JPH10508297A - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールピペラジン - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールピペラジン

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JPH10508297A
JPH10508297A JP8511993A JP51199395A JPH10508297A JP H10508297 A JPH10508297 A JP H10508297A JP 8511993 A JP8511993 A JP 8511993A JP 51199395 A JP51199395 A JP 51199395A JP H10508297 A JPH10508297 A JP H10508297A
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フインク，ポール・イー
マツコス，マルコム
ミユーラー，ローラ・シー
ミラー，ダニエル・ジエイ
ミルズ，サンダー・ジー
ロビシヨード，アルバート・ジエイ
シヤー，シユレニク・ケイ
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 炎症性疾患、疼痛又は偏頭痛、喘息、及び嘔吐の治療に有用な、タキキニン受容体アンタゴニストである式（Ｉ）を有する置換されているアリールピペラジンを開示する。特に、式（Ｉ）を有する化合物は、ニューロキニンアンタゴニストであることが判明している。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニンアンタゴニストとしての 置換アリールピペラジン 発明の背景 本明細書で開示する発明は、タキキニン受容体アンタゴニストとして有用なあ る特定の置換されているアリールピペラジンに関する。特に、本明細書で開示す る化合物はニューロキニン受容体アンタゴニストである。 タキキニン類、即ちサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、 ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）はニューロペプチド類の構造的に類似のメンバーで ある。これらの各々は、受容体タイプ、即ちニューロキニン−１受容体（ＮＫ− １）、ニューロキニン−２受容体（ＮＫ−２）、ニューロキニン−３受容体（Ｎ Ｋ−３）のアゴニストである。上記受容体は、高親和性でタキキニンと結合し、 それぞれ天然のアゴニスト、ＳＰ、ＮＫＡ、ＮＫＢでそれぞれ活性化される上記 受容体の相対的能力によりそのように定義される。 ニューロキニン受容体は、哺乳動物神経系（特に脳と脊髄神経節）、循環器系 、及び末梢組織（特に十二指腸と空腸）に広 く分布し、多数の多様な生物プロセスを制御することに関与する。この制御には 、臭覚、視覚、聴覚の知覚及び疼痛、運動制御、胃の運動、血管拡張、唾液分泌 、排尿が含まれる(B.Pernow，Pharmacol ．Rev.，1983，35，85-141)。ＮＫ１と ＮＫ２受容体亜型は、シナプス伝達に関与する(Laneuvilleら、Life Sci.，42: 1295-1305(1988))。 サブスタンスＰは、血管拡張剤、抑制剤として作用し、唾液分泌を刺激し、毛 細血管の透過性を高め、また動物において用量に依存して痛覚脱失及び痛覚過敏 の両方を生じさせることができ(R.C.A.Frederickson ら、Science, 199，1359(1 978)；P.Oehme ら、Science，208，305(1980)を参照)、及び感覚伝達及び疼痛知 覚に関与する(T.M.Jessell，Advan.Biochem.Psychopharmacol．28，189(1981)) 。特に、サブスタンスＰは、偏頭痛(B.E.B.Sandbergら、Journal of Medicinal Chemistry ，25，1009(1982))及び関節炎(Levine ら、Science，(1984)226547-54 9)における疼痛の伝達に関与することが判明した。 気道において、ＮＫ１受容体は微小血管の漏洩及び粘液分泌に連関し、ＮＫ２ 受容体は平滑筋収縮を制御することが判明した。また、サブスタンスＰ及びニュ ーロキニンＡは、気道狭窄 及び水腫を誘起させるのに有効であることが知見された。このような知見に基づ き、サブスタンスＰとニューロキニンＡは、喘息などのアレルギー性疾患を含む 神経性炎症の病因に関与する可能性があると考えられている(Frossardら、LifeS ci .,49,1941-1953(1991)；Advenierら、Biochem.Biophys.Res.Comm.,184(3)，14 18-1424(1992))。 実験研究によると、感覚ニューロペプチド、特にサブスタンスＰ及びニューロ キニンＡなどのタキキニンは、喘息の病的生理的特徴の多くを生ぜしめる。ニュ ーロキニンＡは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト気道の非常に強力な収縮剤であり、サ ブスタンスＰは気道で粘液分泌を引起こす(Barnes P.J.，Lancet,pp242-44(1986 );Rogers D.R.,AursudkijB.,BarnesP.J.,Euro.J ．Pharmacol，174，283-86(1989 ))。 ブラジキニンの吸入は、喘息患者に気管支収縮を引起こすが、正常患者に引起 こさない(Fuller R.W.，Dixon C.M.S.，Cuss F.M.C.，Barnes P.J.，Am Rev Res pir Dis ，135，176-80(1987))。ブラジキニン誘起気管支収縮は部分的に抗コリ ン剤で阻止され、ブラジキニンはｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト気道のほんの弱い収縮 剤であるので、気管支収縮反応は部分的に神経反射によって仲 介されることが示唆された。ブラジキニンは、イヌで迷走神経求心性Ｃファイバ ーを刺激し、気管支収縮を引起こす(KaufmanM.P.，Coleridge H.M.，Coleridge J.C.G.，Baker D.G.，J.Appl.Physio.，48，511-17(1980))。モルモット気道で 、ブラジキニンは、コリン性機構及び知覚神経仲介機構により、気管支収縮反応 を引起こす(Ichinoe M.,BelvisiM.G.,BarnesP.J.,J ．Pharmacol．Exp．Ther.，2 53，594-99(1990))。それ故、ヒト気道でのブラジキニン誘起気管支収縮は、部 分的に、軸索反射機構を介して知覚神経末端から放出されるタキキニンによる可 能性がある。臨床試験によると、ＮＫ−１／ＮＫ−２二重アンタゴニスト（ＦＫ −２２４など）は、喘息患者でブラジキニン誘起気管支収縮を防止する(Ichinoe ,M.ら、Lancet,vol.340,pp1248-1251(1992))。 タキキニンはまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの胃腸（ ＧＩ）疾患及びＧＩ管疾患に関与している(Mantyhら、Neuroscience，25(3)，81 7-37(1988)；D.Regoli、Trends in Cluster Headache，F.Sicuteri ら編，Elsev ier Scientific Publishers，Amsterdam，1987，pp.85-95)。 サブスタンスＰが関与するという関節炎の神経性機構がある という仮説もある(Kidd ら、”A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthrit is”The Lancet，1989年11月11日；Gronbladら、”Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis”J.Rheumatol．( 1988)15(12)1807-10)。それ故、サブスタンスＰはリウマチ性関節炎及び変形性 関節炎などの疾患の炎症性反応に関与すると考えられている(O′Byrne ら、Arth ritis and Rheumatism （1990）33 1023-8)。タキキニンアンタゴニストが有用で あると考えられている他の疾患には、アレルギー状態(Hameletら、Can.j.Pharma col. Physiol.(1988)66 1361-7)、免疫制御(Lotzら、Science(1988)241 1218-21 ；Kimball ら、J.Immunol.(1988)141(10)3564-9；A.Perianinら、Biochem.Bioph ys.Res.Commun .161,520(1989))、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射又は神経制 御(Mantyh ら、PNAS（1988）85 3235-9)、及びアルツハイマー型老人性痴呆、ア ルツハイマー病、ダウン症候群（恐らく、β−アミロイド−仲介神経変性変化を 防止又は遅延させることによって）(Yanknerら、Science，(1990)250，279-82) がある。サブスタンスＰはまた、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱 髄疾患に関与する可能性がある(J．Luber-Narod ら、C.I.N.P. XVIII Congress，1992年６月28日−1992年７月２日でのポスター)。サブスタン スＰ受容体及び／又はニューロキニンＡ受容体に対する選択的アンタゴニストは 、喘息疾患の治療に有用である可能性がある(Frossardら、Life Sci.，49，1941 -1953(1991)；Advenier ら、Biochem．Biophys ．Res．Comm.，184(3)，1418-142 4(1992))。これらのアンタゴニストはまた、嘔吐の治療に有用である可能性があ る。C．Bountra，K.Bounce，T.Dale，C.Gardner，C.Jordan，D.Twisell、及びP. Ward，Eur ．J.Pharmacol.，249，R3-R4(1993)”Anti-emetic profile of anon-p eptide neurokinin NK1 receptor antagonist”,CP-99,994,in the ferret を参 照。発明の概要 本発明は式Ｉの化合物に関する。 本発明はまた、活性成分としてこれらの新規化合物を含む医 薬組成物並びにある特定の疾患の治療における該新規化合物及びそれらの組成物 の使用に関する。 本発明の化合物はタキキニン受容体アンタゴニストであり、炎症性疾患、疼痛 又は偏頭痛、喘息、及び嘔吐の治療に有用である。発明の詳細な説明 一実施態様では、本発明は式Ｉの化合物及び医薬として許容可能なその塩に関 する。 ［上式のＲ1に結合した窒素は、必要によりＣ1-4アルキルもしくはフェニルＣ1- 4 アルキルで第４級化され、又は必要によりＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在 する：式中、 Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖のＣ1-8アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ2-8アルケニルか らなる群から選択される：但し、Ｃ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルは、必要に より一置換、二置換、 三置換又は四置換されているが、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、及びＦを含むように定義されるハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、又は一置換、二置換、又は三置換されているフェニル、但し、 置換基は、以下のものから独立に選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （１０）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ｊは１又は２である）、 （１１）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （１２）−ＣＯＲ6、 （１３）−ＣＯ2Ｒ6、 （１４）−ＯＲ6、 （１５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （ｇ）−ＮＲ6Ｒ7、 （ｈ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｊ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （ｋ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、 （ｌ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （ｍ）−ＣＯＲ6、 （ｎ）−ＣＯ2Ｒ6、 （ｏ）−ＯＲ6、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （ｑ）ヘテロアリール、但し、ヘテロアリールは、以下のものからなる群から独 立に選択される： （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１６）キノリル、 （１７）テトラゾリル、 （１８）チアジアゾリル、 （１９）チアゾリル、 （２０）チエニル、 （２１）チアゾリル、 但し、ヘテロアリールは未置換又は一置換、二置換もしくは三置換されているが 、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル； Ａｒは、以下のものからなる群から選択される： （１）フェニル、 （２）ピリジル、 （３）ピリミジル、 （４）ナフチル、 （５）フリル、 （６）ピリル、 （７）チエニル、 （８）イソチアゾリル、 （９）イミダゾリル、 （１０）ベンゾイミダゾリル、 （１１）テトラゾリル、 （１２）ピラジニル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）イソオキサゾリル、 （２３）チアゾリル、 （２４）オキサゾリル、 （２５）トリアジニル、 （２６）ベンゾチアゾリル、 （２７）ベンゾオキサゾリル、 （２８）イミダゾピラジニル、 （２９）トリアゾロピラジニル、 （３０）ナフチリジニル、 （３１）フロピリジニル、 （３２）チオピラノピリミジル並びにその５−オキシド及び５−ジオキシド、 （３３）ピリダジニル、 （３４）キナゾリニル、 （３５）プテリジニル、 （３６）トリアゾロピリミジル、 （３７）トリアゾロピラジニル、 （３８）チアプリニル、 （３９）オキサプリニル、 （４０）デアザプリニル、 但し、Ａｒ（１）〜（４０）は必要に応じて一置換又は二置換されるが、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は以下のもので置換されたＣ1-3アルキル 、 （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）フェニル、又は一置換、二置換又は三置換されたフェニル（但し置 換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから独立に選 択される）、 （ｂ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）k−（Ｃ1-6アルキル）、（ｎは、０、１又は２ である）、 （ｃ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＨ2、 （ｄ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、 （ｅ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＨＲ6、 （ｆ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＲ6−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｇ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、 （ｈ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｉ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ6、 （ｊ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ6−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｋ）−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、 （ｌ）−（ＣＨ2）nＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｍ）−（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7、 （ｎ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、 （ｏ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｐ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、 （ｑ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-6アルキル）、 （ｒ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｓ（Ｏ）k−Ｃ1-6アルキル、 （ｓ）−（ＣＨ2）nＮ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジＣ1-6アルキル ）、 （ｔ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール又は −（ＣＨ2）n−Ｏ−ヘテロアリール、 但し、ヘテロアリールは、以下のものからなる群から選択される： （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル又はオキソピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１６）キノリル、 （１７）テトラゾリル、 （１８）チアジアゾリル、 （１９）チアゾリル、 （２０）チエニル、 （２１）チアゾリル、 但し、ヘテロアリール基（１）〜（２１）は、未置換、一置換、二置換又は三置 換であるが、置換基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換もしくは一置換もしくは二置換のＣ1-6アル キル（但し置換基は、水素及びヒドロキシから選択される）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）オキソ、 （ｅ）ＯＲ6、 （ｆ）ハロゲン、 （ｇ）トリフルオロメチル、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）シアノ、 （ｊ）−ＮＨＲ6、 （ｋ）−ＮＲ6Ｒ7、 （ｌ）−ＮＨＣＯＲ6、 （ｍ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｎ）−ＮＨＣＯ2Ｒ6、 （ｏ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｐ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｑ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、 （ｒ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （ｓ）−ＣＯＲ6、 （ｔ）−ＣＯ2Ｒ6、 （ｕ）−Ｓ（Ｏ）jＲ6； Ｒ6は以下のものである： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、但し置換基は、 以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル； Ｒ7は以下のものである： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）未置換のフェニル又は以下のもので置換されたフェニル： （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ1-3アルキル、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）Ｃ1-3アルキルオキシ、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、但し置換基は、 以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （４）ナフチル、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、 但し、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （５）Ｃ1-3アルキルオキシ、 又は、 Ｒ6及びＲ7は一緒に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１個 又は２個のヘテロ原子を含む、５−、６−、又は７−員単環式飽和環を形成する が、該環は、未置換又は一 置換もしくは二置換であり、置換基は、以下のものから独立に選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル； Ｒ8及びＲ9は、各々独立に水素又は置換されたＣ1-4アルキルであり、置換基は 、以下のものからなる群から選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）水素、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）Ｃ1-3アルキルオキシ； 但し、Ａｒがフェニル、ピリジル又はピリミジルであるとき、Ａｒは一置換、二 置換又は三置換であり、更に、Ａｒが一置換フェニルであるとき、置換基はハロ 、ヒドロキシ、−ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、又はＣ1-4アルキル以外であり、Ａ ｒが二 置換又は三置換のとき、置換基の少なくとも一つかハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ1- 4 アルキル、ＣＦ3、又はＣ1-4アルキル以外である］ この実施態様の一つの属は、以下の特徴を有する式Ｉの化合物である。 ［Ｒ1は、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は分岐鎖アルキルから なる群から選択される：該アルキルは未置換又は一置換、二置換又は三置換アル キルであり、置換基は以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル、又は一置換、二置換、もしくは三置換フェニル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （ｄ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、但し、Ｒ6は水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ7はフェ ニルであって、必要に応じてＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、又はＣ1-3アルキルで置換されて いる、 （ｅ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｆ）−ＣＯＲ6、 （ｈ）−ＯＲ6； Ａｒは、以下のものからなる群から選択される： （１）フェニル、 （２）ピラジニル、 （３）ピラゾリル、 （４）ピリジル、 （５）ピリミジル、 （６）チエニル、 但し、Ａｒは、未置換、又は一置換もしくは二置換であり、置換基は以下のもの から独立に選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 で置換されたＣ1-3アルキル、 （ｂ）ＣＯＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｃ）ＣＯ2Ｈ、 （ｄ）ＣＯ2−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｅ）ＣＨ2ＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｆ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｈ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｉ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキル、 （ｊ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-3アルキル）、 （ｋ）ＣＨ2ＮＨ−Ｓ（Ｏ）j−Ｃ1-3アルキル、 （ｉ）ＣＨ2−ヘテロアリール基、但し、ヘテロアリール は、以下のものからなる群から選択される： （１）イミダゾリル、 （２）オキサゾリル （３）ピリジル、 （４）テトラゾリル、 （５）トリアゾリル、 但し、ヘテロアリール基は、未置換、一置換、二置換又は三置換であるが、置換 基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換又は一置換もしくは二置換のＣ1-6アルキル （但し置換基は、水素及びヒドロキシから選択される）；及び Ｒ9は水素である］ この属内の一群の化合物は、以下の特徴を有する式Ｉの化合物である。 ［Ａｒは、一置換又は二置換フェニルであり、置換基は以下のものからなる群 から独立に選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 で置換されたＣ1-3アルキル、 （ｂ）−ＣＨ2ＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｃ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｄ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｉ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキル、 （ｊ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-3アルキル）、 （ｋ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｓ（Ｏ）j−Ｃ1-3アルキル、 （ｌ）−ＣＨ2−ヘテロアリール基、但し、ヘテロアリールは、以下のもの からなる群から選択される： （１）イミダゾリル、 （２）オキサゾリル （３）ピリジル、 （４）テトラゾリル、 （５）トリアゾリル、 但し、ヘテロアリール基は、未置換、一置換、二置換又は三置換であるが、置換 基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換又は一置換もしくは二置換のＣ1-6アルキル （但し置換基は、水素及びヒドロキシから選択される）］ Ａｒが下図のものから選択される化合物は本発明を説明する。 本発明の第二の属は、Ａｒが下図のものからなる群から選択される式Ｉの化合 物を包含する。 以下の化合物並びに表１に列挙した化合物は本発明を説明する。 当業者が理解するように、本明細書で使用するハロはクロロ、フルオロ、ブロ モ、及びヨードを含むものとする。同様に、Ｃ1-6アルキルにおけるように、Ｃ1 -6 は、炭素１個、２個、３個、４個、５個、又は６個を有する基を含むように定 義され、Ｃ1-6アルキルは特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又 はヘキシルを含む。 実施例１−３２の化合物は、本発明を例示する。 別の実施態様では、式Ｉの化合物は以下のようなβ２−アゴニストと共投与さ れる： バムブテロール、米国特許第4,419,364号、Draco、1983年12月６日発行；ビト ルテロールメシレート、米国特許第4,138,581号、Sterling、1979年２月６日発 行；カルブテロール、米国特許第3,763,232号、Smith Kline、1973年10月２日発 行；タレンブテロール、米国特許第3,536,712号、Boehringer Ingelheim、1970 年10月27日発行；ドペキサミン、米国特許第4,645,768号、Fisons、1987年２月2 4日発行；フォルモテロール、米国特許第3,994,974号、Yamanouchi、1976年11月 30日発行；マブテロール、米国特許第4,119,710 号、Boehringer Ingelheim、19 78年10月10日発行；ピルブテロール塩酸塩、米 国特許第3,700,681号、Pfizer、1972年10月24日発行；プロカテロール塩酸塩、 米国特許第4,026,897号、Otsuka、1977年５月31日発行；リトドリン塩酸塩、米 国特許第3,410,944号、North American Philips、1968年11月12日発行；ブロサ テロール、米国特許第4,276,299号、Zambon、1981年６月30日発行、及び米国特 許第4,520,200号、Zambon、1985年５月28日発行；シマテロール、米国特許第4,4 07,819号、American Cyanamid、1983年10月４日発行；ドカルパミン、米国特許 第4,228,183号、Tanabe、1980年10月14日発行；サルメテロール、米国特許第4,9 92,474号、Glaxo、1991年２月21日発行及び米国特許第5,091,422号、Glaxo、199 2年２月25日発行。 式Ｉの化合物は、ＮＫ１及びＮＫ２受容体の両方、又はＮＫ１、ＮＫ２、及び ＮＫ３受容体の共拮抗作用(contomitantantagonism)によって有利に治療される 疾患又は状態の治療に特に有用である。これらの疾患には、糖尿病ニューロパシ ー又は末梢ニューロパシー及び化学療法誘起ニューロパシーなどのニューロパシ ー；喘息；変形性関節炎；リウマチ性関節炎；偏頭痛が含まれる。 第２の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、下記のものなど の別のＮＫ１又はＮＫ２アンタゴニストと一緒に共投与されることができる： 出願番号DO-139125、出願1987年６月８日、公開1979年12月12日； 出願番号EP-82568、出願1981年12月22日、公開1983年６月29日； 出願番号EP-490379、出願1990年12月13日、公開1992年６月17日； 出願番号EP-353732、出願1988年８月５日、公開1990年２月７日； 出願番号EP-161007、出願1984年１月13日、公開1985年11月13日； 出願番号EP-385-43、出願1989年２月28日、公開1990年９月５日； 出願番号WO8301251、出願1981年10月９日、公開1983年４月14日； 出願番号BE-894602、出願1981年10月９日、公開1983年１月31日； 出願番号DE3205991、出願1982年２月19日、公開1983年９月１ 日； 出願番号EP-327009、出願1988年２月２日、公開1989年８月９日； 出願番号EP-336230、出願1988年４月５日、公開1989年10月11日； 出願番号394989、出願1989年４月28日、公開1990年10月31日； 出願番号AU9068010、出願1989年12月22日、公開1991年６月27日； 出願番号EP-482539、出願1990年10月24日、公開1992年４月29日； 出願番号EP-443132、出願1990年12月10日、公開1991年８月28日； 出願番号EP-498069、出願1990年12月21日、公開1992年８月12日； 出願番号WO9222569、出願1991年６月19日、公開1992年12月23日； 出願番号JO4297492、出願1991年10月24日、公開1992年10月21日； 出願番号US4997853、出願1988年12月２日、公開1991年５月５日； 出願番号EP-272929、出願1986年12月24日、公開1988年６月29日； 出願番号EP-360390、出願1988年７月25日、公開1990年３月28日； 出願番号US3862114、出願1971年11月22日、公開1975年１月21日； 出願番号EP-219258、出願1985年９月30日、公開1987年４月22日； 出願番号US4742156、出願1985年９月30日、公開1988年５月３日； 出願番号EP-401177、出願1989年５月29日、公開1990年12月５日； 出願番号WO9202546、出願1990年８月３日、公開1992年２月20日； 出願番号EP-176436、出願1984年９月26日、公開1986年４月２日； 出願番号US4680283、出願1984年９月26日、公開1987年７月14 日； 出願番号WO9220661、出願1991年５月22日、公開1992年11月26日； 出願番号EP-520555、出願1991年６月24日、公開1992年12月30日； 出願番号EP-347802、出願1988年６月20日、公開1989年12月27日； 出願番号EP-412542、出願1989年８月10日、公開1991年２月13日； 出願番号WO9005729、出願1988年11月23日、公開1990年５月31日； 出願番号WO9005525、出願1988年11月23日、公開1990年５月31日； 出願番号EP-436334、出願1990年１月４日、公開1991年７月10日； 出願番号WO9118878、出願1990年５月31日、公開1991年12月12日； 出願番号WO9118899、出願1990年６月１日、公開1991年12月12日； 出願番号WO9201688、出願1990年７月23日、公開1992年２月６日； 出願番号WO9206079、出願1990年９月28日、公開1992年４月16日； 出願番号WO9212152、出願1991年１月３日、公開1992年７月23日； 出願番号WO9212151、出願1991年１月10日、公開1992年７月23日； 出願番号WO9215585、出願1991年３月１日、公開1992年４月29日； 出願番号WO022-676、出願1991年５月22日、公開1992年11月26日； 出願番号WO9221677、出願1991年５月31日、公開1992年12月10日； 出願番号WO9300331、出願1991年６月20日、公開1993年６月７日； 出願番号WO9300330、出願1991年６月21日、公開1993年１月７日； 出願番号WO9109844、出願1991年７月11日、公開1991年７月11 日； 出願番号EP-429366、出願1989年11月23日、公開1991年５月29日； 出願番号EP-430771、出願1989年11月23日、公開1991年６月５日； 出願番号EP-514274、出願1991年５月17日、公開1992年11月19日； 出願番号EP-514276、出願1991年５月17日、公開1992年11月19日； 出願番号EP-514275、出願1991年５月17日、公開1992年11月19日； 出願番号EP-514273、出願1991年５月17日、公開1992年11月19日； 出願番号EP-428434、出願1989年11月６日、公開1991年５月22日； 出願番号EP-474561、出願1990年５月９日、公開1992年３月11日； 出願番号EP-512901、出願1991年５月３日、公開1992年11月11日； 出願番号EP-512902、出願1991年５月３日、公開1992年11月11日； 出願番号EP-515240、出願1991年５月３日、公開1992年11月25日； 出願番号US4472305、出願1983年５月17日、公開1984年９月18日； 出願番号US4839465、出願1987年１月20日、公開1989年６月13日； 出願番号EP-101929、出願1982年７月28日、公開1984年３月７日； 出願番号WO9102745、出願1989年８月16日、公開1991年３月７日； 出願番号US3912711、出願1972年７月３日、公開1975年10月14日； 出願番号US4059693、出願1976年６月11日、公開1977年11月22日； 出願番号US4481139、出願1983年４月13日、公開1984年11月６日； 出願番号US7358073、出願1988年10月24日、公開1989年12 月19日； 出願番号US7261627、出願1988年10月24日、公開1989年３月７日； 上記は引用により本明細書に含まれるものとする。 第３の別の実施態様では、式Ｉの化合物はロイコトリエンアンタゴニストと共 投与されることができるが、このようなロイコトリエンＤ4アンタゴニストは、 欧州特許公開第480、717号（1992年４月15日公開）、米国特許第5,270,324号（1 993年12月14日公開）、欧州特許公開第604,114号(1994年６月公開)、米国特許第 4,859,692号(1989年８月22日公開)で開示されたものによって例示される。上記 の組合せは、喘息、慢性気管支炎、咳などの呼吸器疾患の治療で特に有用である 。 第４の実施態様では、式Ｉの化合物は、米国特許第2,789,118号、米国特許第2 ,990,401号、米国特許第3,048,581号、米国特許第3,126,375号、米国特許第3,92 9,768号、米国特許第3,996,359号、米国特許第3,928,326号、米国特許第3,749,7 12号で開示されたようなケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、 ベネコルテン、又はその他のものなどのエアロゾルのコルチコステロイドと組合 せて使用できる。 式Ｉの化合物は、タキキニン受容体、特にＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３の過刺激に よって特徴付けられる多数の臨床的疾患（ここで詳しく記載する）の予防及び治 療に有用である。 これらの疾患には以下のものが含まれる。不安、うつ病、精神病及び精神分裂 病などの中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型老人性痴呆、 アルツハイマー病及びダウン症候群などの神経変性疾患；多発性硬化症及び筋萎 縮性側索硬化症などの脱髄疾患、並びに糖尿病性又は末梢ニューロパシー、ＡＩ ＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘起ニューロパシー、及び神経痛などの他の 神経病理学的疾患；慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気管支痙攣及び喘息など の呼吸器疾患；炎症性脳疾患、乾せん、結合組織炎、変形性関節炎、及びリウマ チ性関節炎などの炎症性疾患；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなど の過敏症；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、 じん麻疹、及び他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；アルコール中毒などの嗜僻症 ；ストレス関連身体症；肩／手症候群などの反射性交換神経萎縮症；気分変調； 移植組織拒絶などの逆免疫反応及び全身性エリテマトーデスなどの免疫増強又は 抑制に関連した疾患；胃腸（ＧＩ） 疾患及びＧＩ管疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、失 禁、悪心、及び急性、遅延、手術後、後期、予期嘔吐を含む嘔吐などの内臓の神 経制御に関連した疾患など、このような嘔吐には例えば化学療法、放射線、手術 、偏頭痛、代謝又は微生物毒などの毒、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭疾患 、運動、機械的刺激、心理的ストレス又は撹乱、高所、無重力、例えば飲酒から 起こる中毒、及び頭蓋内圧の変動によって誘起される嘔吐、特に例えば、薬剤又 は放射線誘起嘔吐又は手術後悪心及び嘔吐がある；膀胱機能疾患；強皮症及び好 酸球性筋膜炎などの腺維組織増殖症及び膠原病；アンギナ、偏頭痛、及びReynau d病などの血管拡張疾患及び血管痙攣疾患が原因の血流疾患；疼痛又は痛覚、例 えば前述の疾患のいずれかが原因となる、又はいずれかに関連したもの、特に偏 頭痛における痛みの伝達。従って、これらの化合物は、タキキニン受容体、特に ＮＫ１、ＮＫ２、及びＮＫ３の過刺激と関連した生理的疾患の治療での使用に容 易に適合される。 本発明の化合物は、疼痛又は痛覚及び／又は炎症及び例えば、糖尿病性又は末 梢ニューロパシーなどのニューロパシー、化学療法誘起ニューロパシー；喘息； 変形性関節炎；リウマチ性関 節炎；偏頭痛などと関連した疾患の治療に特に有用である。 これらの疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物は、通常の非毒性の医 薬として許容可能な担体、アジュバント、ベヒクルを含む投与単位組成物として 、経口、局所、非経口、ＩＣＶ、吸入スプレー、直腸に投与できる。本明細書で 使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、槽内注射、 又は輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの 温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。 活性成分を含む医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、ひし型錠剤 、水性懸濁液又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カ プセル、又はシロップもしくはエリキシル剤として適切な形態でありうる。経口 使用の組成物は、医薬組成物製造のための当業界公知の任意の方法で製造でき、 このような組成物は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、保存剤からなる群から選 択される一つ以上の薬剤を含むことができ、医薬的に上品で美味の組成物を得る ことができる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容 可能な賦形剤と混和して含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸 カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム などの不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び 崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；例えばステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤でありうる。錠剤はコート されなくともよいし、胃腸管で崩壊と吸収を遅延させ、それにより長時間作用を 維持させるために公知の技術でコートされてもよい。例えば、モノステアリン酸 グリセロール又はジステアリン酸グリセロールのような時間遅延物質を使用でき る。錠剤は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、第4,265,874号に記載の 技術でコートされ、放出制御のための浸透性治療錠剤をも形成できる。 活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活 性固体希釈剤と混合している硬ゼラチンカプセルとしても、経口使用の組成物を 製造できるし、あるいは活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、液体 パラフィン、もしくはオリーブ油、と混合している軟ゼラチンカプセルとしても 製造できる。 水懸濁液は、水懸濁液の製造に適した賦形剤と混和している 活性成分を含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナト リウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸 ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの 懸濁剤である。分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド 、又は例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪 酸との縮合生成物、又は例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどのエ チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はポリオキシエチレ ンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシ トール由来の部分的エステルとの縮合生成物、又は例えばポリエチレンソルビタ ンモノオレエートなどの、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物 由来の部分的エステルとの縮合生成物でありうる。水懸濁液はまた、一つ以上の 保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、及 び一種以上の着色剤、及び一種以上のフレーバー剤、及びスクロース又はサッカ リンなどの一種以上の甘味剤を含みうる。 例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナ ッツ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁するこ とにより、油性懸濁液を製造できる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬パラフィン 又はセチルアルコールなどの濃稠化剤を含むことができる。上述のような甘味剤 、及びフレーバー剤を加えて、美味の経口組成物を得ることができる。アスコル ビン酸などの抗酸化剤を添加して、これらの組成物を保存できる。 水の添加による水懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分 散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の保存剤と混和して提供する。適切な分散 剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述のものによって例示される。更なる賦形剤、例 えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在しうる。 本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は 、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油などの植物油、又は例えば液体パラフ ィンなどの鉱油、又はそれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は天然のゴム、 例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴム、及び天然のホスファチド、例 えば、大豆レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分 エステル、例えば、ソルビタンモノ オレエート、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポ リオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。該エマルションはまた 、甘味剤及びフレーバー剤を含みうる。 シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトール、又はスクロースと共に処方されることができる。このよ うな組成物はまた、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤及び着色剤を含みうる。医薬 組成物は、減菌注射用水懸濁液又は油性懸濁液の形態でありうる。上述の適切な 分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術によりこの懸濁液を処方で きる。滅菌注射用組成物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒 中の、例えば１，３−ブタンジオールの溶液として、滅菌注射用溶液又は懸濁液 でありうる。使用できる許容可能なベヒクル及び溶媒には水、リンガー液、及び 等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体と して通常使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセライドを含む任 意の低刺激性の不揮発油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤 の製造に使用できる。 式Ｉの化合物を、直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。通常 の温度では固体であるが直固温度では液体であり、そのため直腸では融解し薬剤 を放出する適切な非刺激性の賦形剤を、薬剤と混合して上記組成物を製造できる 。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールである。 局所使用の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸 濁液等を使用する。（本適用の目的のために、局所適用は口洗浄液及びうがい薬 を含むものとする。） タキキニンの過剰と関連する疾患の治療において、一般的に適切な用量レベル は、一日当り、患者体重１ｋｇ当り、約0.001〜50ｍｇであろうが、それを１回 投与で、又は多数回投与で投与できる。好ましくは用量レベルは、１日当り約０ ．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇであろう。より好ましくは１日当り約０．０５〜約１ ０ｍｇ／ｋｇであろう。適切な用量レベルは、１日当り約０．００１〜２５ｍｇ ／ｋｇ、１日当り約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当り約０．００５〜 ５ｍｇ／ｋｇでありうる。この範囲で、用量は１日当り０．００５〜０．０５、 ０．０５〜０．５、又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇでありうる。化合物を、１日 当り１〜４回、好ましくは１日当り１度又は２ 度の投与法で投与できる。 タキキニン拮抗作用アッセイ 本発明の化合物は、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、疼痛又は偏頭痛 、及び喘息の治療を必要とする哺乳動物の治療において、タキキニン、特にサブ スタンスＰとニューロキニンＡに拮抗させるのに有用である。Ａ．ＣＯＳでの受容体発現 クローン化されたヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳで一過 性に発現させるために、ヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＤＭ９にク ローン化したが、ｐＣＤＭ９は、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）のＳａｃ II部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋のヌクレオチ ド１９７３〜２９６４）を挿入することによりｐＣＤＭ８から得られた。プラス ミドＤＮＡ２０μｇのＣＯＳ細胞一千万細胞へのトランスフェクションは、トラ ンスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ2，１ ．２ｍＭ ＭｇＣｌ2，２．４ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4，０．６ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4，１ ０ｍＭグルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）８００μｌ中で、ＩＢ Ｉ ＧＥＮＥ ＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を使用して２６０Ｖ、９５ ０μＦでのエレクトロポレーションで達成された。１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、及び９０％ＤＭ ＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、細胞を、結合 アッセイの前、３日間５％ＣＯ2、３７℃でインキュベートした。同様の方法を 使用してＮＫ２受容体を発現させた。Ｂ．ＣＨＯでの安定な発現 クローン化されたヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するために、ｃ ＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＴＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した 。プラスミドＤＮＡ２０μｇのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションは、０．６ ２５ｍｇ／ｍｌニシン精子ＤＮＡを補充したトランスフェクション緩衝液８００ μｌ中で、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用して３００Ｖ、９５ ０μＦでのエレクトロポレーションで達成された。ＣＨＯ培地（１０％ウシ胎児 血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１ ／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、 ９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ） 、０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）中で、トランスフェクトされた細 胞を、コロニーが目で見えるまで、５％ＣＯ2、３７℃でインキュベートした。 各々のコロニーを分散し、増殖させた。最大数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クロ ーンを、薬剤スクリーニングなどの次の適用のために選別した。 同様の方法を使用してヒトＮＫ２受容体を発現させた。Ｃ．ＣＯＳ又はＣＨＯを使用するアッセイプロトコル ＣＯＳ細胞又はＣＨＯ細胞で発現されているヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、 未標識サブスタンスＰ又はヒトＮＫ１Ｒに結合する任意の他のリガンドと拮抗す る放射活性標識リガンドとして125Ｉ−サブスタンスＰ（125Ｉ−ＳＰ，ＤＵ Ｐ ＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手）の使用に基づく。ＣＯＳ又はＨＯの単層 細胞培養物を、非酵素的溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌ ｅｔｔｅ，ＮＪ）で解離させ、適当な容量の結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭＭｎＣｌ2，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌバ シトラシン，０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン，０．０２ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．０１ｍＭホスホラミドン）に再懸濁し、細胞懸濁液２ ００μｌが特異的125Ｉ−ＳＰ結合約１０，０００ｃｐｍ（約５０，０００〜２ ００，０００細胞）をもたらすようにした。結合アッセイにおいて、ＤＭＳＯ中 に２０μｌの１．５〜０．２５ｎＭ125Ｉ−ＳＰ及び未標識サブスタンスＰ又は 任意の他の試験化合物５μｌを含むチューブに細胞５００μｌを加えた。４℃又 は室温で１時間優しく撹拌しながら、チューブをインキュベートした。結合放射 活性を、ＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍ Ｄ）によって未結合放射活性から分離した。該フィルターは０．１％ポリエチレ ンイミンで予め湿らせておいた。フィルターを３回、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔ ｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ2，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）３ｍｌで洗 浄し、その放射活性をガンマカウンターで測定した。125Ｉ−ＮＫＡをリガンド として使用した以外は、ＮＫ２に対して同様のアッセイを使用した。 ＮＫＲ１によるホスホリパーゼＣの活性化はまた、ＩＰ3の分解産物であるイ ノシトール一リン酸の蓄積を測定することにより、ヒトＮＫ１Ｒを発現している ＣＨＯ細胞において測定で きる。ＣＨＯ細胞を、ウエル当り２５０，０００細胞を、１２ウエルプレートに 接種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベートした後で、細胞に3Ｈ−ミオイノ シトール０．０２５ｕＣｉ／ｍｌを与え、一晩インキュベートする。細胞外放射 能活性を、リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄して除去する。試験化合物を添加した 場合としない場合でそれぞれ、ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭでウエルに加え、 ３７℃で１５分間インキュベーションを続ける。サブスタンスＰを最終濃度０． ３ｎＭでウエルに加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃でのインキュベーシ ョン３０分後、培地を除去し、０．１Ｎ ＨＣｌを加える。各ウエルを４℃で音 波処理し、ＣＨＣｌ3／メタノール（１：１）で抽出する。水層を１ｍｌのＤｏ ｗｅｘ ＡＧ １×８イオン交換カラムにかける。カラムを０．１Ｎギ酸、続い て０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール一リ ン酸を、０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、ベータカウンター で定量する。ＮＫＡを刺激アゴニストとして使用した以外は、同様の方法を使用 してＮＫ２受容体での拮抗作用を評価する。 下記の実施例で例示した式Ｉの化合物は、ＮＫ−１受容体の 場合、濃度範囲０．０１ｎＭ〜１．０μＭで、ＮＫ−２受容体の場合、０．０１ ｎＭ〜５μＭで、ＮＫ−３受容体の場合、１．０ｎＭ〜１０μＭで放射能活性リ ガンドを置換することが知見された。比較として、ＦＫ−２２４の活性が、Ichi noe,M.ら、Lancet, Vol.340，pp1248-1251(1992)に開示されている。 本発明の化合物を製造する幾つかの方法を、以下のスキーム及び実施例で説明 する。出発物質を、公知の方法により、又は例示したように製造する。置換され たプリンを、米国特許第5,057,517 号で開示されたように製造できる。イミダゾ （１．２−ａ）ピラジニルを、米国特許第4,242,344号で開示されたように製造 できる。（１，２，４）−トリアゾロ（１．５−ａ）ピラジニルを、J.Org.Chem ，1974，39，2143 及びＪ．Ｃ．Ｓ．Perkin I，1980,506で開示されたように製 造できる。１，７−ナフチリジニルを、J.Org.Chem．1963,28，1753で開示され たように製造できる。フロ（３．２−ｃ）ピリジニルを、J.Heterocyclic Chem. ，1982，19，1207で開示されたように製 造できる。置換されている６−Ｈ−７，８−ジヒドロチオピラノ（３．２−ｄ） ピリミジルを、Arch.Int.Pharmacodyn.1986,280，pp302-313 で開示されたよう に製造できる。当業者に理解されることであるが、置換基Ｒ8及びＲ9を有する化 合物は、本質的にスキームで開示したように製造できる。 本発明の化合物は、適切な条件下ピペラジン１（Ｒ1＝Ｈ）をアルキル化して 製造される（スキーム１）。実施例１工程Ｅで説明した１つの方法では、ピペラ ジン１（Ｒ1＝Ｈ）を適当なアルデヒドと結合させ、中間体イミンを化学的に（ 例えば、シアノホウ水素化ナトリウムを使用して）、又は触媒的に（例えば水素 及び炭素上パラジウム、又はラネーニッケル触媒を使用して）アミンに還元する （スキーム１）。この反応に必要なアルデヒドは、化学文献で一般的に公知の方 法で製造されうる。本発明の目的のために、代表的アルデヒドの製造は、Hale,J .J.、Finke,P.E.、MacCoss,M．Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters 19 93 3，319-322の方法の実施例１工程Ａで記載されている。 本発明の別の実施態様で、ピペラジン１（Ｒ1＝Ｈ）を、ハロゲン化アルキル 又はアルキルスルホネートエステル（無機酸 又はスルホン酸副生成物を中和するために塩基を添加して、又は添加せずに）で アルキル化し、所望の化合物を得る（スキーム１）。この反応に必要なハロゲン 化アルキル又はアルキルスルホネートは、化学文献で一般的に公知の方法で製造 されることができる。本発明の目的のために、上記のように製造したアルデヒド は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化リ チウムアルミニウムでアルコールに還元することができ、生成物のアルコールは 、March J.，Advanced Organic Chemistry，３版、John Wiley & Sons,New York ，pp.382-384(1985)に記載の方法を使用してハロゲン化アルキルに変換すること ができるか、又はMarch J.，Advanced OrganicChemistry，３版、John Wiley & Sons,New York，pp.444(1985)に記載の方法を使用して、アルキルスルホネート エステルに変換することができる。 本発明の別の実施態様で、１（Ｒ1＝Ｈ）をアシル化して第３級アミドを得る ことができ、続いて、強還元剤（例えばボランジメチルスルフィドを含むジホラ ン、及び水素化リチウムアルミニウム）による還元により所望の化合物を得る（ スキーム１）。この反応に必要なアシル化剤は、化学文献で一般的に公 知の方法で製造されることができる。本発明の目的のために、上記のように製造 されたアルデヒドを、酸中の過マンガン酸塩、又は酸化銀などの通常使用される 試薬を使用して酸化することができる。得られた酸を、酸クロリド又は混合無水 物として活性化し、それを使用して１をアシル化できる。生成物のアミドは本質 的にそれ自体ニューロキニンアンタゴニストでありえ、又はジボラン又は水素化 リチウムアルミニウムなどの強還元剤で還元し、第３級アミンを得ることができ る。 必要に応じて、アルキル化工程で形成された化合物１を、その後の反応で更に 修飾できる。このようなアプローチの一つの例では、ピペラジンフラグメントは ニトロ基を含むことができ、結合工程後、還元してアミンを得る。得られたアミ ンを更にアシル化で修飾して、所望の化合物を得る。ピペラジンフラグメントは また、ベンジルエステル又はｔ−ブチルエステルなどの保護基を含むことができ る。還元的アミノ化の後、保護基を除去し、得られた酸を更に反応させ、更なる アナログを得る。あるいは、アルデヒド部分はまた、アミノ機能のため、ｔ−ブ トキシカルボニルなどの保護基を含むことができる。還元的アミノ化後、ｔ−ブ トキシカルボニル基を、トリフルオロ酢酸、ギ酸、又は塩酸などの強酸による処 理により除去する。得られたアミンをアシル化し、他のアナログを得ることがで きる。 結合反応で使用するピペラジン出発物質は文献に記載の方法を使用して製造さ れる。より詳細には以下の文献に記載のように製造される。Meurer，米国特許第 5,057,517号；米国特許第4,242,344号;J.Org.Chem,1974,39,2143及びJ.C.S.Perk in I ,1980,506；J.Org.Chem.1963,28,1753；J.Heterocyclic Chem.,1982,19,120 7;Arch.Int.Pharmacodyn.1986,280,pp302-313； Meurer,L.C.ら、J.Med.Chem.，1992，35，3845-3857。これらの公知の化合物の いずれもニューロキニンアンタゴニストであると主張されていない。あるいは、 ピペラジン基質は、スキーム２−４に例示のように製造できる。 置換されている４−アリールピペラジンは、スキーム２で示したように適切な フルオロベンゼン誘導体から調製することができる。即ち、Ｋ2ＣＯ3などの塩基 の存在下、２−フルオロベンゾニトリルを、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラ ジンと反応させて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シアノフェニル） −ピペラジンを得る。ラネーニッケルの存在下の水素化による、又は他の公知の 方法によるシアノ基の還元により、ベンジルアミンを得、それをアシル化できる (実施例１工程Ｄ)。ｔ−ブトキシカルボニル保護基を、トリフルオロ酢酸又は無 水ＨＣｌによる処理で除去し、ピペラジンを得、それを還元的アミノ化工程で使 用できる（実施例１工程Ｅ）。２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、２−ク ロロ−ニトロベンゼンを使用する同様の反応により、置換されたアニリンを含む 化合物を得ることができる。この反応順序で２−フルオロ安息香酸を置換して、 安息香酸又はその誘導体を含むアナログを製造できる。 ヘテロ環置換基を含むアリールピペラジン誘導体を、スキーム３で示すように 合成できる。上記に示す２−フルオロベンズアルデヒドと１−ｔ−ブトキシカル ボニルピペラジンの反応により、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ホル ミルフェニル）−ピペラジンを得る（実施例９工程Ａ）。アルデヒドの還元と得 られたアルコールのメタンスルホニルクロリドによる処理によりメシラートを得 るが、一方トリフェニルホスフィンと四臭化炭素によるアルコールの処理により 臭化物を得る。塩 基の存在下、イミダゾールなどのヘテロ環によるメシラートの置換（実施例９工 程Ｃ）とｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去によりピペラジンを得、それを使 用してスキーム１に記載の結合反応に使用する。 ヘテロアリール置換基を含むピペラジンの製造を、スキーム４に示す。８−ク ロロ−１，７−ナフチリジン（実施例２２工程Ａ）又は８−クロロ−（１，２， ４）−トリアゾロ（１，５ −ａ）ピラジン（実施例２３工程Ａ）などのクロロ置換ヘテロ芳香族化合物と、 １−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンの反応により、保護基のついたピペラ ジンを得る。酸処理による、ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去により結合行 程で使用されるピペラジン基質を得る。 標的化合物のヒドロキシメチル誘導体の製造をスキーム５に示す。オキサゾリ ジノンイミドは例示した酸から、対応する酸クロリド（塩化オキサリル又は塩化 チオニルでの処理による）の形成とＮ−リチオ２（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジ ノンの添加により、製造できる。エノラートアジド化は、Evans,D.A.ら、J.Am.C hem.Soc. 1990，112，4011-4030の方法などの種々の方 法で達成できる。オキサゾリジノン部分の還元を、種々の水素化金属試薬（例え ばＬｉＢＨ4／ＭｅＯＨ，ＬｉＡｌＨ4など）で行うことができる。それから、ア ジドを、ＰＰｈ3／Ｈ2Ｏ又はＮａＢＨ4による処理で還元する。環状カーバメー トの形成を、文献の方法、即ちホスゲン、トリホスゲン、又はカルボニルジイミ ダゾールによって達成する。オレフィンのアルデヒドへの酸化的開裂、次に、ス キーム１に記載したように、アミン塩による還元的アミノ化により、標的化合物 を製造する。実施例４８で説明した一方法で、ヘテロアリール置換アリールピペ ラジンにより、アルデヒドを還元的にアミノ化し、標的前駆体を得る。塩基性条 件下（例えば高温でのエタノール中水酸化カリウムなど）、環状カーバメートの 加水分解、次にアリールカルボン酸（例えば塩化アロイル）由来の活性アシル化 試薬と結合させることによる０℃での選択的アミド形成により、α−ヒドロキシ メチルアミドを得る。 分岐側鎖にヘテロアリール置換基を含むピペラジンの製造を、スキーム６に示 す。２−ピペラジニル−ベンズアルデヒド誘導体の合成をスキーム３で記載する が、その２−ピペラジニル−ベンズアルデヒド誘導体と、例えば臭化メチルマグ ネシウムなどのグリニャール試薬のような求核性炭素との反応により、対応する ベンジル性(benzylic)アルコールを得る。ジエチルアゾジカルボキシラートとト リフェニルホスフィンの存在下、該アルコールのカリウムフタルイミドでの処理 により、ベンジル性アミンへの変換を行うことができ、ベンジル性Ｎ−フタルイ ミド誘導体を得る。その後、ヒドラジン水和物と共に加熱して、遊離第１級アミ ンを得る。ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの塩化アルキルスルホニル又は 塩化アリールスルホニルによるヒドロキシル基の活性化によっても、対応するベ ンジル性アミンへの変換を行うことができ、ベンジル性スルホネートエステルを 得る。その後、スルホネートエステルを、アンモニア又は第１級もしくは第２級 アミンで置換する。あるいは、アジ化ナトリウム、アジ化亜鉛、又はテトラブチ ルアンモニウムアジドなどのアジドアニオンの適切な塩で、スルホネートエステ ルを置換でき、得られたアルキルアジドを、炭素上５％パラジウ ムなどの適切な触媒の存在下、水素ガスで、第１級アミンへ還元できる。あるい は、トリフェニルホスフィンによる処理、次に加水分解により、アルキルアジド を還元でき、第１級アミンを得ることができる。 アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、カルボン酸クロ リド、カルボン酸無水物、、アルキルクロロホルメート、カルバミルクロリド、 アルキルイソシアネート、アリールイソシアネートなどの、多数の求電子試薬で 、ベンジル性アミンの誘導体を作製でき、スルホンアミド、カルボキサミド、尿 素、又はカーバメートを得ることができる。その後、これらの中間体を酸性条件 下脱保護し、Ｂｏｃ基を除去し、遊離ピペラジンを得、スキーム１に記載の結合 反応に使用できる。 実施例１ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−(Ｎ−３，５−ジメ チルベンゾイル)−(メチルアミノ)）ブチル）−４−（(２−アセチルアミノメチ ル)フェニル）ピペラジン ステップＡ：３−（(Ｓ)−(３，４−ジクロロフェニル)） −４−（（３，５−ジメチルベンゾイル）メ チルアミノ）ブタナール ３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2と７滴のＤＭＦ中４．８１ｇ(３２ｍｍｏｌ)の３，５− ジメチル安息香酸の懸濁液に、３．３ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを 加えた。１時間撹拌後に、全ての固体が溶解し、ガスの放出が停止した。溶液を 濃縮し、残留酸塩化物を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液を、氷浴中 で冷却しながら、５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び５．３ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）のトリ エチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）に溶解した７．２ｇ（２９ｍｍｏｌ）の３（Ｓ）−（ ３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−１−ペンテン（Ｊ．Ｈａｌｅ ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬ ｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３，３１９−３２２に記載の 方法で製造）の溶液に加えた。５分後に氷浴を除去し、１時間攪拌した。反応混 合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、１．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及びブライ ンで洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水、濃縮して、１１．９８ｇの残留油状物 を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，アミドの回転異性体及び線幅の広がりによりｐｐｍ範 囲を得る）δ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１−３．９（ｍ，８Ｈ），４．９−５ ．１（ｍ，２Ｈ），５．４−５．７（ｍ，１Ｈ），６．５−７．４（ｍ，６Ｈ） 。 残渣を４５ｍｌのアセトン、１５ｍｌのｔ−ブタノール及び１５ｍｌの水に溶 解した。この溶液に、０．７５ｍｌの四酸化オスミウム（４％水溶液）及び３． ６３ｇ（３１ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンＮ−オキシドを加えた。１８時 間攪拌した後、約３０ｍｌの１０％水性Ｎａ2ＳＯ3を加えて反応をクエンチし、 もとの量の２５％に濃縮した。残渣を水と１：１のエーテル（Ｅｔ2Ｏ）：酢酸 エチル（ＥｔＯＡｃ）に分配し、層を分離、水性層をＥｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃで再 抽出した。各有機層を水、ブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4を通して濾過して脱水し た。合わせた濾液を濃縮して、粗ジオールを得た。 ６０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２０ｍｌの水に溶解したジオー ルの溶液を６．６３ｇ（３１ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムで処理した。２ 時間攪拌した後、反応物をＥｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃで希釈、水とブラインで洗浄し た。有機層を脱水（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾液を濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サンを用いる分取液体クロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、薄黄色の固体 として標記化合物７．８６ｇ（３ステップで７２％の収率）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，アミドの回転異性体及び線幅の広がりによりｐｐｍ範 囲を得る）δ２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６−３．９（ｍ，８Ｈ），６．５−７ ．５（ｍ，６Ｈ），９，７３（ｓ，１Ｈ）。 ステップＢ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−シ アノ）フェニルピペラジン ３０ｍｌのＤＭＦに溶解した１０ｇ(５３．７ｍｍｏｌ)のピペラジンカルボン 酸ｔ−ブチル及び４．３４ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のｏ−フルオロベンゾニトリ ルの溶液に、２２．２６ｇ（１６１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び２３０ｍｇ（ ３．６ｍｍｏｌ）の銅粉末を加えた。反応混合物を 油浴中１５０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した 。残留物質をＥｔＯＡｃに懸濁し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を飽 和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水、濾過、濃縮し、ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→７：１で溶離するシリカゲルカラム上のクロマトグラ フィーにかけて、７．８４ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），３．１３（ ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０４（ｓ，２Ｈ），７．４ ６−７．５８（ｓ，２Ｈ）。 ステップＣ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ア ミノメチル）フェニルピペラジン ３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−(２−シアノ) フェニルピペラジンをＥｔＯＨ（６５ｍｌ）及び液体ＮＨ3（１３ｍｌ）に溶解 し、ボンベ(Ｈ2１０００ｐｓｉ，８０℃，３６時間)中で水素化した。次いで、 減圧下に溶媒を除去して標記化合物を得、これをさらに精製することなく次のス テップＤに用いた。 ステップＤ：４−（２−（アセチルアミノメチル）フェニ ル）ピペラジン ３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．２５８ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の４−（２ −アミノメチル）フェニル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（上記ステ ップＣ由来）の溶液を０．０７５ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）の塩化アセチル及び ０．１５ｍｌ（１．０７ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎで処理した。２０分間攪拌した後 、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾液を濃縮し、残渣を１０滴のアニソール及び２ｍｌ の冷ＴＦＡで処理した。溶液を氷浴中で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を ＣＨ2Ｃｌ2と希ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄、脱水し、濾液を 濃縮して、０．１９８ｇ（９６％）の標記化合物を得、これをさらに精製するこ となく次のステップに用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３． ０２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ＡＢ，２Ｈ），６．５５（広幅ｓ，１Ｈ），６． ８５−７．４（ｍ，４Ｈ）。 ステップＥ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジメチルベ ンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）− ４−（２−（アセチルアミノメチル）フェニ ル）ピペラジン １ｍｌのＭｅＯＨに溶解した０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ） −（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジメチルベンゾイル）メ チルアミノ）ブタナール（ステップＡ）の溶液に、０．０９９ｇ（０．４２ｍｍ ｏｌ）の４−（２−アセチルアミノメチル）フェニルピペラジン（ステップＤ） 、０．３ｇの粉末４Å分子ふるい及び２０μｌの酢酸を加えた。混合物を１．５ 時間攪拌した後、３ｍｌのＴＨＦに溶解した０．０６３ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮａ ＣＮＢＨ3の溶液を加えた。ガスの放出がいくらか認められた。１時間経過して ＴＬＣにより反応の完結が認められた後、混合物をセライトパッドを通して濾過 し、反応フラスコ及びパッドをＭｅＯＨでリンスした。濾液を約２ｍｌに濃縮し 、残渣をＥｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃで希釈した。Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ溶液を水、ブラ インで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾液を濃縮し、残渣を、８８：１０：２ のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎを用いる分取ＴＬＣにかけて精製し、白色泡 状物として０．１６３ ｇ（８６％）の標記化合物を単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，アミドの回転異性体及び線幅の広がりによりｐｐｍ範 囲を得る）δ１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５−３．９（ｍ，１８Ｈ），２．２７ （ｓ，６Ｈ），４．４８（ＡＢ，２Ｈ），６．３−６．５（広幅，１Ｈ），６． ６−７．５（ｍ，１０Ｈ）。 実施例２ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ クロロベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（アセチルアミ ノメチル）フェニル）ピペラジン ステップＡ：３−（(Ｓ)−(３，４−ジクロロフェニル)） −４−（（３，５−ジクロロベンゾイル）メ チルアミノ）ブタナール 実施例１、ステップＡに記載の手順に従い、但し、新規に製造した３，５−ジ メチルベンゾイルクロリドの代わりに３，５−クロロベンゾイルクロリドを用い て標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，アミドの回転異性体及び線幅の広がりによりｐｐｍ範 囲を得る）δ２．６−３．９（ｍ， ８Ｈ），６．７−７．５（ｍ，６Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。 ステップＢ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジクロロベ ンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）− ４−（２−アセチルアミノメチルフェニル） ピペラジン 実施例１、ステップＥに記載の手順を用い、アルデヒド成分として３−（（Ｓ ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジクロロベンゾイル） メチルアミノ）ブタナールを用いて標記化合物を製造した。 質量スペクトル(ＣＩ)６３７(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体），６３５（35Ｃｌ＋35Ｃ ｌ同位体）。 実施例３〜８の化合物は、実施例１、ステップＥの手順に従い、必要なピペラ ジンを、３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジ メチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール(実施例１、ステップＡ)か、又は ３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジクロロベ ンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（実施例２、ステップＡ）と反応させて製 造した。ピペラジン基質は、実施例１、ステップＤの方法に従 い、適切なアシル化剤を用いて合成した。 実施例３ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−メチルアミノ カルボニルアミノメチル）フェニル）ピペラジン 質量スペクトル(ＣＩ)６１２（37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体），６１０（35Ｃｌ＋35Ｃ ｌ同位体）。 実施例４ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−ジメチルアミ ノカルボニルアミノメチル）フェニル）ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）６２６（37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体），６２４（35Ｃｌ＋35 Ｃｌ同位体）。 実施例５ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチルスルホニ ルアミノメチルフェニル）ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）６３３（37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体），６３１（35Ｃｌ＋35 Ｃｌ同位体）。 実施例６ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ クロロベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−メチルアミノ カルボニルアミノメチル）フェニル）ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）６５２(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６５０（35Ｃｌ＋35Ｃ ｌ同位体）。 実施例７ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ クロロベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−ジメチルアミ ノカルボニルアミノメチル）フェニル）ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）６６８(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６６６（35Ｃｌ＋35Ｃ ｌ同位体）。 実施例８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ クロロベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチルスルホニ ルアミノメチルフェニル）ピペラジン 質量スペクトル(ＣＩ)６７５(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６７３（35Ｃｌ＋35Ｃｌ 同位体）。 実施例９ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（（１′−イミ ダゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン ステップＡ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ホ ルミルフェニル）ピペラジン １４ｍｌのＤＭＦに溶解した１ｇ（８ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンズアルデ ヒドの溶液に、２．２５ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１−ピペラジンカルボン酸ｔ −ブチルを加えた。得られた溶液を５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の銅粉末及び５ ．１ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3粉末で処理し、懸濁液を封管中で１５０ ℃に加熱した。１８時間後、反応物を冷却し、封管内容物を水とＥｔＯＡｃに分 配した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層を合わせた。有機層を水、ブラ インで洗浄、脱水した。濾液を濃縮し、残渣を１２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用 いるフラッシュカラム 上のクロマトグラフィーにかけ、１．１５ｇ（４９％）の１−ｔ−ブトキシカル ボニル−４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジンを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），３． ５９（ｍ，４Ｈ），７．０−７．８（ｍ，４Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。 ステップＢ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒ ドロキシメチルフェニル）ピペラジン １０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した１．１５ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブ トキシカルボニル−４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジンの溶液を０．１５ ｇ(３．９６ｍｍｏｌ)のＮａＢＨ4で処理した。２時間後、１．２Ｎ ＨＣｌを加 えて反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を水、 ブラインで洗浄、脱水した。濾液を濃縮し、白色泡状物として１．１ｇ（９５％ ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペ ラジンを得、これを精製することなく次のステップに用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），３ ．５９（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ， ２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，４Ｈ）。 ステップＣ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （(１′−イミダゾリル)メチル）フェニル） ピペラジン ２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカ ルボニル−４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジンに、０．０６４ｍ ｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド及び０．１１ｍｌ（０．８ ２ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを加えた。３０分間攪拌した後、反応物を水とＣＨ2Ｃｌ2 に分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで洗浄、脱水、濃縮し、残渣を１ｍｌの ＤＭＦに溶解した。該溶液を、３０分間攪拌しておいた、１ｍｌのＤＭＦ中の５ １ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のイミダゾールと１８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の ＮａＨとの混合物に加えた。６０℃で１８時間加熱した後、反応混合物を冷却し 、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄、脱水し、濾液を濃 縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を用いるクロマトグラフィーにかけ 、０．０９６ｇ（４１％）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（（１′ −イミダゾリル）メチル）フェニル）ピペ ラジンを単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），３ ．５３（ｍ，４Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０−７ ．４（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。 ステップＤ：４−（２−（(１′−イミダゾリル)メチル） フェニル）ピペラジン ０．０９６ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２ −（(１′−イミダゾリル)メチル）フェニル）ピペラジンに、冷ＴＦＡ（１ｍｌ ）及びアニソール（０．１ｍｌ）を加えた。浴を除去し、混合物を室温に温めな がら１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と希ＮａＯＨに分 配した。ＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで洗浄、脱水、濃縮して、０．０４７ｇ(６９ ％)の標記化合物を得、これを精製することなく次のステップに用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），５ ．２（ｓ，２Ｈ），６．８９−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。 ステップＥ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジメチルベ ンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（（１′−イミダゾリル）メチル）フ ェニル）ピペラジン 実施例１、ステップＥの方法に従い、４７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−（ ２−（（１′−イミダゾリル）メチル）フェニル）ピペラジンと９２ｍｇ(０． ２４ｍｍｏｌ)の３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３ ，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナールとを反応させて、５５ｍ ｇ（４７％）の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，アミドの回転異性体と線幅の広がりによりｐｐｍ範囲 を得る）δ１．５−３．９（ｍ，１８Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），５．１４（ ｓ，２Ｈ），６．６−７．６（ｍ，１３Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）６０６（37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体），６０４（35Ｃｌ＋35 Ｃｌ）。 実施例１０〜１４の化合物は、実施例９の手順に従い、ステップＣでイミダゾ ールを必要な複素環に代え、３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（（３， ５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（実施例１、ステップＡ由 来）か、又は３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５ −ジクロロベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（実施例２、ステップＡ由来 ）を用いてステップＥを実施して製造した。 実施例１０ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ クロロベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′−（１′ ，２′，４′−トリアゾリル）メチルフェニル）ピペラジン 質量スペクトル(ＣＩ)６４７(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６４５（35Ｃｌ＋35Ｃｌ 同位体）。 実施例１１ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｎ−３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′−（１ ′，２′，４′−トリアゾリル）メチルフェニル）ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）６０７(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６０５（35Ｃｌ＋35Ｃ ｌ同位体）。 実施例１２ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′−（１′ ，２′，３′，４′−テトラゾリル）メチルフェニル）ピペラジン 質量スペクトル(ＣＩ)６０８(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６０６（35Ｃｌ＋35Ｃｌ 同位体）。 実施例１３ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（３′−ピリジ ルオキシ）メチルフェニル）ピペラジン 標記化合物は、実施例９の方法により、ステップＣでイミダゾールを３−ヒド ロキシピリジンに代えて合成した。 質量スペクトル(ＣＩ)６３３(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６３１（35Ｃｌ＋35Ｃｌ 同位体）。 実施例１４ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′−（２′ （１′Ｈ）ピリドン）メチルフェニル）ピペラジン 標記化合物は、実施例９に従い、ステップＣで２−ヒドロキシピリジンを用い て製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）６３３(37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体)，６３１（35Ｃｌ＋35Ｃ ｌ同位体）。 実施例１５ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチルフェニル ）ピペラジン ステップＡ：３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） −４−（Ｎ−(３，５−ジメチルベンゾイル) メチルアミノ）ブタノール ３５ｍｌのメタノールに溶解した３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（２ ．５ｇ；実施例１、ステップＡ由来）の溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム （４００ｍｇ）を５分かけて少しずつ添加した。室温で１時間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌを加えて反応をゆっくりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層 をブラインで洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、合わせ、蒸発させて、２．５ｇ（１０ ０％）の粗油状物を得た。残った水とメタ ノールを少量の酢酸イソプロピルから濃縮して除去した。 ステップＢ：４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチ ルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン ３０ｍｌのアセトニトリルに溶解したステップＡ由来の粗３−（Ｓ）−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルア ミノ）ブタノール（２．５ｇ）の溶液に、３．５ｇ(８．２５ｍｍｏｌ)のトリフ ェニルホスフィンジブロミドを加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで 、エチルエーテルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濃縮した。残渣を２５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるフ ラッシュクロマトグラフィーにかけ、油状物２．６ｇ（ステップＡの８９％）を 得、これを放置して固化した。 質量スペクトル（ＥＳＩ ８０／２０ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ，０．０１％ ＴＦＡ）Ｍ ＋Ｈ＝４４１，４４３，４４５(35,37Ｃｌ，79Ｂｒ，81Ｂｒ−同位体)。 ステップＣ：（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベン ゾイル)メチルアミノ)）ブチル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジン ０．５ｍｌのアセトニトリルに溶解した、ステップＢで製造した４−ブロモ− ２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベ ンゾイル）メチルアミノ）ブタン（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（４０μｌ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（４０ｍｇ）の 溶液を密閉したバイアル中５０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ ０００ｕｍシリカゲル分取プレート（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）上で精製し、 白色泡状物として標記化合物３０ｍｇ（５０％）を得た。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５３７，５３９（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例１６ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（フェニル）ピペラ ジン 実質的に実施例１５と同じ手順に従い、但し、１−フェニルピペラジン（３５ ｍｇ）に取り換えて、標記化合物３ ０ｍｇ（５１％）を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５２３，５２５（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例１７ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−（２−フルオ ロエチル）−２−メトキシプリン−６−イル）ピペラジン ０．５ｍｌのアセトニトリル中の、上記の実施例１５、ステップＢで製造した ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン（４３．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイ ソプロピルエチルアミン(６８μｌ)及び９−（２−フルオロエチル）−２−メト キシ−６−（１−ピペラジニル）プリンジヒドロクロリド（６９ｍｇ；Ｄ．Ｂ． Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｍ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｓ．Ｍａｒｂｕｒｇ，Ｌ．Ｍｅｕｒｅ ｒ及びＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎ；米国特許第５，０５７，５１７号に従って製造） の混合物を、密閉したバイアル中５０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残 渣を、１０００ｕｍシリカゲル分取プレート(９３：５： ２の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン)上で精製し、白色泡状物とし て標記化合物３２．５ｍｇを得た。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６４２，６４４（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例１８〜３０の化合物は、（特に断りのない限り）実施例１７のものと実 質的に同じ手順に従い、４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル ）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン（実施例 １５、ステップＢで製造）及び適切なピペラジン誘導体から製造した。 実施例１８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−（２−メトキ シメチル）−２−メトキシプリン−６−イル）ピペラジン 出発ピペラジンは、Ｄ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｍ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｓ．Ｍ ａｒｂｕｒｇ，Ｌ．Ｍｅｕｒｅｒ及びＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎ；米国特許第５，０ ５７，５１７号に従って製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６４０，６４２ （35,37Ｃｌ−同位体）。 実施例１９ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−メチルプリン −６−イル）ピペラジン 出発ピペラジンは、Ｄ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｍ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｓ．Ｍ ａｒｂｕｒｇ，Ｌ．Ｍｅｕｒｅｒ及びＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎ；米国特許第５，０ ５７，５１７号に従って製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５８０，５８２（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２０ １−（３−（（Ｓ）−(４−クロロフェニル)）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−メチルプリン−６−イ ル）ピペラジン 標記化合物は、４−ブロモ−２−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン〔実施例１５、ステッ プＡ及びＢに おける４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタンと類似の方法で製造〕及び 必要なピペラジン（Ｄ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｍ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｓ．Ｍａ ｒｂｕｒｇ，Ｌ．Ｍｅｕｒｅｒ及びＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎ；米国特許第５，０５ ７，５１７号に従って製造）から製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５４６，５４８（35、37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２１ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（６−メチルイミダ ゾ（１，２−ａ）ピラジン−１−イル）ピペラジン 出発ピペラジンは、Ｌ．Ｃ．Ｍｅｕｒｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎ，Ｅ．Ｗ． Ｃｈａｐｉｎ，Ｒ．Ｓａｐｅｒｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｐ．Ｖｉｃａｒｉｏ，Ｍ．Ｆ． Ｚｒａｄａ及びＭ．ＭａｃＣｏｓｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５， ３８４５−３８５７に従って製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５７９，５８１ （35,37Ｃｌ−同位体）。 実施例２２ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（１，７−ナフチリ ジン−８−イル）ピペラジン ステップＡ：８−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）ピペラジニル）−１，７−ナフチリジン １００ｍｌのイソアミルアルコールに溶解した１．５６ｇ（９．４８ｍｍｏｌ ）の８−クロロ−１，７−ナフチリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３，２ ８，１７５３）の溶液に、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（６ ．３６ｇ，３４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を窒素下に２時間加熱還流さ せ、次いで、反応混合物を蒸発乾凅し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及び１ ０％水性Ｎａ2ＣＯ3（１００ｍｌ）に溶解した。振盪後、層を分離し、水性層を ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で洗浄し、プールした有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）、濾過、蒸発乾凅した。この油状残渣を、少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ ゲル６０に吸収させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３） で展開させるドライパックシリカゲル６０カラム（３．５×２０．５ｃｍ）上の クロマトグラフィーにかけた。所望生成物を含む画分をプールし、蒸発乾凅して 、濃厚な黄色シロップを得、これを放置して固化した。収量２．７８ｇ（８．８ ４ｍｍｏｌ，収率９３％）。 質量スペクトルは、ｍ／ｅ３１４でＭ+を示す。 Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2（３１４）の元素分析： 計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，７．０５；Ｎ，１７．８２％； 実測値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．６６％。 ステップＢ：８−（１−ピペラジニル）−１，７−ナフチ リジンジヒドロクロリド 上記のように製造した８−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラ ジニル）−１，７−ナフチリジン（１．０２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ ＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（８ｍｌ）を加えた。該溶液を 室温で１０分間放置し、次いで窒素流下にゆっくり蒸発乾凅した。この残渣をＨ2 Ｏ、次いでＥｔＯＨから蒸発乾凅して、白色残渣を得、これをＥｔＯＨですり 砕き、濾過、４５℃で真空乾燥して、０．７１ｇ（２．４７ｍｍｏ１，収率７６ ％）の標記化合物を得た。 Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｃｌ2（２８７．１９）の元素分析： 計算値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，５．６２；Ｎ，１９．５１％； 実測値：Ｃ，４９．８９；Ｈ，５．５１；Ｎ，１９．２８％。 ステップＣ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベ ンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）− ４−（１，７−ナフチリジン−８−イル）ピ ペラジン 標記化合物は、実施例１７の手順に従い、４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミ ノ）ブタンと８−（１−ピペラジニル）−１，７−ナフチリジンジヒドロクロリ ドとを反応させて製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５７６，５７８（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２３ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（１，２，４−トリ アゾロ（１，５−ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン ステップＡ：８−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）ピペラジニル）−（１，２，４−トリア ゾロ（１，５−ａ）ピラジン ８−クロロ−（１，２，４）−トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン（Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，３９，２１４３及びＪ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｊｎ Ｉ ．，１９８０，５０６）（１．６２ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）と１−（ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）ピペラジン（８．１５ｇ，４３．７６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｈｅ ｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，１５５９に記載の方法で製造）とを混合し、 ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）に溶解した。該溶液を窒素下に２時間加熱還流させ、次い で、該混合物を減圧下に蒸発乾凅し、残渣をｉ−ペンチルアルコール（７５ｍｌ ）に溶解、４時間還流させた。反応混合物を冷却し、蒸発乾凅して、黄色のシロ ップ状残渣を得、これをＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）及び１０％水性Ｎａ2ＣＯ3（６ ０ｍｌ）に溶解した。振盪後、層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×６０ｍｌ ）で洗浄、プールした有機層を脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、蒸発乾凅した。残渣 を、少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲル６０に吸収させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキ サン（１：３）で展開さ せるドライパックシリカゲル６０カラム（３×３６ｃｍ）上のクロマトグラフィ ーにかけた。所望生成物を含む画分をプールし、蒸発乾凅して、２．１５ｇ（７ ．０４ｍｍｏｌ，収率６７％）の標記化合物を得た。 質量スペクトルは、ｍ／ｅ３０４でＭ+を示す。 Ｃ14Ｈ20Ｎ6Ｏ2（３０４．３５）の元素分析： 計算値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，６．６２；Ｎ，２７．６１％； 実測値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，６．５３；Ｎ，２７．３０％。 ステップＢ：８−（１−ピペラジニル）−（１，２．４） −トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジンジヒド ロクロリド ８−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジニル）−（１，２， ４）−トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン（１．１８ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１，４０ｍｌ）に温めながら溶解し、エタノール性 ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。すぐ沈殿が生じ、混合物を室温で２時間半放置し た。窒素流下に反応混合物をブローダウンして乾燥し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ Ｅｔ2Ｏ下にすり砕き、得られた白色固体を濾去し、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（１５ｍｌ） に溶解、次いで窒素流下に１時間半かけ て蒸発させた。得られた残渣をＨ2Ｏから２回蒸発乾凅し、次いで少量のＨ2Ｏに 溶解し、パックされ、Ｈ2Ｏで展開されたＤｏｗｅｘ１×２（ＯＨ-型）カラム（ ２×２６ｃｍ）を通した。所望生成物を含む画分をプールして蒸発乾凅し、遊離 塩基として標記化合物０．７８ｇ（３．８２ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。こ れを温めながらＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌを加えた。 すぐに生成物が沈殿し、これをＥｔ2Ｏで希釈した後沈殿物を濾去して、標記化 合物１．００ｇ（３．６１ｍｍｏｌ，全収率９４％）を得た。 Ｃ9Ｈ14Ｎ6Ｃｌ2・０．５Ｈ2Ｏ（２８６．１５）の元素分析： 計算値：Ｃ，３７．７７；Ｈ，５．２８；Ｎ，２９．３７％； 実測値：Ｃ，３７．６３；Ｈ，５．２８；Ｎ，２９．２３％。 ステップＣ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル） −４−（１，２，４−トリアゾロ（１，５− ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン 実施例１７の手順に従い、４−ブロモ−２−(Ｓ)−（３， ４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルア ミノ）ブタンと８−（１−ピペラジニル）−（１，２，４）−トリアゾロ（１， ５−ａ）ピラジンジヒドロクロリドとを反応させて、標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５６６，５６８（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２４ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（５−メチルピリド −２−イル）ピペラジン 出発ピペラジンは、米国特許第４，８７６，２５６号（１９８９）に従って製 造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５３９，５４１（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２５ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−アミノピラジ ン−４−イル）ピペラジン ステップＡ：２−アミノ−４−（１−ピペラジニル）ピリ ミジンジヒドロクロリド Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，５，５５８（１９６２）に記載の方法 で製造した２−アミノ−６−クロロ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（１ ．０７ｇ，５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁し、加熱、音波処理し て、最大限に溶解させた。ＭｇＯ（０．７５ｇ）、次いで５％Ｐｄ−Ｃ（０．４ ８ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間４５分水素化し、次いで温め、温かい 間にセライトパッドを介して濾過し、温ＥｔＯＨでパッドを十分に洗浄した。濾 液を蒸発させて、白色の固体残渣（１．１４ｇ，定量的収量）を得た。エタノー ル性ＨＣｌを用い常法でジヒドロクロリド塩に変換して分析試料を得た。 Ｃ8Ｈ15Ｎ5Ｃｌ2・０．１Ｈ2Ｏ（２５３．９４）の元素分析： 計算値：Ｃ，３７．８４；Ｈ，６．０３；Ｎ，２７．５８；Ｃｌ，２７．９２％ ； 実測値：Ｃ，３８．２１；Ｈ，５．９０；Ｎ，２７．１５；Ｃｌ，２８．０２％ 。 ステップＢ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル） −４−（２−アミノピラジン−４−イル）ピ ペラジン 実施例１７に記載の手順に従い、４−ブロモ−２−(Ｓ)−（３，４−ジクロロ フェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン と２−アミノ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンジヒドロクロリドとを反応 させて、標記化合物を得た。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５４１，５４３（35・37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２６ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（フロ（２，３−ｃ ）ピリド−４−イル）ピペラジン ステップＡ：７−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）ピペラジニル）フロ（２，３−ｃ）ピリ ジン Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.，１９，１２０７（１９８２）に記 載の方法で製造した７−クロロフロ（２，３−ｃ）ピリジン（１．５４ｇ，１０ ｍｍｏｌ）及び１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（７．４５ｇ， ４０ｍｍｏｌ）を混合し、窒素下に１８０℃で３時間加熱、冷却し、残渣をＣＨ Ｃｌ3（５０ｍｌ）と５％水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）に分配した。有機層を脱 水、蒸発乾凅し、得られた油状物をＣＨＣｌ3に溶解、先ずＣＨＣｌ3次いでヘキ サン：ＥｔＯＡｃ（３：１）で展開させるシリカゲルカラム上のクロマトグラフ ィーにかけた。所望生成物を含む画分をプールし、蒸発乾凅して、１．９０ｇの 標記化合物を得た。 Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ3（２９４．３６）の元素分析： 計算値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，７．５３；Ｎ，１９．０３％； 実測値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，７．２４；Ｎ，１９．１６％。 ステップＢ：７−（ピペラジニル）フロ（２，３−ｃ）ピ リジントリフルオロアセテート 標記化合物は、アニソールの存在下に、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で ７−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジニル）フロ（２，３− ｃ）ピリジン を脱保護して製造した。粗生成物をそのままステップＣに用いた。 ステップＣ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル） −４−（フロ（２，３−ｃ）ピリド−４−イ ル））ピペラジン 実施例１７に記載の手順に従い、４−ブロモ−２−(Ｓ)−（３，４−ジクロロ フェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン と７−（ピペラジニル）フロ（２，３−ｃ）ピリジントリフルオロアセテートと を反応させて、標記化合物を得た。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝５６５，５６７（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２７ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−アミノ−７， ８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル）ピペラジ ン 出発ピペラジンは、Ｋｕｎｃｈ，Ｙ．，Ｉｇｕｃｈｉ，Ａ．，Ｇｏｔｃｈ，Ｍ ．，Ｎｏｍｕｒａ，Ｔ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｍ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ａ ｒｃｈ．１ｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１９８６，２８０，３０２−３１３ に従って製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６１３，６１５（35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチル−７， ８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル）ピペラジ ン 実施例１７に記載の手順に従い、 ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジク ロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブ タン（実施例１５、ステップＡ及びＢ）と、２−メチル−７，８−ジヒドロ−４ −ピペラジニル−６Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン〔Ｏｈｎｏら，１ ９８３年１１月１６日出願の英国特許出願ＧＢ２，１１９，３６８Ａ号に記載の ように、 ２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−ピペラジニル−６Ｈ−チオピラノ［３，２ −ｄ］ピリミジンと類似の方法で、但し、３−オキソテトラヒドロチアピラン− ２−カルボン酸エチルとの反応においてグアニジン炭酸塩をアセトアミジン塩酸 塩に代えて製造した〕とを反応させて標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６１２，６１４（35・37ＣＩ−同位体） 。 実施例２９ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４− （１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン 実施例１７に記載の手順に従い、４−ブロモ−２−(Ｓ)−（３，４−ジクロロ フェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）メ チルアミノ）ブタン〔実施例１５、ステップＡ及びＢでの４−ブロモ−２−（Ｓ ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル ）メチルアミノ）ブタン） と類似の方法で製造〕と８−（１−ピペラジニル）−（１，２，４）−トリアゾ ロ（１，５−ａ）ピラジンジヒドロクロリド（実施例２３、ステップＢで製造） とを反応させて標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６７４。 実施例３０ １−（３−（（Ｓ）−(４−クロロフェニル)）−４−（Ｎ−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（１，２ ，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン 実施例１７に記載の手順に従い、４−ブロモ−２−(Ｓ)−(４−クロロフェニ ル)−１−（Ｎ−（３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)メチルアミノ )ブタン〔実施例１５、ステップＡ及びＢにおける、４−ブロモ−２−（Ｓ）− （３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メ チルアミノ）ブタン）と類似の方法で製造〕と８−（１−ピペラジニル）−（１ ，２，４）−トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジンジヒドロクロリド（実施例２３ 、ステップＢで製造）とを反応させて標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６４０。 実施例３１ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−アミノ−７， ８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル）ピペラジ ン−５−オキシド ０．５ｍｌのメタノールに溶解した１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ） ）ブチル）−４−（２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２ −ｄ）ピリミド−４−イル）ピペラジン（１３ｍｇ；実施例２７）の溶液を、０ ℃で、１７ｍｇのオキソンの０．５ｍｌ水溶液で処理した。３分後、１０％水性 重亜硫酸ナトリウムを加えて反応をクエンチし、５分間攪拌した。混合物を飽和 重炭酸ナトリウムで希釈、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブ ラインで洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、透明な油状物を得た。該油状 物を、１０００ｕｍシリカゲル分取プレート(９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)上 で精製し、白色泡状物として４． ６ｍｇの生成物を得た。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６２９，６３１（35,37ＣＩ−同位体） 。 実施例３２ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチル−７， ８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル）ピペラジ ン−５−オキシド 実質的に実施例３１と同様な手順に従い、但し、出発物質として１−（３−（ （Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−(３，５−ジメチルベン ゾイル)−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ −６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル）ピペラジン（実施例２ ８由来）を用いて標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ3）Ｍ＋Ｈ＝６２８，６３０（35,37ＣＩ−同位体） 。 実施例３３ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（Ｎ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ）） ブチル）−４−（２−（２′−（テトラゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン ステップＡ：３−（(Ｓ)−(３，４−ジクロロフェニル)） −４−（（Ｎ−３，５−ビストリフルオロメ チルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール 実施例１、ステップＡに記載の手順に従い、３，５−ジメチル安息香酸の代わ りに３，５−ビストリフルオロメチル安息香酸を用いて、３−（（Ｓ）−（３， ４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベン ゾイル）メチルアミノ）ブタナールを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．５−４．０（ｍ，８Ｈ），６． ７−８．０（ｍ，６Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）。 ステップＢ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ブ ロモメチル）フェニル）ピペラジン １２ｍｌのアセトニトリル中の４１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブト キシカルボニル−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン(実施例 ９、ステップＢで製造)に、氷−水浴中で冷却しながら、６２５ｍｇ(２． ３８ｍｍｏｌ)のトリフェニルホスフィンと６９８ｍｇ(２．１ｍｍｏｌ)の四臭 化炭素を加えた。混合物を冷室(４℃)中で１４時間攪拌した後、減圧下に溶媒を 除去した。得られた油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水を加えた。層を分離 し、水性層を少量のＥｔＯＡｃ２部で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2Ｓ Ｏ4で脱水、濾過、濃縮し、ヘキサンですり砕いた。沈殿したトリフェニルホス フィンオキシドを濾過して除去した。濾液を濃縮して、標記化合物を得、これを さらに精製することなくステップＣに用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），２．９４（ ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５（ ｍ，４Ｈ）。 ステップＣ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （１′−(テトラゾリル)メチル）フェニル） ピペラジン 及び １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （２′−(テトラゾリル)メチル）フェニル） ピペラジン ９ｍｌのＤＭＦに溶解した２９４ｍｇ(４．２ｍｍｏｌ) の１Ｈ−テトラゾールの溶液に、１１１ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の水素化ナト リウムを室温で加えた。１０分間攪拌した後、９ｍｌのＤＭＦに溶解したステッ プＢで製造した１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ブロモメチル）フェニ ル）ピペラジンの溶液を加え、混合物を油浴中７０℃で１時間半攪拌した。次い で、減圧下にＤＭＦを除去した。得られた物質をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ 水溶液に溶解した。有機層を分離し、水性層を少量のＥｔＯＡｃで２回抽出した 。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水、濾過、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ＝５：１→１：１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１ ４４．３ｍｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（２′−（テトラゾリ ル）メチル）フェニル）ピペラジン（高Ｒｆ）と、２２４．１ｍｇの１−ｔ−ブ トキシカルボニル−４−（２−（１′−（テトラゾリル）メチル）フェニル）ピ ペラジン（低Ｒｆ）を得た。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（２′−（テトラゾリル）メチル）フ ェニル）ピペラジン：1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１，５０（ｓ，９Ｈ），２．８３（ ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ）， ６．００（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，４Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）３４５（Ｍ+＋１）。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（１′−（テトラゾリル）メチル）フ ェニル）ピペラジン：1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．８０（ ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４３ （ｍ，４Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）２４５（Ｍ+＋Ｈ−Ｂｏｃ）。 ステップＤ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（２′−（テト ラゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン 実施例９、ステップＤに記載の条件下に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４− （２−（２′−（テトラゾリル）メチル）フェニル）ピペラジンを脱保護し、次 いで、実施例１、ステップＥに記載の手順に従って生成物を４−ブロモ−２−（ Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ −３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（ス テップＡで製造）と反応させて、標記化合物を得た。 ＭＳ（ＣＩ）７１４（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃｌ×２），７１６（35Ｃｌ，37ＣＩ）。 実施例３４ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル(メチルアミノ)）ブチル）−４−（２− （１′−（テトラゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン 実施例３３、ステップＤに記載の手順に従い、実施例３３、ステップＣで製造 した１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（１′−（テトラゾリル）メチル ）フェニル）ピペラジンを用いて標記化合物を製造した。 ＭＳ（ＣＩ）７１４（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃｌ×２），７１６（35Ｃｌ，37ＣＩ）。 実施例３５ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル(メチルアミノ)）ブチル）−４−（２− （１′−（１′， ２′，４′−トリアゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン ステップＡ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （１′−（１′,２′,４′−トリアゾリル） メチル）フェニル）ピペラジン 及び １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （４′−（１′,２′,４′−トリアゾリル） メチル）フェニル）ピペラジン 実施例３３、ステップＣに記載の手順に従い、１−Ｈ−テトラゾールの代わり に１，２，４−トリアゾールを用いて標記化合物を製造した。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（１′一（１′，２′，４′−トリア ゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン：1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．８１（ ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．１−８．１（ ｍ，６Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）３４４（Ｍ+＋Ｈ）。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（４′−（１′， ２′，４′−トリアゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン：1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７９（ ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４２ （ｍ，４Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）３４４（Ｍ+＋Ｈ）。 ステップＢ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（１′−（１′， ２′，４′−トリアゾリル）メチル）フェニ ル）ピペラジン 実施例３３、ステップＤに記載の手順に従い、１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−（２−（１′−（１′、２′，４′−トリアゾリル）メチル）フェニル）ピ ペラジンから標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）７１３（Ｍ+＋Ｈ，35Ｃｌ×２），７１５（Ｍ+＋Ｈ，35 Ｃｌ，37ＣＩ）。 実施例３６ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル(メチルアミノ)）ブチル）−４−（２−（ ４′−（１′，２′，４′−トリアゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン 実施例３３、ステップＤに記載の手順に従い、実施例３５、ステップＡで製造 した１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（４′−（１′，２′，４′−ト リアゾリル）メチル）フェニル）ピペラジンから標記化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）７１３（Ｍ+＋Ｈ，35Ｃｌ×２），７１５（Ｍ+＋Ｈ，35 Ｃｌ，37Ｃｌ）。 実施例３７ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル(メチルアミノ)）ブチル）−４−（２−（ １′−（１′，２′，３′−トリアゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン ステップＡ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （１′−（１′，２′，３′−トリアゾリル） メチル）フェニル）ピペラジン 実施例３３、ステップＣに記載の手順に従い、１−Ｈ−テトラゾールの代わり に１，２，３−トリアゾールを用いて標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．７８（ ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．７ ５（ｓ，６Ｈ）。 ステップＢ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（１′−（１′， ２′，３′−トリアゾリル）メチル）フェニ ル）ピペラジン 実施例３３、ステップＤに記載の手順に従い、１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−（２−（（１′，２′，３′−トリアゾリル）メチル）フェニル）ピペラジ ンから標記化合物を製造した。 ＭＳ（ＣＩ）７１３（Ｍ+＋Ｈ，35Ｃｌ×２），７１５（Ｍ+＋Ｈ，35Ｃｌ，37Ｃ ｌ）。 実施例３８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ） ）ブチル）−４−（２−（メタンスルホニルアミノメチル）フェニル）ピペラジ ン ステップＡ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （メタンスルホニルアミノメチル）フェニ ル）ピペラジン 実施例１、ステップＣで合成したピペラジンに、塩化アセチルの代わりにメタ ンスルホニルクロリドを用いて実施例１、ステップＤに記載の条件を課した。 ステップＢ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（メタンスルホ ニルアミノメチル）フェニル）ピペラジン 実施例１、ステップＥに記載の条件に従い、上記ステップＡで得たピペラジン を、実施例３３、ステップＡで製造したアルデヒドと反応させて、標記化合物を 得た。 ＭＳ（ＣＩ）７３９（Ｍ+＋Ｈ，35Ｃｌ×２），７４１（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃｌ，37 Ｃｌ）。実施例３９ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′ −（テトラゾリル）メチル）フェニル）−ピペラジン 実施例３３のステップＣで製造した１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （（１′，２′，３′，４′−テトラゾリル）メチル）フェニル）−ピペラジン を実施例９のステップＤに述べた条件の下に置き、その後実施例１５のステップ Ｃに述べた操作に従い４−ブロモ−２−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））− ４−（（Ｎ−３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）− ブタン（実施例３０で製造）と反応させて標記化合物を得た。 ＭＳ（ＣＩ）： ６８０（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例４０〜４４の化合物は、実施例９のステップＤ及び実施例１５のステッ プＣに述べた操作を逐次実施し、その際実施例４０のためには実施例３３のステ ップＣ、実施例４１及び４２のためには実施例３５のステップＡ、実施例４３の ためには実施例３７のステップＡ、並びに実施例 ４４のためには実施例３８のステップＡで合成したピペラジンを用い、これらの ピペラジンをいずれも実施例３０で製造した臭化物と反応させることによって製 造した。実施例４０ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（２′ −（テトラゾリル）メチル）フェニル）−ピペラジン ＭＳ（ＣＩ）： ６８０（Ｍ+＋Ｈ）。実施例４１ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル(メチルアミノ)）ブチル）−４−（２−（１′− （１′,２′,４′−トリアゾリル）メチル）フェニル）−ピペラジン ＭＳ（ＣＩ）： ６７９（Ｍ+＋Ｈ）。実施例４２ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メ チルアミノ)）ブチル）−４−（２−（４′−（１′,２′,４′−トリアゾリル ）メチル）フェニル）−ピペラジン ＭＳ（ＣＩ）：６７９（Ｍ+＋Ｈ）。実施例４３ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′ −（１′,２′,３′−トリアゾリル）メチル）フェニル）−ピペラジン ＭＳ（ＣＩ）：６７９（Ｍ+＋Ｈ）。実施例４４ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（メタ ンスルホニルアミノメチル）フェニル）−ピペラジン ＭＳ（ＣＩ）： ７０５（Ｍ+＋Ｈ）。実施例４５ １−（３−（(Ｓ)−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（Ｎ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（１′−（テトラゾリル）メチル）フェニル）−ピ ペラジン ステップＡ ：３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル））−４−（（３−フルオロ−５−ジメチ ルベンゾイル）メチルアミノ）−ブタナール 実施例１のステップＡに述べた操作を踏襲し、ただし３，５−ジメチル安息香 酸の替わりに３−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を用いて標記化合 物を製造した。ステップＢ ：４−ブロモ−２−（（Ｓ）−（３，４−ジク ロロフェニル））−４−（（Ｎ−３−フルオ ロ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）メ チルアミノ）−ブタン 本実施例のステップＡで製造したアルデヒドを実施例１５のステップＡ及びＢ に述べた条件で処理して標記化合物を得た。ステップＣ ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（Ｎ−３−フルオロ−５ −（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチ ルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′− （テトラゾリル）メチル）フェニル）−ピペ ラジン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（１′−（テトラゾリル）メチル） フェニル）−ピペラジン（実施例３３のステップＣで製造）を実施例９のステッ プＤの条件に従って脱保護し、得られた生成物を実施例１のステップＥに従って 処理し、その際本実施例のステップＡで製造したアルデヒドを用いて標記化合物 を得た。 ＭＳ（ＣＩ）： ６６４（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃｌ×２）、６６６（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃ ｌ，37Ｃｌ）。実施例４６ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−フルオ ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（２′−（テトラゾリル）メチル）フェニル）−ピペラジン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（２′−（テトラゾリル）メチル） フェニル）−ピペラジン（実施例３３のステップＣで製造）を実施例４５のステ ップＣに述べた条件の下に置いて標記化合物を得た。 ＭＳ（ＣＩ）： ６６４（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃｌ×２）、６６６（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃ ｌ，37Ｃｌ）。実施例４７ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−フルオ ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（メタンスルホニルアミノメチル）フェニル）−ピペラジン 実施例３８のステップＡで製造した１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （メタンスルホニルアミノメチル）フェニル）−ピペラジンを実施例４５のステ ップＣに述べた条件の下に置いて標記化合物を得た。 ＭＳ（ＣＩ）： ６８９（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃｌ×２）、６９１（Ｍ+＋Ｈ）（35Ｃ ｌ，37Ｃｌ）。実施例４８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｓ）−（Ｎ− ３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ）））−５− ヒドロキシ−ペンチル）−４−（２−（１′−(テトラゾリル)メチル） フェニル）−ピペラジン ステップＡ ：ジアゾメチル−（２−（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−ペント−４−エニル）− ケトン ２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−４−エン酸（５．０４ ｇ； ２０．６ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液を氷水 浴中で冷却し、これに２．１５ｍｌ（２４．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル及び ０．１ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。次に、冷却浴を除去し、反応混 合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた物質を酢酸エチル で稀釈し、かつ真空下に濃縮して残存ＨＣｌを除去した。残留する粗な酸塩化物 を７０ｍｌのエーテルに溶解させ、これをジアゾメタン（７７ｍｍｏｌ）のエー テル溶液１００ｍｌにゆっくり添加した。ｒｔで２時間攪拌後、溶媒を真空下に 除去した。得られた黄色の油を、２０：１から３：１の濃度勾配のヘキサン：酢 酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて４．６ ６ｇ（８４％）のジアゾメチル−（２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） −ペント−４−エニル）−ケトンを得た。 IＨ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）δ：２．４４（ａｐｐ．ｑｕｉｎｔ． ，１Ｈ）、２．８２（ａｐｐ．ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、４．９８及び５．０２（ＡＢのｄ，ｑｕａｒｔ．，２Ｈ）、５．１６（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８． ３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝ ８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＢ ：３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル） −ヘキス−４−エン酸 上記ジアゾケトン４．５６ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を３４０ｍｌのテトラヒド ロフランに溶解させた溶液に、硝酸銀３．０２ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の水溶液 １７０ｍｌを添加した。ｒｔで一晩攪拌後、テトラヒドロフランを減圧下に除去 した。残った水性層を１００ｍｌ量のジクロロメタンで２回抽出した。一つに合 わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃 縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した 。１０：１のジクロロメタン：メタノールで溶離して、３．９４ｇ（９０％）の ３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘキス−４−エン酸を得た。ステップＣ ：３−（３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル）−２（Ｓ）−アジド−１−オキソ−５− ヘキセニル）−４（Ｓ）−ベンジル−２−オ キサゾリジノン ３−（３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−５−ヘキセニ ル）−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１９０ｍｇ；０．４５ｍｍ ｏｌ；３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘキス−４−エン酸（本実 施例のステップＢで製造）及び４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンから Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２，ｐｐ．４０１１ −４０３０，１９９０の操作に従い製造）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた 溶液を、−７８℃においてＫＨＭＤＳの溶液（０．５Ｍ ＰｈＣＨ3溶液１．０ ｍｌ；０．５０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍｌ）に添加した。−７８℃で３ ０分間反応を維持し、その後トリシルアジド（１７７ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ） とＴＨＦ（１．５ｍｌ）とから成る溶液を添加した。混合物を２分間攪拌し、Ｈ ＯＡｃ（０．１３ｍｌ；４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃の水 浴中で１時間撹拌し、その後Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で稀釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３ ０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、 ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮した。残留物をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル６０；１５→２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により精製して、標記化合物（１６９ｍｇ；８１％）を無色の油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）、７．２０〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）、５．５８〜５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、５．０３〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４． ６４〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３ ．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１及び１３．５Ｈｚ）、 ２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。ステップＤ ：２（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−ヘキセン−１−オ− ル ０℃において３−（３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２（Ｓ）−ア ジド−１−オキソ−５−ヘキセニル）−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジ ノン（８９０ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）とから成 る溶液にＭｅＯＨ（１２６ｍｌ；３．１ｍｍｏｌ）、次いでＬｉＢＨ4（６８ｍ ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、その後ロシェル塩の 飽和水溶液（５０ｍｌ）の添加によって反応停止させ、室温に加温して２時間激 しく攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）で稀釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ ０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ Ｎａ2ＳＯ4）、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル６０；１０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記アルコ ール（４５２ｍｇ；８２％）を無色の油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：７．３６〜７．４２（ｍ，２Ｈ） 、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１及び８．２Ｈｚ）、５．５９〜５．６９（ ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４及び１７．１Ｈｚ）、５．０５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９及び１０．３Ｈｚ）、３．７７〜３．８５（ｍ，１Ｈ ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５及び１１．２Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．６及び１７．３Ｈｚ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２． ５５〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１ ．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。 ＦＴＩＲ：３３８８、２９３０、２１０２、１４７１、１２７１、１０３０、９ ３０ｃｍ-1。ステップＥ ：２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−ヘキセン−１−オ− ル ２（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキセン −１−オール（６２０ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（６８２ｍｇ；２ ．６０ｍｍｏｌ）を４：１ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を室 温で１４時間攪拌し、その後２時間６５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残 留物をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。 一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下 に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０；２．５→８ ％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記アミノアルコール（２６０ｍ ｇ；４６％）を無色の油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ 及び８．１Ｈｚ）、５．５１〜５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜５．０３（ｍ ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１及び１０．７Ｈｚ）、３．３９（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４及び１０．６Ｈｚ）、３．０１〜３．０８（ｍ，１Ｈ） 、２．６８〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５６（ｍ， １Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ステップＦ ：４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−ブテニル）−２−オキサゾ リジノン ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキセン −１−オール（３．８５ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４．３９ｇ ；１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で２時間 攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル６０；１→５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記オキ サゾリジノン（３．３５ｇ；７９％）を無色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ 及び８．３Ｈｚ）、５．５０〜５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９９〜５．１６（ｍ ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝６．４及び９．０Ｈｚ）、４．００〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２． ８０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ステップＧ ：４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−ブテニル）−３−メチル− ２−オキサゾリジノン ４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテニル）−２ −オキサゾリジノン(３．２５ｇ；１１．４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶 解させた溶液に、室温においてＮａＨ（５７３ｍｇ；９５％；２２．７ｍｍｏｌ ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、その後塩基性アルミナで新たに濾過し たＭｅＩ(３．５４ｍｌ；５７．０ｍｍｏｌ)を添加し、得られた反応混合物を７ ０℃で１４時間攪拌した。冷却した反応混合物をＨ2Ｏ（２５０ｍｌ）で稀釈し 、ＥｔＯＡＣ（３×１２５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をＨ2 Ｏ（３×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下に濃 縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０；１→５％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物（２．９３ｇ；８６％）を無色 の固体として得、かつ出発物質（３８２ｍｇ；１１％）を回収した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．１及び８．２Ｈｚ）、５．５２〜５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９９〜５． ０８（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９０（ｍ ，１Ｈ）、３．００〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３８ 〜２．４９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。 ＦＴＩＲ：２９２２、１７４７、１４７２、１４３３、１４０５、１１２２、１ ０３０、９１４、７３３ｃｍ-1。ステップＨ ：４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−オキソプロピル）−３−メ チル−２−オキサゾリジノン 実施例１のステップＡに述べたようにして、４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル）−３−ブテニル）−３−メチル−２−オキサゾリジノン（ 本実施例のステップＧで製造）から標記アルデヒド（９８％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ）、４．１５〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、 ４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５及び９．２Ｈｚ）、３．８８〜３．９４（ｍ ，１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０ ．９、９．８及び１７．８Ｈｚ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．１及び１７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。ステップＩ ：４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（４−（２−（１′−（テ トラゾリル）−メチル）フェニル）−１−ピ ペラジニル）−プロピル）−３−メチル−２ −オキサゾリジノン 実施例１のステップＥに述べたようにして、４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル）−３−メチル−２−オキサゾリジ ノン（本実施例のステップＨで製造）及び１−（２−（１′−（テトラゾリル） −メチル）フェニル）−ピペラジン（実施例３４の操作に従い製造）から標記化 合物を製造した（７７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９及び８．１ Ｈｚ）、７．１５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ 及び８．３Ｈｚ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ ｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２及び９．２Ｈｚ）、３．８２〜３．９ ０（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ， ４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜 ２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．９０ （ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ステップＪ ：２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−（４−（２−（１′ −（テトラゾリル））−メチルフェニル）− １−ピペラジニル））−ペンタン−１−オー ル ４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−（ １′−（テトラゾリル）−メチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−プロピル ）−３−メチル−２−オキサゾリジノン（８８ｍｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）とＥ ｔＯＨ（２ｍｌ）とから成る溶液にＫＯＨの１Ｍ水溶液（２ｍｌ）を添加した。 得られた混合物を１４時間８５℃に加熱した。次に、冷却した混合物をＨ2Ｏ（ ５０ｍｌ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた 有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ真空下に濃縮して 、標記アミノアルコール（７７ｍｇ；９２％）を無色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０８ 〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ３．７及び１１．２Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９及び１１．２Ｈ ｚ）、２．８０〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．６３〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２ ．５２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ， ２Ｈ）ｐｐｍ。ステップＫ ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（（Ｓ）−（Ｎ−３，５ −ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル （メチルアミノ）））−５−ヒドロキシ−ペ ンチル）−４−（２−（１′−（テトラゾリ ル）−メチル）フェニル）−ピペラジン ０℃において２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）− ５−（４−（２−（１′−（テトラゾリル））−メチルフェニル）−１−ピペラ ジニル）−ペンタン−１−オール（２４ｍｇ；０．０４８ｍｍｏｌ）とＣＨ2Ｃ ｌ2（１．５ｍｌ）とから成る溶液にＥｔ3Ｎ（１３．３μｌ；０．０９６ｍｍｏ ｌ）及び３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（９．０μ ｌ；０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪 拌し、その後濃縮せずに直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０；２． ５→８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物（２６ｍｇ）を 無色の固体として得た。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７４４（35Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体＋Ｈ+）、７ ４６（37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体＋Ｈ+）。実施例４９ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｓ）−（Ｎ− ３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ）））−５− ヒドロキシ−ペンチル）−４−（２−（１′−（１′，２′，４′−トリアゾリ ル）−メチル）フェニル）−ピペラジン ステップＡ ：４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（４−（２−（１′−（１′, ２′，４′−トリアゾリル）−メチル）フェ ニル）−１−ピペラジニル）−プロピル）− ３−メチル−２−オキサゾリジノン 実施例１のステップＥに述べたようにして、４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル）−３−メチル−２−オキサゾリジ ノン（実施例４８のステップＨで製造）及び１−（２−（１′−（１′，２′， ４′−トリアゾリル）−メチル）フェニル）−ピペラジン（実施例３３のステッ プＤの操作に従い製造）から標記化合物を製造した（９８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９４ （ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１及び１２．１Ｈｚ）、７．４ ５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝２．１及び８．２Ｈｚ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ， １Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１及び９．１Ｈｚ） 、３．８２〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８ ２〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ， ２Ｈ）、２．４２〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、 １．７１〜１．９３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ステップＢ ：２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−（４−（２−（１′ −（１′，２′，４′−トリアゾリル））− メチルフェニル）−１−ピペラジニル））− ペンタン−１−オール ４（Ｓ）−（１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（２−（ １′−（テトラゾリル）−メチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−プロピル ）−３−メチル−２−オキサゾリジノン（７８ｍｇ；０．１４７ｍｍｏｌ）とＥ ｔＯＨ（２ｍｌ）とから成る溶液にＫＯＨの１Ｍ水溶液（２ｍｌ）を添加した。 得られた混合物を１４時間８５℃に加熱した。次に、冷却した混合物をＨ2Ｏ（ ５ ０ｍｌ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有 機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ真空下に濃縮して、 標記アミノアルコール（７１ｍｇ；９６％）を無色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；５００ＭＨｚ）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９５ （ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．７２（ｍ，７Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３． ７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７及び１１．５Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝３．９及び１１．２Ｈｚ）、２．８０〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．６１〜２ ．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５２（ ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０ ７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ステップＣ ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（（Ｓ）−（Ｎ−３，５ −ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル （メチルアミノ）））−５−ヒドロキシ−ペ ンチル）−４−（２−（１′−（１′，２′， ４′−トリアゾリル）−メチル）フェニル） −ピペラジン ０℃において２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）− ５−（４−（２−（１′−（１′， ２′，４′−トリアゾリル））−メチルフェニル）−１−ピペラジニル））−ペ ンタン−１−オール（２２ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍ ｌ）とから成る溶液にＥｔ3Ｎ（１２．０μｌ；０．０８８ｍｍｏｌ）及び３， ５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（８．３μｌ；０．０４ ６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後 濃縮せずに直接カラムクロマトグラフィー（シリカケル６０；２．５→８％ Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標記化合物（２０ｍｇ）を無色の固体と して得た。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７４３（35Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体＋Ｈ+）、７ ４５（37Ｃｌ＋35Ｃｌ同位体＋Ｈ+）。実施例５０ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（メチルチオメ チル）フェニル）−ピペラジン ステップＡ ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジ ン １５ｍｌの無水ＥｔＯＨ中のカリウムｔ−ブトキシド（１５９ｍｇ；１．４２ ｍｍｏｌ）をメチルメルカプタンガスで飽和させた。この混合物に、１−ｔ−ブ トキシカルボニル−４−（２−（メタンスルホニルオキシメチル）フェニル）− ピペラジン（０．９４ｍｍｏｌ；実施例９のステップＣに述べた操作に従い製造 ）を添加した。得られた混合物を５０分間還流させ、濃縮した。残留物を分取Ｔ ＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物（１５７ｍ ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０５ （ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，４Ｈ）、３．８０（ｓ， ２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１ Ｈ）。ステップＢ ：１−（２−（メチルチオメチル）フェニル） −ピペラジン 実施例９のステップＤに述べた操作に従い、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −（２−（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン（本実施例のステップＡ で製造）から標記化合物を製造し、これを更に精製することなく下記ス テップで用いた。ステップＣ ：１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジメチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル） −４−（２−（メチルチオメチル）フェニル） −ピペラジン 実施例１のステップＥに述べた操作に従い、１−（２−（メチルチオメチル） フェニル）−ピペラジン（本実施例のステップＢで製造）及び３−（（Ｓ）−（ ３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジメチルベンゾイル）メチル アミノ）−ブタナール（実施例１のステップＡ参照）から標記化合物を製造した 。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２６ （ｓ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８４、５８６（Ｍ+＋１、Ｍ+＋３）。実施例５１ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ストリフルオロメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））−ブチル）−４−（２ −（メチルチ オメチル）フェニル）−ピペラジン 実施例５０のステップＣに述べたのと同様の操作で、ただし３−（（Ｓ）−（ ３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジメチルベンゾイル）メチル アミノ）−ブタナールの替わりに３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）メチルアミノ ）−ブタナール（実施例３３のステップＡで製造）を用いて標記化合物を製造し た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７６ （ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６９２．１（Ｍ+＋１）。実施例５２ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−メチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（メチルチオメチル） フェニル）−ピペラジン 実施例５０のステップＣに述べたのと同様の操作で、ただし３−（（Ｓ）−（ ３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジメチルベンゾイル）メチル アミノ）−ブ タナールの替わりに３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（ ３−メチルベンゾイル）メチルアミノ）−ブタナールを用いて標記化合物を製造 した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．３１ （ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）： ｍ／ｚ＝５７０．３、５７２．３（Ｍ+＋１、Ｍ+＋ ３）。実施例５３ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（メチルチオメ チル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ−酸化物 ０℃において６分間、１当量の１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチ ル）−４−（２−（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン（実施例５０の ステップＣで製造）及び１．５当量のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のオキソン（ペルオキ シ一硫酸カリウム）から標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．４０ （ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６００．２、６０２．３（Ｍ+＋１、Ｍ+＋３ ）。実施例５４ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ストリフルオロメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））−ブチル）−４−（２ −（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ−酸化物 実施例５３に述べた操作に従い、出発物質として１−（３−（（Ｓ）−（３， ４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンゾ イル）−（メチルアミノ））−ブチル）−４−（２−（メチルチオメチル）フェ ニル）−ピペラジン（実施例５１で製造）を用いて標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．０６ （ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７０８．１（Ｍ+＋１）。実施例５５ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（Ｎ−３−メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２− （メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ−酸化物 実施例５３に述べた操作に従い、出発物質として１−（３−（（Ｓ）−（３， ４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−メチルベンゾイル）−（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン（実 施例５２で製造）を用いて標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４０ （ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．２、５８８．２（Ｍ+＋１、Ｍ+＋３ ）。実施例５６ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ジ メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（メチルチオメ チル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ，Ｓ−二酸化物 室温において１時間、１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４ −（２−（メ チルチオメチル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ−酸化物及び３当量のＭｅＯＨ／ Ｈ2Ｏ中のオキソンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．６７ （ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．２（Ｍ+＋１）。実施例５７ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ストリフルオロメチルベンゾイル）−（メチルアミノ））−ブチル）−４−（２ −（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ，Ｓ−二酸化物 室温において１時間、１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−（メチルアミノ） ）−ブチル）−４−（２−（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ− 酸化物及び３当量のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のオキソンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．６８（ｓ，６Ｈ）、４．３９ （ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７２４．１（Ｍ+＋１）。実施例５８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−メチル ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（メチルチオメチル） フェニル）−ピペラジン，Ｓ，Ｓ−二酸化物 室温において１時間、１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−３−メチルベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２ −（メチルチオメチル）フェニル）−ピペラジン，Ｓ−酸化物及び３当量のＭｅ ＯＨ／Ｈ2Ｏ中のオキソンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．６８ （ｓ，６Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０２、６０４．３（Ｍ+＋１、Ｍ+＋３）。 式Ｉの他の化合物は、実施例１のステップＥ、実施例１５のステップＣまたは 実施例１７に述べた方法を用いることにより、次の実施例５９または実施例６０ に示したピペラジン出発物質や、後段に列挙した原料（ｓｏｕｒｃｅｓ）から製 造することが可能である。実施例５９ ７−（１−ピペラジニル）トリアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン二塩酸塩 ステップＡ ：７−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）ピペラジニル）トリアゾロ（２，３−ａ） ピリミジン ７−クロロ−トリアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．７，ｐ．９０７，１９５９；１．０１ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）をイソ アミルアルコール（２５ｍｌ）中に懸濁させ、これに１−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）ピペラジン（４．８６ｇ；２６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られ た溶液（加温すれば容易に溶解）を窒素下に１時間加熱還流させ、その後反応混 合物を冷却し、蒸発乾固し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及びＮａ2ＣＯ3 の１０％水溶液（１００ｍｌ）に溶解させた。振盪後、層を分離し、有機層をＮ ａ2ＣＯ3の１０％水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、貯溜した有機層を（Ｍｇ ＳＯ4で）脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油性残留物を少量のＣＨ2Ｃ ｌ2に溶解させ、これをシリカゲル６０に吸収させてシリカゲル６０カラム（３ ． ５×２２．０ｃｍ）に適用し、充填し、ＣＨ2Ｃｌ2で展開した。必要な生成物を 含有する画分を貯溜し、かつ蒸発乾固して白色の固体を得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ Ｅｔ2Ｏから結晶化して、１．４７ｇの標記化合物を白色の結晶質固体として得 た。２回の回収（ｃｒｏｐｓ）で収量１．７１ｇ（５．６３ｍｍｏｌ；収率８６ ％）であった。 Ｃ14Ｈ20Ｎ6Ｏ2（３０４）の元素分析： 計算値 Ｃ ５５．２５； Ｈ ６．６２； Ｎ ２７．６１ 実測値 Ｃ ５５．１７； Ｈ ６．３２； Ｎ ２７．７５ステップＢ ：７−（１−ピペラジニル）トリアゾロ（２， ３−ａ）ピリミジン二塩酸塩 本実施例のステップＡに述べたように製造した７−（１−（４−ｔ−ブチルオ キシカルボニル）ピペラジニル）トリアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン（０．３ ０１ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を無水ＨＣＯ2Ｈ（１０ｍｌ）に溶解させ、これを 室温で１時間半放置し、その後真空下に蒸発乾固した。得られた残留物を少量の Ｈ2Ｏに溶解させ、これをＤｏｗｅｘ １×２（ＯＨ−形態）カラム（２×２３ ｃｍ）に適用した。カラムをＨ2Ｏで展開し、必要な生成物を含 有する画分を貯溜し、かつ蒸発乾固して０．２１ｇを得た。ＴＬＣによって少量 の出発物質が残存することが示された。次に、残留物をＣＦ3ＣＯ2Ｈ（１０ｍｌ ）に溶解させ、これを室温で４５分間放置した。その後、反応混合物を窒素流下 にゆっくり蒸発乾固し、残留物を一旦Ｈ2Ｏから蒸発乾固してから少量のＨ2Ｏに 溶解させ、これを上記と同様にしてＤｏｗｅｘ １×２（ＯＨ-形態）カラム（ ２×２５ｃｍ）の上から下へ通した。必要な生成物を含有する画分を貯溜し、か つ蒸発乾固して遊離塩基の形態の標記化合物を白色の固体として得た（０．２１ ｇ；定量収量）。 Ｃ9Ｈ12Ｎ6・１．７Ｈ2Ｏ（２３４．８６）の元素分析： 計算値 Ｃ ４６．０２； Ｈ ６．６１； Ｎ ３５．７８ 実測値 Ｃ ４６．３１； Ｈ ６．０１； Ｎ ３５．６４ この物質の一部（０．１０ｇ）をＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯ Ｈ（１ｍｌ）中の３．４９Ｍ ＨＣｌを添加した。直ちに白色の沈澱物が生じ、 これを室温で４時間放置後に遠心によって取り出し、冷ＥｔＯＨ（２×５ｍｌ） 及びＥｔ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄して０．１１ｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）の標記化 合物を二塩酸塩として得た。 Ｃ9Ｈ14Ｎ6Ｃｌ2・０．７Ｈ2Ｏ（２８９．７５）の元素分析： 計算値 Ｃ ３７．３０； Ｈ ５．３６； Ｎ ２９．００ 実測値 Ｃ ３７．５２； Ｈ ５．１７； Ｎ ２８．９２実施例６０ ７−（１−ピペラジニル）トリアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン二塩酸塩 ステップＡ ：７−クロロ−トリアゾロ（２，３−ａ）ピリ ミジン Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．７，ｐ．９０７，１９５９に述べられてい る操作に従って標記化合物を製造した。ステップＢ ：７−（１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）ピペラジニル）トリアゾロ(２，３−ａ) ピリミジン 本実施例のステップＡに述べたように製造した７−クロロ−トリアゾロ(２， ３−ａ)ピリミジン（１．０１ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）をイソアミルアルコール （２５ｍｌ）中に懸濁させ、これに１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラ ジン（４．８６ｇ；２６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液（加温すれ ば容易に溶解）を窒素下に１ 時間加熱還流させ、その後反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、残留物をＣＨ2Ｃ ｌ2（１００ｍｌ）及びＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液（１００ｍｌ）に溶解させた 。振盪後、層を分離し、有機層をＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液（２×１００ｍｌ） で洗浄し、貯溜した有機層を（ＭｇＳＯ4で）脱水し、濾過し、蒸発乾固した。 得られた油性残留物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、これをシリカゲル６０に吸 収させてシリカゲル６０カラム（３．５×２２．０ｃｍ）に適用し、充填し、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2で展開した。必要な生成物を含有する画分を貯溜し、かつ蒸発乾固して 白色の固体を得、これをＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから結晶化して、１．４７ｇの標 記化合物を白色の結晶質固体として得た。２回の回収で収量１．７１ｇ（５．６ ３ｍｍｏｌ；収率８６％）であった。 Ｃ14Ｈ20Ｎ6Ｏ2（３０４）の元素分析： 計算値 Ｃ ５５．２５； Ｈ ６．６２； Ｎ ２７．６１ 実測値 Ｃ ５５．１７； Ｈ ６．３２； Ｎ ２７．７５ステップＣ ：７−（１−ピペラジニル）トリアゾロ（２， ３−ａ）ピリミジン二塩酸塩 本実施例のステップＢに述べたように製造した７−（１−（４−ｔ−ブチルオ キシカルボニル）ピペラジニル）トリアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン（０．３ ０１ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を無水ＨＣＯ2Ｈ（１０ｍｌ）に溶解させ、これを 室温で１時間半放置し、その後真空下に蒸発乾固した。得られた残留物を少量の Ｈ2Ｏに溶解させ、これをＤｏｗｅｘ １×２（ＯＨ-形態）カラム（２×２３ｃ ｍ）に適用した。カラムをＨ2Ｏで展開し、必要な生成物を含有する画分を貯溜 し、かつ蒸発乾固して０．２１ｇを得た。ＴＬＣによって少量の出発物質が残存 することが示された。次に、残留物をＣＦ3ＣＯ2Ｈ（１０ｍｌ）に溶解させ、こ れを室温で４５分間放置した。その後、反応混合物を窒素流下にゆっくり蒸発乾 固し、残留物を一旦Ｈ2Ｏから蒸発乾固してから少量のＨ2Ｏに溶解させ、これを 上記と同様にしてＤｏｗｅｘ １×２（ＯＨ-形態）カラム（２×２５ｃｍ）の 上から下へ通した。必要な生成物を含有する画分を貯溜し、かつ蒸発乾固して遊 離塩基の形態の標記化合物を白色の固体として得た（０．２１ｇ；定量収量）。 Ｃ9Ｈ12Ｎ6・１．７Ｈ2Ｏ（２３４．８６）の元素分析： 計算値 Ｃ ４６．０２； Ｈ ６．６１； Ｎ ３５．７８ 実測値 Ｃ ４６．３１； Ｈ ６．０１； Ｎ ３５．６４ この物質の一部（０．１０ｇ）をＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯ Ｈ（１ｍｌ）中の３．４９Ｍ ＨＣｌを添加した。直ちに白色の沈澱物が生じ、 これを室温で４時間放置後に遠心によって取り出し、冷ＥｔＯＨ（２×５ｍｌ） 及びＥｔ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄して０．１１ｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）の標記化 合物を二塩酸塩として得た。 Ｃ9Ｈ14Ｎ6Ｃｌ2・０．７Ｈ2Ｏ（２８９．７５）の元素分析： 計算値 Ｃ ３７．３０； Ｈ ５．３６； Ｎ ２９．００ 実測値 Ｃ ３７．５２； Ｈ ５．１７； Ｎ ２８．９２ 本明細書に参考として含まれる米国特許第５，０５７，５１７号に開示されて いるようにして、次の付加的な出発物質を製造する。 ６−（１−ピペラジニル）−８−メチルプリン二塩酸塩； ６−（１−ピペラジニル）−８，９−ジメチルプリン二塩酸塩； ６−（１−ピペラジニル）−９−メチル−３−デアザプリン二塩酸塩（即ち１− メチル−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン二 塩酸塩）； ８−ブロモ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ８−ブロモ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ２，９−ジメチル−８−メチルアミノ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸 塩； ２，９−ジメチル−８−ジメチルアミノ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩 酸塩； ２，９−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−８−（１−ピロリジニル）プリ ン二塩酸塩； ８−メトキシ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ９−メチル−６−（１−ピペラジニル）−８−（１−ピロリジニル）プリン二塩 酸塩； ８−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ６−（１−ピペラジニル）−２，８，９−トリメチルプリン二塩酸塩； ２，８−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ２−クロロ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリ ン二塩酸塩； ９−メチル−２−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ９−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−（１−ピロリジニル）プリン二塩 酸塩； ９−メチル−２−メチルアミノ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ２−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ２，８−ビス（ジメチルアミノ）−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリ ン二塩酸塩； ２−メトキシ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ９−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−（２−プロポキシ）プリン二塩酸 塩； ２−ジメチルアミノ−６−（１−ピペラジニル）プリンニ塩酸塩； ２−アミノ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（１−プロピル）プリン二塩酸 塩； ２−メチルチオ−６−（１−ピペラジニル）−９−（１−プロピル）プリン二塩 酸塩； ２−エトキシ−９−メトキシメチル−６−（１−ピペラジニル）プリンマレエー ト； ９−エトキシメチル−２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）プリンマレエー ト； ９−シクロプロピルメチル−２−エトキシ−６−（１−ピペラジニル）プリン二 塩酸塩； ２−メトキシ−９−メトキシエチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 ； ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（１−（２−プロピニル））プ リン二塩酸塩； ９−（１−アレニル）−２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸 塩； ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（１−（２−プロペニル））プ リン二塩酸塩； ９−シクロプロピル−２−エチル−６−（１−ピペラジニル）プリン； ２−エチル−９−（１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ））−６−（ １−ピペラジニル）プリン； ２−エチル−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩； ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（２−プロピル）プリン二塩酸 塩； ２−メトキシ−９−（１−（２−オキソプロピル））−６−（１−ピペラジニル ）プリン二塩酸塩； ９−（１−（２，２−ジフルオロプロピル））−２−メトキシ−６−（１−ピペ ラジニル）プリン； ２−エチル−９−（２−フルオロエチル）−６−（１−ピペラジニル）プリン二 塩酸塩； ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（２−フラニルメチル）プリン ； ９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ− ６−（１−ピペラジニル）プリン； ９−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ− ６−（１−ピペラジニル）プリン； ９−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ− ６−（１−ピペラジニル）プリン； ９−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ− ６−（１−ピペラジニル）プリン。 本明細書に参考として含まれる米国特許第４，９８０，３５０号に開示されて いるようにして、次の付加的な出発物質を製造する。 ４−メチル−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸塩； ４，５−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸塩； ４，６−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸塩； ４，５，６−トリメチル−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸塩； ６−（１−ブチル）−４−メチル−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸 塩； ４−（２−ブチル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸塩； ４−メチル−５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン二塩酸塩； ２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−Ｓ−トリアジン二塩酸塩。 本明細書に参考として含まれる米国特許第４，８７６， ２５６号に開示されているようにして、次の付加的な出発物質を製造する。 ６−メチル−２−（１−ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩； ２−（１−ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩。 本明細書に参考として含まれるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２ ７，ｐ．１５５９，１９９０に開示されているようにして、次の付加的な出発物 質を製造する。 ８，９−ジヒドロ−１−メチル−５−（１−ピペラジニル）−７Ｈ−チオピラノ （２，３−ｅ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン； ８，９−ジヒドロ−５−（１−ピペラジニル）−７Ｈ−チオピラノ（２，３−ｅ ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン； ８，９−ジヒドロ−５−（１−ピペラジニル）−７Ｈ−テトラゾロ（１，５−ａ ）チオピラノ（２，３−ｅ）ピリミジン； ５，６−ジヒドロ−７Ｈ−９−（１−ピペラジニル）チオピラノ（３，２−ｄ） （１，２，４）トリアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン。実施例６１ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２ −（１−（Ｒ）−（メタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５ −ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（１−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラ ジン ステップＡ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （１−（ＲＳ）−ヒドロキシエチル）フェニ ル）−ピペラジン １ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ホルミ ルフェニル）−ピペラジン（実施例９のステップＡに述べたように製造）を３０ ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を氷水浴中で冷却しながら、これにメチルマグネ シウムブロミド（３Ｍ ＴＨＦ溶液；１．２６ｍｌ；３．７８ｍｍｏｌ）を添加 した。次に、冷却浴を除去し、反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ の飽和溶液の添加によって反応を停止させた。減圧下にＴＨＦを除去後、反応混 合物を酢酸エチル及び水で稀釈した。有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで ２回抽出し、一つに合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃 縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカゲル上でのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して９１９ｍｇ（８７％）の所望のアル コールを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．５５ （ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９１〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．４〜３ ．８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、５．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ+＋１）。ステップＢ ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （１−（ＲＳ）−アミノエチル）フェニル） −ピペラジン 本実施例のステップＡで得られたアルコール１ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）を１０ ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を氷水浴中で冷却しながら、これに１．０３ｇ（ ３．９３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び６２４ｍｇ（４．２４ｍｍｏ ｌ）のフタルイミド、最後に０．５６５ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ）のジエチルア ゾジカルボキシレートを添加した。次に、冷却浴を除去し、反応混合物をｒｔで 一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水で稀釈し 、有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。一つに合わせた有機 相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を、１０：１から３ ：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製して１．１３ｇ（７９％）の所望の化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：１．５及び１．５５（ｓ，９Ｈ） 、１．８２（ｄ，３Ｈ）、２．７〜２．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．２〜４． ０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．８（ｍ，８Ｈ）。 上述のようにして得られた化合物１．１３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの 無水エタノールに溶解させた溶液に ０．８ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加し、反応混合物を１．５ 時間加熱還流させた。嵩高いフタルイミド沈澱物をセライトパッドでの濾過によ って除去した。濾液を濃縮して７５０ｍｇ（９５％）の所望のアミンを得た。こ の物質は、次のステップで用いるのに十分なほど純粋であった。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、２．８５〜２．８７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、４． ６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．５（ｍ，４Ｈ）。ステップＣ ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２− （１−（ＲＳ）−（メタンスルホニルアミノ） エチル）フェニル）−ピペラジン 実施例３８のステップＡに述べた操作を踏襲して標記化合物を合成した。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ）、１． ５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．３〜３．９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、５ ．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ+＋１）。ステップＤ ：１−（３−（（Ｓ）−(３，４−ジクロロ フェニル)）−４−（Ｎ−３，５−ビス−(ト リフルオロメチル)ベンゾイル（メチルアミ ノ））ブチル）−４−（２−（１−（Ｒ）− （メタンスルホニルアミノ）エチル）フェニ ル）−ピペラジン及び１−（３−（（Ｓ）− （３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（１−（Ｓ）−（メタンスルホニルア ミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 実施例３３のステップＤに述べた操作を踏襲して、標記化合物を分離不能の混 合物として製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７５５（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、７５３（35Ｃｌ ×２）。 実施例６２〜７０の化合物は、実施例１のステップＥの 操作に従い、必要なピペラジンを３−（（Ｓ）−３，４−ジクロロフェニル）− ４−（（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナー ル（実施例３３のステップＡ）か、３−（（Ｓ）−３，４−ジクロロフェニル） −４−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ） ブタナール（実施例４５のステップＡ）か、または３−（（Ｓ）−４−クロロフ ェニル）−４−（（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ ）ブタナール（実施例３０）と反応させることによって製造した。ピペラジン基 本物質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）は実施例６１のステップＣの方法により、アシ ル化剤を適宜置き換えて合成した。いずれの場合もジアステレオマー混合物を得 た。実施例６２ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２ −（１−（Ｒ）−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピ ペラジン及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −３，５−ビス−（トリフルオ ロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１−(Ｓ)−（ ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７４８（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、７４６（35Ｃｌ ×２）。実施例６３ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２ −（１−（Ｒ）−（メチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペ ラジン及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− ３，５−ビス−（トリフルオ ロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１−（Ｓ）− （メチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７３４（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、７３２（35Ｃｌ ×２）。実施例６４ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビ ス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２ −（１−（Ｒ）−（メチルアミノカルボニル（Ｎ−メチル）アミノカルボニルア ミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル））−４−（Ｎ −３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル ）−４−（２−（１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ カルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７９１（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、７８９（35Ｃｌ ×２）。実施例６５ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１− （Ｒ）−（メタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン及び１− （３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４ −（Ｎ−３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ）） ブチル）−４−（２−（１−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ）エチル）フェ ニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７２１（37Ｃｌ）、７１９（35Ｃｌ）。実施例６６ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１− （Ｒ）−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 及び１−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス− （トリフルオロメチル）ベン ゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１−（Ｓ）−（ジメチルアミ ノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７１４（37Ｃｌ）、７１２（35Ｃｌ）。実施例６７ １−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ト リフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１− （Ｒ）−（メチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン及 び１−（３−（(Ｓ)−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−３，５−ビス−（ トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１ −(Ｓ) −（メチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７０１（37Ｃｌ）、６９９（35Ｃｌ）。実施例６８ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−フルオ ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（１−（Ｒ）−（メタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラ ジン及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ −フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル ）−４−（２−（１−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ）エ チル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７０５（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、７０３（35Ｃｌ ×２）。実施例６９ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−フルオ ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（１−（Ｒ）−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル） −ピペラジン及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ） ）ブチル）−４−（２−（１−（Ｓ）−（ジメチルアミノカル ボニルアミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６９８（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、６９６（35Ｃｌ ×２）。実施例７０ １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３−フルオ ロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４− （２−（１−（Ｒ）−（メチルアミノカルボニルアミノ）エチル）フェニル）− ピペラジン及び１−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（ Ｎ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（メチルアミノ）） ブチル）−４−（２−（１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニルア ミノ）エチル）フェニル）−ピペラジン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６８４（37Ｃｌ＋35Ｃｌ）、６８２（35Ｃｌ ×２）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５２７ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５２７ 257/04 257/04 Ｚ 295/12 295/12 Ａ 471/04 １１３ 471/04 １１３ 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 487/04 １４１ 487/04 １４１ １４６ １４６ 491/048 491/048 495/04 １１１ 495/04 １１１ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＨ ＡＡＪ ＡＡＪ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＡＰ ＡＡＰ ＡＡＲ ＡＡＲ ＡＢＡ ＡＢＡ 31/495 ＡＡＢ 31/495 ＡＡＢ ＡＢＣ ＡＢＣ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＧＺ ＡＧＺ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 フインク，ポール・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコス，マルコム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミユーラー，ローラ・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミラー，ダニエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ロビシヨード，アルバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シヤー，シユレニク・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［上式のＲ1に結合した窒素は、必要によりＣ1-4アルキルもしくはフェニルＣ1- 4 アルキルで第４級化され、又は必要によりＮ−オキシド（Ｎ+Ｏ-）として存在 する：式中、 Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖のＣ1-8アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ2-8アルケニルか らなる群から選択される：但し、Ｃ1-8アルキル又はＣ2-8アルケニルは、必要に より一置換、二置換、三置換又は四置換されているが、置換基は、以下のものか ら独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、及びＦを含むように定義されるハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル、又は一置換、二置換、又は三置換されているフェニル、但し、 置換基は、以下のものから独立に選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （１０）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ｊは１又は２である）、 （１１）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （１２）−ＣＯＲ6、 （１３）−ＣＯ2Ｒ6、 （１４）−ＯＲ6、 （１５）−Ｓ（Ｏ）kＲ6（ｋは０、１又は２である）、 （ｇ）−ＮＲ6Ｒ7、 （ｈ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｉ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｊ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （ｋ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、 （ｌ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （ｍ）−ＣＯＲ6、 （ｎ）−ＣＯ2Ｒ6、 （ｏ）−ＯＲ6、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）kＲ6、 （ｑ）ヘテロアリール、但し、ヘテロアリールは、以下のものからなる群から選 択される： （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１６）キノリル、 （１７）テトラゾリル、 （１８）チアジアゾリル、 （１９）チアゾリル、 （２０）チエニル、 （２１）チアゾリル、 但し、ヘテロアリールは未置換又は一置換、二置換もしくは三置換されているが 、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル； Ａｒは、以下のものからなる群から選択される： （１）フェニル、 （２）ピリジル、 （３）ピリミジル、 （４）ナフチル、 （５）フリル、 （６）ピリル、 （７）チエニル、 （８）イソチアゾリル、 （９）イミダゾリル、 （１０）ベンゾイミダゾリル、 （１１）テトラゾリル、 （１２）ピラジニル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）イソオキサゾリル、 （２３）チアゾリル、 （２４）オキサゾリル、 （２５）トリアジニル、 （２６）ベンゾチアゾリル、 （２７）ベンゾオキサゾリル、 （２８）イミダゾピラジニル、 （２９）トリアゾロピラジニル、 （３０）ナフチリジニル、 （３１）フロピリジニル、 （３２）チオピラノピリミジル並びにその５−オキシド及び５ −ジオキシド、 （３３）ピリダジニル、 （３４）キナゾリニル、 （３５）プテリジニル、 （３６）トリアゾロピリミジル、 （３７）トリアゾロピラジニル、 （３８）チアプリニル、 （３９）オキサプリニル、 （４０）デアザプリニル、 但し、Ａｒ（１）〜（４０）は必要に応じて一置換又は二置換されるが、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は以下のもので置換されたＣ1-3アルキル ： （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）フェニル、又は一置換、二置換又は三置換された フェニル（但し置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及びトリフルオロメ チルから独立に選択される）、 （ｂ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）k−（Ｃ1-6アルキル）、（ｎは、０、１又は２ である）、 （ｃ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＨ2、 （ｄ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、 （ｅ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＨＲ6、 （ｆ）−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）j−ＮＲ6−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｇ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＨ2、 （ｈ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＨ−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｉ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＨＲ6、 （ｊ）−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ6−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｋ）−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、 （ｌ）−（ＣＨ2）nＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）、 （ｍ）−（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7、 （ｎ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、 （ｏ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｐ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、 （ｑ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-6アルキル）、 （ｒ）−（ＣＨ2）nＮＨ−Ｓ（Ｏ）k−Ｃ1-6アルキル、 （ｓ）−（ＣＨ2）nＮ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジＣ1-6アルキル ）、 （ｔ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール又は −（ＣＨ2）n−Ｏ−ヘテロアリール、 但し、ヘテロアリールは、以下のものからなる群から選択される： （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル又はオキソピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１６）キノリル、 （１７）テトラゾリル、 （１８）チアジアゾリル、 （１９）チアゾリル、 （２０）チエニル、 （２１）チアゾリル、 但し、ヘテロアリール基（１）〜（２１）は、未置換、一置換、二置換又は三置 換であるが、置換基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換もしくは一置換もしくは二置換のＣ1-6アル キル（但し置換基は、水素及びヒドロキシから選択される）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）オキソ、 （ｅ）ＯＲ6、 （ｆ）ハロゲン、 （ｇ）トリフルオロメチル、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）シアノ、 （ｊ）−ＮＨＲ6、 （ｋ）−ＮＲ6Ｒ7、 （ｌ）−ＮＨＣＯＲ6、 （ｍ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｎ）−ＮＨＣＯ2Ｒ6、 （ｏ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｐ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｑ）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、 （ｒ）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （ｓ）−ＣＯＲ6、 （ｔ）−ＣＯ2Ｒ6、 （ｕ）−Ｓ（Ｏ）jＲ6； Ｒ6は以下のものである： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、但し置換基は、 以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル； Ｒ7は以下のものである： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アル キル、但し、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）未置換のフェニル又は以下のもので置換されたフェニル： （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ1-3アルキル、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）Ｃ1-3アルキルオキシ、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、但し置換基は、 以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （４）ナフチル、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、但し、置換基は 、以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （５）Ｃ1-3アルキルオキシ、 又は、 Ｒ6及びＲ7は一緒に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１個 又は２個のヘテロ原子を含む、５−、６−、又は７−員単環式飽和環を形成する が、該環は、未置換又は一置換もしくは二置換であり、置換基は、以下のものか ら独立に選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル； Ｒ8及びＲ9は、各々独立に水素又は置換されたＣ1-4アルキルであり、置換基は 、以下のものからなる群から選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）水素、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）Ｃ1-3アルキルオキシ； 但し、Ａｒがフェニル、ピリジル又はピリミジルであるとき、Ａｒは一置換、二 置換又は三置換であり、更にＡｒが一置換フェニルであるとき、置換基はハロ、 ヒドロキシ、−ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、又はＣ1-4アルキル以外であり、Ａｒ が二置換又は三置換のとき、置換基の少なくとも一つがハロ、ヒドロキシ、−Ｏ Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、又はＣ1-4アルキル以外である］ を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 ２．Ｒ1は、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は 分岐鎖アルキルからなる群から選択される：ここで、該アルキルは未置換又は一 置換、二置換又は三置換アルキルであり、置換基は以下のものから独立に選択さ れる： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）フェニル、又は二置換フェニル、但し、置換基は、以下のものから独立に 選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （１０）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ｊは１又は２である）、 （１１）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （１２）−ＣＯＲ6、 （１３）−ＣＯ2Ｒ6、 （１４）−ＯＲ6、 （１５）−Ｓ（Ｏ）k ′Ｒ6、 （ｅ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｆ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｇ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （ｈ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｉ）−ＣＯＲ6、 （ｊ）−ＯＲ6、 （ｋ）ヘテロアリール、但し、ヘテロアリールは、以下のものからなる群から選 択される： （１）ピラジニル、 （２）ピラゾリル、 （３）ピリジル、 （４）ピリミジル、 （５）チエニル、 但し、ヘテロアリールは未置換又は一置換、二置換もしくは三置換されているが 、置換基は、以下のものから独立に選択され る： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル； Ａｒは、以下のものからなる群から選択される： （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）フリル、 （５）ピリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンゾイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルバゾリル、 （２３）イソオキサゾリル、 （２４）チアゾリル、 （２５）オキサゾリル、 （２６）ベンゾチアゾリル、 （２７）ベンゾオキサゾリル、 及び上記（１）〜（２７）で定義された一置換及び二置換アリール、 但し、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は以下のもので置換されたＣ1-3アルキル ： （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）フェニル、又は一置換、二置換又は三置換されたフェニル（但し置 換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから独立に選 択される）、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）k−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）k−ＮＨ、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）j−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）j−ＮＨＲ6、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）j−ＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｇ）ＣＯＮＨ2、 （ｈ）ＣＯＮＨ−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｉ）ＣＯＮＨＲ6、 （ｊ）ＣＯＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｋ）ＣＯ2Ｈ、 （ｌ）ＣＯ2−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｍ）ＣＨ2ＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｎ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｏ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｐ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキル、 （ｑ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-3アルキル）、 （ｒ）ＣＨ2ＮＨ−Ｓ（Ｏ）k−Ｃ1-3アルキル、 （ｓ）−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジＣ1-3アルキル）、 （ｔ）−ＣＨ2−ヘテロアリール基、但し、ヘテロアリールは、以下のもの からなる群から選択される： （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１６）キノリル、 （１７）テトラゾリル、 （１８）チアジアゾリル、 （１９）チアゾリル、 （２０）チエニル、 （２１）トリアゾリル、 但し、ヘテロアリール基は、未置換、一置換、二置換又は三置換であるが、置換 基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換又は一置換もしくは二置換のＣ1-6アルキル （但し置換基は、水素及びヒドロキシから選 択される）、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）オキソ、 （ｅ）ＯＲ6、 （ｆ）ハロゲン、 （ｇ）トリフルオロメチル、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）シアノ、 （ｊ）ＮＨＲ6、 （ｋ）ＮＲ6Ｒ7、 （ｌ）ＮＨＣＯＲ6、 （ｍ）ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｎ）ＮＨＣＯ2Ｒ6、 （ｏ）ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｐ）ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｑ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7、 （ｒ）ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （ｓ）ＣＯＲ6、 （ｔ）ＣＯ2Ｒ6、 （ｕ）Ｓ（Ｏ）jＲ6； Ｒ6は以下のものから選択される： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、但し置換基は、 以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル； Ｒ7は以下のものから選択される： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、ナフチル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル又はナ フチル、但し置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （４）Ｃ1-3アルキルオキシ、 又は、 Ｒ6及びＲ7は一緒に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１個 又は２個のヘテロ原子を含む、５−、６−、又は７−員単環式飽和環を形成する が、該環は、未置換又は一置換もしくは二置換であり、置換基は、以下のものか ら独立に選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル； Ｒ8及びＲ9は、各々独立に水素又は置換されたＣ1-4アルキルであり、置換基は 、以下のものからなる群から選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）水素、 （３）ハロゲン； 但し、Ａｒがフェニル、ピリジル又はピリミジルであるとき、Ａｒは一置換、二 置換又は三置換であり、更に、Ａｒが一置換フェニルであるとき、置換基はハロ 、ヒドロキシ、−ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、又はＣ1-4アルキル以外であり、Ａ ｒが二 置換又は三置換のとき、置換基の少なくとも一つがハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ1- 4 アルキル、ＣＦ3、又はＣ1-4アルキル以外である；ことを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 ３．Ｒ1は、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群 から選択される：ここで、該アルキルは、未置換又は一置換、二置換又は三置換 アルキルであり、置換基は以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル、又は一置換、二置換、もしくは三置換フェニル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （ｄ）−ＮＲ6ＣＯＲ7（但し、Ｒ6は水素又はＣ1-3アルキルであって、Ｒ7は、 必要に応じてＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、又は Ｃ1-3アルキルで置換されているフェニルである）、 （ｅ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｆ）−ＣＯＲ6、 （ｈ）−ＯＲ6； Ａｒは、以下のものからなる群から選択される： （１）フェニル、 （２）ピラジニル、 （３）ピラゾリル、 （４）ピリジル、 （５）ピリミジル、 （６）チエニル、 但し、Ａｒは、未置換、又は一置換もしくは二置換であり、置換基は以下のもの から独立に選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル、 で置換されたＣ1-3アルキル、 （ｂ）ＣＯＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｃ）ＣＯ2Ｈ、 （ｄ）ＣＯ2−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｅ）ＣＨ2ＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｆ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｈ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｉ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキル、 （ｊ）ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-3アルキル）、 （ｋ）ＣＨ2ＮＨ−Ｓ（Ｏ）k−Ｃ1-3アルキル、 （ｉ）ＣＨ2−ヘテロアリール基、但し、ヘテロアリールは、以下のものか らなる群から選択される： （１）イミダゾリル、 （２）オキサゾリル （３）ピリジル、 （４）テトラゾリル、 （５）トリアゾリル、 但し、ヘテロアリール基は、未置換、一置換、二置換又は三置換であるが、置換 基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換又は一置換もしくは二置換のＣ1-6アルキル （但し置換基は、水素及びヒドロキシから選択される）； Ｒ9は水素である； ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ1は、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群 から選択される：ここで、該アルキルは、一置換、二置換又は三置換アルキルで あり、置換基は以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル、又は一置換もしくは二置換フェニル、但し、置換基は、以下の ものから独立に選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）メチル又はエチル、 （３）Ｃｌ又はＦ、 （４）トリフルオロメチル、 （ｄ）−ＮＲ6ＣＯＲ7（但し、Ｒ6はメチルであって、Ｒ7は、 必要に応じてハロ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、又はＣ1-3アルコキシで置換されて いるフェニルである）； ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５．Ａｒは、一置換又は二置換のフェニル又はピリジルであり、置換基は以下の ものからなる群から選択される： （ａ）未置換のＣ1-3アルキル、又は （１）オキソ、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ6、 で置換されたＣ1-3アルキル、 （ｂ）−ＣＨ2ＮＲ6−（Ｃ1-2アルキル）、 （ｃ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｄ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 （ｉ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキル、 （ｊ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（ジＣ1-3アルキル）、 （ｋ）−ＣＨ2ＮＨ−Ｓ（Ｏ）k−Ｃ1-3アルキル、 （ｌ）−ＣＨ2−ヘテロアリール基、但し、ヘテロアリールは、以下のもの からなる群から選択される： （１）イミダゾリル、 （２）オキサゾリル （３）ピリジル、 （４）テトラゾリル、 （５）トリアゾリル、 但し、ヘテロアリール基は、未置換、一置換、二置換又は三置換であるが、置換 基は、以下のものから選択される： （ａ）水素、 （ｂ）分岐鎖又は直鎖、未置換又は一置換もしくは二置換のＣ1-6アルキル （但し置換基は、水素及びヒドロキシから選択される）； Ｒ8は水素である； ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ1が、 である； Ｂは、 （ａ）フェニルもしくはナフチル、又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニ ルもしくはナフチルであり、置換基が独立にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3 アルコキシ、又はＣＦ3である； （ｂ）−ＣＨ2フェニル、又は一置換もしくは二置換−ＣＨ2フェニルであり、置 換基が独立にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＣＦ3である； （ｃ）ピリジル、又は一置換、二置換もしくは三置換ピリジルであり、置換基が 独立にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＣＦ3である；又は、 （ｄ）チオフェン、又は一置換もしくは二置換チオフェンであり、置換基が独立 にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＣＦ3である； Ａｒは、一置換フェニルであって、置換基が以下のものからなる群から選択され る： （ａ）−ＣＨ2−テトラゾリル、 （ｂ）−ＣＨ2−トリアゾリル、 （ｃ）−ＣＨ2−イミダゾリル、 （ｄ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、 （ｅ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、 （ｆ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、 （ｇ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｈ）−ＣＨ2−ピリジル、 （ｉ）−ＣＨ2−オキソピリジル、 （ｊ）−ＣＨ2−Ｏ−ピリジル、 （ｋ）一置換又は二置換プリン、但し置換基は以下のものから選択される： （１）Ｃ1-3アルキル、 （２）Ｃ1-3アルコキシ、 （３）フルオロ、 （４）水素、 （５）フルオロＣ1-3アルキル； であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７．Ａｒは未置換又は一置換フェニルであり、置換基が下図の： からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ８．Ａｒが下図の； から選択される未置換又は一置換された基であることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 ９．Ｒ1は、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は分岐鎖アルキルから なる群から選択される：ここで、該アルキルは、一置換、二置換、三置換、又は 四置換アルキルであり、置換基は以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）フェニル、又は二置換フェニル、但し、置換基は、以下のものから独立に 選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （８）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （９）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （１０）−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）jＲ7（ｊは１又は２である）、 （１１）−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 （１２）−ＣＯＲ6、 （１３）−ＣＯ2Ｒ6、 （１４）−ＯＲ6、 （１５）−Ｓ（Ｏ）k ′Ｒ6、 （ｅ）−ＮＲ6ＣＯＲ7、 （ｆ）−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、 （ｇ）−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7、 （ｈ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｉ）−ＣＯＲ6、 （ｊ）−ＯＲ6、 （ｋ）ヘテロアリール、但し、ヘテロアリールは、以下のものからなる群から選 択される： （１）ピラジニル、 （２）ピラゾリル、 （３）ピリジル、 （４）ピリミジル、 （５）チエニル、 但し、ヘテロアリールは未置換又は一置換、二置換もしくは三置換されているが 、置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル； Ｒ6は以下のものから選択される： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、但し置換基は、 以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル； Ｒ7は以下のものから選択される： （１）水素、 （２）Ｃ1-6アルキル、又は一置換もしくは二置換Ｃ1-6アルキル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （３）フェニル、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、 但し置換基は、以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （４）Ｃ1-3アルキルオキシ、 又は、 Ｒ6及びＲ7は一緒に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１個 又は２個のヘテロ原子を含む、５−、６−、又は７−員単環式飽和環を形成する が、該環は、未置換又は一置換もしくは二置換であり、置換基は、以下のものか ら独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル； であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ1は、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は分岐鎖アルキルからなる 群から選択される：ここで、該アルキルは、一置換、二置換又は三置換アルキル であり、置換基は以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル、又は一置換、二置換、もしくは三置換フェニル、但し、置換基 は、以下のものから独立に選択される： （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （ｄ）−ＮＲ6ＣＯＲ7（但し、Ｒ6は水素又はＣ1-3アルキルであって、Ｒ7は、 必要に応じてＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、又はＣ1-3アルキルで置換されているフェニルで ある）、 （ｅ）−ＮＨＳ（Ｏ）jＲ6、 （ｆ）−ＣＯＲ6、 （ｇ）−ＯＲ6； であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ1は、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、又はＣ8の直鎖又は分岐鎖アルキルからなる 群から選択される：ここで、該アルキルは、一置換、二置換又は三置換アルキル であり、置換基は以下のものから独立に選択される： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル、又は一置換もしくは二置換フェニル、但し、置換基は、以下の ものから独立に選択される： （１）ヒドロキシ、 （２）メチル又はエチル、 （３）Ｃｌ又はＦ、 （４）トリフルオロメチル、 （ｄ）−ＮＲ6ＣＯＲ7（但し、Ｒ6はメチルであって、Ｒ7は、必要に応じてハロ 、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキル、もしくはＣ1-3アルコキシで置換されているフェニル である）； であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ1が である； Ｂは、 （ａ）フェニルもしくはナフチル、又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニ ルもしくはナフチルであり、置換基が独立にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3 アルコキシ、又はＣＦ3である； （ｂ）−ＣＨ2フェニル、又は一置換もしくは二置換−ＣＨ2フェニルであり、置 換基が独立にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＣＦ3である； （ｃ）ピリジル、又は一置換、二置換もしくは三置換ピリジルであり、置換基が 独立にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＣＦ3である；又は （ｄ）チオフェン、又は一置換もしくは二置換チオフェンであり、置換基が独立 にクロロ、メチル、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＣＦ3である； であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３．Ｂが、フェニル、又は一置換、二置換、もしくは三置換フェニルであり、 置換基が独立にクロロ、メチル、フェニル、又はＣＦ3であることを特徴とする 請求項１２に記載の化合物。 １４．下図の： からなる群から選択される化合物。 １５．式： ［式中、 １６．（ａ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（ Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２− アセチルアミノメチル）−フェニル）−ピペラジン； （ｂ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジクロロベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−アセチル アミノメチルフェニル）−ピペラジン； （ｃ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−メチル アミノカルボニルアミノメチル）フェニル）−ピペラジン； （ｄ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−ジメチル アミノカルボニルアミノメチル）フェニル）−ピペラジン； （ｅ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチルス ルホニルアミノメチル−フェニ ル）−ピペラジン； （ｆ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジクロロベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−メチル アミノカルボニルアミノ−メチル）フェニル）−ピペラジン； （ｇ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジクロロベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（（２−ジメチ ルアミノカルボニルアミノ−メチル）フェニル）−ピペラジン； （ｈ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジクロロベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチルス ルホニルアミノメチル−フェニル）−ピペラジン； （ｉ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（（１′ −イミダゾリル）メチル）フェニル）ピペラジン； （ｊ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジクロロベンゾイル−（メチルアミノ）） ブチル）−４−（２−（１′−（１′，２′，４′−トリアゾリル）メチル−フ ェニル）−ピペラジン； （ｋ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１−（ １′，２′，４′−トリアゾリル）メチル−フェニル）−ピペラジン； （ｌ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′− （１′，２′，３′−，４′−テトラゾリル）メチル−フェニル）−ピペラジン ； （ｍ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（３′− ピリジルオキシ）メチルフェニル）−ピペラジン； （ｎ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−３ ，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−（１′− （２′（１′Ｈ）−ピリドン）メチルフェニル）−ピペラジン； （ｏ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４ −（２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド −４−イル）ピペラジン−５−オキシド； （ｐ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチル −７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル）ピ ペラジン−５−オキシド； （ｑ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−（２− フルオロエチル）−２−メトキシ−プリン−６−イル）ピペラジン； （ｒ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−（２− メトキシメチル）−２−メトキシ−プリン−６−イル）ピペラジン； （ｓ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ）） ブチル）−４−（９−メチル−プリン−６−イル）ピペラジン； （ｔ） １−（３−（（Ｓ）−（４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３， ５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（９−メチル−プ リン−６−イル）ピペラジン； （ｕ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（６−メチル −イミダゾ（１，２−ａ）ピラジン−１−イル）ピペラジン； （ｖ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（１，７−ナ フチリジン−８−イル）ピペラジン； （ｗ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（１，２，４ −トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン； （ｘ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（５−メチル −ピリド−２−イル）ピペラジン； （ｙ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−アミノ −ピラジン−４−イル）ピペラジン； （ｚ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（フロ（２， ３−ｃ）ピリド−４−イル）ピペラジン； （ａａ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−アミ ノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ−（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル ）ピペラジン； （ａｂ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル−（メチルアミノ））ブチル）−４−（２−メチ ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ−（３，２−ｄ）ピリミド−４−イル ）ピペラジン； （ａｃ） １−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチ ル）−４−（１，２，４−トリ アゾロ（１，５−ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン； （ａｄ）１−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−（メチルアミノ））ブチル）−４ −（１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン−８−イル）ピペラジン； からなる群から選択される化合物。 １７．サブスタンスＰの効果に拮抗させる治療の必要のある患者でサブスタンス Ｐの効果に拮抗する医薬組成物であって、医薬として許容可能な担体と非毒性の 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む上記医薬組成物。 １８．ニューロキニンＡの効果に拮抗させる治療の必要のある患者でニューロキ ニンＡの効果に拮抗する医薬組成物であって、医薬として許容可能な担体と非毒 性の治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む上記医薬組成物。 １９．呼吸器疾患を治療する必要のある患者で呼吸器疾患を治療する医薬組成物 であって、医薬として許容可能な担体と非毒性の治療上有効量の請求項１に記載 の化合物と非毒性の治療上有効量のロイコトリエンアンタゴニスト及びβ２アゴ ニストからなる群から選択される化合物とを含む上記医薬組成物。 ２０．呼吸器疾患を治療する必要のあるヒトを除く動物の患者で呼吸器疾患を治 療する方法であって、非毒性の治療上有効量の請求項１に記載の化合物と必要に 応じて非毒性の治療上有効量のロイコトリエンアンタゴニスト及びβ２アゴニス トからなる群から選択される化合物とを上記患者に投与することを含む上記方法 。
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