FR2730490A1 - Derives 1-(2-(vinyl-substitues))-3,4-dihydro-5h-2,3- benzodiazepine - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne les nouveaux dérivés de 1-[2-(vinyl-substitués)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine, représentés par la formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1 à C4 ; R**1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substituants identique(s) ou différent(s) choisi(s) dans le groupe consistant en halogène, nitro, amino, alkylamino en C1 à C3 , di-(alkyl)-amino en C1 à C3 , alkanoylamino en C1 à C4 , alkyle en C1 à C4 , alcoxy en C1 à C4 , méthylènedioxy et hydroxy, ou naphtyle éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe consistant en hydroxy, alkyle en C1 à C4 , et acyloxy en C1 à C4 ,; R**2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 ; R**3 et R**4 sont indépendamment des radicaux alkyle en C1 à C4 , ou bien R**3 et R**4 forment ensemble un groupe méthylène. Les nouveaux composés selon la présente invention concernent les affections du système nerveux central et peuvent être avantageusement utilisés dans cette thérapie.
Description
DERIVES 1-[2-(VINYL-SUBSTITUES)1-3,4-DIHYDRO-
H-2,3-BENZODIAZEPINE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1-[2-(vinylsubsti-
tués)-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine, se rapporte à un procédé pour la prépara-
tion de ces composés, aux compositions pharmaceutiques les contenant ainsi qu'à l'utilisation de ces dérivés de benzodiazépine pour le traitement de maladies et, pour
la préparation de compositions pharmaceutiques convenant au traitement de mala-
dies. Jusqu'à présent, les dérivés de 3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine contenant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, naphtyle, phényle substitué, furyle ou thiényle en position 1 du squelette de molécule de base ont été décrits entre
autres dans Hungarian Patent Specifications n0 168 760, 198 494 et 206 719, publi-
shed Hungarian Patent Specification n0 T/59684, Chem. Ber. 95, 2012 (1962);
Helv. Chim. Acta 59 2786 (1976); Synthesis 1973, 159 et 1977, 1; Acta Chim.
Hung. 3, 115 (1974); Rec Trav. Chim. 84, 661 (1965); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972, 823; Il Farmaco. Ed. Sc. 40, 942 (1985); Chem. Pharm. Bull. 30,
3764 (1982).
La 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzo-diazépi-ne connue (le composé appelé GYKI-54266) est un antagoniste de l'acide glutamique non-NMDA présentant des activités spasmolytiques et antiischémique et la durée de son action est relativement courte; ce fait constitue un inconvénient dans l'utilisation
thérapeutique dudit composé.
Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 2, 3-
benzodiazépine comparables aux benzodiazépines connues jusqu'à présent relative-
ment aux effets sur le système nerveux central et supérieurs à ceux-ci pour ce qui
concerne la durée de leur activité.
R \1 400\13477 DOC -6 ferner 1996 - 1/26 Il a été constaté que les composés selon la présente invention satisfaisaient aux
exigences précitées.
Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés 1-[2-(vinyl-substitués)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I): R2
R30 H-_CH- CH3
Q N -R()
RON /
C-H 1 1 R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1 à C4;
RI est un groupe phényle portant éventuellement un à trois substituants iden-
tique(s) ou différent(s) choisi(s) dans le groupe consistant en halogène, nitro, amino, alkylamino en C1 à C4, di-(alkyl)-amino en C1 à C4, alkanoylamino en Ci à C4, alkyle en C1 à C4, alcoxy en C1 à C4, méthylènedioxy et hydroxy, ou naphtyle éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe consistant en hydroxy, alkyle en C1 à C4, et acyloxy en C1 à C4,; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4; R3 et R4 sont indépendamment des radicaux alkyle en C1 à C4, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène,
leurs stéréo-isomères et leurs éventuels mélanges et sels d'addition d'acide pharma-
ceutiquement acceptables.
Les représentants préférés de composés de formule générale (I) sont ceux dans lesquels R représente un groupe alcanoyle en C1 à C4; R1 représente un groupe phényle ou naphtyle portant un substituant alkanoylamino en C1 à C4 ou alcoxy en C1I àC4, alcoxy en C1 à C4, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle et R3
et R4 sont indépendamment des radicaux alkyle en C 1 à C4.
En tant que représentants particulièrement préférés des composés selon la pré-
sente invention, on peut citer les dérivés suivants:
- 1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro5H-2,3-
benzodiazépine
- 1-[2-(1-naphtyl)-vinyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzo-
diazépine R \13400\13477 DOC -6 ferler 1996 - 2/26
- 1-(2,3-diméthoxystyryl)-3 -acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro5H-
2,3-benzodiazépine ainsi que leurs stéréo-isomères et leurs éventuels mélanges et sels d'addition acide
pharmaceutiquement acceptables.
Par le terme "inférieur" utilisé dans la présente demande et les revendications,
on entend les radicaux comportant 1 à 4 atomes de carbone. Par l'expression "alkyle, on entend des radicaux linéaires ou ramifiés ayant le nombre de carbone indiqué tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. Le terme "alcoxy" désigne des groupes alkyléthers, linaires ou ramifiés tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc.
Le terme "aminoalcanoyle" désignes des groupes amides d'acide carboxylique ali-
phatique, linéaires ou ramifiés (par exemple acétylamino, propanoylamino, etc). Le terme "atome d'halogène" englobe tous les quatre atomes d'halogène, à savoir fluor,
chlore, iode et brome.
On peut former des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) à l'aide d'acides inorganiques (par exemple acides halogénés tels que acide chlorhydrique ou acide bromhydrique, les acides sulfurique, phosphorique ou les acides perhalogénés tels que l'acide perchlorique), des acides
carboxyliques organiques (acides fumarique, acétique, propionique, glycolique, ma-
léique, hydroxymaléique, ascorbinique, citrique, malique, salicylique, lactique, cin-
namique, benzoïque, phénylacétique, para-aminobenzoique, parahydroxybenzoïque,
para-aminosalicylique, etc), des acides alkylsulfoniques (par exemple acides métha-
nesulfonique, éthanesulfonique), ou des acides arylsulfoniques (par exemple acides para-toluènesulfonique, para-bromo-phénylsulfonique, naphtylsulfonique, acide sulfanylique).
Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci se rapporte à un pro-
cédé de préparation des 1-[2-(vinyl-substitué)]-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazépi-nes de formule générale (I), qui comprend: a) la réduction d'une 5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (II): R OH i-CR CH
R33 o _ CH--C-
R O' f C -IN I 11-C C-H dans laquelle: 1 R RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, par un hydrure métallique complexe et/ou un borane complexe, et le cas échéant, l'acylation du composé de formule générale (I) ainsi obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ou bien R \11400\11 477 DOC - 6 fevrer 1996 - 3/26
b) pour la préparation des 1-[2-(vinyl-substitué)]-3,4-dihydro-5H-2,3benzodi-
azépines de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un groupe
aminophényle, (alkyle en C1 à C4)-aminophényle, (dialkyle en C1 à C4)-
aminophényle, ou (alcanoyle en C1 à C4)-aminophényle, et lesdits groupes portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis
parmi le groupe consistant en halogène, nitro, amino, méthylènedioxy, hy-
droxy, alkyle en C1 à C4 et alcoxy en C1 à C4, RI, R2, R3 et R4 étant tels que
ci-dessus, en réduisant un composé de formule générale (I) dans lequel R1 re-
présente un groupe nitrophényle portant éventuellement un ou deux substi-
tuants identiques ou différents choisis dans le groupe consistant en halogène, nitro, amino, méthylènedioxy, hydroxy, alkyle en C1 à C4 et alcoxy en C1 à C4, R, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus, par un hydrate d'hydrazine
en présence d'un catalyseur, et le cas échéant en acylant ou en alkylant le com-
posé aminé ainsi obtenu, et, le cas échéant, en soumettant le composé ainsi obtenu de formule générale (I) à une résolution ou, si on le désire, en transformant la base ainsi obtenue de formule
générale (I) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Selon la variante a) du procédé de la présente invention, on réduit une 5H-2,3-
benzodiazépine de formule générale (II) à l'aide d'un hydrure métallique complexe et/ou un borane complexe, et on acyle éventuellement le composé ainsi obtenu de
formule générale (I) comportant un hydrogène à la place de R. Pour la réduction sé-
lective des composés de formule générale (I), on peut utiliser les agents réducteurs
suivants: borohydrure de sodium, hydrure de lithium-aluminium, borane et com-
plexes de borane. On effectue de préférence la réduction dans un solvant. A cette fin, on peut utiliser de l'eau, des alcools inférieurs, des acides carboxyliques inférieurs,
des solvants du type éther, des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures ali-
phatiques chlorés, de la pyridine ou leurs mélanges. Le ou les mélanges de solvants
utilisés dépendant de l'agent réducteur utilisé selon le cas.
On effectue la réduction à une température de 0 C à 1 00 C en utilisant de pré-
férence 1,1 à 25 équivalents molaires d'agents réducteurs.
Selon un mode de réalisation préféré de la variante a) du procédé selon la pré-
sente invention, on ajoute 1,5 à 2,0 équivalents d'éthérate de borotrifluorure à une solution ou une suspension du dérivé 5H-2,3benzodiazépine de formule générale
(II) dans du dichlorométhane anhydre à une température de 10 C à 15 C, et à la so-
lution de complexe ainsi obtenue, on ajoute 1,1 équivalent de complexe borane-tri-
méthylamine et on agite le mélange à 25 C pendant 0,5 à 4 heures. On traite ensuite la phase organique au carbonate de sodium, on lave, on sèche et on évapore, et on cristallise le produit recherché, on filtre et, le cas échéant, on recristallise dans un R \13400\13477 DOC - 6 fevrer 90 -4/26 solvant approprié, par exemple dans un alcool inférieur ou on le met en suspension
dans un solvant approprié.
Selon un autre mode de réalisation préféré de la variante a) du procédé de la présente invention, on dissout le composé de formule générale (II) ou on le met en suspension dans du tétrahydrofuranne anhydre, on refroidit à une température de 0 C à 5 C, on ajoute un équivalent molaire d'hydrure de lithium-aluminium et on agite le
mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On décompose en-
suite le complexe et on évapore la phase organique. On peut isoler le 3, 4-dihydro-
H-2,3-benzodiazépine recherché à partir du résidu soit par chromatographie sur colonne, soit par recristallisation et, le cas échéant, le transformer en son dérivé
acylé correspondant.
Selon un autre mode de réalisation de la variante a) du procédé de la présente
invention, on dissout la base de départ de formule (II) ou on la suspend dans du mé-
thanol, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré ou d'acide acétique et on
introduit du borohydrure de sodium dans l'acétate ou le chlorhydrate ainsi préparé.
Après traitement du mélange réactionnel, on obtient le dérivé 3,4- dihydro par re-
cristallisation et le cas échéant on peut le transformer en son dérivé acylé correspon-
dant.
On peut effectuer l'acylation par des méthodes connues dans la littérature tech-
nique, de préférence à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide carboxylique.
Selon une variante b) du procédé de la présente invention, on prépare les déri-
vés 1-[2-(vinyl-substitués)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I), dans lesquels R1 représente un groupe aminophényle, mono- ou (dialkyle en C1 à C4)-aminophényle, éventuellement porteur d'un ou de deux substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe consistant en halogène, nitro, méthylènedioxy,
hydroxy, (alkyle en C1 à C4) et (alcoxy en C1 à C4), par réduction du dérivé nitro-
phényle approprié de formule générale (I) par l'hydrate d'hydrazine en présence d'un
catalyseur et, le cas échéant, en acylant ou en alkylant le dérivé aminé ainsi obtenu.
Afin de réduire le groupe nitro, il faut utiliser une méthode de réduction sélective,
qui ne sature pas le groupe vinyle. A ce jour, il n'existe qu'une méthode dans la litté-
rature permettant la réduction de tels composés. On a constaté que l'hydrate d'hydrazine appliqué en présence d'un catalyseur convient pour réduire sélectivement
les composés de ce type. Jusqu'à présent, on n'utilisait l'hydrate d'hydrazine en pré-
sence d'un catalyseur que pour la conversion des dérivés nitrés ne contenant pas d'autres groupes réductibles, en leurs dérivés aminés correspondants [Chem. Rev. 65,
52, (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. Lett. 1975 (259].
On effectue de préférence la réduction en présence d'un solvant organique. De
préférence, on peut utiliser les solvants suivants seuls ou en mélange: alcools infé-
R 13400\1 3477 DOC - 6 fevnier 1996 - 5/26
rieurs, dioxanne, tétrahydrofuranne, benzène, chloroforme, chlorométhane, dimé-
thylformamide, diméthylsulfoxyde et pyridine. Il est préférable d'effectuer la réac-
tion en présence d'un excès de 90 à 100 % d'hydrate d'hydrazine. En tant que cataly-
seur, on utilise de préférence du palladium sur charbon d'os, du platine ou du nickel de Raney. On effectue la réaction à une température comprise entre 0 C et la tempé-
rature d'ébullition du solvant, de préférence à une température de +10 C à +100 C.
Selon un mode de réalisation préféré de la variante b) du procédé, on met en suspension le dérivé 1-nitrostyryl-5H-2,3-benzodiazépine de formule (II) dans le méthanol et on le fait réagir avec 2 à 4 équivalents, de préférence 3 équivalents,
d'hydrate d'hydrazine à 98 à 100 %, en présence de nickel de Raney en tant que ca-
talyseur, à la température ambiante pendant 1 à 2 heures. On isole le produit brut du mélange réactionnel par une méthode connue per se. Lorsque le produit ainsi obtenu est difficilement soluble dans le méthanol, c'est-à-dire qu'il se produit une séparation partielle, il est préférable de laver le catalyseur à plusieurs reprises à l'aide de solvant dans lequel le produit peut se dissoudre facilement, tel que le chloroforme. On peut purifier le produit brut par recristallisation ou trituration dans un solvant. En tant que
solvant, on peut utiliser un alcool, de l'eau, ou leurs mélanges.
Le dérivé aminostyrylbenzodiazépine de formule générale (I) obtenu comme
ci-dessus est, le cas échéant, alkylé ou acylé.
Cette alkylation éventuelle peut être effectuée par des méthodes connues per
se, de préférence à l'aide d'halogénure d'alkyle dans un solvant indifférent, en pré-
sence d'un agent fixant l'acide, à une température comprise entre la température am-
biante et la température d'ébullition du solvant. En tant que solvant, on peut utiliser
de préférence des alcools aliphatiques, des cétones, des nitriles, du tétrahydrofu-
ranne, du dioxane, du diméthylformamide ou du diméthylsulfoxyde. En tant qu'agent fixant les acides, on peut utiliser de préférence un carbonate alcalin, un bicarbonate
alcalin ou un ou deux équivalents d'une amine tertiaire inférieure.
Les aminostyrylbenzodiazépine de formule générale (I) obtenus comme indi-
qué ci-dessus sont, le cas échéant, acylés. On effectue l'acylation en utilisant un ou deux équivalents d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent fixant les acides, de préférence dans
une amine tertiaire aliphatique ou dans la pyridine. Il est préférable d'effectuer la ré-
action dans un solvant (par exemple une cétone aliphatique, un nitrile, du tétrahydro-
furanne, du dioxane, de la pyridine), mais on peut également effectuer la réaction
sans utiliser de solvant, en présence d'un excès du réactif utilisé.
Les composés de formule générale (II) utilisés en tant que matière première sont nouveaux et on peut les obtenir d'une manière analogue à celle qui est décrite R \13400\13477 DOC - 6 fevner 1996 - 616 dans la demande de brevet hongrois n 195 788. Le point de fusion des nouveaux
composés de départ sont donnés ci-après.
Les nouveaux composés de formule générale (I) selon la présente invention présentent des propriétés pharmaceutiques intéressantes, en particulier des activités sur le système nerveux central. Ils se lient avec une très forte affinité au site de liai- son spécifique des homophtalazines (2,3-benzodiazépines) [FEBS Letters 308 (2),
215-217 (1992), ce qui laisse supposer que les composés - en supposant une absorp-
tion et un métabolisme analogues à ceux des 2,3-benzodiazépines présentent une
activité considérable in vivo sur le système nerveux central. Les valeurs de Ki mesu-
rées avec 5 nM de 3H-girisopam [1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8diméthoxy-5H-
2,3-benzodiazépine] sont données dans le tableau I. En tant que composé de réfé-
rence, on a utilisé le girisopam, car il est également un ligand classique de ce site de fixation. On calcule les valeurs de Ki en utilisant la formule suivante: Ki = IC50: 1 + [L]/KD dans laquelle: KD est la constante de dissociation du complexe ligand-récepteur marqué, [L] est la concentration du ligand marqué, et
IC50 est la demi-concentration inhibitrice maximum du composé étudié.
TABLEAU I
Composé Ki (n d'exemple) (nmole/litre)
7,85 +0,51.10-8
18 6,07+ 2,15.10-8
21 3,13+ 0,74.108
22 5,33+ 1,20.108
Girisopam 4,00.10-8 Les nouveaux composés de la présente invention diminuent considérablement
l'activité motrice spontanée (SMA) de la souris après administration par voie intrapé-
ritonéale ou par voie orale.
L'effet inhibiteur sur la SMA et les résultats de toxicité aiguë (mortalité rap-
portée au nombre d'animaux traités, indiquée entre parenthèse) sont consignés dans
le tableau II.
R \13400\13477 DOR - 6 fr'ner 1996 - 7/26 On a effectué les expérimentations selon la méthode de S. Irwin
[Psychopharm. 13, 222 (1968)].
TABLEAU IH
Dose (mg/kg) Composé 1000 300 300 100 100 30
n d'ex. p.o. i.p. p.o. i.p. p.o. i.p.
1 +(0/5) +(0/5) 0 + 0 0
2 ++ ++ + + + 0
3 ++(0/5) +(0/5) 0 +o o
+ ++ + + + +
+ + + 0 +
++ ++(1/5) ++ + + +
22 ++ ++(1/5) + + + +
23 +(0/5) ++(0/5) + + + +
26 _+(0/5) +(0/5) + + o o
27 + -+(0/5) + + + +
34 + + + + + o
41 +(0/5) +(0/5) + + + +
Girisopam ++(0/6) + o
Symboles: ++ fort, + moyen, + légère réduction du SMA, 0 sans effet.
Contrairement aux molécules connues présentant une structure chimique ana-
logue, les composés de la présente invention présentent une potentialisation notable
de la stéréotypie induite par les amphétamines, ce qui suggère l'existence d'une acti-
vité anti-dépressive possible. La potentialisation de la stéréotypie manifestée par l'amphétamine a été évaluée selon l'échelle de Constall et Naylor (Eur. J. Pharmacol.
18, 95, 1972). Les résultats sont consignés dans le tableau III.
L'activité antipsychotique potentielle des nouveaux composés est testée selon la méthode de Puech et ai. (Psychopharmacology, 75, 84, 1981) par mesure de leur effet inhibiteur sur la réaction d"'escalade" induite par l'apomorphine. Comme
l'inhibition de l'activité motrice spontanée est une caractéristique importante des mé-
dicaments anti-psychotiques, les valeurs ID50 d'un certain nombre de composés sont déterminées selon la méthode de Borsy et al., (Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1,
196). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau III.
R\13400\13477 DOC-6tevier 1996 -8/26
TABLEAU III
Composé (n0 d'exemple) Potentialisation* %
7 90,20
8 113,14
9 141,48
176,47
14 112,94
22 113,14
27 183,33
28 92,55
100
33 201,63
34 92,03
39 112,75
99,67
* 10 mg/kg i.p. + amphétamine 3 mg/kg s.c.
Les composés de formule générale (I) exercent également une action anti-
convulsive modérée. On a mesuré celle-ci chez la souris en appliquant la méthode
Goodmann et al. [J. Pharmnacol. Exp. Ther. 106, 319, (1952)]. Les convulsions pro-
voquées par une administration de 50 mg/kg i.v. de pentétrazole sont inhibées de 30 à 40 % et de 50 à 55 % après administration intrapéritonéale (i.p.) de 30 mg/kg des
composés des exemples 10, 11, 13, 19, 28, 35 et 40, et des exemples 34 et 38, res-
pectivement. Les effets du composé sur la transmission glutamatergique ont été étudiés sur des tranches d'hippocampe en appliquant la méthode de Tarnawa et al. (Acta Physiol. Hung., 79, 163, 1992). On prépare des lamelles de 400 gIm d'épaisseur à partir de cervelle de rats et on les maintient dans une chambre du typer interface sous des conditions psychologiques simulées. On a stimulé les collatéraux de Schaffer et on a enregistré les potentiels de champ des cellules pyramidales de la région CAl de
l'hippocampe. Le neurotransmetteur impliqué dans cette manipulation est le gluta-
mate qui agit principalement par l'intermédiaire des récepteurs AMPA. L'antagoniste de l'AMPA connu, un composé appelé GYKI-52466, inhibe les potentiels de champ de CA1 d'une manière qui dépend de la concentration. Les résultats obtenus sont
consignés dans le tableau IV.
R \13400\13477 DOC - 6 fevnier 1996 - 9/26
TABLEAU IV
Composé Concen- Inhibition (%) Inhibition(%) Inhibition(%) (n0 d'ex.) tration 30 min. après 60 min. après 30 min. après administration administration élimination du médicament du médicament GYKI- 50,IM 94,5+_2,07 100oo+0 84, 6 7,37* 39 50 IsM 85,3+15,09 o100o+0 97,5+ 0,98 50 jIM 14,8 7,10 25,8+_3,04 35,4+ 2,67 41 50 gM 79,5+10,10 1oo 0 98,6 2,67 21 50 1iM 16,1+13,4 33,7+7,60 61,1 4,56 22 50 jiM 4,7+ 0,84 37, o+9,19 74,3+11,53
p < 0,05 par rapport à la valeur à 60 minutes.
Les composés des exemples 39 et 41 ont présenté une efficacité au moins égale à celle des molécules de GYKI-52466. Dans le cas de ce dernier composé, toutefois, l'inhibition observée après l'élimination de 30 minutes est nettement plus basse que celle observée après la période d'incubation précédente durant 60 minutes, tandis que dans le cas des composés des exemples 39 et 41, un lavage de 30 minutes n'a pas été capable de diminuer l'effet. Ceci veut dire que la durée d'action des autres substances essayées surpasse celle du GYKI-52466. Dans le cas des trois dernières substances
essayées, l'inhibition observée après la période de lavage précédente est même supé-
rieure à celle observée à la fin de la période d'incubation précédente.
L'inhibition du potentiel de champ hippocampien vient à l'appui de l'usage thé-
rapeutique éventuel anti-ischémique et neuroprotecteur des nouveaux composés [Le Peillet et al.: Eur. J. Neurosci., 4 (supMpl.) 1068, 1991]. Selon nos résultats, la durée d'action des nouveaux composés dépasse celle des molécules connues présentant des
effets similaires.
Selon un autre aspect de la présente invention, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptable en
mélange avec des supports inertes solides ou liquides pharmaceutiquement accep-
tables.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être prépa-
rées par des méthodes connues per se en mélangeant l'ingrédient actif avec des sup-
ports solides ou liquides inertes appropriés et en mettant le mélange sous une forme galénique. R \ 13400\13477 DOC -6 fêver 1996- 10/26 1l Les compositions pharmaceutiques de la présente invention conviennent à l'administration orale (par exemple comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée, capsule
de gélatine dure ou molle, solution, émulsion ou suspension), l'administration pa-
rentérale (par exemple solution injectable) ou l'administration rectale (par exemple suppositoire).
En tant que support pour la préparation des comprimés, des comprimés enro-
bés, des dragées et des capsules de gélatine solides, on peut utiliser par exemple du lactose, de l'amidon de maïs, de l'amidon de pomme-de- terre, du talc, du carbonate
de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéa-
rique ou ses sels. En tant que support des capsules de gélatine molle, on peut utiliser
par exemple des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consis-
tance convenable. En tant que support des solutions et sirops, on peut utiliser par exemple de l'eau, des polyols (polyéthylèneglycol), du saccharose ou du glucose. Les
solutions injectables peuvent renfermer par exemple de l'eau, des alcools, des poly-
ois, du glycérol ou des huiles végétales en tant que support. On peut préparer les
suppositoires à l'aide par exemple d'huile, de cire, de graisse et de polyols de consis-
tance convenable.
En outre, les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer des adjuvants
utilisés ordinairement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple agents mouil-
lants, agents édulcorants, arômes, sels provoquant la variation de la pression osmo-
tique, tampons, etc. Les formulations pharmaceutiques peuvent en outre comprendre
également d'autres ingrédients actifs.
La dose journalière des composés de formule générale (I) peut varier dans de larges limites en fonction de divers facteurs, par exemple l'activité de l'ingrédient et l'âge du patient, la sévérité de la maladie, etc. De préférence, la dose journalière est comprise en général entre 0,1 et 500 mg/jour. Il faut noter que la dose ci-dessus n'est donnée qu'à titre indicatif et que la dose administrée doit toujours être déterminée
*par le médecin traitant.
Selon un autre aspect de la présente invention, l'invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (I) ou de leurs sels d'addition d'acide
pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceu-
tiques agissant en particulier sur le système nerveux central.
Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte également à une mé-
thode de traitement des désordres du système nerveux central qui comprend
l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un composé de formule géné-
rale (I) ou d'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable.
D'autres détails de la présente invention figurent dans les exemples suivants
sans qu'on veuille limiter la portée de l'invention auxdits exemples.
R 13400\13477 DOC -6 fvrier 1996 - I 1f26
On identifie les nouveaux composés de la présente invention par analyse élé-
mentaire, spectroscopie IR, RMN-1H et spectrographie de masse. Les protons des
liaisons oléfiniques sont uniquement en position trans.
Exemple 1
1-(3,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3.4-dihydro-5H-2,3benzo- diazMpine
A une solution de 2,04 g (5,6 mmoles) de 1-(3,4-diméthoxystyryl)-4méthyl-
7,8-méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine dans 40 ml de dichlorométhane an-
hydre, on ajoute 1,0 ml (8,4 mmoles) d'éthérate de borotrifluorure que l'on refroidit à l'eau du robinet, et on ajoute 0,45 g (6,16 mmoles) de complexe de triméthylamine de borane. On agite le mélange réactionnel à 25 C pendant 1/2 heure, et on ajoute ml de solution de carbonate de sodiumaqueux à 10 % en refroidissant à l'aide de l'eau du robinet, et le mélange est agité à nouveau pendant 1 heure. On sépare la phase organique, on lave à quatre reprises avec 30 ml chaque fois d'eau distillée, on sèche et on évapore. Le résidu cristallin est mis en suspension dans 10 ml d'éthanol, filtré, lavé à trois reprises avec chaque fois 1 ml d'éthanol et séché à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 1,76 g du produit brut désiré. Point
de fusion 166-168 C.
Pour purifier le produit brut, on le fait bouillir dans 10 ml d'éthanol, on refroi-
dit, on filtre, on lave à trois reprises à l'aide de trois portions de 1 ml d'éthanol et on
sèche. On obtient ainsi 1,69 g du produit recherché (rendement 82,4 %). Point de fu-
sion: 168-170 C.
On a également préparé d'autres composés de formule générale (I) dans les-
quels R est un atome d'hydrogène, en suivant le procédé de l'exemple 1; ils sont dé-
finis dans le tableau V. R \13400\13477 DOC -6 fevner 1996 -12/26
TABLEAU V
Composé R1 R2 R3 R4 BF3* P.F. ( C) Cristallisation Rendement n Ex. Ethérate 2 3-chlorophényle H Me Me 1,5 105-107 80 % EtOH 61,0 3 3,4-méthylènedioxyphényle H Me Me 1,5 163-164 EtOH 76,5 4 4-hydroxyphényle H Me Me 1,5 160-162 50 % EtOH 43,0 3-éthoxy-4-hydroxyphényle H Me Me 1,5 138- 139 50 % EtOH 50,0 6 2,4,6-triméthoxyphényle H Me Me 1,5 144-146 EtOH 80,0 7 4-diméthylaminophényle H Me Me 2 145-147 50 % EtOH 76,6 8 3,4-méthylènedioxyphényle H CH2 CH2 1,5 181-183 EtOH 86,0 9 4-diméthylaminophényle H CH2 CH2 2 156-158 EtOH 76,2 4-diméthylaminophényle H Et Et 2 149-151 EtOH 78,6 1 l 3- hydroxyphényle H Me Me 1,5 106-108 EtOH 46,0 12 phényle Et Me Me 1,5 120-121 EtOH 65,0 13 4- isopropyl-4-méthoxyphényle Et CH2 CH2 1,5 149-151 EtOH 77,7 14 2-bromophényle Et Me Me 1,5 130-131 EtOH 50,0 3,4-diméthoxyphényle Et Me Me 1,75. 157-158 EtOH 59,0 en mole en mole r
Exemple 16
Chlorhvdrate de 1-(2,3-diméthoxystvrvl)-4-méthyl-7.8-méthylènedioxv-34di-
hydro-5H-2,3-benzodiazépine
On réduit 1,5 g (4,12 mmoles) de 1-(2,3-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-
méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine comme indiqué dans l'exemple 1. On dissout le résidu de l'évaporation dans l'acétate d'éthyle et on ajoute 10 ml d'une solution à 10 % en poids d'acétate d'éthyle saturé de gaz chlorhydrique. On filtre le produit qui se sépare, on le lave à trois reprises à l'aide de portions de 5 ml dans l'acétate d'éthyle, on sèche à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 0,76 g (45,8 %) du produit recherché. Point de fusion: 193-195 C
(avec décomposition).
Exemple 17
i -(2.4-diméthoxystvrvl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2.3-
benzodiazépine On refroidit à une température comprise entre 0 C et 5 C, une suspension
de 1,1 g (3,0 mmoles) de 1-(2,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8méthylènedioxy-
H-2,3-benzodiazépine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 0,114 g (3,0 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium. On agite le mélange à C pendant 2 heures, on refroidit de nouveau à une température de 0 C à 5 C et
on décomposé le tartrate de sodium et de potassium. On poursuit l'agitation pen-
dant 1 heure à 25 C, on filtre le précipité, on sèche le filtrat et on l'évapore sous pression réduite. On recristallise le produit final brut dans 10 ml d'éthanol. On filtre, on lave à trois reprises à l'aide de portions de 1 ml d'éthanol, et on sèche à une température comprise entre 80 C et 100 C. On obtient ainsi 0,84 g (67,0 %)
du produit recherché. Point de fusion: 176-178 C.
Exemple 18
1-(2.4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3.4-dihydro-5H-2,3-
benzodiazépine
En partant de 1-(2,4-diméthoxystyryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-
benzodiazépine, on opère selon le procédé de l'exemple 17 avec cette différence que l'on purifie le produit brut obtenu après évaporation par chromatographie sur colonne [adsorbant; Kieselgel 60, dimension particulaire: 0,063-2 mm; éluant: benzène-méthanol-cm3 NH4OH (8/2/0,1)]. On obtient le produit recherché sous
forme cristallisée après évaporation des fractions. Rendement 53 %. Point de fu-
sion: 118-120 C.
R \ 13400\13477 DOC - 6 Evrer 1996 - 14/26
Exemple 19
1-(2,4-diméthoxystyrvyl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4dihydro-5H-
2,3-benzodiazépine On dissout le produit brut obtenu après évaporation du composé de l'exemple 17 dans 7 ml de chloroforme, on ajoute 0,7 ml d'anhydride acétique et
on porte le mélange à ébullition pendant 2 heures. On refroidit ensuite à la tempé-
rature ambiante, on ajoute 10 ml d'eau et on ajuste le pH du mélange à 78 par addition de carbonate acide de sodium. On isole la phase organique, on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 5 ml de chloroforme, on combine les extraits et on les lave à deux reprises à l'aide de 10 ml à chaque fois
d'eau distillée, on sèche et on évapore sous pression réduite. On recristallise le ré-
sidu de l'évaporation dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,8 g (65 %) du produit re-
cherché. Point de fusion: 185-187 C.
On prépare les composés des exemples 1 à 23 suivants en suivant le mode
opératoire de l'exemple 19.
Exemple 20
1 -styrvl-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3.4-dihydro-5H-2,3benzodiazépine
Rendement: 50,0 %. Point de fusion: 118-120 C (EtOH).
Exemple 21
1-(2.3-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2, 3-
benzodiazépine
Rendement: 56,0 %. Point de fusion: 85-87 C (EtOH).
Exemple 22
1-(2,4-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2, 3 -
benzodiazépine
Rendement: 58,0 %. Point de fusion: 72-74 C (EtOH).
Exemple 23
1-(2,3-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro5H-
2,3-benzodiazépine
Rendement: 60,0 %. Point de fusion: 125-128 C (EtOH).
Exemple 24
1 -(4-nitrosinyl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzo-
diazépine
A une suspension de 3,6 g (10,3 mmoles) de 1-(4-nitrostyryl)-4-méthyl-7, 8-
méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine dans 130 ml de méthanol, on ajoute 17,7 ml (0,218 mole) d'acide chlorhydrique concentré sous agitation. A la R \1140('d 3477 DXC - 6 t 1v9er 1996 - I 26
solution ainsi obtenue, on ajoute en quelques minutes 9,8 g (0,259 mole) de boro-
hydrure de sodium par portions, en 30 minutes, et on agite le mélange pendant 30 minutes supplémentaires. On ajoute ensuite goutte à goutte 150 ml d'eau distillée
dans la solution orange, on isole le produit brut par filtration, on lave à quatre re-
prises à l'aide de portions de 20 ml d'eau distillée et on sèche à une température de
C à 100 C. On obtient ainsi 3,37 g du produit recherché. Pour purifier le pro-
duit brut, on le fait bouillir en présence de 17 ml d'éthanol, on le refroidit, on filtre, on lave et on sèche. On obtient ainsi 2,67 g (73,8 %) du composé
recherché. Point de fusion 175-177 C (décomposition).
On peut préparer les composés des exemples 25 à 29 suivants en suivant le
mode opératoire de l'exemple 24.
Exemple 25
1 -(4-nitrostyrvl)-4-méthyl-7.8-diméthoxv-3 4-dihvdro-5H-2,3benzodiazépine
Rendement: 65,0 %. Point de fusion: 173-175 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 26
1-(4-nitrostyrvl)-4-méthvl-5-éthyl-7.,8-diméthoxv-3,.4-dihvdro-5H-2.3-
benzodiazépine
Rendement: 64,5 %. Point de fusion: 168-169 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 27
1-stvrvlI-4-méthyl-7.8-méthylènedioxv-3,.4-dihydro-5H-2.3-benzodiazépine On opère selon le mode opératoire de l'exemple 24 avec cette différence qu'après l'addition du borohydrure de sodium et à la fin de la réaction, on évapore le mélange et on solidifie le produit brut à l'aide d'eau et on le recristallise dans l'éthanol.
Rendement: 40 %. Point de fusion: 153-154 C.
Exemple 28
1-(3.4-dichlorostyrvl)-4-méthyl-7.8-diméthoxv-3,4-dihydro-5H-2.3-benzo-
diazépine
On opère selon le procédé de l'exemple 24 et on traite le mélange réaction-
nel selon l'exemple 27.
Rendement: 54,0 %. Point de fusion: 132-133 C (EtOH).
Exemple 29
1-(3-chlorostyrvl)-4-méthvl-7.8-méthylènedioxv-3,4-dihydro-5H-2.3benzodiazé-
pine On opère selon le mode opératoire de l'exemple 24 et on traite ensuite le
mélange réactionnel selon la méthode de l'exemple 27.
R \114)}\I 3477 D(OC -6 févrer 1)96 - 16/26
Rendement: 40,0 %. Point de fusion: 114-117 C (EtOH).
Exemple 30
1-(4-nitrostyrvl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2.3 -
benzodiazépine On agite 2,6 g (7,07 mmoles) du composé préparé selon l'exemple 25 en présence de 13 ml d'anhydride acétique à 25 C pendant 1 heure, on ajoute 50 ml d'eau distillée et on agite le mélange pendant 1 heure supplémentaire. On isole par
filtration le précipité jaune qui se sépare, on le lave à trois reprises à l'aide de por-
tions de 15 ml d'eau distillée et on sèche à une température de 80 à 100 C. On
obtient ainsi 2,68 g de produit brut qu'on recristallise dans 12 ml d'éthanol chaud.
On obtient ainsi 2,62 g (90,6 %) du produit recherché sous forme pure. Point de
fiusion 182-184 C.
On prépare les composés des exemples suivants 31 et 32 selon la méthode
décrite dans l'exemple 30.
Exemple 31
1-(4-nitrostyrvl)-3-acétvl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxv-3,4-dihydro-5H-2, 3-
benzodiazépine
Rendement: 91,0 %. Point de fusion: 188-190 C (EtOH).
Exemple 32
1-(4-nitrostvrvl)-3-acétyl-4-méthyl-5-éthvl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H2,3-
benzodiazépine
Rendement: 88,0 %. Point de fusion: 184-195 C.
Exemple 33
i -(4-aminostyryl)-4-méthvl-7,8-diméthoxv-3,4-dihydro-5H-2,3 benzodiazépine
On met en suspension 6,95 g (18,9 mmoles) de 1-(4-nitrostyryl)-4-méthyl-
7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine préparé selon le procédé de l'exemple 25 dans 170 ml de méthanol, on ajoute 0,7 g de nickel de Raney sec (correspondant à environ 1,4 g humide) en tant que catalyseur, et 3,3 ml (66 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 100 % et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. On obtient une solution et au début, la température du mélange atteint 40-45 C. On élimine le catalyseur par filtration, on lave à trois reprises à l'aide de 15 ml chaque fois de méthanol, on évapore le filtrat sous vide et on place le produit brut sur un filtre avec 80 ml d'eau. On lave à trois reprises à l'aide de portions de 15 ml d'eau et on sèche. On obtient ainsi 5,46 g de produit. Pour purifier ce produit brut, on le recristallise dans 25 ml d'éthanol à 50 %. On obtient
ainsi 4,21 g (66,0 %) de produit désiré. Point de fusion: 152-154 C.
R \ 13400\13477 DOC - 6 féver 996 - 17126 On prépare les composés des exemples 34 à 38 suivants selon le procédé de
l'exemple 33.
Exemple 34
1-(4-aminostyrvyl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazé-
pine
Rendement: 80,0 %. Point de fusion: 159-161 C (50 % de EtOH).
Exemple 351
1 -(4-aminostvryl)-4-méthyl-5-éthyl-7.8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2.3 -
benzodiazépine
Rendement: 75,5 %. Point de fusion: 155-158 C (50 % de EtOH).
Exemple 36
i -(4-aminostvrvl)-3-acétyl-4-méthyl-7.,8-diméthoxy-3,4-dihydro-SH-2,3benzodi-
azepine On opère selon le procédé de l'exemple 33, avec cette différence que du fait
de la difficulté de dissoudre les matières premières et les produits finaux, on uti-
lise en tant que solvant un mélange 2/1 de dichlorométhane/méthanol.
Rendement: 81,4 %. Point de fusion: 253-255 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 37
I -(4-aminostvryl)-3-acétvl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H23-
benzodiazépine
Rendement: 68,9 %. Point de fusion: 233-234 C (décomposition) (EtOH).
Exemple 38
1 -(4-aminostvryl)-3-acétyl-4-méthvl-5-éthyl-7,8-diméthoxv-3,4-dihydro5H-2.3-
benzodiazépine
Rendement: 77,1 %. Point de fusion: 104-106 C (EtOH).
Exemple 39
1-(4-acétvlaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,.4-dihvdro-5H2.3 -
benzodiazépine
On met en suspension 1,2 g (3,56 mmoles) de 1-(4-aminostyryl)-4-méthyl-
7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine obtenu selon le procédé de l'exemple 33 dans 6 ml d'anhydride acétique. On agite la suspension pendant 1 heure à la température ambiante. Pendant ce temps là, les matières premières commencent à se dissoudre, les produits finaux commencent à se séparer et le
mélange réactionnel devient épais. Les produits qui se séparent sont isolés par fil-
tration, lavés à trois reprises à l'aide de 15 ml à chaque fois d'éther diéthylique et R \13400\13477 DOC -6 fevrie 1996 -18/26 séchés à une température de 80 C à 100 C. On obtient ainsi 1,07 g (71,3 %) du
composé recherché.
Point de fusion: 243-246 C (décomposition).
En partant du composé de l'exemple 36 et en opérant comme dans l'exemple 39, on obtient le composé recherché selon un rendement de 78 %. En opérant selon le procédé de l'exemple 39, on prépare des composés des
exemples 40 et 41 suivants.
Exemple 40
1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3.4-dihydro5H-
2.3-benzodiazépine
Rendement: 91,0 %. Point de fusion: 252-255 C (EtOH).
Exemple 41
1 -(4-acétylaminostvryl)-3-acétyl-4-méthyl-5-éthyl-7,8-méthylènedioxy-3. 4-dihy-
dro-5H-2,3-benzodiazépine
Rendement: 73,5 %. Point de fusion: 137-140 C (EtOH).
Exemple 42
1 -[2-(1 -naphtyl)-vinyll]-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,.4-dihydro-5H-2, 3 -
benzodiazépine
A une solution de 5,35 g (14,3 mmoles) de 1-[2-(1-naphtyl)-vinyl]-4-mé-
thyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine dans 30 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 1,76 g (46,3 mmoles) de borohydrure de sodium dans ml d'eau à 50 C sous agitation, et on poursuit l'agitation du mélange pendant 2
heures supplémentaires. Ensuite, on agite le produit avec 250 ml d'eau, on alcali-
nise à l'aide d'une solution d'hydroxyde d'ammonium, on filtre le précipité jaune qui se sépare, on lave à l'eau et on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi
3,75 g (70,5 %) du composé recherché.
Point de fusion: 148-152 C.
De nouveaux composés de départ utilisés pour la préparation des composés
des exemples suivants sont rassemblés dans le tableau VI.
R ' I3400\13477 DO(C - 6 lvier 1996 - 19/26
TABLEAU VI
Composé R1 R2 R3 R4 P.F.
n Ex. ( C) 1 3,4-diméthoxyphényle H CH2 CH2 206-208 2 3-chlorophényle H Me Me 178-180 3 3,4- méthylènedioxyphényle H Me Me 158-160 4 4hydroxyphényle H Me Me 212-213 2,4,6- triméthoxyphényle H Me Me 120-122 6 2,4,6- triméthoxyphényle H Me Me 191-193 7 4- diméthylaminophényle H Me Me 170-172 8 3,4- méthylènedioxyphényle H CH2 CH2 223-225 9 4diméthylaminophényle H CH2 CH2 219-222 4- diméthylaminophényle H Et Et 158-160 11 3- hydroxyphényle H Me Me 220-221 12 phényle H Me Me 143-145 13 4-isopropyl-4- méthoxyphényle H CH2 CH2 155-157 14 2- bromophényle H Me Me 176-178 3,4- diméthoxyphényle Et Me Me 158-160 16 2,3- diméthoxyphényle H CH2 CH2 149-150 17 2,4- diméthoxyphényle H CH2 CH2 210-212 18 2,4diméthoxyphényle H Me Me 151-153 24 4- nitrophényle H CH2 CH2 227-228 4nitrophényle H Me Me 224-226 26 4- nitrophényle Et Me Me 218-220 27 phényle H CH2 CH2 153-154 28 3,4- dichlorophényle H Me Me 168-169 29 3chlorophényle H CH2 CH2 135-137 42 1- naphtyle H Me Me 148-152 R \13400\13477 DOC - 6 fev- er 1996 - 20/26
Claims (14)
1.- Dérivés 1-[2-(vinyl-substitués)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I) R2
1 CH 3
I1 R 0 cH-CH H-C
R40 N/(I)
C-H
R1 R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1 à C4;
Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substi-
tuants identique(s) ou différent(s) choisi(s) dans le groupe consistant en halogène, nitro, amino, alkylamino en C1 à C3, di-(alkyl)-amino en C1 à C3, alkanoylamino en C1 à C4, alkyle en C1 à C4, alcoxy en C1 à C4, méthylènedioxy et hydroxy, ou naphtyle éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe consistant en hydroxy, alkyle en C1 à C4, et acyloxy en C1 à C4,; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C4; R3 et R4 sont indépendamment des radicaux alkyle en C 1 à C4, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, leurs stéréo-isomères et leurs éventuels mélanges et sels d'addition d'acide
pharmaceutiquement acceptables.
2.- Composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un alca-
noyle en C1 à C4; R1 représente un groupe phényle ou naphtyle portant un substituant alkanoylamino en Ci à C4 ou alcoxy en C1 à C4, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle et R3 et R4 représentent indépendamment
des radicaux alkyle en C1 à C4.
3.- Les composés suivants de formule générale (I):
- 1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro- 5H-
2,3-benzodiazépine
- 1-[2-(1-naphtyl)-vinyl]-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-
benzodiazépine R 1340{)\13477DOC -6 fevner 1996-21/26
- 1-(2,3-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro- 5H-
2,3-benzodiazépine ainsi que leurs stéréo-isomères et leurs éventuels mélanges et sels d'addition
d'acide pharmaceutiquement acceptables.
4.- Un procédé de préparation de dérivés de 1-[2-(vinyl-substitués)]-3, 4dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de formule générale (I): R2
,,-CH -CH
(I)
R O C N
iXI It-CC -HI R 1 R dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, qui comprend: a) la réduction d'une 5H2,3-benzodiazépine de formule générale (II): R2
R3 0 CHC /CH3
N
R4 0 - C N /(II)
I I{-C R dans laquelle: R
RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, par un hydrure de métal com-
plexe et/ou un complexe de borane, et le cas échéant, l'acylation du com-
posé de formule générale (I) ainsi obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène et R,, R2 R3 et R4 ont la signification ci-dessus, ou bien
b) pour la préparation des 1-[2-(vinyl-substitués)]-3,4-dihydro-5H- 2,3-
benzodiazépines de formule générale (I), dans laquelle Ri représente un groupe aminophényle, (alkyle en C1 à C4)-aminophényle, (dialkyle en C1 à C4)-aminophényle, ou (alcanoyle en C1 à C4)-aminophényle, et lesdits
groupes portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou diffé-
rents choisis parmi le groupe consistant en halogène, nitro, amino, R \13400\13477 DOC -6 février 1996 -22/26
*| 2730490
méthylènedioxy, hydroxy, alkyle en C1 à C4 et alcoxy en C1 à C4, R1, R2,
R3 et R4 étant tels que ci-dessus, en réduisant un composé de formule géné-
rale (I) dans lequel R1 représente un groupe nitrophényle portant éventuel-
lement un ou deux substituants identiques ou différents choisis dans le groupe consistant en halogène, nitro, amino, méthylènedioxy, hydroxy, alkyle en C1 à C4 et alcoxy en C 1 à C4, R, R2, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus, par un hydrate d'hydrazine en présence d'un catalyseur, et le cas échéant en acylant ou en alkylant le composé aminé ainsi obtenu, et, le cas échéant, en soumettant le composé ainsi obtenu de formule générale (I) à une résolution ou, si on le désire, en transformant la base ainsi obtenue de
formule générale (I) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
5.- Un procédé selon la variante a) de la revendication 4, qui comprend la
mise en oeuvre de la réaction dans un solvant organique.
6.- Un procédé selon la revendication 5, qui comprend la mise en oeuvre de la réaction dans un solvant ou un mélange de solvants qui n'interagit pas avec
l'agent réducteur utilisé ou très lentement seulement.
7.- Un procédé selon la variante a) de la revendication 4, ou selon l'une
quelconque des revendications 5 et 6, qui comprend l'utilisation, en tant qu'agent
réducteur, du borohydrure de sodium, de l'hydrure de lithium-aluminium ou du
complexe borane-triméthylamine.
8.- Un procédé selon la variante b) de la revendication 4, qui comprend
l'utilisation en tant que catalyseur du palladium, du platine ou du nickel de Raney.
9.- Un procédé selon la variante b) de la revendication 4, qui comprend la
mise en oeuvre de la réduction dans un solvant organique.
10.- Un procédé selon la revendication 9, qui comprend l'utilisation, en
tant que solvant, d'un alcool inférieur, de dioxane, de tétrahydrofuranne, de ben-
zène, de diméthylformamide, de dichlorométhane ou de leurs mélanges.
11.- Un procédé selon la variante b) de la revendication 4, ou selon l'une
quelconque des revendications 5 à 10, qui comprend la mise en oeuvre de la réac-
tion à une température comprise entre 0 C et le point d'ébullition du solvant uti-
lisé, de préférence à une température de +10 C à +100 C.
12.- Une composition pharmaceutique comprend, en tant qu'ingrédient ac-
tif, au moins un composé de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, un de ses stéréoisomères ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en mélange avec des
supports inertes solides ou liquides pharmaceutiquement acceptables.
R \13400\13477 DOC- 15 man 1996-23/26 13.- Une composition pharmaceutique comprenant, en tant qu'ingrédient actif:
- 1-(4-acétylaminostyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro- 5H-
2,3-benzodiazépine - 1-[2-(1-naphtyl)-vinyl]-4-méthyl-7,8diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3- benzodiazépine
- 1-(2,3-diméthoxystyryl)-3-acétyl-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro- 5H-
2,3-benzodiazépine
ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
14.- L'utilisation des composés de formule générale (I), de leurs stéréoiso-
mères ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, pour la
préparation de compositions pharmaceutiques convenant en particulier au traite-
ment des affections du système nerveux central.
15.- L'utilisation des composés de formule générale (I), de leurs stéréoiso-
mères ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, pour le
traitement des affections du système nerveux central.
R \ 13400\13477 DOC- 6 fvier 1996 - 24/26
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| WO2004050040A2 (fr) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Composition pharmaceutique de 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine et utilisations |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| DE602005023658D1 (de) * | 2004-12-30 | 2010-10-28 | Inst Farmaceutyczny | Verfahren zur herstellung von imatinib-base |
| EP2338492A1 (fr) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Procédés et compositions pour le traitement de la maladie d'Alzheimer |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2081426A1 (en) * | 1970-01-12 | 1971-12-03 | Smb Laboratoires | Spasmolytic dihydrobenz-1,4-oxazepine deriv |
| FR2439189A1 (fr) * | 1978-10-19 | 1980-05-16 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Nouveaux derives de la 5h-2,3-benzodiazepine et procede pour la preparation de ces derives et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2501686A1 (fr) * | 1981-03-12 | 1982-09-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Nouveaux derives de 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et medicaments les contenant |
| GB2190677A (en) * | 1986-05-21 | 1987-11-25 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU362013A1 (ru) * | 1969-11-01 | 1972-12-13 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет | Всесоюзная i |
| SU484873A1 (ru) * | 1974-01-23 | 1975-09-25 | Одесский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.И.И.Мечникова | Вещество,обладающее транквилизирующей снотворной и противосудорожной активностью |
| JPS5919099B2 (ja) * | 1974-03-20 | 1984-05-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | ２−置換チオ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 |
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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