RU2155757C2 - Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5h-2,3-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтический состав, способ получения фармацевтического состава и способ ингибирования конвульсий. - Google Patents

Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5h-2,3-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтический состав, способ получения фармацевтического состава и способ ингибирования конвульсий. Download PDF

Info

Publication number
RU2155757C2
RU2155757C2 RU96102418/04A RU96102418A RU2155757C2 RU 2155757 C2 RU2155757 C2 RU 2155757C2 RU 96102418/04 A RU96102418/04 A RU 96102418/04A RU 96102418 A RU96102418 A RU 96102418A RU 2155757 C2 RU2155757 C2 RU 2155757C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzodiazepine
dihydro
general formula
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU96102418/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96102418A (ru
Inventor
Паль Ваго
Йожеф Реитер
Иштван Дьертьян
Габор Гиглер
Ференц Андраши
Анна БАКОНЬИ
Паль БЕРЖЕНЬИ
Петер БОТКА
ФАИГЛЬНЕ Эржебет БИРКАШ
Тамаш Хамори
Эдит ХОРВАТ
Каталин Хорват
Ене КЕРЕШИ
Дьердьне МАТЕ
Имре Моравчик
Дьердь ШОМОДЬ
Эстер СЕНТКУТИ
Габор ЗОЛЬОМИ
Original Assignee
Эгиш Дьодьсердьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьодьсердьяр Рт. filed Critical Эгиш Дьодьсердьяр Рт.
Publication of RU96102418A publication Critical patent/RU96102418A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2155757C2 publication Critical patent/RU2155757C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются новые производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы I, где R представляет собой водород или C1-4 алканоил; R1 представляет собой фенил, который может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, ди-(C1-4 алкил)-амино-, C1-4 алканоиламиногруппу, C1-4 алкил, C1-4 алкоксигруппу, метилендиоксил и гидроксил, либо нафтил; R2 представляет собой водород или C1-4 алкил; R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой C1-4 алкил или R3 и R4 вместе образуют метилен, и их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты. Новые соединения образуют сильные связи с центрами, специфичными по отношению к гомофталазинам, следовательно, будут проявлять значительную активность in vivo по отношению к центральной нервной системе. Описывается также способ их получения, фармацевтический состав и способ его получения, а также способ ингибирования конвульсий. 7 c. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепина, способу его получения, фармацевтическому составу, применению указанных производных бензодиазепина для лечения заболеваний и приготовления фармацевтических составов, пригодных при лечении заболеваний.
Как известно, в литературе описаны производные 3,4-дигидро- 5H-2,3-бензодиазепина, содержащие в качестве заместителей атом водорода, фенил, нафтил, замещенный фенил, фурил или тиенил в 1 положении основной цепи молекулы (HU 168760, HU 198494, HU 206719; заявка на патент Венгрии N 8398/90; Chem. Ber. 95, 2012, 1962; Helv. Chem. Acta 59, 2786, 1976; Synthesis, 1973, 159; Synthesis, 1977, 1; Acta Chim. Hung. 83, 115, 1974; Rec. Trav. Chim. 84, 661, 1965; J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972, 823; Il. Farmaco-Ed. Sc. 40, 942, 1985; Chem. Pharm. Bull, 30, 3764, 1982.
Известное соединение 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5H-2,3-бензодиазепин (которое имеет также название GY-КI-52466) представляет собой антагонист не-NMDA-глутаминовой кислоты, проявляющий спазмолитическую и противоишемическую активность, однако длительность его действия довольно коротка, что является недостатком с точки зрения возможности его терапевтического применения.
Задачей изобретения является получение новых производных 2,3-бензодиазепина, сравнимых с известными бензодиазепинами по действию на центральную нервную систему, однако превосходящих их по длительности воздействия.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением характеризуются следующими признаками.
В соответствии с настоящим изобретением получены новые производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепина обшей формулы (I)
Figure 00000003

где R представляет собой водород или C1-4 алканоил,
R1 представляет собой фенил, который может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, C1-4 алкиламино-, ди-(C1-4 алкил)-амино-, C1-4 алканоиламиногруппу, C1-4 алкил, C1-4 алкоксигруппу, метилендиоксил и гидроксил, либо
нафтил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксил, C1-4 алкил и C1-4 алкокси,
R2 представляет собой водород или C1-4 алкил,
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой C1-4 алкил, или
R3 и R4 вместе образуют метилен,
их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются такие соединения, в которых R представляет собой C1-4 алканоил, R1 представляет собой фенил или нафтил, содержащий в качестве заместителя C1-4 алканоиламиногруппу или C1-4 алкоксигруппу, R2 представляет собой водород или этил, а R3 и R4 независимо представляют собой C1-4 алкил.
В частности, предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются следующие производные:
1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8- диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин,
1-[2-(1-нафтил)-винил] -4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н -2,3-бензодиазепин,
1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин,
их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.
Употребляемый в описании и формуле изобретения термин "низшие" относится к группам или соединениям с числом атомов углерода от 1 до 4. Термин "алкил" относится к линейным или разветвленным группам, имеющим такое же число атомов углерода, например, таким как метил, этил, н-пропил и т.п. Термин "алкоксигруппа" относится к эфирным группам, содержащим алкилы с линейной или разветвленной цепью, например, таким как метокси-, этокси-, изопропоксигруппа и др. Термин "алканоиламино-" относится к линейным или разветвленным алифатическим карбоксильным кислым амидным группам (например, термин "атом галогена" включает все четыре атома галогена, т.е. фтор, хлор, йод и бром).
Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения соединений общей формулы (I) могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, галоговодородами, такими как хлористый или бромистый водород, серной, фосфорной или пергалоидными кислотами, такими как хлорная кислота), органическими карбоновыми кислотами (например, фумаровой, уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, гидроксималеиновой, аскорбиновой, лимонной, яблочной, салициловой, молочной, коричной, бензойной, фенилуксусной, пара-аминобензойной, пара-гидроксибензойной, пара-аминосалициловой кислотой и др.), алкилсульфоновыми кислотами (например, метансульфокислотой, этансульфокислотой) или арилсульфоновыми кислотами (например, пара-толуолсульфоновой, пара-бромфенилсульфоновой, нафтилсульфоновой, сульфанильной кислотами).
В изобретении предложен также способ получения производных 1-[2-(замещенный винил)] -3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), включающий
а) восстановление 5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (II)
Figure 00000004

где R1, R2, R3 и R4 как указано выше, комплексным гидридом металла и/или комплексом борана и при необходимости последующее ацилирование полученного таким образом соединения общей формулы (I), где R - водород, a R1, R2, R3 и R4 такие же, как указано выше, или
б) восстановление соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой нитрофенил, который может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, гидрокси-, C1-4 алкил- и C1-4 алкоксигруппу, a R, R2, R3 и R4 такие же, как указано выше, гидратом гидразина в присутствии катализатора с получением 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), где R представляет собой аминофенил, (C1-4 алкил)аминофенил, ди-(C1-4 алкил)-аминофенил или (C1-4 алканоил)-аминофенил, при этом указанные группы могут иметь один или два одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, C1-4 алкил- и C1-4 алкоксигруппу, a R, R2, R3 и R4 - такие же, как указано выше, и при необходимости ацилирование или алкилирование полученного таким образом аминосоединения,
а также при желании растворение полученного таким образом соединения общей формулы (I) или превращение полученного основания общей формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль кислотного присоединения.
В соответствии с изобретением вариант (а) способа включает восстановление комплексным гидридом металла и/или комплексом борана 5-H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I) и при необходимости ацилирование полученного таким образом соединения общей формулы (I), содержащее в качестве R водород. Для селективного восстановления соединений общей формулы (I) можно использовать следующие восстановительные агенты: борогидрид натрия, гидрид лития-алюминия, боран и комплексы борана. Восстановление предпочтительно проводят в растворителе. В качестве растворителей можно использовать воду, низшие спирты, низшие карбоксильные кислоты, растворители эфирного типа, ароматические углеводороды, хлорированные алифатические углеводороды, пиридин или их смеси. Растворитель или смесь растворителей, которую используют в данном случае, зависит от выбранного восстановительного агента.
Восстановление проводят при температуре от 0 до 100oC с использованием предпочтительно от 1,1 до 25 молярных эквивалентов восстановительного агента.
В соответствии с изобретением предпочтительный пример осуществления варианта (а) способа включает добавление от 1,5 до 2,0 эквивалентов эфирата боротрифторида к раствору или суспензии производного 5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (II) в сухом дихлорметане при температуре от 10 до 15oC, добавление к раствору полученного таким образом комплекса 1,1 эквивалента комплекса борана-триметиламина и перемешивание полученной реакционной смеси при 25oC в течение от 0,5 до 4 ч. Органическую фазу затем обрабатывают карбонатом натрия, промывают водой, сушат, выпаривают, кристаллизуют требуемый продукт, фильтруют и при необходимости подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, например низшего спирта, или суспендируют в подходящем растворителе.
В соответствии с изобретением другой предпочтительный пример осуществления варианта (а) способа включает растворение или суспендирование соединения общей формулы (II) в сухом тетрагидрофуране, охлаждение до температуры от 0 до 5oC, добавление 1 моль-эквивалента гидрида лития-алюминия и перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч. Комплекс затем подвергают разложению и выпаривают органическую фазу. Из остатка получают требуемый 3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин либо на хроматографической колонке, либо путем кристаллизации и при желании превращают его в соответствующее ацилпроизводное.
В соответствии с изобретением другой пример осуществления варианта (а) способа включает растворение или суспендирование в метаноле исходного основания общей формулы (II), добавление избытка концентрированной хлористо-водородной или уксусной кислоты и введение борогидрида натрия к полученному таким образом хлориду или ацетату. После обработки реакционной смеси требуемое 3,4-дигидросоединение получают путем кристаллизации и при желании превращают его в соответствующее ацилпроизводное.
Ацилирование можно осуществить известными в литературе методами, предпочтительно, реакцией с галогенидами карбоновых кислот или их ангидридами.
В соответствии с изобретением в примере выполнения варианта (б) способа получают производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро -5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), включающий бензодиазепин общей формулы (I), где R представляет собой аминофенил, моно- или ди-(C1-4 алкил)- аминофенил, который может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, метилендиокси-, гидрокси-, C1-4 алкил- и C1-4 алкоксигруппу, путем восстановления соответствующего производного нитрофенила общей формулы (I) гидратом гидразина в присутствии катализатора и при необходимости ацилирования или алкилирования полученного аминосоединения. Для восстановления нитрогруппы используют метод селективного восстановления, который не приводит к насыщению винильной группы. Описание способа восстановления таких соединений в литературе неизвестно. Было обнаружено, что использование гидразингидрата в присутствии катализатора может быть применено для селективного восстановления соединений подобного типа. Известно, что гидразингидрат в присутствии катализатора использовали для превращения в аминосоединения только таких нитросоединений, которые не содержали других групп, способных к восстановлению [Chem. Rev. 65, 52, 1965, J. Am. Chem. Soc. 75, 4334, 1953, Chem. Lett. 1975, 259].
Восстановление предпочтительно осуществляют в присутствии органического растворителя. Предпочтительно можно использовать следующие растворители или их смеси: низшие спирты, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид и пиридин. Предпочтительно проводить реакцию в избытке 90-100%-ного гидрата гидразина. В качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на костяном угле, платину или никель Рэнея. Реакцию проводят при температуре от 0oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от +10 до +100oC.
В соответствии с изобретением предпочтительный пример выполнения варианта (б) способа включает суспендирование в метаноле производного 1-нитростирил-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы (II) и осуществление его взаимодействия с 2-4, предпочтительно 3 эквивалентами 98-100%-ного гидразингидрата в присутствии в качестве катализатора никеля Рэнея при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Сырой продукт отделяют от реакционной смеси известными методами. Если полученное соединение труднорастворимо в метаноле, так что происходит частичное его отделение, предпочтительно промыть катализатор несколько раз растворителем, в результате чего продукт легко будет растворен (например, хлороформом). Сырой продукт при необходимости очищают путем перекристаллизации или растирания в порошок в растворителе. В качестве растворителя можно использовать спирт, воду или их смеси.
Если желательно провести алкилирование, его осуществляют известными методами, предпочтительно с алкилгалогенидами в индифферентном растворителе в присутствии агента, связывающего кислоту, при температуре от комнатной до точки кипения растворителя. Предпочтительно можно использовать следующие растворители: алифатические спирты, кетоны, нитрилы, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или диметилсульфоксид. В качестве агента, связывающего кислоту, предпочтительно используют карбонат или гидрокарбонат щелочного металла или 1-2 эквивалента низшего третичного амина.
Полученные, как указано выше, производные аминостирилбензодиазепина при необходимости ацилируют. Ацилирование проводят с помощью 1-2 эквивалентов галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента, связывающего кислоту, предпочтительно низшего алифатического третичного амина или в пиридине. Предпочтительно проводить реакцию в растворителе (например, в алифатическом кетоне, нитриле, тетрагидрофуране, диоксане, пиридине), однако реакцию можно провести также без растворителя, в избытке реагента.
Соединения общей формулы (II), использованные в качестве исходных веществ, являются новыми и могут быть получены по способу, описанному в литературе [HU 195788]. Температуры их плавления указаны ниже.
Новые соединения общей формулы (I) в соответствии с изобретением обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности активностью по отношению к центральной нервной системе. Эти соединения образуют сильные связи с центрами, специфичными по отношению к гомофталазинам (2,3-бензодиазепинам) [FEBS Letters 308(2), 215-217, 1992], в результате чего можно предположить, что, принимая во внимание аналогичную абсорбцию и метаболизм 2,3-бензодиазепинов, они будут проявлять значительную активность in vivo по отношению к центральной нервной системе.
Величины Ki, определенные с использованием 5 нМ 3H-гиризопама [1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси -5H-2,3- бензодиазепина] представлены в таблице 1. Величину Ki рассчитывали по следующей формуле:
Figure 00000005

где KD - константа диссоциации меченого комплекса лиганд-рецептор, [L] - концентрация меченого лиганда и IC50 половина максимально ингибирующей концентрации испытуемого образца.
Новые соединения в соответствии с изобретением значительно снижают спонтанную двигательную активность (СДА) мышей после внутрибрюшинного или орального применения.
Ингибирующее действие на СДА, а также величина кратковременного токсического эффекта (умершие/обраб. указаны в скобках) новых соединений приведены в таблице II.
Эксперименты проводили по методу Ирвина [Psychopharmacology, 13, 222, 1968.]
В противоположность известным веществам, молекулы которых имеют аналогичную химическую структуру, соединения в соответствии с изобретением характеризуются значительным потенцированием стереотипии, вызванной амфетамином, проявляя, таким образом, вероятную активность в качестве антидепрессанта. Потенцирование стереотипии, индуцированной введением амфетамина оценивали по шкале Constall'a и Naylor'а [Eur. J. Pharmacol. 18, 95, 1972.]. Результаты представлены в таблице III.
Соединения общей формулы (I) проявляют также умеренную антиконвульсивную активность. Антиконвульсивная активность была измерена на мышах по методу Goodman'a [J. Pharm. Exp. Ther., 106, 319, 1952]. Конвульсии, вызванные введением 50 мг/кг i.v. пентетразола, ингибировали на 30-40% и 50-55% после i. p. применения 30 мг/кг соединений, полученных в примерах 10, 11, 13, 19, 28, 35, 40 и примерах 34 и 38 соответственно.
Действие соединений на glutamatergic передачу исследовали на срезе гиппокампа по методу Tarnawa [Acta Physiol. Hung., 79, 163, 1992]. Были получены срезы гиппокампа мозга крысы толщиной 400 мкм, которые находились в камере мембранного типа в условиях, имитирующих физиологические. Была проведена коллатеральная стимуляция по Schaffer'y и измерены потенциалы полей пирамидальных клеток области CA1 гиппокампа. В качестве нейротрансмиттера в этом процессе участвует глутамат, действующий главным образом посредством АМРА рецепторов. Известный антагонист АМРА, соединение, называемое GYKI-52466, ингибирует с концентрационной зависимостью потенциалы полей CA1. Полученные результаты представлены в таблице IV.
Соединения в примерах 39 и 41 обладают по меньшей мере такой же активностью, как молекулы GYKI-52466. Однако в случае применения последнего соединения ингибирование, наблюдаемое после промывки, длившейся 30 мин, оказалось значительно ниже, чем ингибирование, измеренное после инкубационного периода, длившегося 60 мин, в то время как в случае соединений из примеров 41 и 49 30-минутная промывка не привела к снижению эффекта. Эти результаты показывают, что длительность воздействия последних соединений превосходит длительность воздействия GYKI-52466. Следующие три испытуемые образца показали, что ингибирование, наблюдаемое после промывки, оказалось даже выше ингибирования, измеренного после инкубационного периода.
Ингибирование потенциалов полей гиппокампа подтверждает возможность терапевтического применения новых соединений в качестве антиишемических и нейропротективных средств [Eur. J. Neurosci., 4 (suppl.), 1068, 1991]. Таким образом, результаты проведенных нами экспериментов показали, что длительность воздействия новых соединений превосходит длительность воздействия известных веществ аналогичного действия.
Предлагаемое изобретение включает также фармацевтичесие составы, содержащие в качестве активного компонента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим наполнителем.
Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением может быть получен известными методами путем смешения активного компонента с подходящим инертным твердым или жидким наполнителем и перевода смеси в галеновую форму.
Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением можно применять орально (например, в виде таблеток, гранул, гранул с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), парентерально (например, в виде раствора для инъекций) или ректально (например, в виде суппозитория).
В качестве наполнителя для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный и картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. В качестве наполнителя мягких желатиновых капсул можно использовать, например, растительные масла, жиры, воска или многоатомные спирты подходящей консистенции. В качестве наполнителя для растворов и сиропов можно использовать, например, воду, многоатомные спирты (полиэтиленгликоль), сахарозу или глюкозу. Растворы для инъекций могут содержать, например, воду, спирты, многоатомные спирты, глицерол или растительные масла. Суппозитории можно приготовить с помощью, например, масел, восков, жиров или многоатомных спиртов подходящей консистенции.
В дополнение к этому фармацевтические составы могут содержать вспомогательные компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например смачивающие агенты, подслащающие и ароматизирующие вещества, соли, вызывающие изменение осмотического давления, буферы и т.п. Фармацевтические составы могут содержать также другие активные компоненты.
Суточная доза соединений общей формулы (I) может изменяться в широком интервале в зависимости от нескольких факторов, например активности активного компонента, состояния и возраста пациента, тяжести заболевания и т.п. Предпочтительно оральная доза составляет от 0,1 до 500 мг/сутки. Следует подчеркнуть, что вышеуказанная доза носит справочный характер и применять состав можно только в дозах, назначенных врачом-терапевтом.
Настоящее изобретение включает также использование соединений общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения для получения фармацевтических составов, воздействующих, в частности, на центральную нервную систему.
Настоящее изобретение включает также способ лечения расстройств центральной нервной системы, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения.
Более подробно изобретение описано в последующих примерах его реализации, которые, однако, не ограничивают область изобретения.
Новые соединения, полученные в соответствии с изобретением, были исследованы методами элементного анализа, ИК-спектроскопии, H-NMR (ядерного магнитного резонанса) и масс-спектроскопии. Протоны насыщенных связей находятся исключительно в транс-положениях.
Пример 1
1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси- 3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин
К раствору 2,04 г (5,6 ммолей) 1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8- метилендиокси-2,3-бензопирила в 40 мл безводного дихлорметана добавили 1,0 мл (8,4 моля) эфирата бортрифторида при охлаждении проточной водой, а затем 0,45 г (6,16 моль) комплекса триметиламина борана. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25oC в течение получаса и затем добавили 30 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия по каплям при охлаждении проточной водой, после чего смесь перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу отделили, промыли четыре раза порциями дистиллированной воды по 30 мл, высушили и подвергли выпариванию. Кристаллический осадок суспендировали в 10 мл этанола, отфильтровали, промыли три раза, порциями по 1 мл, этанолом и высушили при 80-100oC. Было получено 1,76 г требуемого продукта. Тпл.: 166-168oC.
Для очистки сырой продукт кипятили в 10 мл этанола, охлаждали, фильтровали, промывали тремя порциями по 1 мл этанола и сушили. В результате было получено 1,69 г (82,4%) конечного продукта. Тпл: 168-170oC.
Другие соединения общей формулы (I), где R представляет собой водород, полученные по способу, описанному в примере 1, представлены в таблице V.
Пример 16
1-(2,3-диметоксистирил)-4-метил-7,8- метилендиокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин гидрохлорид
1,5 г (4,12 ммолей) 1-(2,3-диметоксистирил)-4-метил-7,8- метилендиокси-5H-2,3-бензодиазепина восстанавливали, как указано в примере 1, затем остаток после выпаривания растворили в этилацетате и к раствору добавили 10 мл 10%-ного этилацетата, насыщенного газообразным хлоридом водорода. Отделенный продукт отфильтровали, промыли три раза порциями по 5 мл этилацетата и высушили при 80-100oC. Было получено 0,76 г (45,8%) требуемого продукта. Тпл: 193-195oC (разл.).
Пример 17
1-(2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидpo- 5H-2,3-бензодиазепин
К суспензии 1,1 г (3,0 ммолей) 1-(2,4-диметоксистирил)-4-метил- 7,8-метилендиокси-5H-2,3-бензодиазепина в 15 мл безводного тетрагидрофурана охладили до температуры от 0 до 5oC и добавили 0,114 г (3,0 моля) гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25oC в течение 2 ч, снова охладили до температуры от 0 до 5oC и подвергли разложению путем добавления 0,36 мл 10%-ного водного раствора тартарата калия-натрия. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 25oC, осадок отфильтровали, фильтрат высушили и выпарили при пониженном давлении. Сырой продукт подвергли перекристаллизации из 10 мл этанола, отфильтровали, промыли три раза порциями по 1 мл этанола и высушили при 80-100oC. Было получено 0,84 г (76%) требуемого продукта. Тпл.: 176-178oC.
Пример 18
1-(2,4-диметоксистирил) -4-метил-7,8-диметокси- 3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин
В качестве исходного вещества использовали 1-(2,4-диметоксистирил)-4- метил-7,8-диметокси-5H-2,3-бензодиазепина, которое подвергли операциям, описанным в примере 17, с тем отличием, что сырой продукт, полученный после выпаривания, очищали на хроматографической колонке, в качестве адсорбента использовали Kieselgel 60 с частицами размером 0,063-2 мм, элюент: бензол-метанол-NH4OH (8:2:0,2). После выпаривания фракций был получен конечный продукт в кристаллической форме. Выход 53%. Тпл.: 118-120oC.
Пример 19
1-(2,4-диметоксистирил)-3-ацетил -4-метил-7,8- метилендиокси-3,4-дигидро -5H-2,3-бензодиазепин
Сырой продукт, полученный после выпаривания соединения в примере 17, растворили в 7 мл хлороформа, добавили 0,7 мл уксусного ангидрида и полученную смесь кипятили в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры, добавили 10 мл воды и добавили гидрокарбонат натрия до достижения pH 7 - 8. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали три раза хлороформом, порциями по 5 мл, экстракты объединили и промыли дважды дистиллированной водой порциями по 10 мл, высушили и выпарили при пониженном давлении. Остаток после выпаривания подвергли перекристаллизации из этанола. Было получено 0,8 г (65%) конечного продукта. Тпл.: 185-187oC.
В примерах 20-23 были получены соединения по способу, описанному в примере 19.
Пример 20
1-стирил-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 50,0%. Тпл.: 118-120oC.
Пример 21
1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н- 2,3-бензодиазепин
Выход 56,0%. Тпл.: 85-87oC.
Пример 22
1-(2,4-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н- 2,3-бензодиазепин
Выход: 58,0%. Тпл.: 72-74oC (эт. сп.).
Пример 23
1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 60,0%. Тпл.: 125-128oC (эт. сп.).
Пример 24
1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
К суспензии 3,6 г (10,3 ммолей) 1-(4-нитростирил)-4-метил- 7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина в 130 мл метанола добавили 17,7 мл (0,218 молей) концентрированной соляной кислоты при перемешивании. К полученному раствору через несколько минут добавили 9,8 г (0,259 моль) гидроборида натрия порциями в течение 30 мин, и смесь продолжали перемешивать еще 30 мин. Затем к полученной суспензии оранжевого цвета добавили 150 мл дистиллированной воды по каплям, отфильтровали сырой продукт, промыли четыре раза дистиллированной водой порциями по 20 мл и высушили при температуре от 80 до 100oC. Было получено 3,37 г требуемого продукта. Для очистки сырой продукт кипятили в 17 мл этанола, охлаждали, фильтровали, промывали и сушили. В результате было получено 2,67 г (73,8%) конечного продукта. Тпл.: 175-177oC (разл.).
Соединения в примерах 25-29 могут быть получены по способу, описанному в примере 24.
Пример 25
1-(4-нитростирил) -4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
Выход: 65,0%. Тпл.: 173-175oC (разл.) (эт. сп.).
Пример 26
1-(4-нитростирил) -4-метил-5-этил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
Выход: 64,5%. Тпл.: 168-169oC (разл.) (эт.сп.).
Пример 27
1-стирил-4-метил-5-этил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
Выполняют операции, указанные в примере 24, за исключением того, что после добавления борогидрида натрия и завершения реакции смесь выпаривают и сырой продукт, осажденный водой, подвергают перекристаллизации из этанола. Выход: 40,0%. Тпл.: 153-154oC.
Пример 28
1-(3,4-дихлорстирил) -4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
Выполняют операции, как указано в примере 24, и затем реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 27. Выход: 54,0%. Тпл.: 132-133oC (эт. сп.).
Пример 29
1-(3-хлорстирил) -4-метил-7,8-метилендиокси-3,4- дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Выполняют операции, как указано в примере 24, и затем реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 27. Выход: 40,0%. Тпл.: 114-117oC (эт. сп.).
Пример 30
1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
2,6 г (7,07 моля) соединения, полученного в примере 25, перемешивали в 13 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч при 25oC, добавили 50 мл дистиллированной воды и перемешивали смесь еще 1 ч. Отделенный желтый осадок отфильтровали, промыли трижды дистиллированной водой порциями по 15 мл и высушили при температуре от 80 до 100oC. Было получено 2,68 г сырого продукта, который подвергли перекристаллизации из 13 мл горячего этанола. Было получено 2,62 г (90,6%) конечного продукта в чистом виде. Тпл.: 182-184oC.
В примерах 31-32 были получены соединения по способу, описанному в примере 30.
Пример 31
1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 91,0%. Тпл.: 188-190oC (эт. сп.).
Пример 32
1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 88,0%. Тпл.: 184-185oC.
Пример 33
1-(4-аминостирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин
6,95 г (18,9 ммолей) 1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4- дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, полученного в соответствии с примером 25, суспендировали в 170 мл метанола, добавили 0,7 г сухого (что соответствует 1,4 г влажного) катализатора никель Рэнея и 3,3 мл (66 молей) 100%-ного гидрата гидразина, после чего перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Был получен раствор, температура которого вначале поднялась до 40-45oC. Катализатор отфильтровали, промыли три раза метанолом порциями по 15 мл, фильтрат выпарили в вакууме, сырой продукт перенесли на фильтр в 80 мл воды, промыли три раза водой порциями по 15 мл и высушили. Было получено 5,46 г требуемого продукта. Для очистки сырой продукт подвергли перекристаллизации из 25 мл 50%-ного этанола. В результате было получено 4,21 г (66,0%) конечного продукта. Тпл.: 152-154oC.
Соединения в примерах 34-38 могут быть получены по способу, описанному в примере 33.
Пример 34
1-(4-аминостирил) -4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
Выход: 80,0%. Тпл.: 159-161oC (50% эт. сп.).
Пример 35
1-(4-аминостирил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
Выход: 75,5%. Тпл.: 155-158oC (50% эп. сп.).
Пример 36
1-(4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н- 2,3-бензодиазепин
Выполняют операции, указанные в примере 33, за исключением того, что вследствие плохой растворимости исходного вещества и конечного продукта в качестве растворителя использовали смесь дихлорметана и метанола 2:1. Выход: 81,4%. Тпл.: 253-255oC (разл.) (эт.сп.).
Пример 37
1-(4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 68,9%. Тпл.: 233-234oC (разл.) (эт. сп.).
Пример 38
1-(4-аминостирил) -3-ацетил-4-метил-5-этил -7,8-диметокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 77,1%. Тпл.: 104-106oC (эт.сп.).
Пример 39
1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидpo- 5H-2,3-бензодиазепин
1,2 г (3,56 ммолей) 1-(4-аминостирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4- дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, полученного в соответствии с примером 33, суспендировали в 6 мл уксусного ангидрида. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. За это время исходное вещество растворилось, началось отделение конечного продукта и загущение реакционной смеси. Отделенный продукт отфильтровали, промыли три раза диэтиловым эфиром порциями по 15 мл и высушили при температуре от 80 до 100oC. Было получено 1,07 г (71,3%) конечного продукта. Тпл: 243-246oC (разл.).
Используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 36, и выполняя операции примера 39, можно получить конечное вещество с выходом 78%.
Соединения в примерах 40-41 могут быть получены по способу, описанному в примере 39.
Пример 40
1-(4-ацетиламиностирил) -3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро- 5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 91,0%. Тпл.: 252-255oC (разл.).
Пример 41
1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-5-этил-7,8-метилендиокси-3,4- дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин
Выход: 73,5%. Тпл.: 137-140oC (эт. сп.).
Пример 42
1-[2-(1-нафтил)-винил] -4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин
К раствору 5,35 г (14,3 ммолей) 1-[2-(1-нафтил)-винил]-4-метил-7,8- диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавили раствор 1,76 г (46,3 ммолей) борогидрида натрия в 10 мл воды по каплям при 50oC при перемешивании и затем перемешивали реакционную смесь еще 2 ч. Продукт затем размешали в 250 мл воды, добавили раствор гидроксида аммония для получения щелочной реакции, отфильтровали полученный желтый осадок, промыли водой и подвергли перекристаллизации из изопропанола. В результате было получено 3,75 г (70,5%) конечного продукта.
Тпл.: 148-152oC.
В таблице VI представлены новые исходные вещества для получения соединений в соответствии с приведенными примерами.

Claims (12)

1. Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4дигидро-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы I
Figure 00000006

где R представляет собой водород или C1-4 алканоил;
R1 представляет собой фенил, который может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, ди(C1-4 алкил)-амино-, C1-4 алканоиламиногруппу, C1-4 алкил, C1-4 алкоксигруппу, метилендиоксил и гидроксил, либо нафтил;
R2 представляет собой водород или C1-4 алкил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой C1-4 алкил или
R3 и R4 вместе образуют метилен,
и их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты.
2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R представляет собой C1-4 алканоил; R1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя C1-4 алканоиламиногруппу или C1-4 алкоксигруппу, или нафтил; R2 представляет собой водород или этил, а R3 и R4 независимо представляют собой C1-4 алкил.
3. Соединения общей формулы I по п.1:
1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин,
1-[2-(1-нафтил)-винил] -4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин,
1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин,
и их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты.
4. Способ получения производных 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы I
Figure 00000007

где R, R1, R2, R3 и R4 такие же, как указано в п.1,
включающий восстановление 5H-2,3-бензодиазепина общей формулы II
Figure 00000008

где R, R1, R2, R3 и R4 - такие же, как указано выше,
комплексным гидридом металла и/или комплексом борана и, при необходимости, последующее ацилирование полученного таким образом соединения общей формулы I, где R - водород, а R1, R2, R3 и R4 такие же, как указано выше, а также, при желании, растворение полученного таким образом соединения общей формулы I или превращение полученного основания общей формулы I в фармацевтически приемлемую соль, полученную присоединением кислоты.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в органическом растворителе.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель или смесь растворителей, которые не взаимодействуют с применяемым восстанавливающим агентом или взаимодействуют с ним очень медленно.
7. Способ по п.4 или любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют борогидрид натрия, гидрид лития-алюминия или комплекс борана с триметиламином.
8. Способ по любому из пп.5 - 7, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0o до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно - в интервале от +10o до 100oC.
9. Фармацевтический состав, обладающий антиконвульсивной активностью, содержащий в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение общей формулы I, где R1, R2, R3 и R4 такие же, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, полученную присоединением кислоты, в смеси в подходящим инертным твердым или жидким носителем.
10. Фармацевтический состав по п.9, отличающийся тем, что он содержит в качестве активного компонента
1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин,
1-[2-(1-нафтил)-винил] -4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин,
1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5H-2,3-бензодиазепин,
или их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты.
11. Способ получения фармацевтического состава, обладающего антиконвульсивной активностью, отличающийся тем, что соединение общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты, смешивают с инертным твердым или жидким носителем.
12. Способ ингибирования конвульсий, отличающийся тем, что пациенту назначают эффективное количество соединения общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.
RU96102418/04A 1995-02-09 1996-02-08 Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5h-2,3-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтический состав, способ получения фармацевтического состава и способ ингибирования конвульсий. RU2155757C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500386A HU224435B1 (hu) 1995-02-09 1995-02-09 Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HUP9500386 1995-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96102418A RU96102418A (ru) 1998-05-20
RU2155757C2 true RU2155757C2 (ru) 2000-09-10

Family

ID=10986432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96102418/04A RU2155757C2 (ru) 1995-02-09 1996-02-08 Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5h-2,3-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтический состав, способ получения фармацевтического состава и способ ингибирования конвульсий.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6075018A (ru)
JP (1) JP3354375B2 (ru)
KR (1) KR960031444A (ru)
BE (1) BE1009852A3 (ru)
CA (1) CA2169112A1 (ru)
CZ (1) CZ291218B6 (ru)
ES (1) ES2111492B1 (ru)
FI (1) FI960616A (ru)
FR (1) FR2730490B1 (ru)
GB (1) GB2297749B (ru)
HR (1) HRP960065A2 (ru)
HU (1) HU224435B1 (ru)
IT (1) IT1282591B1 (ru)
PL (1) PL312707A1 (ru)
RU (1) RU2155757C2 (ru)
SK (1) SK281482B6 (ru)
UA (1) UA45954C2 (ru)
YU (1) YU8396A (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6649607B2 (en) * 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
JP2006514084A (ja) * 2002-12-03 2006-04-27 ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
EP1567161A4 (en) * 2002-12-03 2008-09-03 Vela Acquisition Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
EP1833815B1 (en) * 2004-12-30 2010-09-15 Instytut Farmaceutyczny A process for preparation of imatinib base
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE761315A (ru) * 1970-01-12 1971-07-07 S M B Anciens Etablissements J
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives
HU195788B (en) * 1986-05-21 1988-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CZ37796A3 (en) 1996-08-14
FR2730490B1 (fr) 1997-04-18
US6075018A (en) 2000-06-13
FI960616A (fi) 1996-08-10
BE1009852A3 (fr) 1997-10-07
JP3354375B2 (ja) 2002-12-09
ES2111492A1 (es) 1998-03-01
SK281482B6 (sk) 2001-04-09
JPH08283247A (ja) 1996-10-29
HRP960065A2 (en) 1997-12-31
KR960031444A (ko) 1996-09-17
GB2297749A (en) 1996-08-14
PL312707A1 (en) 1996-08-19
GB2297749B (en) 1998-07-01
IT1282591B1 (it) 1998-03-31
CA2169112A1 (en) 1996-08-10
GB9602690D0 (en) 1996-04-10
UA45954C2 (uk) 2002-05-15
ITMI960245A1 (it) 1997-08-09
ES2111492B1 (es) 1999-07-01
HU224435B1 (hu) 2005-10-28
FR2730490A1 (fr) 1996-08-14
ITMI960245A0 (ru) 1996-02-09
SK16896A3 (en) 1996-10-02
YU8396A (sh) 1998-12-23
HU9500386D0 (en) 1995-03-28
FI960616A0 (fi) 1996-02-09
CZ291218B6 (cs) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hollinshead et al. Structural requirements for agonist actions at the benzodiazepine receptor: Studies with analogs of 6-(benzyloxy)-4-(methoxymethyl)-. Beta.-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester
SU1424736A3 (ru) Способ получени замещенных производных имидазола или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами
Ferland et al. Synthesis of derivatives of isoindole and of pyrazino [2, 1-a] isoindole
CA2455296C (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors
Thompson et al. Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists
US20040209864A1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
FR2761358A1 (fr) Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2155757C2 (ru) Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5h-2,3-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтический состав, способ получения фармацевтического состава и способ ингибирования конвульсий.
EP0307303A1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4853391A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular
US3592824A (en) 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
CH661046A5 (fr) Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation.
FR2643076A1 (fr) Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
JP3174158B2 (ja) ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
RU2161607C2 (ru) Производные 1-[2-(замещенный винил)]-5н-2,3-бензодиазепина, способ их получения, промежуточное соединение, фармацевтический состав и способ его получения, способ лечения заболеваний центральной нервной системы
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
JPH06211841A (ja) β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤
Domínguez et al. Synthesis of cyclic ketomethylene dipeptide derivatives
JPH06102660B2 (ja) 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物
US3661992A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-2-naphthylamines
JPS62190156A (ja) ベンゼン融合β−ジケトシクロアルキレンの対称性Ｏ−置換ジオキシム、それらの調製方法およびそれらの薬物への適用
PL156473B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL
EP0726256A1 (en) 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders
JPH06508120A (ja) ベンゾジアゼピンレセプターのリガンドとして６−アザインドール類から誘導された化合物とそれらを含有した薬剤