JP3176063B2 - 新規中枢神経作用性置換フェニルアザシクロアルカン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規置換３−フェニルピペリジン、３−フ
ェニルピロリジンまたは３−フェニルアザシクロヘプチ
ルのアナログ、かかる化合物の調製法、かかる化合物の
医薬調製物およびドーパミン受容体活性を有する医薬調
製物の製造におけるかかる化合物の使用に指向される。

発明の背景 近年、ドーパミン作用性神経自身に局在し、ドーパミ
ン（DA）受容体のD2受容体サブクラスに属する特異的な
数の中枢自己調節DA受容体の存在を肯定するような、多
くの薬理学的、生化学的および電気生理学的証拠が挙げ
られている。これらの受容体は、神経刺激の流れおよび
神経伝達物質の合成を変調し、神経末端から放出される
DA量を調節するホメオスタシス機構の一部である。最
近、ソコロフ（Sokoloff）ら、ネイチャー（Nature）、
347、146−51（1990）は、D3と呼ばれる新しい形態のド
ーパミン自己受容体の存在についての証拠を提供してい
る。一連の古典的および非類型神経弛緩薬の検索におい
て、優先的なドーパミン受容体拮抗剤（＋）−AJ76およ
び（＋）−UH232が、D3部位に対して最も高い優先性を
有していた。D3受容体は、シプナス前部および後部に生
じ、その局所的分散（辺縁領域で高い優位性）は、D1お
よびD2受容体のものとは異なっている。

中枢のDA伝達に関して、作用剤または拮抗剤として作
用する薬物が、パーキンソン氏病および精神分裂病のご
とき種々の中枢神経系疾患の治療において、医薬上有用
である。パーキンソン氏病においては、例えば、黒色線
条体機能不全は、シナプス後部のDA受容体刺激により回
復させ得る。精神分裂病においては、シナプス後部のDA
受容体刺激の減少により、症状が正常となりうる。古典
的抗精神病薬は、直接シナプス後部のDA受容体を遮断す
る。十分な神経伝達、伝達機構および伝達物質合成の維
持に必要な神経内シナプス前部での作用を阻害すること
により、同じ効果が達成されうる。

アポモルフィンのごとき直接的なDA受容体作用剤は、
DA自己受容体のみならずシナプス後部のDA受容体を刺激
することができる。自己受容体刺激効果は、アポモルフ
ィンを少量投与した場合、優勢であるように見える。し
かしながら、多量投与した場合、シナプス後部の受容体
刺激の増加により、DA伝達の減衰が抑えられる。アポモ
ルフィン少量投与の、ヒトにおける抗神経病および抗運
動異常効果は、このDA受容体の自己受容体刺激剤として
の特性によるものであろう。この知識体系は、中枢神経
のDA自己受容体に対し高度に選択的なDA受容体刺激剤
が、精神病治療にとって貴重であることを示す。

DA自己受容体において優先的な拮抗効果を示す化合物
が開発されている。ヨハンソン（Johansson）ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）、28、1049（1985）参照。かかる化合物の例は、
（＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−２
−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（（＋）1S,2
R−AJ76）および（＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−
１−メチル−２−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン（（＋）1S,2R−UH232）である。生化学的に、
これらの化合物は、例えばハロペリドールのように、古
典的DA拮抗剤として作用する。従って、これらの化合物
は、NSD1015による芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ
遮断後の正常動物におけるドーパ蓄積を増加させ、DA代
謝産物であるDOPACおよおびHVA（NSD1015無処理）のレ
ベルを増加させる。しかしながら、機能的に、行動試験
（光電管移動測定）において、これらの化合物は、例え
ば運動活性を上昇させるといった刺激特性を示す。その
うえ、おおまかな行動観察は、これらの化合物が、ある
投与量において、げっ歯動物の匂い嗅ぎ運動や立ち上が
り運動のような弱い古典的ドーパミン作用的な常同的行
動を誘発しうることを示す。

ドーパミンのターンオーバーの増加が有利となる疾患
は、知覚遅鈍およびうつ病に対する、そして情緒機能の
改善における老人医学の分野のものである。それは、う
つ病患者に有効でありうる。それは、食欲抑制剤として
肥満に有効でありうる。それは、最少脳機能不全（mini
mal brain dysfunction,MBD）、睡眠発作および精神分
裂病のネガティブの症状を改善しうる。生殖機能の改善
も見られる。本発明化合物のいくつかは、シナプス前部
および後部両方の拮抗効果を有する。より多くのシナプ
ス後部効果のある化合物を、精神分裂病の症状（ポジテ
ィブおよびネガティブ両方）の緩和および薬物常習者の
リハビリテーションに用いることができる。対象となる
他の症状は、「時差ボケ」、睡眠異常およびパーキンソ
ン氏病の初期段階である。

情報の開示の陳述 多くの３−フェニルピペリジン誘導体が既知であり、
記載されている。例えば、ハックセル（Hacksell）ら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.）、24、1475（1981）およびウィクストレム（W
ikstrｍ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）、27、1030（1984）参照。
報告された化合物は、３位を置換したフェニルピペリジ
ンであり、その多くは３−OH置換体であってびシナプス
前部およびシナプス後部ドーパミン作用素的効果を示す
ものである。クラーク（Clerk）らは、モデル自己受容
体作用剤（−）−Ｓ−３−（３−ヒドロキシフェニル−
Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（（−）−Ｓ−３−PP
P）に関する２つのレビューを出した。

ラセミ化合物３−（３−シアノフェニル−Ｎ−ｎ−プ
ロピル）ピペリジンは、ハックセル（Hacksell）ら、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）、24、1475（1981）により記載されている。

米国特許第4,259,337号において、ルーセル−ウクラ
フ（Rousell−Uclaf）は、DA受容体に対する効果を有す
る３−（３−トリフルオロメチル−Ｎ−ｎ−プロピル）
ピペリジンのような新規３−（３−トロフルオロフェニ
ル）ピペリジンを記載している。

ベゲセ，ケイ（Ｂφgesφ,K）、イェルン，エイ（Ｊ
φrn,A）、ルンドマルク，エム（Lundmark,M）、サンデ
ル，エス（Sundell,S）、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、30、142−150（1
987）は、３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジンのインドリジジン（indolizidine）
およびキノリジジン（quinolizidine）誘導体を開示し
ている。しかしながら本発明においては、R⁴が水素でな
い場合には、R¹およびR²は−OHであり得るだけである。

発明の概要 本発明は、式I: ［式中、ｎは０〜3; R¹およびR²は独立して、Ｈ（同時には一方のみがＨと
なりうるが）、−OH（ただし、R⁴は水素でない）、CN、
CH₂CN、２−または４−CF₃、CH₂CF₃、CH₂CHF₂、CH＝C
F₂、（CH₂）₂CF₃、エテニル、２−プロペニル、OSO₂C
H₃、OSO₂CF₃、SSO₂CF₃、COR⁴、COOR⁴、CON（R⁴）_２、SO
_XCH₃（ここにｘは０〜２）、SO_xCF₃、Ｏ（CH₂）_XCF₃、S
O₂N（R⁴）_２、CH＝NOR⁴、COCOOR⁴、COCOON（R⁴）_２、C
_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、CH₂OR⁴、CH₂（R⁴）
_２、NR⁴SO₂CF₃、NO₂、ハロゲン、フェニル（２、３また
は４位）、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾー
ル、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラ
ゾールまたはピリジン； R³は水素、CF₃、CH₂CF₃、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈シ
クロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル−メチル、C₂−C₈
アルケニル、C₂−C₈アルキニル、3,3,3−トリフルオロ
プロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−（CH₂）_ｍ−
R⁵（ここにｍは１〜８）、CH₂SCH₃、あるいは結合した
窒素原子およびその隣接炭素原子の１つから形成された
含窒素C₄−C₈シクロアルキル； R⁴は独立して水素、CF₃、CH₂CF₃、C₁−C₈アルキル、C
₃−C₈シクロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル−メチ
ル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、3,3,3−ト
リフルオロメチル、4,4,4−トリフルオロブチル、ｍが
１〜８である−（CH₂）_ｍ−R⁵; R⁵はフェニル、（１個のCN、CF₃、CH₂CF₃、C₁−C₈ア
ルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル
−メチル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈アルキニルで置換
した）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニ
ル、−NR⁶CONR⁶R⁷、または−CONR⁶R⁷; R⁶およびR⁷は独立して水素、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈
シクロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル−メチル、C₂−
C₈アルケニルまたはC₂−C₈アルキニル； ただし、R¹が２−CNまたは４−CN、R²がＨ、R³がｎ−
Prであって、ｎが１または３である場合、かかる化合物
は純粋なエナンチオマー（ＲまたはＳ）であって、ラセ
ミ体ではない］ で示した１、２または３位を置換した３−Ｓ−（フェニ
ル−Ｎ−アルキル）ピロリジンおよび３−Ｓ−（フェニ
ル−Ｎ−アルキル）ピペリジン化合物またはその医薬上
許容される塩に指向される。

本発明化合物は、選択的ドーパミン受容体薬理学的特
性を有しており、うつ病の症状、情緒および運動機能改
善中の老人性疾患、精神分裂病、睡眠異常、MBD、肥
満、生殖機能障害および薬物常習者のリハビリテーショ
ンを含む中枢神経系疾患に有用である。

１の好ましい具体例において、本発明は、R¹がCNであ
る式Ｉの化合物に関する。別の好ましい具体例において
は、R¹はCNであって、R²はｎ−Prである。本発明化合物
は、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマー（Ｒまた
はＳ）に関する。しかしながら、好ましい化合物は、カ
ーン−インゴルド−プレログ（Cahn−Ingold−Prelog）
の優先順位の法則によるＳ絶対配置を有する。Ｎ−置換
反応に応じ、これらのＳ−エナンチオマーのうちいくつ
かは右旋性であり、他のものは左旋性である。

１の態様において、本発明は、治療用途のドーパミン
受容体に関する化合物、特にヒトをふくめた哺乳動物の
中枢神経系において治療活性を有する化合物の提供に指
向される。もう１つの態様において、本発明は、D2およ
びD3受容体として知られるDA受容体の亜綱に対する効果
を有する化合物の提供に指向される。

発明の詳細な説明 本発明化合物を２つの方法で同定する。説明的名称お
よび構造式のスキーム（下述）に含まれる標識された構
造である。立体化学（Ｓ、Ｒまたはラセミ体）および下
表１および他の表ならびに以下のスキームに示した番号
づけ命名法により化合物を同定する。好ましい立体化学
（Ｓ）もチャートに示す。

本明細書中のC_m-nなる語について言えば、C_1-8は１な
いし８個の炭素を含有する化合物およびそれらの異性体
を含むごとく包括的である。。種々の炭素残基を次のよ
うに定義する。アルキルは脂肪族炭化水素ラジカルを意
味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、
ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｉ−ヘプチルおよびｎ−オクチルのごとき分枝
または非分枝形態を含む。

アルケニルは、二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水
素を意味し、エテニル、１−メチル−１−エテニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−
ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル
−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−
１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘ
プテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプ
テニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチル−１
−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オク
テニル、２−オクテニルまたは３−オクテニルのごとき
分枝または非分枝形態を含む。シクロアルキルは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのごとき
飽和環式炭化水素を意味する。ハロゲンは臭素、ヨウ
素、塩素および好ましくはフッ素を意味する。

本発明化合物が、１個のキラル中心を有することは、
当業者に明らかである。式Ｉの化合物は１個の不斉炭素
原子を、脂肪族環残基（フェニル環に結合したヘテロ環
の３位の炭素）中に有している。該化合物の自己受容体
遮断特性と合わせた治療特性は、Ｓ−立体化学を有する
化合物に関連している。純粋な形態の式ＩのＳおよびＲ
エナンチオマーは、本発明の範囲内である。ひとつのＲ
−エナンチオマー（Ｒ−３−（３−シアノフェニル−Ｎ
−ｎ−プロピル）ピペリジン）、（Ｒ）−34を合成し、
試験した。そして、基本的にD2受容体に親和性を示さな
いことがわかった（［3H］−スピペロン結合におけるIC
50＝100000nM、一方、Ｓ−３−（３−シアノフェニル−
Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジンのIC50は3500nM）。しか
し、やはり、該物質は適応ラットの運動活性を刺激し、
これは明らかに、Ｓ−アナログ（表１および３）に見ら
れるDA受容体遮断とは異なる作用機構によるものであ
る。（Ｒ）−34−エンナンチオマーのみが、辺縁系DOPA
C（DA代謝）レベルをわずかに上昇させ、そのうえ、運
動刺激を生じず、レゼルピン投与ラットにおけるDA合成
に影響しなかった。このことは、（Ｒ）−34は、中枢ド
ーパミン受容体における直接的な作用剤または拮抗剤作
用を有していないことを示す。

有機および無機双方の酸を用いて無毒の医薬上許容さ
れる本発明化合物の酸付加塩を調製できる。酸の例とし
ては、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳
酸、酒石酸、パモ酸、エタンスルホン酸、スルファミン
酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル
酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は、
当業者に知られた方法で容易に調製される。

本発明化合物を、以下およびスキーム１〜３に示した
方法のうちの１つにより得てもよい。

医療に用いる際、本発明化合物を通常、経口投与、直
腸投与または注射により投与する。その場合、医薬上許
容される担体とともに、遊離塩基または医薬上許容され
る無毒の酸付加塩のいずれかとしての有効成分からなる
医薬調製物の形態とする。酸付加塩の酸としては、塩
酸、乳酸、酢酸、スルファミン酸等が挙げられる。治療
すべき患者への使用および投与は、当業者に明らかであ
る。

治療において、本発明化合物の有効量または治療に用
いる量は、１日当たり、経口投与の場合、約１〜約2000
mg、好ましくは50〜500mgであり、非経口投与の場合、
約0.1〜約100mg、好ましくは0.5〜50mgである。好まし
くは、投与は１日４回に分けて行い、投与量は体重70kg
の人を基準とする。

R¹がシアノまたはＯ−トリフラート（OSO₂CF₃）であ
って、R²がC_1-8アルキルである本発明化合物は、DA自己
受容体に対する優先的な作用を有する非常に選択的なDA
受容体拮抗剤である。これらの化合物は、おそらく、習
慣性のない、特に有効な中枢刺激剤である。これらの化
合物を、老人性疾患、運動不全およびうつ病の予防なら
びに情緒機能の改善に用いる。これらの化合物は、最少
脳機能不全（MBD）および睡眠異常を改善しうる。これ
らの化合物は、薬物常習者のリハビリテーションに有用
である。本発明化合物のいくつかは、シナプス前部およ
び後部両方の拮抗効果を有する。より多くのシナプス前
部に対する効果を有するかかる化合物を用いて精神分裂
病の症状（ポジティブおよびネガティブ両方）の軽減を
図ることができる（上記参照）。

本発明化合物はまた、経口投与しても効果的であり、
効果が長持ちすることが示されている。これた両方の特
徴は、効果的治療に有利である。

中枢神経系疾患を治療する本発明化合物の有用性は、
未処理のラットにおける行動的および生化学的活性にお
いて示された。

実験方法 通常の非適応および適応動物における運動活性 非適応動物：ハックセル（Hacksell）ら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー、（J.Med.Che
m.）22、1469（1979）の方法により、光電管測定器（M/
P 40Fc電子移動測定器、ストックホルムのモートロン
・プロダクツ（Motron Products）製）を用いて運動活
性を測定した。異なる試験化合物を首の部分に皮下注射
するか、あるいは一晩絶食させた動物に曲がったチュー
ブをつけたシリンジを通じて経口投与した（ｎ＝４）。
薬剤投与の後すぐに、ラットを試験カゴ（カゴ１個に１
匹）に移し、運動測定器を挿入した。運動活性を追跡
し、30分間継続して記録した（表２）。半透明ミラーを
通して、運動測定中のおおまかな行動の観察を行った。

適応動物：上述のごとく、これらの実験を行った。し
かし、試験化合物または生理食塩水（対照）の注射１時
間前に、試験カゴの中で適応させた。適応させることに
より、非適応動物に比べて、約10％の運動活性の上昇を
引き起こした。試験化合物注射後、運動活性を60分間記
録した（表３）。対照のレベルは、44±15カウント/60
分（平均値±標準偏差、ｎ＝４）であった。

ラット・脳のモノアミン代謝物ならびにチロシンおよ
びトリプトファンの水酸化（生化学にDAおよび５−HT受
容体作用剤または拮抗剤活性をモニターした）を生体内
（in vivo）分析した。

中枢のDAおよび５−HT受容体（シナプス前部および／
または後部）の刺激および／または遮断活性について、
評価すべき化合物を生化学的に測定した。この生化学的
検索法の考え方は、DAまたは５−HT受容体作用剤が、受
容体を刺激し、調節的ネガティブ・フィードバックを通
じて、チロシンおよびトリプトファンそれぞれの水酸化
活性の低下を引き起こし、結果的にシナプス前部のニュ
ーロンにおけるDAおよび５−HT合成速度を減少させる。
NSD1015（３−ヒドロキシベンジルヒドラジン塩酸）に
よる芳香族Ｌ−アミノデカルボキシラーゼの生体内での
阻害の後に測定するドーパおよび５−HTP生成を、DAお
よび５−HTそれぞれの合成速度の間接的な測定と見なし
た。ウィクストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、2
7、1030（1984）参照。生化学実験ならびに電気化学的
検出法を用いたHPLCによるドーパおよび５−HTPの測定
を行った。合成速度（ｎ＝４）の上昇に伴って、合成の
ポジティブ・フィードバック調節の結果としての拮抗活
性が見られた。ドーパおよび５−HTP蓄積の効果を、対
照に対する％で表した。それらの値は、DOPE辺縁系＝44
7±23ng/gおよびDOPA線条体＝1045±47ng/g、５−HTP辺
縁系領域241±2ng/g（表２）であった。

適応ラットを用いた実験においては、NSDを投与せず
に、薬剤投与１時間後に動物をと殺した。脳を切除し、
DA、DOPAC（対照レベルは、辺縁系304±11ng/gおよび線
条体843±24ng/g）、HVA（対照レベルは、175±9ng/gお
よび線条体651±16ng/g）、５−HTおよび５−HIAA（対
照レベルは、辺縁系領域388±45ng/g）を、電気化学的
検出法を用いたHPLCにより測定した。それらのレベル
を、対照の値に対する％で表した（DOPACおよび５−HIA
Aについては表３参照）。生体内の脳微量透析実験を、
ウォーターズ（Waters）ら、ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharm.）187、425−
34（1990）記載のごとく、意識のあるラットについて行
った。

生化学実験および運動活性実験に用いた動物は、スプ
ラーグ−ダウリー（Sprague−Dawley）株（スウェーデ
ン国ソレンツナ（Sollentuna）のアラブ（ALAB）社）の
オスのラットであり、体重200〜300gであった。ラット
を自由に水およびエサを摂取できるようにしたカゴに５
匹ずつ入れ（経口投与用の飢餓動物を除く、飢餓動物に
は試験18時間前からは水だけを与える）、到着後少なく
とも１週間置いてから試験に用いた。

使用直前にすべての試験物質を生理食塩水に溶解し、
試験物質が完全に溶解するように、場合により数滴の氷
酢酸の添加および／またはゆるやかな加熱を行った。注
射体重は5mL/kgとした。

フィッシャー（Fischer）の試験によるばらつきの分
析（ANOVA）を、統計学的計算に用いた。0.05未満のＰ
値を統計学的に有意とした。

D2拮抗剤結合。［3H］−スピペロン（比活性21〜24Ci
/mmol）結合用の線条体膜の調製を、D1結合に関する記
載と同様の方法で行った。ヒッテル（Hyttel）ら、ジャ
ーナル・オブ・ニューラル・トランズミ（J.Neural.Tra
nsm.）、68、171（1987）参照。最終ペレットを、1300
倍容の50mM K−リン酸緩衝液中でホモジナイズし、膜懸
濁液を、最終体積4.2mL（3mgの元の組織に相当）とし
て、0.5nMの［3H］−スピペロンとともに37℃で10分間
インキュベーションした。特異的結合は、全結合の70〜
80％であり、10μＭの6,7−ADTNを膜懸濁液に添加する
ことにより達成された。

５−HITA放射性リガンド結合。オスのスプラーグ−ダ
ウリー・ラット（160〜225g）を、首を切ることにより
と殺し、脳幹および小脳を除く脳全部を素早く除去し、
重量測定し、氷冷0.9％NaCl中で冷却した。個々の脳
を、120mM NaCl、4mM CaCl₂および4mM MgCl₂を含む10mL
の氷冷50mMトリス緩衝液（25℃にてpH8.0）中でホモジ
ナイズ（ウルトラ−トゥラックス（Ultra−Turrax）、2
0秒間）し、４℃、20,000gで10分間遠心分離した。ペレ
ットを10mLの新鮮な緩衝液に再懸濁し、37℃のウォータ
ーバス中で10分間プレインキュベーションし、次いで遠
心分離した。最終ペレットを100倍容（w/v）の10μＭの
パルギリン（Pargyline）含有トリス緩衝液（上述）中
でホモジナイズした。３系のインキュベーション用試験
管を氷中に保ち、100μｌの薬剤水溶液（全結合用には
水）および1000μｌの膜懸濁液（10mgの元の組織に相
当）を添加した。アスコルビン酸中の100μｌの（3H）
−８−OH−DPAT（最終的なインキュベーションにおける
濃度は、0.1％アスコルビン酸中1nM（3H）−８−OHDPA
T）（比活性143−158Ci/mmol）を添加することにより、
結合実験を開始した。37℃で15分間インキュベーション
した後、細胞収穫装置（デンマーク国のオー・エム・テ
クニク（O.M.Teknik）社製）を用いた急速真空濾過によ
り、結合物から遊離の放射性リガンドを分離することに
より、反応を停止した。4mlの氷冷0.9％NaClで濯ぎ、フ
ィルター（ワットマン（Whatman）社製、GF/F25mm）を4
mlの氷冷0.9％NaClで２度洗浄した。

フィルターの放射活性を、5mlのピコフルオル^Ｒ（Pic
ofluor^R）中で液体シンチレーションカウンター（効率4
1％）により測定した。特異的結合（全結合の70〜75
％）を、10μＭの５−HTにより置換される放射活性と定
義した。IC50値を、片対数プロットおよび線形回帰分析
により計算した。

大脳半球におけるDA代謝物レベルの減少／増加がない
ことは、いかなる化合物も、検討中の投与量においては
中枢NE受容体刺激／遮断効果を有しないことを示す。

以下の詳細な実施例は、種々の化合物の調製法および
／または本発明の種々の方法の実施法を記載するもので
あり、単に説明的であり、前記開示を何ら限定するもの
ではない。当業者であれば、これらの操作手順から、反
応物ならびに反応条件および手法について、容易に適当
な変法を考えることができる。

薬理学的結果 模範的試験化合物Ｓ−（−）−34により例示された生
体内生化学データ： 未処理ラットにおけるDOPA蓄積（DA合成速度）（表
２）。運動活性試験後、デカルボキシラーゼ阻害剤NSD1
015（100mg/kg、皮下注射）を注射し、30分後にと殺し
た。DAに富む辺縁系および線条体ならびにNEに富む皮質
（主に大脳半球）の部分におけるDOPA蓄積を、生理食塩
水処理した対照に対する％で表した。

DOPA蓄積は、投与量依存的（3.1〜200μモル/kg、皮
下注射）であり、ハロペリドールのごとき古典的な神経
遮断薬について得られたのと同様の最大応答を伴って、
脳の辺縁系および線条体領域において増大した。皮質の
DOPA生成は、僅かではあるが、統計学的に有意に増加し
た。多量投与（25μモル/kg、皮下注射および上記）し
た場合、脳の５−HTP生成が上昇（＋45〜50％）した
（表２）。しかしながら、脳の５−HIAAレベルに対して
は統計学的に有意な効果は見られなかった（表３）。

皮下注射および経口投与後のDOPA蓄積の経時変化（表
２）。動物にＳ−（−）−34を50μモル/kg注射した
後、種々の時間間隔（皮下注射:1.0、2.5および4.5時
間；経口投与:1.0および2.5時間）でと殺した。NSD1015
（100mg/kg、皮下注射）を、と殺30分前に注射した。デ
ータを、生理食塩水処理した対照に対する％で表した。

脳のDOPA蓄積増加の持続は、皮下注射後2.5〜4.5時間
であり、経口投与後1.5〜2.5時間であった。

GBLモデルにおけるDOPA蓄積に対する効果は、シナプ
ス前部のドーパミン自己受容体における結合を反映する
と考えられている（詳しくは、スベンソン（Svensson）
ら、ヌニン・シュミードベルグス・アーチ・ファーマ
（Nunyn−Schmiedbreg'S Arch.Pharm.）、334、234（13
68）参照）。GBL（と殺35分前に750mg/kg腹腔内注射）
は、辺縁系および線条体のDA合成速度を増加させた。こ
の効果は、ドーパミン作用剤アポモルフィン（と殺40分
前に0.16mg/kg、皮下注射）により、完全に逆行した。

Ｓ−（−）−34（と殺40分前に200μモル/kg皮下注
射）は、アポモルフィンの効果を遮断したが、それ自体
は活性がなかった。投与量の少ないＳ−（−）−34（10
0μモル/kg、皮下注射）は、アポモルフィン効果の部分
的な遮断を生じるだけであった（データ示さず）。これ
らのデータは、Ｓ−（−）−34のDA自己受容体遮断効果
および該化合物が中枢のDA自己受容体に対して直接的な
作用剤効果を持たないことを強く示唆する。活性測定
後、ラットをと殺し、次いで、HVAおよびDOPACの脳にお
けるレベルを測定した（データは平均値±標準偏差で示
した）。上述の脳DA代謝の投与量依存性の増加を、Ｓ−
（−）−34を皮下注射した後記録した。５−HIAAの脳に
おけるレベルには、何の効果も見られなかった（表
３）。

透析プローブ（ストックホルムのカーネギー・メディ
シン（Carnegie Medicin）社製）を尾状核に移植した意
識のあるラットにおいて透析を行った。安定したベース
ラインが得られた時にＳ−（−）−34（50μモル/kg、
皮下注射）を注射した。濯流液は1.2mMのCa²⁺を含むリ
ンゲル液とした。濯流速度は2.0μl/分とし、20分ごと
に試料を集め、HPLC/ECで分析した。生体内微量透析モ
デルにおける線条体DA放出に対する効果の経時変化を表
４に示した。データは対照に対する％であり、平均値±
標準偏差、ｎ＝４である。

DA放出の増加およびDA代謝物であるDOPACレベルの増
加（表４）は、（＋）−AJ76 27およびハロペリドール
様の古典的なDA受容体拮抗剤に関して記録された増加と
同様であった（本研究室の未公開データ）。該効果の持
続は、約2.5時間であった。DOPACおよびHVAの増加に持
続は、少なくとも４時間と考えられた。一貫して５−HI
AAレベルの変化は見られなかった（表４）。

生体外結合分析（表１）において、Ｓ−（−）−34
は、ドーパミンD2受容体部位に対して3500nMというIC50
を有していたが、５−HT1A部位に対する親和性はずっと
低かった（IC50＝75000nM）。

生体内行動試験のデータを、薬剤を注射され、５分後
に初めて運動試験用カゴに入れられたラットに関して得
た。運動活性を、その後30分間測定し（30分の累計）、
生理食塩水処理した対照に対する％で表した。Ｓ−
（−）−34は、＋60％の最大活性を伴う投与量依存性の
運動活性増加を生じた。

薬剤投与前に、活性測定装置に対し60分の適応処理を
したラットにおいて運動活性を測定した。その後60分間
活性を測定し、対照に対する％で表した（平均値±標準
偏差、ｎ＝４）。適応ラットの活性は、非適応ラットよ
り10％程上回っていた。

適応ラットにおいて、Ｓ−（−）−34は強力な運動刺
激（＋600％）を生じた。常同的な匂い嗅ぎ行動および
立ち上がり行動も見られた。Ｓ−（−）−34の効力は、
ｄ−アンフェタミンの効力よりも弱かったが、優先的DA
自己受容体拮抗剤（＋）−AJ76および（＋）−UH232.5
の効力と同等または幾分強かった。

Ｓ−（−）−34により誘導された過剰運動は、ハロペ
リドール（haloperidol）、ラクロプリデ（racloprid
e）、レセルピン（reserpine）およびα−メチル−ｐ−
チロシンにより遮断された。Ｓ−（−）−34を50μモル
/kgで皮下注射することにより誘導された過剰運動は、D
A受容体遮断剤であるハロペリドールおよびラクロプリ
デにより遮断された。該試験化合物を同時に連続的に投
与した。これらの結果は、Ｓ−（−）−34による刺激
が、中枢ドーパミン受容体を経由して伝達されることを
強く示唆する。

カテコールアミン合成阻害剤であるα−メチル−ｐ−
チロシン（シグマ（Sigma）社、アルファ−エム・ティ
ー（alpha−MT）;100mg/kg、腹腔内注射）を、Ｓ−
（−）−34投与（50モル/kg、皮下注射）前60分の時点
で投与した。アルファ−エム・ティーだけでは運動活性
に影響しなかったが、Ｓ−（−）−34による運動刺激を
部分的に阻害した。このことは、行動の活性化は、DA放
出の増加を通じて間接的に伝達されることを示唆する。
モノアミン枯渇剤であるレセルピン（5mg/kg、18時間前
投与）は、Ｓ−（−）−34（50μモル/kg、皮下注射）
による運動刺激を完全に防いだ。Ｒ−（＋）−34（50μ
モル/kg、皮下注射）はレセルピン投与ラットを刺激し
なかった。結果は６±２カウント/30分であった。

試験薬剤（ｄ−アンフェタミン0.5または5.0mg/kg、
皮下注射；（＋）−AJ7614mg/kg、皮下注射;S−（−）
−34 14mg/kg、皮下注射）投与60分前に、運動活性測
定に適応させたラットにおいて、ｄ−アンフェタミンに
より誘導された効果を測定した。その後60分間活性を測
定し、累計カウント/60分（平均値±標準偏差）で表し
た。

Ｓ−（−）−34自体は適応ラットにおいて運動刺激を
生じた。ｄ−アンフェタミン大量投与（5mg/kg、皮下注
射）により誘導された強い活性化には影響しなかった
が、（＋）−AJ76は、ｄ−アンフェタミンによる刺激を
明確に遮断した。少量投与のｄ−アンフェタミン（0.5m
g/kg、皮下注射）およびＳ−（−）−34を組み合わせた
場合、相加的な刺激効果が生じた。Ｓ−（−）−34の大
量投与（64mg/kg、皮下注射＝200μモル/kg）は、適応
ラットにおいてｄ−アンフェタミン（5.0mg/kg、皮下注
射）により誘導された過剰活性を遮断しなかった。結果
はｄ−アンフェタミン:871±68％、Ｓ−（−）−34＋ｄ
−アンフェタミン:773±158％、NaCl:100±14％（NaCl
対照に対する％）であり、ｄ−アンフェタミンおよびＳ
−（−）−34＋ｄ−アンフェタミンの間には何の統計学
的に有意な相違も見られなかった。

これらの結果は、Ｓ−（−）−34は、多量投与した場
合でさえ、シナプス後部のドーパミン受容体における検
出可能な遮断特性を欠如していることを示唆する。この
ことは、優先的ドーパミン自己受容体拮抗剤（＋）−AJ
76および（＋）−UH232.5の作用とは対照的である。
（±）−34の血中レベルを、けい静脈およびけい動脈に
カテーテル挿入したオスのスプラーグ−ダウリー・ラッ
ト（250〜300g）に薬剤を経口投与（40μモル/kg）およ
び静脈注射（５μモル/kg）した後測定した。（±）−3
4の血中レベルをGC−MSにより測定した。曲線の面積を
比較することにより、経口投与の場合の生体利用性は、
約78％であることが分かった。半減期は約３時間（静脈
注射曲線）であった。経口投与の場合の生体利用性は、
（＋）−AJ76および（＋）−UH232.5（それぞれ６およ
び３％）に比べて、かなり良好であった。

シナプス前部のドーパミン自己受容体活性指数に対す
るＳ−（−）−34の生化学的作用は、古典的な神経遮断
剤とは異なる特性を示す。Ｓ−（−）−34は、大脳辺縁
系および線条体領域におけるDA合成速度（DOPA蓄積）お
よび代謝（DOPACおよびHVAレベル）を刺激する。DAの放
出増加は、微量透析実験により明らかである。これらの
Ｓ−（−）−34の効果は、シナプス前部のドーパミン自
己受容体の遮断の結果であろう。このことは、Ｓ−
（−）−34がGBLモデルにおいてアポモルフィンを遮断
するという事実によっても強く支持される（ドーパミン
受容体における活性を反映していると考えられる）。生
体外においては、Ｓ−（−）−34は、弱いにもかかわら
ず、ドーパミンD2受容体部位に対して親和性を有してい
る。そのうえ、予想したように、該化合物は、レセルピ
ン投与ラット（5mg/kg、18時間）においてはドーパ蓄積
に影響しなかった。このことは、中枢ドーパミン受容体
における作用効果の欠如を強く示唆する。

前処理していないラットにおいて、Ｓ−（−）−34
は、中枢の５−HT1A受容体における拮抗効果の指標とな
る脳の５−HTPレベルを上昇させた。しかしながら、Ｓ
−（−）−34が、５−HIAAの脳レベルに影響せず（適応
ラットおよび微量透析モデル双方において）、また、生
体外実験系において５−HTT1Aに対して非常に低い親和
性しか示さなかったという理由で、この応答反応は、間
接的な性質のものと推察される。皮質でのドーパ蓄積の
わずかな増加は、Ｓ−（−）−34が中枢のアルファー２
−受容体を遮断するかも知れないことを示唆する。

古典的な神経遮断剤と際立って対照的に、Ｓ−（−）
−34は、行動実験において運動活性に対する刺激効果を
示した。運動刺激の程度は、ラットの基礎的活性に強く
左右される。弱い常動性（匂い嗅ぎ行動および立ち上が
り行動）を伴う前記活性化を適応ラットにおいて観察し
た。刺激の最大程度は、ｄ−アンフェタミンおよびアポ
モルフィンのごとき古典的刺激剤により観察されるもの
より弱いが、優先的ドーパミン自己受容体拮抗剤（＋）
−UH232および（＋）−AJ765によるものより強力であっ
た。

後者の相違は、Ｓ−（−）−34がシナプス後部のDA受
容体を遮断できないと思われる事実により説明される。
Ｓ−（−）−34は、多量投与の場合でさえ、ｄ−アンフ
ェタミンにより誘導された過剰活性を遮断できなかっ
た。したがってＳ−（−）−34は、（＋）−UH232およ
び（＋）−AJ76に比べて、ドーパミン自己受容体に対し
てずっと高い優先性を有していると思われる。

Ｓ−（−）−34は、シナプス前部のドーパミン自己受
容体に対する選択的遮断を通じて、その効果を発揮する
と推察される。新たに放出されたドーパミンは、シナプ
ス後部のDA受容体を活性化し、行動刺激を生じるであろ
う。ラクロプリデおよびハロペリドールにより行動刺激
が遮断されるという事実は、Ｓ−（−）−34の効果が、
中枢ドーパミン受容体を通して伝達されるということを
強く示唆する。レセルピンおよびアルファ−エム・ティ
ーによる前処理によっても、運動刺激が遮断されるとい
う理由で、Ｓ−（−）−34によるDA自己受容体遮断が、
顆粒状貯蔵体からドーパミン放出増加を引き起こす可能
性が最も高い。

薬物速度論的実験は、Ｓ−（−）−34が、ラットにお
いて、（＋）−UH232および（＋）−AJ76の双方よりも
高い経口利用性（78％）を有することを示す。同様の好
ましい薬物速度論的パラメーターがＳ−（−）−エナン
チオマーに関して有効である可能性が非常に高い。例え
ば、皮下注射および経口投与後の線条体におけるドーパ
蓄積（表２）を比較する場合、50％の推定利用率が得ら
れる。

利用可能な薬理学的データを総合すると、模範的な化
合物であるＳ−（−）−34は、選択的に中枢ドーパミン
自己受容体を遮断し、好ましい薬物速度論的特性を有し
ている。

以下の実施例において、実施例１〜12、50、67、73お
よび76は、実施例13〜49、51〜66、68〜72、74、75およ
び77〜82に示した本発明化合物の調製に有用な中間体の
調製を示す。

実施例 実施例１ Ｓ−３−（３−メトキシフェニル−Ｎ−ｎ−
プロピル）ピペリジン（Ｓ−１）（スキーム２） Ｏ−トリフラートを経由した本発明の中間体ニトリルの
調製 100mlのTHF中、Ｓ−（−）−３−３−（ヒドロキシフ
ェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｓ−（−）−
３−PPP）７（11g、50.2mmol）、トリエチルアミン（0.
151g、1.49mmol）、および固体水酸化ナトリウム（5g、
129mmol）の溶液を、室温で30分撹拌した。温度を30℃
に上昇させ、硫酸ジメチル（6.45g、51.2mmol）を添加
し、外部冷却により反応物を2.5時間25〜30℃に保っ
た。次いで、反応物を、60℃で２時間消化させる。大部
分の変換が消化前に起こり、消化は毒性の硫酸ジメチル
を分解することが目的であった。水（200ml）を添加
し、混合物を室温で一晩撹拌し、層を形成させた。水層
をTHF（３部）で抽出し、合一した有機層をブリン（bri
ne）（2x50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧乾燥
し、GCにより、定量的に変換を確認した。減圧乾燥後の
残渣を、さらに精製せずに用いた。この生成物を、ウィ
クストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、27、1030（1
984）の記載により特徴づけた。融点142〜145℃。

実施例２ 中間体Ｓ−３−（３−メトキシフェニル）ピ
ペリジン（Ｓ−２）（スキーム２） 100mlのClCH₂CH₂Cl中のＳ−１（77g、30mmol）溶液を
０℃に冷却した。20mlのClCH₂CH₂Cl中のα−クロロエチ
ルクロロホルマート（6.45g、45.06mmol）を０℃で滴下
した。反応混合物を５時間還流した。２部（1ml）のα
−クロロエチルクロロホルマートを48時間にわたり添加
した。これ以降加熱を中断し、気化しやすい物質を減圧
除去した。残渣を100mlのMeOH中に粉砕し、1.5時間還流
した。溶媒を減圧除去し、Ｓ−2xHClをうす茶色の結晶
として得た。生成物を、シリカゲルカラムで、MeOH:CH₂
Cl₂:NEt₃（1:9:0.01）を溶出液としてクロマトグラフィ
ー的に分離した。溶媒を減圧除去し、純粋なＳ−2xHCl
を得た。これをエタノール／イソプロピルエーテルから
再結晶した（4.1g、60％）。これをウィクストレム（Wi
kstrｍ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）、27、1030（1984）の記載に
より特徴づけた。融点174〜176℃。

実施例３ 中間体Ｓ−３−（３−メトキシフェニル−Ｎ
−メチル）ピペリジン（（Ｓ−３）（スキーム２） 化合物Ｓ−３を、下記のＳ−４と同じ方法であるが、
アセトアルデヒドをパラホルムアルデヒドに代えて、Ｓ
−１から調製した。生成物をウィクストレム（Wikstr
ｍ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）、27、1030（1984）の記載により特
徴づけた。

実施例４ 中間体Ｓ−３−（３−メトキシフェニル−Ｎ
−エチル）ピペリジン（（Ｓ−４）（スキーム２） Ｓ−２（1.6g、8.38mmol）、NaCNBH₃（2.11g、33.5mm
olおよびアセトアルデヒド（1.47g、33.5mmol）の混合
物を25mlのメタノールに溶解した。氷酢酸（２〜３滴）
を添加し、懸濁液のpHを4.5〜5.0にした。反応混合物
を、pHを5.0付近に保ちながら室温で20時間撹拌した
（必要であればさらに酸を添加した）。溶媒を減圧除去
し、残渣に20mlの水および10mlの濃塩酸を添加した。水
溶液を３部のCH₂Cl₂で抽出し、乾燥し（MgSO₄）、減圧
乾燥して純粋なＳ−４（2.0g）を得た。残渣を精製せず
に用いた。この生成物を、ウィクストレム（Wikstr
ｍ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）、27、1030（1984）の記載により特
徴づけた。

実施例５ 中間体Ｓ−３−（３−メトキシフェニル−Ｎ
−ｎ−ブチル）ピペリジン（Ｓ−５）（スキーム２） アセトアルデヒドに代えてブチルアルデヒドを用い
て、上記Ｓ−４で述べたようにしてＳ−２から化合物Ｓ
−５を調製した。生成物をウィクストレム（Wikstr
ｍ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）、27、1030（1984）の記載により特
徴づけた。

実施例６ 中間体Ｓ−３−（３−メトキシフェニル−Ｎ
−アリル）ピペリジン（Ｓ−６）（スキーム２） 10mlのCH₃CN中のＳ−２（1.61g、8.42mmol）および粉
砕したK₂CO₃固体（0.66g、4.78mmol）の懸濁液に、臭化
アリル（0.71ml、8.42mmol）を滴下した。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、K₂CO₃（0.37g、2.68mmol）を添加
した。18時間後、反応混合物を濾過し、固体をCH₃CNで
抽出し、溶媒を減圧除去した。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、
水洗し、乾燥し（Na₂SO₄）、エバポレーションした（0.
63g）。水層のpHをNaOHで12に合わせ、CH₂Cl₂で４回抽
出し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧除去し、残渣
（0.65g）をさらに精製せずに用いた。このうち150mg
を、シリカゲルカラムでCH₂Cl₂:MeOH（19:1）を溶離液
としてクロマトグラフィー的に分離した。溶媒を減圧除
去し、残渣にエーテルを添加し、該エーテル溶液にエー
テル性HClを添加してＳ−6xHClを得た（59％）。

実施例７ 中間体Ｓ−３−（（３−メトキシフェニル）
−Ｎ−（２−フェニルエチル））ピペリジン（Ｓ−７）
（スキーム２） 臭化アリルに代えて臭化２−フェニルエチルを用い
て、上記Ｓ−６に関する記載のごとくＳ−２から化合物
Ｓ−７を調製した。生成物をウィクストレム（Wikstr
ｍ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）、27、1030（1984）の記載により特
徴づけた。

実施例８ 中間体Ｓ−３−（３−ヒドロキシフェニル−
Ｎ−メチル）ピペリジン（Ｓ−８）（スキーム２） 新鮮な48％臭化水素水溶液（25ml）中のＳ−３（2.0
g）溶液を、アルゴン雰囲気下で、120℃、３時間撹拌し
た。気化しやすい物質を減圧除去し、固体残渣を、CH₂C
l₂および10％Na₂CO₃溶液に分配させた。水層を、２部の
CH₂Cl₂で抽出した。合一した有機層を乾燥（MgSO₄）
し、濾過し、減圧除去して純粋なＳ−８（1.4g）を得
た。残渣をさらに精製せずに用いた。この精製物をウィ
クストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、27、1030（1
984）の記載により特徴づけた。

実施例９ 中間体Ｓ−３−（３−ヒドロキシフェニル−
Ｎ−エチル）ピペリジン（Ｓ−９）（スキーム２） 化合物Ｓ−９を、上記化合物Ｓ−８に関する記載に従
い調製し、ウィクストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、27、1030（1984）の記載により特徴づけた。

実施例10 中間体Ｓ−３−（３−ヒドロキシフェニル−
Ｎ−ｎ−ブチル）ピペリジン（Ｓ−10）（スキーム２） 化合物Ｓ−10を、上記化合物Ｓ−８に関する記載に従
い調製し、ウィクストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、27、1030（1984）の記載により特徴づけた。

実施例11 中間体Ｓ−３−（３−ヒドロキシフェニル−
Ｎ−アリル）ピペリジン（Ｓ−11）（スキーム２） 化合物Ｓ−11を、上記化合物Ｓ−８に関する記載に従
い調製し、ウィクストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、27、1030（1984）の記載により特徴づけた。

実施例12 中間体Ｓ−３−（（３−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−（２−フェニルエチル））ピペリジン（Ｓ−
12）（スキーム２） 化合物Ｓ−12を、上記化合物Ｓ−８に関する記載に従
い調製し、ウィクストレム（Wikstrｍ）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、27、1030（1984）の記載により特徴づけた。

実施例13 Ｓ−（＋）−３−（（３−（トリフルオロメ
チル）スルホニル）オキシフェニル−Ｎ−メチル）−ピ
ペリジン（Ｓ−（＋）−13）（スキーム１） この化合物を、下記化合物15についての記載に従って
調製した。

実施例14 Ｓ−（−）−３−（（３−（トリフルオロメ
チル）スルホニル）オキシフェニル−Ｎ−メチル）−ピ
ペリジン（Ｓ−（−）−14）（スキーム１） この化合物を、下記化合物15についての記載に従って
調製した。

実施例15 Ｓ−（−）−３−（（３−（トリフルオロメ
チル）スルホニル）オキシフェニル−Ｎ−ｎ−プロピ
ル）−ピペリジン（Ｓ−（−）−15）（スキーム１）2
4,25 300mlのCH₂Cl₂中のＳ−（−）−３−３（ヒドロキシ
フェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）−ピペリジン（Ｓ−
（−）−３−PPP）６（3.3g、15.07mmol）、2,6−ルチ
ジン（2.42g、22.6mmol）および４−ジメチル−アミノ
−ピリジン（0.368g、3.01mmol）の溶液を、−30℃に冷
却した。次いで、30mlのCH₂Cl₂中の無水トリフラート
（9.65g、34.2mmol）を滴下した。反応混合物を室温に
暖め、25℃で２時間撹拌した。冷水で反応を停止した。
層分離したら、有機層を２部の冷５％塩酸で洗浄した。
有機層をブリン（brine）で洗浄し、次いで、乾燥した
（MgSO₄）。溶液を減圧除去し、残渣をさらに精製せず
に用いた。しかし、残渣のうち200mgは、MeOH:CH₂Cl
₂（1:19）を溶離液としたシリカゲルカラムでクロマト
グラフィー的に分離した。溶媒を減圧除去し、残渣にエ
ーテルを添加し、不溶性のSiO₂を濾別し、エーテル性HC
lを該エーテル溶液に添加してＳ−（−）−15xHClを得
た。融点156〜158℃。

実施例16 Ｒ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシフェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）−ピペ
リジン（Ｒ−（＋）−15）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。

実施例17 Ｓ−（−）−３−（（３−（トリフルオロメ
チル）スルホニル）オキシフェニル−Ｎ−ｎ−ブチル）
−ピペリジン（Ｓ−（−）−16）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。

実施例18 Ｓ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシフェニル−Ｎ−アリル）−ピペリジン
（Ｓ−17）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。

実施例19 Ｓ−３−（（３−（トリフルオロメチル（ス
ルホニル）オキシフェニル））−Ｎ−（２−フェニル−
エチル））ピペリジン（Ｓ−18）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。融点202〜205℃（フマル酸
塩）。

実施例20 ３−（（２−（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）オキシフェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン
（ラセミ体19）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。融点202〜204℃（塩酸塩）。

実施例21 ３−（（４−（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）オキシフェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン
（ラセミ体20）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。

実施例22 ３−（（３−（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）オキシフェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピロリジン
（ラセミ体21）（スキーム１） この化合物を、上記化合物Ｓ−（−）−15に関して記
載したごとく調製した。

実施例23 Ｓ−３−（（３−メチルスルホニル）オキシ
フェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｓ−22） 15mlのCH₂Cl₂中のＳ−（−）−３−３（ヒドロキシフ
ェニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｓ−（−）−
３−PPP）６（200mg、0.91mmol）およびトリエチルアミ
ン（101mg、1mmol）の溶液を０℃に冷却した。次いで、
5mlのCH₂Cl₂中のCH₃SO₂Cl（136mg、1.19mmol）を滴下し
た。反応混合物を室温に暖め、25℃で２時間撹拌した。
水で反応を停止し、層分離させ、有機層を10％塩酸およ
び10％Na₂CO₃で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、
溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムで、MeO
H:CH₂Cl₂（1:12）を溶離液としてクロマトグラフィー的
に分離した。純粋なＳ−22を含むフラクションの溶媒を
減圧除去し、フマル酸塩を添加してＳ−22xフマル酸（2
00mg、66％）を得た。融点164〜165℃（フマル酸塩）。

実施例24 Ｓ−３−（３−（メトキシカルボニル）フェ
ニル−Ｎ−メチル）ピペリジン（Ｓ−23）（スキーム
１） この生成物を、下記化合物Ｓ−25に関して記載したよ
うにして調製した。

実施例25 Ｓ−３−（３−（メトキシカルボニル）フェ
ニル−Ｎ−エチル）ピペリジン（Ｓ−24）（スキーム
１） この生成物を、下記物Ｓ−25に関して記載したように
して調製した。

実施例26 Ｓ−３−（３−（メトキシカルボニル）フェ
ニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｓ−25）（スキ
ーム１）24,26 60mlのDMSO中のＳ−15（5.5g）、トリエチルアミン
（3.17g、31.34mmol）、MeOH（20g、626.8mmol）、Pd
（OAc）_２（0.105g、0.47mmol）、1,3ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン（0.194g、0.47mmol）の混合物
を、室温で15分間あるいはすべての粒子が溶液中に溶解
するまで撹拌した。COを溶液に４〜５分間通し、次い
で、反応物を反応容器ごとCOバルーン下の70℃の油浴に
入れる。６時間後、GCにより、出発物質トリフラートＳ
−15の消失およびエステルＳ−25の90％収率を確認し
た。反応混合物を室温にまで冷却した。次いで、水（20
0ml）を添加した。水溶液を５部のEt₂Oで抽出した。合
一した有機層を水で中性になるまで洗浄し、乾燥し（Mg
SO₄）、減圧除去した。残渣をさらに精製せずに用い
た。融点166〜167℃（塩酸塩）。

実施例27 Ｒ−３−（３−（メトキシカルボニル）フェ
ニル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｒ−25）（スキ
ーム１） この精製物を、上記化合物Ｓ−25に関する記載に従い
調製した。

実施例28 Ｓ−３−（３−（メトキシカルボニル）フェ
ニル−Ｎ−ｎ−ブチル）ピペリジン（Ｓ−26）（スキー
ム１） この生成物を、上記化合物Ｓ−25に関する記載に従い
調製した。

実施例29 Ｓ−３−（３−（カルバモイルフェニル−Ｎ
−メチル）ピペリジン（（Ｓ−27）（スキーム１） この生成物を、下記化合物Ｓ−29に関する記載に従い
調製した。

実施例30 Ｓ−３−（３−カルバモイルフェニル−Ｎ−
エチル）ピペリジン（（Ｓ−28） この生成物を、スキーム１に従い調製した。

実施例31 Ｓ−（−）−３−（３−カルバモイルフェニ
ル−Ｎ−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｓ−（−）−29）
（スキーム１）６ 10％NaOH溶液（110ml）中のＳ−25（3.5g、13.4mmo
l）懸濁液およびMeOH（30ml）を、TLCで反応完結が示さ
れるまで還流した（2.5時間）。反応混合物を10％HClで
酸性にし、溶媒を減圧除去した。固体残渣をEtOH中に粉
砕し、濾過した。EtOHを減圧除去し、粗アミノ酸塩酸塩
を、うす茶色の結晶として得た。

塩化チオニル（10ml）中で該アミノ酸を50℃で1.5時
間加熱した。さらに塩化チオニル（5ml）を添加した
後、加熱を1.5時間続けた。過剰の塩化チオニルを減圧
除去し、放置すると結晶化する油状物質を得た。生成し
た固体塩化アシルをCHCl₃（100ml）に溶解し、NH₃ガス
をゆっくりと１時間吹き込んだ。反応混合物をエバポレ
ーションし、固体残渣をCH₂Cl₂（50ml）中に粉砕した。
NH₄Clを濾別し、溶媒を減圧除去してＳ−（−）−29xHC
lをうす茶色の結晶として得た。この生成物を、シリカ
ゲルカラムにより、MeOHを溶離液としてクロマトグラフ
ィー的に分離した。該生成物が純粋であるフラクション
を集め、溶媒を減圧除去して純粋なＳ−（−）−29xHCl
（2g）を得た。融点130℃。

実施例32 Ｒ−３−（３−カルバモイルフェニル−Ｎ−
ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｒ−29）（スキーム１） この生成物を、上記化合物Ｓ−（−）−29に関する記
載のごとく調製した。

実施例33 Ｓ−３−（３−カルバモイルフェニル−Ｎ−
ｎ−ブチル）ピペリジン（Ｓ−30） この生成物を、スキーム１に従い調製した。

実施例34 Ｓ−３−（３−シアノフェニル）ピペリジン
（Ｓ−31）（スキーム３） 30mlのジクロロエタン中のＳ−（−）−34（1.6g、7.
02mmol）溶液を０℃に冷却した。次いで、10mlのジクロ
ロエタン中のα−クロロエチルクロロホルマート（1.49
g、10.5mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を10時間
還流した。３部（1ml）のα−クロロエチルクロロホル
マートを３日間にわたり添加した。これ以降加熱を中断
し、気化しやすい物質を減圧除去した。残渣を75ml MeO
H中にに粉砕し、1.5時間還流した。溶媒を減圧除去して
Ｓ−31xHClをうす茶色の結晶として得た。生成物を、シ
リカゲルカラムにより、MeOHを溶離液としてクロマトグ
ラフィー的に分離した。溶媒を減圧除去して純粋なＳ−
31xHCl（1.0g、76％）を得た。融点123〜124℃（フマル
酸塩）。

実施例35 Ｓ−（＋）−３−（３−シアノフェニル−Ｎ
−メチル）ピペリジン（Ｓ−（＋）−32）（スキーム
１） この化合物を、下記化合物Ｓ−（＋）−34に関する記
載のごとく調製した。融点210〜212℃。

実施例36 Ｓ−（−）−３−（３−シアノフェニル−Ｎ
−エチル）ピペリジン（Ｓ−（−）−33）（スキーム
１） この化合物を、下記化合物Ｓ−（−）−34に関する記
載のごとく調製した。融点192〜194℃。

実施例37 Ｓ−（−）−３−（３−シアノフェニル−Ｎ
−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｓ−（−）−34）（スキ
ーム１） 乾DMF（10ml）中のＳ−（−）−29xHCl（1.42g、5.02
mmol）溶液を80℃、３時間アルゴン雰囲気下で加熱し
た。反応物をエバポレーションし、黒色油状物質を得
る。該油状物質を水に溶解した。飽和Na₂CO₃溶液で該水
溶液を塩基性とし、CH₂Cl₂で数回抽出した。合一した有
機層をエバポレーションし、残渣をEt₂Oに溶解し、不溶
性粒子を濾別した。溶媒を減圧除去し、残渣を、MeOH:C
H₂Cl₂（1:9）を溶離液としてシリカゲルカラムによりク
ロマトグラフィー的に分離した。純粋なフラクションを
集め、溶媒を減圧除去し、残渣にEt₂Oを添加し、不溶性
SiO₂を濾別し、エーテル性HClを該Et₂O溶液に添加し、
Ｓ−（−）−34xHClの結晶を得る。エタノール／イソプ
ロピルエーテルからの再結晶により、純粋な結晶を得た
（1g、75％）。融点190〜191℃。

実施例38 Ｒ−（＋）−３−（３−シアノフェニル−Ｎ
−ｎ−プロピル）ピペリジン（Ｒ−（＋）−34）（スキ
ーム１） この生成物を、上記化合物Ｓ−（−）−34に関する記
載により調製した。融点193〜194℃。

実施例39 Ｓ−３−（３−シアノフェニル−Ｎ−イソ−
プロピル）ピペリジン（Ｓ−35）（スキーム３） この生成物を、以下の化合物Ｓ−37に関する記載によ
り調製した。融点185〜186℃。

実施例40 Ｓ−３−（３−シアノフェニル−Ｎ−ｎ−ブ
チル）ピペリジン（Ｓ−36）（スキーム１） この生成物を、上記化合物Ｓ−（−）−34に関する記
載により調製した。融点117〜119℃。

実施例41 Ｓ−３−（３−シアノフェニル−Ｎ−アリ
ル）ピペリジン（Ｓ−37）（スキーム３） 10mlのCH₃CN中のＳ−31（173mg、0.778mmol）および
粉砕したK₂CO₃（330mg）の懸濁液を、室温で撹拌した。
1mlのCH₃CNに溶解して臭化アリル（97.5mg、0.806mmo
l）を、２時間以上にわたり滴下した。該混合物を一晩
撹拌した。反応混合物を濾過し、気化しやすい物質を減
圧除去した。油状残渣を、MeOH:CH₂Cl₂（1:19）を溶離
液としてシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー的
に分離した。溶媒に減圧除去して純粋なＳ−37を得た。
該アミノを塩酸塩に変換し、エタノール／イソプロピル
エーテルから再結晶した（131mg、64％）。融点183〜18
5℃。

実施例42 Ｓ−３−（３−シアノフェニル−Ｎ−シクロ
プロピルメチル）ピペリジン（Ｓ−38）（スキーム３） この化合物を、上記化合物Ｓ−37に関する記載のごと
く調製した。

実施例43 Ｓ−３−（（３−シアノフェニル）−Ｎ−
（２−フェニルエチル））ピペリジン（Ｓ−39）（スキ
ーム３） この化合物を、上記化合物Ｓ−34に関する記載のごと
く調製した。該反応混合物を６時間還流した。融点185
〜187℃（フマル酸塩）。

実施例44 Ｓ−３−（（３−シアノフェニル）−Ｎ−
（２−チオフェンエチル））ピペリジン（Ｓ−40）（ス
キーム３） この化合物を、上記化合物Ｓ−34に関する記載のごと
く調製した。融点195〜196℃（フマル酸塩）。

実施例45 Ｓ−３−（３−ビニルフェニル−Ｎ−ｎ−プ
ロピル）ピペリジン（Ｓ−41） 10ml DMF中のＳ−（−）−15（837mg、2.39mmol）溶
液に、トリ−ｎ−ブチルビニル−すず（787mg、2.48mmo
l）、LiCl（304mg、7.16mmol）、PdCl₂（PPh₃）_２（33.
5mg、0.047mmol）および少量の2,6−ジ−ターシャリー
−ブチル−４−メチルフェノールを添加した。生じた混
合物を60℃、４時間加熱し、室温まで冷却し、1mlのピ
リジンおよび2mlのフッ化ピリジニウムで処理した。生
じた混合物を23℃で、16時間撹拌した。該混合物をジエ
チルエーテルで希釈し、セライトの小パッドで濾過し、
水、10％HCl、水および濃食塩水で洗浄した。該溶液をM
gSO₄で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。クロマトグラ
フィー（フラッシュカラム、メタノール:CH₂Cl₂ 1:19）
により、Ｓ−14を無色油状物質として得た。該アミンを
塩酸塩に変換し、エタノール／イソプロピルエーテルか
ら再結晶した（200mg、32％）。

実施例46 Ｓ−（−）−３−（３−エチレンフェニル）
−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−（−）−42）（ス
キーム４） この化合物を、Ｓ−（−）−41に関して記載したごと
く、Ｓ−（−）−15（1.2g、3.41mmol）およびトリ−ｎ
−ブチルエテニルすず（1.13g、3.58mmol）から調製し
た。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー
（CH₂Cl₂/MeOH、体積比9/1）により精製し、400mg（52
％）の純粋なＳ−42を得た。該アミンを塩酸塩に変換
し、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶し
た。融点172〜174℃（塩酸塩）。MS m/e 227.1（M⁺,
5.2）、199.1（15.4）、198.1（100）、128.05（15.
7）、15.05（20.7）、70.05（9.2）。

ａ）D²⁰−9.7℃（ｃ＝1.0,MeOH）。元素分析：計算値:C
₁₆H₂₂NClとして、C,72.85;H,8.41;N,5.31;実測値:C,72.
7;H,8.5;N,5.3。

実施例47 Ｓ−（−）−３−（３−メチルフェニル）−
Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−（−）−43）（スキ
ーム４） この化合物を、Ｓ−（−）−41に関して記載したごと
く、Ｓ−（−）−15（1.06g、3.02mmol）およびテトラ
−メチルすず（0.57g、3.18mmol）から調製した。粗反
応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/M
eOH、体積比20/1）により精製し、380mg（58％）の純粋
なＳ−43を得た。該アミンを塩酸塩に変換し、エタノー
ル／イソプロピルエーテルから再結晶した。融点193〜1
96℃（塩酸塩）。MS m/e 217.15（5.1,M⁺）、189.15
（14.4）、188.15（100）、145.05（6.1）、118.05（6.
9）、105.05（18.2）、86.05（13.4）、70.05（14.
5）。D²⁰−5.8℃（ｃ＝1.0,MeOH）。元素分析：計算値C
₁₅H₂₄NClとして、C,71.1; H,9.55;N,5.53;実測値:C,7
1.0;H,9.7;N,5.55。

実施例48 Ｓ−３−（３−（３−チエニル）フェニル）
−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（（Ｓ−44）（スキーム
４） この化合物を、Ｓ−（−）−41に関して記載したごと
く、Ｓ−（−）−15（1.22g、3.47mmol）およびトリ−
ｎ−ブチル−スタンニルチオフェン（1.55g、4.16mmo
l）から調製した。粗反応混合物を、フラッシュクロマ
トグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体積比12/1）により精製
し、690mg（70％）の純粋なＳ−44を油状物質として得
た。MS m/e 286.2（M⁺1,1.5）、285.1（M⁺,7.2）、25
7.1（20.1）、256.1（100）、186.00（15.8）、173.0
（14.8）、128.0（20.5）。

実施例49 Ｓ−（−）−３−（３−アセチルフェニル）
−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−（−）−45）（ス
キーム４） DMF（18ml）中のＳ−（−）−15（1.87g、5.34mmol）
溶液をアルゴン雰囲気下、室温でで撹拌した。次いで、
Et₃N（1.63g、16mmol）、ブチルビニルエーテル（4.01
g、40mmol）、DPPP（309mg、0.749mmol）およびPd（OA
c）_２（129g、0.575mmol）を添加した。反応物の入った
フラスコを80℃に加熱した。0.5時間後、変換反応が完
結した（GLC）。次いで、反応混合物を室温にまで冷却
し、５％HCl（30ml）を添加し、さらに0.5時間後、該混
合物をCH₂Cl₂（60ml）中に注いだ。水層をCH₂Cl₂（3x30
ml）で抽出し、合一した有機層を、中性になるまで水で
洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）し、濾過し、減圧濃縮し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂
/MeOH、体積比9/1）により精製し、Ｓ−（−）−45（96
4mg、74％）を得た。該アミンを塩酸塩に変換し、エタ
ノール／イソプロピルエーテルから再結晶した。融点15
1〜156℃（塩酸塩）。MS m/e 245.15（M⁺,3.3）、21
7.05（15.8）、216.05（100）、133.05（5.0）、130.95
（5.6）、114.95（4.8）、100.55（6.1）、86.05（6.
2）。ａ）D²⁰−5.1℃（ｃ＝1.0,MeOH）。

実施例50 Ｓ−３−フェニル−Ｎ−ｎ−プロピルピペリ
ジン（中間体）（Ｓ−46）（スキーム４） DMF（20ml）中のＳ−（−）−15（500mg、1.42mmol）
溶液をアルゴン雰囲気下、室温でで撹拌した。次いで、
Et₃N（575mg、5.68mmol）、ギ酸（261mg、5.68mmol）、
PPh₃（74.4mg、0.28mmol）およびPd（OAc）_２（47.8m
g、0.21mmol）を添加した。反応温度を60℃に上昇させ
た。６時間後、反応が完結（GLC）し、反応混合物を室
温にまで冷却し、５％HCl（30ml）を添加し、さらに0.5
時間後、該混合物をCH₂Cl₂（75ml）中に注いだ。水層の
CH₂Cl₂（3X15ml）で抽出し、合一した有機層を、中性に
なるまで水で洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）し、濾過し、
減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH₂Cl₂/MeOH、体積比9/1）により精製し、204mg（7
1％）の純粋なＳ−46を油状物質として得た。MS m/e20
3.2（M⁺,5.0）、175.1（12.6）、174.1（100）、104.04
（7.2）、91.05（16.1）、70.05（7.9）。

実施例51 １−３−（（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）オキシ）フェニル）キノリジジン（ラセミ体47）
（スキーム１） この化合物を、Ｓ−（−）−15に関して記載したごと
く、１−（（３−ヒドロキシフェニル）キノリジジン
（エクアトリアル異性体）²⁸（310mg、1.34mmol）およ
び無水トリフラート（2.03mL、1.36mmol）から調製し
た。該粗生成物を抽出操作により精製し、390mg（80
％）の純粋なラセミ体47を油状物質として得た。MS m/
e F₃NO₃SC₁₆H₂₀として、計算値363.112、実測値363.11
4;363.2（M⁺,10.6）、230.25（42.4）、125.15（12.
6）、111.15（97.4）、98.15（28.3）、97.15（17.
2）、96.15（18.6）、83.15（100）。

実施例52 Ｓ−８−３−（（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシ）フェニル）インドリジン（Ｓ−48）
（スチーム１） この化合物を、Ｓ−（−）−15に関して記載したごと
く、Ｓ−８−（３−ヒドロキシフェニル）インドリジジ
ン²⁸（140mg、0.55mmol）および無水トリフラート（0.1
2ml、0.71mmol）から調製した。該粗生成物を抽出操作
により精製し、190mg（99％）の純粋なＳ−48を油状物
質として得た。MS m/e F₃NO₃SC₁₅H₁₈として349.104、
実測値349.096;349.2（M⁺,11.1）、216.25（39.8）、14
7.15（8.3）、97.15（100）、96.15（46.5）、91.15（1
0.0）、84.15（29.0）、83.15（12.9）。

実施例53 ３−３−（（（トリフルオロメチル）スルホ
ニル）オキシ）フェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルパーヒド
ロアゼピン（ラセミ体49）（スキーム１） この化合物を、Ｓ−（−）−15に関して記載したごと
く、３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピ
ルパーヒドロアゼピン６（146mg、0.64mmol）および無
水トリフラート（198mg、0.74mmol）から調製した。粗
反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/M
eOH、体積比19/1）により精製し、195mg（83％）の純粋
なラセミ体49を油状物質として得た。MS（EI（70eV））
m/e 計算値:F₃NO₃SC₁₆H₂₂として365.127、実測値365.1
19;365.15（3.3,M⁺）、337.05（18.9）、336.05（40.
6）、126.05（38.1）、112.05（23.9）、84.05（10
0）。

実施例54 Ｓ−３−（２−ブロモ−５−（（トリフルオ
ロメチル）スルホニル）オキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プ
ロピル−ピペリジン（Ｓ−50）（スキーム１） この化合物を、Ｓ−（−）−15に関して記載したごと
く、Ｓ−61（0.7g、2.36mmol）および無水トリフラート
（0.67g、2.36mmol）から調製した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエー
テル、体積比1/3）により精製し、0.50g（49％）の純粋
なＳ−50を油状物質として得た。該アミンをHCl飽和エ
タノールで塩酸塩に変換し、エタノール／イソプロピル
エーテルから再結晶した。融点178〜180℃。MS m/e 4
29（M⁺,3）、431（M⁺＋2,4）、402（100）、400（9
3）、269（66）、267（50）、69（28）、70（35）、86
（30）。

実施例55 Ｓ−３−３−（（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−ｎ−プロピル−ピ
ペリジン（Ｓ−51）（スキーム１） この化合物を、Ｓ−（−）−15に関して記載したごと
く、中間体Ｓ−63（230mg、1.05mmol）および無水トリ
フラート（326mg、1.16mmol）から調製した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体積
比9/1）により精製し、176mg（48％）の純粋なＳ−51を
結晶として得た。融点124〜128℃（塩基）。MS m/e 3
50.2（M⁺,2.6）、322.15（16.2）、321.15（100）、18
8.25（12.3）、187.25（20.0）、160.15（9.2）、144.1
5（10.0）。

実施例56 シス−２−メチル−４−（（（３−トリフル
オロメチル）スルホニル）オキシ）−Ｎ−ｎ−プロピル
ピロリジン（ラセミ体シス−52）（スキーム５） ジクロロメタン（10ml）中のシス−２−メチル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピロリ
ジン（シス−77、227mg、1.04mmol）冷溶液（−30℃）
に、トリエチルアミン（0.32ml、1.66mmol）を添加し、
次いで、ジクロロメタン（5ml）中に溶解した無水トリ
フルオロメタンスルホン酸（0.25ml、1.48mmol）を滴下
した。添加後、混合物を低温で30分間撹拌し、次いでさ
らに30分間室温で撹拌した。反応混合物に15％水酸化ナ
トリウム（20ml）を添加して反応を停止した。ジクロロ
メタン層を分離し、10％塩酸（2x20ml）で抽出した。該
酸溶液をジエチルエーテル（2x10ml）で洗浄し、50％水
酸化ナトリウム（10ml）を添加してアルカリ性にし、次
いで、ジエチルエーテル（3x10ml）で抽出した。乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を除去して357mg（98％）の標記化合
物を油状物質として得た。MS（EI）m/e 計算値:C₁₅H₂₀
F₃NSO₃として351.112、実測値351.116;351.10（5,
M⁺）、336.10（30）、323.10（14）、322.10（90）、21
7.20（17）、203.10（55）、189.10（100）、147.10（1
6）、117.00（17）、115.00（14）、91.00（28）、84.1
0（44）、77.00（11）。

実施例57 Ｓ−（−）−３−（３−シアノフェニル）−
Ｎ−プロパルグリピペリジン（Ｓ−（−）−53）（スキ
ーム３） この化合物を、Ｓ−37に関する記載のごとく、Ｓ−
（−）−31（363mg、1.95mmol）およびプロパルグリブ
ロミド（237mg、1.99mmol）から調製した。粗反応混合
物をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体
積比25/1）により精製し、302mg（69％）の純粋なＳ−
（−）−53を油状物質として得た。該アミンをHCl飽和
エタノールで塩酸塩に変換し、エタノール／イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。融点195〜196℃（塩酸
塩）。ａ）D²⁰−7.6℃（ｃ＝1.0,MeOH）。元素分析:C₁₅
H₁₆N₂xHClとして計算値:C,69.09;H,6.57;N,10.74;実測
値C,69.0;H,6.6;N,10.5。

実施例58 Ｓ−（−）−３−（３−シアノフェニル）−
Ｎ−３−フェニルプロピルピペリジン（Ｓ−（−）−5
4）（スキーム３） この化合物を、Ｓ−37に関する記載のごとく、Ｓ−
（−）−31（350mg、1.88mmol）および１−ブロモ−３
−フェニルプロパン（237mg、1.99mmol）から調製し
た。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH
₂Cl₂/MeOH、体積比30/1）により精製し、410mg（72％）
の純粋なＳ−（−）−54を油状物質として得た。該アミ
ンをフマル酸塩に変換し、エタノール／イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。融点158〜159℃（フマル酸
塩）、ａ）D²⁰−18.6℃（ｃ＝1.0,MeOH）。元素分析:C
₂₁H₂₄N₂xC₄H₄O₄として、計算値C,71.41;H,6.71;N,6.66;
実測値C,71.33;H,6.68;N,6.62。

実施例59 Ｓ−（−）−３−（３−シアノフェニル）−
Ｎ−３−（N,N−ジメチルアミノプロピル）−ピペリジ
ン（Ｓ−（−）−55）（スキーム３） この化合物を、Ｓ−37に関する記載のごとく、Ｓ−
（−）−31（416mg、2.24mmol）および塩化３−ジメチ
ルアミノプロピル塩酸塩（371mg、2.35mmol）から調製
した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（CH₂Cl₂/MeOH、体積比3/1）により精製し、230mg（38
％）の純粋なＳ−（−）−55を油状物質として得た。該
アミンをHCl飽和エタノールで塩酸塩に変換し、メタノ
ール／イソプロピルエーテルから再結晶した。融点264
〜266℃（塩酸塩）。MS m/e 271.25（M⁺,4.8）、226.
15（69.0）、199.15（47.4）、197.15（25.4）、110.05
（28.7）、86.05（100）。ａ）D²⁰−21,6℃（ｃ＝1.0、
MeOH）。元素分析:C₁₇H₂₁N₃x2HClとして、計算値C,59.
3;H,7.9;N,12.2;実測値C,58.7;H,7.9,N,12.0。

実施例60 Ｓ−（−）−３−（３−シアノフェニル）−
Ｎ−２−ブチルピペリジン（Ｓ−（−）−56）（スキー
ム３） この化合物を、Ｓ−37に関する記載のごとく、Ｓ−
（−）−31（0.7g、3.76mmol）および２−ヨードブタン
（0.7g、3.8mmol）から調製した。粗反応混合物を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体積比19/
1）により精製し、700mg（77％）の純粋なＳ−（−）−
56を油状物質として得た。該アミンをフマル酸に変換
し、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶し
た。融点153〜157℃（フマル酸塩）。MS m/e 242.25
（M⁺,1.1）、227.25（8.2）、214.25（15.9）、213.25
（100）、142.2（4.4）、116.1（10.6）。ａ）D²⁰−19.
9℃（ｃ＝1.0,MeOH）。

実施例61 ３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−ｎ−プロ
ピルピロリジン（ラセミ体57）（スキーム４） 60mlのジクロロエタン中のテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（7.2g、6.23mmol）およびシア
ン化トリブチルチン（5.47g、17.3mmol）を、アルゴン
雰囲気下、80℃で２時間加熱した。この還流液に、１部
の40mlのジクロロエタン中のラセミ体21（700mg、2.08m
mol）を添加した。反応物を、アルゴン雰囲気下、80℃
で24時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、固体沈澱
を濾別した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を10％HCl（3
5ml）に再溶解した。該水溶液をジエチルエーテル（3x3
0ml）で抽出し、不純物を除去した。得られた水層を15
％NaOHでアルカリ性にし、ジエチルエーテル（4x20ml）
で抽出した。合一した有機層をブリンで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、エバポレーションした。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体積比12/1）に
より精製し、214mg（48％）の純粋なラセミ体57を油状
物質として得た。MS m/e N₂C₁₃H₁₈として、計算値21
4.147、実測値214.144;214.1（M⁺,3.9）、186.1（13.
7）、185.1（100）、129.0（10.4）、116.0（13.8）、8
4.0（23.7）。

実施例62 Ｓ−３−（２−ニトロ−５−（（トリフルオ
ロメチル）スルホニル）オキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プ
ロピルピペリジン（Ｓ−58）（スキーム４） ニトロメタン（15ml）中のＳ−（−）−15（390mg、
1.11mmol）氷冷溶液に、発煙硝酸および濃硫酸の混合物
（8ml、体積比33:67）を滴下した。混合物を室温にし、
室温で0.5時間撹拌した。氷水を該混合液に注ぎ、10％
炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（3x25
ml）で抽出した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、
エバポーレーションし、440mg（100％）のＳ−58を得
た。該油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液としてCH₂Cl₂/MeOH、体積比12/1）により精製した。
溶媒を減圧除去し、純粋なＳ−58（240mg、74％）を油
状物質として得た。MS m/e 396.05（M⁺,2.8）、367.9
5（15.7）、366.95（100））、233.95（15.4）、192.00
（8.6）、188.00（9.7）、146.00（5.9）。

実施例63 Ｓ−３−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン（Ｓ−59）（スキーム４） この化合物を、Ｓ−58に関する記載のごとく、Ｓ−46
（140mg、0.689mmol）から調製した。反応混合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体積比12/
1）により精製し、34mg（20％）の純粋なＳ−59を油状
物質として得た。MS m/e 247.95（M⁺,2.0）、220.05
（12.6）、219.00（100）、144.00（11.6）、130.00（1
3.6）、84.00（33.2）。

実施例64 Ｓ−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン（Ｓ−60）（スキーム４） この化合物を、Ｓ−58に関する記載のごとく、Ｓ−46
（140mg、0.689mmol）から調製した。反応混合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH、体積比2/1）
により精製し、105mg（62％）の純粋なＳ−60を油状物
質として得た。MS m/e 248.2（M⁺,2.8）、220.1（13.
7）、219.1（100）、173.1（5.0）、130.05（11.1）、1
15.05（5.7）。

実施例65 Ｓ−３−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−61）（スキ
ーム４） CH₂Cl₂（400ml）中のＳ−（−）−（３−ヒドロキシ
−フェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン塩酸塩
^７（1.4g、5.6mmol）溶液に、０℃でゆっくりとCH₂Cl₂
（200ml）中の過臭素化ピリジニウム臭化水素（pyridin
ium−perbromide hydrobromide）（4.04g、6.4mmol）溶
液を添加した。添加が完了したら、温度を室温に上昇さ
せる。GLCで反応の進行をモニターした。反応が完結し
たら、該混合物を10％炭酸ナトリウム中に注ぎ、生じた
混合物を0.5時間撹拌した。層分離したら、有機層を乾
燥し（MgSO₄）濾過し、エバポレーションした。残渣を9
9％エタノールに再溶解し、エバポレーションを素早く
３回繰り返して1.65g（99％）の残渣を得た。融点103〜
107℃（塩酸塩）。MS m/e 297（M⁺,7）、299（M⁺＋2,
7）、268（100）、270（98）、70（30）、86（24）、14
6（20）。

実施例66 Ｓ−（−）−３−（３−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）−フェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリ
ジン（Ｓ−（−）−62） 無水DMF（50ml）中のＳ−（−）−３−PPP⁷（1.86g、
8.49mmol）溶液に、室温、窒素雰囲気下で水素化ナトリ
ウム（199mg、8.66mmol）を添加した。混合物を40℃で
１時間撹拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロエトキシ
ｐ−トルエンスルホン酸（2.27g、8.91mmol）を添加し
た。該混合物を窒素雰囲気下、80℃で20時間撹拌した。
次いで、反応混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、水層をジ
エチルエーテル（4x30ml）で抽出した。合一したエーテ
ル抽出液を５％NaOH水溶液、次いでブリンで洗浄し、乾
燥（MgSO₄）し、エバポレーションした。残渣を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル
−Et₃N、体積比85:10:5）で精製し、790mg（31％）の標
記化合物を無色油状物質として得た。該アミンを塩酸塩
に変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶し
た。融点156〜160℃（塩酸塩）。MS m/e 301.15（M⁺,
4.2）、273.05（15.8）、272.15（100）、189.05（12.
5）、86.10（9.7）、70.20（10.8）。ａ）D²⁰−6.7℃
（ｃ＝1.0,MeOH）。元素分析:C₁₆H₂₃F₃Clとして、計算
値C,56.89;H,6.86;N,4.15;実測値C,56.8;H,6.9;N,4.0。

実施例67 Ｓ−３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン（中間体Ｓ−63）（スキーム４） 濃硫酸（240ml）およびCH₂Cl₂（400ml）中のＳ−25
（10g、38.31mmol）溶液に、注意深くNaN₃（15g、231mm
ol）を添加した。添加終了後、混合物を還流した（50
℃）。６時間以上たってから少量のNaN₃（3x2g）を該混
合物に添加した。20時間還流した後、該反応物を室温に
冷却し、氷水で反応停止した。該水溶液を50％NaOHで塩
基性にし、層分離させる。水層をCH₂Cl₂（3x200ml）で
抽出し、合一した有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、
減圧濃縮し、6.2g（28.44mmol、74％）の粗中間体Ｓ−6
3を得た（純度95％、GLCによる）。該粗中間体をさらに
精製せずに用いた。MS m/e 218.45（M⁺,13.2）、190.
4（13.4）、189.4（100）、120.25（19.1）、119.25（1
3.6）、106.2（13.4）、86.30（10.9）、70.15（19.
0）。

実施例68 Ｓ−（−）−３−（３−ブロモフェニル）−
Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−（−）−64）（スキ
ーム４） 100mlの48％HBr中のアミン塩酸塩Ｓ−63（16.28g、5
5.96mmol）溶液に、4ml中のH₂O中のNaNO₂（4.2g、60.96
mmol）溶液を、０℃で撹拌しながら添加した。該反応混
合物をアルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。20ml
の48％HBr中に溶解した臭化第一銅（8.2g、57.16mmol）
を添加し、該溶液を40分間80℃に加熱した。冷却後、10
0mlの水を該反応混合物に添加し、濃アンモニア水でア
ルカリ性にした。該水溶液をCH₂Cl₂（3x60ml）で抽出し
た。合一した有機層を乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒
を減圧除去して13.6g（85％）の粗Ｓ−64を得た。残渣
を、CH₂Cl₂/MeOH（9/1）を溶離液としたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、純粋なＳ−64（9.05g、5
7.3％）を得た。該アミンをエーテル性塩酸で塩酸塩に
変換した。Ｓ−64xHClをエタノール：イソプロピルエー
テルから再結晶した。融点209〜211℃（塩酸塩）。MS
m/e 283.05（M⁺＋1,2.8）、282.05（M⁺,1.9）、281.05
（M⁺−1,3.4）、254.95（12.1）、253.95（94.2）、25
1.95（100）、129.95（30.8）、128.95（31.7）、115.9
5（20.6）、114.95（23.7）。ａ）D²⁰−7.9℃（ｃ＝1.
0,MeOH）。元素分析:C₁₄H₂₁NBrClとして、計算値C,52.7
7;H,6.64;N,4.40;実測値C,52.9;N,6.8;N,4.6。

実施例69 Ｓ−３−（３−チオメチルフェニル）−Ｎ−
ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−65）（スキーム４） 乾ジエチルエーテル（20ml）中のＳ−（−）−64（1.
0g、3.56mmol）溶液に、−78℃でヘキサン中ｓ−ブチル
リチウム（1.4M、3.56ml、4.98mmol）溶液を添加した。
該溶液を−78℃で15分間撹拌し、０℃に暖め、さらに０
℃で30分間撹拌した。次いで−78℃に冷却し、硫化ジメ
チル（502mg、5.34mmol）で処理した。該反応混合物を
室温に暖め、１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を
10％Na₂CO₃で希釈し、層分離させる。水層をジエチルエ
ーテル（3x30ml）で抽出し、合一した有機層をブリンで
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮し、980mg
（110％）の粗Ｓ−65を得た。残渣を、CH₂Cl₂/MeOH（12
/1）を溶離液としたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、純粋なＳ−65（560mg、63％）を得た。該ア
ミンをエーテル性塩酸で塩酸塩に変換した。Ｓ−65xHCl
をエタノール：イソプロピルエーテルから再結晶した。
MS m/e 249.15（M⁺,7.9）、221.15（15.3）、220.15
（100）、150.15（5.2）、129.15（7.3）、115.15（6.
9）。

実施例70 Ｓ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）
−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−66）（スキーム４） トリフルオロ酢酸（5ml）中のＳ−65（560mg、2.25mm
ol）溶液に、トリフルオロ酢酸（3ml）中のｍ−クロロ
過安息香酸（970mg、3.62mmol）溶液を添加した。該溶
液を室温で３時間撹拌し、氷冷水中に注いだ。生じた混
合物を15％NaOHでアルカリ性にし、CH₂Cl₂（3x25ml）で
抽出した。合一した有機層を乾燥（MgSO₄）し、濾過
し、減圧濃縮した。油状残渣を、CH₂Cl₂/MeOH（9/1）を
溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、純粋なＳ−66（537mg、85％）を得た。該ア
ミンをフマル酸塩に変換し、エタノール：イソプロピル
エーテルから再結晶した。融点105〜108℃（フマル酸
塩）。MS m/e NO₂SC₁₅H₂₃として、計算値281.145、実
測値281.143;281.25（M⁺,2.9）、253.15（16.1）、252.
15（100）、129.15（9.6）、70.15（6.4）。

実施例71 Ｓ−３−（３−トリフルオロメチルスルホニ
ルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−67）
（スキーム４） −78℃のトリフルオロ酢酸（5ml）中のＳ−64（1.0
g、3.56mmol）溶液に、ヘキサン中のｓ−ブチルリチウ
ム（1.4M、3.56mL、4.98mmol）溶液を添加した。該溶液
を−78℃で15分撹拌し、０℃に暖めた。さらに30分後、
０℃の該混合物を−78℃にし、無水トリフルオロメタン
スルホン酸（1.1g、3.91mmol）で処理した。該反応混合
物を室温に暖め、１時間撹拌した。次いで、該反応混合
物を10％Na₂CO₃で希釈し、層分離させた。水層をジエチ
ルエーテルで抽出し（3x30ml）、合一した有機層をブリ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮し
た。MS m/e F₃NO₂C₁₅H₂₀として、計算値335.117、実
測値335.099;335.1（M⁺,5.0）、202.25（10.7）、144.1
5（17.3）、129.15（18.2）、117.15（35.9）、115.15
（21.1）、91.15（25.9）、72.15（100）。

実施例72 Ｓ−３−（３−アミノスルホニルフェニル）
−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（Ｓ−68）（スキーム
４） −78℃における乾THF（20ml）中のＳ−64（700mg、2.
49mmol）溶液に、ヘキサン中のｓ−ブチルリチウム溶液
（1.4M、2.66mL、3.73mmol）を添加した。該溶液を−78
℃で15分撹拌し、次いで、０℃に暖めた。さらに30分
後、０℃の該混合物を−78℃にし、その時、該溶液のす
ぐ上に装備した針先から乾二酸化イオウガスを反応容器
中に20分間吹き込み、多量の沈澱を得た。反応混合物を
室温に暖め、SO₂（ガス）雰囲気下で１時間撹拌した。
次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、CH₂Cl₂で前処理
（25ml）した。該懸濁液を０℃に冷却し、SO₂Cl₂（3m
l）を滴下した。２時間後該混合物を減圧濃縮し、過剰
のSOCl₂を除去した。油状残渣をCH₂Cl₂（35ml）に溶解
し、０℃に冷却した。アンモニアガスを該溶液に20分間
吹き込んだ。該懸濁液をセライトのパッドで濾過し、CH
₂Cl₂で数回洗浄した。有機層をブリンで洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮した。MS m/s N₂O₂SC₁₄
H₂₂として、計算値282.139;282.25（M⁺,2.9）、254.15
（13.5）、253.15（100）、129.15（9.9）、128.15（7.
3）、115.15（6.9）。

実施例73 ５−（2,6−ジクロロフェニル）−２−ピペ
リドン（中間体、ラセミ体69） THF（75ml）中のジイソプロピルアミン（19.2ml、0.1
35mmol）溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて、ヘキサ
ン（67.5ml、0.135mol）中のｎ−BuLiに滴下した。該混
合物を0.5時間撹拌し、次いで、−78℃にした。反応混
合物を−78℃に保ちながら、THF（50ml）中の2,6−ジク
ロロフェニルアセトニトリル（25g、0.135mmol）を滴下
した。生じた混合物を１時間撹拌し、その後、THF（50m
l）中のエチル−３−臭化プロピオナート（17.2ml、0.1
35mmol）を滴下した。生じた混合物を１時間撹拌し、次
いで、室温にした。さらに１時間後、25℃において、10
％塩酸水溶液で反応を停止した。層分離させ、水層をジ
エチルエーテル（3x75ml）で抽出した。合一した有機層
を乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、エチル−４−シアノ
−４−（2,6−ジクロロフェニル）−ブタノアート（37
g）を油状物質として得た。

HCl−飽和エタノール（100ml）中の該ブタノアート
（3.53g、15mmol）溶液を、パー（Parr）の装置中でPtO
₂（0.9g）上、50psiにて水素化した。濾過により触媒を
除去し、EtOHを減圧除去し、油状残渣を得た。該油状物
質を15％％NaOH中にとり、ジエチルエーテル（3x30ml）
で抽出し、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮した。油状残渣
を、CH₂Cl₂/MeOH（19/1）を溶離液としてフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、純粋なラセミ体69（0.
9g、85％）を得た。MS m/e 244.95（M⁺＋1,15.1）、2
43.95（M⁺,3.5）、242.95（M⁺−1,24.1）、208.00（19.
3）、179.00（19.3）、173.9（61.3）、171.9（100）、
137.00（31.6）、115.00（20.5）。

実施例74 ３−（2,6−ジクロロフェニル）−ピペリジ
ン（ラセミ体70） １部の1,2−ジクロロエタン（10ml）中のラセミ体69
（0.35g、1.43mmol）溶液を、CH₂Cl₂（10ml）中のQBH₄
（1.75g、7.6mmol）および活性モレキュラーシーブ（４
Å）を含む溶液に添加した。該混合物を３時間還流し、
CGで出発物質ラセミ体69が存在しないことを確認した。
反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をトル
エン（30ml）に溶解し、該溶液を水（3x30ml）で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、次いで、減圧乾燥し、
0.314gの粗ラセミ体70を得た。該油状残渣を、石油エー
テル／酢酸エチル（9/1）を溶離液としてフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、純粋なラセミ体70（23
0mg、74％）を得た。MS m/e 230.95（M⁺＋1,16.5）、
230.05（M⁺,7.8）、229.05（M⁺−1,26.0）、194.05（3
3.9）、171.95（25.0）、136.95（30.8）、101.05（23.
4）、70.05（21.4）、57.05（100）、56.05（61.3）。

実施例75 ３−（2,6−ジクロロフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン（ラセミ体71）（スキーム３） この化合物を、Ｓ−37に関する記載のごとく、ラセミ
体70（220mg、0.95mmol）および臭化ｎ−プロピル（128
mg、1.04mmol）から調製した。粗反応混合物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル、体
積比12/1）により精製し、177mg（68％）の純粋なラセ
ミ体71を油状物質として得た。MS m/e 273.1（M⁺＋1,
1.4）、271.10（M⁺−1,2.4）、244.00（58.8）、242.00
（100）、160.9（9.5）、158.9（15.4）、正確な質量分
析:C₁₄H₁₉NCl₂として、計算値271.0894、実測値271.086
0。

実施例76 ５−ニトロ−（３−メトキシフェニル）−２
−ペンタノン（中間体、ラセミ体72）（スキーム５） ３−メトキシニトロスチレン（6.96g、39mmol）およ
びエチル−３−ピロリジノ−２−ブテノアート（7.10
g、39mmol）混合物を、エタノール（100ml）中で4.0時
間還流した。次いで、溶媒を除去し、残渣を10％HCl（5
0ml）中で2.0時間還流した。室温に冷却後、該反応混合
物をエチルエーテル（3x25ml）で抽出した。抽出物を乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を除去し、9.40gの粗物質を油状物
質として得た。該油状物質をクーゲル管オーブン（Kuge
lrohr oven）（225℃/0.4mmHg）で２度蒸留し、4.83gの
生成物を得た。該生成物をさらにフラッシュクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、1/1）により精
製し、3.25g（35％）の油状物質を得た。MS（EI）m/e
237.15（M⁺,22）、190.05（100）、175.05（32）、149.
05（35）、148.05（37）,134.05（36）、115（10,2
0）、91.00（28）、77.00（21）。

実施例77 シスおよびトランス−２−メチル−４−（３
−メトキシフェニル）−ピロリジン（ラセミ体73）（ス
キーム５） ５−ニトロ−（３−メトキシフェニル）−２−ペンタ
ノン（500mg、2.10mmol）を無水エタノール（50ml）に
溶解した。酸化白金（100mg）を該溶液に添加し、パー
の装置中、50psiにて１時間水素化した。次いで、該溶
液をセライトのパッドで濾過し、触媒を除去した。溶媒
を減圧除去し、390mgの無色油状物質（97％）を得た。
シスおよびトランス異性体の割合は、91:9であった。MS
（EI）m/e 191.25（19,M⁺）190.25（10）、176.25（3
0）、57.15（100）、56.15（15）。

実施例78 シス−２−メチル−４−（３−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−ベンジルピロリジン（ラセミ体74）（スキ
ーム５） 1,2−ジクロロエタン中の２−メチル−４−（３−メ
トキシフェニル）−ピロリジン溶液（シスおよびトラン
ス 91:9、390mg、2.04mmol）溶液に、ベンズアルデヒ
ド（250mg、2.36mmol）、水素化トリアセトキシホウ素
化ナトリウム（640mg、3.00mmol）および酢酸（0.20m
l）を撹拌しながら添加した。混合物を室温で４時間撹
拌した。溶媒を除去し、10％塩酸（20ml）に溶解した。
該酸性溶液をジエチルエーテル（2x20ml）で洗浄した。
次いで、該アミンを、50％水酸化ナトリウム（20ml）を
添加することにより遊離させた。生成物をジエチルエー
テル（3x20ml）で抽出した。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
減圧除去し、450mgの僅かに赤みを帯びた油状物質を得
た。次いで、270mg（52％）の該純粋なシス−74をSiO₂
カラムによるHPLC（ｎ−ヘキサン/EtOAc/EtOH 90/8/
2）により得た。MS（EI）m/e C₁₉H₂₃NOとして、計算値
281.178、実測値281.178;281.35（11,M⁺）、267.25（1
9）、266.25（94）、147.15（14）、146.25（11）、91.
15（100）。

実施例79 シスおよびトランス−２−メチル−４−（３
−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピオニル−ピロリジン
（ラセミ体75）（スキーム５） ジクロロメタン（10ml）中の２−メチル−４−（３−
メトキシフェニル）−ピロリジン（シスおよびトランス
91:9、300mg、1.57mmol）溶液に、撹拌しながらトリ
エチルアミン（0.50ml、3.60mmol）および塩化ピロピオ
ニル（210mg、2.27mmol）を添加した。該混合物を室温
で30分間撹拌し、10％炭酸ナトリウム溶液（10ml）を添
加し、さらに30分間撹拌した。ジクロロメタン層を分離
し、水（10ml）、10％塩酸（10ml）で洗浄し、乾燥（Mg
SO₄）した。溶媒を減圧除去し、380mgの粗物質を得た。
該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール 19/1）により精製した。340mg（88
％）の生成物を無色油状物質として得た。シスおよびト
ランス異性体の割合は、GCによると86:14であった。シ
ス異性体の少量標品（20mg）をSiO₂カラム（ヘキサン/E
tOAc/EtOH 91/8/1）によるHPLCにより得た。MS（EI）
m/e シス異性体:247.15（33,M⁺）、190.15（12）、1
76.05（100）、149.05（11）、134.05（17）、113.05
（19）、100.05（12）、90.05（10）、トランス異性体:
247.15（34,M⁺）、190.15（13）、176.05（100）、149.
05（11）、134.05（18）、113.05（19）、100.05（1
4）、90.05（10）。

実施例80 シスおよびトランス−２−メチル−４−（３
−メトキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピル−ピロリジン
（ラセミ体76）（スキーム５） 1,2−ジクロロエタン（20ml）中の２−メチル−４−
（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピオニル−ピロリ
ジン溶液（シスおよびトランス異性体 86:14、320mg、
1.30mmol）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素テトラブ
チルアンモニウム（660mg、2.57mmol）を添加した。混
合物を還流温度で2.5時間加熱し、さらに水素化ホウ素
テトラブチルアンモニウム（330mg、1.28mmol）を添加
した。次いで、撹拌および加熱を2.5時間続けた。溶媒
を除去し、残渣を10％塩酸（20ml）に溶解した。該酸性
溶液を還流下、１時間加熱し、次いで、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、50％水酸化ナトリウム（20ml）でアルカリ
性にし、遊離アミンを酢酸エチル（3x20ml）で抽出し
た。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を除去し、280mgの粗生成物
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール 19/1））により、270mg（89％）の無
色油状物質を得た。シスおよびトランス異性体の割合
は、85:15であった。シス異性体の純粋標品（28mg）をS
iO₂カラム（ヘキサン/EtOAc/EtOH 91/8/1）によるHPLC
により得た。MS（EI） m/e シス異性体:C₁₅H₂₃NOとし
て、計算値233.178、実測値233.178;233.25（10,M⁺）、
218.25（50）、205.25（15）、204.25（100）、121.25
（10）、102.15（８）、91.15（９）、84.15（17）、ト
ランス異性体:233.15（11,M⁺）、218.25（57）、205.25
（14）、204.25（100）、121.12（９）、102.15（5
5）、91.15（８）、84.15（13）。

実施例81 シス−２−メチル−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピロリジン（ラセミ体−シ
ス−77） ２−メチル−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ｎ
−プロピルピロリジン溶液（シスおよびトランス混合物
85:15、920mg、3.95mmol）溶液を47％臭化水素（20m
l）に溶解し、還流温度で1.5時間加熱した。混合物を10
％炭酸ナトリウム（75ml）でアルカリ性にし、生成物を
ジエチルエーテルおよび酢酸エチル（1:1、3x20ml）で
抽出した。乾燥（MgSO₄）し、840mgの粗生成物を白色固
体として得た。SiO₂HPLCカラムによるクロマトグラフィ
ーにより、601mgの標記化合物を得た。融点123〜124
℃。MS（EI） m/e C₁₄H₂₁NOとして、計算値219.162、
実測値219.163;219.15（10,M⁺）、204.05（47）、191.0
5（14）、190.05（100）、161.05（６）、133.05
（６）、106.95（８）、90.05（６）、84.05（12）。

実施例82 トランス−２−メチル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピロリジン（ラセミ体
−トランス−77）（スキーム５） トランス２−メチル−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−ｎ−プロピルピロリジンを、化合物シス−77
に関する記載のごとく調製した。クロマトグラフィー後
の標記化合物の収量は、72mg（55％）であり、無色油状
物質であった。MS（EI） m/e:C₁₄H₂₁NOとして、計算値
219.162、実測値219.163;219.15（10,M⁺）、204.15（4
8）、191.05（13）、190.05（100）、161.05（６）、13
3.05（５）、106.95（７）、90.95（４）、84.05
（８）。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/18 211/18 211/22 211/22 211/26 211/26 211/28 211/28 211/30 211/30 211/34 211/34 (72)発明者 ビックストローム，ハーカン・ビルヘム スウェーデン国 エス−236 00 ホル ビーケン、ノラ・マリアベーゲン 25ア ー番 (72)発明者 カールソン，ペー・アービド・エーミル スウェーデン国 エス−413 19 エー テボリ、トリド・ブルフスガータン 50 番 (72)発明者 ボイエ，アンナ・マリア・パーシュドッ テル スウェーデン国 エス−443 32 レー ルム、ラーシュ・ハーガースベーグ 10 番 (72)発明者 ウォーターズ，ロス・ニコラウス スウェーデン国 エス−412 52 エー テボリ、テーグナーシュガータン ９ベ ー番 (72)発明者 ソーネソン，クラース・オーケ スウェーデン国 エス−413 14 エー テボリ、スベアガータン 16番 (72)発明者 ストイェールロフ，ニルス・ピーター スウェーデン国 エス421 69ベスト ラ・フロールンダ、スクラットミス・ガ ンゲン 44番 (72)発明者 アンデルソン，ベレクト・ロニー スウェーデン国 エス41311 エーテボ リ、ユングマンスガータン 31エー15番 (72)発明者 ハンソン，ラース・オロール スウェデン国 エス41464 エーテボリ. バンガータン60番 (56)参考文献 特開 昭58−177971（ＪＰ，Ａ) 特表 昭56−501679（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（1981），24 （12），ｐ1475−1482 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/08 A61K 31/40 A61K 31/445 C07D 211/14 C07D 211/18 C07D 211/22 C07D 211/26 C07D 211/28 C07D 211/30 C07D 211/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、ｎは１または2; R¹は、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、COR、CON（Ｒ）_２、SO_XCH
   ₃（ここにｘは０〜２）、SO_XCF₃、SO₂N（Ｒ）_２、NRSO₂
   CF₃またはCN; R³は水素、CF₃、CH₂CF₃、C₄−C₈アルキル、C₃−C₈シク
   ロアルキル、C₁−C₉シクロアルキル−メチル、C₂−C₈ア
   ルケニル、C₂−C₈アルキニル、3,3,3−トリフルオロプ
   ロピル、4,4,4−トリフルオロブチルまたはCH₂SCH₃; R⁴およびＲは独立して、水素、CF₃、CH₂CF₃、C₁−C₈ア
   ルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル
   −メチル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、3,3,
   3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル
   またはｍが１〜８である−（CH₂）_ｍ−R⁵; R⁵はフェニル、置換基CN、CF₃、CH₂CF₃、C₁−C₈アルキ
   ル、C₃−C₈シクロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル−メ
   チル、C₂−C₈アルケニルもしくはC₂−C₈アルキニルで置
   換したフェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニ
   ル、−NR⁶CONR⁶R⁷または−CONR⁶R⁷;および R⁶およびR⁷は独立して、水素、C₁−C₈アルキル、C₃−C₈
   シクロアルキル、C₄−C₉シクロアルキル−メチル、C₂−
   C₈アルケニルまたはC₂−C₈アルキニルであり、 但し、R¹がCNであり;R³がプロピルであり;R⁴が水素であ
   って;nが２である場合、式Ｉは（Ｓ）−エナンチオマー
   の形態である］ の（Ｓ）−エナンチオマーである化合物またはその医薬
   上許容される塩。
2. 【請求項２】R¹がCOR、OSO₂CF₃、CONH₂、CN、SO_XCH₃、S
   O_XCF₃またはSO₂NH₂である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹がOSO₂CF₃、CN、SO₂NH₂、SO₂CF₃、SC
   H₃、SO₂CH₃またはCOCH₃である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹がCNである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹がSO₂CH₃である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】R³がアルキルである前記請求項いずれか１
   記載の化合物。
7. 【請求項７】R³がｎ−プロピルである請求項１記載の化
   合物。
8. 【請求項８】R⁴がＨである前記請求項いずれか１記載の
   化合物。
9. 【請求項９】ｎが２である前記請求項いずれか１記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】請求項１〜９いずれか１記載の化合物を
    含むドーパミン受容体活性に関連した中枢神経系疾患治
    療用の医薬組成物。
11. 【請求項１１】化合物が経口的に50ないし500mg/70kgあ
    るいは非経口的に0.5〜50mg/70kgの量で患者に投与され
    る請求項10記載の医薬組成物。