de la maladie, etc. De préférence, la dose journalière est comprise en général entre 0,1 et 500 mg/jour. Il faut noter que la dose ci-dessus n'est donnée qu'à titre indicatif et que la dose administrée doit toujours être déterminée par le médecin traitant.
Selon un autre aspect de la présente invention, l'invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (1) ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques agissant en particulier sur le système nerveux central.
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Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte également à une méthode de traitement des désordres du système nerveux central qui comprend l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un composé de formule générale (1) ou d'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable.
D'autres détails de la présente invention figurent dans les exemples suivants sans qu'on veuille limiter la portée de l'invention auxdits exemples.
On identifie les nouveaux composés de la présente invention par analyse
EMI13.1
élémentaire, spectroscopie IR, RMN-H et spectrographie de masse. Les protons des liaisons oléfiniques sont uniquement en position trans.
Exemple 1 1- (3, 4-diméthoxvstvrvl)-4-méthyl-7, 8-méthvlènedioxy-3, 4-dihvdro-5H-2, 3- benzodiazépine
A une solution de 2, 04 g (5,6 mmoles) de 1- (3, 4-diméthoxystyryl) -4- méthyl-7, 8-méthylènedioxy-5H-2, 3-benzodiazépine dans 40 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1, 0 ml (8,4 mmoles) d'éthérate de borotrifluorure que l'on refroidit à l'eau du robinet, et on ajoute 0,45 g (6,16 mmoles) de complexe de triméthylamine de borane. On agite le mélange
EMI13.2
réactionnel à 25 C pendant 1/2 heure, et on ajoute 30 ml de solution de carbonate de sodium aqueux à 10% en refroidissant à l'aide de l'eau du robinet, et le mélange est agité à nouveau pendant 1 heure. On sépare la phase organique, on lave à quatre reprises avec 30 ml chaque fois d'eau distillée, on sèche et on évapore.
Le résidu cristallin est mis en suspension dans 10 ml d'éthanol, filtré, lavé à trois reprises avec chaque fois 1 ml d'éthanol et séché à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 1,76 g du produit brut désiré.
Point de fusion 166-168 C.
Pour purifier le produit brut, on le fait bouillir dans 10 ml d'éthanol, on refroidit, on filtre, on lave à trois reprises à l'aide de trois portions de 1 ml d'éthanol et on sèche. On obtient ainsi 1, 69 g du produit recherché (rendement 82,4 %). Point de fusion : 168-170 C.
On a également préparé d'autres composés de formule générale (1) dans lesquels R est un atome d'hydrogène, en suivant le procédé de l'exemple 1 ; ils sont définis dans le tableau V.
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TABLEAUV
EMI14.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> BF* <SEP> P. <SEP> F. <SEP> (oC) <SEP> Cristallisation <SEP> Rendement
<tb> n <SEP> Ex. <SEP> Ethérate
<tb> 2 <SEP> 3-chlorophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1,5 <SEP> 105-107 <SEP> 80% <SEP> EtOH <SEP> 6), <SEP> 0
<tb> 3 <SEP> 3, <SEP> 4-méthylènedioxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 163-164 <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 76,5
<tb> 4 <SEP> 4-hydroxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 160-162 <SEP> 50% <SEP> EtOH <SEP> 43,0
<tb> 5 <SEP> 3-éthoxy-4-hydroxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 138-139 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> EtOH <SEP> 50,0
<tb> 6 <SEP> 2,4, <SEP> 6-triméthoxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 144-146 <SEP> EtOH <SEP> 80,
0
<tb> 7 <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2 <SEP> 145-147 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> EtOH <SEP> 76,6
<tb> 8 <SEP> 3, <SEP> 4-méthylènedioxyphényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 181-183 <SEP> EtOH <SEP> 86,0
<tb> 9 <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> 156-158 <SEP> EtOH <SEP> 76,2
<tb> 10 <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 2 <SEP> 149-151 <SEP> EtOH <SEP> 78,6
<tb> H <SEP> 3-hydroxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 106-108 <SEP> EtOH <SEP> 46,0
<tb> 12 <SEP> phényle <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 120-121 <SEP> EtOH <SEP> 65,0
<tb> 13 <SEP> 4- <SEP> isopropyl-4-méthoxyphényle <SEP> Et <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 149-151 <SEP> EtOH <SEP> 77,7
<tb> 14 <SEP> 2-bromophényle <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1,
<SEP> 5 <SEP> 130-131 <SEP> EtOH <SEP> 50,0
<tb> 15 <SEP> 3, <SEP> 4-diméthoxyphényle <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1,75. <SEP> 157-158 <SEP> EtOH <SEP> 59,0
<tb> * <SEP> en <SEP> mole
<tb>
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EMI15.1
Exemple 16 Chlorhydrate de 1- (2j-diméthoxvstyryl)-4-méthyl-7, 8-méthylènedioxv-3. 4- dihvdro-5 H-2, 3-benzodiazépine
On réduit 1, 5 g (4. 12 mmoles) de 1- (2. 3-diméthoxystyryl) -4-méthyl-7, S- méthylènedioxy-5H-2, 3-benzodiazépine comme indiqué dans l'exemple 1. On dissout le résidu de l'évaporation dans l'acétate d'éthyle et on ajoute 10 ml d'une solution à 10 % en poids d'acétate d'éthyle saturé de gaz chlorhydrique.
On filtre le produit qui se sépare, on le lave à trois reprises à l'aide de portions de 5 ml dans l'acétate d'éthyle, on sèche à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 0,76 g (45, 8 %) du produit recherché. Point de fusion : 193-195 C (avec décomposition).
Exemple 17 l- (2, 4-diméthoxvstvrvl)-4-méthYl-7, 8-méthylènedioxv-3, 4-dihydro-5H-2, 3benzodiazépine
EMI15.2
On refroidit à une température comprise entre 0 C et 5 C, une suspension de 1, 1 g (3, 0 mmoles) de I- (2, 4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7, 8-méthylènedioxy- 5H-2, 3-benzodiazépine dans 15ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 0, 114 g (3,0 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium. On agite le mélange à 25 C pendant 2 heures, on refroidit de nouveau à une température de 0 C à 5 C et on décomposé le tartrate de sodium et de potassium. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à 25 C, on filtre le précipité, on sèche le filtrat et on l'évapore sous pression réduite. On recristallise le produit final brut dans 10 ml d'éthanol.
On filtre, on lave à trois reprises à l'aide de portions de 1 ml d'éthanol, et on sèche à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 0, 84 g (67,0 %) du produit recherché. Point de fusion : 176-178 C.
Exemple 18
EMI15.3
1- (2, 4-diméthoxvstvrvl)-4-méthvl-7. 8-diméthoxv-3, 4-dihvdro-5H-2, 3- benzodiazépine
En partant de 1-(2,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3benzodiazépine, on opère selon le procédé de l'exemple 17 avec cette différence que l'on purifie le produit brut obtenu après évaporation par chromatographie sur colonne adsorbant ; Kieselgel 60, dimension particulaire : 0,063-2 mm ; éluant : benzène-méthanol-cm3 NH40H (8/2/0, 1)]. On obtient le produit recherché sous forme cristallisée après évaporation des fractions. Rendement 53 %. Point de fusion : IIS-120oe.
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Exemple 19 1- (2. 4-diméthoxvstyrvl)-3-acétyl-4-méthyl-7, 8-méthylènedioxy-3, 4-dihvdro-5H- 2, 3-benzodiazépine
On dissout le produit brut obtenu après évaporation du composé de l'exemple 17 dans 7 ml de chloroforme, on ajoute 0,7 ml d'anhydride acétique et on porte le mélange à ébullition pendant 2 heures. On refroidit ensuite à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau et on ajuste le pH du mélange à 7-8 par addition de carbonate acide de sodium. On isole la phase organique, on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 5 ml de chloroforme, on combine les extraits et on les lave à deux reprises à l'aide de 10 ml à chaque fois d'eau distillée, on sèche et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu de l'évaporation dans l'éthanol.
On obtient ainsi 0,8 g (65 %) du produit recherché. Point de fusion : 185-187 C.
On prépare les composés des exemples 1 à 23 suivants en suivant le mode opératoire de l'exemple 19.
Exemple 20 l-styryl-3-acétyl-4-méthvl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihvdro-5H-2, 3-benzodiazépine
Rendement : 50,0 %. Point de fusion : 118-120 C (EtOH).
Exemple 21 1-(2,3-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine
Rendement : 56,0 %. Point de fusion : 85-87 C (EtOH).
Exemple 22 1-(2,4-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine
Rendement : 58, 0 %. Point de fusion : 72-74 C (EtOH).
Exemple 23 1-(2,3-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H- 2, 3-benzodiazépine
Rendement : 60,0 %. Point de fusion : 125-128 C (EtOH).
Exemple 24 1-(4-nitrosinyl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine
A une suspension de 3,6 g (10,3 mmoles) de 1- (4-nitrostyryl) -4-méthyl-7, 8- méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine dans 130 ml de méthanol, on ajoute
17, 7 ml (0,218 mole) d'acide chlorhydrique concentré sous agitation. A la
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solution ainsi obtenue, on ajoute en quelques minutes 9,8 g (0,259 mole) de borohydrure de sodium par portions, en 30 minutes, et on agite le mélange pendant 30 minutes supplémentaires.
On ajoute ensuite goutte à goutte 150 ml d'eau distillée dans la solution orange, on isole le produit brut par filtration, on lave à quatre reprises à l'aide de portions de 20 ml d'eau distillée et on sèche à une température de 80 C à 100 C. On obtient ainsi 3,37 g du produit recherché. Pour purifier le produit brut, on le fait bouillir en présence de 17 ml d'éthanol, on le refroidit, on filtre, on lave et on sèche. On obtient ainsi 2,67 g (73,8 %) du composé recherché. Point de fusion 175-177 C (décomposition).
On peut préparer les composés des exemples 25 à 29 suivants en suivant le mode opératoire de l'exemple 24.
Exemple 25
EMI17.1
1- (4-nitrostvrvl)-4-méthvl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihvdro-5H-2, 3-benzodiazépine Rendement : 65, 0 %. Point de fusion : 173-175 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 26 l- (4-nitrostvryl) -4-méthyl-5-éthyl-7, 8-diméthoxy-3A-dihvdro-5H-2. 3benzodiazépine Rendement : 64, 5 %. Point de fusion : 168-169 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 27 1-styryl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine
On opère selon le mode opératoire de l'exemple 24 avec cette différence qu'après l'addition du borohydrure de sodium et à la fin de la réaction, on évapore le mélange et on solidifie le produit brut à l'aide d'eau et on le recristallise dans l'éthanol.
Rendement : 40 %. Point de fusion : 153-154 C.
Exemple 28 1- (3, 4-dichlorostvrv)-4-méthvl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihvdro-5H-2, 3- benzodiazépine
On opère selon le procédé de l'exemple 24 et on traite le mélange réactionnel selon l'exemple 27.
Rendement : 54,0 %. Point de fusion : 132-133 C (EtOH).
Exemple 29
EMI17.2
l- (3-chlorostvrvl)-4-méthvl-7. 8-méthvlènedioxv-3, 4-dihvdro-5H-2, 3-benzodiazé- pine
On opère selon le mode opératoire de l'exemple 24 et on traite ensuite le mélange réactionnel selon la méthode de l'exemple 27.
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Rendement : 40. 0 %. Point de fusion : 114-117 C (EtOH).
Exemple 30 !- (4-nitrostvryl)-3-acétvl-4-méthvl-7, 8-diméthoxv-3, 4-dihydro-5H-2. 3benzodiazépine
On agite 2,6 g (7,07 mmoles) du composé préparé selon l'exemple 25 en présence de 13 ml d'anhydride acétique à 25 C pendant 1 heure, on ajoute 50 ml d'eau distillée et on agite le mélange pendant 1 heure supplémentaire. On isole par filtration le précipité jaune qui se sépare, on le lave à trois reprises à l'aide de portions de 15 ml d'eau distillée et on sèche à une température de 80 à 100 C. On obtient ainsi 2,68 g de produit brut qu'on recristallise dans 12 ml d'éthanol chaud.
On obtient ainsi 2,62 g (90,6 %) du produit recherché sous forme pure. Point de fusion 182-184 C.
On prépare les composés des exemples suivants 31 et 32 selon la méthode décrite dans l'exemple 30.
Exemple 31 1- (4-nitrostyrvl)-3-acétyl-4-méthyl-7, 8-méthylènedioxy-3, 4-dihydro-5H-2, 3- benzodiazépine
EMI18.1
Rendement : 91, 0 %. Point de fusion : 188-190 C (EtOH).
Exemple 32 1- (4-nitrostvryl)-3-acétyl-4-méthvl-5-éthvl-7, 8-diméthoxv-3, 4-dihydro-5H-2. 3benzodiazépine Rendement : 88, 0 %. Point de fusion : 184-195 C.
Exemple 33 1-(4-aminostyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine
On met en suspension 6,95 g (18,9 mmoles) de 1- (4-nitrostyryl) -4-méthyl- 7,8-diméthoxy-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine préparé selon le procédé de l'exemple 25 dans 170 ml de méthanol, on ajoute 0,7 g de nickel de Raney sec (correspondant à environ 1, 4 g humide) en tant que catalyseur, et 3,3 ml (66 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. On obtient une solution et au début, la température du mélange atteint 40-45 C. On élimine le catalyseur par filtration, on lave à trois reprises à l'aide de 15 ml chaque fois de méthanol, on évapore le filtrat sous vide et on place le produit brut sur un filtre avec 80 ml d'eau.
On lave à trois reprises à l'aide de portions de 15 ml d'eau et on sèche. On obtient ainsi 5,46 g de produit. Pour
EMI18.2
purifier ce produit brut, on le recristallise dans 25 ml d'éthanol à 50 %. On obtient p ainsi 4, 21 g (66, 0 %) de produit désiré. Point de fusion : 152-154 C.
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On prépare les composés des exemples 34 à 38 suivants selon le procédé de l'exemple 33. Exemple 34
EMI19.1
1- (4-aminostvrvl)-4-méthvl-7, 8-méthvlènedioxv-3. 4-dihvdro-5H-2, 3-benzodiazépine Rendement : 80, 0 %. Point de fusion : 159-161 C (50 % de EtOH).
Exemple 351 1- (4-aminostvrvl) -4-méthyl-5-éthvl- 7, 8-diméthoxv-3. 4-dihvdro-5H-2, 3benzodiazépine Rendement : 75, 5 %. Point de fusion : 155-158 C (50 % de EtOH).
Exemple 36 I- (4-aminostvryl)-3-acétvl-4-méthvl-7, 8-diméthoxy-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodi- azépine
On opère selon le procédé de l'exemple 33, avec cette différence que du fait de la difficulté de dissoudre les matières premières et les produits finaux, on utilise en tant que solvant un mélange 2/1 de dichlorométhane/méthanol.
Rendement : 81,4 %. Point de fusion : 253-255 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 37
EMI19.2
1- (4-aminostvrvl)-3-acétvl-4-méthvl-7, 8-méthvlènedioxv-3, 4-dihydro-5H-2, 3benzodiazépine Rendement : 68, 9 %. Point de fusion : 233-234 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 38 1- (4-aminostvryl)-3-acétvl-4-méthyl-5-éthvl-7, 8-diméthoxv-3, 4-dihvdro-5H-2Jbenzodiazépine Rendement : 77, 1 %. Point de fusion : 104-106 C (EtOH).
Exemple 39 1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine
On met en suspension 1,2 g (3,56 mmoles) de 1- (4-aminostyryl) -4-méthyl- 7,8-diméthoxy-3, 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine obtenu selon le procédé de l'exemple 33 dans 6 ml d'anhydride acétique. On agite la suspension pendant 1 heure à la température ambiante. Pendant ce temps là, les matières premières commencent à se dissoudre, les produits finaux commencent à se séparer et le mélange réactionnel devient épais.
Les produits qui se séparent sont isolés par filtration, lavés à trois reprises à l'aide de 15 ml à chaque fois d'éther diéthylique
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et séchés à une température de 80 C à IOO C. On obtient ainsi 1,07 g (71, 3 L1o) du composé recherché.
Point de fusion : 243-246 C (décomposition).
En partant du composé de l'exemple 36 et en opérant comme dans l'exemple 39, on obtient le composé recherché selon un rendement de 78 %.
En opérant selon le procédé de l'exemple 39, on prépare des composés des exemples 40 et 41 suivants.
Exemple 40 1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H- 2, 3-benzodiazépine
Rendement : 91, 0 %. Point de fusion : 252-255 C (EtOH).
Exemple 41 1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-5-éthyl-7,8-méthylènedioxy-3, 4- dihYdro-5H-2, 3-benzodiazépine
Rendement : 73, 5 %. Point de fusion : 137-140 C (EtOH).
Exemple 42 1-[2-(1-naphtyl)-vinyl]-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine
A une solution de 5, 35 g (14,3 mmoles) de 1-[2- (1-naphtyl) -vinyl]-4- méthyl-7, 8-diméthoxy-5H-2, 3-benzodiazépine dans 30 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 1,76 g (46,3 mmoles) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau à 50 C sous agitation, et on poursuit l'agitation du mélange pendant 2 heures supplémentaires. Ensuite, on agite le produit avec 250 ml d'eau, on alcalinise à l'aide d'une solution d'hydroxyde d'ammonium, on filtre le précipité jaune qui se sépare, on lave à l'eau et on recristallise dans l'isopropanol.
On obtient ainsi 3, 75 g (70, 5 %) du composé recherché.
Point de fusion : 148-152 C.
De nouveaux composés de départ utilisés pour la préparation des composés des exemples suivants sont rassemblés dans le tableau VI.
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TABLEAU VI
EMI21.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> P. <SEP> F.
<tb> n Ex. <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 4-diméthoxyphényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 206-208
<tb> 2 <SEP> 3-chlorophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 178-180
<tb> 3 <SEP> 3, <SEP> 4-méthylènedioxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 58-160
<tb> 4 <SEP> 4-hydroxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 212-213
<tb> 5 <SEP> 2,4, <SEP> 6-triméthoxyphény <SEP> le <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 120-122
<tb> 6 <SEP> 2,4, <SEP> 6-triméthoxyphény <SEP> le <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 191-193
<tb> 7 <SEP> 4-d <SEP> iméthylam <SEP> inophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 170-172
<tb> 8 <SEP> 3,
<SEP> 4-méthylènedioxyphényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 223-225
<tb> 9 <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 219-222
<tb> 10 <SEP> 4-d <SEP> i <SEP> méthylam <SEP> inophényle <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 158-160
<tb> Il <SEP> 3-hydroxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 220-221
<tb> 12 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 143-145
<tb> 13 <SEP> 4-isopropyl-4-méthoxyphényl3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 155-157
<tb> 14 <SEP> 2-bromophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 176-178
<tb> 15 <SEP> 3,4-diméthoxyphényle <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 158-160
<tb> 16 <SEP> 2,3-diméthoxyphényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 149-150
<tb> 17 <SEP> 2,4-diméthoxyphényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 210-212
<tb> 18 <SEP> 2,
4-diméthoxyphényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 151-153
<tb> 24 <SEP> 4-nitrophényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 227-228
<tb> 25 <SEP> 4-nitrophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 224-226
<tb> 26 <SEP> 4-nitrophényle <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 218-220
<tb> 27 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 153-154
<tb> 28 <SEP> 3, <SEP> 4-dichlorophényle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 168-169
<tb> 29 <SEP> 3-chlorophényle <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 135-137
<tb> 42 <SEP> 1-naphtyle <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 148-152
<tb>