DE2818672A1

DE2818672A1 - Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien

Info

Publication number: DE2818672A1
Application number: DE19782818672
Authority: DE
Inventors: Jun Albert Duncan Cale; Herndon Jenkins
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1977-04-27
Filing date: 1978-04-27
Publication date: 1978-11-09
Also published as: FR2388793A1; JPS626545B2; CA1103674A; FR2388793B1; GB1598846A; US4133881A; JPS53137950A

Description

PATENTANWÄLTE DR. E. WIEGAND DIF-L-ING. V/. DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN — HAMBURG 2818679

• -«J '

TiLEFON = 555476 8000 M ö N C H E N 2,

TELEGRAMME.·KARPATENT MATH I LD ENSTRASSE 12

TELEX : 5 29 068 KARPD
NEUE TELEFOiI · ΐΙ5?.ϊ
NEW TELEPHONc-NO:
5303 38 ± 53 03 39

W. 43 142/78 7/RS 27. April 1978

A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V,St.A.)

a-(l-R-3-Azetidinyl)-a-phenyl-a-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Behandlung von

Herzarrhythmien

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Die Erfindung bezieht sich auf gewisse heterocyclische organische Verbindungen, die als α,α,α-trisubstituierte-Acetamide und -acetonitrile bezeichnet werden können, und betrifft insbesondere cc-(l-R-3--Azetidinyl)-a-phenyl-asubstituierte-acetamide und -acetonitrile sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Bekämpfung von Herzarrhythmien (cardiac arrythmia).

In den US-PS 3 192 2o6, 3 192 21o, 3 192 221, 3 Io2 23o und 4 oo2 766 sind a-(l-R-3-Pyrrolidinyl)~cc,oc-diphenylacetamide (und -acetonitrile) und cc-(l-R-3-Pyrrolidinyl)-a-phenyl-a-(2-pyridyl)-acetamide (und -acetonitrile) beschrieben.

Die Erfindung betrifft insbesondere heterocyclische organische Verbindungen, diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von He.rzarrhythmien, wobei diese Verbindungen die allgemeine Formel

(D

R-N

haben, in der

R Wasserstoff, niederes-Alkyl, niederes-Cycloalkyl oder Phenyl-niederes-alkyl,

R Phenyl oder 2-Pyridyl, und
Y Carbamoyl oder Cyan sind.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die quaternären Salze der allgemeinen Formel I liegen im Rahmen der Erfindung.

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■ -Jt'-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die im Nachstehenden nach näher beschrieben werden, haben nach anerkannten pharmakologisehen Arbeitsweisen eine große Brauchbarkeit als physiologisch wirksame Mittel gezeigt und haben sich insbesondere als wirksame Antiarrhythmiemittel erwiesen, die bei der Behandlung von Herzarrhythmien anwendbar sind. Gewisse dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I benutzt werden, wie dies nachstehend beispielsweise geschildert wird.

Die Antiarrhythmiewirksamkeit der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurde unter Verwendung der nachstehenden Arbeitsweise gezeigt. Erwachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 14 kg wurden unter Barbituratanästhesie verwendet. Ein Polygraph (Grass Model 7) wurde zum Aufzeichnen des Blutdrucks der Oberschenkelarterie (Statham P23AC Wandler) und des Elektrokardiogramms (Grass 7P4 Vorverstärker) angewendet. Ouabain wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 4o γ/kg, in einer zweiten Dosis von 2o γ/kg, die 3o min nach der ersten Dosis gegeben wurde, und in darauffolgenden Dosen von Io γ/kg gegeben, welche in 15-minütigen Zwischenräumen wiederholt wurden, wie es zur Erzeugung von Herzarrhythmien, welche wenigstens 15 min dauerten, erforderlich war. Sobald die Herzarrhythmien eingesetzt hatten, wurden die Versuchsverbindungen durch Infusion (Infusionspumpe Harvard Modell 942) in die Oberschenkelvene in einer Rate von 1 mg/kg/min verabreicht. Die Konzentrationen der Verbindungen wurden entsprechend dem Gewicht des Hundes eingestellt, um eine Volumeninfusion von 1 ml/min zu gestatten. Die Verbindungen, die wirksam als Antiarrhythmiemittel angesehen wurden, riefen, eine Umwandlung der Arrhythmie in Sinusrhythmus, hervor.

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-Y-

Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindimg, neue Azetidinylverbindungen zu schaffen, die Antiarrhythmiewirksamkeit besitzen. Ein weiterer Zweck ist die Schaffung von Azetidinylverbindungen mit Antiarrhythmiewirksamkeit, die ein Minimum von Nebenwirkungen erzeugen. Ein weiterer Zweck ist die Schaffung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Azetidinylverbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Noch ein weiterer Zweck ist die Verwendung von Azetidinylverbindungen mit Antiarrhythmiewirksamkeit bei der Behandlung von Lebewesen, insbesondere von Säugetieren.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der obengenannten Basen und die optischen Isomeren davon, die mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet sind. Solche Salze werden gewöhnlich nach bekannten Verfahren hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge von organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, wobei eine Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen erfolgt, oder mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropylather, wobei das gewünschte Salz sich unmittelbar abscheidet. Beispiele von solchen organischen Salzen sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Apfelsäure und Citronensäure od.dgl. Beispiele von solchen anorganischen Salzen sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

Quatemäre Salze der organischen Basen der allgemeinen Formel I sind auch zur Bekämpfung von Herzarrhythmien geeignet und werden unter Verwendung von Alkyl- und Aralkylhalogeniden oder -Sulfaten hergestellt. Die Alkylierungsreste können gleich oder verschieden von R sein. Wenn der Alkylie-

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rungsrest verschieden von R ist, kann die eintretende Gruppe sich dem Azetidinring von der gleichen Seite wie der 3-Azetidinylsubstituent nähernf 'wobei Veranlassung zu einer eis-Konfiguration gegeben ist, oder sie kann sich von der ent-

x)
gegengesetzten Seite nähern,'wobei Veranlassung zu einer trans-Konfiguration gegeben ist. Die infolge Quaternisierung gebildeten Stereoisomere sind in den Rahmen der Erfindung, eingeschlossen.

Stereoisomere sind vorhanden, wenn R eine andere Bedeutung als Phenyl hat und wenn R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, wobei zwei asymmetrische Stellen vorhanden sind. Die Stereoisomeren und die Diastereoisomeren sind auch in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen.

Bei den Definitionen der Symbole in der allgemeinen Formel Γ und wo sie sonst in dem vorliegenden Zusammenhang erscheinen, haben* die Ausdrücke die folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "niederes-Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige und verzweigtkettige Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele von niederen-Alkylresten sind Methyl, Äthyl, Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, HexylJ Heptyl, Octyl, Isooctyl od.dgl.

Der Ausdruck "niederes-Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, schließt hauptsächlich cyclische Reste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ein und umfaßt solche Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Der Ausdruck"Phenyl-niederes-Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, Phenpropyl od.dgl.

χ) oder anlagern

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Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung v/erden gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

_R__N >_X + Na-C—CN

(II) (HI) (la)

R-N y—C-CN + H₂SO₄-

in dem R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Y der Formel I -CN und -CONH₂ und X -OSO₂CH₃ (Mesyloxy) oder Halogenid ist.

Die vorstehend veranschaulichten Verfahren werden ausgeführt, wie dies in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben ist. Im allgemeinen wird ein a-Phenyl-a-substituiertes-Acetonitril zuerst in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriumamid in eine metallorganische Verbindung übergeführt (metallisiert), um ein Natrium-a-phenyl-ct-substituiertes-acetonitril (III) zu erhalten, das mit einem ausgewählten l-R-3-Mesyloxy- oder Halogenazetidin (II) umgesetzt wird, um ein a-(l-R-3-Azetidinyl)-a-phenyl-a-substituiertes-acetonitril (Ia) zu erhalten. Die <x-(l-R-3-Azetidinyl)-a-phenyl-a-substi-

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-γ-

tuierten-acetamide (Ib) werden durch Säurehydrolyse der Vorlaufernitrile hergestellt. Verbindungen der Formeln Ia und Ib liegen innerhalb der Definition der allgemeinen Formel I.

Die Kondensation mit dem 3-substituierten-Azetidin (II) wird gewöhnlich unter Anwendung von Wärme, z.B. unter Rückfluß von Benzol, Toluol od.dgl. Lösungsmitteln während einer ausgedehnten Zeitdauer, z.B. etwa 3 h, ausgeführt. Die Lösung in dem Lösungsmittel (z.B. Toluol) wird dann mit Wasser gewaschen,und das Produkt wird mit Mineralsäure, z.B. In-Salzsäure, extrahiert. Der wäßrige Säureextrakt wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, die basische Lösung wird mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, extrahiert, die Lösung wird gewaschen und z.B. über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert oder kristallisiert.

Die Acetamide (Ib) werden durch Erhitzen der l-R-3-Azetidinyl-a-phenyl-a-substituierten~acetonitrile (la) in konzentrierte!? Schwefelsäure während einer Zeitdauer von etwa 15 bis 6o h bei einer Temperatur von etwa 5o bis 8o°C, vorzugsweise bei 6o bis 7o°C hergestellt. Die saure Mischung wird gekühlt und unter etwa 5o°C gehalten, während die Lösung unter Verwendung einer stark basischen Lösung, z.B. von 5o%igem Natriumhydroxyd, basisch gemacht wird; die Acetamidprodukte (Ib) werden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Ithylacetat, extrahiert, der Extrakt wird eingeengt, und man läßt die Produkte sich von den konzentrierten Lösungen abscheiden.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R Wasserstoff ist, werden dadurch hergestellt, daß man eine Ver-

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bindung, in der R l-Phenyläthjrl ist, in etwa drei Atmosphären von Wasserstoff unter Verwendung eines Palladiumauf-Holzkohle-(Pd/C)-Katalysators schüttelt.

Verbindungen der Formel Ib, in denen R Methyl ist, werden durch Quaternisieren der 1-Phenyläthylverbindung mit Methylbromid und darauffolgende Entfernung der 1-Phenyläthylgruppe durch Hydrogenolysis bei Raumtemperatur unter Verwendung von Pd/C als Katalysator in Gegenwart von Kaliumhydroxyd hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R H ist, werden verwendet, um andere Verbindungen der Formel I durch .Umsetzung mit geeigneten R-Halogenidverbindungen herzustellen.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in der X = -OSOpCH:? ist und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden vorzugsweise in einer Benzollösung wie folgt hergestellt:

R_/\-OH + (CIfeH₅)₃-N + CH₃SO₂Cl

I Benzol

(C₂Hs)₃-N-HCl + R-N \— OSO₂CH₃

(II)

Das Triäthylaminhydrochlorid fällt aus und wird durch Filtrieren entfernt, wobei das l-R-3-Azetidinylmesylat (II) in Benzollösung zurückgelassen wird. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise in Toluollösung hergestellt, und die Benzollösung des Mesylats (il) wird zu der am Rückfluß kochenden Toluollösung einer

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Verbindung der allgemeinen Formel III zugegeben. Die Herstellung von l-substituierten-3-Azetidinolen und -mesylaten ist in Chem. Pharm. Bull., Bd. 22 (7), Seiten I49o-1497 (1974) beschrieben. Herstellungen für l-Alkyl-3-azetidinole einschließlich von l-Methyl-3-azetidinol sind in der DE-OS 19 32 219 angegeben.

Das Ausgangsmaterial der Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X = Cl ist und R Methyl bedeutet, wird gemäß der Herstellungsweise 1 bereitet.

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.-yi-

Herstellungsweise 1 3-Chlor —l-methylazetidin-hydrochlorid

Eine Mischung aus verdünnter Natriumhydroxydlösung und 7oo ml Toluol wurde zur Abtrennung von 46 g (o,134 Mol) 3-Diphenylmethoxy-l-methylazetidinoxalat verwendet. Die Toluollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und weiter durch azeotrope Destillation von Toluol auf 3oo ml Restvolumen getrocknet. Die getrocknete Toluollösung wurde mit lo%igem Palladium-auf-Holzkohle behandelt und bei 3,16 kg/cm² (45 psi) bei 8o°C während 5 h hydriert. Die Mischung wurde filtriert und es wurden 41 g (o,264 Mol) Kohlenstoff tetrachlorid dem Filtrat zugegeben. Nach Abkühlen der erhaltenen Lösung in einem Eis-Methanol-Bad v/urden 53,5 g (o,l45 Mol) Trioctylphosphin auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Temperatur stieg schnell bis zu einem Maximum von 5o°C. Die Lösung wurde 3o min gerührt und bei einer Gefäßtemperatür von 15o°C destilliert. Das Destillat wurde mit ätherischem Wasserstoffchlorid angesäuert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 8,5 g (45!K>) Produkt erhalten.

Die Erfindung sieht pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipiens aufweisen. Die Verbindungen können in einer für orale, parenterale oder intrakardiale Verabreichung geeigneten Form oder in einer für die Inhalation geeigneten Form vorliegen. So sind beispielsweise die Zusammensetzungen für orale Verabreichung fest oder flüssig und können die Form von Kapseln, Tabletten, überzogene Tabletten, Suspensionen od.dgl. aufweisen, wobei solche Träger oder Bindemittel verwendet werden, die in der Pharmazie üblicherweise

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zur Anwendung gelangen. Geeignete Tablettierungbindemittel umfassen Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talk, Gelatine, Stearin- oder Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon .

Für parenterale Verabreichung kann der Träger oder das Bindemittel eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares Öl, z.B. Erdnußöl, in Form von Ampullen sein.

Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Einheit dazu geeignet ist, eine fixierte antiarrhythmisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils abzugeben. Obwohl sehr kleine Mengen des aktiven Materials gemäß der Erfindung bei einer leichteren Therapie oder in Fällen der Verabreichung an Lebewesen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht wirksam sind, betragen die Einheitsdosierungen gewöhnlich 5 mg oder darüber, und sind vorzugsweise 25, 5o oder loo mg oder sogar höher, wobei dies natürlich von der Dringlichkeit der Situation und dem erwünschten besonderen Resultat abhängt. 5 bis 5o mg je Einheitsdosis erscheinen das Optimum zu sein und gewöhnlich breitere Bereiche scheinen bei 1 bis loo mg je Einheitsdosis zu liegen. Tägliche Dosierungen sollten vorzugsweise im Bereich vom Io bis loo mg liegen. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, z.B. eine Menge, mit welcher eine geeignete, wirksame Dosierung erhalten werden kann, in Übereinstimmung mit der angewendeten Dosierungsform. Es können somit verschiedene Einheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden.

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Kapseln

Bestandteile je Kapsel, mg

1. Wirkstoff 5,ο

2. Lactose - I4o,o

3. Magnesiumstearat 4,ο

Verfahren:

(1) Mischen von 1,.2 und 3

(2) Mahlen der Mischung und wieder mischen

(3) diese gemahlene Mischung wird dann in harte Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt. .

Tabletten

Bestandteile	Wirkstoff	Mg./Tablette, mg	und 4	,o
1.	Maisstärke	5	,o
2.	Kelacid (Alginsäure)	2o	,0
3.	Keltose	2o	,0
4.	Magnesiumstearat	2o	,5
5.	Mischen von 1, 2, 3	1
(D	portionsweise Zugeben von genügend Wasse
(2)

Mischung aus Stufe Nr. 1 unter vorsichtigem Rühren nach jeder Zugabe. Diese Wasserzugaben und das Rühren werden fortgesetzt, bis die Beschaffenheit der Masse eine Umwandlung zu nassen Granulen zuläßt.

(3) Die nasse Masse wird zu Granulen umgewandelt, indem man die Masse durch den Oscillationsgranulator führt, wobei ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,36 mm (. 8-Maschen-Sieb) verwendet wurde.

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(4) Die nassen Granulen werden danach in einem Ofen bei 60⁰C (IAo⁰F) getrocknet.

(5) Die getrockneten Granulen werden dann durch einen Oscillationsgranulator geführt, wobei ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65 mm (lo-Maschen-Sieb) verwendet wurde.

(6) Die trockenen Granulen werden darauf mit o,5%igem Magnesiumstearat eingeölt.

(7) Die eingeölten Granulen werden auf einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert.

Intravenöse Injektion Bestandteile

1. Wirkstoff ' 5,0 mg

2. pH-Wert 4,ο Pufferlösung auf l,o ml

Verfahren:

(1) Auflösen des Wirkstoffs in der Pufferlösung

(2) aseptisches Filtrieren der Lösung aus Stufe Nr.

(3) aseptisches Einfüllen der sterilen Lösung in sterile Ampullen

(4) Verschließen der Ampullen unter aseptischen Bedingungen.

Intramuskuläre Injektion Bestandteile

1. Wirkstoff 5,ο mg

2. isotonische Pufferlösung pH 4,ο auf 2,ο ml

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Verfahren:

(1) Auflösen des Wirkstoffs in der Pufferlösung

(2) aseptisches Filtrieren der Lösung aus Stufe Nr.

(3) aseptisches Abfüllen der sterilen Lösung in sterile Ampullen

(4) Verschließen der Ampullen unter aseptischen Bedingungen.

Inhalation Bestandteile

1. Wirkstoff loo mg

2. Alkohol 95%ig auf l,o cm⁵

Verfahren:

(1) Auflösen von Nr. 1 und Nr. 2

(2) sorgfältiges Verpacken dieser Lösung in einer Sprühdose (Aerosoldispenser)jder ein Dosierungsventil und ein geeignetes Treibmittel enthält.

Beispiel 1 α. q-Diphenvl-cx- (1-i sopropyl-3-azetidinvl) -acetonitril

Arbeitsweise A

Zu 25o ml Triäthylamin wurden 114 g (o,4 Mol) 1-Isopropyl-3-azetidinylmesylatoxalat zugegeben und die Mischung wurde in einem Mischer etwa Io min zerhackt (die Mischung muß ab und zu in einem Eisbad gekühlt werden). Etwa 25o ml trockenes Toluol und anschließend 77 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zugegeben und während etwa 1 min gemischt,

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- γ.

und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde über eine Zeitdauer von 1 h zu einer Rückflußmischung gegeben, welche unter Kochen am Rückfluß von 18,5 g (o,44 Mol) 57%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) und 77,2 g (o,4 Mol) Diphenylacetonitril in 15oo ml trockenem Toluol während 3 h hergestellt worden war. Die Mischung wurde 2 h am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die organische Schicht wurde fünfmal mit Wasser extrahiert, und es wurden alle wäßrigen Schichten miteinander verbunden. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydroxyd basisch gemächt unä m±Chloroform extrahiert, darauf wurde sie mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isooctan umkristallisiert und ergab 68 g (58%) Produkt, F. 92 bis 95°C. Umkristallisation aus Isooctan erhöhte den Schmelzpunkt auf 93 bis 95⁰C.

Analyse:

berechnet für C₂₀H₂₂N₂: C 82,72 H 7,64 N 9,65 gefunden : C 82,72 H 7,73 N 9,55

Arbeitsweise B

Eine "Mischung aus 4o,42 g (0,96 Mol) von 57&Lgem Natriumhydrid und 168 g (o,87 Mol) Diphenylacetonitril wurde unter Rückfluß in 1 1 trockenem Toluol 3 h lang gekocht. In einem getrennten Kolben wurden loo g (o,87 Mol) Methansulfonylchlo*- rid tropfenweise bei 2o°C einer gerührten Lösung von loo g (o,87 Mol) l-Isopropyl-3-azetidinol und lol g (I Mol) Triäthylamin in 7oo ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde bei 25⁰C während 2 h gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden tropfenweise über eine Zeitdauer von etwa 3o min zu der unter Kochen am Rückfluß hergestellten Suspension des Natriumsalzes von Diphenylacetonitril zugegeben. Nach Kochen

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unter Rückfluß während 1,5 h wurde die gekühlte Lösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert, wonach eine Extraktion mit Wasser folgte. Die wäßrigen Extrakte wurde vereinigt, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isooctan umkristallisiert und es wurden 142 g Produkt erhalten.

Beispiel 2

<x-.( l-Isopropyl-3-Azetidinvl) -a-phenyl-a- ( 2-pyridvl) -acetonitril

Zu 13,9 g (o,33 Mol) 57%igem Natriumhydrid (Mineralölsuspension) in 35o ml trockenem Toluol wurden tropfenweise unter Rühren 58,2 g (o,3 Mol) α-(2-Pyridyl)-phenylacetonitril in 25o ml-trockenem Toluol gegeben, während die Temperatur bei 9o bis 111°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 h am Rückflußkühler gekocht.

Eine Mischung aus 84,9 g (o,3 Mol) l-Isopropyl-3-azeti~ dinylmesylatoxalat, 2oo ml Triäthylamin und 2oo ml trockenem Toluol wurde in einem Mischer 5 min zerhackt und in einem Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde weitere 5 min gemischt, darauf wurden 85 g Magnesiumsulfat zugegeben und weitere 2 min gemischt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde über eine Zeitdauer von 15 min der durch Kochen am Rückflußkühler hergestellten Suspension, wie oben beschrieben, zugegeben. Nach 1 h Kochen am Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Die Toluolschicht wurde dreimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurde vereinigt, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Isopropylather extrahiert.

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2818G72

Die Ätherlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Isooctan umkristallisiert, und es wurden 18,5 g (2190 Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 78 bis 8o°C erhalten.

Analyse;

berechnet für C₁₉H₂₁N₃: C 78,32 H 7,26 - N 14,42

gefunden : C 78,27 H 7,3ο Ν 14,28

Beispiel 3

α,a~Diphenvl-a-(l-methvl-3-azetidinyl)-acetonitril

Zu 4 g (o,ll Mol) Natriumamid in 3oo ml Toluol wurden 21 g (o,ll Mol) Diphenylacetonitril gegeben und die gerührte Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 4 h unter Rückfluß gekocht. Die Hitze wurde entfernt, und es wurde eine Lösung von 3-Chlor - 1-methylazerfcidin in solcher Weise zugegeben, daß das Kochen unter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß gekocht, über Nacht stehengelassen, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Säureschicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und zweimal mit Isopropyläther extrahiert. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ligroin

umkristallisiert, und es wurden 6,7 g (2.7%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet für C₁₈H₁₈N₂: C 82,41 H 6,92 N lo,68

gefunden : C 82,31 H 6,98 N lo,51

80984B/0879

Beispiel 4
α-(l-Isopropyl-3-azetidinyl)-a-phenyl-g-(2-pyridyl)-acetamid

Zu 80 ml konzentrierter, auf 7o°C vorerhitzte Schwefelsäure wurden 15 g (o,o52 Mol) cc-(l-Isopropyl-3-azetidinyl)-a-phenj'-l-a-(2-pyridyl)-acetonitril in solcher Weise gegeben, daß eine Temperatur von 65 bis 7o°C aufrechterhalten wurde.Die Lösung wurde auf 7o°C während 18 h erhitzt und auf Eis gegossen. Die Mischung wurde mit 5o%igem Natriumhydroxyd (unter Kühlen mit Eis) basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat / Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 6 g (37%), F. I4o bis l4l°C.

Analyse:

berechnet für C₁₉H₂₃N₃O₁: C 73,76 H 7,49 N 13,58 gefunden : C 73,57 H 7,51 N 13,34

Beispiel 5

α,a-Diphenyl-a-(l-isopropyl-3-azetidinyl)-acetamid

Zu 80 ml konzentrierter, auf 7o°C vorerhitzte Schwefelsäure wurden 25 g (0,86 Mol) a-(l-Isopropyl-3-azetidinyl)-α,α-diphenylacetonitril in einem solchen Verhältnis gegeben, um eine Temperatur von 65 bis 75°C aufrechtzuerhalten. Die Lösung wurde 18 h auf 7o°C erhitzt und auf Eis gegossen. Die Mischung wurde mit 5o%igem Natriumhydroxyd unter Kühlen mit Eis basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat / Äthanol umkristallisiert. Es wurden 15,7 g (59%) Produkt mit einem Schmelzpunkt bei I80 bis 184°C erhalten.

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Analyse:	für	C₂₀H₂₄N₂O₁ :	C	77,	.	H	7,	84	N	9,	08
berechnet		• •	C	77,	89	H	7,	88	N	8,	98
gefunden				89

B e~i spiel 6 α,a-Diphenyl-α-(l-cyclohexyl-3-azetidinyl)-acetonitril

Methylenchlorid mit einem Gehalt von I9I g (l,o Mol) 1-Cyclohexyl-3-azetidinolhydrochlorid wurde mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung extrahiert, und die organische Schicht wurde abgetrennt,über Natriumsulfat getrocknet,filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in trockenem Benzol gelöst und -.inter Rühren mit 116. g (l,o5 Mol) Triäthylamin gemischt und danach in einem Eisbad gekühlt. Zu der kalten gerührten Lösung wurden tropfenweise 115 g Methansulfonylchlorid gegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 3 h lang fortgesetzt und die Mischung wurde danach filtriert. Zu 1 1 trockenem Toluol, das 5o,o g (l,o Mol) Natriumhydrid enthielt, wurden bei 45 bis 5o°C 193 g (1 Mol) Diphenylacetonitril gegeben und die Mischung wurde unter Rühren 2 h am Rückflußkühler gekocht. Dieser Lösung wurde das oben beschriebene Filtrat mit einer hohen Geschwindigkeit tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kochen unter Rückfluß 2 h fortgesetzt,und danach wurde die Lösung über Nacht gerührt. Es wurde eine äquivalente Menge Isooctan zugegeben und die Lösung wurde viermal mit verdünnter Salzsäurelösung extrahiert. Die bei jeder Extraktion erhaltenen Säureschichten wurden vereinigt, mit einer Mischung aus 5o?oigem Natriumhydroxyd und Eis basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert und danach wurde der Feststoff aus Isopropyläther aus-

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kristallisiert, wobei 58, ο g (18?O Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 111 bis 114⁰C erhalten wurden.

Analyse;

berechnet für C₁₈H₁₈N₂ Γ C 82,41 H 6,92 · N lo,68

gefunden ■: C 82,31 H 6,98 N lo,51

Beispiel 7

a,a-Diphenyl-a-(l-phenyläthyl--5-a2etidinyl)-acetonitril

Zu einer Lösung aus 67,9 g (o,67 Mol) Triäthylamin und 114 g (o,64 Mol) l-(l-Phenyläthyl)-3-azetidinol in 8oo ml trockenem Benzol wurden tropfenweise 73,6 g (o,65 Mol) Methansulfonylchlorid unter Kühlen in einem Eisbad gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise über eine Zeitdauer von 4o min einer am Rückflußkühler gekochten Suspension des Natriumsalzes von Diphenylacetonitril, welches durch Kochen unter Rückfluß von 123,5 g (o,64 Mol) des Nitrils und 28,2 g (o,7 Mol) von 57%igem Natriumhydrid in 1" 1

trockenem Toluol während 2 1/2 h hergestellt worden war, zugegeben. Die Toluollösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die organische Toluolschicht wurde mit Wasser und einer Menge an Isooctan, die gleich derjenigen Menge der Toluolschicht ist, behandelt. Die ölige Schicht und die wäßrige Schicht wurden miteinander abgetrennt. Die Toluolschicht wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen. Alle wäßrigen Schichten (und das Öl) wurden vereinigt und mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isooctanisopropylather umkristallisiert, und es wurden 94 g (k2%) Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 122 bis 13o°C erhalten.

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Analyse:

berechnet für C₂₅H₂₄N₂ : C 85,19 H 6,86 N 7,95

gefunden : C 84,98 H 6,84 N 7,83

Beispiel 8

α,q-Diphenyl-q-(1-phenyläthyl-5-azetidinyl)-acetonitrilmsthobromid

Zu 7o g (o,2 Mol) q,q-Diphenyl-q-(l-phenyläthyl-3-azetidinyl)-acetonitril in 2oo ml Isobutylmethylketon wurden 17,5 g Methylbromid in 800 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben. Die Mischung wurde 4 Tage stehengelassen und filtriert. Es wurden 65 g,(72%) Produkt mit einem Schmelzpunkt 'bei 2o5 bis 2o8°C erhalten.

Analyse:

berechnet für C₂₆H₂₇BrN₂ : C 69,79 H 6,08 N 6,26 gefunden : C 69,63 H 6,Io N 6,25

Beispiel 9 α,q-Diphenyl-q-(l-methyl-3-azetidinyl)-acetonitril

Eine Lösung aus 800 ml'Äthanol und 59 g (o,13 Mol) q,a-Diphenyl-q-(1-phenyläthyl-3-azetidinyl)-acetonitrilmethobromid wurde mit 7,12 g (o,13 Mol) Kaliumhydroxyd und o,25 g lo^igem Palladium-auf-Holzkohle behandelt. Die Mischung wur-

2 de unter anfänglichem Wasserstoffdruck von 3,16 kg/cm (45 psi) bei Umgebungstemperatur während 24 h geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isooctan umkristallisiert und es wurden 21,7 g (64%) Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 112 bis 115⁰C erhalten.

809845/0879 _pY

Beispiel Io

a_ta-Diphenvl-a-(l-methyl-3-azetidinyl)-acetamid-hvdrochlor.td

Zu 60 ml konzentrierter, auf 60⁰C vorerhitzte Schwefelsäure wurden 21,7 g (o,o82 Mol) a,a-Diphenyl-a-(l-methyl-3-azetidinyl)-acetonitril mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur auf 60 bis 7o°C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf 7o°C während 18 h erhitzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat / Isopropylalkohol auskristallisiert und ergab 13,8 g der freien Base (60%) mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 174⁰C. Die Base wurde mit Wasserstoffchlorid in Isobutylmethylketon behandelt und das Salz wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9 g Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 182 bis 185⁰C erhalten wurden.

Analyse;

berechnet für C_noH_onClN₀O : C 68,24 H 6,68 N 8,84

-Lo dx d. ' ' *

gefunden : C 07,88 H 6,72 N 8,78

Beispiel 11

a,a-Diphenyl-a-(l-äthyl-3-azetidinyl)-acetonitril

Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6 und Verwendung gleicher molarer Mengen von l-Äthyl-3-azetidinolhydrochlorid anstelle von l-Cyclohexyl-3-azetidinolhydrochlorid wurde die Verbindung gemäß der Erfindung erhalten.

Beispiel 12

tt_tq-Diphenyl-3-azetidinylacetamid-fumarat Zu einer Suspension von 23 g (0,062 Mol) α,oc-Diphenyll-(l-phenyläthyl-3-azetidinyl)-acetamid in 15o ml Äthanol-

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lösung wurden 1,5 g lo%iges Palladiumhydroxyd-auf-Holzkohle gegeben. Die Mischung wurde bei 7o°C und bei einem anfängliehen Druck von 3,16 kg/cm (45 psi) während 18 h hydriert und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert,und der Rückstand wurde in 15o ml Isopropylalkohol gelöst. Es wurden
7,2 g (o,o62 Mol) Fumarsäure zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden dreimal aus Äthanol umkristallisiert und es wurden 3 g (13%) Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 173⁰C erhalten.

Beispiel 13
cc-, a-Diphenyl-q- (l-phenyläthyl-3-azetidinyl)-acetamid

Zu loo ml konzentrierter, auf 7o°C vorerhitzte Schwefelsäure wurden unter Rühren 5o g (o,l42 Mol) α,α-Diphenyl-l-(l-phenyläthyl-3-azetidinyl)-acetonitril mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur auf 65 bis 7o°C gehalten wurde. Die Lösung wurde auf 72 bis 75°C während 18 h erhitzt. Die saure Lösung wurde auf Eis gegossen und danach mit 5o%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther auskristallisiert und es wurden 28,5 g (54%) Material mit einem Schmelzpunkt bei 152 bis 153,5°C erhalten. Es wurde eine Probe aus Isopropyläther / Isopropylalkohol umkristallisiert
und es wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis

154 C erhalten.	T₂O : C	81,	o5	H	7,	o7	N	7	,56
Analyse:	: C	80,	83	H	7,	o7	N	7	,4o
berechnet für C₂=H₂gI
gefunden

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Claims

Patentansprüche

1. a-(l-R-3-Azetidlnyl)-a-phenyl-a-substituierteacetamide und -acetonitrile der allgemeinen Formel

R-:

in der

R Wasserstoff, niederes-Alkyl, niederes-Cycloalkyl oder Phenyl-ni edere s-Alkyl,

R Phenyl oder 2-Pyridyl und
Y Garbamoyl oder Cyan sind,

und deren pharmazeutisch annehmbare . Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R ein niederes-Alkyl ist.

3. α,a-Diphenyl-a-(l-isopropyl-3-azetidinyl^acetamid.

4. α- (l-Isopropyl-3-azetidinyl) -cc-phenyl-oc- ( 2-pyridyl) ■ acetamid.

5. α,a-Diphenyl-a-(l-isopropyl-3-azetidinyl)-acetonitril.

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ORIGINAL INSPECTED

6. α-(l-IsopropyT-3-azetidinyl)-a-phenyl-α-(2-pyridyl) ■ acetonitril.

7 · oc, a-Diphenyl-α- (l-cyclohexyl-3-azetidinyl) -acetonitril .

8. α,a-Diphenyl-α-(l-methyl-3-azetidinyl)-acetonitril.

9. cc, a-Diphenyl-α-(1-ph.enyläthy l-3-azetidinyl)-acetonitrilmethobromid.

Ιο. α,a-Diphenyl-a-(l-methyl-3-azetidinyl)-acetamidhydrochlorid.

11. α,a-Diphenyl-3-azetidinylacetamid.

12. α,a-Diphenyl-α-(l-phenyläthyl-3-azetidinyl)-acetamid.

13. Verfahren zur Herstellung von a-(l-R-3-Azetidinyl)-a-phenyl-a-substituierte-acetamide und -acetonitrile der allgemeinen Formel

(D

R¹

in der

R Wasserstoff, niederes-Alkyl, niederes-Cycloalkyl oder Phenyl-niederes-alkyl,

R Phenyl oder 2-Pyridyl und
Y Carbamoyl oder Cyan sind,

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dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Phenyl-a-substituiertesacetonitril in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriumamid behandelt und das erhaltene Natrium-cc-phenyl-a-substituierte-acetonitril der allgemeinen Formel

(III)

Na—C-CN

mit einem ausgewählten l-R-3-Mesyloxy- oder Halogenazetidin der allgemeinen Formel

(II)

zu einem a-(l-R-3~Azetidinyl)-a-phenyl-a-substituiertenacetonitril der allgemeinen Formel

(Ia)

umsetzt und gegebenenfalls aus diesem durch Hydrolyse mit Säure das entsprechende a-(l-R-3~Azetidinyl)-oc-phenyl~asubstituierte-acetamid der allgemeinen Formel

_r_nV_C— CONife herstellt. ^r1

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14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 Ms 12 zur Behandlung von Herzarrhythmien.

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