KR960015190B1

KR960015190B1 - 피페라진카르복실산, 그의 염, 그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR960015190B1
Application number: KR1019880001680A
Authority: KR
Inventors: 하르트 애비셔 베른
Original assignee: 산도즈 리미티드; 쟌 크라메르, 한스루돌프하우스
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1988-02-17
Publication date: 1996-11-01
Also published as: IE59098B1; SE8800541D0; FI86733B; CH675125A5; CA1327799C; PT86776B; KR880009944A; GB8803438D0; NZ223529A; AU613009B2; DE3804936C2; IL85436A0; MY103206A; JPH0723387B2; GB2201676A; GR880100084A; FR2610932A1; IT8847631A0; SE467256B; DE3804936A1

Abstract

내용없음.

Description

피페라진카르복실산, 그의염, 그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물

본 발명은 피페라진카르복실산, 그의 염, 그의 제조 및 사용 방법, 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

영국 특허 출원 제2 157 685호에는 중추신경게에 활성을 가지고 있는 4-치환된 2-피페라진카르복실산이 개시되어 있다.

이들 부류중 지금까지 알려지지 않은 한 화합물이 중추 신경계에 특히 강한 활성을 가지며, 내성이 크고, 또 장시간 지속되는 활성을 지님이 밝혀졌다.

본 발명은 하기식(Ⅰ)의〔R-(E)〕-4-(3-포스포노-2-프로페닐)-2피페라진카르복실산, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 그의 약제로서의 사용 방법에 관한 것이다 :

식(Ⅰ)의 화합물은 하기식(Ⅱ)의 화합물을 탈알킬화함으로써 제조할 수 있다 :

상기식에서, R은 (C_1-4)알킬 또는 아릴(C_1-4)알킬이다.

상기 방법은 공지의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 탈알킬화는 실릴화한뒤 생성된 실릴 에스테르를 가수분해함으로써 실행할 수 있다. 실릴화는 실온하에 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 유기 용매중에서 예를 들면 브로모 트리메틸실란을 사용하여 실시할 수 있다. 후속되는 가수분해는 온화한 조건하에서 실행할 수 있다. R이 아릴(C_1-4)알킬일 경우, 이릴로는 임의 치환된 페닐기가 적합하며, 이때 적합한 치환체로는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기가 포함된다.

식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 수화물, 특히 일수화물의 형태로도 수득할 수 있다. 수화물, 특히 일수화물도 또한 본 발명에 속한다.

식(Ⅱ)의 화합물은 다음의 반응 도식에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다 :

식(Ⅰ)의 화합물은 양이온염과 산부가염을 형성할 수도 있다. 이와 같은 염은 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 양이온염으로는 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 피페리디늄염, 모르폴리늄염 또는 피롤리디늄염이 있으나, 이들로만 제한되는것은 아니다. 산부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다.

이러한 염 형성 과정은 산과 염기의 용액을 중화시킨 후, 여과/증발 및 결정화에 의해 분리함으로써 수행할 수 있다.

식(Ⅰ) 화합물의 수화물, 특히 일수화물은 특히 관심있는 물리-화학적 특성과 그외의 특성, 예를 들면 정제 용이성 및 안정성을 가지고 있다. 수화물은 식(Ⅰ)의 화합물을 예를 들면 실시예(e)에 기술된 바와 같이 수성매체, 일례로 물/메탄올로 결정하여 수득할 수 있다.

다음의 실시예에 제시된 모든 온도는 ℃로, 이미 미보정 상태이다. 〔a〕_D ²⁰수치도 또한 보정되지 않았다.

[실시예]

〔R-(E)〕-4-(3-포스포노-2-프로페닐)-2-피페라진카르복실산

a) (R)-1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진카르복실산(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실 에스테르

761g의 1,4-디벤질-2-피페라진카르복실산 에틸 에스테르 (E. Jucker and E. Rissi, Helv. Chim, Acta45 (1962) 2383에 따라 제조됨)와 458g의 (-)-메탄올의 용액에 45℃에서 15g의 NaH (55∼60% 분산액)와 1ℓ의 톨루엔을 첨가하였다. 증류에 의하여 약 700㎖의 용매를 서서히 제거한 후, 계속하여 새로운 톨루엔으로 대체하였다〔반응은 TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:3)로 모니터됨〕. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1.25ℓ의 2N HCl 수용액과 6ℓ의 디에틸 에테르로 처리한뒤, 1시간동안 철저히 교반하였다. 결정성 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르와 0.1N의 HCl 수용액으로 세척하였다. 조생성물을 에탄올/0.2N의 HCl 수용액으로 재결정하여 〔a〕_D ²⁰=+18.5°(c=1.2, CHCl₃중에서)인 표제 화합물의 히드로클로라이드 수화물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

b) (R)-2-피페라진카르복실산 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실 에스테르

에탄올 2ℓ 중의 단계 a)의 생성물 210g과 10.5g의 Pd/c (10%)를 상압과 실온에서 7시간 수소화한 후, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올성 HCl로 처리한 후, 침전물을 여과하고 에탄올/디에틸 에테르(1 : 1)로 세척하였다. 생성물을 물/메탄올/에틸 아세테이트로 재결정하여 융점이 225∼226℃이고,〔a〕_D ²⁰=-52.0°(c=1.34, 물중에서)인 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다. 디히드로클로라이드를 디에틸 에테르/암모니아 수용액으로 처리한뒤, 유기층을 증발 건고시켜 융점이 50∼52℃이고〔a〕_D ²⁰=-56.7°(c=1.05, CHCl₃중에서)인 표제 화합물을 수득하였다.

c)〔R-(E)〕-4-(3-디에톡시포스피닐-2-프로페닐)-2-피페라진카르복실산(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실 에스테르

990㎖의 테트라히드로푸란중의 단계 b)의 유리 염기 11.3g과 5.9㎖의 트리에틸아민의 교반 용액에 -30℃에서 30분 이내에 테트라히드로푸란 45㎖중의 10.7g의 3-브로모-프로펜-2-일-포스폰산 디에틸 에스테르 (K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto and T. kamiya, Chem. Pharm. Bull 30 (1982), 111에 따라 제조됨)를 첨가하였다. -25℃에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과한 후, 용액을 감압하에서 농축하고 생성된 시럽을, 1 : 19 진한 암모니아 수용액/에탄올 혼합물을 그 농도가 2시간뒤 10%까지 증가하도록 첨가하면서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하였다. 디클로로메탄/진한 암모니아 수용액/에탄을 200 : 1 : 19 (Rf=0.35)로 용출시킨 분획을 분리하고 진공하에서 농축하여 오일형태로〔a〕_D ²⁰=-56.0°(c=1.3, 2N의 HCl 수용액중에서)인 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 에탄올성 HCl/에테르로 처리하여 융점이 157∼163℃이고 〔a〕_D ²⁰=-48.2°(c=1.4, 2N의 HCl 중에서)인 디히드로클로라이드를 수득하였다.

d) [R-(E)]-4-3(-디에톡폭시포스피닐-2-프로페닐)-2-피페라진카르복실산

58㎖의 무수 CH₂Cl₂중의 단계 c)의 생성물 5.79g의 교반 용액에 -30℃에서 30분 이내에 1, 2-디클로로에탄(약 2.2M)중의 삼염화 붕소의 용액 22.8㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 1시간 및 0℃에서 3 ½시간 교반하였다. 0℃에서 50㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 2N의 NaOH 수용액을 첨가하여 중화시키니, H₂O와 CH₂Cl₂사이에 분배되었다. 수성층을 진공하에서 증발 건조한뒤, 잔류륨물을 CHCl₃중에 용해하고 여과, 건조(Na, SO₂)하며, 진공하에서 증발 건조하여 표제 화합물을 산출하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

분석용 샘플을 HPLC (Nucleosil RP-8, H₂O/CH₃OH 3 : 2)로 정제하여 [α]_D ²⁰=-18.0°(c=1,1,0.5N의 HCL 중에서)인 포움을 수득하였다.

e) [R-(E)]-4-(3-포스포노-2-프로페닐)-2-피페라진카르복실산

단계 d)의 조화합물 3.9g을 300㎖의 무수 CH₂Cl₂에 용해한 후, 실온에서 9.6㎖의 브로모트리메틸실란으로 처리하고 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 H₂O에 용해한 후, 1시간동안 교반하고 여과하였다. Dowex 1×4(OH-형)을 첨가하여 용액의 pH를 6으로 조절하고 혼합물을 Dowex 1×4(아세테이트형)를 포함하는 칼럼의 상부에 위치시켰다. 아세트산 수용액의 구배(0.05 내지 0.25N)로 용출시키고 진공하에서 농축 건고시켜 포움을 수득하였다. 포움을 H₂O/CH₃OH로 결정시킨 후, H₂O/C₂H₅OH로 재결정하여 융점이 206℃(분해)이고 [α]_D ²⁰=-21.6·(c=1.1, 2N의 HCl중에서)인 일수화물 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 절대 배위는 D-아스파라긴과 화학적으로 대비하여 추론하고, X-선 구조 분석으로 확인하였다.

실험 1 : LH 및 테스토스테론 분비 억제 활성

식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 약물학적 활성을 나타내므로, 예를 들면 치료용 약제로서 사용하는 방안이 제시된다. 특히 상기 화합물을 다음의 시험에서와 같이 황체 호르몬 (LH)과 테스토스테론 분비 억제 활성을 가지고 있다 :

위스터(Wistar)종의 성숙한 수컷 래트 (SIV, Kissleg, 서독산, 200∼300g)에시험 화합물을 복강내 투여하였다. 2시간 후, 래트를 단두하여 죽이고, 혈액 샘플을 채혈하였다. LH 함유 혈청 또는 래트 LH-표준물에 접촉시킨, 분산된 콜라게나제 처리된 래트의 간질성 라이디히(Leydig) 세포에 의한 테스토스테론의 생성에 기초를 둔 생체분석을 이용하여 혈청 LH를 측정하였으며; 혈청 테스토스테론은 방사선면역분석에 의해 측정하였다(125-J-T, cis, Medipro Teufen, Switzerland) [참조, E. del Pozo, A. Podestα. A. Solano, J. Calaf, M. Marko', in : Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri 및 L. Zichella(Eds), Hemisphere Publising Co. Washington, 389∼398 (1988)].

식(Ⅰ)의 화합물은 3.2㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여시 LH-분비와 테스토스테론-분비를 상당히 억제하였다. 식(Ⅰ) 화합물의 대응 라세미체인 (±)-4-(3-포스포노-2-프로페닐)-2-피페라진카르복실산 (이후, CPP-엔으로 기술함)은 3.2mg/kg으로 복강내 투여시 LH-분비에는 영향을 끼치지 않으며 단지 테스토스테론-분비만 약간 억제할 따름이다.

실험 2 : LH-의존성 자발적 배란 억제 활성

암컷 래트에 있어서, 식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 시험[참조, M. Marko' and E. Flu''ckiger, Neuoendocrinology 30, 228-231 (1980)]에서 LH-의존성 자발적 배란을 억제하였다 :

위스터종의 암컷 래트(SIV, Kissleg, 서독산, 200∼300g)에 발정기전 13.00과 15.00시에 4일 주기로 정기적으로 시험 물질을 복강내 투여하였다. 다음날 9.00시에 래트가 발정하게 되면 죽이고, 난관을 현미경 관찰하여 난자를 계수하였다. 난자가 계수되지 않는 경우에만 배란이 억제되었다고 간주하였다. 식(Ⅰ)의 화합물(일수화물로서 시험됨)은 2×3.2mg/kg의 용량으로 복강내 투여했을때(13.00시 3.2mg/kg으로 복강내 투여 및 15.00시 3.2mg/kg으로 복강내 투여) 자발적 배란을 상당히 억제하였다. CPP-엔은 동일 실험 조건하에서 2×3.2mg/kg의 용량으로 복강내 투여했을때 자발적 배란을 아주 미약하게 억제하였다.

그러므로 식(Ⅰ)의 화합물을 LH 분비에 의해 조절되거나 이와 관련된 병인 또는 LH 분비의 생리학적 조절이 연관된 병인을 가진 질환 치료시, 예를 들면 전립선 비대증의치료, 폐경기 증후군의 치료 뿐만 아니라 유방암 및 전립선암의 치료시에 사용하는 방안도 제시된다. 이러한 사용시,처방된 1일 용량은 약 1 내지 약 800mg 범위의 화합물을, 예를 들면 약 0.25 내지 약 400mg 의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2 내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

실험 3 : 근육 이완 활성(근육 긴장력 증대 치료)

식(Ⅰ)의 화합물은 0.01 내지 0.05mg/kg의 용량으로 의식있는 토끼에게 정맥내 투여했을때 근육 이완 활성을 나타낸다 [H.J. Teschendorf et al., Arch, Exp. Pharmacol. 266, 467∼468(1970)]. 본 시험에 있어서, 식(Ⅰ) 화합물의 일수화물은 0.02mg/kg으로 정맥내 투여후 반사근 긴장력의 50% 억제를 유발시키는 반면, CPP-엔은 0.5mg/kg으로 정맥내 투여후 반사근 긴장력을 47% 억제하므로; 식(Ⅰ)의 화합물은 대응 라세미체에 비하여 약 25배 더 활성이 크다.

그러므로 식(Ⅰ)의 화합물은 근 긴장력 증가의 치료, 예를 들면 수술후 또는 요부나 경부 척수의 정적 및 기능적 장애로 인한 근육 경련 통증의 치료, 또는 다발성 경화증, 척수 장애, 뇌혈관성 사고, 뇌손상 또는 뇌성마비등과 같은 것으로 인한 경련의 치료에 사용하는 방안도 제시된다. 이러한 사용시, 처방된 1일 용량은 약 1내지 약 800mg 범위의 화합물을, 예를 들면 약 0.25 내지 약 400mg의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2 내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

실험 4 : 뇌 허혈증에 연관된 증상 억제 활성

식(Ⅰ)의 화합물은 1∼30mg/kg의 용량으로 피아 및 특히 3×10mg/kg으로 복강내 투여시 래트의 허혈증-유발된 신경 장애와 중뇌 동맥(MCA) 폐쇄 모델에서 후속되는 증상을 감소시킨다 [참조, A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53∼60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17, 1228∼1234 (1986)]. 다수의 레벨로 절단하고 크레실 바이올렛으로 염색한 20㎛ 두께의 평면 조각 5개에 대해 MCID 영상 분석 소프트웨어 (Imaging Research Inc.에서 개발)를 이용하여 경색된 조직의면적을 측정하였다. 허혈성 장애를 나타내는 뇌의 총 부피는 5개의 조각으로부터 얻은 5개의 면적을 합하여 추정하였다. MCA 폐쇄 5일후 조직학적으로 측정된 경색의 크기는 식(Ⅰ) 화합물의 일수화물을 3×10mg/kg으로 복강내 투여하여 치료한 후 20%이상 감소되었다 (1차 주사는 MCA 폐쇄 직후, 2차 및 3차는 각각 8 및 16시간후에 실시함).

그러므로, 본 화합물은 발작과 같은 뇌 허혈증에 연관된 증상의 예방과 치료에 사용하는 방안도 제시된다. 이러한 사용시, 처방된 1일 용량은 약 25 내지 약 800mg 범위의 화합물을, 예를 들면 약 6 내지 약 400mg의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2 내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

실험 5 : NMDA 수용체 길항작용(불안증, 정신분열증, 우울증, CNS 변성 질환 및 이명치료)

식(Ⅰ)의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파르트산) 수용체에 대해 강력하고 선택적이며 경쟁적인 길항작용을 가지고 있다. 즉, 식(Ⅰ)의 화합물의 일수화물은 pA₂수치가 6.8로서, 분리된 개구리의 척수 분석(P.L. Herrling, Neuroscience 14, 417∼426 (1985)]시 NMDA-유도된 분극소실을 억제하는데, 식(Ⅰ)의 화합물은 CPP-엔의 pA₂수치가 6.2인 것과 비교하여, 대응 라세미체보다 약 4배의 활성을 갖는다. 영국 특허 출원 제2,157,685호에서 강조된 화합물인 CPP[(±)-3-(2-카르복시피페라진-4-일)프로필-1-포스폰산]은 5.8의 pA₂수치를 갖는다.

래트의 뇌 조각에 대한 NMDA-유도된 나트륨 방출 분석 (Luini A., Goldberg O. 및 Teichberg V.L., Proc. Natl, Acad, Sci, USA 78, 3250∼3254(1981)]에 있어서, 식(Ⅰ)화합물의 일수화물은 pA₂값이 6.5이고 CPP-엔의 경우 pA₂값은 6.2이므로, 식(Ⅰ)의 화합물은 대응 라세미체에 비하여 약 2배의 활성을 갖는다. CPP의 pA₂값은 6.0이다.

NMDA 길항 작용의 선택성은 CPP-엔 및 CPP와 마찬가지로 퀴스콸레이트(quisqualate)-및 카이네이트(kainate)-유도된 나트륨 방출 시험시 1mM 이하의 농도에서 불활성적이다.

NMDA수용체 길항 작용의 결과로, 식(Ⅰ)의 화합물은 헌팅톤병, 알쯔하이머병 또는 파킨슨병과 같은 중추 신경제(CNS) 변성 질환 또는 불안증, 정신분열증과 우울증의 치료에 사용하는 방안도 제시된다. 이러한 사용시, 처방된 1일 용량은 약 25 내지 약 800mg 범위의 화합물을, 예를 들면 약 6 내지 약 400mg의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

NMDA 수용체 길항 작용의 결과로, 식(Ⅰ)의 화합물은, 이명의 치료에 사용하는 방안도 또한 제시된다. 이러한 사용시, 처방 1일 용량은 약 25 내지 약 800㎎ 범위의 화합물을 예를 들면 약 6 내지 약 400mg의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2 내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

실험 6 : 항경련 활성(간질 치료)

식(Ⅰ)의 화합물은 마우스에 있어 전기쇼크-유도된 경련증에 대해 항경련 활성을 나타낸다 [E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient, Ed. 38, 201 (1949) 및 J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319(1952)]. 본 시험에 있어서, 6마리의 수컷 마우스 (18∼26g, OF-1, 산도즈 바즐) 그룹에 시험 물질을 복강내 투여하였다. 1, 2 및 4시간 후, 500mA, 200ms의 긴 쇼크를 전해질 젤리가 스며있는 각막 전극을 통해 가하였다. 이러한 초-최대 쇼크는 모든 사지에 강직성 신장근 경련을 유발한다. 후지(hindlimb) 신장의 억제는 보호 활성으로 여겨진다. 여러 용량-레벨에 대해 연구한 후, 역치 용량을 산정하였다. 1시간에서의 역치 용량, 즉 후지 신장을 억제하는데 필요한 용량은 식(Ⅰ)의 화합물(일수화물)의 경우는 복강내 투여시 <1mg/kg이고, CPP-엔의 경우는 복강내 투여시 3∼10mg/kg 이었다. 문헌에 나타난 CPP의 역치 용량은 복강내 투여시 10mg/kg 이었다.

다음의 표에서는, 후지 신장의 억제를 대응 라세미체와 비교하여 식(Ⅰ)의 화합물에 대하여 %로 나타냈다.

피셔-시험, 대조 물질 대비 물질 그룹,p=0.05.

상기 표에서 알수 있듯이, 식(Ⅰ)의 화합물은 마우스를 전기 쇼크-유도된 경련에 대해 시험하였을때 대응라세미체보다 더 높은 항경련 활성을 갖는다.

식(Ⅰ)의 화합물은 마우스에 있어 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 유도된 경련증을 또한 억제한다. 본 시험에서는 6마리의 암컷 마우스 (18∼26g, OF-1 산도즈바즐)그룹을 시험 물질로 복강내 전처리하였다. 30분 후, 목 부위에 400mg/kg의 NMDA를 피하 투여하고, 30분간 관찰하였다. 경련의 1차 징후 발현, 1차 강직성 경련 및 치사 발생에 대한 잠복성이 기록되었다. 임의 차이에 대한 유의성을 맨-휘트니 U-시험 [S. Siegel. Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956]을 이용하여 평가하였다. 역치 용량은 경련 증상이 현저히 억제되는 최소 용량이다. 식(Ⅰ) 화합물(일수화물로 시험됨)의 역치 용량은 복강내 투여시 약 5mg/kg이고 CPP는 복강내 투여시 10mg/kg 이었다.

상기 항경련 활성의 결과로, 식(Ⅰ)의 화합물은 간질의 치료에 사용하는 방안도 제시된다. 이러한 사용시, 처방된 1일 용량은 약 25 내지 약 800mg 범위의 화합물을, 예를 들면 약 6 내지 약 400mg의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2 내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

실험 7 : 진통 활성

식(Ⅰ)의 화합물은 또한 감극성 복측(ventral) 루트(root)을 유발하는 화학적 유해 자극제로서 캡사이신(0.8∼1μM)을 사용하였을 때 시험관내에서 분리된 래트의 척수-꼬리에 진통 활성을 나타낸다 [M. Yanagisawa et al., European J. Pharmacol. 106, 231∼239(1984)]. 식(Ⅰ) 화합물의 일수화물은 10μM의 농도에서 화학적 자극을 75∼80% 감소시킨다.

그러므로, 식(Ⅰ)의 화합물은 통증의 완화에 사용하는 방안도 제시된다. 이러한 사용시, 처방된 1일 용량은 약 25 내지 약 80mg 범위의 화합물을, 예를 들면 약 6 내지 약 400mg의 화합물을 함유하는 단위 투여형 또는 지속적인 방출형으로 1일 2 내지 4회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

또한, 식(Ⅰ)의 화합물 뿐만 아니라 대응 라세미체는 마취된 고양이에게 10mg/kg 이하의 용량으로 정맥내 투여시 혈압 또는 심박수에 아무런 영향도 끼치지 않는다. 식(Ⅰ)의 화합물을 3mg/kg/day로 4주간 개에게 정맥내 투여한 파일롯트 독성 시험에서도 영향이 없었다.

상기 시험 결과에서 알 수 있듯이, 식(Ⅰ)의 화합물은 대응 라세미체에 비하여 강력한 LH 분비 억제 활성, 현저히 증가(25배)된 근육 이완 활성 뿐만 아니라 NMDA 수용체 길항 활성의 2 내지 4배의 활성을 나타내면서도 심혈관 효과와 같은 부작용의 증가는 수반하지 않는다.

식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 투여될 수 있다. 이와 같은 염은 식(Ⅰ)의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.

본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약학적 조성물도 제공한다.

식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 경로, 특히 장내, 바람직하게는 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물은 그자체로 또는 통상의 약학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 일례로, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여시, 식(I)의 화합물은 통상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합할 수 있는데 그 예로는 락토즈, 만니톨, 황산 칼슘, 미정질 셀룰로오즈와 같은 불활성 희석제; 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈,나트륨 카르복시메틸 전분, 알긴산, 크로스포비돈과 같은 분해제; 셀룰로오즈 유도체 (메틸-1히드록시메틸-, 히드록시프로필메틸-), 포비돈, 젤라틴과 같은 걸합제; 실리슘디옥사이드, 스테아르산, 마그네슘-또는 칼슘-스테아레이트와 같은 윤활제; 카스터 오일과 같은 수소화 오일, 팔리토스테아레이트와 같은 글리세롤에스테르 및/또는 항료, 착색제 및 감미제등이 있다. 정제는 위장관에서의 분해와 흡수를 지연시켜 장기간 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 방법을 피복시키거나 또는 비피복시키지 않는 상태로 할 수있다. 비경구적 조성물로는 멸균 주사용 수용액의 형태가 바람직하다. 이와 같은 수용액은 필요에 따라 적절히 완충시키고 충분한 식염수를 사용하여 등장액이 되도록 해야 한다. 선택적으로 벤질 알코올과 같은 방부제를 첨가할 수도 있다.

단위 용량에는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.25 내지 약 400mg 함유시킬 수 있다.

약학적 조성물은 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다.

정제 제조시, 식(Ⅰ)의 화합물을 락토즈와 혼합하고, 물, 0.5%의 나트륨 알기네이트 또는 5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 용액을 사용하여 과립화할 수 있다. 건조시킨 과립을 약 20%의 옥수수 전분과 1%의 마그네슘 스테아레이트의 존재하에서 정제로 압착시킨다. 상기 방법에 의하여 일례로 다음과 같은 조성의 정제가 수득된다 :

이들 정제는 절단홈(crackline)을 제공하여 1일 내지 4회에 걸쳐 1/2 내지 1개의 용량으로 경구 투여할 수 있다.

캡슐에는 활성 성분을 단독으로 또는 예를 들면 전술된 불활성 고형 부형제와 혼합하여 함유시킬 수 있다.

하기 지시된 성분을 함유하는 캡슐은 통상의 기술로 제조할 수 있으며 1일 내지 4회 1개의 캡슐로서 투여된다 :

250mg과 100mg 의 식(Ⅰ) 화합물을 함유하는 정제 캡슐로 유사하게 제조할 수 있다.

하기의 주사 용액은 통상의 기술을 이용하여 처방된 양의 활성 성분으로 제형화한다. 주사 용액은 1일 1회 투여가 적당하다.

용액을 0.2㎛ 멸균 필터로 여과하고 앰플에서 무균 상태로 충전시킬 수 있다. 앰플을 이산화 탄소 기체로 처리하였다.

본 발명은 약제용, 예를 들면 LH 분비에 연관된 질환 치료용; 근육 긴장력 증대 치료용; 뇌 허혈증에 연관된 증상 치료용; 불안, 정신불열증, 우울증 또는 CNS 변성 질환 치료용; 이명 치료용; 간질 치료 또는 통증 완화용의, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약적으로 허용가능한 염을 제공한다.

따라서 본 발명은 하기의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 특징으로 하여 LH 분비에 연관된 장애의 치료 방법; 근육 긴장력 증대의 치료 방법; 뇌 허혈증에 연관된 증상의 치료 방법; 불안, 정신분열증, 우울증 또는 CNS 변성 질환의 치료 방법; 이명의 치료 방법; 간질의 치료 또는 통증 완화의 방법을 제공한다.

본 발명은 LH 분비에 연관된 장애, 근육 긴장력 증대, 뇌 허혈증에 연관된 증상, 불안, 정신분열증, 우울증, CNS 변성 질환, 이명 또는 간질의 치료 또는 통증 완화용 약학적 조성물의 제조시 사용하기 위한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염도 제공한다.

Claims

하기식(Ⅱ)의 화합물을 탈알킬화시키고 임의로 그의 염을 형성하는 것을 특징으로 하여 하기식(Ⅰ)의 [R-(E)-4-(3-포스포노-2-프로페닐)-2-피페라진 카르복실산 또는 그의 염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R은 (C_1-4)알킬 또는 알릴(C_1-4)알킬이다.
하기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 그의 일수화물 또는 염형태인 화합물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, LH 분비에 연관된 질환 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 근육 긴장력 증대 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 뇌 허혈증에 연관된 증상 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 불안증 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 정신분열증 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 우울증 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, CNS 변성 질환 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 이명 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 간질 치료용의 약학적 조성물.
식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 일수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 통증 완화용의 약학적 조성물.