LU87129A1

LU87129A1 - Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament

Info

Publication number: LU87129A1
Application number: LU87129A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1988-02-11
Publication date: 1988-09-20
Also published as: IL85436A0; PT86776A; ES2021904A6; DK79688D0; DK168441B1; HU199858B; FR2610932B1; FI880744A0; ATA36788A; AU613009B2; NL8800412A; IL85436A; IE880413L; FR2610932A1; SE8800541D0; KR880009944A; HUT49361A; GB8703749D0; BE1002427A3; ZA881146B

Description

' % Q 7 1 /Ία GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG ,r Brevet N° ® ^ Monsieur le Ministre du t \ yfi1 '* de l’Économie et des Classes Moyennes

Service de la Propriété Intellectuelle

Titre delivre ............................. gC# Λ r

_LUXEMBOURG

?·'·η Demande de Brevet d’invention ..................................................___________________________________________________________________________________________________________ ( i) I. Requête

La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, ^2) représentée par Monsieur Louis ÉMRINGER, avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire ...............................-.............................................................................................................................................;................. .................—......... O) dépose(nt)ce onze........f évrier......1.90.0-^^______________________________________________ ( 4) à.........../[ à................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ..........................................................Nouvel.....aci de pipéraziiiecarboxyliiîue ^a .préparation et .son ( 5) ......................................................utilisation comme médicament______________________________________________________________ 2. la description en langue .......................................... de l’invention en trois exemplaires: 3....................................././_____________________ planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 28 ja n.VJL 8.X 1988 .

5. la délégation de pouvoir, datée de...........Bâle.______________________________________________________ le _____8.......£é..vx,iax 1.9.88 ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); 2d^m|^BEassHHmtiaxesp0Hsafeilk«d«^todéKlmtixmqad&(KS^iK8esaiBiK(skB3tiKKd^t · ( 6) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ...............................brevet...................................................................................................... déposée(s) en (S) Grande-Bretagne....................................

le (9) .18 février 1987 ......................... _ ................... ...........

sous le N° (10)......8703749.........................................................................................................................................................................................................................................................

au nom de (11) ...la......déposante...........................................................................................................................................................................................................................

élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 1.41 ..»JMJL6........Albert...

Linden........26.5.2.......Luxembourg........................................................................................................................................................................................................ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à........................................s ix___________________________________________________________________________________________________mois. (13)

Le déposant / mandataire:...............ZjMjl $ /mIK&É* ___________________________________________________________________________ _____________________________________ (14) tfTProcès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: | | pgy - *v .·· K W Pr. le Ministre de l’Econtoie et des Classes Moyennes, à..........................heures · /%¾¾¾¾¾ **· JLΓd.

* ï \ . è Le chef du serviere a nrôpriété intellectuelle,

r \ ’ÿtyé ,·#* / Z

I 1 A 68007_v v , ........ ..ί"_;_/ / _ A s HXPLICÂnONSRiL^TvisAÜFORMÏXA^^SÊÛÉfÔÏ: // IX-i 4 L·' fil s'il v a lieu "Demande de certificat d’addition athbseuetonrfcÎDal. à la demande de brevet DiindDal Nû.......fri. .du...........”-(2) inscrire les nom. Drénom. profession.

500-5719 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En Grande-Bretagne Du 18 février 1987

MÉMOIRE DESCRIPTIF

déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

au

LUXEMBOURG

au nom de: SANDOZ S.A.

pour: Nouvel acide pipérazinecarboxylique, sa préparation et son utilisation comme médicament * * «

La présente invention a pour objet un nouvel acide pipérazinecarboxylique, sa préparation et son utilisation en thérapeutique comme médicament.

La demande de brevet britannique n° 2 157 685 décrit des acides pipérazine-2-carboxyliques substitués en position 4 qui possèdent une activité sur le système nerveux central.

La demanderesse a trouvé maintenant qu'un composé de cette classe, qui n'a pas été décrit jusqu'à présent, exerce une activité particulièrement élevée sur le système nerveux central et possède une bonne tolérance ainsi qu'une longue durée d'action.

Plus particulièrement, l'invention concerne l'acide [R(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique de formule I

OH

>0 Il ÔH

c.V

H NC00H

et ses sels.

L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, procédé selon lequel

on désalkyle un composé de formule II

0 / “ Û,.

M

C00H- dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-C^ ou (aryl)-alkyle en C1-C4.

Le procédé peut être effectué selon les méthodes 1 * t 2 connues. La désalkylation peut être effectuée par exemple par silylation suivie par l'hydrolyse de l'ester silylique résultant. La silylation peut être effectuée par exemple avec le bromotriméthylsilane dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, à la température ambiante. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée sous des conditions douces.

Lorsque R signifie un groupe (aryl)alkyle en C1~C4, le reste aryle est avantageusement un groupe phényle éventuellement substitué , de façon appropriée par des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs.

Le composé de formule I et ses sels peuvent également être obtenus sous forme d'hydrates, en particulier de monohydrate. Les hydrates, en particulier le monohydrate, font également partie de l'invention.

Les produits de départ de formule II pevuent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: 3 ?H2C6H5 ÎH2C6H5 rS T) (-)-menthol 'N/ 3

^ N^-COOCpH,- 2) séparation LnJ^H

CH CH ?eS I 'COOiy^

2 6 n5 diastéréo isomères C^CgHg IJ

n CH] ch* S^OR ψΡ^/C 3 / N°R B % ch3

r * U. T

\ / V

(C2HS)3N C"3

? ,OR

BC1 N ’ CH3 CH3 u CL« y H '^ΟΟγΝ ch3

Le composé de formule I peut former des sels cationiques et des sels d'addition avec des acides. De tels sels peuvent être obtenus selon les méthodes * » 4 connues. Les sels cationiques comprennent, sans pour autant être limités à de tels sels, les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium, de pipéridinium, de morpholinium ou de pyrrolidinium. Les sels d'addition avec des acides comprennent, sans pour autant être limités à de tels sels , ceux obtenus avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide trifluoroacétique.

Les hydrates, en particulier le monohydrate du composé de formule I, présente des propriétés physicochimiques et autres propriétés, particulièrement intéressantes, par exemple en ce qui concerne la solubilité, la facilité de purification et la stabilité. L'hydrate peut être obtenu par cristallisation du composé de formule I en milieu aqueux, par exemple comme décrit à l'exemple e), par exemple dans un mélange de méthanol et d'eau.

L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans cet exemple, les degrés sont exprimés en degrés Celsius et sont non 20 corrigés; les valeurs [a] D sont données également non corrigées.

Exemple î Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipéra-zine-2-carboxylique a) (R)-l,4-bis(phénylméthyl)-pipérazine-2-carboxylate de (IR,2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)-cyclohexyle A une solution de 761 g de 1,4-dibenzyl-pipérazine- 2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit par E. Jucker et coll. dans Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383) et 458 g de (-)-menthol, on ajoute à 45° 15 g de NaH (dispersion à 55-60%) et un litre de toluène. Environ 700ml du solvant sont ensuite éliminés lentement par distillation et remplacés continuellement par de nouvelles portions de toluène (la réaction est suivie par chromatographie en couche mince, acétate d'éthyle / hexane 1:3). On refroidit le mélange réactionnel à la 5 température ambiante, on le traite par 1,25 litre de HCl aqueux 2N et 6 litres d'éther diéthylique et on l'agite vigoureusement pendant 1 heure. On sépare par filtration les cristaux qui ont précipité et on les lave avec de l'éther diéthylique et de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N. On recristallise le produit brut dans un mélange éthanol / HCl aqueux 0,2N, ce qui donne l'hydrate du chlorhydrate du composé du titre; la] D +18,5° (c»l,2 dans CHCl^) le produit obtenu est utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans purification préalable.

b) (R)-pipérazine-2-carboxylate de (lRr2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyle

On hydrogène pendant 7 heures à la température ambiante et sous pression normale, 210 g du produit de l'étape a) dans 2 litres d'éthanol et en présence de 10,5 g de Pd/C (10%). On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore sous vide. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique éthanolique, on filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec un mélange éthanol / éther diéthylique (1:1). On recristallise le produit dans un mélange eau / méthanol / acétate d'éthyle, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre, F - 225-226°; l«]2°D “ -52,0° (c = 1,34 dans l'eau). On traite le dichlorhydrate par un mélange éther diéthylique / ammoniaque et on évapore à sec la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F - 50-52°; [a]2°d - -56,7° (c - 1,05 dans CHClj).

c) [R-(E)]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)pipé raz ine-2- carboxylate de (lR,2S,5R)-5-méthyl-2-(l-méthyléthyl)-cyclohexyle A une solution maintenue sous agitation et constituée de 11,3 g de la base libre de l'étape b) et de 5,9 ml de triéthylamine dans 90 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -30° et en l'espace de 30 minutes 10,7 g de 3-bromo-propène-2-yl-phosphonate de diéthyle (préparé 6 comme décrit par K. Hemmi et col. dans Chem. Pharm.

Bull 22» 1982, 111) dans 45 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter pendant 20 heures à -25e. Après avoir filtré le précipité, on concentre la solution sous pression réduite et on chromatographie le sirop résultant sur gel de silice en utilisant comme éluant du dichlorométhane additionné de quantités croissantes d'un mélange 1:19 ammoniaque concentrée / éthanol atteignant 10% après 2 heures. La fraction éluée avec un mélange dichlorométhane / ammoniaque concentrée / éthanol 200:1:19 (Rf » 0,35) est isolée et concentrée sous vide , ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile; [a]^°D » -56,0e (c » 1,3 dans HCl aqueux 2N). En traitant le produit obtenu par un mélange HCl éthanolique / éther, on obtient le dichlorhydrate, F » 157-163°; {a]2°D - -48,2e (c = 1,4 dans HCl 2N).

d) Acide [R-(E)]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)-pipé-razine-2-carboxylique A une solution maintenue sous agitation est constituée de 5,79 g du produit de l'étape c) dans 58 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute à -30° et en l'espace de 30 minutes 22,8 ml d'une solution de trichlorure de bore dans du 1,2-dichloroéthane (environ 2,2 M). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -25° et pendant 3 heures et demie à 0°. A 0°, on ajoute 50ml d'eau et on neutralise le mélange par addition de NaOH aqueux 2N et on le répartit entre de l'eau et du dichlorométhane. Après évaporation sous vide de la phase aqueuse jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution chloroformique, on la sèche sur Na2S04 et on évapore à siccité sous vide, ce qui donne le composé du titre. Le produit est utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans purification préalable.

Un échantillon pour analyse purifié par chromatographie HPLC (Nucleosil RP-8, HjO/CH^OH 3:2) , 7 donne le produit sous forme d'une mousse; [<x]20d - -18,0° (c - 1,1 dans HCl 0,5 N).

Spectres 1H-RMN (360 MHz, DMSO , 150eC) : I, 24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J = 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J = 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, dxdxd, J * II, 3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (1H, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J = 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, large)', 5,88 (1H, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).

e) Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine- 2-carboxylique

On dissout 3,9 g du produit brut de l'étape d) dans 300ml de CHjClj anhydre , on le traite à la température ambiante par 9,6 ml de bromotriméthylsilane et on agite pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans de l'eau, on l'agite pendant une heure et on le filtre. On règle le pH de la solution à 6 par addition de Dowex 1x4 (forme OH) et on chromatographie le mélange sur colonne de Dowex 1x4 (forme acétate). L'élution avec un gradient d'acide acétique aqueux (0,05 à 0,25N) donne le produit sous forme d'une mousse après évaporation à sec sous vide.

On fait cristalliser la mousse dans un mélange H2O / CH3OH et on recristallise le produit dans un mélange H2° / C2H5OH' ce ^onne composé du titre sous forme de monohydrate, P 206° (décomposition); [a] D » -21,6e ( c » 1,1 dans HCl 2N). La configuration absolue est déduite par corrélation chimique avec la D-asparagine et confirmée par analyse de structure aux rayons X.

8 4

Le composé de formule I présente d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peut être utilisé en thérapeutique comme médicament.

Le composé de formule I exerce en particulier une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de la testostérone, comme il ressort des essais suivants:

On administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale à des rats mâles adultes de souche Wistar (SIV, Kissleg, République fédérale d'Allemagne, 200-300g). Au bout de 2 heures, on décapite les rats et on prélève des échantillons de sang. La concentration de LH dans le sang est déterminée selon une méthode d'essai biologique basée sur la production de testostérone chez le rat par les cellules interstitielles de Leydig dispersées et traitées à la collagénase qui ont été exposées à du sérum contenant de la LH ou à un échantillon normalisé de LH de rat. Les taux sériques de testostérone sont déterminés par la méthode radioimmunologique de dosage (125-J-T, Cis, Medipro Teufen, Suisse) [E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri et L. Zibella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].

Le composé de formule I inhibe de façon significative la sécrétion de la LH et de la testostérone à une dose de 3,2 mg/kg après administration par voie intrapéritonéale. Le racémique correspondant du composé de formule I, à savoir l'acide (^)-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique (désigné ci-après CPP-ène), n'exerce aucun effet sur la sécrétion de la LH et inhibe faiblement la sécrétion de la testostérone après administration à la dose de 3,2 mg/kg par voie intra-péritonéale.

Chez les rates, le composé de formule I

9 inhibe l'ovulation spontanée dépendante de la LH, comme il ressort de l'essai suivant [M. Marko et E.

Flückiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]:

Pendant la période de préoestrus à 13 et 15 heures, on administre par voie intrapéritonéale la substance à essayer à des rates de souche Wistar (Siv, Kissleg, Republique fédérale d'Allemagne, 200-300 g) ayant des cycles réguliers de 4 jours. Le jour suivant à 9 heures, lors de l'oestrus, on sacrifie les animaux, on examine au microscope les trompes de Fallope et on compte le nombre d'ovules. On considère que l'ovulation est inhibée si on n'observe aucun ovule. Le composé de formule I (sous forme de monohydrate) inhibe de façon significative l'ovulation spontanée lorsqu'on l'administre par voie intrapéritonéale à la dose de 2 fois 3,2 mg/kg (3,2 mg/kg à 13 heures et 3,2 mg/kg à 15 heures). Sous des conditions expérimentales identiques, le CPP-ène inhibe très faiblement l'ovulation spontanée, après administration par voie intrapéritonéale de 2 fois 3,2 mg/kg.

Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec la sécrétion de la LH ou modulée par celle-ci ou ayant une étiologie dans laqelle la régulation physiologique de la sécrétion de la LH est impliquée, par exemple pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate, du syndrome de la ménopause, ainsi que des cancers du sein et de la prostate. Pour cette utilisation, la dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple entre environ 0,25 et environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.

10'

Le composé de formule I exerce une activité myorelaxante mise en évidence chez le lapin éveillé après administration par voie intra-veineuse à des doses comprises entre 0,01 et 0,05 mg/kg [H.J. Teschendorf et coll., Arch. Exp. Pharmacol., 266, p. 467-468 (1970)]. Dans cet essai, le monohydrate du composé de formule I provoque une inhibition de 50% du réflexe tonique musculaire après administration par voie intra-veineuse à la dose de 0,02 mg/kg, alors que le CPP-ène inhibe de 47% le réflexe tonique musculaire après administration par voie intra-veineuse à la dose de 0,5 mg/kg, le composé de formule I étant environ 25 fois plus actif que le racémique correspondant.

Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'augmentation du tonus musculaire, par exemple pour le traitement de spasmes musculaires douloureux imputables à des troubles statiques et fonctionnels de la partie lombaire ou cervicale de la colonne vertébrale ou suite à une opération, ou pour le traitement de la spasticité provoquée, par exemple, par la sclérose en plaque, les maladies de la moëlle épinière, les accidents cérébrovasculaires, le traumatisme cérébral ou une paralysie cérébrale.

Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 0,25 à environ 400 mg de substance active ou sous une forme à libération prolongée.

En outre, le composé de formule I réduit les altérations des neurones provoquées par ischémie et les symptômes résultants de l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM) chez le rat, après administration π par voie sous-cutanée d'une dose de 1 à 30 mg/kg, et en particulier après administration par voie intrapéritonéale de 3 X 10 mg/kg [A. Tamura et coli., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, p. 53-60 (1981), A.

Sauter et M. Rudin, Stroke 17, p. 1228-1234 (1986)]. La zone de tissus atteinte par l'infarctus est mesurée à l'aide d'un appareil d'analyse par images MCID (de la firme Imaging Research Inc.) en 5 couches horizontales de 20 μτ& d'épaisseur sectionnées à divers niveaux et coloré par du violet de crésyle. Le volume total de cerveau ayant subi une détérioration ischémique est évalué en ajoutant les 5 zones obtenues à partir des 5 couches. L'étendue de l'infarctus déterminée 5 jours après l'occlusion de 1'ACM est réduite de plus de 20% après administration du monohydrate du composé de formule I par voie intra-péritonéale à la dose de 3 fois 10 mg/kg (première injection immédiatement après l'occlusion de l'ACM, seconde et troisième injection respectivement au bout de 8 et 16 heures).

Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement de conditions associées à une ischémie cérébrale, par exemple pour les attaques cérébrales. Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée se situe entre environ 25 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.

En outre, le composé de formule I exerce une activité antagoniste puissante, sélective et compétitive sur les récepteurs du NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique). Ainsi, le monohydrate du composé de formule I inhibe les dépolarisations de la moelle 12 épinière isolée de grenouille induites par le NMDA [P.L. Herrling, Neuroscience .14, p.417-426 (1985)] avec une valeur pA2 de 6,8 et le CPP-ène avec une valeur pA2 de 6,2, le composé de formule I étant environ 4 fois plus actif que le racémique correspondant. L'acide ( + )- 3-(2-carboxypipérazine-4-yl)-propyl-l-phosphonique (CPP) de la demande de brevet britannique n° 2 157 685 a une valeur pA2 de 5,8.

Dans les coupes de cerveau de rat, l'efflux de sodium peut être induit par le NMDA,le quisqualate ou le kaïnate [A. Luini et coll., Proc. Natl. Acad.

Sei. USA 78, p. 3250-3254 (1981)]. Le monohydrate du composé de formule I exerce un effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le NMDA (valeur pA2 = 6,5). Dans cet essai, le CPP-ène a une valeur pA2 de 6,2 et le CPP une valeur pA2 de 6,0. Le composé de formule I est environ 2 fois plus actif que le racémique correspondant.

Le composé de formule I est sélectif du fait que, tout comme le CPP-ène et le CPP, il n'exerce pas d'effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le quisqualate et le kaïnate jusqu'à une concentration de ImM.

Grâce à sont effet antagoniste sur les récepteurs du NMDA, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'anxiété, de la schizophrénie et de la dépression ou des maladies dégénératives du SNC, comme la maladie de Huntington , la maladie de Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Pour ces utilisations, on administrera le composé de formule I à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance 13 active, ou sous une forme à libération prolongée.

Grâce à sont activité antagoniste sur les récepteurs du NMDA, le composé de formule I est également approprié pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement du tinnitus. Pour cette indication, il sera administré à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.

Le composé de formule I exerce en outre une activité anticonvulsivante; chez la souris, il inhibe les convulsions provoquées par les électrochocs [E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed 38, p. 201 (1949) et J. Pharmacol. Expt. Therap. 106, 319 (1952)]. Dans cet essai, des groupes de 6 souris mâles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) reçoivent la substance à essayer par voie intrapéritonéale. Après 1, 2 et 4 heures, on applique un choc de 50 mA pendant 200 ms avec des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'électrolyte. Ce choc supra-maximal produit des convulsions toniques des muscles extenseurs. Une inhibition de l'extension du membre postérieur est considérée comme un effet protecteur. Après expérimentation de diverses doses, on détermine la dose seuil. La dose seuil au bout d'une heure, ou la dose requise pour inhiber l'extension du membre postérieur, est < 1 mg/kg (par voie intrapéritonéale) pour le composé de formule I (monohydrate) et entre 3 et 10mg/kg (par voie intrapéritonéale) pour le CPP-ène. La dose seuil indiquée dans la littérature pour le CPP est de 10 mg/kg (par voie intrapéritonéale).

Dans le tableau suivant, l'inhibition de l'extension des membres postérieurs exprimée en % est 14 donnée pour le composé de formule I ainsi que pour le racémique correspondant: % d'inhibition de Dose T extension du membre mg/kg postérieur induite par i.p. électrochoc

Composé de formule I 1 67* 67* 33* (monohydrate) 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-ène 1 20 50 25 3 33 67* 17 10 67* 80* 80*

Essai de Fischer, groupe témoin/groupe reçevant la substance à essayer * p< * 0,05.

Comme le montre le tableau, le composé de formule I exerce une activité anticonvulsivante plus élevée que le racémique correspondant, dans l'essai des convulsions induites par électrochoc chez les souris.

En outre, le composé de formule I inhibe chez les souris les convulsions provoquées par l'acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA). Dans cet essai, des groupes de 6 souris femelles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) sont prétraités par voie intrapéritonéale avec la substance à essayer. Au bout de 30 minutes, on leur administre par voie sous-cutanée 400 mg/kg de NMDA dans la région du cou et on les observe pendant 30 minutes. On note les délais d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. La signification de toute différence éventuelle est déterminée en utilisant le test U de Mann-Whitney [S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956], 15

La dose seuil est la plus faible dose à laquelle se produit une inhibition sensible des symptômes de convulsions. La dose seuil du composé de formule I (monohydrate) est d'environ 5 mg/kg par voie intrapéritonéale, et celle du CPP est de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Grâce à son activité anticonvulsivante, le composé de formule I peut ère utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.

Le composé de formule I exerce in vitro également une activité analgésique sur la moelle épinière lombaire isolée du rat en utilisant la capsaïcine (0,8-1 μη) comme stimulus chimique toxique qui provoque une dépolarisation des terminaisons ventrales [M. Yanagisawa et coli., European J. Pharmacol. 106, p. 231-239 (1984)]. Le monohydrate du composé de formule I réduit le stimulus chimique de 75-80% à une concentration de 10 μη.

Le composé de formule I est donc approprié pour l'utilisation en thérapeutique comme analgésique. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune, par exemple, d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.

En outre, le composé de formule I ainsi que le racémique correspondant n'ont pas d'effet sur la pression sanguine et le rythme cardiaque chez le chat 16 anesthésié, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg administrées par voie intra-veineuse. Dans des essais pilotes de toxicité de 4 semaines effectués sur des chiens, une dose quotidienne de 3 mg/kg de composé de formule I, administrée par voie intra-veineuse, a été bien tolérée.

Comme le mettent en évidence les résultats des essais ci-dessus, la forte activité inhibitrice sur la sécrétion de la LH, l'augmentation marquée (25 fois) de l'activité de myorelaxante ainsi que l'effet antagoniste du composé de formule I sur les récepteurs du NMDA 2 à 4 fois supérieure à celle du racémique correspondant, ne sont pas accompagnés d'une augmentation similaire des effets secondaires, en particulier d'effets cardiovasculaires.

Le composé de formule I peut être administré tel quel ou sous forme d'un sel pharma-ceutiquement acceptable. Les sels ont le même ordre d'activité que le composé de formule I.

L'invention concerne donc le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation en thérapeutique comme médicament, par exemple pour le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression ou de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie, ou pour supprimer la douleur.

L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Le composé de formule I peut être admi- 17 nistrés selon l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale ou parentérale. Il peut être administré tel quel ou associé à des véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, le composé de formule I peut être mélangé à des excipients pharmaceutiques habituels, par exemple des diluants inertes tels que le lactose, le mannitol, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, des agents de désintégration tels que l'amidon, la carboxyméthyl-cellulose sodique, le carboxyméthylamidon sodique, l'acide alginique, la crospovidone, des liants tels que les dérivés de la cellulose (méthyl-, hydroxyméthyl-, hydroxypropylméthyl-cellulose), la povidone, la gélatine, des lubrifiants tels que la silice, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, des huiles hydrogénées telles que l'huile de ricin, des esters du glycérol, par exemple le palmitostéarate et/ou des aromatisants, des colorants et des édulcorants. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon des techniques connues pour retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et pour produire ainsi une action prolongéee. Les compositions à administrer par voie parentérale sont de préférence sous forme de solutions aqueuses injectables stériles. Si nécessaire, de telles solutions aqueuses doivent être tamponnées et rendues isotoniques avec une quantité suffisante de solution physiologique. On peut éventuellement ajouter un agent de conservation tel que l'alcool benzylique.

Une dose unitaire peut contenir d'environ 0,25 à environ 400 mg de composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

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Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.

Pour la préparation de comprimés, le composé de formule I peut être mélangé avec du lactose et granulé avec de l'eau, une solution d'alginate de sodium à 0,5% ou d'hydroxypropylméthyl-cellulose à 5%. Le granulat sec est mis sous forme de comprimés en présence d'environ 20% d'amidon de maïs et 1% de stéarate de magnésium. On peut ainsi obtenir des comprimés ayant la composition suivante:

Composition Comprimés _Poids (mg)

Composé de formule I

(monohydrate) 50

Lactose 97

Amidon de maïs 40

Hydroxypropylméthyl- cellulose 10

Stéarate de magnésium 2

Silice 1 200

Ces comprimés qui ont une fente, peuvent être administrés par voie orale à une dose de un demi à un comprimé 1 à 4 fois par jour.

Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un excipient solide inerte, comme indiqué plus haut.

Les gélules contenant les ingrédients indiqués ci-dessous peuvent être préparées selon les * t l -19 méthodes habituelles et sont administrées à raison de 1 gélule 1 à 4 fois par jour: _Composition_Gélule/poids (mg)

Composé de formule I

(monohydrate) 50

Excipient solide inerte (amidon de maïs, lactose, aérosil, stéarate de magnésium) 250

On peut également préparer des comprimés et des gélules contenant 25 mg et 100 mg de composé de formule I.

La solution injectable suivante est formulée avec la quantité indiquée de substance active, selon les techniques habituelles. La solution injectable est appropriée pour une administration quotidienne unique: Composition Solution stérile _injectable/ Poids (mq/ml)

Composé de formule I monohydrate 25

Chlorure de sodium 7,0

Dihydrogéno-phosphate de potassium 3,63

Hydrogéno-phosphate disodique 5,68

Alcool benzylique 9,0

Eau pour injection q.s.p. 1 ml

Les solutions peuvent être filtrées à travers un filtre stérile de 0,2 //m et versées dans des ampoules sous des conditions aseptiques. Les ampoules sont mises sous anhydride carbonique.

L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus 20 musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.

Claims

1. L'acide [R(E)]—4—(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique de formule I OH il OH Cil·. H COOH et ses sels.

2. Le composé selon la revendication 1, sous forme de monohydrate, et les sels du moaohydrate.

3. Un procédé de préparation de l'acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique spécifié à la revendication 1, et de ses sels, caractérisé en ce qu'on désalkyle un composé de formule II 0 sk* \\ «R r n a« H nC00H dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-C^ou (aryl)-alkyle en C^-C^, et éventuellement on forme un sel de ce composé.

4. un composé selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament.

5. Un composé selon la revendication 4 pour l'utilisation dans le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie r 1 , 22 cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.

6. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

7. L'utilisation du composé de formule I ou du monohydrate de ce composé, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou du monohydrate, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.