HU224435B1 - Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224435B1
HU224435B1 HU9500386A HU9500386A HU224435B1 HU 224435 B1 HU224435 B1 HU 224435B1 HU 9500386 A HU9500386 A HU 9500386A HU 9500386 A HU9500386 A HU 9500386A HU 224435 B1 HU224435 B1 HU 224435B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzodiazepine
dihydro
formula
dimethoxy
methyl
Prior art date
Application number
HU9500386A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500386D0 (en
Inventor
Pál Vágó
József Reiter
István Gyertyán
Gábor Gigler
Ferenc Andrási
Anna Bakonyi
Pál Berzsenyi
Péter Botka
Birkás Erzsébet Faiglné
Tamás Hámori
Edit Horváth
Katalin Horváth
Jenő Kőrösi
Györgyné dr. Máté
Imre Moravcsik
György Somogyi
Eszter Szentkuti
Gábor Zólyomi
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to HU9500386A priority Critical patent/HU224435B1/hu
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of HU9500386D0 publication Critical patent/HU9500386D0/hu
Priority to SK168-96A priority patent/SK281482B6/sk
Priority to UA96020483A priority patent/UA45954C2/uk
Priority to RU96102418/04A priority patent/RU2155757C2/ru
Priority to HRP9500386A priority patent/HRP960065A2/hr
Priority to BE9600110A priority patent/BE1009852A3/fr
Priority to FR9601551A priority patent/FR2730490B1/fr
Priority to PL96312707A priority patent/PL312707A1/xx
Priority to CZ1996377A priority patent/CZ291218B6/cs
Priority to CA002169112A priority patent/CA2169112A1/en
Priority to ES09600303A priority patent/ES2111492B1/es
Priority to GB9602690A priority patent/GB2297749B/en
Priority to US08/599,235 priority patent/US6075018A/en
Priority to IT96MI000245A priority patent/IT1282591B1/it
Priority to KR1019960003129A priority patent/KR960031444A/ko
Priority to DE69612413T priority patent/DE69612413T2/de
Priority to YU8396A priority patent/YU8396A/sh
Priority to JP02396796A priority patent/JP3354375B2/ja
Priority to EP96101883A priority patent/EP0726256A1/en
Priority to FI960616A priority patent/FI960616A/fi
Priority to AT96101884T priority patent/ATE200487T1/de
Priority to IT96MI000244 priority patent/IT1282590B1/it
Priority to EP96101884A priority patent/EP0726257B1/en
Publication of HU224435B1 publication Critical patent/HU224435B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új benzodiazepinszármazékokra, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek körében eddig olyan származékok ismertek, amelyek az alapváz 1-es helyzetében hidrogénatomot, metil-, fenil-, naftil-, helyettesített fenil-, furil- vagy tienilcsoportot tartalmaznak [168 760, 198 494, 206 719 lajstromszámú magyar szabadalmak, 8398/90 alapszámú magyar szabadalmi leírás, Chem. Bér. 95, 2012 (1962); Helv. Chim. Acta 59, 2786 (1976); Synthesis 1973, 159 és 1977, 1; Acta Chim. Hung. 83, 115 (1974); Rec. Trav. Chim. 84, 661 (1965); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972, 823; II Famaco-Ed. Se. 40, 942 (1985); Chem. Pharm. Bull. 30, 3764 (1982)].
Az ismert 1-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin (GYKI-52 466 jelű vegyület) nem NMDA-glutaminsav-antagonista származék görcsgátló és antiischaemiás hatással, de alkalmazásában hátrányt jelent rendkívül rövid hatástartama.
A találmány célkitűzése olyan új 2,3-benzodiazepinszármazékok előállítása, amelyek központi idegrendszeri hatásaik tekintetében megközelítik vagy elérik az ismert benzodiazepinszármazékokat, hatástartamukat tekintve pedig azoknál kedvezőbbek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
1-3 azonos vagy különböző helyettesítőt hordozhat, és helyettesítőként halogénatom, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino, di(1—3 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metilén-dioxi- vagy hidroxiesoport állhat, naftilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, de
R3 és R4 együttesen metiléncsoportot is képviselhet.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeire, azok lehetséges keverékeire és mindezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóira is.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyeknek (I) általános képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport, R2 hidrogénatomot vagy etilcsoportot, R3 és R4 pedig egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
1-(4-acetil-amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(2-(1 -naftil)-vinil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5/-/-2,3-benzodiazepin,
1-(2,3-dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, sztereoizomerjeik és ezek lehetséges keverékei, valamint mindezek gyógyászatilag alkalmas sói.
A leírásban és az igénypontokban használt „alkilcsoport és „alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokra vonatkozik (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil- stb., illetve metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport stb.). Az „alkanoil-amino-csoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alifás karbonsavamidcsoportokat jelöl (például acetil-amino, propanoil-amino stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav vagy perhalogénsavak), szerves karbonsavakkal (például hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenil-ecetsav, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-szalicilsav stb.), alkil-szulfonsavakkal (például metánszulfonsav, etánszulfonsav) vagy aril-szulfonsavakkal képezett sók lehetnek.
A találmány szerint az (I) általános képletű 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepineket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű 5/-/-2,3-benzodiazepint - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti egy komplex fém-hidriddel és/vagy egy boránkomplexszel redukálunk, majd a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - kívánt esetben acilezzük, vagy
b) azoknak az 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepineknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében R1 jelentése amino-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-fenil-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két további azonos vagy különböző helyettesítőt hordozhat, és helyettesítőként halogén-, nitro-, amino-, metilén-dioxi, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport állhat, R, R2, R3 és R4 jelentése pedig a fent megadott, valamely (I) általános képletű, R1 helyén adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző halogén-, nitro-, amino-, metilén-dioxi, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített nitro-fenil-csoportot, R, R2, R3 és R4 helyén pedig a fent megadott csoportokat hordozó (I) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében hidra2
HU 224 435 A zin-hidráttal redukálunk, és a kapott aminovegyületet kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, végül a kapott (I) általános képletű bázist kívánt esetben rezolváljuk, és/vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű 5H-2,3-benzodiazepint egy komplex fém-hidriddel és/vagy egy boránkomplexszel redukálunk, majd a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben acilezzük. Az (I) általános képletű vegyületek szelektív redukciójához például az alábbi ismert redukálószerek alkalmazhatók; nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, borán és komplexei. A redukciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként víz, 1-4 szénatomos alkoholok, 1-4 szénatomos alifás karbonsavak, éter típusú oldószerek, aromás szénhidrogének, klórozott alifás szénhidrogének, piridin vagy ezek keveréke szolgálhat. A felsorolt oldószerek közül esetenként alkalmazható oldószerek vagy oldószerkeverékek körét az adott esetben alkalmazott redukálószer határozza meg.
A redukciót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és ahhoz az említett redukálószerekből előnyösen 1,1-25 mólekvivalensnyi mennyiséget alkalmazunk.
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű 5H-2,3-benzodiazepin száraz diklór-metános oldatához vagy szuszpenziójához 10-15 °C-on 1,5-2,0 ekvivalens bór-trifluorid-éterátot adunk, majd a képződött komplex oldatához hozzáadunk 1,1 ekvivalens borán-trimetil-amin komplexet, és a reakcióelegyet 25 °C-on 0,5—4 órán át keverjük. A szerves fázist nátrium-karbonáttal való kezelés, vizes mosás és szárítás után bepároíjuk, majd a kristályosítással és szűréssel elkülönített végterméket kívánt esetben egy alkalmas oldószerből, például egy 1-4 szénatomos alkoholból átkristályosítással vagy egy megfelelő oldószerben való szuszpendálással tisztítjuk.
A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd lehűtjük 0-5 °C-ra, 1 mólekvivalens lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A komplex megbontása után a szerves fázist bepároljuk. A bepárlási maradékból oszlopkromatografálással vagy kristályosítással kapjuk a várt 3,4-dihidro-5/-/-2,3-benzodiazepineket, amelyeket kívánt esetben acilszármazékká alakítunk.
A találmány szerinti a) eljárás előnyösen úgy is kivitelezhető, hogy a kiindulási (II) általános képletű bázis metanolos oldatához vagy szuszpenziójához feleslegben tömény sósavat vagy ecetsavat adunk, majd a kapott sósavas vagy ecetsavas sóoldathoz nátriumbór-hidridet adagolunk. A reakcióelegy feldolgozása után, kristályosítással kapjuk a várt 3,4-dihidrovegyületeket, amelyeket kívánt esetben a megfelelő acilszármazékokká alakítunk.
A kívánt esetben végrehajtandó acilezést az irodalomban leírtak szerint, előnyösen karbonsav-halogenidek vagy anhidridek felhasználásával végezzük.
A találmány szerinti b) eljárás szerint R1 helyén a fenilcsoporton adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző halogén-, nitro-, metilén-dioxi, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxihelyettesítőt is hordozó amino-fenil-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-fenil-csoportot tartalmazó 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származékokat állítunk elő a megfelelő (I) általános képletű, nitro-fenil-származék katalizátor jelenlétében hidrazin-hidráttal történő redukálása és a kapott aminovegyület kívánt esetben végrehajtott acilezése vagy alkilezése útján. Az eljárásban a nitrocsoport redukciójához olyan szelektív redukáló módszert kell alkalmazni, amely a 7 tagú gyűrű -C=N- kettős kötését, valamint a vinilcsoportot nem telíti. Ilyen típusú vegyületek redukcióira módszer a szakirodalomban nem ismert. Azt találtuk, hogy a hidrazin-hidrát, katalizátor jelenlétében, alkalmas az ilyen típusú vegyületek szelektív redukciójára. Hidrazin-hidrátot katalizátorral együtt csupán egyéb redukálható csoportot nem tartalmazó nitrovegyületek aminovegyületekké történő átalakítása céljából használtak [például Chem. Rév. 65, 51 (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. Lett. 1975, 259],
A redukciót előnyösen valamely szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen az alábbi oldószereket vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk: 1-4 szénatomos alkohol, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, kloroform, diklór-metán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és piridin. Hidrazin-hidrátként előnyösen feleslegben vett 90-100%-os hidrazin-hidrátot használunk. Katalizátorként célszerűen csontszenes palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt alkalmazunk.
A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen +10 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti b) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az 1 -nitro-sztiril-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származékot metanolban szuszpendáljuk, és Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 2-4 ekvivalens, előnyösen 3 ekvivalens 98-100%-os hidrazin-hidráttal redukáljuk szobahőmérsékleten 1-2 órán át. A katalizátor eltávolítása után a reakcióelegyből a nyersterméket ismert módon kinyerjük. Azokban az esetekben, amikor a képződött termék rosszul oldódik metanolban, és az oldatból részben kiválik, célszerű a reakcióelegy feldolgozása során a katalizátort egy - az anyagot jól oldó - oldószerrel, például kloroformmal többször mosni. A nyersterméket átkristályosítással vagy oldószeres eldörzsöléssel tisztíthatjuk. Oldószerként alkoholokat, vizet, valamint víz-alkohol elegyeket használhatunk.
A fentiek szerint előállított amino-sztiril-benzodiazepin-származékot kívánt esetben alkilezzük vagy acilezzük.
A kívánt esetben végrehajtandó alkilezést az irodalomból ismert módon végezzük, előnyösen alkil-halo3
HU 224 435 A génietekkel indifferens oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen alifás alkoholok, ketonok, nitrilek, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid alkalmaz- 5 ható. Savmegkötő szerként célszerűen valamely alkáli-karbonát, -hidrokarbonát vagy alacsony szénatomszámú tercier amin egy vagy két ekvivalens mennyisége alkalmazható.
Az amino-sztiril-benzodiazepinek kívánt esetben 10 történő acilezéséhez savhalogenidek vagy savanhidridek alkalmazhatók egy vagy két ekvivalens mennyiségben. A reakciót savmegkötő szer, előnyösen kis szénatomszámú alifás tercier amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen oldószerben (például 15 alifás keton, nitril, tetrahidrofurán, dioxán, piridin) dolgozunk, de végbemegy az acilezés külön oldószer alkalmazása nélkül, a reagens feleslegében is.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben újak, 20 és például a 195 788 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatók elő.
(Az egyes kiviteli példák kiindulási vegyületeinek olvadáspontját a kiviteli példákat követően, táblázatba foglalva adjuk meg.) 25
A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati, elsősorban központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek, így például igen jelentős kötődést mutatnak a homoftálazin (2,3-benzodiazepin) specifikus kötőhelyhez 30 [FEBS Letters 308 (2), 251-217 (1992)], ami - hasonló felszívódást és metabolizmust feltételezve - arra enged következtetni, hogy a vegyületek számottevő in vitro központi idegrendszeri hatásokat fejtenek ki. A patkányagy striatális membránpreparátumon, 5 nM 3H-girisopam [1-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5/-/-2,3benzodiazepin] mellett mért Kj-értékeket az 1. táblázat mutatja be. Referensként girisopamot alkalmaztunk, ami ennek a kötőhelynek standard ligandja.
[L] (Kj=IC50:1 + -LÍ) KD ahol KD a jelzett ligand és a receptorkomplex disszociációs állandója, az [L] a jelzett ligand koncentrációja, IC50 pedig a féltelítési érték. Az IC50-értéket mérjük, és ebből számítjuk a Kpértéket.
1. táblázat
Példa szerinti vegyület K, (mol/l)
5. 7,85±0,51-10^
18. 6,07+2,15-10-8
21. 3,1310,74-10-8
22. 5,3311,20-10-8
Girisopam 4,00-10-8
A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületek mind intraperitoneális, mind orális adagolás mellett jelentősen csökkentik egereken a spontán motoros aktivitást (SMA).
A vegyületek SMA-csökkentő hatását, valamint zárójelben az akut toxieitási adatokat (elpusztult/kezelt állat) a 2. táblázatban mutatjuk be.
A vizsgálatokat S. Irwin szerint végeztük [Psychopharm. 13, 222 (1968)].
2. táblázat
Példa szerinti vegyület Dózis (mg/kg)
po. 1000 ip. 300 po. 300 ip. 100 po. 100 ip. 30
1. + - (0/5) + -(0/5) 0 + - 0 0
2. + + + + + + - + - 0
3. + + (0/5) + (0/5) 0 + - 0 0
5. + - + + + - + — + - + -
8. + - + 0 + _ 0 0
9. + - + - 0 + - 0 0
11. + - + - + - + - 0 0
13. + - + + - + _ 0 0
15. + - + + - 0 + -
20. + + + +(1/5) + + + + + - + -
22. + + + +(1/5) + + + - + -
23. + (0/5) + +(0/5) + - + - + - + -
26. + - (0/5) + -(0/5) + - + - 0 0
27. + - + -(0/5) + - + - + - + -
31. + - (0/5) + -(0/5) + - + - + „ 0
34. + + + + + 0
HU 224 435 A
2. táblázat (folytatás)
Példa szerinti vegyület Dózis (mg/kg)
po. 1000 ip. 300 po. 300 ip. 100 po. 100 ip. 30
36. + - (0/5) + -(0/5) + - + - + - 0
40. + - (0/5) + -(0/5) + - + - 0 0
41. + - (0/5) + - (0/5) + - + - + - + -
Girisopam + +(0/6) + - 0
Jelölések: + + erős, + közepes, + - enyhe SMA-csökkenés, 0 nincs hatás.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek továbbá - eltérően a rokon szerkezetű származékoktól - jelentős amfetamin sztereotípia potencírozó hatással is rendelkeznek, ami potenciális antidepresszáns hatás lehetőségére utal. Az amfetamin sztereotípia potencírozó hatást patkányokon Costall és Naylor score rendszere szerint értékeltük (Costall, B. Naylor, R. J., Eur. J. Pharmacol. 18, 95, 1972). Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
Példa szerinti vegyület Potencírozás* (%)
7. 90,20
8. 113,14
9. 141,18
10. 176,47
14. 112,94
22. 113,14
27. 183,33
28. 92,55
30. 100
33. 201,63
34. 92,03
Példa szerinti vegyület Potencírozás* (%)
39. 112,75
40. 99,67
*10 mg/kg ip. + amfetamin 3 mg/kg se.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek mérsékelt görcsgátló hatást is tanúsítanak. Ezt Goodmann és munkatársai [Goodmann et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, (1952)] módszere szerint egereken vizsgáltuk. Az 50 mg/kg iv. tetracorral kiváltott görcsöt például a 10., 11., 13., 19., 28., 35. és 40. példa szerinti vegyületek 30-40%-ban, a 34. és 38. példa szerinti vegyületek 50-55%-ban gátolták (30 mg/kg ip. dózisban).
Vizsgáltuk a vegyületek glutamáterg transzmisszióra gyakorolt hatását hippocampalis agyszeleteken a hagyományos módon (Tarnawa és munkatársai, Acta Physiol. Hung., 79, 163, 1992). Patkányok agyából 400 pm vastag szeleteket készítettünk, és ezeket egy interfész típusú kamrában a fiziológiás körülményeket utánzó mesterséges viszonyok között életben tartottuk. A Schaffer-kollaterálisokat ingereltük, és a CA1 régió piramissejtjeiből vezettük el a kiváltott field-potenciálokat. E pálya neutranszmittere a glutamát, az áttevődés elsősorban AMPA receptorokon keresztül megy végbe. Az ismert AMPA-antagonista vegyület, a GYKI-52 466 koncentrációfüggően gátolja a field-potenciálokat. A szabadalom körébe eső és a referens vegyületek vizsgálati eredményeit a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat
Vegyület (Példa) Koncentráció Gátlás (%) 30 perc anyagadás után Gátlás (%) 60 perc anyagadás után Gátlás (%) 30 perc kimosás után
GYKI-52 466 50 μΜ 94,5±2,07 100±0 84,6±7,37*
39. 50 pM 85,3±15,09 100+0 97,5±0,98
40. 50 pM 14,8±7,10 25,8+3,04 35,4±2,67
41. 50 pM 79,5±10,10 100+0 98,6±2,67
21. 50 pM 16,1±13,4 33,7+7,60 61,1 ±4,56
22. 50 pM 4,7±0,84 37,0±9,19 74,3±11,53
p 0,05 a 60 perces értékhez viszonyítva
HU 224 435 A
A 39. és 41. példa szerinti vegyületek a GYKI-52 466 jelű vegyülettel legalább azonos hatékonyságot mutattak. Amíg azonban a GYKI-52 466 esetében a 30 perces tápfolyadékkal való kimosás után mért gátlás szignifikáns csökkenést mutatott a 5 60 perces anyagadás utáni állapothoz képest, a 39. és 41. példa szerinti vegyületeknél a 30 perces kimosás gyakorlatilag nem tudott hatáscsökkenést előidézni. Azaz a két utóbbi vegyület hatástartama meghaladja a GYKI-52 466 hatástartamát. A további há- 10 rom példavegyület esetében pedig a hatás nemhogy nem csökkent, hanem még nőtt is az idő előrehaladtával, annak ellenére, hogy az anyagok adagolását leállítottuk.
A hippocampalis field-potenciálok gátlása a vegyü- 15 letek antiischaemiás, neuroprotektív terápiás felhasználhatóságát támasztja alá [Le Peillet és munkatársai,
Eur. J. Neurosci., 4 (suppl), 1068, 1991], Eredményeink alapján a szabadalmi eljárás szerint előállított vegyületek a jelenleg ismert, hasonló hatékonyságú 20 molekulákat meghaladó hatástartammal bírnak.
Találmányunk továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, sztereoizomerjeiket, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítására vonatkozik. 25 Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül további gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények a gyógyszergyártásban szokásos inért szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmaznak. 30
A készítmények orális (például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, drazsé, csepp, oldat vagy szuszpenzió), rektális (például kúp) vagy parenterális (például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció) formában állíthatók elő. Az orális adagolásra 35 szolgáló szilárd készítmények hordozóanyagként például keményítőt, laktózt stb. tartalmazhatnak. A szilárd készítmények szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például síkosítószereket, stabilizálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, emulgeáló- 40 szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A kapszulák kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák lehetnek. A kúpok szokásos szintetikus vagy természetes kúpalapanyagokat (például kakaóvaj, zsírsav-trigliceridek, Witepsol 45 stb.) tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények általában vizes oldatok, amelyek konyhasóval izotonizálhatók.
A készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel történik.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat, és több tényezőtől (például az adagolás módja, a beteg kora és állapota, a betegség súlyossága stb.) függ. A napi dózis orális adagolás esetén általában 1-500 mg közötti érték. A fenti dózist napi egy vagy több részletben - például három részletben - adhatjuk be. A fenti dózisértékek természetesen tájékoztató jellegűek, és mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra.
A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek azonosítására az elemanalízis mellett IR-, 1H-NMR- és tömegspektroszkópiás vizsgálatokat alkalmaztunk. A vegyületekben az olefinrész protonjai kizárólag transz-állásúak.
1. példa
1-(3,4-Dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
2,04 g (5,6 mmol) 1-(3,4-dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5/-/-2,3-benzodiazepin 40 ml vízmentes diklór-metános oldatához csapvizes hűtés mellett 1,0 ml (8,4 mmol) bór-trifluorid-éterátot adunk, majd hozzámérünk 0,45 g (6,16 mmol) borán-trimetil-amin komplexet. Ezután a reakcióelegyet 25 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd csapvizes hűtés mellett hozzácsepegtetünk 30 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, és 1 órán át tovább keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 4*30 ml deszt. vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 10 ml etanolban szuszpendáljuk, szűrjük, 3*1 ml etanollal mossuk és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 1,76 g. Olvadáspont: 166-168 °C.
Tisztítás céljából a nyersterméket 10 ml etanolban forraljuk, lehűtés után szűrjük, 3*1 ml etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,69 g (82,4%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 168-170 °C.
Az 1. példában leírt eljárással állíthatjuk elő a 5. táblázatban összefoglalt további (I) általános képletű vegyületeket is, ahol R jelentése hidrogénatom.
5. táblázat
Példa szerinti vegyület R1 R2 R3 R4 bf3 éterét (mól) Olvadáspont (°C) Krist. Hozam
2. 3-klór-fenil H Me Me 1,5 105-107 80% EtOH 61,0
3. 3,4-metilén-dioxid-fenil H Me Me 1,5 163-164 EtOH 76,5
4. 4-hidroxi-fenil H Me Me 1,5 160-162 50% EtOH 43,0
5. 3-etoxi-4-hidroxi-fenil H Me Me 1,5 138-139 50% EtOH 50,0
6. 2,4,6-trimetoxi-fenil H Me Me 1,5 144-146 EtOH 80,0
7. 4-dimetil-amino-fenil H Me Me 2 145-147 50% EtOH 76,6
HU 224 435 A
5. táblázat (folytatás)
Példa szerinti vegyület R1 R2 R3 R4 bf3 éterét (mól) Olvadáspont (°C) Krist. Hozam
8. 3,4-metilén-dioxi-fenil H -ch2- 1,5 181-183 EtOH 86,0
9. 4-dimetil-amino-fenil H -ch2- 2 156-158 EtOH 76,2
10. 4-dimetil-amino-fenil H Et Et 2 149-151 EtOH 78,6
11. 3-hidroxi-fenil H Me Me 1,5 106-108 EtOH 46,0
12. fenil H Me Me 1,5 120-121 EtOH 65,0
13. 3-i-propil-4-metoxi-fenil H CH2- 1,5 149-151 EtOH 77,7
14. 2-bróm-fenil H Me Me 1,5 130-131 EtOH 50,0
15. 3,4-dimetoxi-fenil Et Me Me 1,75 157-158 EtOH 59,0
16. példa
1-(2,3-Dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5/-/-2,3-benzodiazepin-hidroklorid
1,5 g (4,12 mmol) 1-(2,3-dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint az 1. példa szerint redukálunk, majd a bepárlási maradékot etil-acetátben oldjuk, és 10 ml -10 tömeg%-os, hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátot adunk az oldathoz. A kivált anyagot szűrjük, 3*5 ml etil-acetáttal mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. Ily módon 0,76 g (45,8%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C (b).
17. példa
1-(2,4-Dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
1,1 g (3,0 mmol) 1-(2,4-dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0-5 °C-ra hűtjük, és 0,114 g (3,0 mmol) lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Ezután 2 órán át 25 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd ismét visszahűtjük 0-5 °C-ra, és 0,36 ml 10%-os, vizes kálium-nátrium-tartarát-oldattal megbontjuk. Megbontás után még 1 órán át 25 °C-on keverjük, majd a csapadékot szűrjük, a szűrletet szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers végterméket 10 ml etanolból kristályosítjuk, szűrjük, 3*1 ml etanollal mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. Ily módon 0,84 g (76,0%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 176-178 °C.
18. példa
1-(2,4-Dimetoxi-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
-(2,4-D imetoxi-sztiril )-4-metil-7,8-d imetoxi-5H-2,3-benzodiazepinből kiindulva mindenben a 17. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a bepárlás után kapott nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk [adszorbens: Kieselgel 60, szemcseméret: 0,063-2 mm; eluens benzol-metanol-cc. NH4OH (8:2:0,1)]. A cím szerinti vegyületet a frakciók bepárlásakor kristályosán kapjuk. Hozam: 53%. Olvadáspont: 118-120 °C.
19. példa
1-(2,4-Dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin A 17. példa bepárláskor kapott nyersterméket 7 ml kloroformban oldjuk, hozzáadunk 0,7 ml ecetsavanhidridet, és 2 órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre visszahűtött reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával a pH-t 7-8-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3*5 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2*10 ml desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból kristályosítjuk, és így 0,8 g (65%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 185-187 °C.
A 19. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a 20., 21., 22. és 23. példa szerinti új vegyületeket.
20. példa
1-Sztiril-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 50,0%. Olvadáspont: 118-120 °C (EtOH).
21. példa
1-(2,3-Dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5/7-2,3-benzodiazepín
Hozam: 56,0%. Olvadáspont: 85-87 °C (EtOH).
22. példa
1-(2,4-Dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 58,0%. Olvadáspont: 72-74 °C (EtOH).
23. példa
1-(2,3-Dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5A7-2,3-benzodiazepin Hozam: 60,0%. Olvadáspont: 125-128 °C (EtOH).
24. példa
1-(4-Nitro-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
3,6 g (10,3 mmol) 1-(4-nitro-sztiril)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepen 130 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben 17,7 ml
HU 224 435 A (0,218 mmol) tömény sósavat adva néhány perc múlva oldat keletkezik, amelyhez 30 perc alatt, részletekben 9,8 g (0,259 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. További 30 percnyi keverés után a narancssárgás szuszpenzióhoz 150 ml desztillált vizet csepegtetünk, a nyersterméket szűrjük, 4*20 ml desztillált vízzel mossuk, végül 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 3,37 g. Tisztítás céljából 17 ml etanollal forraljuk, majd lehűtés után szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 2,67 g (73,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 175-177 °C (b).
A 24. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő, a 25., 26., 27., 28. és 29. példa szerinti új vegyületeket.
25. példa
1-(4-Nitro-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 65,0%. Olvadáspont: 173-175 ’C b (EtOH).
26. példa
1-(4-Nitro-sztiril)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 64,5%. Olvadáspont: 168-169 °C b (EtOH).
21. példa
-Sztiril-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5/7-2,3-benzodiazepin
A 24. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-bór-hidrid beadagolása és a reakció lezajlása után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a vízzel megszilárdított nyersterméket etanolból kristályosítjuk.
Hozam: 40%. Olvadáspont: 153-154 °C.
28. példa
1-(3,4-Diklór-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
A 24. példa szerint járunk el, majd a 27. példa szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet. Hozam: 54,0%. Olvadáspont: 132-133 °C (EtOH).
29. példa
1-(3-Klór-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5/7-2,3-benzod iazepin
A 24., majd a 27. példa szerint dolgozva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Hozam: 40,0%. Olvadáspont: 114-117 ’C (EtOH).
30. példa
1-(4-Nitro-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5/-/-2,3-benzodiazepin
A 25. példa szerint előállított vegyület 2,6 g-ját (7,07 mmol) 13 ml ecetsavanhidriddel 25 °C-on 1 órán át, majd 50 ml desztillált víz hozzáadása után még további 1 órán át keverjük, a kivált sárga csapadékot szűrjük, 3*15 ml desztillált vízzel mossuk, és 80-100 °C-on szárítjuk. A fenti módon eljárva 2,68 g nyerstermékhez jutunk, amely 13 ml forró etanollal való kezelés után 182-184 ’C-on olvad. A kapott cím szerinti termék tömege: 2,62 g (90,6%).
A 30. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a 31. és 32. példa szerinti új vegyületeket.
31. példa
1-(4-Nitro-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5/-/-2,3-benzodiazepin Hozam: 91,0%. Olvadáspont: 188-190 °C (EtOH).
32. példa
1-(4-Nitro-sztiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 88,0%. Olvadáspont: 184-185 °C.
33. példa
1-(4-Amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
6,95 g (18,9 mmol) a 25. példa szerint előállított 1-(4-nitro-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepint 170 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,7 g (nedvesen kb. 1,4 g) Raney-nikkel-katalizátort és 3,3 ml (66 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Eközben oldat keletkezik, és a belső hőmérséklet kezdetben 40-45 ’C-ra emelkedik. A katalizátort kiszűrjük, 3*15 ml metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a nyersterméket 80 ml vízzel szűrőre visszük, 3*15 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott termék tömege: 5,46 g. Tisztítás céljából a nyersterméket 25 ml 50%-os etanolból kristályosítjuk át. így 4,21 g (66,0%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 152-154 ’C.
A 33. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a 34., 35., 36., 37. és 38. példa szerinti új vegyületeket.
34. példa
1-(4-Amino-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 80,0%. Olvadáspont: 159-161 °C (50%
EtOH).
35. példa
1-(4-Amino-sztiril)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 75,5%. Olvadáspont: 155-158 ’C (50%
EtOH).
36. példa
1-(4-Amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihídro-5/-/-2,3-benzodiazepin
Mindenben a 33. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyag és a végtermék rossz oldhatósága miatt oldószerként diklór-metán-metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. Hozam: 81,4%. Olvadáspont: 253-255 ’C b. (EtOH).
37. példa
1-(4-Amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 68,9%. Olvadáspont: 233-234 °C b. (EtOH).
38. példa
1-(4-Amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Hozam: 77,1%. Olvadáspont: 104-106 ’C (EtOH).
HU 224 435 A
39. példa
1-(4-Acetil-amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin 1,2 g (3,56 mmol) a 33. példa szerint előállított 1-(4-amino-sztiril)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihid- 5 ro-5H-2,3-benzodiazepin 1,2 g-ját (3,56 mmol) 6 ml ecetsavanhidridben szuszpenzálunk. A szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Eközben a kiindulási anyag oldatba megy, majd megindul a végtermék kiválása, és a reakcióelegy besűrűsödik. A kivált, cím szerinti terméket szűrjük, 3*15 ml dietil-éterrel mossuk, és 80-100 °C szárítjuk. Tömege: 1,07 g (71,3%). Olvadáspont: 243-246 °C b.
A 36. példa szerint előállított vegyületből kiindulva és a fenti módon végezve a reakciót szintén a cím szerinti vegyületet kapjuk 78%-os hozammal.
A 39. példában leírt módszert követve állítjuk elő a
40. és 41. példa szerinti új vegyületeket.
40. példa
1-(4-Acetil-amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin Hozam: 91,0%. Olvadáspont: 252-255 °C b.
41. példa
1-(4-Acetil-amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-5etil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepin
Hozam: 73,5%. Olvadáspont: 137-140 °C (EtOH).
42. példa
-(2-(1 -Naftil)-vinil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
5,35 g (14,3 mmol) 1-(2-( 1-naftil)-vinil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 30 ml jégecettel készült oldatához 50 °C-on keverés közben 1,76 g (46,3 mmol) nátrium-bór-hidrid 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd a csepegtetés befejeztével a reakcióelegyet további két óra hosszat kevertetjük. Ezt követően a terméket 250 ml vízzel elkeverjük, ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a kiváló sárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, végül izopropanolban átkristályosítjuk. Ily módon 3,75 g (70,5%) cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 148-152°C.
A kiviteli példákban szereplő (II) általános képletű kiindulási vegyületek:
Példaszám R1 R2 R3 R4 Olvadáspont (°C)
1. 3,4-dimetoxi-fenil H -ch2- 206-208
2. 3-klór-fenil H Me Me 178-180
3. 3,4-metilén-dioxi-fenil H Me Me 158-160
4. 4-hidroxi-fenil H Me Me 212-213
5. 3-etoxi-4-hid roxi-fen i I H Me Me 120-122
6. 2,4,6-trimetoxi-fenil H Me Me 191-193
7. 4-dimetil-amino-fenil H Me Me 170-172
8. 3,4-metilén-dioxi-fenil H -ch2- 223-225
9. 4-dimetil-amino-fenil H -CHZ- 219-222
10. 4-dimetil-amino-fenil H Et Et 158-160
11. 3-hidroxi-fenil H Me Me 220-221
12. fenil H Me Me 143-145
13. 3-i-propil-4-metoxi-fenil H -CH2- 155-157
14. 2-bróm-fenil H Me Me 176-178
15. 3,4-dimetoxi-fenil Et Me Me 158-160
16. 2,3-dimetoxi-fenil H -ch2- 149-150
17. 2,4-dimetoxi-fenil H -ch2- 210-212
18. 2,4-dimetoxi-fenil H Me Me 151-153
24. 4-nitro-fenil H -ch2- 227-228
25. 4-nitro-fenil H Me Me 224-226
26. 4-nitro-fenil Et Me Me 218-220
27. fenil H -ch2- 153-154
28. 3,4-diklór-fenil H Me Me 168-169
29. 3-klór-fenil H -ch2- 135-137
42. 1-naftil H Me Me 148-152
HU 224 435 A

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 1-[2-(Helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5/-/-2,3benzodiazepin-származékok, amelyeknek (I) általános képletében
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,
    R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
    1-3 azonos vagy különböző helyettesítőt hordozhat, és helyettesítőként halogénatom, nitro-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino, di(1—3 szénatomos alkilj-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metilén-dioxi- vagy hidroxicsoport állhat, naftilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, de
    R3 és R4 együttesen metiléncsoportot is képviselhet, sztereoizomerjeik és ezek lehetséges keverékei, valamint mindezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származékok, amelyeknek (I) általános képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport, R2 hidrogénatomot vagy etilcsoportot, R3 és R4 pedig egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
  3. 3. Az alábbi 1. igénypont szerinti vegyületek: 1-(4-acetil-amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5/-/-2,3-benzodiazepin,
    1-(2-(1 -naftil)-vinil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin,
    1-(2,3-dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, sztereoizomerjeik és ezek lehetséges keverékei, valamint mindezek gyógyászatilag alkalmas sói.
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinszármazékok előállítására, a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 5H-2,3-benzodiazepint - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti egy komplex fém-hidriddel és/vagy egy boránkomplexszel redukálunk, majd a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti kívánt esetben acilezzük, vagy
    b) azoknak az 1-[2-(helyettesített)-vinil]-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepineknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében R1 jelentése amino-fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-fenilvagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-fenil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-fenil-csoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben egy vagy két további azonos vagy különböző helyettesítőt hordozhatnak, és helyettesítőként halogén-, nitro-, amino-, metilén-dioxi, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport állhat, R, R2, R3 és R4 jelentése pedig a fent megadott, valamely (I) általános képletű, R1 helyén adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző halogén-, nitro-, aminő-, metilén-dioxi, hidroxi-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített nitro-fenil-csoportot, R, R2, R3 és R4 helyén pedig a fent megadott csoportokat hordozó (I) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében hidrazin-hidráttal redukálunk, és a kapott aminovegyületet kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, végül a kapott (I) általános képletű bázist kívánt esetben rezolváljuk, és/vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert vagy oldószerkeveréket használunk, amely az alkalmazott redukálószerrel nem, vagy csak lassan reagál.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti a) vagy az 5. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy borán-trimetil-amin komplexet alkalmazunk.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt alkalmazunk.
  9. 9. A 4. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót szerves oldószerben hajtjuk végre.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt, dioxánt, tetrahidrofuránt, benzolt, dimetil-formamidot, diklór-metánt vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
  11. 11. A 4. igénypont szerinti b) vagy az 5-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen +10 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  12. 12. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, sztereoizomerjét vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-(4-acetil-amino-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5/7-2,3-benzodiazepint,
    1 -(2-(1 -naftil )-vinil)-4-meti l-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint,
    1-(2,3-dimetoxi-sztiril)-3-acetil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazzák.
    HU 224 435 A
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és ezek lehetséges keverékei, valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása központi idegrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. 5
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és ezek lehetséges keverékei, valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik központi idegrendszeri bántalmak kezelésére történő alkalmazásra.
HU9500386A 1995-02-09 1995-02-09 Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU224435B1 (hu)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500386A HU224435B1 (hu) 1995-02-09 1995-02-09 Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK168-96A SK281482B6 (sk) 1995-02-09 1996-02-07 1-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
ES09600303A ES2111492B1 (es) 1995-02-09 1996-02-08 Derivados de 1-(2-(vinilo substituido))-3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion de dichos derivados y composiciones para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
HRP9500386A HRP960065A2 (en) 1995-02-09 1996-02-08 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
RU96102418/04A RU2155757C2 (ru) 1995-02-09 1996-02-08 Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5h-2,3-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтический состав, способ получения фармацевтического состава и способ ингибирования конвульсий.
UA96020483A UA45954C2 (uk) 1995-02-09 1996-02-08 Похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5н-2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичної композиції та спосіб лікування захворювань центральної нервової системи
BE9600110A BE1009852A3 (fr) 1995-02-09 1996-02-08 Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine.
FR9601551A FR2730490B1 (fr) 1995-02-09 1996-02-08 Derives 1-(2-(vinyl-substitues))-3,4-dihydro-5h-2,3- benzodiazepine
PL96312707A PL312707A1 (en) 1995-02-09 1996-02-08 Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine
CZ1996377A CZ291218B6 (cs) 1995-02-09 1996-02-08 1-[2-(Substituovaný vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky je obsahující a jejich pouľití
CA002169112A CA2169112A1 (en) 1995-02-09 1996-02-08 1-¬2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
GB9602690A GB2297749B (en) 1995-02-09 1996-02-09 1-[2-(substituted vinyl)]-3-4--dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
EP96101884A EP0726257B1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation
US08/599,235 US6075018A (en) 1995-02-09 1996-02-09 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives
IT96MI000245A IT1282591B1 (it) 1995-02-09 1996-02-09 Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine
KR1019960003129A KR960031444A (ko) 1995-02-09 1996-02-09 1-[2-(치환된 비닐)]-3, 4-디히드로-5h-2,3-벤조디아제핀 유도체
DE69612413T DE69612413T2 (de) 1995-02-09 1996-02-09 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung
YU8396A YU8396A (sh) 1995-02-09 1996-02-09 1-/2-(supstituisani vinil)/-3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepinski derivati
JP02396796A JP3354375B2 (ja) 1995-02-09 1996-02-09 １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
EP96101883A EP0726256A1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders
FI960616A FI960616A (fi) 1995-02-09 1996-02-09 1-(2-(substituoitu-vinyyli))-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannaiset
AT96101884T ATE200487T1 (de) 1995-02-09 1996-02-09 1-(hetero)arylvinyl-5h-2,3- benzodiazepinderivative verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems, sowie benzopyrylium intermediate zu ihrer herstellung
IT96MI000244 IT1282590B1 (it) 1995-02-09 1996-02-09 Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-5h-2,3-benzodiazepine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500386A HU224435B1 (hu) 1995-02-09 1995-02-09 Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500386D0 HU9500386D0 (en) 1995-03-28
HU224435B1 true HU224435B1 (hu) 2005-10-28

Family

ID=10986432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500386A HU224435B1 (hu) 1995-02-09 1995-02-09 Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6075018A (hu)
JP (1) JP3354375B2 (hu)
KR (1) KR960031444A (hu)
BE (1) BE1009852A3 (hu)
CA (1) CA2169112A1 (hu)
CZ (1) CZ291218B6 (hu)
ES (1) ES2111492B1 (hu)
FI (1) FI960616A (hu)
FR (1) FR2730490B1 (hu)
GB (1) GB2297749B (hu)
HR (1) HRP960065A2 (hu)
HU (1) HU224435B1 (hu)
IT (1) IT1282591B1 (hu)
PL (1) PL312707A1 (hu)
RU (1) RU2155757C2 (hu)
SK (1) SK281482B6 (hu)
UA (1) UA45954C2 (hu)
YU (1) YU8396A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6649607B2 (en) * 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
EP1567161A4 (en) * 2002-12-03 2008-09-03 Vela Acquisition Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE
MXPA05005893A (es) * 2002-12-03 2006-02-08 Vela Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma.
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
ATE481398T1 (de) * 2004-12-30 2010-10-15 Inst Farmaceutyczny Verfahren zur herstellung von imatinib-base
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE761315A (hu) * 1970-01-12 1971-07-07 S M B Anciens Etablissements J
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives
HU195788B (en) * 1986-05-21 1988-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
SK16896A3 (en) 1996-10-02
ITMI960245A0 (hu) 1996-02-09
ITMI960245A1 (it) 1997-08-09
SK281482B6 (sk) 2001-04-09
PL312707A1 (en) 1996-08-19
BE1009852A3 (fr) 1997-10-07
HRP960065A2 (en) 1997-12-31
GB2297749A (en) 1996-08-14
CZ37796A3 (en) 1996-08-14
FR2730490A1 (fr) 1996-08-14
FI960616A0 (fi) 1996-02-09
HU9500386D0 (en) 1995-03-28
YU8396A (sh) 1998-12-23
ES2111492B1 (es) 1999-07-01
FI960616A (fi) 1996-08-10
GB9602690D0 (en) 1996-04-10
JPH08283247A (ja) 1996-10-29
US6075018A (en) 2000-06-13
FR2730490B1 (fr) 1997-04-18
CZ291218B6 (cs) 2003-01-15
RU2155757C2 (ru) 2000-09-10
CA2169112A1 (en) 1996-08-10
ES2111492A1 (es) 1998-03-01
IT1282591B1 (it) 1998-03-31
UA45954C2 (uk) 2002-05-15
KR960031444A (ko) 1996-09-17
JP3354375B2 (ja) 2002-12-09
GB2297749B (en) 1998-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0252713B1 (en) Indolinone derivatives
US20040209864A1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU206719B (en) Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them
US3557120A (en) Hexahydroimidazoisoquinolines
FI63402B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
US5064852A (en) Indolinone derivatives
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US4960785A (en) Indolinone derivatives
FI63578C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner
Von Strandtmann et al. Acyltryptamines. III. 5-Acetyltryptophan and related compounds
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Ishii et al. Polymerisation of indole. Part 2. A new indole trimer
JPS62190156A (ja) ベンゼン融合β−ジケトシクロアルキレンの対称性Ｏ−置換ジオキシム、それらの調製方法およびそれらの薬物への適用
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
US5942506A (en) 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives
JPS60214789A (ja) ２‐アザエリスリナン誘導体
CS196323B2 (en) Method of producing novel derivatives of isoindoline
HU189572B (en) Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines
HU224438B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2000109463A (ja) 新規１， ２， ３， ４，−テトラヒドロイソキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050725

HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU