JP2006523182A - 抗うつ薬としての飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル−アミン類 - Google Patents
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Abstract
Description
Pacher, P., Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 89-100。 Goddard, A. W., Coplan, J.D., Gorman, J. M., Charney, D. S., In: Neurobiology of mental illness, Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.S. (Hrsg.), Oxford Univerity Press, New York, 1999, S. 548-563。 Sindrup, in: Yaksh, T.L., et al., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997。
W は CH2, O, S, SO又はSO2であり、そしてn は 0 - 3であり、
R1及び R2 は相互に無関係にH, C1-C10-アルキル,C2-C10-アルケニル 又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), 又は 環中のC-原子がS, O又はNR3
[式中、R3 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C2-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。]
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アルキルヘテロアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), アリール(1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれるか、
又は
R1 及び R2 は一緒になってC3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を形成するか, 又は. 環中のC-原子がS, O又はNR4
[式中、
R4 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。]
によって置換された適当なヘテロ環を形成し,
YはH; OH, Clから選ばれ、そして X 及びZ は同時にHであるか、
又は
X 及び Y は一緒になって結合を形成し、そして ZはHであるか、
又は
Y 及び Z は一緒になって結合を形成し、そして X はHであり,
そして
G は ピリジン-3-イル又は ピリジン-4-イルから選ばれる。}
で表わされる飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル-アミン類である。この場合、G は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい。
[ 式中、
R5 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C2-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。]
によって置換された適当なヘテロ環;
OR6, OC(O)R6, OC(S)R6, C(O)R6, C(O)OR6, C(S)R6, C(S)OR6, SR6, S(O)R6 又はS(O2)R6
[式中、
R6 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C2-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), 又は環中のC-原子がS, O又はNR7
〔式中、
R7 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル又は C3- C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。〕
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール 又は ヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。];
NR8R9C(O)NR8R9 又は S(O2)NR8R9
[式中、
R8 及び R9 は相互に無関係にH, C1-C18-アルキル, C2-C18-アルケニル 又は C3-C18-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), 又は環中のC-原子がS, O又はNR10
〔式中、
R10 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。〕
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール又は ヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれるか、
又は
R8 及びR9 は一緒になって C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を形成するか, 又は環中のC-原子がS, O又はNR10
〔式中、R10 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。〕
によって置換された適当なヘテロ環を形成する。];
アルキルアリール, アリール又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)によって置換されていることを意味する。
そして
R1及び R2 は相互に無関係に H, C1-C10-アルキル, アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アルキルヘテロアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれるか,
又は
R1 及びR2 は一緒になって C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を 形成し,
そして
基Gが置換されていないか又は Cl, Br 又は OR6 (式中、R6 はH 又は C1-C10-アルキルである。)によって置換されている、
化合物が好ましい。
それぞれの有効物質と無機酸又は有機酸の塩を意味し、これは生理学的に- 特にヒト 及び(又は) 哺乳類 での使用で- 許容し得る。
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する二塩酸塩(1)、
メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (2)、
2-メチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (3)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミン及びその対応する塩酸塩 (4)、
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩;ジアステレオ異性体 1 (5)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (6)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (7)、
(2-クロロ-2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アミン及びその対応する二塩酸塩 (8)、
2-[(ベンジル-メチル-アミノ)-メチル]-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (9)、
ベンジル-メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (10)、
ベンジル-メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (11)、
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプタノール及びその対応する塩酸塩 (12)、
[2-クロロ-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (13)、
(2-クロロ-2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (14)、
[2-クロロ-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩 (15)、
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (16)、
ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロヘプタノール及びその対応する塩酸塩 (17)、
ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (18)、
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (19)、
[2-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-メチル-アミン及び [2-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-メチル-アミンからなる混合物 及びその対応する塩酸塩 (20)、
1-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-メチルアミノメチル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (21)、
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロペンタノール塩酸塩 (22)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (23)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプト-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (24)、
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩及び[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物 (25)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (26)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (27)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペント-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (28)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペント-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (29)、
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロペンタノール及びその対応する塩酸塩 (30)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペンチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (31)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (32)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクト-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (33)、
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (34)、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (35)、
(2-クロロ-2-ピリジン-4-イル-シクロヘプチルメチル)-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (36)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘプト-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (37)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘプト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (38)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (39)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩 及びジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩 からなる混合物(40)、
2-ジプロピルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (41)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロオクト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (42)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロペント-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (43)、
2-{[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (44)、
モルホリン-4-イルメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (45)、
2-{[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (46)、
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロペント-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (47)、
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (48)、
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (49)、
3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-オール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (50)、
3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-オール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (51)、
3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロ-ピラン-4-オール及びその対応する塩酸塩 (52)、
ジメチル-(4-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-メチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (53)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (54)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (55)、
2-ジメチルアミノメチル-1-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプタノール及びその対応する塩酸塩 (56)、
5-(2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘプチル)-ピリジン-3-オール 及びその対応する二塩酸塩 (57)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物 (58)、
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール; 塩酸塩 及び5-(7-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール; 塩酸塩からなる混合物 (59)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (60)、
2-ジメチルアミノメチル-1-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (61)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (62)、
2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン (ジアステレオ異性体 1) 及び[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン (ジアステレオ異性体 2) 及びその対応する塩酸塩からなる混合物(63)、
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (64)、
ジプロピル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (65)、
ジプロピル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (66)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン 及びその対応する塩酸塩 (67)、
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (68)、
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (69)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (70)、
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (71)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (72)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン 及びその対応する塩酸塩 (73)、
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン 及びその対応する塩酸塩 (74)、
5-(7-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (75)、
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (76)、
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプチル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (77)、
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (78)、
メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (79)、
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (80)。
ついで、このようにして得られたマンニッヒ-塩基を 式 Vで表わされる金属有機化合物 (式中、 Z はリチウムを意味し、そしてV は G と同様な意味を有する。)と反応させる。マンニッヒ-塩基と式 Vで表わされるリチウム有機化合物(式中、Z はLi であり、そして V は G に相当する意味を有する。) の反応を、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル 及び(又は) テトラヒドロフラン中で-70°C 〜60°Cの温度で実施することができる。R10 又は R11 又は 両方が同時に水素である場合、マンニッヒ-反応で一般式 III 又は IV で表わされる化合物(式中、R10 又は R11 又は R10 及びR11 はベンジル基である。)を使用する。これは反応工程の適当な箇所で、適当な化合物と触媒活性された水素(この際担体、たとえば活性炭上に担持された白金又はパラジウムを触媒として使用する)の反応によって除去される。
製造された化合物の収率は最適化されていない。
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味する。
その他に明記しない限り、融点範囲50℃-70℃を有する石油エーテルを使用する。
例 1:
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)アミン 二塩酸塩
750 mlのジエチルエーテル (高純度)中に54 ml の3-ブロモピリジン を有する溶液に、30分以内に-35〜 -40 °Cの温度で 224 ml のn-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中に2,5 mol/l )を滴下する。この温度で更に20分後に、絶えず冷却しながら、90 mlのジエチルエーテル (高純度)に溶解された86,9 g の2-ジメチルアミノメチル-シクロ-ヘキサノンを30分以内に滴下し、再度 60 分、-30 °Cに軽く温めながら攪拌する。ついで反応混合物を 0 °C に加温下で150 mlの水を添加し、相を分離し, 水性相を2回酢酸エチルで抽出し, 一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ, 濾過し、ついで蒸発させる。得られた粗生成物 (139 g) を700 mlの無水エタノールに溶解させ, 連続して142 ml のクロロトリメチルシランを、ついで20,2 ml の水 を添加し、12 時間 氷浴中で攪拌する。沈殿した固体を吸引濾取し, 少量の無水エタノールで洗浄し、2時間 90 °Cで 減圧で (約 50 ミリバール) 乾燥させる。63,9 g の2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩が得られる。
例 12: 1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプタノール 塩酸塩。
例 17: 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロヘプタノール 塩酸塩。
例 18: 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロオクタノール 塩酸塩。
例 19: 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩。
例 21: 1-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-メチルアミノメチル-シクロヘキサノール 塩酸塩。
例 22: 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロペンタノール塩酸塩。
例 30: 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロペンタノール塩酸塩。
例 34: 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロオクタノール 塩酸塩。
例 56: 2-ジメチルアミノメチル-1-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプタノール 塩酸塩。
例 57:5-(2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘプチル)-ピリジン-3-オール 二塩酸塩。
例 61: 2-ジメチルアミノメチル-1-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクタノール 塩酸塩。
例 78:1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサノール 塩酸塩。
例 41: 2-ジプロピルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩。
例 44: 2-{[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール塩酸塩。
例 45: モルホリン-4-イルメチル-1-ピリジン-3-イル- 塩酸塩。
例 46: 2-{[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩。
例 1と同様に製造する:
例 23: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプト-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 28: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペント-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 32: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクト-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 38: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘプト-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 39: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)- 塩酸塩。
例 42: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロオクト-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 47: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロペント-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 54:[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 64:5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-ピリジン-3- 塩酸塩。
例 65: ジプロピル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)- 塩酸塩。
例 68:[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 74:[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 76:5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3- 塩酸塩。
例 20: [2-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-メチル-アミン塩酸塩 及び[2-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-メチル-アミン塩酸塩からなる混合物。
例 25: [2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び [2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物。
例 40: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩 及びジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩からなる混合物。
例 58: [2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩及び [2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物。
例 59: 5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール; 塩酸塩 及び 5-(7-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール; 塩酸塩からなる混合物。
例 67: [2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び [2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物。
例 8: (2-クロロ-2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アミン 二塩酸塩。
例 13: [2-クロロ-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプチルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 14: (2-クロロ-2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-ジメチル- 塩酸塩。
例 15: [2-クロロ-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン塩酸塩。
例 36: (2-クロロ-2-ピリジン-4-イル-シクロヘプチルメチル)-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 2:
メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)アミン塩酸塩
37,6 mlのシクロヘキサノン, 5,75 gのパラホルムアルデヒド, 38 mlの 氷酢酸 及び30,2 g のベンジルメチルアミン 塩酸塩を攪拌下に 25 分間105 °C (浴温度)に加熱し, 混合物を減圧で (10 ミリバール) 蒸発させて, 残留物を100 ml の2-ブタノン中に取り、そして再度減圧で 蒸発させる。 残留物を150 ml の2-ブタノンと共に還流加熱する。室温に冷却後、 濾過し、 ついで濾過残留物を減圧で 乾燥させる。36 g の2-[(ベンジルメチルアミノ)メチル-]-シクロ-ヘキサノンか得られる。
例 3: 2-メチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩は例 2に記載されている。
例 79:
メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミン塩酸塩
例 2に記載されているように、1,84 g のメチル-(2-ピリジン-3-イルシクロヘキシ-2-エニルメチル)アミンが得られ, これをそこに記載されているようにアセトン中で水 及びクロロトリメチルシランを用いてその対応する塩酸塩 に変える。
例 4:
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミン塩酸塩
750 mlの ジエチルエーテル (高純度)中に54 mlの 3-ブロモピリジンを有する溶液に、30分以内に-35 〜-40 °C の温度で224 mlの n-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中に2,5 mol/l) を滴下する。この温度でもう20分後に連続的に冷却しながら90 mlの ジエチルエーテル (高純度)に溶解された 86,9 gの 2-ジメチルアミノメチル-シクロ-ヘキサノンを30分以内に滴下し 再度60 分間、-30 °Cに軽く加温しながら攪拌する。ついで反応混合物を0 °Cに加温しながら 150 mlの水 を添加し, 相を分離し, 水性相を2回酢酸エチルで抽出し, 一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ, 濾過し、ついで蒸発させる。 得られた粗生成物 (139 g)を700 mlの無水エタノールに溶解させ, 連続して142 ml のクロロトリメチルシラン及び20,2 ml の水 を添加し、12 時間氷浴中で攪拌する。沈殿した固体を吸引濾取し, 少量の無水エタノールで洗浄し、2 時間90 °Cで減圧 (約50 ミリバール)で 乾燥させる。63,9 gの 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩が得られる。
例 24: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプト-2-エニルメチル)- 塩酸塩。
例 29: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペント-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 33: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクト-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 37: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘプト-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 43: ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロペント-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 48:[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 49:[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 55:[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 66: ジプロピル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩。
例 69:[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 71:[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 73:[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 75:5-(7-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3- 塩酸塩。
例 6:
シス-ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)アミン塩酸塩
6,90 gの ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミン塩酸塩を70 mlのメタノールに溶解させ、ついで活性炭 (10 質量パーセント)上に担持された1,04 gの パラジウムの存在下に5 時間 2 バールの水素圧で水素添加する。ついで濾過し, 濾液を減圧で 蒸発させ, 残留物を2モル苛性ソーダ溶液、及び酢酸エチル及びテトラヒドロフランの同一容量の混合物を用いてその塩基に変え、これを酢酸エチル抽出する。乾燥及び蒸発後に、残留物 (4,47 g)をメタノール, 酢酸エチル 及び n-ヘキサンの 同一容量の混合物を用いて シリカゲル上で クロマトグラフィー分離する。主分画(3,72 g) を約 40 mlの アセトン/エタノール (V/V = 9:1)に溶解させ、半モル当量の水及びモル当量のクロロトリメチルシランを添加する。
一晩攪拌後に、蒸発乾固させる。 蒸発させて, 残留物を72 mlの THF 及び18 mlの エタノールで30 分間超音波浴中で処理し、懸濁液を一晩攪拌し、 吸引濾取し、残留物を 乾燥させる。2,42 gの シス-ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)アミン塩酸塩(融点219-222 °C)が得られる。
例 7:
トランス-ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル) 塩酸塩
750 mlの ジエチルエーテル (高純度)中に54 mlの 3-ブロモピリジンを有する溶液に、30分以内に-35 〜 -40 °Cの温度で 224 mlの n-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中に2,5 mol/l) を滴下する。この温度でもう20 分後に、 連続的に冷却しながら、90 mlの ジエチルエーテル (高純度)に溶解された86,9 gの 2-ジメチルアミノメチル-シクロ-ヘキサノン30分以内に滴下し、再度60 分-30 °Cに軽く加温しながら攪拌する。ついで0 °Cに反応混合物を加温しながら 、150 ml の水 を添加し, 相を分離し, 水性相を2回酢酸エチルで抽出し, 一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ, 濾過し、ついで蒸発させる。得られた粗生成物 (139 g)を700 mlの無水エタノールに溶解させ, 連続して 142 ml のクロロトリメチルシラン 及び20,2 ml の水 を添加し、12 時間氷浴中で攪拌する。沈殿した固体を吸引濾取し, 少量の無水エタノールで洗浄し、2 時間90 °Cで 減圧 (約50 ミリバール)で 乾燥させる。63,9 gの 2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩が得られる。
例 26: シス-ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプチルメチル)-アミン塩酸塩。
例 27: トランス-ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプチルメチル)-アミン塩酸塩。
例 31: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペンチルメチル)-アミン塩酸塩。
例 35: ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクチルメチル)-アミン塩酸塩。
例 60: [2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプチルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 62: [2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル- 塩酸塩。
例 63: シス-[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩及びトランス-[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物。
例 70: トランス-[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩。
例 72: シス-[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクチルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩。
例 77: 5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプチル)-ピリジン-3-オール 塩酸塩。
例 9:
2-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩
2-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール 塩酸塩の製造は例 2に記載されている。
例 10:
ベンジルメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)アミン塩酸塩
5,5 gの 2-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-1-ピリジン-3-イルシクロ-ヘキサノール 塩酸塩 及び27,5 mlの塩化チオニルを、1時間、浴温度 75 °Cで加熱する。 減圧で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル及び苛性ソーダ溶液 (32 質量パーセント) に取り, 有機相を分離させ, 乾燥させる。得られた粗生成物 (3,7 g) をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル (V/V = 2:1)を用いて シリカゲル上で クロマトグラフィー分離する。1,23 gの ベンジルメチル-(2-ピリジン-3-イルシクロヘキシ-1-エニルメチル)アミンが得られ 、これを約 25 mlの アセトン に溶解させ、1,66 μl の水 及び1,18 ml のクロロトリメチルシランを用いてその対応する塩酸塩に変える。
例 11:
ベンジルメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミン塩酸塩
例 10に対して記載したように、また1,37 gの ベンジルメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミンが得られ, これを約 30 mlの アセトンに溶解させ、 1,86μl の水 及び1,30 ml のクロロトリメチルシラン を用いてその対応する塩酸塩に変える。
例 50:
シス-3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロチオピラン -4-オール塩酸塩
5,00 gの テトラヒドロチオピラン-4-オンを15 mlの アセトニトリルに溶解させ、 4,03 gの N,N-ジメチル-メチレンアンモニウムクロライドを、ついで 40μl のアセチルクロライド を添加する。60 °Cの 浴温度で45 分 攪拌した後、60 時間 室温で攪拌し, 生じた沈殿を吸引濾取し、乾燥させる。 8,17 gの 3-ジメチルアミノメチルテトラヒドロチオピラン-4-オン塩酸塩 (融点 155-157 °C )が得られる。これから ジクロロメタン及び苛性ソーダ溶液 (32 質量パーセント) を用いてその対応する塩基を遊離させる。
例 51:
トランス-3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロチオピラン-4-オール 塩酸塩
例 50に対して記載したようにカラムクロマトグラフィーで副生成物として1,03 gの極性ジアステレオ異性体トランス-3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イルテトラヒドロチオピラン-4-オール塩酸塩が得られ, これを同様にその対応する塩酸塩に変える。
例 52:
シス-3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロピラン -4-オール塩酸塩
9,6 gの テトラヒドロピラン-4-オンを29 mlの アセトニトリルに溶解させ、9,69 gの N,N-ジメチル-メチルアンモニウムクロライド、ついで100 μl のアセチルクロライド を添加する。60 °C 浴温度 で45 分攪拌した後、60 時間 室温で攪拌し, 生じ沈殿を吸引濾取し、乾燥させる。16,4 gの 3-ジメチルアミノメチルテトラヒドロピラン-4-オン塩酸塩 が得られる。これから ジクロロメタン及び苛性ソーダ溶液 (32 質量パーセント)を用いてその対応する塩基を遊離させる。
例 53:
ジメチル-(4-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-メチル)アミン塩酸塩
シス- 及びトランス-3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロピラン -4-オ−ル塩酸塩の混合物4,95 g 及び 6,6 mlの塩化チオニルを、
2 時間 浴温度65 °Cで、ついで一晩 室温で攪拌する。 減圧で蒸発させた後、 残留物を酢酸エチル及び苛性ソーダ溶液 (32 質量パーセント)に取り、 有機相を分離させ, 乾燥させる。 得られた粗生成物 (2,2 g)をメタノール及びジクロロメタンの同一容量混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。0,82 gの 目的生成物と共に、 1.26 gの混合分画が得られ, これを再度同様な条件下でクロマトグラフィー分離する。その結果、全体で0,96 gの目的生成物が得られ, これを約 10 ml のエタノールに溶解させ、 0,18 ml の水及び1,23 ml のクロロトリメチルシランを用いてジメチル-(4-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-メチル)アミン の対応する塩酸塩(融点 244-248 °C)に変える。
a)5-HT- 及び NA-再取り込み阻害の試験
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確にGray, E.G. 及び Whittaker, V.P. (1962, J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から、そして5-HT- 再取り込みに関しては、脊髄+橋-領域(Medulla + Pons-Region)から単離する。
NA-再取り込み: Km = 0,32 ± 0,11 μM
5-HT-再取り込み: Km = 0,084 ± 0,011μM
(それぞれ N = 4, すなわち平均値 ± SEM (これは三重-パラレル試験で実施された 4 つの独立した試験法から得られる))。
詳細な方法の説明は、文献
:Frink, M.Ch., Hennies, H.-H., Englberger, W. 等 (1996, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036) にある(その開始をマイクロタイタープレート(250 μl /ウエル) 上で室温で行うこともできる。)。
評価:
一定の供試化合物濃度(たとえば調製物中に1 x 10-6M 又は 1 x 10-5 M)での% 阻害と共に, 薬用量依存性を調べる。 この場合、 IC50-値が得られ、これは“Cheng-Prusoff 方程式” (Cheng, Y.C. und Prusoff, W.H., 1973, Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108)にしたがって 阻害定数(Ki) で換算することができる。 このIC50 値はコンピュータ-プログラム“Figure P” (Version 6.0, Biosoft, ケンブリッジ, 英国)を用いて得られる。Km-値は Lineweaver, H. 及びBurk, D. (1934, J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666)にしたがって算出される。 KD-値を示すために、コンピュータ-プログラム“ Ligand”(Version 4, Biosoft, 英国) を利用する。
表 1
ホルマリン-テスト(Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161 - 174)は、急性痛及び慢性痛に対するモデルである。ここに提示する試験で慢性疼痛要素を評価する。
後肢の背部位に1回ホルマリン注射することによって、自由に動き回る実験動物において二相性侵害反応(biphasische nociceptive Reaktion)を誘発させる。この反応は3つの相互に異なる挙動基準の観察によって把握される。
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3) / 180
この際、T0, T1, T2, T3はそれぞれ時間(秒)に相当し、動物は挙動ぐせ0, 1, 2 又は 3を示す。グループサイズは10匹の動物である(n=10)。
PR-算定に基づいて、供試化合物の作用をコントロールに対する変化として百分率で決定する。ED50-測定は回帰分析を用いて行われる。
例1による化合物 に関して、侵害受容挙動の薬用量依存性阻害を観察する。結果を表2 に示す。
表 2
マウスのホルマリン-テスト
式 I で表わされる本発明の化合物の抗うつ作用の測定試験をマウスの強制水泳試験 (Porsolt-Test)で行う(Porsolt, R. 等, Arch. Int. Pharmacodyn. Vol. 229, S. 327-336, (1977))。雄性マウス(体重20-25 g)を別々に 6 分間 平坦な水槽に入れ, これからマウスは逃げ出すことができず、それゆえに強制的に泳ねばならない。2〜3時間後、動物は泳ごうとしなくなり、そして不動状態に移行する。動物の収容後2 - 6 分間隔で、不動状態の持続時間を測定する。物質- 及び賦形剤グループはそれぞれ10 匹の動物を包含する。不動状態の持続時間の変化を、賦形剤コントロールに対して示す。賦形剤コントロールに対する差異をStudent’s T-Testを用いて有意差を調べる。抗うつ薬 は不動状態の短縮を誘発する。
表 3
マウスの強制水泳試験
抗不安作用を調べるために、マウスの 隔離誘発されたPup 発声テストを使用する (Fish, E.W., Sekinda, M., Ferrari, P. F., Dirks, A., Miczek, K. A., Psychopharmacology, Vol. 149, S. 277-285, (2000))。 テストに、7 〜 13匹のマウスの同腹子を使用する。 生後 7 日目で、動物を母親から離し、内部温度約 34°C のインキュベーションかごに入れる。超音波域での発声の測定のために、動物を別々に、防音されたテスト小部屋の温度調節された平板 (23cm x 23 cm, 仕切り(Raster)によって2cm x 2cmの区間で分ける, 19±1°C)上に 30秒間で置く。超音波-発声を高周波-コンデンンサーマイクロフォンを用いて取り, フィルターにかけ、増幅してデジタル化し、市販のソウトウエアの使用下で記録し、分析する。テストのために、前もっての値(Vor-werten )30 秒以内に少なくとも6 回の発声及び体重3,5 〜5,5 gを有する動物のみを使用する。 皮下 (s. c.)に 物質- 又は 賦形剤注射後、動物を10分間定温放置カゴに戻し、ついで新たに別々にテスト小部屋の温度調節された床板上に 4分間置く。発声数に加えて,プレートの仕切りを横切ること並びにマウスの体のねじれを、運動活性又は協調性への物質の影響を調べるために測定する。 発声率, 仕切りを横切ること及び体のねじれの変化を賦形剤コントロールに対して示す。抗不安薬に対して、発声率の減少で表す。
表 4
Claims (14)
- そのラセミ化合物; エナンチオマー, ジアステレオマー, 特にエナンチオマー 又はジアステレオマーの混合物、あるいは1個の単独のエナンチオマー 又はジアステレオマー、並びにその遊離塩基又は生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩, 特に塩酸塩の形にもある,
一般式 I
W は CH2, O, S, SO又はSO2であり、そしてn は 0 - 3であり、
R1及び R2 は相互に無関係にH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない),又は環中のC-原子がS, O又はNR3
[式中、
R3 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又はC2-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。]
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アルキルヘテロアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), アリール(1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれるか ;
あるいは
R1 及び R2 は一緒になってC3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を形成するか, 又は環中のC-原子がS, O又はNR4
[式中、
R4はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。]
によって置換された適当なヘテロ環を形成し,
YはH; OH, Clから選ばれ、そしてX 及びZ は同時にHであるか、
又は
X 及び Y は一緒になって結合を形成し、そして ZはHであるか、
又は
Y 及び Z は一緒になって結合を形成し、そして X はHであり,
そして
G はピリジン-3-イル又は ピリジン-4-イルから選ばれ、そして置換されていないか又は 1回以上置換されており, この際少なくとも1個の水素原子は F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), 又は環中のC-原子がS, O又はNR5
[ 式中、
R5はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C2-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。]
によって置換された適当なヘテロ環;
OR6, OC(O)R6, OC(S)R6, C(O)R6, C(O)OR6, C(S)R6, C(S)OR6, SR6, S(O)R6 又は S(O2)R6
[式中、
R6はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル又は C2-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), 又は環中のC-原子がS, O又はNR7
〔式中、
R7 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル又は C3- C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。〕
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール又は ヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。];
NR8R9C(O)NR8R9 又はS(O2)NR8R9
[式中、
R8及び R9 は相互に無関係にH, C1-C18-アルキル, C2-C18-アルケニル又は C3-C18-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない), 又は環中のC-原子がS, O又はNR10
〔式中、
R10はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。〕
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール又は ヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれるか、
又は
R8及びR9 は一緒になって C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を形成するか, 又は環中のC-原子がS, O又はNR10
〔式中、R10 はH, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル 又は C3-C10-アルキニル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれる。〕
によって置換された適当なヘテロ環;
アルキルアリール, アリール又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)を形成する。]
によって置換されている。}
で表わされる飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル-アミン類。 - Wが CH2 であり、そしてn は0 - 3 である、請求項1記載の一般式Iで表わされる化合物。
- W が O, S, SO又はSO2 であり、そしてn は 0 - 3である、請求項1記載の一般式Iで表わされる化合物。
- W が O 又はS であり、そしてn は 0 - 3である、請求項3記載の一般式 I で表わされる化合物。
- R1 及び R2 が相互に無関係にH, C1-C10-アルキル, アルキルアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アルキルヘテロアリール(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)から選ばれるか,
又は
R1 及び R2 が一緒になって C3-C7-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を形成し、
基Gが置換されていないか 又は Cl, Br 又は OR6(式中、R6 はH 又は C1-C10-アルキルである。) によって置換されている、請求項1 〜 4のいずれか1つに記載の一般式 I で表わされる化合物。 - 化合物が、
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン 及び対応する二塩酸塩 (1)
メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (2)
2-メチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (3)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)アミン及びその対応する塩酸塩 (4)
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩;ジアステレオ異性体 1 (5)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (6)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (7)
(2-クロロ-2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アミン及びその対応する二塩酸塩 (8)
2-[(ベンジル-メチル-アミノ)-メチル]-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (9)
ベンジル-メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (10)
ベンジル-メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (11)
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプタノール及びその対応する塩酸塩 (12)
[2-クロロ-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (13)
(2-クロロ-2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (14)
[2-クロロ-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン及びその対応する塩酸塩 (15)
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (16)
ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロヘプタノール及びその対応する塩酸塩 (17)
ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (18)
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロヘキサノール 及びその対応する塩酸塩 (19)
[2-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-メチル-アミン 及び [2-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-メチル-アミンからなる混合物 及びその対応する塩酸塩 (20)
1-(4-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-メチルアミノメチル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (21)
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-4-イル-シクロペンタノール塩酸塩 (22)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (23)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプト-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (24)
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び [2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物 (25)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (26)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘプチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (27)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペント-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (28)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペント-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (29)
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロペンタノール及びその対応する塩酸塩 (30)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロペンチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (31)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (32)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクト-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (33)
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (34)
ジメチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロオクチルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (35)
(2-クロロ-2-ピリジン-4-イル-シクロヘプチルメチル)-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (36)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘプト-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (37)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘプト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (38)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (39)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン塩酸塩 及びジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン塩酸塩からなる混合物 (40)
2-ジプロピルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (41)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロオクト-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (42)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロペント-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (43)
2-{[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (44)
モルホリン-4-イルメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (45)
2-{[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (46)
ジメチル-(2-ピリジン-4-イル-シクロペント-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (47)
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (48)
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (49)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (54)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (55)
2-ジメチルアミノメチル-1-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプタノール及びその対応する塩酸塩 (56)
5-(2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘプチル)-ピリジン-3-オール及びその対応する二塩酸塩 (57)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩からなる混合物 (58)
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール; 塩酸塩及び5-(7-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール; 塩酸塩からなる混合物 (59)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘプチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (60)
2-ジメチルアミノメチル-1-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクタノール及びその対応する塩酸塩 (61)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (62)
2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン (ジアステレオ異性体 1) 及び[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチル-アミン (ジアステレオ異性体 2)及びその対応する塩酸塩からなる混合物 (63)
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (64)
ジプロピル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-1-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (65)
ジプロピル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (66)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 及び[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン 及びその対応する塩酸塩 (67)
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (68)
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキシ-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (69)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (70)
[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (71)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクチルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体2 (72)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-2-エニルメチル]-ジメチル-アミン 及びその対応する塩酸塩 (73)
[2-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチル-アミン及びその対応する塩酸塩 (74)
5-(7-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (75)
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプト-1-エニル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (76)
5-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプチル)-ピリジン-3-オール及びその対応する塩酸塩 (77)
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (78)
メチル-(2-ピリジン-3-イル-シクロヘキシ-2-エニルメチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (79)
2-ジメチルアミノメチル-1-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノール及びその対応する塩酸塩 (80)
から選ばれる、請求項1, 2 又は5のいずれか1つに記載の一般式 I で表わされる化合物。 - 化合物が、
3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-オール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 1 (50)
3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-オール及びその対応する塩酸塩; ジアステレオ異性体 2 (51)
3-ジメチルアミノメチル-4-ピリジン-3-イル-テトラヒドロ-ピラン-4-オール及びその対応する塩酸塩 (52)
ジメチル-(4-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-メチル)-アミン及びその対応する塩酸塩 (53)
から選ばれる、請求項1, 3, 4 及び5のいずれか1つに記載の一般式 Iで表わされる化合物。 - 一般式 IIで表わされるシクロアルカノンを式 IIIで表わされるインモニウム塩 又はパラホルムアルデヒド 及び式 IV で表わされるアミンと反応させ, この場合式III及びIV中、R10 は R1 と同様な意味を有し、そしてR11 はR2 と同様な意味を有し, 得られたマンニッヒ-塩基を 式 Vで表わされる金属有機化合物 (式中、 Z はLi であり、そしてV は G に相当する意味を有する。)と溶剤中で -70°C 〜60°Cで反応させ, この場合式 Vで表わされるリチウム有機化合物(式中、Z はLi であり、そして V は G に相当する意味を有する。)を 式VIで表わされるハロゲン化合物(式中、 A はCl, Br 又は I を意味し、そしてV は G に相当する意味を有する。)を好ましくはn-ブチルリチウム/ヘキサン-溶液と ハロゲン-リチウム置換によって反応させて製造し, それによって一般式 VIIで表わされる生成物(式中、R10 はR1 と同様な意味を有し, R11 はR2 と同様な意味を有し、そして V は G に相当する意味を有する。)が得られ, これを塩化チオニルと反応させ 、ついで塩基性で後処理して、一般式VIII, IXa 及び IXbで表わされる化合物(式中、R10 は R1 と同様な意味を有し, R11 は R2 と同様な意味を有し、 そして V は G に相当する意味を有する。)からなる混合物とし、これらの化合物を分離し, ついで一般式 IXa 及びIXb で表わされる化合物の水素添加を、触媒活性された水素(この際担持された白金又はパラジウムを触媒として使用する)を用いて溶剤中で0,1 〜 10 バールの圧力で及び 20°C から 80°Cの温度で行い、式 Xで表わされる化合物(式中、R10 はR1 と同様な意味を有し, R11 は R2 と同様な意味を有し、 そして V は G に相当する意味を有する。)とすることを特徴とする、一般式 I で表わされる化合物並びにその薬学的に許容し得る塩の製造方法。
- 少なくとも1個の、式 I 中に含まれるOH-基をOSi(Ph)2tert.but.-基, 少なくとも1個の SH-基をS-p-メトキシベンジル基によって置換するか及び(又は)少なくとも1個の NH2-基をNO2-基によって置換し、ついで全反応工程の終了後、OSi(Ph)2tert.but.-基をテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いてテトラヒドロフラン中で離脱させるか及び(又は)少なくとも1個の p-メトキシベンジル基 を金属アミン、好ましくはナトリウムアミンを用いて離脱させるか及び(又は)少なくとも1個の NO2-基をNH2に還元する、請求項8記載の方法。
- BuLi-反応の後、少なくとも1個の C(O)OCH3- 及び(又は)C(S)OCH3-基を有する目的生成物を、KOH-溶液 又はNaOH-溶液を用いて メタノール中で40°C - 60°Cで けん化する、 請求項8 又は9記載の方法。
- 少なくとも1種の一般式 I で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬。
- 一般式 I で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、うつ病, 不安障害及び(又は)痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。
- 少なくとも1種の 一般式 I で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び少なくとも1種の医薬用助剤を含む医薬調合物。
- 一般式 I で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬の治療上有効な量を投与することを特徴とする、哺乳類 及び(又は) ヒトの苦痛状態 及び(又は) うつ病 及び(又は)不安障害を治療する方法。
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