CH618433A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Fluor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I
worin
R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C-Atomen,
■ R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und s R3 F, Cl, Br oder NO2 bedeuten,
und deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze.
Ähnliche Verbindungen, die in der 3-Stellung nicht durch ein Fluoratom substituiert sind, sind bekannt. Z.B. das 1-10 Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) und das 3-Chlordiazepam.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch die ls Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, dass diese Substanzen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. 20 Vor allem zeigen sie zentral depressive Wirkungen. Im einzelnen treten insbesondere muskelrelaxierende, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen auf. Die muskelrelaxierende Wirkung lässt sich z.B. nachweisen an Ratten im Muskelrela-xations-Paartest [Methode vgl. H. Müller-Calgan et al., 25 beschrieben in H. P. Zippel (Ed.), Memory and Transfer of Information, Plenum Press (New York-London), Seiten 97-100 (1973)] unter Verwendung eines Versuchsplans von A. Ribbentrop und W. Schaumann [Arzneimittelforschung, Band 15, Seiten 863-868 (1965)]. Die antikonvulsive Wirkung 30 lässt sich z.B. gegenüber krampfauslösenden und tödlichen Pentylentetrazol-Dosen an Ratten zeigen. Weiter treten narkosepotenzierende Eigenschaften auf, die z.B. an Mäusen oder Ratten in Anlehnung an die Methode von lanssen et al. (Journal of Médicinal and Pharmaceutical Chemistry, Band 1, 1959, 35 Seiten 281-297) nachgewiesen werden können, sowie auch narkoseverlängernde Wirkungen. Weiterhin wirken die Substanzen auf Spontanaktivität und Drohverhalten von Rhesusaffen tranquillierend [Methode vgl. H. Müller-Calgan, Activ.
nerv. sup. (Praha), Band 16, Seiten 62-64 (1974)]. 40 Die Substanzen zeichnen sich ferner im Vergleich zu den analogen bekannten 3-Chlor-verbindungen wie 3-Chlordiaze-pam durch geringere Solvolyse-Empfindlichkeit und erhöhte Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aus.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch 45 unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 3-Hydroxyver-bindungen umgewandelt werden, die ihrerseits wertvolle phar-50 makologische, z.B. tranquillierende Eigenschaften haben, wie z.B. das 3-Hydroxy-diazepam (Temazepam).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass 55 man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R1
(I)
R
fili
3
618433
worin
R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt.
In eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) kann durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe eingeführt und/ oder es kann eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, lassen sie sich jedoch nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Ausgangsstoffen herstellen.
Als Reduktionsmittel eignen sich z.B. SOCb, PCb oder andere Phosphor(III)-verbindungen wie Trialkylphosphite, Triarylphosphite oder Triarylphosphine wie Triphenylphos-phin. Auch Behandlung der Oxide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ist möglich. Als Lösungsmittel verwendet man bei der Reduktion die üblichen, beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Äther wie THF oder Dioxan, oder auch einen Uberschuss des Reduktionsmittels selbst. Die Temperaturen bei der Reduktion liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120, insbesondere zwischen 60 und 110°.
Gewünschtenfalls kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) mittels bekannter Alkylierungsmetho-den einen anderen Rest R1 einführen. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die entsprechenden Halogenide der Formel RMHal wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, 2,2,2-Trifluoräthylchlorid, -bromid oder -jodid oder Cyclopropylmethylchlorid, -bromid oder -jodid, sowie die entsprechenden Sulfate oder Sulfonate wie Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester. Man setzt zweckmässig eine Base hinzu, beispielsweise ein Alkali-metallalkoholat wie Natriummethylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, ein Alkalimetallhydrid wie Natrium- oder Lithiumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallamid wie Lithium-, Natriumoder Kaliumamid oder eine Organometallverbindung wie Butyl- oder Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid. Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diäthyläther, Diglyme oder THF, Amide wie DMF, HMPT, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Alkylierung gelingt zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 80°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäu-ren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalin-säure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisul-
fonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbo-nat, in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Asymmetriezentrum. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Race-mat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Trägermaterialien für die Chromatographie, z.B. Polyester, Polyamide, modifizierte Cellulosen, oder optisch aktive Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetyl-weinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, buccale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und 1 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Aufarbeitung»: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Beispiel 1
Man kocht 3,19 g 3-Fluor-diazepam-N-oxid [erhältlich aus 2-(a-Fluor-a-jod-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon-oxim und Pyridin] mit einem Gemisch aus 40 ml absolutem Benzol und 20 ml SOCI2 30 Minuten lang und entfernt anschliessend das überschüssige SOCI2 durch mehrmaliges Abdestillieren unter Zugabe von Benzol. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen und bei 0° in Sodalösung eingerührt. Man saugt ab, wäscht mit Sodalösung, Wasser, Isopropanol und Äther und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152-154°.
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
618433 4
Beispiel 2 arbeitet wie üblich auf und erhält 3-FIuor-diazepam, F. 152-
Man kocht 3,19 g 3-Fluor-diazepam-N-oxid mit 16 ml 154°.
Triäthylphosphit in 100 ml Dioxan 2 Stunden, dampft ein,
. •.*„
B
Claims (3)
- 618433
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-oder fluorierte Alkylgruppe mit jeweils 1-4 C-Atomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 C-Atomen einführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluorbenzodiazepinen der allgemeinen Formel I(i)worinR1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C-Atomen,R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl undR3 F, Cl, Br oder NO2bedeuten,und von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(11)worinR1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, mit einem • Reduktionsmittel behandelt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
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