DE2843328A1

DE2843328A1 - Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung

Info

Publication number: DE2843328A1
Application number: DE19782843328
Authority: DE
Inventors: Yukiyoshi Ajisawa; Tetsuhide Kamijo; Takenao Saito
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-10-05
Filing date: 1978-10-04
Publication date: 1979-04-19
Also published as: IT1106921B; BE870992A; FR2405240A1; NL7810053A; IT7851365A0; GB2006196A; JPS5455544A; JPS575219B2; SE7810421L

Description

BETRIFFT:

Anmelder: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Nagano, Japan

Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende Zusammensetzung

Die Erfindung betrifft neue Phenylacetamidverbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Phenylacetamidverbindungen mit einer außerordentlich starken schmerzlindernden Aktivität.

Bisher sind viele Verbindungen mit einer starken schmerzlindernden Aktivität bekannt, die man als Arzneimittel verwenden kann, aber die Trennung der starken schmerzlindernden Wirkung von der unerwünschten Neigung zur körperlichen Abhängigkeit konnte man bei diesen Verbindungen nicht erreichen. Demgemäß ist ihre Verwendbarkeit natürlich begrenzt.

Viele Verbindungen mit einem Acetamidgrundgerüst, die bei oberflächlicher Betrachtung den Verbindungen gemäß der Erfindung in der chemischen Struktur ähnlich sind, sind beispielsweise in der US-PS 2 715 645, in Anesthetic Analgesic Reanimation, 1_9, 827 (1962), Bull. Soc. Chim. Pranbe, Seite 1786 (1960), Compt Rend, 250, 1674 (1960), Parmaco'Ed Sei., JJ|, 803 (1960), Chemical Abstracts, £3, 10140 h (1959), £2,

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(1965) beschrieben.Einige dieser Verbindungen zeigen jedoch keinerlei schmerzlindernde Aktivität und von anderen wird nicht berichtet,ob sie eine schmerzlindernde Aktivität zeigen,obwohl sie bekannterweise eine lokalanästhetisehe Wirkung zeigen. Daher wurde die Entwicklung eines schmerzlindernden Mittels, das hinsichtlich der klinischen Eignung und Wirksamkeit mit Morphin vergleichbar ist, ohne daß es eine Neigung· zur körperlichen Abhängigkeit erzeugt, seit langem auf medizinischem Gebiet verlangt,

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine starke schmerzlindernde Aktivität bei einer sehr geringen Neigung zur körperlichen Abhängigkeit und sind eine neue Klasse schmerzlindernder Mittel.

Demgemäß ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen vorzusehen, die eine starke schmerzlindernde Aktivität bei einer sehr geringen Neigung zur körperlichen Abhängigkeit zeigen, wenn man sie Säugetieren einschließlich Menschen verabreicht.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue Phenylacetamidverbindungen mit einer pharmakologischen Wirkung vorzusehen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, N-(2-dialkylaminoäthyl)-N-.phenyl- oder N-pheiaylalkylphenylacetaniiäverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze vorzusehen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, schmerzlindernde Zusammensetzungen mit einem Gehalt an N-(2-dialkylaminoäthyl)-N-phenyl- oder N-phenylalkylphenylacetamidverbindungen oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salze vorzusehen.

Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Schmerzlinderung unter Verwendung von N-(2-dialkylaminoäthyl)-N-phenyl- oder N-phenylalkylphenylacetamidverbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorzusehen.

Aufgabe, Merkmale und Vorteile gemäß der Erfindung werden nachstehend genauer beschrieben.

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Demgemäß betrifft die Erfindung Phenylacetamidverbindungen mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I):

(D

worin R₁ und R₂» ^die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Cj ,-Allcylrest bedeuten oder sich zu einem Ring mit einem Stickstoffatom vereinigen, an das sie gebunden sind; R, bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C|_,-Alkylrest; X bedeutet einen Cj .,-Alkoxyrest; Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen O-13-Alkoxylrest; η und m, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2.

Die Phenylacetamidderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung zeigen eine starke schmerzlindernde Aktivität bei einer sehr geringen Neigung zur körperlichen Abhängigkeit, und sind als Praktische therapeutisch aktive Mittel verwendbar. Die schmerzlindernde Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung bestimmte man durch subkutane Injektion unter Anwendung des Standard-Krümraungstests von Mäusen (standard mouse writhing test), der durch Essigsäure bewirkt wird, und die Verbindungen gemäß der Erfindung hatten eine mehr als 2- bis 10-fache schmerzlindernde Wirksamkeit verglichen mit Aminopyrin.

Ferner zeigten Ratten, die man chronisch mit den Verbindungen gemäß der Erfindung behandelte, keine bemerkenswerte Veränderung im Körpergewicht, verglichen mit einer Vergleichsgruppe, entweder während der chronischen Behandlung mit der Verbindung oder nach dem plötzlichen Absetzen der Verbindungen; aber bei Verwendung von Morphin oder Tramadolhydrochlorid, die beide im Handel

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erhältliche schmerzlindernde Mittel sind, anstelle der Verbindungen gemäß der Erfindung, zeigte das Körpergewicht der Ratten eine beträchtliche Abnahme verglichen mit der Vergleichsgruppe. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine extrem geringe Neigung zur körperlichen Abhängigkeit im Vergleich zu Morphin oder Tramadolhydrochlorid zeigen.

Bevorzugte Beispiele der Verbindungen gemäß der Erfindung sind N-(2-piperid inäthyl)-N-phenylphenylacetamid, N-(2-d iäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid, N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-/2-(4'-methoxyphenyl)~äthyl/-4^f-methoxyphenylacetamid und .N-(2-d iäthylaminoäthyl)-N~/2-(4'-methoxyphenyl)-äthyl/-phenyla c etamid.

Die genannten Phenylacetamidverbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel (I) kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Phenylessigsäureverbindung der allgemeinen Formel (II):

(II)

worin IU, X und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder ein reaktives funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt:

worin R₁, Rp» m und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben.

Bei diesem Verfahren kann man die Phenylessigsäureverbindungen der genannten allgemeinen Formel (II), die man als "Ausgangsstoffe verwendet, leicht gemäß einer der Methoden herstellen,

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die in Tetrahedron Letters, Nr. 15, Seiten 1383-1386 (1972) beschrieben sind. Beispiele für derartige Verbindungen sind Phenylessigsäure, alpha-Methy!phenylessigsäure, .alpha-Äthylphenyless igsäure, alpha-Propylphenyless igsäure, alpha-Isopropylphenylessigsäure, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenylessigsäure, 2-, 3- oder 4-Äthoxyphenylessigsäure, 2-, 3- oder 4~Propο^phenylessigsäure, 2-, 3- oder 4-Methoxy-alpha-methylphenylessigsäure, ²>3-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Dimethoxyphenylessigsäure, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Dimethoxy-alpha-methy!phenylessigsäure.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann man reaktive funktioneile Derivate derartiger Phenylessigsäureverbindungen als Ausgangsstoffe verwenden. Beispiele für derartige reaktive funktionelle Derivate sind Carbonsäurederivate, z.B. Säurehalogenide, beispielsweise Säurechlorid; Säureanhydride (Anhydride der Phenylessigsäureverbindungen selbst); gemischte Säureanhydride, z.B. Anhydride mit Diäthylcarbonat, die man z.B. durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Äthylchlorcarbonat erhalten kann, Anhydride mit Benzolsulfonsäure, die man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) mit Beuzolsulfonylchlorid erhalten kann; Ester, beispielsweise Phenolester und Alkylester; und Umsetzungsprodukte derartiger Carbonsäuren mit Carbodiimid. Diese reaktiven funktionellen Derivate kann man leicht von den Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel (II) gemäß den üblichen in der Technik bekannten Methoden ableiten. Beispielsweise kann man Säurechloride leicht erhalten, indem man ein Phenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel (II) mit Thionylchlorid mehrere Stunden in trockenem Benzol oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels rückflußkocht.

Die Verbindungen der genannten allgemeinen Formel (III), die man als Ausgangsstoffe verwendet, kann man leicht folgendermaßen herstellen:

Wenn m = 1 oder 2, ergibt die Kondensation von Säurechloriden (die man leicht aus der Carbonsäure erhalten kann) mit einem Alkylamin (im Handel erhältlich) Amidverbindungen. Die Hydrie-

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rung dieser Verbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)..

Wenn m = 0, erwärmt man die Amidverbindungen (die man durch Kondensation von Chloracetylchlorid mit Anilin erhalten hat) mit einem Alkylamin und erhält Aminverbindungen; die Hydrierung der Am in verb indungen mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt die Verbindungen der allgemeinen Formel (III).

Beispiele für derartige Verbindungen sind N-(2-dimethylaminoäthyl)-anilin, F-(2-diäthylaminoäthyl)-anilin, N-(2-dipropylaminoäthyl) -anilin, N-(2-piperidinoäthyl)-anilin, N-( 2-dimethylaminoäthyl)-benzylamin, N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzylamin, N-(2-dimethylaminoäthyl)-phenäthylamin, N-(2-diäthylaminoäthyl)-phenäthylamin, N-(2-dipropylaminoäthyl)-phenäthylarain, N-(2-piperidinoäthyl) phenäthylamin und Verbindungen der gleichen angegebenen Art, die zusätzlich einen C^ ,-Alkoxylrest am Benzolkern enthalten.

Die genannte Amidbildung bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann man mit bekannten Methoden durchführen.

Wenn man beispielsweise die genannte Phenylessigsäureverbindung der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsstoff verwendet, erwärmt man die Phenylessigsäureverbindung auf etwa 50 bis etwa 200 ⁰C, vorzugsweise 120 bis 150 ⁰C etwa 3 bis etwa 24 h, vorzugsweise 6 bis 8 h in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthern, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Xylol oder Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Dichloräthan oder Chloroform oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wobei die Verbindung der genannten allgemeinen Formel (III) in einem Verhältnis von etwa 1 bis etwa 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) vorliegt, in Abwesenheit eines Kondensier ungsmitt eis oder in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels. Wahlweise cetzbman bei Verwendung eines reaktiven funktioneilen

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-40-

m = 1, 2

ζ = 0, 1

+ H₀NCH₀CH₀N

Λ Ac*

Y-/O V(^CH9)^^C0NHCH9^CH9^N

Rr

LAH

■R

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-ßr-

AA-

CJICCH₀CJl + Y

Il A

NaHCO,

Y-(O y

NH

Y-/oV^NHCCH9^N^ ¹

LAH

NHCH₂CH₂N^

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Derivates der Phenylessigsäureverbindungen als Ausgangsstoff beispielsweise das Säurehalogenid mit der Verbindung mit der genannten allgemeinen Formel (III) in einem Verhältnis von etwa 1 bis etwa 1,5 Mol, vorzugsweise 1,1 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) bei etwa 0 bis etwa 100 ⁰C, vorzugsweise 50 bis 70 ⁰C, etwa 1 bis etwa 5 h, vorzugsweise 2 h in einem inerten Lösungsmittel um, z.B. in Diäthyläther, wie auch in den oben genannten. Diese Methode kann man vorzugsweise durchführen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen und Rühren löst, eine Lösung eines leichten Überschusses; oder einer gleichen Menge eines Säurehalogenids der Phenylessigsäureverbindung in einem inerten Lösungsmittel zugibt und die Mischung mehrere Stunden rückflußkocht.

Eine geeignete Menge des Kondensierungsmittels, das man erfindungsgemäß verwenden kann, beträgt etwa 1 bis etwa 1,3 Mol, vorzugsweise 1 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ihres reaktiven Derivates.

Geeignete Beispiele für ein Kondensierungsmittel, das man erfindungsgemäß verwenden kann, sind Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Methyldichlorphosphit, Äthyldichlorphosphit, PhenyIdichlorphosphit, Pheny1-d ichlorphosphin, Dime thy Ichlorphosphit, Diathylchlorphosph.it, Äthylenchlorphosphit, Phenylenchlorphosphat, Äthyldichlorphosphat. Phenyldichlorphosphat, Diphenylchlorphosphat, Diphenylchlorphosphinoxid, PhenyldichtLorphosphinoxid, Dibenzylchlorphosphinoxid, Totraäbhy.lpyrophor.phit und NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid.

Das Reaktionsprodukt wäscht man mit einer alkalischen Lösung, beispielsweise einer wässerigen Lösung von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-$ eines Alkalimetallhydroxids, z.B. NaOH, KOH oder LiOH, eines Erdalkalimetallhydroxids, z.B. Ca(OH)₂ oder Mg(OH)₂, und extrahiert danach mit einem inerten Lösungsmittel, das man in der Reaktion verwenden kann, beispielsweise mit Diäthyläther,

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wie oben beschrieben (mit Ausnahme von Wasser) entweder allein oder als Mischung. Die Lösungsmittelschicht trocknet man und engt sie unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand destilliert man unter vermindertem Druck und erhält das Endprodukt. Wahlweise engt man das gewaschene Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck ein, destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck und erhält das erfindungsgemäße Produkt.

Die Verbindung gemäß der Erfindung rn freier Form ist ein viskoses Öl und in üblichen organischen Lösungsmitteln löslich, beispielsweise in Chloroform, Alkoholen, z.B. Methanol oder Äthanol, Estern, z.B. Äthylacetat oder Methylacetat, Äthern, z.B. Dimethylather, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem freien Aminrest kann man auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführen. Beispielsweise löst man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Äther, läßt ChI or wasser st off gas in äq.uimolarer oder überschüssiger Menge durch die Ätherlösung durchperlen, sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren und kristallisiert gegebenenfalls die Kristalle aus einem geeigneten Lösungsmittel um, wodurch man die Verbindung in das Hydrochloridsalz überführen kann. Geeignete Beispiele für derartige pharmazeutisch annehmbare Salze sind neben den Salzsäuresalzen, Sulfonsäuresalze, Bromwasserst off säuresalze, Zitronensäuresalze, Bern steinsäuresalze und Milchsäuresalze. Diese Salze sind kristalline Stoffe oder gelatineartige halbfeste Stoffe mit glasigem Aussehen, die in Wasser und Alkoholen löslich sind.

Diese pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine ebenso gute pharmakologische Wirkung wie die entsprechenden Verbindungen, die freie Aminreste enthalten.

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- yr-

Die Phenylacetamidverbindungen gemäß der Erfindung haben eine starke schmerzlindernde Aktivität und sind als schmerzstillende Mittel verwendbar.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäß der Erfindung kann man Säugstieren einschließlich Menschen oral, intravenös, intramuskulär oder intrarektal verabreichen, und zu ihrer Anwendung setzt man sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen an.

Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als schmerzlindernde Mittel kann man gemäß dem Zweck der Therapie auswählen. Typische Dosierungsformen, die man anwenden kann, sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen.

Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzung in Tablettenform kann man eine große Vielfalt üblicher bekannter Trägerstoffe verwenden. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Exzipienten, z.B. Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk; Bindemittel, z.B. Gummiarabikumpulver, Tragantpulver, Gelatine und Äthanol; und Sprengmittel (disintegrants), wie z.B. laminaria und Agar. Die Tabletten kann man gegebenenfalls überziehen und Tabletten mit Zuckerüberzug, Gelatineüberzug, Darmüberzug (enteric-coated) oder Filmüberzug oder Tabletten herstellen, die mit zwei oder mehr Schichten überzogen sind.

Wenn man die pharmazeutische Zusammensetzung für eine injizierbare Zubereitung ansetzt, sterilisiert man vorzugsweise die erhaltene Lösung und Suspension, und diese sind hinsichtlich Blut isotonisch. Beim Ansetzen der pharmazeutischen Zusammen-Setzung in Form einer Lösung oder Suspension kann man alle üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel verwenden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglycol, äthoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylen-

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sorbit und Sorbitester. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin kann man in ein schmerzlinderndes Mittel in einer Menge einarbeiten, die zur Herstellung isotonischer Lösungen ausreicht. Das therapeutische Mittel kann ferner übliche Lösungshilfen, Puffer, schmerzstillende Mittel und Konservierungsmittel und gegebenenfalls Farbstoffe, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und andere Arzneimittel enthalten.

Die Dosierung der Verbindung gemäß der Erfindung wählt man zweckmäßig entsprechend beispielsweise dem Anwendungszweck und den Symptomen aus. Im allgemeinen beträgt eine bevorzugte Dosierung der Verbindung gemäß der Erfindung etwa 0,5 .bis 3 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag in mehrfachen Dosierungen.

Die Erfindung betrifft also eine Phenylacetamidverbindung der allgemeinen Formel (I)

/₁
CH₉CH₉N

R
² (I)

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen C₁ ,-Alkylrest darstellen oder sich zu einem Ring mit einem Stickstoffatom vereinigen, an das sie gebunden sind; R, bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen 0^,-Alkylrest; X bedeutet einen C₁ ,-Alkoxylrest; Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C₁ ,-Alkoxylrest; und η und m, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine ganze Zahl von O bis 2; die Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen gemäß der -Erfindung haben eine starke schmerzlindernde Aktivität bei einer sehr geringen Neigung zur körperlichen Abhängigkeit und sind als

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therapeutisch aktive Mittel bei verschiedenen Arten von Schmerz verwendbar. Die Erfindung betrifft ferner eine schmerzlindernde Zusammensetzung, die die Verbindungen gemäß der Erfindung enthält und ein Verfahren zur Schmerzlinderung, das sie verwendet.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert, wobei die Schmelzpunkte und Siedepunkte der erhaltenen Produkte nicht korrigiert sind. Soweit nicht anders angegeben sind beispielsweise alle Teile, Prozente und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

Eine Mischung von 0,9 g 4-Methoxyphenylessigsäure und 1,1 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-phenäthylamin erwärmte man auf einem Ölbad bei 130 bis 140 ⁰C 6 bis 8 h lang. Die Reaktionsmischung kühlte man, löste sie in 50 ml Benzol, wusch mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 %) und wusch danach mit Wasser, wobei sich eine organische Phase abtrennte. Die organische Phase trocknete man mit Magnesiumsulfat, destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhielt 1,7 g eines Öls. Dieses Öl reinigte man durch Destillation (243 bis 245 °C/1,33 mbar (°C/1 mmHg)) und man erhielt 1,4 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid.

Elementaranalyse als C₂,H₂gN₂O₂:

berechnet ($): .74,96

gefunden (%): 74,75

IR-Absorptionsspektrum (rein): nj
NMR-Sp ek tr um:
delta: 0,95 (6H, t, Methylproton des Äthylrestes)

3,75 (3H, s, Methoxylproton)

6,65 bis 7,30 (9H, m, Proton des aromatischen Rings)

In 100 ml Diäthyläther löste man 1 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid. Zu dieser Lösunggab man

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H	75	_N	60
8,	87	7,	80
8,	1640	7,
	cm .

eine Lösung von 0,58gZitronensäure in 20 ml Äthylalkohol und fällte die Kristalle aus. Die ausgefällten Kristalle sammelte man durch Filtrieren und kristallisierte aus wässerigem Äthylalkohol um, wodurch man 1,4 g Zitronensäuresalz von N-(2-diäthy1-aminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid erhielt. Smp: 150 ⁰C (Zersetzungspunkt).

Beispiel 2

Zu einer Mischung von 1,2 g 4-Methoxyphenylessigsäure und 1,7 g N-(2-d iäthy laminoäthyl)-phenäthylamin in 50 ml Benzol-.gab man 1,5 g"Phosphoroxychiorid tropfenweise zu und erwärmte die Mischung unter Rückflußkochen 2 h. Die Reaktionsmischung kühlte man, wusch mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 <fi) und Wasser, wobei sich eine organische Phase abtrennte.

Die organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat, destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhielt 2,2g eines Öls. Dieses Öl reinigte man durch Destillation und erhielt 2 g N~(2~diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl~4-methoxyphenylacetamid.

Das Produkt hatte das gleiche IR-Spektrum und das gleiche NMR-Spektrum wie das Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,3 g 4-Methoxyphenylessigsäure und 4,4 g N-(2-d iäthy laminoäthyl)-phettäthylamin und 4,2 g N,N'-dicycloliexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Pyridin rührte man über Nacht bei Raumtemperatur und erwärmte danach bei 100 ⁰O 6 h lang. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, löste den Rückstand in Petroläther und filtrierte den ungelösten Stoff ab. Das FiItrat engte man unter vermindertem Druck ein und löste

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den Rückstand in Benzol. Die Benzollösung extrahierte man mehrere Male mit verdünnter Salzsäure.

Die saure wässerige Lösung machte man durch Zugabe einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch und extrahierte den erhaltenen öligen Stoff mit Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung trocknete man über Magnesiumsulfat und engte die Lösung unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Destillation und erhielt 3,8 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid.

Das Produkt hatte das gleiche IR-Spektrum und NMR-Spektrum

wie das Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,2 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-phenäthylamin in 50 ml trockenem Benzol kühlte man in einem Eisbad. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise eine Lösung von 1,9 g p-Methoxyphenylacetylchlorid in 30 ml Benzol. Die Mischung rührte man 1 h lang bei Raumtemperatur und erwärmte sie danach unter Rückflußkochen 4 h. Die Reaktionsmischung wusch man mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 fi) und danach mit Wasser, wobei sich eine organische Phase abtrennte. D-ie organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat.

Das Lösungsmittel destillierte man ab, reinigte den Rückstand durch Destillation und erhielt 3,4 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxypheny!acetamid.

Das Produkt hatte das gleiche IR-Spektrum und da3 gleiche NMR-Spektrum wie das Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 5

In 20 ml Diäthyläther löste man 0,5 g 4-Methoxyphenylessigsäure und 0,42 g Triethylamin und rührte die Lösung, während man sie

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mit einem Eisbad kühlte. Zu dieser Lösung gab man eine Lösung von 0,63 g p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Diäthyläther und rührte die Mischung eine weitere Stunde, während man mit einem Eisbad kühlte. Danach gab man zu der Mischung eine Lösung von 0,66 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-phenäthylamin in 10 ml Diäthyläther, und danach rührte man die Mischung 2: h lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wusch man mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 %) und wusch danach mit Wasser, wobei sich eine organische Phase abtrennte. Die organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand reinigte man dureh-Destillation und erhielt 0,5 g N-(2-diäthylamindäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,5 g 4-Methoxyphenylessigsäure und 20 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Diäthyläther kühlte man mit einem Eisbad. Zu dieser Lösung gab man unter Rühren 2,0 g Äthylchlorformiat in 30 ml trockenem Diäthyläther. Nach Rühren 10 min lang unter Eiskühlung gab man eine Lösung von-3,3 g N—(2-diäthylaminoäthyl)-phenäthylamin in 50 ml trockenem Diäthyläther tropfenweise zu und rührte die Mischung 2 h bei Raumtemperatur.

Die Reaktionsmischung wusch man mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (10 $) und danach mit Wasser.

Die Ätherlösung trocknete man über Magnesiumsulfat und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand reinigte man durch Destillation und erhielt 2,7 g N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4-methoxyphenylacetamid.

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Die nachstehenden Verbindungen der Formel (I), die in Tabelle I gezeigt sind, konnte man auf ähnliche Weise, wie beschrieben herstellen.

Beispiel 7

Krümmungstest an Mäusen mit Essigsäure:

Den Krümmungstest mit Essigsäure führte man gemäß der Methode durch, die in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 763 (1965) beschrieben ist.

Gruppen von je 7 männlichen ICR-Mäusen (mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g) injizierte man (intraperitonal, i.p.) eine wässerige Essigsäurelösung (0,7 f») in einer Menge von 0,1 ml/ 10 g Körpergewicht. Die Mäuse beobachtete man und zählte die Anzahl der Krümmungen pro Tier während eines Zeitraums von 10 min, wobei man 10 min nach der Verabreichung der Essigsäure begann.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung löste man in physiologischer Kochsalzlösung und verabreichte die Lösung (subkutan, s.c.) ■mit einem Volumen von 10 ml/kg 10 min vor der Verabreichung der Essigsäure. Die Ergebnisse des Tests sind nachstehend aufgeführt.

Verbindung Dosis Krümmungen, ^50

(ml/kg) Zahlenmittel (mg/kg)

Vergleich: 0,9 $ NaCl Aminopyrin ·

N-(2-p iper id inäthyl)-N-phenylphenylacetamid

N-(2-d iäthylaminoäthyl)-N-phenäthylphenylacetamid

N-(2-dimethylaminoäthyl)-N-phenäthylphenylac etamid

N-(2-diäthylaminoäthyl)-N- ;

(4' -me thoxyphenäthyl) -phenyl- ,

acetamid 10 7,8 - 1,7 444

Ki...W 210978 _909816/0788

0,1	22,4 ^± 1,3	—
60	8,7 ± 0,8	—
10	7,4 ± 1,2	—
10	4,3 ± 1,0	361
10	3,2 ± 1,8	430

N-(2-d iäthylaminoäthyl)-N-

phenäthyl-4'-methoxyphenyl-

acetamid 10 1,6 - 0,8 443

N-(2~diäthylaminoäthyl)-N-

phenäthyl-3',4'-dimethoxyphenyl- ,

acetamid 10 5,8-0,6

N-(2-d iäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4 ' -me tho xy-a lpha -me thy I- +
phenylacetamid 10 5,2-0,8

Ansatzbeispiel 1

100 g des Zitronensäuresalzes von N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4'-methoxyphenylacetamid mischte man mit 600 'g
lactose und 1400 g Indischer Maisstärke und danach mit 7000 ml einer wässerigen Lösung von Hydroxypropylcellulose (5 $). Die
Mischung knetete man und stellte Pillen daraus her. Danach
mischte man die Pillen mit 100 g Calciumcarboxymethylcellulose und 50 g Calciumstearat und stellte 10 000 Tabletten aus der
Mischung her.

Ansatzbeispiel 2

.N-(2-d iäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4'-methoxy-

phenylacetamid . · 150 g

Maisstärke 70 g

Magnesiumstearat 2 g

Hydroxypropylmethylcellulose 10 g

Macrogol 6000 3 g

Rizinusöl 40 g

Äthanol * 40 g

N_(2-d iäthylaminoäthyl)-N-phenäthyl-4'-methoxyphenylacetamid,
die Maisstärke und das Magnesiumstearat mischte man und mahlte man und tablettierte man danach, wobei man einen üblichen Stößel (pounder) zum Überziehen mit Zucker verwendete.

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Die erhaltenen Tabletten überzog man mit einem Filmüberzugsmittel enthaltend oder bestehend aus Hydroxymethylcellulose, Macrogol 6000, Rizinusöl und Äthanol und erzeugte mit einem Film überzogene Tabletten.

Ansatzbeispiel 3

Tabletten mit einem jeweiligen Gehalt von 10,0 mg eines aktiven Bestandteils stellte man aus den nachstehenden Zusammensetzungen her:

N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-phenyl-4'-methoxy-

phenylacetamid Lactose

Stärke

mikrokristalline Cellulose Talk

Methylcellulose Magnes iumstearat

120,0 mg

Ansatzbeispiel 4

10,0	mg
64,0	mg
19,4	mg
20,0	mg
5,0	mg
0,6	mg
1,0

N-(2-piperidinäthyl)-N-phenylphenylacetamid - ' 200 mg

Glucose 500 mg

destilliertes Wasser zur Injektion bis zur Gesamtmenge

von 5 ml

N-(2-piperidinäthyl)-N-phenylphenylacetamid und Glucose löste man in destilliertem Wasser zur Injektion. Die Lösung schüttete man in eine 5 ml-Ampulle. Die Luft spülte man mit Stickstoff aus, erwärmte die Ampulle bei 121 ⁰C 15 min lang, sterilisierte die Lösung und erhielt eine injizierbare Zubereitung.

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Ansatzbeispiel 5

N-(2-diäthylaminoäthyl)-IT-/2-(4^f-

metho3cyphenyl)-äthyl/-pheny!acetamid 750 mg

halbsynthetische Glyceridgrundlage bis zur Gesamtmenge

von 2000 mg

N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-/2-(4^!-methoxyphenyl)-äthyl/-phenylacetamid gab man zu der halbsynthetischen G-lyceridgrundlage, mischte sie und suspendierte sie bei 50 ⁰G. Die Mischung goß man in eine Form und ließ von selbst abkühlen. Das Produkt entfernte man und erhielt dadurch ein Suppositorium.

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Claims

Pat entansprüche

worin R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Cj ^-Alkylrest bedeuten oder zusammen einen Ring mit einem Stickstoffatom bilden, an das sie gebunden sind; R, ein Wasserstoffatom oder einen G₁ ^-Alkylrest bedeutet; X einen C_{1 X}-Alkoxylrest bedeutet; Y ein Wasser stoff atom oder einen C₁ ,-Alkoxylrest bedeutet; η und m, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine ganze Zahl von 0 bis'2 sind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch m = 0 in der Formel gemäß Anspruch 1.

3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch I= 1 in der Formel gemäß Anspruch 1.

4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet duröäi m = 2 in der Formel gemäß Anspruch 1.

5. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch η = 0 und durch ein Wasserstoffatom als Rest Y in der Formel gemäß Anspruch 1.

6. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch

η = 1, ein Wasserstoffatom als Rest Y und einen Methoxyrest als 1 in der Formel gemäß Anspruch 1.

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7. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch

η = 1 und durch je einen Methoxyrest als X und Y in der Formel gemäß Anspruch 1.

8. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch η = 0 und einen Methoxyrest als Rest Y in der Formel gemäß Anspruch 1.

9. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch

η * 2, ein Wasserstoffatorn als Rest Y und einen Methoxyrest als Rest X in der Formel gemäß Anspruch 1.

10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁ und R, in der Formel gemäß Anspruch 1 zusammen einen Piperidinring mit dem Stickstoffatom bilden, an das sie gebunden sind, und daß R^ in der Formel gemäß Anspruch 1 ein Wasserstoffatom bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch je einen Äthylrest als R₁ und R₂, ein Wasserstoffatom als R^ und einen Methoxyrest in Stellung 4 als X in der Formel gemäß Anspruch 1.

12. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch je einen Äthylrest als R₁ und R₂, ein Wasserstoffe torn als R, und einen Methoxyrest in Stellung 4¹ als X in der Formel gemäß Anspruch 1.

13. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch je einen Äthylrest als R₁ und Rg und ein Wasserstoffatorn als R, in der Formel gemäß Anspruch 1.

H. Verbindung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch je einen Äthylrest als R₁ und R₂, ein Wasserstoffatom als R,, und Methoxyreste als X in der Formel gemäß Anspruch" 1, wobei der eine Rest X in Stellung 3¹ und der andere Rest X in Stellung 4¹ steht.

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15. Schmerzlindernde"Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche neben einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

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