DE1964516A1

DE1964516A1 - 1-Substituierte 3-Amidopyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1964516A1
Application number: DE19691964516
Authority: DE
Inventors: Helsley Grover Cleveland; Lunsford Carl Dalton
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-09
Also published as: DE1964516C3; FR2026924B1; US3577440A; GB1281188A; CH532571A; DE1964516B2; FR2026924A1; JPS4931985B1

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W, NIEMANN DR. M. KÖHLER DlPUING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 55 547« TELEGRAMMEi KARPATENT

8000 Mönchen is,

NUSSBAUMSTRASSE 10

23. Dezember 1969

W. 14 576/69- 7/RS

A.H. Robins Company Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

1-Substituierte 3-Amidopyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue 1-substituierte 3-Amidopyrrolidine, insbesondere 1-substituierte 3-Alkylaminopyrrolidine, und 1-substituierte 3"-Benzamidopyrrolidine, Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Pyrrolidine der allgemeinen Formel

~ R¹

-N - C(O)R²

0 9028/192S

in der

R = Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederes

Alkyl, ■■ .

E-, = Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluorme thylphenyl, und

Rp = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niede-* res Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl

sind, sowie auf für pharmazeutische Zwecke geeignete Säure— additionssalze dieser Verbindungen unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R-, nicht Wasserstoff sein kann.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Nutzen. Diese Wirkung wird offenbar, wenn die Verbindungen als freie Basen oder als deren ungiftige Säureadditionssalze angewendet werden.Die ungiftigen Säureadditionssalze sind wegen besserer Wasserlöslichkeit und leichterer Anwendungsweise die bevorzugten Formel dieser Verbindungen.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch wichtige pharmakologische Wirkungen aus, d.h. diese Verbindungen sind Analgetica oder Antidepressiva oder beides gleichzeitig.

Die schmerzstillende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde nach dem Verfahren von P. Nielsen, Acta Pharmacol, et Toxicol, 18, Io (1961) ausgewertet. Die in

008*28/192$

der behandelten Mäuse wirksamen Dosierungen sind in

der folgenden Tabelle, im Vergleich mit DARVON · und DEMEROL ^R, zusammengestellt.

Verbindung nach

3 5,7

4 6,8

5 8,o

14 2,o ^

15 5,2 %

17 14,2

18 ..·."■. 3_>4

31 16,5

DARVON ^R . 11,2

DEMEROL ^R 6,4

Die antidepreasive Wirkung einiger Verbindungen gemäß der Erfindung wurde aufgrund ihres Vermögens bestimmt, in Mäusen der depressiven Wirkung von Tetrabenazin (2-0xo-3-isobutyl-9,lo-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo^ä/chinolizin) zu begegnen /Englehardt und Mitarbeiter, J.Med.Chem., 11(2), 325 (1968)/· Die in 5o^ der behandelten Mäuse wirksamen Dosierungen sind in der nachfolgenden Tabelle, verglichen mit TROFANIL ^R und ELAVIL , zusammengestellt.

Verbindung nach

15 o,6

29 1,7

36 2,8 ·

37 2,8 38. 4,8

39 9,ο ■

40 15,5 ■■ - . . 4-1 4,9

42 2,4

44 2,o

47 ■■■·'■" 4,9

48 o,6

TROFANIL ^R · 1,3 ' _t

ELAVIL ^R 1,1

Demnach ist die Schaffung neuer analgetisch und antidepressiv wirksamer Verbindungen, d.h. neuer und wertvoller 1-substituierter 3-Aminopyrrolidine, Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen Aufgabe der Erfindung.

Die in der Beschreibung und in den Beispielen verwendeten Begriffe haben die folgende Bedeutung:

Niederes Alkyl bezieht sich auf gerade und verzweigte Gruppen mit bis zu 8, vorzugsweise jedoch mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amy Γ,. Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. ,

Niederes Alkoxy hat die Formel -O-niederesoAlkyl.

Niederes Alkenyl umfaßt gerade und, verzweigte Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Allyl,

008128/1921

BAD

- 5 -■■-■■■■ '.".'1964611

009Ö28/192S

Methallyl, 4-Pentylj 3-Hexenyl und 3-Methyl-3-heptenyl.

Niederes Cycloalkyl bezieht sich hauptsächlich auf cyclische Gruppen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclöpentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthylcyclophentyr, Propylcyclopentyl, DimethyIcyclohexyl, cyclöheptyl. undCyclooctyl. .

Ph e ny1-nie d e r e s AIky1 umfaß t Grup ρe η, wi e z.B. Beηζy1, Phenäthyl und Phenpropyl.

Phenyl bezieht sich auf nicht substituierte Phenylgruppe sowie auf Phenylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die-selbst nicht reaktiv sind oder sich auf irgendeine andere Weise unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen an der Herstellung der Verbindungen beteiligen, Substituenten dieser Art sind z.B. niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro-, Hydroxy-, Chlor-, Brom- oder Fluorgruppen. Substituierte Phenylgruppen haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten der vorstehend beschriebenen Art, und diese können sich in verschiedenen dafür zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylringes befinden« Wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen Stel- j lungskombinationen zueinander befinden. Niedere Alkyl- und niedere Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise je 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder als verzweigte Ketten angeordnet sein können. Insgesamt 9 Koh- i lenstoffatome für alle Ringsubstituenten, d.h. eine Ge- I samtzahl von 15 Kohlenstoffatomen für die Gruppe ist das j bevorzugte "Maximum. . i

Phenoxy hat die Formel -O-Phenyl. "

Die Erfindung umfaßt außerdem noch Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-, gebildet mit organischen oder anorganischen Säuren. Salze dieser Art werden leicht nach bekannten Verfahren hergestellt. Wenn diese Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Stoffe oder für irgendwelche nichtpharmazeutischen Zwecke Verwendung finden sollen, ist Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze belanglos. Die Verbindungen werden am besten als pharmazeutisch geeignete ungiftige Säureadditionssalze für pharmazeutische Zwecke verwendet. Damit fallen sowohl giftige wie auch ungiftige Salze in den Schutzbereich dieser Erfindung. Die für die Herstellung der bevorzugten, für pharmazeutische Zwecke geeigneten ungiftigen Saureadditionssalze geeigneten Säuren sind solche, die mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen^in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos sind, so daß die nätzlichen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.

Die Base wird mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Y/asser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, oder die Base wird mit einem Säureüberschuß in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther oder Isopropyläther umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet. Beispiele für organische Salze sind solche, die mit Zitronen-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Wein-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Apfel-, Oitracon- oder Itaconsäure gebildet werden. Beispiele für anorganische Salze sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden»

9829/192 5 BAD ORIGINAL

Allgemein werden die Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt, indem man geeignete l-substituierte 3-Aminopyrrolidinausgang88toffe mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel (I) acyliert.

1-Substituierte 3-AminopyrrolidinausgangS8toffe werden nach Verfahren hergestellt, wie sie in der US-Patentschrift 3 337 58o beschrieben sind. Für gewöhnlich wird ein !-substituiertes 3-Pyrrolidinol in ein !-substituiertes 3-Halogenid-, 3-Alkylsulfonyloxy- oder in ein 3-Arylsulfonyloxypyrrolidin umgewandelt, welches dann mit einem primären aromatischen Amin, z.B. einem Anilin oder einem substituierten Anilin, oder mit einem nicht aromatischen primären Amin, z.B. Cyclohexylamin, Cyclopentylamin, Methyl amin oder Äthylamin zu 1-substituierten 3-Aminopyrrolidinen umgesetzt wird.

Nach einem anderen Verfahren wird ein !-substituiertes 3-Halogenidpyrrolidin oder ein l-substituiertes 3-A1-kylsulfonyloxypyrrolidin oder ein l-substituiertes 3-Arylsulfonyloxypyrrolidin mit Phthalimid (als dessen basisches lietallsalz) nach den in der US-Patentschrift 3 316 276 beschriebenen Verfahren zu N-(l-substituierten 3-Pyrrolidinyl)phthalamiden umgesetzt, die dann mit Hydrazinhydrat zu 1-substituierten 3-Aminopyrrolidinen reduziert werden.

Im Folgenden wird ein geeignetes allgemeines Verfahren zur Herstellung der !-substituierten 3-Aminopyrrolidine gemäß der Erfindung unter Anwendung der vorstehend genannten Ausgangsstoffe, beschrieben.

Eine Lösung eines Säurechlorids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, wird tropfenweise unter Rühren zu einer heterogenen Mischung von Chloro

192g

form und Wasser, die ein 1-substituiertes 3-Aminopyrrolidin und einen geeigneten Säureacceptor, der ein Metall-· carbonat oder ein wasserlösliches niederes Alkylamin sein kann, enthält, gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 3o Minuten bis etwa 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wird von der wäßr.igen Schicht abgetrennt, über einem inerten Trockenmittel, wie z.B. Natriumsulfat, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende rohe 1-substituierte 3-Araidopyrrolidin wird durch Destillation im Vakuum und Umwandlung in ein Säureädditionssalz gereinigt, welches dann weiter durch Umkristallisation Chromatographie an Magnesiumsilicat oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.

Gemäß einem anderen Verfahren wird das 1-substituierte 3-Aminopyrrolidin in einem Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Benzol oder Toluol, gelöst und es wird ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei leichtem Rückfluß etwa 6 bis 16 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wird mit einer Base, wie z.B. verdünnter Natriumhydröxylösung oder Natriumbicarbonatlösung, behandelt und die Verbindung wird durch Ausziehen aus der wäßrigen Schicht mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Die Verbindung wird dann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren gereinigt.

Die l-Benzyl-3-amidopyrrolidine werden im Paar Hydrogenator unter etwa 3 atü Wasserstoff bei etwa 5o⁰C unter Anwendung von Palladium-auf-Holzkohlekatalysator kataly-

0ÖÖ828/1925

. tisch' debenzyliert. Man erhält die entsprechenden 3-Amidopyrrolidine, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Verbindungen mit einem Nitro-substituenten in einem Phenylring werden für gewöhnlich bei Zimmertemperatur auf die gleiche Weise katalytisch zu dem entsprechenden Amin reduziert.

Die 3-Amidopyrrolidine werden außerdem auch noch mit niederen Alky!halogeniden, Phenyl-niederen Alkylhalogeniden und Phenoxy-niederen Alkylhalogeniden zu weiteren 1-substituierten 3-Amidopyrrolidinen umgesetzt, die gleich- M falls in den Geltungsbereich der allgemeinen Formel (I) fallen. Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Toluol, das ein anorganisches Säurebindemittel, wie ein Metallcarbonat, enthält, durchgeführt. Die Seaktionsmischung wird meistens bei Rückflußtemperatur cfees verwendeten Lösungsmittels gerührt, abgekühlt, mit Wasser gewaschen, eingeengt, und der nach Verdampfen des" organischen Lösungsmittels zurückbleibende Stoff wird naoh einent der vorstehend

* ■>■".- - "" beschriebenen Verfahren gereinigt. l·" *.

Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand von Beispielen kUher veranaohaülioht. '

Beispiel 1 ., -,"_

l-Phenyl-3-(4-nitrobenzamido)pyrroli<iin

Eine Lösung von 6.9 g Co*-cl37 Mol) 4-NitroVenzoylohlorid in 3o ml Chloroform wird tropfenweise bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einer Mischung von 6 g (o»o37 Mol) l-Phenyl-3-aminopyrrölidin und Io g Kaliumcarbonat in 3o ml Wasser und 3ο ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 3ο Minuten gerührt, die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft.

Umkristallisation des zurückbleibenden rohen Feststoffes aus einer Mischung von Alkohol und Wasser ergibt lo,6 g (9296) einer orangefarbigen festen Verbindung, die bei 153 bis 155⁰C schmilzt.

Analyse;	■ ^Ο17^Η17^Ν3°3	G	H	13	v5o
	berechnet	65,58	5,5o	13	,41
	. gefunden	65,4o	5,42
		Beispiel 2		l-Phenyl-3—(4~aminobenzamido)pyrrolidin

Eine Suspension von Io g l-Phenyl-3-(4;-nitrobenzamido)pyrrolidin ijh|25o ml 95^-igem Äthanol mit einem Zusatz von 5^-igem⁶falladium-auf-Holzkohle wird bei Zimmertemperatur unter, 15 a-tü Wasserstoff in einem Paar-Hydr.ogenator geschüttelt'. Si® Readuktionsmischung wird filtriert und das Filt*at wird zu 3,8 g einer kristallinen Verbindung -einge^ngif, die bei 213 bis. 216⁰O schmilzt.

Analyse? °Γ7^Ηια%Κ' ' * ° ^H N

bereclinef _: 72,57 6,81 14,94

72,74* 6_r76 15,o9

Beispiel 3

- "i

■9

l-Benz.yl-3-(y ^<MPhenylp3?opionamido) pyrrolidin

Eine Mischung von 25,2 g (o,l Mol) l-Benzyl-3-anilinopyrrolidin und 3o g Kaliumcarbonat in 2oo ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit Ιο g (o,ll Mol) Propionylchlorid in 25 ml Chloroform behandelt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung noch vier Stunden lang gerührt, loo ml Wasser werden zugegeben, nochmals 3o Minuten gerührt, die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsul-

BAD QRTaiNAL

19 6 4 g 1

fat getrocknet und unter verringertem Druck.zu einem öl eingeengt. Das reine Produkt destilliert bei 18o^oG/o,o2 mm, und es werden 24 g (78$) Verbindung erhalten. Das öl erhärtet beim Stehen und schmilzt bei 57 bis -6ο⁰C.

Analyse:	^C2o^H24^N2°	C	7	H	9	N
	berechnet	77,88	7	,84	8	,08
	gefunden	77,7 5		,86		,92
		Beispiel 4

l-(2-Phenoxyäthyl)-3-/~N-(2-methoxyphenyl)pröpionamido7-pyrrolidin _ ■

Eine Mischung von 5 g (o,o2 Mol) 3-/~N-(2-methoxyphenyl)-propionamido7pyrrolidin, 4,o5 g (o,o2 Mol) 2-Phenoxyäthylbromid und 5 g Natriumbicarbonat in 5o ml Isopropanol wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Wischung wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformauszüge werden vereinigt, über Llagnesiumsulfat getrocknet und zu 8 g eines Öls eingeengt. Das Öl wird in Benzol gelöst und an 25o g Magnesiumsilicat (Korngröße etwa o,25 bis o,15 mm (6o bis loo mesh)) chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert. Die reine Verbin- " dung wiegt 3,8 g (52$) und wird für analytische Zwecke Iiiolekulardeetillation unterworfen.

Analyse; C₂₂H₂₈K₂O, C H N berechnet 71,71 7,66 7,6o gefunden 71,84 7.71 7,58

00§028/χ$25

Beispiele.5 bis 13

Die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Beispiele 5 bis 13 sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen werden nach den in Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren hergestellte

QÖÖ828/192

Beispiel '"

•

R

*

TABELLE· I

R«

C(O)R⁸
I

...

Analyse

I
. t

ώ

12,iJ5'·
12,1,9

⁵¹

CHaCH=CHa

CaB₅

\

H
ber.
get.

. ■[

. 8,28
: 8, IiO

6

CeH₅

CeH₄-IUIO₈

>

C
ber. ' ,
gef. -

6,9¹J
6,86

7,69
7,72

ί
t

7

C₀H₅

R¹

I
R

.CA-**.

Kp-P
°C/mm ⁰C

62 ,05
61,76

5,89
5,93

N
ber.
gc£.

7,70 ^

8

CeH₅

C.H»

CaH₉

139-¹Il

• 66,nn
66,37

7,17 ^v
7,10.

8,0i{
6,08

cn

9

CeH₅

CH₃

CA₁ ■-.

1^9-50

73,19
- 72,77

e',13

12,92
12 ,83

10

CeH₅

^CHV

CeH₄-^NH_x

168-70

71,52
71,29

6,81
6,72

li: ,23

cn

Il

CeH₅-CHa-

.H

C₂H₅

135-37

76,66
76,58

8,07
7,91 ·

12 »33
12,8S

12 ²
j

H

CaH₅

153-55

7,7^

10152
10 ^S

13

C₂H₃

JV-C₄H₈

CHaOCeH₄-IlCl

. — ■

. 7V52

■ sl63

Oxalatsalz

2-CH₃OCeH₄

190/0,03 nun.

59,33
59,26

6,i»6
6,60

. 2-CH₃OCeH₄

132-35

CN ON
CN CN
CNVD
O Vj)

CeII₃

Fumaratsalz

Beispiel 14 ^ *

l-Phenäthyl-3-(N-phenylpro pionamido)pyrrolidinfumarat

Eine Mischung von Ip, ο g (o,o_38 Mol) l-Phenäthyl-3-anilinopyrrolidin, 5,9 g (o,o45 Mol) Propionanhydrid und 5o ml Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit lo$igem Natriumcarbonat und V/asser gewaschen. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl (11 g) wird mit 2,7 g (o,o23 Mol) Fumarsäure und loo ml Isopropanol 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, filtriert, abgekühlt, und das Filtrat wird mit Isopropyläther verdünnt. Die kristalline"Verbindung schmilzt nach mehreren Umkristallisationen aus einer Mischung von Isopropanol und Isopuopylather bei Io5 bis Io7°0 und wiegt 6,9 g (Ausbeute 59$)·

Analyse; °25^H3o^N2⁰5 ? HN berechnet 68,47 < 6*9® 6,39 gefunden 68,3o 6*9© 6,47

Bei jjflgfci I₀₁₁₁₁JLg₁ -

(Ar c hlorbensa^do)/pyrrolidinfumarat

Eine Lösung -von 4-Chlorbtnsoylohlorid, hergestellt aus Xo,9 g Co₁o7 Mol) 4-Chlorbenzoesäure alt eine® ÜfeerschuS Shiony!chloriä in. 5© aL Chloroform wird langssüa zu lo,6 g (ο,οβ Hol) l-Hethj3.~3-anilinopyrrolidin in 4o ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter leichtem Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, der Rückstand mit loo ml 2n-Natriuiahyoroxydlö3img behandelt, und die basische Mischung wird mit 2 Teilmengen von je 2oo ml Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mehrmals mit

BAD

-.15-

1984516

kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 18,2 g (97^) eines Rückstandes eingeengt. Das Pumaratsalz wird mit einer Mischung vonIsopropanol und Isopro pylather hergestellt und schmilzt bei 124 bis 126⁰C.

Analyse:	C_?pH_?,ClN	2°«5 ^G	VJl	H	6,	N'
	berechnet	Cj 61,32	5	,38		5o
	gefunden	. 6o,95		,55		74
		Beispiel 16

l-A'thyl-3-^~N-(3-trifluorme thy !phenyl) propionainido/pyrro- g lidinfumarat . . "

Eine i.Iiachung von 2o,o g-(o-,o78-Hol) l-Äthyl-3-(3-trifluormethylanilino)-pyrrolidin, 13,7 g (o,o95 Mol) I⁵i-opionanhydrid, einigen TropTen Pyrridin und loo ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die laischung wird abgekühlt und mit loj^iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Benzol wird verdampft und das zurückbleibende Ql wird bei verringertem Druck destilliert. Die bei Io3 bis lo5^oC/o,o5 cm siedende Fraktion wird aufjcfangen. Das farblose dickflüssige Öl wiegt 15,.ο g (Ausbeute 6l,j). Das Fuinaratsalz wird mit einer mischung von Isopropanol und Isopropyläther hergestellt und wiegt Io,5 g (Ausbeute 85¹A) · Schmelzpunkt 155 bis 156⁰C. i

Analyse:	°.2ο^Η25^Κ2°5^?3 berechnet	55	C	5	H	6	N
	gefunden	55	,81	5	,85	6	,51
		,86	,98	,47

009128/1925
BAD

1S64S16

'Beispiel 17 " -

I~{2-Phenoxyäthyl)-»3~(NrPhenylpropionamido)pyrrolidin-

(salzsaures SaIg) ·

Eine Mischung von 9*9 g (o,o35 Mol) 3-Anilino-l-(2-phenoxyäthy1)pyrrolidin, 6,5g (o,o5 Mol) Propionanhydrid und 5o ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit lo^iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destil* liert. Das farblose dickflüssige Öl destilliert böi 183 bis 185°C/o,o3 inm und wiegt 8,3 g (Ausbeute 72$). Das salzsaure Salz wird hergestellt und mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropylather umkristallisiert. Schmelzpunkt 115 bis 118⁰C.

Analyse: ^C2i^H27^01N2°2 ^C ** ^N " berechnet 67,27 7,26 7,47 gefunden 67,33 7,28 7,36

Beispiel 18

• 1-^/"" 2 - (2 -He thoxyphen oxy) äthyl7- 3 - (H-pheny lpr ο pionami do) *-

» pyrrolidin ■-..-"-■

Eine Mischung von 7,6 g (0,025MoI) 3-Anilinp»i-/*"2-(2-methoxyphenoxy)äthyl7pyrrolidin, 5,9 g (o,045 Mol)¹ Propionanhydrid und 5o ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit lo^iger Eatriumoarbonatlösung und Wasser gewaachen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft, das zurückbleibende Öl wird in Benzol gelöst und an 3oo g Magnesiumsilicat (Korngröße o7'25 bis q, 15 mm (6o bis loo mesh)) chromatographiert. Bs wird mit einer ;en Mischung von Methanol und Benzol eluiert. Die Ver-

BADÖfiKÄÜ!

_i7, 1964518

bindung wiegt 4,5 g (Ausbeute 49$)· Eine Teilmenge des Öls wird bei verringertem Druck destilliörii und die bei 192 bis 194°C/o,oo2 mm siedende Fraktion wird aufgegangen.

Analyse; ^G22^H28^li2°3 ^C - ^H M

berechnet 71,71 7,66 7*,6o gefunden 71,57 7,6o 7,47

Beispiele 19 bis 48

Die physikalischen Konstanten für die Verbindungen ä aus den Beispielen 19 bis 48 sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Verbindungen werden nach den in den Beispielen 14-bis-.18 beschriebenen Verfahren hergestellt.

	•	R	R¹	•	R*	Tabelle II	. ■ ■-"' .	- I.	fc:"cV
		CH₃ C₈B₃CSa-	C₈H₉ H -		ea, CB₃			Analvse	Sy38 8\|28 12,31; . 12\|7l
	CH₃	C₀H₉	: CaH₉		C b«. *8·.**	K btr. *Se.**	8j04 8p8
	CeH₉CH₂	C_aH«-2OH	CaB₉	. ' "' Kp -I¹ * °0/mm ⁰O	61.06 59J69 71>52 *71_;2**	6,63 6J37 8.31 ■ 3J35	6,76 6^57
19 ^X 20	CH₉CHa-	. C₈H₄-SOB	CaH₉	110-13 X65/ÖJ05 «·.	62/05 62J1O	6,9* 6J9T	8,53 8J59
_2Xi	CE₃	CeHl,	C«Ha-3	133-3^.	63.76 63>45	■ 6,38	5.58 5(77
22 ²	C₁B_n CH,	H *CH,**	..C,H«-4 C,H,CBi	92-94	74,'l6	JM Τ\|»3.	13,24 13^7 9,52 9/36.
23			*. 122_i5-2_t5**	60,96 60^60	.7,32 - -T\|W"^:
24 ^X		ASCH₃P 169-71,.5^	■ 64,33 64/23 77y5i 76/88	7i30 7/34 7t53 7/54,
25 26.		HOa. '-- - 15^-53 ι 135-140/0.0^ ea.

Tabelle II (Fortsetzmig)

28 89 30 31 32 33

35 36 37 38 39 40 «

4₃ 44

17

CaKu C_-H₅CHa-CQj CHa

CBa

C.Hs "

CaB₉

CB₃

C₈H₁₁

CB₃ '

CB₃

CB₉

CH₃CaH₉

CB,

C(B₉CRa

CH₃

CjH₅

Calls

CH₉

Call,

C₁Ir₁ C«H«-4llRs

CeH₃

C«B,

CaB₉

C₄Ba

C.B,

CeB₉

CaB,

CaB₅

C₀H₃

CaB₃

C₀H,

CaB₉

C.B,

C₉K₄-KF₃

C₀H₄-MeI

Celt,

C_ell₄-Mci

Ce"*

CHaOCaH₄-ICi CHaOCH₄-Md CHaOC₀H₄-MCl CBaOCaB₉ -C_-B₉ C«B«-3CFa C.HVOCl C_-B₄-Mi

CaH₄-MCl

CH₄-M lc

CaB₄-MCH₃O

CeII₄-MCU₃

CcII₄-McI

CaII₄-McI

98-100

128-29 '·

97-99

15*-55

IO5-IO8

99-101

142-44

138-39 129-130 ' 92-95

124_f5-126_f5 127-129

152-154 75-80 192-193 I87-I89

110-112 ' 164^5-167 158-160 207-209 131-132

66.85 66,5*

68,09 68,00

77,11

njoe

61,7» 62)03

59,93 60,13

65)50 65J30

62_t99 62,97

74,96 75j20

57,53 57f66

59,33 59i28

61,85 61J65

65^52 65(27

60,18 60_;22

73,36

67, M3 67,18

62|95 58, *0

62,^ 62J62

O5 (vO

57,08 57jJ9 ■■■"

60,21 59/97

3,91 β]71

7,08

Q₁

ό,Οθ

5f7 5,64

5_r79 5)91

5,04 5J.01

3,88 8f83

V83 5',Ol

5_f*5

⁵P.

i 5,55

5_r33 522

5,32

'6.Of

.ff or

6.0t

5| 5,20

5,0 >

f SfSc

Fumaratsalz Öxalataalz Hydrat Maleatsalz

3alζsaure3 Salz

98 267192 S

BAD

Zubereitungen trad Verabfolgung !

Nützliche Zubereitungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung, zusammen mit einer pharmazeutischen Trägäreubstanz oder einem Hilfastoff enthalten, können nach herkömmlichen technischen Verfahren hergestellt werden. In dieeer Form sind die Verbindungen für perorale oder parenterale Veräbfolgung geeignet» So können,ζ#B. Zubereitungen für perprale Verabfolgung fest oder flüssig sein, d.h. kapseln, Tablet- I ten, Dragees oder Suspensionen. Zubereitungen dieser ■ _t Art enthalten.außerdem auch noch Trägeraubstanzen oder " I Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in der Pharmazie gebraucht werden. Öeeignete Hilfsstoffe für Tablettenher- ; stellung sind Lactose,, Kartoffel- oder Kaiestärke, Talkum, j' Gelatine, Stearin- öder Kieselsäure, Magneslumstearat " ; und Polyvinylpyrrolidone. , f

Pur parenterale Verabfolgung können Tragersubstanz oder Hilfsstoff eine sterile, für parenterale Verabfolgung geeignete Flüssigkeit sein, wie Wasser, oder ein für diese Art von Verabfolgung geeignetes Öl, z.B. in Ampullen enthaltenes Erdnußöl.

.-."." Die Zubereitungen werden vorteilhafterweise als Doseneinheiten formuliert-, .wobei jede Einheit so gewählt ist, daß sie eine feststehende Wirkstoffmenge enthält» Tabletten, Kapseln, Dragees und Ampullen Vihü"Beispiele für bevorzugte erf inching sge maß β Formen von, Doseneinheiten. Jede für perorale Veräbfolgung bestimmte ijoseneinheitkann 5 bis 5oo mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise jedoch 2o bia 2oo mg; Doseneinheiten für intramuskuläre Veräbfolgung können 5 bis loo .mg, vorzugsweise jedoch Io bis mg Wirkstoff enthalten. . -

-2ο -

1964518

Die im Folgenden beschriebenen Formulierungen sind typisch für alle pharmazeutisch wirksamen Verbindungen . , gemäß der Erfindung, insbesondere für deren für pharmakolo· gische Zwecke geeignete Sale·.

¹^ Kapseint Es werden Kapseln bit einem Wirkstoff*· gehalt von 5, 25 und 5o mg je Kapsti hergestellt·

Mit steigenden Wirkstoffmengen kann der Lactosegehalt herabgesetzt werden»

Typische Mischung zum . Abfüllen in Kapseln

Wirkstoff .. Lactose Stärke Magnesiumstearat

m& je	Kapsel	,3
5
296
129,o
4

Gesamtgewicht 435,ο ng

2. Tabletten; Im Folgenden wird eine typische Formulierung für Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg je Tablette beschrieben.Dieselbe Formulierung kann auch für andere Mengen an Wirkstoff verwendet werden, indem man das Gewicht von Dicalciumphosphat entsprechend ändert·

	-	Wirkstoff	mg .1e Tablette
1.	Maisstärke	5,o
2.	Maisstärke (als Faste)	13,6
3.	» Lactose	3,4
4.	Dicalciumphosphat	79,2
5.	Calciumstearat ^ -	68,2
6.	o,9

Gesamtgewicht 17o,3 mg

1925

bad

Wirketoff	G es amtg ewicht	5o,o
Lactose	9ö,o
MiIostärke	2o,o
Maisstärke	38,ο .
Calciumsteärat	2,o
	2oo,o mg

Wirkstoff, Lactose, die Stärken und_r falls vorhanden, Dicalciumphosphat werden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird dann mit Wasser zu einem Feuchtgranulat verarbeitet. Das Feuchtgranulat wird durch ein Sieb (Br.8) geführt und über !facht bei 6o bis 71,11⁰C getrocknet. Das Trockengranulat wird durch ein Sieb (Nr.Io) geführt, mit der vorgeschriebenenMenge Calciumsteärat vermischt und das nun gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse zu Tabletten verpreßt»

Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig ver- , mischt. Bestandteil 3 wird als lofSige Paste in V/asser zubereitet. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert ' und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr.8) geführt. ' Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Nr. 12) geführt. Das trockene Granulat wird mit Calcium- { stearat vermischt und zu Tabletten verpresst. I

Andere Tablettenformulierungen haben vorzugsweise ί

einen höheren Wirkstoffgehalt, wie aus dem Folgenden er- \

sichtlich ist: . j

Tabletten zu 5o mg

Bestandteile mg .je Tablette

#AD ORIQINAi

3_f2^ige sterile Lösung für In-

.|e le ti one η: mg je ml Lösung

Wirkstoff ' 2o mg

Konservierungsmittel,

z.B. Chlorbutanol . ο,5$ Gewicht/Volumen

V/asser für Injektionen . q.s.

Die Lösung wird hergestellt, durch. Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt, die Ampullen werden verschlossen und im Autoklaven sterilisiert.

009128/192S

Claims

Patentana prÜche

^-Aaidopyrrolidine der 'allgemeinen Formel

Ä¹-

i -

W ^(I)

R ■ 'Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phen-. oxy-niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederee Alkyl,

R₁ κ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethy!phenyl, und

Rp = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxyniederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederee Alkyl, niederes Alky!phenyl oder Trifluormethylphenyl,

sind, sowie deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Säureadditionssalze, unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R₁ nicht Wasserstoff sein kann.
2. l-Benzyl-3-(N-phenylpropionamido)pyrrolidin.
3. l-(2-Phenoxyäthyl)-3-^""N-(2-methylphenyl)-propionamido/pyrrolldin. .
4. l-Allyl-3-(N-phenylpropionamido)pyrrolidin.
5. l-( 2-Phenyläthyl)-3-(If-phenylpropionamido) pyrrolidin»
009821/1925
7· l-(2-Ehenoxyäthyl)-3-(Nⁱ'Phenylpropionamido)pyrrö"-
8. l-£"2-(o-Iäethoxypften_oxy)ätliy^^
amido)pyrrolidin. . ' _:
9. l-Me thy 1-3- (N-phenyibenzamido) pyrrolidin.
10. l-Äthyl-3-tN-phenyl-4-chlorbenzamido)pyrrolidini
11. l-Äthyl-3-^"N-(3-trifluormethylphe
pyrrolidin. .. ■" _: . "
12. l-Me thy 1-3- (N-phenyl-3-trifluormethylbenzamido) .<pyrrolidin.
13. l-Me thy 1-3-(ir-phenyl-3-chlorbenzamido) pyrrolidin. .
14. l-Methyl-3-{N-phenyl-4-fluorbenzamido)pyrrolidin*
15. 3-(H-Phenylbenzamido)pyrrolidin.
16. Verfahren zur Herstellung von 3-Amidopyrrolidinen der allgemeinen Formel ..

H¹ -^: -'■- '■■"

, _t ^; :h - C(O)R² (D · /

R = Viasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Pljenoxyriiederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-nieder'es Alkyl, ;■-■..

00 9118/192

E₁ = Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethylphenyl,' und

.R₂ = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Tri fluorine thy lphenyl

sind, unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R, nicht Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituieries 3-Aminopyrrolidin acyliert, das auf diese Weise hergestellte.¹ l-Benzyl-3-amido- · pyrrolidin debenzyliert und das erhaltene 3~Amidopyrrolidin mit Verbindungen, die ersetzbare Halogenatome enthalten, umsetzt.
17. Pharmazeutische Zubereitung mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von etwa 5 bis 5oo mg einer Verbindung der allgemeinen Formel .

R¹ -

- C(O)-H

R
in der v_,

R = V/ass er stoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl/ Phenoxyniederes Alkyl, Cyclohexyl oder Pheny!-niederes Alkyl, .

R₁ = Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl,. Hydroxyphenyl, Halogenphenyl • oder Trifluormethy!phenyl, und

009128/1931

- 26- 1164518-

.R₂ = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, Phenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethy!phenyl,

sind, sowie eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Trägersubstanz, unter der Voraussetzung, daß, falls R niederes Alkyl ist, R₁ nicht Wasserstoff sein kann, enthält.
18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-(2-Phenyläthyl)-3~ (N-phenylpropionamido)pyrrolidin besteht.
19. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die-Verbindung aus l-Methyl-3-(N-phenyl-4-ehlorbenzamidc)pyrrolidin besteht.
20. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-^~2-(2-Methoxyphenoxy)äthyl7-3-(N-phenylpropionainido)pyrrolidin besteht.
21. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Benzyl-3-(ii-phenylpropionamido)pyrrolidin besteht*
. 22. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-(2-Phenoxyäthyl)-3- ^"N-(2-methoxyphenyl)propionamido/pyrrolidin besteht.
23. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Allyl-3-(N-phenylpropionamido)pyrrolidin besteht.

009828/

BAD ORIGINAL
24. Zubereitung mit ähtldepreseiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet» daß sie 5 biö 5oo mg eines 3-Amidopyrrolidine der allgemeinen. 3?ormel

η .* a(o)R^?

in der

\ . - - ... Ä = Wasserstoff, niMer>es Alkyl, Allyl, Phenyl, !Phenoxy

niederes Alkyl, Cyclohexyi oder ihenyl-üiederes

Alkyl, .'■■ - '■■■■■■■-;-'^:' ._: . , ' .-. ' '

H^ = Viasserstoff, niederes Al^l, Phenyl·, Cyclohexyl- - niederes Alkoxyphenylι Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethylphenyl, und

Rp = niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aiainophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder ϊγχ fluorine thy !phenyl

sowie für pharmazeutische Zwecke geeignete Säurex ions salze solcher. Verbindungen, zusammen mit eiaer für pharaiaaeutische Zwecke geeigneten Trägersubstanz, unter der Voraussetzung, ..daß_f falls R niederes Alkyl ist, R, nicht V/asserstoff .sein kann, enthält.* - -
25» Zubereitung nach Anspruch- 24·» dadurch".,gekennseichnet, da3 die Verbindung aus 1-niederes Alkyl-3-(N-phenyl-4-chlorbenzainido)pyrrolidin besteht.
26. Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Methyl-3-(Ni-phenyl-4-CiilDrbenzaisido)pyrrolidin besteht.

BAD ORIGINAL,

1164516
27. Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus" l-Äthyl-3-(iJ"-phenyli-chlorbenzamido)pyrrolidin besteht.
28. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die^: Verbindung aus l-Methyl-3-(U-phenylbenzämido)pyrrolidin besteht.
29· Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Äthyl-3-/~H'-(3-trifluornethylphenyl)benzamido7pyrrolidin besteht.
3or Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung"aus l-Methyl-3-(H-phenyl-3-trifluormethylbenzamido)pyrrolidih Gesteht.
31. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Methyl-S-CN'-phenyl-3-chlorbenzamido)pyrrolidin besteht.
32. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Methyl-3-(N-phenyl-4-fluor.benzamido) pyrrolidin besteht.
33. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 3-(N- JPhenylbenzamido)-pyrrolidiri besteht.

009828/1925

BAD ORlGINAt