CH641162A5 - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. - Google Patents

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CH641162A5
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piperidine
hydrogen
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Georges Dr Haas
Alberto Dr Rossi
Pier Giorgio Dr Ferrini
Oswald Dr Schier
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Ciba Geigy Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I
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Ri-Ph-Rz (I),
worin Ri einen Rest der Formel
35 /H2CH2\
V< /H"
CH2CH2
40 darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phe-nylenrest bedeutet und R2 einen Niederalkylrest darstellt, ausgenommen 4-(p-Methylphenyl)-piperidin, in freier Form 45 oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter «niederen» organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen. 50 Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
55 Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy 60 genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle phar-65 makologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von 3-100
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mg/kp p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von 3-30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen ferner Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von 3-30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur. Weiterhin bewirken sie eine Hemm wirkung auf die Noradrenalin- und Serotoninaufnahme, wie sich anhand der Aminaufnahme am Rattenhirn sowie anhand der Noradre-nalin-Aufnahme am Rattenherzen in Dosen von jeweils 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Weiterhin bewirken sie eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden 4-(p-Methylphenyl)-piperidin ist aus Coli. Czech. Chem. Commun. 40,3904ff (1975) bekannt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7, z.B. 4, Kohlenstoffatomen, bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, r2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet und Ri Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung von den in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ri-Ph-Ri (IV),
worin R'i einen 4-(l-R3-Oxo-piperidyl)- oder4-(l-R3-Hydroxy-piperidyl)-rest bedeutet, Ri Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Oxoniederalkyl darstellt und Ph die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon den Rest R'i unter reduktivem Ersatz von Oxo bzw. Hydroxy durch Wasserstoff zu einem Rest Ri reduziert, wobei auch ein von Niederalkyl verschiedener Rest R'2 zu Niederalkyl reduziert wird, und gewünschtenfalls eine oder mehrere der nachstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.
Der reduktive Ersatz von Oxo bzw. Hydroxy, ebenso die Reduktion von Oxo- bzw. Hydroxyniederalkyl R'2 zu Niederalkyl durch Wasserstoff kann in üblicher Weise erfolgen.
Als Reduktionsmittel dafür kommen insbesondere in Betracht: Nascierender, beispielsweise durch Einwirkung einer Verbindung mit labilem Wasserstoff auf Metalle, z.B. einer Protonensäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Niederalkancarbonsäure, auf Eisen oder gegebenenfalls amalgamiertes Zink, Magnesium oder Aluminium, oder von Wasser auf, vorzugsweise amalgamiertes Aluminium, Magnesium oder Natrium, z.B. auf Natriumamalgam, erzeugter oder, beispielsweise durch einen Hydrierungskatalysator, wie einen Nickel- oder Edelmetallkatalysator, z.B. durch Raney-Nickel oder gegebenenfalls in chemisch oder an einer Träger gebundener Form, z.B. als Oxyd, vorliegendes Platin oder Palladium, wie durch Palladium auf Kohle oder durch Platinoxyd, katalytisch erregter Wasserstoff, ferner niedrigwertige Übergangsmetallverbindungen, wie Zinn-II-oder Chrom-II-salze, z.B. Zinn-II-chlorid, oder Hydride wie Calciumhydrid oder der Borhydrid-Tetrahydrofurankom-plex, oder Dileichtmetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid oder Natrium-tris-(2-dimethyl-aminoäthoxy)-alu-miniumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanobor-hydrid.
4-(4-Hydroxypiperidyl) R'i und a-Hydroxyniederalkyl Ri sowie Oxoniederalkylreste Ri können insbesondere durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben, katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, einer Niederalkansäure oder einem aliphatischen Äther, z.B. in Äthanol, Essigsäure oder Dioxan, und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, reduktiv durch Wasserstoff ersetzt werden.
In analoger Weise können auch, insbesondere nicht benzy-lische, Carboxylgruppen zu Methylgruppen reduziert werden.
Eine ketonische Oxogruppe aufweisendes Oxoniederalkyl Ri kann ferner durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben erzeugten, nascierendem Wasserstoff, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Clemmensen, vorzugsweise mit Zink und Salzsäure, reduziert werden.
4-(2-Oxopiperidyl) kann man ferner durch übliche Umsetzung mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, wie einem der genannten, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, ausgehend von Halogenverbindungen beispielsweise mit Natriumborhydrid in Wasser, Alkoholen, wie Äthanol, Glykoläthern, wie Äthylenglykolmonomethyläther, oder Aminen, wie Triäthylamin, mit Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid in aromatischen oder araliphati-schen Kohlenstoffatomen, wie Benzol oderToluol, oder mit Natrium-tris-(dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid,
oder ausgehend von Lactamen beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aliphatischen Äther, z.B. in Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erforderlichenfalls in der Siedehitze, zu 4-Piperidyl reduziert.
Die Oxogruppe kann aber auch durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in eine Hydrazonogruppe überführt und diese, insbesondere durch übliche Umsetzung mit einer starken Base, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Wolff-Kishner, mit einem Alkalialkoholat, z.B. mit Natriummethylat, erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur oder nach der Modifikation von Huang-Minlon mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. in Di- oderTriäthylenglykol oder Diäthy-lenglykolmonomethyläther, durch Wasserstoff ersetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) aus, worin R'i einen 4-(4-Hydro-xypiperidyl)-rest und Ri einen Hydroxy- oder Oxoniederal-kylrest bedeutet, aus und lässt, z.B. wie angegeben, katalytisch erregten Wasserstoff, beispielsweise Wasserstoff in
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Gegenwart von Palladium auf Kohle, einwirken, beispielsweise in Essigsäure als inertem Lösungsmittel und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens reduziert man beispielsweise in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R'i einen Rest der Formel < >-
• — •
bedeutet,
diesen durch übliche Umsetzung mit einem genannten Dileichtmetallhydride, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetra-hydrofuran, erforderlichenfalls in der Siedehitze.
Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin R'i einen in 4-Stel-lung durch Hydroxy substituierten, N-niederalkylierten Rest Ri bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung eines l-Niederalkyl-4-piperidons mit einer Verbindung der Formel Ri-Ph-M, worin M ein Alkalimetall, z.B. Lithium, oder eine Gruppe -MgCl, -MgBr oder -Mgl bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oderTetrahydrofuran.
Verbindungen der Formel (IV), worin R'i einen 4-(2-Qxo)-piperidylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch üblichen Ringschluss einer gegebenenfalls N-niederal-kylierten y-Amino-ß-(p-r2-Phenyl)-valeriansäure.
Verbindungen der Formel (IV), worin R'2 einen a-Oxo-niederalkylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel Ri-Ph-H mit einer von einer Verbindung derFormel R'i-H abgeleiteten Carbonsäure oder ihrem Anhydrid oder Chlorid, beispielsweise nach Friedel-Crafts in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichloräthan oder Schwefelkohlenstoff.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B. durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpeter-säure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oderToluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin Ri Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/ oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carba-mates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöh-licher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwe-
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feisäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenyl-essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-; Halo-genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfon- oder Sul-fanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatomen, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Dia-stereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher-sulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitcl, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylen-glykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-
lidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken,
Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von 50-200 mg, z.B. 75-150 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 16,0 g 4-Hydroxy-4-(4-äthylphenyl)-piperidin in 160 ml Eisessig wird mit 1,6 g Palladium (5%-ig auf Kohle) versetzt und bei 40-50° bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand zurückbleibende rohe 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin wird durch Behandeln mit Aktivkohle und anschliessende Überführung in das Hydrochlorid weitergereinigt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorid beträgt 198-202° (aus Äthanol-Äther).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 20 g p-Brom-äthylbenzol und 20 g N-Benzyl-4-pipe-ridon werden mit Magnesium in Tetrahydrofuran zum N-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-äthylphenyl)-piperidin vom Kpo.os = 185° umgesetzt.
18 g N-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-äthylphenyl)-piperidin werden in einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigester und Äthanol mit Palladium (5%-ig auf Kohle) bis zur Aufnahme der äquivalenten Wasserstoffmenge zum 4-Hydroxy-4-(4-äthylphenyl)-piperidin hydriert, das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Suspension von 0,13 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man unter Stickstoff portionsweise 0,6 g 4-(4-Äthylphenyl)-2-piperidon hinzu. Man lässt dann eine Stunde bei 60° nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt tropfenweise mit 0,5 ml Wasser und dann mit 0,1 ml 2n-Natronlauge und filtriert durch Kieselgur. Das Filtrat wird eingedampft und das so erhaltene rohe 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt, welches bei 205-208° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(4-Äthylphenyl)-2-piperidon kann z.B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 43 g 4-Äthylbenzaldehyd und 52 g Diäthylphosphonoacetonitril in 300 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 15 Minuten unter Eiskühlung zu einer gut gerührten Emulsion von 6,5 gTetrabutylammoniumbromid in 180 ml 50%-iger Natronlauge und 150 ml Methylenchlorid
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zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe p-Äthyl-zimtsäurenitril wird zu einer Lösung von 8 g Natrium in 53 g Malonsäurediäthylester und 400 ml absolutem Äthanol gegeben und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum auf ein Drittel des Volumens ein, versetzt mit 500 ml 0,5n-Essigsäure und extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel ergibt den 2-Carboät-hoxy-3-(4-äthylphenyl)-4-cyano-buttersäureäthylester als farbloses Öl.
Eine Lösung von 31 g der vorstehend genannten Verbindung in 1,6 g Triäthylamin und 500 ml absolutem Äthanol wird mit 8 g Raney-Nickel bis zur Aufnahme von 4 Litern Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther das 3-Carboäthoxy-4-(4-äthylphenyl)-2-piperidon vom F. 157-159° aus.
Eine Lösung von 8 g der vorstehend genannten Verbindung in 110 ml Äthanol, 40 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Wasser wird 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, säuert den Eindampfrückstand mit 2n-Salzsäure auf pH = 1 an und extrahiert mit 500 ml Chloroform. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand zurückbleibende rohe kristalline 3-Carboxy-4-(4-äthylphenyl)-2-piperidon, F. 125° (Zers.) wird in 400 ml Toluol 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man auf ein Volumen von etwa 20 ml ein und versetzt mit wenig Äther. Dabei kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-2-piperidon vom F. 165° aus.
Beispiel 3
5 g 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%-igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin-L-tartrat vom Smp. 166-167° (aus Äthanol) aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197° (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Äthanol/Äther) herstellen.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben oder nach einer der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen:
l-Äthyl-4-(p-äthylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlo-rids 119-120°,
l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlo-rids 209-210°,
4-(4-Propylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 228-230°,
4-(4-Äthyl-2-chlor-phenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 245-246°,
4-(4-Äthyl-2-methoxy-phenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 238-239°,
4-(4-Äthylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 198-202°,
4-(4-Isobutylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 258-262°,
4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 283-285°,
4-(4-Äthyl-2-chlor-phenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 245-260°,
4-(4-Äthyl-3,5-dinitro-phenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 85-86°,
4-(4-Propylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 228-230°, und
4-(4-Butylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 225-230°.
Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung Pro Tablette
Wirkstoff, z.B. 100 mg 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pul vermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.
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Claims (11)

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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer alkyl-substituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkaneder allgemeinen Formel I
    Ri-Ph-Ra
    (I),
    worin Ri einen Rest der Formel r--n ch-
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    CHjCHJ
    darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phe-nylenrest bedeutet und R2 einen Niederalkylrest darstellt, ausgenommen 4-(p-Methyl-phenyl)-piperidin, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Ri-Ph-Ri
    (IV),
  2. 7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 -4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Methyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin herstellt.
  3. 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4,
    s dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Äthyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin herstellt.
  4. 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-me-thoxy-phenyl)-piperidin herstellt.
    io 10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4,
    dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin herstellt.
  5. 11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlor-
    15 phenyl)-piperidin herstellt.
  6. 12. Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl ist, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff ist, gekennzeichnet durch Umsetzung
    20 mit einem Halogenameisensäureester und nachfolgende Hydrolyse.
    worin R'i einen 4-(l-R3-Oxo-piperidyl)- oder4-(l-R3-Hydroxy-piperidyl)-rest bedeutet, R'2 Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Oxoniederalkyl darstellt und Ph die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon den Rest R'i unter reduktivem Ersatz von Oxo bzw. Hydroxy durch Wasserstoff zu einem Rest Ri reduziert, wobei auch ein von Niederalkyl verschiedener Rest R'2 zu Niederalkyl reduziert wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
  7. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R'i einen gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-(4-Hydroxypiperidyl)-rest und R'2 Niederalkyl bedeutet, hydriert.
  8. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R'i einen 4-(4-Hydroxypiperidyl)-rest und R'2 Wiederalkyl oder einen Hydroxy- oder Oxoniederalkyl-rest bedeutet, katalytisch erregten Wasserstoff einwirken lässt.
  9. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R'i einen Rest der Formel h/ " CH>-
    ch2ch2
    bedeutet, mit einem Dileichtmetallhydrid umsetzt.
  10. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
  11. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 -4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin herstellt.
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