DE2653147C2

DE2653147C2 -

Info

Publication number: DE2653147C2
Application number: DE2653147A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr. Binningen Ch Schenker; Raymond Dr. Oberwil Ch Bernasconi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-11-26
Filing date: 1976-11-23
Publication date: 1991-09-19
Also published as: NZ182716A; CY1179A; DD129328A6; IE44084B1; ZA777068B; NL7613050A; JPS5265277A; IE44084L; HK16783A; SU680648A3; ES453582A2; AU1999576A; DE2653147A1; GB1565055A; SE7613193L; ATA874476A; BE848720R; JPS6156234B2; AT352728B; MY8400093A

Description

Gegenstand des Patentes Nr. 24 08 476 sind im Benzoteil un substituierte oder durch Chlor, Brom, Methoxy, Methyl und ge gebenenfalls zusätzlich durch Methyl substituierte 4-(2-Benzo furanyl)piperidine sowie N′-Niederalkyl- und N′-(1-Propin-3-yl)- Substitutionsprodukte derselben, welche eine selektive Hemm wirkung auf die A-Form der Monoaminooxidase (MAO-A) aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(2-Benzofuranyl)piperidin- und -1,2,3,6-tetrahydropyridinderivate mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie diese enthaltende therapeu tische Präparate.

Die erfindungsgemäßen 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- piperidin- und 1,2,3,6-tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

in welcher
R₁ Wasserstoff oder Methyl und
X und Y je Wasserstoff bedeuten, oder, falls R₁ Methyl ist, auch zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten können.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Additionssalze, ins besondere pharmazeutische annehmbare Additionssalze der Ver bindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und or ganischen Säuren, sowie die Herstellung dieser Additionssalze. Die Verbindungen der Formel I, d. h. 4-(7-Brom-5-methoxy-2- benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das 4-(7- Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methylpiperidin und das 4-(7- Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin, und ihre Additions salze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen pharmakologische Eigenschaften, eine gegenüber dem Gegenstand des Hauptpatentes verbesserte insbesondere eine höhere Wirk samkeit. Wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzym aktivität hervorgeht, hemmen sie an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv und reversibel deren A-Form, nach oraler oder subcutaner Ver abreichung von Dosen ab 1,0 mg/kg im Falle der erst- und zweitgenannten Verbindung, während die zuletzt genannte Ver bindung schon in Dosen ab 0,1 mg/kg wirksam ist. Zugleich zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-A-Hemmung weniger aus geprägte, Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder subcutaner Verabreichtung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin. Zusam men mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anor ganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureaddi tionssalze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher
Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet,
partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R₁ Methyl und X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, reduziert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in welcher
R₁^b Methyl oder Benzyl bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxygruppe und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert, in welcher R₁ Methyl oder Wasserstoff und X und Y je Wasserstoff bedeuten, oder
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher
Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet,
den Rest Ac abspaltet, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit Formaldehyd umsetzt, oder
e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in welcher
R₂ Wasserstoff oder Niederalkoxy bedeutet
und X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Formyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert,
und gewünschtenfalls eine nach einem unter a) bis e) an gegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die partielle Reduktion von Verbindungen der all gemeinen Formel II gemäß a) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wäßrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemischen mit Wasser, allmählich eine wäßrige Lösung von Natriumborhydrid zugefügt und das Reaktionsgemisch anschließend noch einige Zeit weiterreagieren läßt, wobei eine Reaktions temperatur zwischen ca. 5 und 60°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35°C, eingehalten wird. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird weiter unten erläutert.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß b) kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edel metallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Alu miniumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder Dioxan und gegebenenfalls unter Zusatz von Bromwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur und Normal druck oder mäßig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Falls im Ausgangsstoff R₁^b Methyl ist, wird die Hydrierung nach Auf nahme des äquimolaren Menge Wasserstoff, und falls R₁^b eine gegebenenfalls definitionsgemäß substituierte Benzylgruppe ist, die durch Wasserstoff ersetzt, d. h. hydrogenolytisch abgespalten werden soll, nach Aufnahme der doppelmolaren Menge Wasserstoff abgebrochen. Der Ausgangsstoff der allgemei nen Formel III mit einer Methylgruppe als R₁^b fällt unter die allgemeine Formel I und kann beispielsweise nach Verfahren a) hergestellt werden. Die weiteren Verbindungen der allge meinen Formel I können z. B. analog Verfahren a) unter Verwen dung von entsprechenden Ausgangsstoffen, die anstelle der Methylgruppe am quaternären Stickstoffatom eine gegebenenfalls definitionsgemäß substituierte Benzylgruppe enthalten, hergestellt werden.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist der abspaltbare Rest Ac insbesondere ein Acylrest. Dessen Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse bzw. Solvolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV kann Ac z. B. eine beliebige organische Acylgruppe, z. B. eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonyl gruppe wie die Benzoylgruppe oder eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluol sulfonylgruppe sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zugänglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV gewährleisten und/oder relativ leicht abspaltbar sind. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acyl gruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensäure- und Thiokohlensäure-halbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen, z. B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyxl- und Tert.-butoxycarbonylgruppe, weiter die Phenoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonyl gruppe, und anderseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen neuen Formel IV gemäß Verfahren c) kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 80° und 200°C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Aethylenglykol oder ein niederer Monoalkyläther desselben, ferner bei Durch führung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäß auch ein nie deres Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Butanol. Ferner läßt sich insbesondere die Verbindung der allgemeinen For mel IV, in der Ac eine Cyanogruppe, d. h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organisch- wäßrigen oder wäßrigen Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure- Essigsäure-Gemisch auf ca. 60-100°C, vorzugsweise 60-70°C, oder Kochen in verdünnter, z. B. 0,5-n. Salzsäure hydrolysieren.

Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest ist z. B. der Tert.butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluor essigsäure, abgespalten werden kann.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Ac sind beispielsweise α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycar bonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abge spalten werden können, insbesondere durch katalytisch akti vierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, ins besondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasser stoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall- Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essig säure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxy carbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z. B. Methansulfonyl oder p-Toluol sulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder auch elek trolytisch abgespalten werden können.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV wird weiter unten erläutert.

Als reaktionsfähige Ester des Methanols für die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Verfahren d) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoff säureester, insbesondere das Bromid oder das Jodid, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfonsäureester wie der Methansulfonsäureester, bzw. der Benzolsulfonsäure- und der p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von anderen starken Säuren, z. B. Schwefelsäureester, d. h. Dimethylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktions bedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchge führt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin, sym. Collidin und vor allem Aethyldiisopropylamin, oder an organische basische Stoffe, wie z. B. Natrium- oder Kalium carbonat, und als Lösungsmittel z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxy äthanol, niedere aliphatische Ketone wie Methyläthylketon, und N-substituierte Säureamide wie Dimethylformamid oder N,N,N′,N′,N′′,N′′-Hexamethylphosphorsäure-triamid. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0° und 200°C, vor zugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120°C.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Formaldehyd können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70 und 100°C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Platin oxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder mäßig erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten orga nischen Lösungsmittel, wie z. B. Aethanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel V fällt diejenige mit Wasserstoffatomen als X und Y unter die allgemeine Formel I und kann z. B. gemäß Verfahren b) oder c) hergestellt werden. Analog Verfahren c) kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer zusätzlichen Bindung als X und Y aus entsprechenden Ausgangsstoffen, die ihrerseits ganz analog denjenigen der allgemeinen Formel IV erhältlich sind, hergestellt werden.

Die Reduktion der Formyl- bzw. Niederalkoxycarbonyl gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß e) zur Methylgruppe erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydro furan, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100°C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmedium, falls diese unter 100°C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natrium borhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI wird weiter unten erläutert.

Die nicht bereits unter die allgemeine Formel I fallenden und nicht bereits besonders erwähnten Ausgangsstoffe für die obengenannten Verfahren lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- pyridin herstellen. Letztere Verbindung kann ihrerseits beispielsweise hergestellt werden, indem man 3-Brom-5-methoxy salicylaldehyd mit einem 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbe sondere 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kalium carbonat, sowie gegebenenfalls Natrium- oder Kaliumjodid unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethyl formamid umsetzt, wobei zusätzlich zur Aetherbildung zum intermediären 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-3-brom-5-methoxybenzaldehyd auch unter Wasseraustritt die Bildung des Benzofuranringes erfolgt.

Aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin erhält man in an sich bekannter Weise durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern des Methanols, z. B. den im Zusammenhang mit Verfahren d) genannten, die Verbindungen der allgemeinen Formel II. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Aethylmethylketon, Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Tem peraturen bis ca. 100° durchgeführt werden.

Durch Quaternierung des 4-(7-Brom-5-methoxy-2- benzofuranyl)-pyridins mit reaktionsfähigen Estern des Benzyl alkohols oder von entsprechend der unter der Formel III gegebenen Definition für R₁^b substituierten Benzylalkoholen erhält man in analoger Weise quaternäre Pyridiniumverbindungen, die anstelle der Methylgruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe aufweisen und, wie bereits erwähnt, analog Verfahren a) zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III für das Verfahren b) reduziert werden können.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure halbesters oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist, lassen sich beispielsweise aus dem unter die allgemeine Formel I fallenden 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl piperidin oder aus analogen Verbindungen, die anstelle der Methylgruppe eine andere leicht abspaltbare Gruppe, wie die Allyl- oder Benzylgruppe aufweisen, durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-estern oder -thio-estern, vor allem mit Chlorameisensäure-äthylester, -tert.butylester, -benzyl ester, -phenylester oder Chlorthioameisensäure-S-methylester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme, z. B. in Toluol oder Benzol bei deren Siedetemperatur herstellen. Anstelle der vorgenannten Kohlensäurederivate kann man z. B. auch Carbonsäurehalogenide wie z. B. Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Methylgruppe oder einer anderen abspaltbaren Gruppe meist energischere Bedingungen und ist weniger vollständig als z. B. bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und insbe sondere Bromcyan.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff als X und Y erhält man beispielsweise in an sich bekannter Weise aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofura nyl)-piperidin durch Umsetzung mit Ameisensäure-Essigsäure- Anhydrid bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C, vorzugsweise bei ca. 50°C, oder Erärmen mit einem Ameisensäure-niederalkylester, insbesondere mit Amei sensäuremethylester, bzw. Umsetzung mit einem Chlorameisensäure niederalkylester, insbesondere -methylester oder -äthylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kalium carbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel bei mäßig erhöhten Tempera turen. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI mit Wasser stoff als X und Y und Niederalkoxy, insbesondere Aethoxy oder Methoxy, als R₂, kann man z. B. auch aus entsprechenden Verbindungen mit einem leicht abspaltbaren Rest in 1-Stellung, wie z. B. 1-Allyl- oder 1-Benzyl-4-(7-brom-5-methoxy-2-benzo furanyl)-piperidin durch Umsetzung mit Chlorameisensäurenie deralkylestern auf die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Fornel IV angegebene Weise erhalten. Analog können auch aus dem unter die allgemeinen Formel III fallenden 1-Benzyl-4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetra hydro-pyridin oder aus der entsprechenden 1-Allyl- oder 1-Methyl-Verbindung Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer zusätzlichen Bindung als X und Y und Niederalkoxy als R₂ hergestellt werden.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Andererseits können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren er haltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschten falls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorgani schen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispiels weise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salz komponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Aethyl methylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol- Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfon säure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applika tionsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,01 mg/kg und 1,0 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Drag´es, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugs weise 0,5 bis 10 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,5 und 10% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylo pektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Drag´e-Kernen. Die Drag´e-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs mittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farb stoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steck kapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriumetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kom bination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natür liche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasser stoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelainte-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramusku lären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,1-2%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungs mitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 25,04 g 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid werden mit 300,80 g Lactose und 269,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10′000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 2,5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 50,0 g 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-4-methyl piperidin-hydrochlorid, 175,90 Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Silicium dioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magne siumstearat mischt und zu 10′000 Drag´e-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Drag´es wiegen je 100 mg und enthalten je 5 mg Wirk stoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 1,0 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 1,0 g 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin hydrochlorid mit 2,57 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleich mäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granu liert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. von 1,2 mm Maschen weite). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1,0 g 4-(7-Brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin hydrochlorid und 169,0 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppostorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 2,0 g 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- piperidin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Am pullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 0,2%ige Lösung von 2,0 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Tempera turen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 31,2 g (0,07 Mol) 4-(7-Brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridinium-jodid in 200 ml Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 10,7 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. An schließend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloro form extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man das 4-(7-Brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 73-77° erhält. Das daraus mit einer Lösung von Chlor wasserstoff in Aether-Tetrahydrofuran bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 247-350°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 75,5 g (0,327 Mol) 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 Mol) 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid 194 g Kaliumcarbonat und 15 g Kaliumjodid werden in 320 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 20 Stunden auf 150° unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ca. 50° gekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Filter rückstand wird mit 200 ml Dimethylformamid auf 100° erwärmt und abgenutscht, und der neue Filterrückstand mit Dimethyl formamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingdampft, der Rückstand wird anschließend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum auf 80° von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (Aktivität II, Neutral) chro matographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin, das nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 149-152° schmilzt.
b) 23,4 g (0,767 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofura nyl)-pyridin werden in 470 ml Aethylmethylketon gelöst und mit 11,5 ml Methyljodid 15 Stunden bei ca. 50° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf -6° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Aether-Petroläther nach gewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1-methyl-pyridinium-jodid schmilzt bei 260-265° und kann direkt weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2

25,1 g (0,078 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofura nyl)-1-metyhl1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 970 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platindioxid-Katalysator und 13,1 g wäßriger 48%iger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 25° und unter Normaldruck solange hydriert, bis ca. 100% der theoretisch benötigten Wasserstoff menge aufgenommen sind. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aethylacetat und wäßriger 2-n. Ammoniaklösung verteilt, die Aethylacetat-Phase abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (Kurzweg) destilliert. Die bei 180-200° und 0,1 Torr übergehende Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzo furanyl)-1-methyl-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylmethylketon bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 231-234°.

Beispiel 3

13,0 g (0,04 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1-methyl-piperidin werden in 240 ml Toluol gelöst. 20,7 g Chlorameisensäure-äthylester werden langsam, unter starkem Stickstoffstrom zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids, zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden bei 60° gerührt, abgekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 240 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 250 ml Wasser, 250 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 250 ml Wasser, 250 ml Wasser, 250 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurück bleibende 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbon säure-äthylester ist ein Öl, welches dünnschichtchromatogra phisch rein ist und ohne zusätzliche Reinigung weiter verarbeitet werden kann.

7,6 g (ca. 0,02 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzo furanyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester werden in 80 ml Aethylenglykol gelöst. Nach Zugabe von 19,4 g 86%igem Kaliumhydroxyd wird die entstandende, trübe Lösung unter starkem Rühren 18 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktions lösung auf 100° abgekühlt, mit 80 ml Toluol verdünnt und dann auf 20° abgekühlt. Die organischen Phasen werden zuerst zweimal mit je einem Liter Wasser, dann viermal mit je 200 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser extrahiert. Hierauf wird die methansulfonsäure Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin zurückbleibt, welches beim Erkalten erstarrt. Aus der Base wird das Hydro chlorid mit Chlorwasserstoff in Methanol bereitet und aus Methanol-Aether umkristallisiert, worauf es bei 242-243° schmilzt.

Beispiel 4

66,8 g (0,20 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1-piperidincarbonitril werden in 400 ml 0,5 n. Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Reaktionslösung wird mit konz. wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wer den mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält das 4-(7-Brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin als Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert, Smp. 66-68°. Das aus der obigen Base mit methanolischer Salzesäure hergestellte 4-(7-Brom-5-methoxy-2- benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid wird aus Methanol- Aether kristallisiert, Smp. 242-243°.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:

a) Zur einer Lösung von 88,0 g (0,272 Mol) 4-(7-Brom-5- methoxy-2-benzofuranyl)-1-methylpiperidin in 1000 ml Benzol wird innerhalb 15 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 31,6 g (0,299 Mol) Bromcyan in 500 ml Benzol zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gut mit Wasser gewaschen und anschließend eiskalt mit 2-n. Salzsäure ausgezogen Die verbleibende Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum völlig eingedampft. Das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonitril kristallisiert beim Stehenlassen. Durch Umkristallisation aus Aether-Petroläther erhält man Reinsubstanz vom Smp. 95-96°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,8 g (0,00165 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzo furanyl)-1-piperidincarbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in einem Gemisch von 7,2 ml Essigsäure und 0,8 ml Wasser wird auf 5° abgekühlt und unter Rühren portionsweise mit 0,64 g Zinkpulver versetzt. Nach zwei Stunden wird das Reaktions gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampf rückstand wird zwischen 2-n. Natronlauge und Methylenchlo rid verteilt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumsulfatlösung, trocknet sie über Natrium sulfat und dampft sie ein. Als Eindampfrückstand erhält man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin als gelbes Öl. Dieses wird in Aethylacetat gelöst und ätherische Salzsäure zugefügt, bis das Gemisch sauer reagiert. Dann wird es abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und mit Aether ge waschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- piperidin-hydrochlorid schmilzt bei 229-230°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

a) 1,0 g (0,0031 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl piperidin werden in 15 ml Toluol gelöst und langsam mit 1,97 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester versetzt. Hierauf wird das Gemisch 21 Stunden bei 70° unter Stickstoff gerührt und dann abgekühlt. Man fügt Toluol und Wasser zu, säuert mit konz. Salz säure an und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit Wasser und konz. wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand ist 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-2,2, 2-trichloräthylester, der ohne zusätzliche Reinigung weiter verarbeitet werden kann.

Versuchsbericht A

Folgende Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit als Monoaminoxidase-Hemmer geprüft:

I. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetra hydropyridin
II. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin
III. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin
IV. 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin, (bekannt aus der DE-OS 24 08 476).
V. 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin, (bekannt aus der DE-OS 24 23 835).

Versuchsmethodik Bestimmung der Monoaminooxidase-Hemmung

Die Ausführung der Versuche erfolgte durch Verabreichung der Prüfsubstanzen an Ratten in Dosen von je 100 mg/kg per os, Töten der Ratten nach zwei Stunden, Herstellen von Leberhomogenisaten und Hirnhomogenisaten und Bestimmen der oxidationshemmenden Aktivität an isotopisch markiertem 5-Hydroxytryptamin als Substrat (Monoamin). Die in der Tabelle als Resultate enthaltenen Zahlen geben an, wieviel Prozente der durch die Organohomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten Oxidation des Substrates 5-Hydroxytryptamin die durch die Organhomogenisate von Ratten, welchen eine bestimmte Prüfsubstanz verabreicht worden war, bewirkte, d. h. verminderte Oxidation ausmachte. Zur Methode vgl. R. J. Wurtman, J. Axelrod, Biochemical Pharmacology 12, 1439 (1963).

Tabelle

Diskussion

In Hirnhomogenisaten findet in Gegenwart der Substanzen I bis III eine Oxidation des Substrats von lediglich 2 bzw. 6%, in Leber homogenisaten von 2 bzw. 4% statt. In auffallendem Gegensatz dazu erreicht das Ausmaß der Oxidation des Substrats in Gegenwart der bekannten Verbindungen IV und V in Hirnhomogenisaten 20 bis 38%, in Leberhomogenisaten 17 bzw. 66%, wobei die strukturelle Ähn lichkeit insbesondere der Verbindung IV mit den Substanzen I bis III in Betracht zu ziehen ist.

Hinsichtlich der Toxizität fällt auf, daß zumindest die Verbin dung IV, obwohl bezüglich oxidationshemmender Wirksamkeit in Hirn- und Leberhomogenisation um wenigstens das 3fache weniger wirksam als die Substanzen I bis III, deutlich toxischer ist als die letztgenannten Stoffe. Die vorstehend erläuterten Tatsachen finden ihren zusätzlichen Ausdruck in den Werten für die therapeutischen Indices, die für die Substanzen I bis III im großen und ganzen in der gleichen und, im Hinblick auf die in der Beschreibung getroffene Feststellung, günstigen Größenordnung liegen, ganz im Gegensatz zumindest zur Verbindung IV, deren therapeutischer Index wenigstens um eine Zehnerpotenz ungünstiger ist als bei den Verbindungen I bis III.

Schlußfolgerung

Die Prüfsubstanzen I-III erweisen sich gegenüber den bekannten Vergleichssubstanzen IV und V bezüglich oxidationshemmender Wirk samkeit deutlich überlegen. In Anbetracht der im wesentlichen gegebenen strukturellen Identität beider Substanzgruppen konnte dieses Ergebnis nicht erwartet werden und ist somit ein überraschender Befund.

Die deutlich verminderte Toxizität der neuen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Vergleichssubstanzen ist im übrigen ein Indiz für den mit den neuen Verbindungen erzielten technischen Fortschritt.

Versuchsbericht B

Ermittelt wurde die Zeitabhängigkeit der Hemmwirkung von

III. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und
VI. Chlorgyline

auf die Monoaminoxidase (MAO) im Rattenhirn.

Versuchsmethodik

4 weibl. Ratten (Tif : RAIf (SPF), Tierfarm Sisseln, (Schweiz) pro Gruppe wurden mit 3 mg/kg p. o. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- piperidin (III) bzw. 10 mg/kg s. c. Clorgylin (VI) behandelt, nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten getötet (Dekapitation), und die MAO- Aktivität in den Hirnhomogenaten mit den Substraten [¹⁴C]-5-Hydroxy tryptamin (spezifisch für MAO A) und [¹⁴C]-Phenyläthylamin (spezifisch für MAO B) nach Wurtman und Axelrod (Biochem. Phamracol. 12, 1439, 1963) bestimmt.

Tabelle

Diskussion

Aus der Tabelle geht hervor, daß die Wirkung von III auf die MAO A- Aktivität bereits nach 2 Tagen beendet, diejenige von VI hingegen auch nach 21 Tagen noch nicht ganz verschwunden ist. Dies erklärt sich dadurch, daß die Bindung von Clorgyline an das Enzym kovalent und damit irreversibel ist (wie bei allen MAO-Hemmern vom Propargyl-, Cyclo propyl- und Hydrazin-Typ). Dementsprechend reflektiert die Rückkehr der enzymatischen Aktivität die Neusynthese des Enzyms, welche im Rattenhirn mit einer Halbwertszeit von 10-12 Tagen erfolgt. Umgekehrt belegt die kurze Wirkungsdauer von III die Reversibilität seiner Wechselwirkung mit dem Enzym.

Claims

1. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)piperidin- und -1,2,3,6- tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel in welcher
R₁ Wasserstoff oder Methyl und
X und Y je Wasserstoff bedeuten, oder falls R₁ Methyl ist, auch zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten können, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

2. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6- tetrahydro-pyridin.

3. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin.

4. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin.

5. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel I zusammen mit inerten Hilfs- und Trägerstoffen.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R₁, X und Y die angegebenen Bedeutun gen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher
Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet,
partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen For mel I, in welcher R₁ Methyl und X und Y zusammen eine zusätz liche Bindung bedeuten, reduziert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher
R₁^b Methyl oder Benzyl bedeutet, in dessen Benzolring höch stens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxygruppe und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert, in welcher R₁ Methyl oder Wasserstoff und
X und Y je Wasserstoff bedeuten, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher
Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet,
den Rest Ac abspaltet, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeu tung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit Formaldehyd umsetzt, oder
e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in welcher
R₂ Wasserstoff oder Niederalkoxy bedeutet
und X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe reduziert, und gewünschtenfalls einer erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.