KR20000022060A - 스피로-피페리딘 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 - Google Patents

스피로-피페리딘 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 Download PDF

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제이슨 매튜 엘리엇
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그레고리 존 홀링워쓰
필립 스티븐 잭슨
제누츠 조젭 쿨라고우스키
에일린 메리 시워드
크리스토퍼 존 스웨인
브라이언 존 윌리엄스
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Abstract

화학식 I의 치환된 스피로-피페리딘 유도체는, 예를 들면, 동통, 염증, 편두통, 구토 및 포진후 신경통을 치료 또는 예방하는데 사용되는 타치키닌 수용체 길항제이다.

Description

스피로-피페리딘 유도체 및 치료제로서의 이의 용도
본 발명은 타치키닌 길항제로서 유용한 아자사이클릭 화합물류에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 스피로-치환된 아자사이클릭 유도체이다.
PCT 제WO 94/20500호(1994년 9월 15일자로 공개됨)에는 스피로아자사이클릭 유도체를 물질 P 길항제로서 기술하고 있다. 특히, 제WO 94/20500호는 1,8-디아자스피로[5.5]운데센 코어를 함유하는 스피로사이클릭 피페리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명가들은 타치키닌, 특히 물질 P의 강력한 길항제인 비펩타이드류를 추가로 밝혀냈다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 통상적인 간 마이크로좀 분석으로 측정한 결과 높은 간 안정성을 나타낸다.
게다가, 이들의 독특한 사이클로프로필 에테르 잔기로 인해, 본 발명의 바람직한 하위그룹 화합물은 사람 NK1수용체에 대한 높은 친화력과 함께 높은 경구 생체이용효율을 가진다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-4알킬, C1-6알콕시 C1-4알콕시, 플루오로 C1-6알콕시 C1-4알킬, C2-6알케닐 옥시, C3-7사이클로 알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 시아노, 할로겐, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, OSO2Ra, NRaCOR14, CORa, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 플루오로 C1-4알킬이고, R14는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나,
R2가 R1에 인접한 경우, 이들이 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 5 내지 6원환(여기서, 환은 C1-4알킬, CF3, =O 또는 =S로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성할 수 있으며,
R3은 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, 시아노, SRa, SORa, SO2Ra, NRaRb, NRaCOR14, CORa, CO2Ra, CONRaRb, 또는 시아노, CO2Ra또는 CONRaRb로 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra, Rb및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)이고,
R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, OCF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)이며,
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, CF3, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C1-6알콕시이고,
R6은 수소, CORa, CO2Ra, COCONRaRb, COCO2Ra, C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 CO2Ra, CONRaRb, 하이드록시, CN, CORa, NRaRb, C(NOH)NRaRb, CONH페닐(C1-4알킬), COCO2Ra, CONHNRaRb, C(S)NRaRb, CONRaC1-6알킬R12, CONR13C2-6알케닐, CONR13C2-6알키닐, COCONRaRb, CONRaC(NRb)NRaRb, CONRa헤테로아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다(여기서, R12는 ORa, CONRaRb또는 헤테로아릴이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이며, Ra및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)] 및 페닐(여기서, 페닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이거나,
R6은 화학식 -CH2C≡CCH2NR7R8의 그룹(여기서, R7및 R8은 하기에 정의한 바와 같다)이거나,
R6은 옥소로 임의로 치환되고, =O 또는 =S로 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환으로 치환되며, 화학식 ZNR7R8의 그룹{여기서, Z는 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실로 치환된 C2-4알킬이며, R8은 수소 또는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시, 하이드록실 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로지방족 환으로 치환된 C2-4알킬이거나, R7, R8및 이들이 결합된 질소원자가 하이드록시, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 임의로 이중 결합을 함유하는 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환[여기서, 환은 임의로 산소 또는 황 환원자, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRc잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부분이 될 제2 질소를 함유할 수 있다]을 형성하거나, R7, R8및 이들이 결합된 질소원자가 6 내지 12개의 환 원자로 이루어진 비방향족 아자비사이클릭 환 시스템을 형성하거나, Z, R7및 이들이 결합된 질소원자가 산소 환 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환을 형성한다}으로 임의로 치환된 C1-6알킬이며,
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, CH2ORe, 옥소, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같고, Re는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
X는 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
끊어진 선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 특정한 하위 그룹 중의 하나는 R1이 C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-4알킬, 플루오로 C1-6알콕시 C1-4알킬, C2-6알케닐 옥시, C3-7사이클로알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 시아노, 할로겐 또는 NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)이고,
R3이 할로겐, C1-6알킬, 플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬 또는 시아노이며,
R4가 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, OF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C1-4알킬이고,
X가 2개의 수소원자인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R1이 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C3-7사이클로알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시, 시아노, NRaRb, SRa, OSO2Ra이거나, R1이 R2그룹과 함께 한 개의 산소원자를 함유하는 포화된 5원환을 형성하는 화합물이다.
특히 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R1이 C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시 또는 C3-7사이클로알콕시 그룹, 특히 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 사이클로프로폭시 또는 사이클로부톡시인 화합물이다. 가장 특히, R1은 메톡시 또는 사이클로프로폭시이다.
더욱 바람직한 종류의 본 발명의 화합물은 R1이 사이클로프로폭시 그룹인 화합물이다.
또다른 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R2가 수소, 불소 또는 염소원자, 특히 수소원자인 화합물이다.
더욱 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R3이 수소, 할로겐, 플루오로 C1-6알킬, 플루오로 C1-6알콕시, 시아노, NRaRb또는 NRaCOR14(여기서, R14는 바람직하게는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐이다)인 화합물이다.
R3이 할로겐원자 또는 플루오로 C1-6알콕시 그룹, 특히 염소, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 가장 특히, R3은 트리플루오로메톡시이다.
더욱 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R4가 수소원자 또는 불소원자인 화합물이다.
또다른 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R5가 수소원자인 화합물이다.
더욱 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R6이 수소원자인 화합물이다.
R6이 C1-6알킬 그룹, 특히 CH2, CH(CH3) 및 CH2CH2이고, 보다 특히 앞에서 정의한 바와 같이 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환으로 치환된 CH2인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
특히, 5원환은
로부터 선택되는 헤테로사이클릭 환이다.
특히 바람직한 헤테로사이클릭 환은
로부터 선택된다.
또다른 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 R9및 R10중의 하나가 수소이고, 특히 R9및 R10이 둘다 수소원자인 화합물이다.
더욱 바람직한 종류의 화학식 I의 화합물은 X가 2개의 수소원자인 화합물이다.
끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 그룹 중의 한가지는 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 끊어진 선은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물에 있어서, Z(존재하는 경우)는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 그룹일 수 있다. 바람직하게는, Z는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소원자를 함유한다. 특히 바람직한 Z 그룹은 CH2이다.
화학식 I의 화합물에 있어서, R7은 하이드록실 또는 C1-2알콕시 그룹으로 치환된 C2-4알킬 그룹, 또는 C1-4알킬 그룹일 수 있고, R8은 적절하게는 하이드록실 또는 C1-2알콕시 그룹으로 치환된 C2-4알킬 그룹, 또는 C1-4알킬 그룹일 수 있거나, R7과 R8이 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 또는 질소원자 상에서 하이드록실 또는 C1-2알콕시 그룹으로 치환된 C2-4알킬 그룹 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된 피페라지노 그룹을 형성할 수 있다.
NR7R8그룹이 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환이고 당해 환이 이중 결합을 가지는 경우, 특히 바람직한 그룹은 3-피롤린이다.
NR7R8그룹이 비-방향족 아자비사이클릭 환 시스템인 경우, 이러한 시스템은 6 내지 12개, 바람직하게는 7 내지 10개의 환 원자를 함유할 수 있다. 적합한 환에는 5-아자비사이클로[2.1.1]헥실, 5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 6-아자비사이클로[3.2.2]노닐, 6-아자비사이클로[3.3.1]노닐, 6-아자비사이클로[3.2.2]데실, 7-아자비사이클로[4.3.1]데실, 7-아자비사이클로[4.4.1]운데실 및 8-아자비사이클로[5.4.1]도데실이 포함되며, 특히 바람직한 것은 5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸 및 6-아자비사이클로[3.2.1]옥틸이다.
R8이 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로지방족 환으로 치환된 C2-4알킬 그룹인 경우, 적합한 환에는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노가 포함된다. 질소를 함유하는 헤테로지방족 환, 특히 피롤리디노 및 모르폴리노 환이 특히 바람직하다.
특히 적합한 ZNR7R8잔기에는 Z가 CH2또는 CH2CH2이고, NR7R8이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아제티디닐, 피롤리디노 및 모르폴리노인 것이 포함된다.
특히, Z는 바람직하게는 CH2이고, NR7R8은 바람직하게는 디메틸아미노, 아제티디닐 또는 피롤리디노이며, 특히 디메틸아미노이다.
화학식 I의 화합물 또는 어떠한 치환체에 대하여 1회 이상 변형이 생기는 경우, 각 변형시의 정의는 서로 무관하다.
본원에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서의 "알킬" 또는 "알콕시"라는 용어는 그룹이 직쇄 또는 측쇄임을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 적합한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
본원에서 사용되는 "플루오로 C1-6알킬" 및 "플루오로 C1-6알콕시"라는 용어는 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소원자가 불소원자로 대체된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 그룹을 의미한다. 유사하게도, "플루오로 C1-4알킬"이라는 용어는 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소원자가 불소원자로 대체된 C1-4알킬 그룹을 의미한다. 플루오로 C1-3알킬 및 플루오로 C1-3알콕시 그룹, 예를 들면, CF3, CH2CH2F, CH2CH2F2, CH2CF3, OCH2CH2F, OCH2CHF2또는 OCH2CF3가 특히 바람직하고, 가장 바람직한 것은 CF3, OCF3및 OCH2CF3이다.
본원에서 언급되는 사이클로알킬 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 적합한 사이클로알킬알킬 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로필메틸일 수 있다.
유사하게는, 본원에서 언급되는 사이클로알콕시 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로폭시 또는 사이클로부톡시일 수 있다.
본원에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서의 "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 그룹이 직쇄 또는 측쇄임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 예로는 비닐 및 알릴이 포함된다. 적합한 알키닐 그룹은 프로파르길이다.
본원에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서의 "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 이러한 그룹의 특정한 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐 및 테트라졸릴이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 가장 적합한 할로겐은 불소 및 염소이며, 달리 언급하지 않는 한, 불소가 바람직하다.
본 발명의 범위 내에 드는 구체적인 화합물로는
(6S,5R)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(±)(6S*,5R*,3S*)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸렌)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R)-3-(2-알릴옥시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R)-3-(5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R,3S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R)-3-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R,3S)-3-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R)-3-(2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R,3S)-3-(2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
(6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-플루오로페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 발명의 범위 내에 드는 추가의 구체적인 화합물에는
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-7-벤질-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-3,6-비스(페닐)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-7-벤질-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 발명의 범위 내에 드는 더욱 구체적인 화합물에는
(3S,5R,6S)-3-(2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 특히 산 부가염의 형태로 제조할 수 있다.
약제에서의 용도를 위해서는, 화학식 I의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 비독성 염이다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 비독성 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 푸말산, p-톨루엔설폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산 또는 황산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합하여 형성시킬 수 있는 산 부가염이 포함된다. 아민 그룹의 염은 또한 아미노 질소원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 잔기와 같은 적합한 유기 그룹을 갖는 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유하는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염에는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염) 및 알킬리성 토금속염(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염)이 포함될 수 있다.
염은 통상적인 수단, 예를 들면, 유리 염기 형태의 생성물을 염에 불용성이 용매 또는 매질 속에서, 또는 진공하에서 또는 동결건조시키거나 적합한 이온 교환 수지 상에서 존재하는 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환시킴으로써 제거되는 물과 같은 용매 속에서 1당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성할 수 있다.
본 발명은 발명의 범위 내에 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화학식 I의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 적절한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하기 위한 통상적인 과정이 문헌(참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기술되어 있다.
프로드럭은, 활성 약제를 방출하기 위해 체내에서 변형을 요하는 생물학적 활성 물질(모 약제 또는 모 분자)의 약제학적 불활성 유도체일 수 있으며, 이는 모 약제 분자보다 향상된 전달 특성을 갖는다. 생체 내에서의 변형은, 예를 들면, 몇가지 대사과정(예를 들면, 카복실산, 인산 또는 설페이트 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해, 또는 감수성 작용기의 환원 또는 산화)의 결과일 수 있다.
본 발명은 발명의 범위 내에 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 이의 염(예를 들면, 수화물)을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은 3개 이상의 비대칭 중심을 가지기 때문에 에난디오머 또는 부분입체이성체 둘다로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
임의의 이중 결합이 부재하는 바람직한 화학식 I 및 Ia의 화합물은 실시예 124의 화합물이 가지는 3-, 5-, 6-위치의 입체화학(즉, 3-(S), 5-(R) 및 6-(S))을 가진다. 따라서, 예를 들면, 화학식 Ib에 나타낸 바와 같다.
임의의 이중 결합이 부재하는 특히 바람직한 종류의 화학식 I 및 Ia의 화합물은 화학식 Ic에 나타낸 바와 같은 입체화학 3-(R), 5-(R), 6-(S)(예를 들면, 실시예 214의 화합물이 가짐)를 갖는 화합물이다.
예를 들면, 실시예 214의 3(R) 화합물은 실시예 124의 3(S) 에피머보다 강력하다.
본원에 인용된 각종 치환체는 단독으로 또는 조합하여 바람직하게 정의를 내릴 수 있으며, 이를 본 발명의 화합물에 대한 일반식 뿐만 아니라 바람직한 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물에도 적용될 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐제, 분말, 과립제, 용액 또는 현탁액 또는 좌약과 같은 단위 투여량 형태이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 유효 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 정제용 성분(예를 들면, 옥수수 전분, 락토오즈, 슈크로즈, 솔비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검) 및 기타의 약제학적 희석제(예를 들면, 물)와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물 또는 비독성이고 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성시킨다. 이러한 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 유효한 단위 투여량 형태로 용이하게 세분시킬 수 있음을 의미한다. 그후, 이러한 고형 예비제형 조성물을 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500㎎을 함유하는 상기 유형의 단위 투여량 형태로 세분한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제를 피복시키거나 달리 배합시켜 연장된 작용 잇점을 제공하는 투여량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분과 외각 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자의 피막 형태이다. 이러한 두가지 성분은 위에서 붕해되는 것을 막아주는 역할을 하여 내부 성분을 손상되지 않은 상태로 십이지방으로 통과시키거나 지연방출시키는 장층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 수많은 중합체성 산, 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과 중합체성 산과의 혼합물을 포함하는 다양한 물질을 이러한 장층 또는 피막으로 사용할 수 있다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 투여 또는 주사 투여하기 위해 이에 혼입시킬 수 있는 액제 형태에는 수용액, 적절한 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일(예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 낙화생유)을 함유하는 향미 유액 뿐만 아니라 일릭서 및 유사한 약제학적 부형제가 포함된다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산제 또는 현탁제로는 합성 및 천연 검(예를 들면, 트라가카트 고무, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴)이 포함된다.
주사 투여용으로 바람직한 조성물에는 표면-활성제(또는 습윤제 또는 계면활성제)와 함께 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함하거나 유액(유중수 또는 수중유 유액) 형태로 포함하는 조성물이 포함된다.
적합한 표면-활성제에는 특히 비이온제[예를 들면, 폴리옥시에틸렌솔비탄(예를 들면, 트윈(Tween)TM20, 40, 60, 80 또는 85) 또는 그외의 솔비탄(예를 들면, 스판(Span)TM20, 30, 60, 80 또는 85)]가 포함된다. 표면 활성제를 함유하는 조성물은 통상적으로 0.05 내지 5% 표면-활성제를 포함하며, 바람직하게는 0.1 내지 2.5%를 포함한다. 필요에 따라, 기타의 성분, 예를 들면, 만니톨 또는 그외의 약제학적으로 허용되는 부형제를 가할 수 있을 것으로 생각된다.
적절한 유액은 시판되는 지방 유액[예를 들면, 인트라리피드(IntralipidTM), 리포신(liposynTM), 인포누트롤(lifonutrolTM), 리포푼딘(lipofundinTM) 및 리피피산(lipiphysanTM)]을 사용하여 제조할 수 있다. 활성 성분은 예비혼합된 유액 조성물에 용해시키거나, 대안적으로 오일(예를 들면, 대두유, 홍화유, 면실유, 참기름, 옥수수유 및 아몬드유), 및 인지질(예를 들면, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴) 및 물과 혼합하여 형성시킨 유액에 용해시킬 수 있다. 다른 성분(예를 들면, 글리세롤 또는 글루코즈)을 첨가하여 유액의 상태(tonicity)를 조절할 수 있을 것으로 생각된다. 적절한 유액은 통상적으로 20% 미만(예를 들면, 5 내지 20%)의 오일을 함유한다. 지방 유액은 바람직하게는 0.1 내지 1.0㎛, 특히 0.1 내지 0.5㎛의 지방구를 포함하며, pH는 5.5 내지 8.0의 범위이다.
특히 바람직한 유액 조성물은 화학식 I의 화합물을 인트라리피드TM또는 이의 구성분(대두유, 난 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합하여 제조한 조성물이다.
흡입 또는 통기용 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액 또는 이의 혼합물, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 앞에서 기술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 국부적 또는 전신성 효과를 위해 조성물을 경구 또는 비강 호흡기로 투여한다. 바람직하게 멸균시킨 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물을 불활성 가스를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무시킨 용액을 분무장치로부터 직접 호흡시키거나 분무장치를 얼굴, 텐트 또는 간헐적 정압 호흡기에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을 적절한 방법으로 제형을 운반하는 장치로부터 바람직하게 경구 투여하거나 비강 투여할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
화학식 I의 화합물은 과량의 타치키닌, 특히 물질 P, 활성의 존재를 특징으로 하는 광범위한 임상적 상태를 치료하는데 유용하다.
따라서, 예를 들면, 과량의 타치키닌, 특히 물질 P, 활성을 각종 중추신경계 장애에 관여한다. 이러한 장애에는 감정 장애, 예를 들면, 우울증 또는 보다 특히 우울성 장애, 예를 들면, 단일 에피소드성 또는 재발성 대우울성 장애 및 기분변조 장애, 또는 양극성 장애, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환기질 장애; 불안 장애, 예를 들면, 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애력(history of panic disorder)을 수반하지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 예를 들면, 특정 동물 공포증, 대인 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애와 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애 및 범불안 장애; 정신분열증 및 그외의 정신병 장애, 예를 들면, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 공유 정신병 장애, 및 망상 또는 환각을 수반하는 정신병 장애; 섬망, 치매 및 건망증, 및 기타의 인식성 또는 신경변성 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 혈관성 치매, 및 예를 들면, HIV 질환, 두부 외상, 파킨스병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야곱병 또는 다발성 병인으로 인한 기타의 치매; 파킨슨병 및 기타의 추체외 온동 장애, 예를 들면, 약물-유도된 운동 장애(예를 들면, 신경이완제-유도된 파킨슨증, 신경이완제성 악성 증후군, 신경이완성제-유도된 급성 실조증, 신경이완제-유도된 정좌불능, 정신이완제-유도된 지발성 운동이상 및 약물-유도된 체위 진전); 알콜, 암페타민(또는 암페타민-유사 성분), 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 추진제, 니코틴, 아편양제제, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 최면제 및 불안해소제의 사용으로 인해 야기되는 물질-관련 장애(여기서, 물질-관련 장애에는 의존성 및 남용, 알콜중독, 금단증, 알콜중독 섬망, 금단 섬망, 지속성 치매, 정신병성 장애, 감정장애, 불안장애, 성기능부전 및 수면 장애가 포함된다); 간질; 다운증후군; MS 및 ALS와 같은 수초탈락 질환, 및 말단 신경변증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증 및 화학치료-유도된 신경변증)과 같은 그외의 신경병성 장애, 및 포진후 신경통, 삼차신경통, 분절성 신경통 또는 늑간신경통 및 기타의 신경통; 및 뇌경색, 지주막하 출혈 또는 뇌수종과 같은 급성 또는 만성 대뇌혈관 손상으로 인한 대뇌혈관 장애가 있다.
타치키닌, 특히 물질 P, 활성은 또한 외상수용 및 동통에도 관련된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 연조직 및 말단 손상을 포함하여 동통이 주가 되는 질환 및 상태, 예를 들면, 급성 외상, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격통(특히 외상후 근골격통), 척추통, 근막동통 증후군, 두통, 외음절개 동통 및 화상; 심한 내장통(예를 들면, 심장통), 근육통, 안구동통, 구안면 동통(예를 들면, 치통), 복통, 부인과 동통(예를 들면, 월경 불순) 및 분만통; 신경 및 신경근 관련 동통, 예를 들면, 말초신경 장애(예를 들면, 완신경총 결출, 절단, 말초 신경병증, 티크 듈루럭스(tic douloureux), 비정형 안면통, 신경근 손상 및 지주막염)과 관련된 동통; 암종 관련 동통(종종 암 동통이라고 언급됨); 중추신경계 동통(예를 들면, 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 동통); 등하부 동통; 좌골신경통; 강직성 척추염, 통풍; 및 반흔통을 예방하거나 치료하는데 사용될 것이다.
타치키닌, 특히 물질 P, 길항제는 또한 호흡기 질환, 특히 점액의 과잉 분비와 관련된 호흡기 질환(예를 들면, 만성 폐색성 기도 질환, 기관지 폐렴, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증 및 천식), 성인성 호흡 곤란 증후군 및 기관지 경련; 염증성 질환(예를 들면, 염증성 장질환, 건선, 결합조직염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 소양증 및 햇빛화상); 알레르기(예를 들면, 습진 및 비염); 과민증 질환(예를 들면, 덩굴옻나무에 대한 과민증); 안과 질환(예를 들면, 결막염, 춘계 결막염 등); 세포 증식과 관련된 안과 상태(예를 들면, 증식성 유리체망막증); 피부 질환(예를 들면, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타의 습진성 피부염)을 치료하는데 사용될 수 있다.
타치키닌, 특히 물질 P, 길항제는 또한 유방 종양, 신경절 종양, 및 소세포 폐암과 같은 소세포 암종을 포함한 신생물을 치료하는데 사용될 수 있다.
타치키닌, 특히 물질 P, 길항제는 또한 위염, 위십이지장 궤양, 위 암종, 위 림프종, 창자의 신경원 조절과 관련된 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군 및 구토[예를 들면, 만성 구토, 지연성 구토, 또는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스 또는 세균 감염, 임신, 전정성 장애(예를 들면, 동요병), 어지러움, 현기증 및 메니에르병, 수술, 편두통, 구개압의 변화로 인해 야기되는 구토와 같은 예견성 구토(anticipatory emesis)], 위-식도 역류 질환, 산 소화불량, 음식물에 대한 과잉 도락(over indulgence), 산성 위장, 속쓰림 또는 역류, 가슴앓이(예를 들면, 일시적 가슴앓이, 야행성 가슴앓이 또는 식사로 인해 야기되는 가슴앓이) 및 소화불량과 같은 염증성 장애 및 위장관 질환을 포함한 위장(GI) 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
타치키닌, 특히 물질 P, 길항제는 또한 스트레스 관련 체질환; 반사 교감신경성 이영양증(예를 들면, 어깨/손 증후군); 면역학적 부작용(예를 들면, 이식 조직의 거부 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 면역 증진 또는 억제와 관련된 장애); 사이토킨 화학요법으로 인해 야기되는 혈장 관외유출, 방광 기능 장애(예를 들면, 방광염, 방광 압박근 반사이상항진 및 실금증); 섬유형성 질환 및 콜라겐 질환(예를 들면, 경피증 및 호산구 간질증); 혈관확장 및 혈관수축 질환으로 인해 야기되는 혈류 장애(예를 들면, 협심증, 혈관성 두통, 편두통 및 레이노병); 및 상기의 상태로 인해 야기되거나 상기의 상태와 관련된 동통 또는 외상수용(특히, 편두통에서의 동통 전달)을 포함하는 기타의 각종 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 상기 상태가 병용된 상태, 특히 수술후 동통 및 수술후 오심과 구토가 복합된 상태를 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 특히 급성, 지연성 또는 예견성 구토, 예를 들면, 화학요법, 방사선, 독소, 임신, 전성 장애, 운동, 수술, 편두통 및 두개압의 변화로 인해 야기되는 구토를 포함하는 구토 치료에 특히 유용하다. 가장 특히, 화학식 I의 화합물은 암 화학요법에 통상적으로 사용되는 약제를 포함하여 항종양제(세포독성제)에 의해 야기되는 구토, 및 기타의 약제(예를 들면, 롤리프람)에 의해 야기되는 구토를 치료하는데 유용하다.
이러한 화학요법제의 예로는 니트로겐 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 설포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 기타의 화합물(예를 들면, 니트로소리아스, 시스플라틴 및 다카르바진)과 같은 알킬화제; 대사길항물질(예를 들면, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 길항제); 유사분열 억제제(예를 들면, 빈카 알카로이드 및 포도필리톡신의 유도체); 및 세포독성 항생제가 포함된다.
화학요법제의 특정한 예가 문헌(참조; D. J. Stewart in Nausea and Vomiting; Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk et al, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA(1991) pages 177-203, 특히 page 188)에 기술되어 있다. 통상적으로 사용되는 화학요법제에는 시스플라틴, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민(니트로겐 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카르머스틴(BCNU), 로머스틴(CCNU), 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 사이카라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈플라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신 및 클로람부실이 포함된다(문헌 참조; R. J. Gralla et al in Cancer Treatment Reports(1984) 68(1), 163-172).
화학식 I의 화합물은 또한 암 또는 방사선 질환 치료시의 방사선 요법을 포함하여 방사선에 의해 야기되는 구토, 및 수술후 오심과 구토의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 구토를 완화하기 위해 다른 치료제와 함께 동시 사용, 단독 사용 또는 연속 사용하기 위한 배합 제제로서 존재할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 배합 제제는 예를 들면, 트윈팩(twin pack)의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에는 5-HT3길항제(예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론 또는 트로피세트론) 또는 기타의 진토제(예를 들면, 메토클로프라미드 또는 돔페리돈) 또는 GABAB수용체 효능제(예를 들면, 바클로펜)와 배합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 추가로, 화학식 I의 화합물 단독 또는 하나 이상의 기타의 진토치료제와 배합된 화학식 I의 화합물을 항염증성 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메탄손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 부데소니드, 또는 미국 특허 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기술된 바와 같은 코르티코스테로이드)와 함께 투여할 수 있다. 덱사메타손[제품명; 데카드론(DecadronTM)]이 특히 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 앞서 기술한 바와 같은 알킬화제, 대사길항물질, 유사분열 억제제 또는 세포독성 항생제와 같은 화학요법제와 함께 투여할 수 있다. 일반적으로, 이러한 배합물에서의 용도로 공지된 치료제가 널리 시판되는 투여 형태로서 적합할 것이다.
문헌(참조; F. D. Tattersall et al, in Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6)에 기술되어 있는 시스플라틴-유도된 구토의 흰제비족 모델을 대상으로 한 시험에서, 본 발명의 화합물이 시스플라틴에 의해 야기되는 구역질 및 구토를 경감시키는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 또한 동통 또는 외상수용 및/또는 감염, 및 신경병증과 관련된 장애(예를 들면, 당뇨병성 및 화학요법-유도된 신경병증, 포진후 신경통 및 기타의 신경통, 천식, 골관절염, 류마티스성 관절염, 및 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악골 동통 및 상악동 동통을 포함한 두통)를 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 우울증 장애, 예를 들면, 단일 에피소드성 또는 재발성 대우울성 장애와 기분변조 장애, 우울증 노이로제 및 신경증 장애; 식욕부진, 체중감량, 불면증과 조기 각성(early morning waking) 및 정신운동성 지체를 포함하는 울병 우울증; 식욕증가, 과면증, 정신운동성 격앙(psychomotor agitation) 또는 흥분성, 불안 및 공포증을 포함하는 비정형성 우울증(또는 반응성 우울증); 계절성 정동장애; 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들면, 제I 유형 양극성 장애, 제II 유형 양극성 장애 및 순환성격 장애를 포함하는 우울증을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명은 추가로 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 또는 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 과량의 타치키닌, 특히 물질 P와 관련된 생리적 장애 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 타치키닌을 감소시키는 양으로 투여함을 포함하여, 과량의 타치키닌, 특히 물질 P와 관련된 생리적 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 앞서 언급한 모든 상태를 본 발명에 따르는 화합물 및 특정 상태를 치료하는데 적합한 하나 이상의 약제학적 활성제의 혼합물을 사용하여 치료하는 것이 바람직할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 기타의 약제학적 활성제(들)은 동시에, 연속적으로 또는 배합하여 환자에게 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물을 기관지 확장제(예를 들면, β2-아드레날린성 수용체 효능제, 또는 NK-2 수용체에서 작용하는 타치키닌 길항제)와 함께 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 기관지 확장제는 동시에, 연속적으로 또는 배합하여 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 류코트리엔 D4길항제(예를 들면, 유럽 특허 제0 480 717호와 제0 604 114호 및 미국 특허 제4,859,692호와 제5,270,324호에 기술된 것으로부터 선택된 화합물)와 같은 류코트리엔 길항제와 함께 사용할 수 있다. 이러한 배합물은 천식, 만성 기관지염 및 기침과 같은 호흡기 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 기관지 확장제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 및 유효량의 기관지 확장제를 투여함을 포함하여, 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 기관지 확장제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
편두통을 치료 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화합물을 기타의 항편두통제(예를 들면, 에르코타민 또는 5-HT1효능제, 특히 수마트립탄, 나라트립탄, 졸마트립탄 또는 리자트립탄)와 함께 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
또한, 거동성 통각과민(behavioural hyperalgesia)을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 N-메틸 D-아스파테이트(NMDA)의 길항제(예를 들면, 디조실핀)와 함께 사용할 수 있다.
요로 하부에서의 염증성 상태(특히, 방광염)을 치료 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화합물을 항염증제(예를 들면, 브라디키닌 수용체 길항제)와 함께 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 기관지 확장제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
동통 또는 외상수용을 치료 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화합물을 기타의 진통제(예를 들면, 아세트아미노펜(파라세타몰), 아스피린 또는 NSAIDs), 특히 오피오이드(opioid) 진통제(특히, 모르핀)와 함께 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 구체적인 항염증제에는 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 설린닥이 포함된다. 본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기에 적합한 오피오이드 진통제에는 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 디아세틸모르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 레보르판올, 옥시모르폰, 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르판올, 펜타닐, 설펜타닐, 메페리딘, 메타돈, 날부핀, 프로폭시펜 및 펜타조신, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 이러한 오피오이드 진통제의 바람직한 염에는 모르핀 설페이트, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 타르트레이트, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 디하이드로코데인 비타르트레이트, 디아세틸모르핀 하이드로클로라이드, 하이드로코덴 비타르트레이트, 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 레보르판올 타르트레이트, 옥시모르폰 하이드로클로라이드, 알펜타닐 하이드로클로라이드, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 부토르판올 타르트레이트, 펜타닐 시트레이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 메타돈 하이드로클로라이드, 날부핀 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 납실레이트 (2-나프탈렌설폰산(1:1) 모노하이드레이트) 및 펜타조신 하이드로클로라이드가 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에는 본 발명의 화합물 및 진통제와 함께 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 추가의 대안적인 양태에서는 본 발명의 화합물 및 진통제를 포함하는 생성물을 동통 또는 외상수용을 치료하거나 예방하는데 동시 사용, 단독 사용 또는 연속 사용하기 위한 배합 제제로서 제공한다.
우울증 또는 불안을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 기타의 항우울제 또는 항불안제와 함께 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
항우울제로서 적합한 종류에는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다아제의 가역적 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제 및 비정형 항우울제가 포함된다.
적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제에는 3급 아민 트리사이클릭 및 2급 아민 트리사이클릭이 포함된다. 3급 아민 트리사이클릭의 적절한 예로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 2급 아민 트리사이클릭의 적절한 예로는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로프립틸린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 및 약제학적을 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 모노아민 옥시다아제 억제제에는 이소카복스아지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레길린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
모클로베미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 모노아민 옥사이드의 가역적 억제제로서 적합하다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제에는 벤라팍신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적절한 CRF 길항제에는 국제 특허 제WO 94/13643호, 제WO 94/13644호, 제WO 94/13661호, 제WO 94/13676호 및 제WO 94/13677호에 기술된 화합물들이 포함된다.
적합한 비정형 항우울제에는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 종류의 항불안제에는 벤조디아제핀 및 5-HT1A효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제가 포함된다.
적합한 벤조디아제핀에는 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클론아제팜, 클로르아제페이트, 디아제팜, 할아제팜, 로르아제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 5-HT1A수용체 효능제 또는 길항제에는 특히, 5-HT1A수용체 부분 효능제인 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에는 본 발명의 화합물 및 항우울제 또는 항불안제를 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 추가의 또다른 양태에서는 본 발명의 화합물 및 항우울제 또는 항불안제를 포함하는 생성물을 우울증 및/또는 불안을 치료하거나 예방하는데 동시 사용, 단독 사용 또는 연속 사용하기 위한 배합 제제로서 제공한다.
비만증, 병적 기아 및 강박성 식장애를 포함하는 식장애를 치료 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화합물을 기타의 식욕감퇴제(anorectic agent)와 함께 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 식장애 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 식장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제는 식장애를 치료하거나 예방하는데 동시 사용, 단독 사용 또는 순차 사용하기 위한 배합제제로서 존재할 수 있다. 이렇게 배합된 제제는 예를 들면, 트윈팩의 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 또다른 양태는 식장애를 치료하거나 예방하는데 동시 사용, 단독 사용 또는 순차 사용하기 위해 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제를 배합제제로서 포함하는 생성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 비만 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 비만을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 신경성 병적기아 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 신경성 병적기아를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 강박성 식장애 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 강박성 식장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 비만 포유동물, 특히 사람에서 총 제지방량을 감소시키는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 비만 포유동물, 특히 사람에서 총 체지방량을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 식욕감퇴제에는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로테르민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보프아세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
특히 바람직한 식욕감퇴제에는 암페타민 및 이의 유도체(예를 들면, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르페르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로테르민, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, N-에틸암페타민, 펜플루라민, 펜프로포렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 노르슈도에펜드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
특히 적합한 종류의 식욕감퇴제는 할로겐화 암페타민 유도체(예를 들면, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 피실로렉스 및 시부트라민) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 특히 바람직한 할로겐화 암페타민 유도체에는 펜플루라민과 덱스펜플루라민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
비만을 치료 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화합물을 또한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 함께 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 SSRI의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 식욕감퇴제를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 비만을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물 및 SSRI를 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 비만의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물 및 SSRI는 비만을 치료하거나 예방하는데 동시 사용, 단독 사용 또는 순차 사용하기 위한 배합제제로서 존재할 수 있을 것으로 생각된다. 이렇게 배합된 제제는 예를 들면, 트윈팩의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가의 또다른 양태는 비만을 치료하거나 예방하는데 동시 사용, 단독 사용 또는 연속 사용하기 위해 화학식 I의 화합물 및 SSRI를 배합 제제로서 포함하는 생성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 또다른 양태는 비만 포유동물, 특히 사람에서 총 체지방량을 감소시키는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 SSRI의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 SSRI로의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물과 SSRI를 일정량 투여함을 포함하여, 증상을 효과적으로 완화시키면서 비만 포유동물, 특히 사람에서 총 체지방량을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물 및 SSRI를 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 비만 포유동물, 특히 사람에서 총 체지방량을 감소시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에는 플루옥세틴, 플루브옥사민, 파로제틴 및 세르트랄린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본원에서 사용되는 "비만"이라는 용어는 포유동물에서 평방 신장 당 체중(㎏/㎡)으로 계산한 체질량 지수(body mass index)가 25.9 이상인 상태를 언급한다. 통상적으로, 정상 체중을 가진 사람의 경우에는 BMI가 19.9 내지 25.9 미만이다.
본원에서 비만은 유전적이거나 환경적인 어떠한 원인에 의해서도 야기될 수 있다. 비만을 야기시키거나 비만의 원인인 장애의 예로는 과식 및 병적기아, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프뢸리히 증후군, 제II형 당뇨병, GH-결핍성 피검자, 정상 변이성 단 신장(normal variant short stature), 터너 증후군, 및 대사 활동 감소 또는 지방을 제외한 총질량%로서의 휴식 에너지 지출의 감소를 나타내는 기타의 병적 상태(예를 들면, 급성 림프성 백혈병에 걸린 어린이)가 포함된다.
(비만의) "치료"는 포유동물의 BMI을 약 25.9 미만으로 감소시켜 이를 6개월 이상 유지시킴을 나타낸다. 적절한 치료는 포유동물로 하여금 식품 또는 칼로리 섭취를 감소시킨다.
(비만의) "예방"이란 비만 상태가 개시되기 이전에 치료를 수행하여 비만이 발생하는 것을 방지함을 나타낸다. 또한, 이미 비만 상태에 있는 피검자에서 치료를 수행할 경우, 이러한 치료가 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관계 질환, 골관절염, 피부질환, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 담석증과 같은 비만의 의학적 속발증을 예방하거나 이의 진전을 방지할 것으로 기대된다.
따라서, 한가지 양태에 있어서, 본 발명은 비만 포유동물에서 지방생성(즉, 사람 및 동물 비만의 중요한 특징 중의 하나인, 지방세포에서의 과다한 지방 축적)의 저해 및/또는 이의 완전히 억제 뿐만 아니라 총 체중의 감소와 관련된다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 다낭성 난소 질환의 진전을 예방하거나 저지시켜 환자가 더 이상 불임이 되지 않도록 하고 인슐린 민감성을 증가시키거나/시키고 당뇨병 환자(예를 들면, 성년개시 당뇨병 또는 제II형 당뇨병)에서 인슐린의 필요량 또는 사용량을 감소시키거나 제거시키는 것과 같이, 질환으로 인해 야기되는 상태를 경감시킨다.
본 발명의 추가의 양태는 포유동물에서 수명학(일주기성 상변이; circadian rhythm phase-shifting) 효과를 성취하고 일주기성 장애(circadian rhythm disorder)를 경감시키기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가로 포유동물에서 빛에 대한 상변이 효과를 차단시키기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 포유동물에서 특히 수면의 효능을 증가시키고 수면 유지를 증대시킴으로써 수면의 질을 높이거나 향상시키고 수면 장애 및 수면 질환을 예방 및 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 환자에게 적정량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 환자의 일주기에서 수면기를 전진시키거나 수면기를 지연시키기 위한 방법을 제공한다.
환자에게 화학식 I의 화합물을 적정량 투여하는 것은, 예를 들면, 하기의 상태들을 예방 또는 치료하여 수명학 효과를 성취하거나/하고 일주기성 상 장애를 경감시키는데 유용하다; 수면-각성 주기 장애; 제트 레그(jet lag); 교대 근무; 작업 및 비작업 스케줄 적응장애를 가진 사람; 레지던트, 간호사, 소방관, 경찰, 저녁 시간 또는 야간에 경계 및 각성상태를 요하는 임무를 맡은 사람, 또는 이들의 임무 또는 책임으로 인해 여러 시간 동안 잠을 자지 못하는 사람; 동물 연구가; 보병, 또는 극도의 경계 및 각성상태를 요하는 임무를 맡은 군인, 및 이러한 임무를 수행하는데 있어 수면을 취하지 못할 수도 있는 사람; 잠수함 승무원, 또는 연구, 탐혐 또는 산업적 목적을 위해 해저에서 일하는 사람; 광부, 아마추어 동굴 탐험가, 연구가 또는 지하에서 일하는 사람; 지구 주변 궤도의 우주 비행사, 지구의 위성 또는 행성 또는 태양계 외계 공간에서의 임무를 맡은 사절단, 또는 이러한 임무를 훈련중인 사람; 맹인 또는 시력-손상 환자, 또는 명암의 차이를 구별할 수 있는 능력이 영구적으로 또는 일시적으로 손상된 사람; 정신병 환자; 불면증 환자; 혼수상태에 있는 환자, 또는 의학적, 정신의학적 또는 기타의 이유로 무의식 상태를 유지시킬 필요가 있는 사람; 북극 또는 남극 거주민, 또는 일광 또는 어둠의 양이 비정상적인 기후 또는 그러한 기후가 있는 지역에 살고 있는 사람; 계절성 정동장애(SAD), 겨울철 우울증, 또는 기타의 유형의 우울증을 앓고 있는 환자; 노인; 알츠하이머 환자, 또는 기타 유형의 치매를 앓고 있는 환자; 약 24시간 주기로 적절한 시간에 약물을 복용할 필요가 있는 환자; 지연성 수면기 증후군, 전진성 수면기 증후군, 또는 비-24시간 수면기 증후군을 앓고 있는 환자; 원발성 또는 속발성 불면증 또는 일주기-관련 불면증을 앓고 있는 환자. 본 발명은, 예를 들면, 시간대가 교차되는 여행 및 회전식 교대-근무 스케줄과 관련된 정신 장애 및 신체 장애 뿐만 아니라 일주기성과 관련된 상태를 예방하거나 치료하는데 유용하다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 시간대 변화(제트 레그) 증후군(time-zone change syndrome), 교대-근무 수면 장애, 지연성 수면기 증후군, 전진성 수면기 증후군 및 비-24시간 수면-각성 장애를 포함한 일주기성 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 피검자에게 적정량 투여함을 포함하여, 수면-각성 주기의 변화에 따른 피검자에서의 일주기의 변이 시간을 단축시키는 방법을 제공한다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 여행자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 경계를 증가시키는 양으로 투여함을 포함하여, 여행자, 특히 포유동물에서 제트 레그의 영향을 경감시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 목적은 몇가지 시간대를 가로지를 경우 수면과 급식 패턴 변화에 대해 신체가 생리학적으로 적응되도록 도와주기 위한 것이다.
보다 바람직한 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 피검자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 적정량 투여함을 포함하여, 피검자, 예를 들면, 낮에서 밤으로 또는 그 역으로 근무시간이 변하는 교대 근무자에서 체내 일주기성 시계를 재설정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 포유동물에서 수면 장애 및 수면 질환을 예방 및 치료할 뿐만 아니라 수면 질을 높이거나 개선시키기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수면 효능을 증가시키고 수면 유지를 확대시킴으로써 수면 질을 높이거나 개선시키기 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 수면 장애 및 수면 질환을 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 정신의학적 장애(특히 불안증과 관련된 장애)로 인한 정신생리학적 원인으로부터, 약물과 알콜의 사용 및 남용(특히 금단기 동안), 유년개시 DIMS, 야행성 간대성근경련 및 하지불온상태, 및 노화에서 볼수 있는 비특이 REM 장애로부터 야기될 수 있는 수면의 개시 및 유지 장애(불면증)("DIMS")를 포함한 수면 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명이 피검자에게 제공한 하기의 결과들은 수면 질의 향상과 상관성이 있을 수 있다; 피검자의 수면 시간을 피검자가 잠을 자려고 시도한 시간으로 나눈 계산치의 증가; 수면 잠복시간(잠을 자는데 걸리는 시간)의 감소; 수면 동안의 각성 횟수의 감소; 수면의 초기 개시 이후 각성으로 인해 소비된 시간의 감소; 총 수면량의 증가; REM 수면량 및 수면률(%)의 증가; REM 수면의 지속시간 및 발생 증가; REM 수면의 단열 감소; 서파(즉, 단계 3 또는 4) 수면량 및 수면률(%) 증가; 단계 2 수면량 및 수면률(%) 증가; 각성, 특히 이른 아침의 각성 횟수의 감소; 주간 경계 증가; 수면 유지 증가. 본 발명에 의해 제공될 수 있는 부차적인 결과에는 인지기능 향상 및 기억 유지 증가를 들 수 있다.
본 발명은 추가로 불면증, 수면과잉, 수면성 무호흡, 수면발작, 야행성 간대성근경련, REM 수면 단절, 제트-레그, 교대 근무자의 수면 장애, 수면이상, 야경증, 우울증 또는 감정/기분 장애와 관련된 불면증, 수면과 관련된 기능 이상(반응소실증) 뿐만 아니라 몽유병 및 야뇨증과 관련된 수면 문제 및 노화를 동반하는 수면 장애를 포함한 수면 장애 및 수면 질환을 예방 및 치료하는데 유용하다. 수면 장애 및 수면 질환은 일반적으로 수면의 개시 또는 유지 곤란, 또는 편안하거나 충분한 수면을 취하는데 있어서의 곤란을 특징으로 한다.
또한, 몇가지 약제들이 부작용으로서 REM 수면을 감소시킬 수 있으며, 본 발명은 이러한 유형을 수면 장애를 교정하는데에도 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 비회복성 수면 및 수면시의 호흡기 장애와 관련된 근육통 또는 수면성 무호흡에 의해 발현되는 섬유성근육통과 같은 증후군을 치료하는데 유리하다. 본 발명은 단지 수면 장애 및 수면 질환에 국한되는 것이 아니라 수면의 질 감소로 인해 야기되는 광범위한 상태에 적용할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 사용하거나, 일주기성을 변화시키거나 수면 효능을 강화시키는데 유익한 것으로 공지된 기타의 약제와 함께 배합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 멜라토닌 생성을 억제하거나 자극하는데 유용한 것으로 당해 기술분야에 공지된 기타의 화합물[예를 들면, 멜라토닌성 약제, 노르아드레날린성 및 세로토닌성 재흡수 차단제, 알파-1-노르아드레날린성 효능제, 모노아민 옥시다아제 억제제, 베타-아드레날린성 차단제 및 벤조디아제핀(예를 들면, 아테놀롤)], 또는 멜라토닌 생성을 자극하는데 유용한 것으로 당해 기술분야에 공지된 기타의 화합물(예를 들면, 트리사이클릭 항우울제 및 알파-2-아드레날린성 길항제 포함), 또는 멜라토닌 전구체(예를 들면, 트립토판, 5-하이드록시트립토판, 세로토닌 및 N-아세틸세로토닌) 뿐만 아니라 멜라토닌 유사체, 멜라토닌 효능제 및 멜라토닌 길항제와 함께 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 수면의 질을 높이고 수면 장애 및 수면 질환을 예방하거나 치료하는데 유용한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타의 화합물, 예를 들면, 진정제, 최면제, 불안 관해제, 항정신병제, 항불안제, 소정온제, 멜라토닌 효능제와 길항제, 멜라토닌, 멜라토닌성 약물, 벤조디아제핀, 바르비투에이트, 5HT-2 길항제 등(예를 들면, 아디나졸람, 알로바르비탈, 알론이미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 암옥사핀, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카퓨라이드, 카보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로로디아제폭사이드, 클로미프라민, 클로페리돈, 클로르아제페이트, 클로레테이트, 클로제핀, 사이프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄펜아존, 디발프로엑, 디펜하이드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루르아제팜, 플루브옥사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타콸론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 옥사제팜, 파르알데히드, 파르옥세틴, 펜토바르비탈, 퍼라핀, 퍼펜아진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 콰제팜, 레클라제팜, 로레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 템아제팜, 티오리다진, 트라카졸레이트, 트라닐사이프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 발프로에이트, 벤라팍신, 잘레플론, 졸라제팜, 졸피뎀 및 이의 염, 및 이의 배합물 등)과 함께 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 광선요법 또는 전기자극과 같은 물리적 방법을 함께 사용하여 투여할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 밝은 광선 투여, 통상적인 강도의 광선 노출 또는 어두운 광선 또는 암흑(또는 심지어 수면)에의 노출을 조절하면서 투여할 수 있다. 본 발명의 한가지 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 치료에 추가하여 어둠이 미치는 부가적인 효과를 제공하기 위해 투여시에 각각의 환자에게 검은 색 또는 붉은 색 안경을 착용하도록 하여 투여한다. 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물로부터 야기되는 상 전이와 관련하여 외부 차이트게버의 발생을 피하기 위해 화학식 I의 화합물 투여 시간 외에도 가끔색 검은색 안경을 착용하도록 한다. 유사하게도, 화학식 I의 화합물 투여와 병용하여 밝은 광선에 노출시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 범위 내에, 포유동물에서 일주기성을 변화시키거나 수면 장애 및 수면 질환을 예방하거나 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 단독 또는 기타의 약제와 병용한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본원에서 사용되는 "포유동물"이란 소, 양 및 돼지, 특히 고기를 제공하는 동물, 뿐만 아니라 가축, 애완동물, 동물원 동물 및 사람과 같은 경제적으로 중요한 동물을 포함하며, 후자(사람)가 바람직하다.
본원에 언급된 바와 같이 배합시켜 사용할 경우, 화학식 I의 화합물과 기타의 활성제(들) 둘다를 적절한 시기에 환자에게 투여해야 할 것으로 생각될 것이다. 화합물들은 동일한 약제학적으로 허용되는 담체에 존재할 수 있기 때문에 동시에 투여될 수 있다. 이들은 동시에 복용하는 통상적인 경구 투여 형태과 같이 개별적인 약제학적 담체에 존재할 수 있다. "배합"이라는 용어는 또한 화합물을 개별적인 투여 형태로 제공하여 연속적으로 투여하는 경우를 나타낸다. 따라서, 예를 들자면, 하나의 활성 성분을 정제로서 투여한 다음, 적절한 시간 내에 제2 활성 성분을 정제와 같은 경구 투여 형태나 급속-용해성 경구 투여 형태로서 투여할 수 있다. "급속 용해성 경구 제형"이란 환자의 혀에서 약 10초 내에 용해되는 경구 운반 형태를 의미한다.
"적당한 시기"란 약 1시간을 초과하지 않는 시기를 나타낸다. 즉, 예를 들면, 제1 활성 성분을 정제로서 제공한 후, 1시간 내에 제2 활성 성분을 동일한 투여 형태 또는 약제를 효과적으로 운반하는 또다른 투여 형태로 투여해야 한다는 의미이다.
탁월한 약리학적 위상을 가진 본 발명의 화합물은 치료에 적은 양을 사용함으로써 원치않은 부작용의 위험을 감소시킬 수 있는 기회를 제공한다.
과량의 타치키닌과 관련된 상태를 치료하는데 있어서, 적당한 투여량 수준은 일일 약 0.001 내지 50㎎/㎏, 특히 일일 약 0.01 내지 약 25㎎/㎏(예를 들면, 일일 0.05 내지 약 10㎎/㎏)이다.
예를 들면, 통각의 신경전달과 관련된 상태를 치료하는데 있어서, 적당한 투여량 수준은 일일 약 0.001 내지 25㎎/㎏이고, 바람직하게는 일일 약 0.005 내지 10㎎/㎏이며, 특히 일일 약 0.005 내지 5㎎/㎏이다. 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1 또는 2회 투여할 수 있다.
주사용 제형을 사용하여 구토를 치료하는데 있어서, 적당한 투여량 수준은 일일 약 0.001 내지 10㎎/㎏이고, 바람직하게는 일일 약 0.005 내지 5㎎/㎏이며, 특히 일일 0.01 내지 1㎎/㎏이다. 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1 내지 2회 투여할 수 있다.
어떠한 치료에 사용하는데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 선택되는 특정한 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료받을 상태의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양하며, 궁극적으로는 담당 의사의 재량에 따라 좌우될 것으로 생각된다.
일반적인 공정(A.1)에 따라, 끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하는 화학식 I의 화합물을 이중 결합을 끊어진 선으로 나타낸 상응하는 화학식 I의 화합물(이후, 이를 화학식 IIA로서 언급함)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10및 X는 화학식 1과 관련하여 정의한 바와 같다.
적합한 환원 조건에는, 바람직하게는 알콜(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 또는 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산) 또는 이의 혼합물과 같은 적당한 용매 속에서 팔라듐이나 백금 또는 이의 수산화물이나 산화물과 같은 금속 촉매를 사용한 촉매적 수소화 반응, 또는 트리플루오로아세트산이나 트리에틸실란을 사용한 환원반응이 포함된다.
유사하게도, 일반적인 공정(A.2)에 따라, 끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하고 X가 2개의 수소원자인 화학식 I의 화합물을 상기 공정(A.1)에 기술된 환원 조건을 사용하여 화학식 IIB의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
또다른 일반적인 공정(B)에 따라, 이중 결합을 끊어진 선으로 나타낸 화학식 I의 화합물(즉, 상기 화학식 IIA의 화합물)을 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R45는 C1-4알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 n-부틸 그룹이다.
상기식에서,
R50은 트리플레이트(-OSO2CF3) 또는 할로겐 원자(예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드)와 같은 이탈그룹으로서, 특히 트리플레이트, 브롬 또는 요오드이다.
반응은 통상적으로 리튬 클로라이드 및 전이금속 촉매(예를 들면, 트리페닐포스핀 팔라듐(0))의 존재하에서 수행한다. 적합한 반응 용매로는 방향족 탄화수소(예를 들면, 톨루엔), 극성 비양성자성 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드) 또는 에테르(예를 들면, 디옥산)를 들 수 있으며, 반응은 80℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
또다른 일반적인 공정(C)에 따라, 화학식 I의 화합물을 R6이 H인 상응하는 화학식 I의 화합물(이후, 화학식 V로서 언급함)을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로서 상호전환시켜 제조할 수 있다.
LG-R6a
상기식에서,
R6a는 화학식 1의 화합물과 관련하여 정의한 바와 같은 식 R6의 그룹(여기서, H는 아니다)이거나 이의 전구체이고,
LG는 알킬- 또는 아릴설포닐옥시 그룹(예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트) 또는 할로겐 원자(예를 들면, 브롬, 염소 또는 요오드)와 같은 이탈 그룹로서, R6a가 전구체 그룹인 경우, 이는 R6의 그룹으로 전환된다(이러한 공정에서, 모든 반응성 그룹이 보호될 수 있으며, 이후 경우에 따라 탈보호될 수 있다).
이러한 반응은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 산 수용체(예를 들면, 탄산칼륨)의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 속에서 수행할 수 있다.
R6그룹을 도입시키기 위해 적합한 대안적인 방법이 예를 들면, 국제 특허 명세서 제WO 95/18124호에 기술되어 있다.
또다른 일반적인 공정(D)에 따라, R1이 C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C2-6알켄옥시, C3-7사이클로알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시 또는 벤질옥시인 화학식 I의 화합물을 R1이 하이드록시인 화학식 1의 화합물(이후, 이를 화학식 VII로서 언급함)을 염기의 존재하에서 적절한 알킬-, 플루오로알킬-, 알케닐-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬- 또는 아르알킬-할라이드, 특히 요오다이드와 반응시킴으로써 상호전환시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중의 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물이 포함된다. 반응은 통상적으로 실온에서 수행한다.
일반적인 공정(E)에 따라, 화학식 I의 화합물을 피리딘 또는 트리에틸아민 중의 적합한 탈수제(예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 또는 벤젠설포닐 클로라이드)를 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 폐환시켜 제조할 수 있다.
반응은 통상적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 수행하며, 필요에 따라, 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매를 사용하여 수행한다.
화학식 VIII의 중간체는 화학식 I의 화합물에서 3위치의 입체화학을 조절하는데 특히 바람직하다.
추가의 일반적인 공정(F)에 따라, 이중 결합을 끊어진 선으로 나타낸 화학식 I의 화합물(즉, 상기 화학식 IIA의 화합물)을 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 탈수시켜 제조할 수 있다.
반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매를 사용하여 통상적으로 0℃ 내지 실온에서 수행한다.
또다른 일반적인 공정(G)에 따라, 이중 결합을 끊어진 선으로 나타낸 화학식 I의 화합물을 트리-o-톨릴포스핀, 디메틸포름아미드 및 트리부틸아민 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드와 디메틸포름아미드를 함유하는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매 및 환원제, 바람직하게는 포름산 또는 이의 염(예를 들면, 포름산칼륨)을 사용하여 환원적 헥크 반응에 의해 화학식 X의 화합물과 화학식 IV의 화합물(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 바람직하게는 요오드이다)로부터 제조할 수 있다.
또다른 일반적인 공정(H)에 따라, 화학식 I의 화합물을 화학식 XX의 화합물로부터 테트라하이드로푸란 중의 리튬 나프탈레나이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 바람직하게는 저온(예를 들면, 약 -78℃)에서 수행한다.
적절한 과정에 대한 부가적인 상세한 설명은 첨부된 실시예에 밝혀져 있다.
화학식 IIB의 화합물은, 화학식 IX의 화합물에서 X가 2개의 수소원자인 한, 앞서 기술한 일반적인 공정(F)의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 V의 중간체는 일반적인 공정(B)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 바람직하게는 화학식 III의 화합물에서 피페리딘 질소 상의 아미노 보호 그룹을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 아미노 보호 그룹으로는 알콕시카보닐 그룹(예를 들면, 3급-부톡시카보닐 및 트리클로로에톡시카보닐), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예를 들면, 벤질옥시카보닐) 또는 아르알킬 그룹(예를 들면, 벤질)을 들 수 있다. 통상적인 과정을 사용하여 보호 그룹을 제거하며, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 그룹은 리플루오로아세트산을 사용한 산성 조건하에서 제거시킬 수 있고, 벤질옥시카보닐 및 벤질 그룹과 함께, 3급-부톡시카보닐 그룹은 촉매(예를 들면, 팔라듐)의 존재하에서 수소분해에 의해 제거시킬 수 있으며, 트리클로로에톡시카보닐 그룹은 아연 분제를 사용하여 제거시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 XII의 화합물로부터 화학식 (R45)3Sn-Sn(R45)3의 화합물(예를 들면, 헥사메틸 디스탄난)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R50은 앞에서 정의한 바와 같으며, (바람직하게는 트리플레이트 그룹 또는 브롬이나 요오드 원자이다).
반응은 통상적으로 염기(예를 들면, 탄산리튬)와 촉매(예를 들면, 트리페닐포스핀 팔라듐(0))의 존재하에서 수행한다. 적합한 반응 용매로는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르가 포함되고, 반응은 실온 내지 100℃의 온도, 예를 들면, 약 60℃에서 수행한다.
X가 2개의 수소원자인 화학식 XII의 화합물은 염기(예를 들면, 헥사메틸디실라지드 나트륨)의 존재하에서 화학식 XIII의 화합물로부터 케톤을 이놀화시킨 다음 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘 또는 트리플레이트 무수물을 사용하여 적합한 이탈 그룹(예를 들면, R50이 -OSO2CF3인 그룹)을 도입시킬 수 있는 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란)와 같은 적합한 용매 속에서 저온(예를 들면, -80℃)에서 수행한다.
화학식 XIII의 화합물은 하기의 반응 순서(반응식 A 또는 반응식 B)에 따르거나 또는 이와 유사한 방법(단, R9및 R10은 옥소가 아니다)에 의해 화학식 XIV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
앞서 언급한 공정들의 바람직한 양태에 있어서, R6은 벤질 그룹이다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 공정(A)에 기술된 환원 반응에서는 통상적으로 벤질 그룹을 수소원자로 대체시킬 수 있다. 앞서 논의한 사항으로부터, R6이 수소원자인 화학식 I의 화합물이 기타의 화학식 I의 화합물에 특히 바람직한 전구체인 것으로 생각된다.
또다른 방법에 있어서, X가 2개의 수소원자인 화학식 III의 화합물은 하기의 반응 순서(반응식 C)에 따르거나 또는 이와 유사한 방법(단, R9및 R10은 옥소가 아니다)으로 제조할 수 있다.
앞서 언급한 공정들의 또다른 바람직한 양태에 있어서, R6은 아미노 보호 그룹, 특히 3급-부톡시카보닐로 대체되며, 이는 7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 구조(일반 공정(A))를 환원시키기 전에 통상적으로 제거된다.
화학식 VII의 화합물은 공정(A), (B) 및 (C)의 방법을 사용하여 적절한 페놀계 전구체(또는 보호된(예를 들면, 벤질옥시) 이의 유도체)로부터 제조할 수 있다.
X가 2개의 수소원자인 화학식 VIII의 화합물은 예를 들면, 수소화붕소(예를 들면, 수소화붕소리튬 또는 테트라하이드로푸란 중의 수소화붕소트리에틸리튬) 또는 수소화물(수소화알루미늄리튬 또는 수소화디이소부틸알루미늄)을 사용하여, X가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 산소원자인 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 승온(예를 들면, 약 80℃)에서 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 속에서 팔라듐 아세테이트 및 칼륨 포르메이트를 사용하거나, 바람직하게는 알콜(예를 들면, 메탄올) 또는 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산) 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 카본 상의 팔라듐 또는 수산화백금을 사용한 촉매적 수소화 반응을 사용하거나, 수소화붕소나트륨 및 니켈 클로라이드를 사용하여, X가 산소원자인 화학식 IIA의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
또다른 방법에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XV의 그리냐드 시약과 반응시킨 다음 보호 그룹인 R50을 제거시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XV의 키랄 중간체를 사용하는 것이 화학식 I의 화합물에서 3-위치의 입체화학을 조절하는데 특히 바람직하다.
상기식에서,
R50은 적합한 하이드록시 보호 그룹으로서, 바람직하게는 벤질이고,
Hal은 할로겐 원자로서, 바람직하게는 염소이다.
화학식 XV의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 또는 본원 실시예에 기술되어 있는 방법을 바탕으로 하여 제조할 수 있다.
추가의 대안적인 방법에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은 예를 들면, 팔라듐 또는 백금 또는 이의 수산화물이나 산화물과 같은 금속 촉매의 존재하에서, 바람직하게는 알콜(예를 들면, 메탄올), 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산) 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매 속에서 촉매적 수소화 반응을 사용하여 화학식 XVI의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 상기 일반 공정(G)에 기술된 바와 같은 환원적 헥크 조건을 사용하여 화학식 XVII의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 XVII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 통상적인 방법론을 사용하여 화학식 XIV의 화합물 및, 예를 들면, O-트리메틸실릴프로파르길 알콜로부터 제조한 그리냐드 시약으로부터 제조한 다음 하이드록시 보호 그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
또다른 방법에 따라, 화학식 VIII의 화합물을 테트라하이드로푸란 중의 보란과 화학식 XVIII의 화합물을 반응시킨 다음, 예를 들면, 과산화수소 및 수산화나트륨을 사용하여 산화적 후처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 통상적인 방법론을 사용하여 화학식 XIV의 화합물 및, 예를 들면, 2-아릴-3-브로모-1-프로펜으로부터 제조한 그리냐드 시약으로부터 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 바람직하게는 마그네슘 및 화학식 IV의 브로마이드를 사용하여, 화학식 IV의 화합물로부터 제조한 그리냐드 시약을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 커플링 반응은 통상적으로 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르)와 같은 적절한 용매를 사용하여 저온(예를 들면, 약 0℃)에서 수행한다.
화학식 X의 화합물은 화학식 III의 스탄난을 저온(예를 들면, 약 -78℃)에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 속에서 요오드와 반응시킴으로써, 예를 들면, 화학식 III의 스탄난을 상응하는 요오다이드로 전환시켜 제조할 수 있다. 그후, 요오드를 치환하여, 승온(예를 들면, 약 100℃)에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 속에서, 예를 들면, α,α'-아조-이소부티로니트릴 및 수소화트리부틸틴으로 처리함으로써 화학식 X의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 화학식 X의 화합물은 일반 공정(E)에 기술된 탈수 조건을 사용하거나, 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매 중의 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트를 사용하여, 화학식 XIX의 화합물을 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XIX의 화합물은 화학식 XVII의 아세틸렌 화합물을 부분 환원시켜 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 유해물질인 납(예를 들면, 린들러 촉매)의 존재하에서 탄산칼슘 상의 팔라듐과 같은 금속 촉매를 사용하는 촉매적 수소화 반응에 의해 수행한다.
화학식 XX의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 (1-요오도-사이클로프롭-1-일)페닐설파이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R6이 =O 또는 =S 치환체를 함유하는 화학식 I의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 모든 호변이성체 형태 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 가장 적절한 R6의 =O 또는 =S 치환체는 =O치환체이다.
상기 화학식 IV의 중간체가 시판품이 아닌 경우, 이들을 예를들면, 첨부된 실시예에 기술된 과정을 사용하거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 명확한 또다른 과정을 사용하여 상응하는 페놀 유도체로부터 제조할 수 있다.
상기의 합성 순서 동안, 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하거나/필요하고 바람직할 수 있다. 이는 문헌(참조; Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 및 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & SOns, 1991)에 기술되어 있는 바와 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 성취될 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 통상적인 순차적 단계에서 보호 그룹을 제거시킬 수 있다.
본 발명의 예시적인 화합물들은 국제 특허 명세서 제WO 93/01165호의 36 내지 39 페이지에 기술된 방법으로 시험한다. 당해 시험 방법에서, 화합물이 NK1수용체에의 IC50이 100nM 이하로 활성인 것을 알 수 있었다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물의 하위 그룹인 3(R) 에피머는 상응하는 3(S) 에피머에 비해 사람 NK-1 수용체에 대한 친화력이 통상적으로 2 내지 5배 향상된 것으로 나타났다.
의구심을 없애기 위해, 본원 전반에 걸친 명명법은 하기의 구조를 기준으로 한다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하기 위한 것이다.
기술 1
(2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-3-온
디클로로메탄(75㎖) 중의 디메틸 설폭사이드(20.80㎖, 22.90g, 29.3mmol)를 디클로로메탄(350㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(13.95㎖, 20.30g, 160mmol)의 냉각(-70℃) 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한다. 그후, 디클로로메탄(150㎖) 중의 (2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘(유럽 특허 명세서 제0 528 495-A호에 기술된 방법으로 제조함, 36.91g, 133mmol)을 적가한다. 상기 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반한 다음, -30℃로 가온한다. 혼합물을 -50℃로 냉각시켜 트리에틸아민(55.95㎖, 40.45g, 400mmol)을 서서히 가한다. 혼합물을 0℃로 가온하여 빙냉 디클로로메탄(250㎖)으로 희석한다. 혼합물을 빙냉 시스트산 수용액(5%, 2×300㎖)과 물(300㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(42.3g)로서 수득하여, 이를 더 이상 정제하지 않고 즉시 사용한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.5-7.3 (5H, m), 5.8 (1H, 광폭 s), 4.2 (1H, 광폭 s), 3.4 (1H, m), 2.6 (2H, m), 2.0 (2H, m) 및 1.54 (9H, s).
기술 2
(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-3-(2-메틸렌-3-페녹시프로필)-2-페닐피페리딘
THF 중의 3-(클로로마그네시오)-2-(페녹시메틸)-1-프로펜 용액(0.91M, 3㎖)(문헌 참조; Louw et al., Tetrahedron, 48, 6087-6104, 1992, 3-클로로-2-(페녹시메틸)-1-프로펜으로부터 제조함)을 THF(3㎖) 중의 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-3-온(기술 1) 용액에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(20㎖)을 가하여 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(100:0에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J 6.9Hz), 7.35-7.2 (6H, m), 6.9-6.88 (3H, m), 5.4 (1H, s), 5.15 (2H, d, J 13.7Hz), 4.61 (2H, s), 4.11 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.66 및 2.59 (2H, AB d, J 14.0Hz), 1.95 (2H, m), 1.79 (2H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 424 (M+1).
기술 3
(5R,6S)-3-메틸렌-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
THF(20㎖) 중의 (2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-3-(2-메틸렌-3-페녹시프로필)-2-페닐피페리딘(기술 2, 1.53g, 3.62mmol)의 냉각(-80℃) 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 1.45㎖, 3.62mmol)을 가한 다음, 아연 클로라이드 용액(THF 중의 0.5M, 7.24㎖, 3.62mmol)을 가한다. 상기 용액을 실온으로 가온하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.23g, 0.2mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 질소로 버블링하여 탈기하고 16시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M NaOH에 분배시킨다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 실리카겔을 함유하는 칼럼에서 크로마토그래피(0 내지 50% 사이에서 에틸 아세테이트를 증가되는 비율로 함유하는 헥산으로 용출)로 정제한다. 분획을 증발시켜 (6S,5R)-3-메틸렌-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.58 (2H, d, J 8.4Hz), 7.32-7.21 (3H, m), 5.23 (1H, s), 5.06 (1H, m), 4.97 (1H, m), 4.39 (2H, AB d, J 13.3Hz), 3.99 (1H, dd, J 13.3, 4.48Hz), 2.83 (1H, AB d, J 15.5Hz), 2.7 (1H, td J 12.5, 3.93Hz), 2.5 (1H, AB d, J 15.4Hz), 2.15 (2H, td, J 12., 4Hz), 1.69 (2H, m) 및 1.46 (9H, s). m/z (ES+) 329 (M+2H-tBuOCO).
기술 4
(5R,6S)-3-케토-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
CH2Cl2(5㎖) 중의 (5R,6S)-3-메틸렌-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 3; 0.665g)의 냉각(-80℃) 용액을 통해 오존과 산소의 혼합물을 45분 동안 버블링시킨다. 용액을 질소로 퍼징시킨 다음, 디메틸 설파이드(0.5㎖)를 가하여 질소 대기하에서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조증발(MgSO4)시키고, 잔류물을 실리카겔을 함유하는 칼럼에서 크로마토그래피(0 내지 10% 사이에서 에틸 아세테이트를 증가되는 비율로 함유하는 헥산으로 용출)로 정제한다. 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.58 (2H, d, J 6.2Hz), 7.37-7.26 (3H, m), 5.3 (1H, s), 4.15 및 4.09 (2H, AB d, J 17.4Hz), 3.97 (1H, m), 2.80 (1H, td, 12.9, 4.0Hz), 2.74 및 2.48 (2H, AB d, J 18.1Hz), 2.29 (2H, m), 1.88-1.63 (2H, m) 및 1.44 (9H, s). m/z (ES+) 332 (M+1).
기술 5
(5R,6S)-3-트리플루오로메틸설포닐옥시-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
THF 중의 1M 헥사메틸디실라지드 나트륨(0.38㎖, 0.38mmol)의 냉각(-80℃) 용액에 THF(3㎖) 중의 (5R,6S)-3-케토-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 4: 0.105㎎, 0.319mmol) 용액을 가한다. 상기 용액을 -80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF(3㎖) 중의 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(0.163g, 0.415mmol) 용액을 가한다. 용액을 -80℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 염화암모늄 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭시킨다. 건조(MgSO4)시킨 유기상을 실리카겔을 함유하는 칼럼에서 크로마토그래피(0 내지 5% 사이에서 에틸 아세테이트를 증가되는 비율로 함유하는 헥산으로 용출)로 정제한다. 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.4 (2H, d, J 7.3Hz), 7.3-7.22 (3H, m), 6.01 (1H, t, J 2.13Hz), 5.13 (1H, s), 4.56 및 4.26 (2H, AB dd, J 12.4, 1.97Hz), 4.10 (1H, dt, J 12.6, 4.22Hz), 3.00 (1H, m), 2.28-2.04 (2H, m), 1.88-1.76 (2H, m) 및 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 464 (M+1).
기술 6
(5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
THF(10㎖) 중의 (5R,6S)-3-트리플루오로메틸설포닐옥시-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 5: 0.482g, 1.04mmol), 리튬 클로라이드(0.264g, 6.25mmol), 리튬 카보네이트(0.076g) 및 헥사메틸 디스탄네이트(0.96g, 2.9mmol)의 탈기 용액에 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.06g)을 가한다. 상기 용액을 탈기한 다음, 질소 대기하에서 60℃에서 5시간 동안 가열한다. 물(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖)를 가하여 건조시킨 유기상을 실리카겔을 함유하는 칼럼에서 크로마토그래피(0 내지 5% 사이에서 에틸 아세테이트를 증가되는 비율로 함유하는 헥산으로 용출)로 정제한다. 분획을 증발시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.25 (2H, d, J 7.3Hz), 7.1-7.0 (3H, m), 5.83 (1H, t, J 2.5Hz), 4.78 (1H, s), 4.48 및 4.02 (2H, dd, J 12.9, 2.3Hz), 3.96 (1H, dd, J 6.16, 13.4Hz), 2.95 (1H, td, 13.3, 4.5Hz), 1.84 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.19 (9H, s) 및 0.0 (6H, s).
기술 7
(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프로핀-1-일)-2-페닐피페리딘-3-올
O-트리메틸실릴프로파르길 알콜(24.51㎖, 20.47g, 160mmol)을 에틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중의 1M, 160㎖, 160mmol)의 냉각(-10℃) 용액에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시켜, 테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-3-온(기술 1: 42.3g) 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. (내부 온도 -5℃ 미만) 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하여 물과 포화 수성 염화암모늄(300㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(300㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시켜, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M, 160㎖, 160mmol) 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 물(300㎖)을 가하여 층을 분리시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 물(300㎖)과 염수(300㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 조악한 표제 화합물을 오렌지색 오일(45g)로서 수득한다. 조악한 물질을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10에서 25:75로 증가시킴)으로 용출하면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일(32.3g)로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.53-7.55 (2H, m), 7.19-7.35 (3H, m), 5.56 (1H, s), 4.27 (2H, s), 3.99-4.03 (1H, m), 3.25 (1H, 광폭 s), 2.77-2.81 (1H, m), 2.17 (1H, 광폭 s), 2.12-2.20 (1H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 1.77-1.83 (1H, m) 및 1.39 (9H, s).
기술 8
(5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
조악한 (2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프로핀-1-일)-2-페닐피페리딘-3-올(기술 7: 45g)을 톨루엔(750㎖)에 용해시켜 질소로 탈기시킨다. 톨루엔(600㎖) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.30g, 2.0mmol)을 가하여 생성된 혼합물을 탈기시킨다. 수소화트리부틸틴(35.78㎖, 38.71g, 133mmol)을 15분에 걸쳐 교반 및 냉각(내부 온도 25℃ 미만)시키면서 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란(600㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(34.88g, 133mmol)을 가한다. 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(20.94㎖, 23.16g, 133mmol) 용액을 교반 및 냉각시키면서 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세토니트릴(600㎖)를 가하여 혼합물을 헥산(8×150㎖)으로 추출한다. 헥산 분획을 합하여, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(100:0에서 99:1로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(53.64g, (2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘으로부터의 수율 67%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.40 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 5.96 (1H, t, J 2.3Hz), 4.93 (1H, s), 4.63 (1H, dd, J 2.23, 12.9Hz), 4.22 (1H, dd, J 2.23, 12.9Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 1.72-1.76 (2H, m), 1.40-1.51 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.25-1.32 (6H, m) 및 0.86-0.99 (15H, m).
기술 9
(2S,3R)-에틸-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)프로피노에이트
n-부틸 리튬(2.28㎖, 헥산 중의 1.6M 용액, 3.64mmol)을 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 에틸 프로피올레이트(0.370㎖, 3.64mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 서서히 가한다. 첨가를 완료한 다음, 상기 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 온도를 -75℃ 미만으로 유지시키면서 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-3-온(기술 1, 1.0g, 3.64mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 10분 더 교반한 다음, 빙초산(1㎖)를 가하여 -60℃로 가온한다. 혼합물을 실온으로 가온하여 포화 수성 탄산수소나트륨(20㎖)에 붓는다. 유기상은 분리시키고 수성상은 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 검(801㎎, 59%)으로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50 (2H, m), 7.35 (3H, m), 5.49 (1H, s), 4.25 (2H, q, J 7.12Hz), 4.15 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.23 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.37 (9H, s) 및 1.29 (3H, t, J 7.12Hz). m/z (ES+) 374 (M+1).
기술 10
(5R,6S)-7-3급-부톡시카보닐-6-페닐-3-트리부틸스탄닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
톨루엔(10㎖) 중의 (2S,3R)-에틸-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)프로피노에이트(기술 9, 524㎎, 1.4mmol)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎)의 혼합물을 30분 동안 질소로 탈기시킨다. 수소화트리부틸틴(0.405mM, 1.5mmol)을 적가하여 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아테세이트(50㎖)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(50㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 검(538㎎, 0.87mmol, 62%)으로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, s), 7.30 (5H, m), 5.11 (1H, s), 4.17 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.80 (3H, m), 1.30-1.50 (12H, m), 1.40 (9H, s), 1.02 (6H, m) 및 0.88 (9H, t, J 7.22Hz). m/z (ES+) 619 (M+1).
기술 11
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐
클로로포름(280㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시페닐(35.6g, 0.2㎖)의 냉각(0℃) 용액에 클로로포름(50㎖) 중의 브롬(32g, 0.2mol) 용액을 적가한다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(200㎖)와 물(400㎖)을 가하고, 유기층을 물(400㎖), 염수(200㎖)로 추가로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거시키고, 잔류물을 감압하에서 증류함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, d, J 2.1Hz), 7.13 (1H, dd, J 9.1, 2.1Hz), 7.03 (1H, d, J 9.1Hz) 및 5.53 (1H, s).
기술 12
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아니졸
디메틸포름아미드(60㎖) 중의 2-브로모-4-트리플루오로메톡시페놀(기술 11, 7.2g)과 탄산칼륨(11.6g, 0.084mol)의 용액에 메틸 요오다이드(14.94㎖, 0.24mol)를 가한다. 상기 용액을 질소 대기하에서 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 물(400㎖)과 디에틸 에테르(200㎖)를 가하고, 유기상을 물(4×200㎖), 포화 NaHCO3(2×200㎖), 염수(200㎖)로 세척하며, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 2%)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J 2.8Hz), 7.16 (1H, dd, J 9.0, 2.8Hz), 6.88 (1H, d, J 9.0Hz) 및 3.90 (3H, s).
기술 13
2-브로모-4-트리플루오로메톡시-이소프로폭시벤젠
디메틸포름아미드(15㎖) 중의 2-브로모-4-트리플루오로메톡시페놀(기술 11, 1g, 3.9mmol)과 K2CO3(1.1g, 7.8mmol)의 용액에 2-브로모프로판(0.55㎖, 5.9mmol)을 가한다. 상기 용액을 질소 대기하에서 실온에서 14시간 동안 교반한다. 물(200㎖)과 에틸 아세테이트(3×70㎖)를 상기 용액에 가하고, 유기상을 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류믈을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J 6.1Hz), 4.53 (1H, m), 6.88 (1H, d, J 9Hz), 7.12 (1H, dd, J 8.8, 2.6Hz) 및 7.43 (1H, d, J 2.8Hz).
기술 14
2-브로모-4-트리플루오로메톡시-알릴옥시벤젠
디메틸포름아미드(100㎖) 중의 2-브로모-4-트리플루오로메톡시페놀(기술 11, 8g, 0.03㎖)과 K2CO3(8.6g, 0.06mol)의 용액에 알릴 브로마이드(4㎖, 0.045mol)를 가한다. 상기 용액을 질소 대기하에서 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 물(400㎖)과 에틸 아세테이트(3×100㎖)를 가하여 합한 유기상을 물(200㎖), 포화 염수(200㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시키며, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 4.60 (2H, dt, J 5, 1.6Hz), 5.33 (1H, dq, J 10.5, 1.4Hz), 5.48 (1H, dq, J 17.3, 1.6Hz), 6.04 (1H, m), 6.86 (1H, d, J 9Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.4, 2.7Hz) 및 7.45 (1H, d, J 2.8Hz).
기술 15
2-브로모-6-(프롭-2-에닐)-4-트리플루오로메톡시페닐
2-브로모-4-트리플루오로메톡시-알릴옥시벤젠(기술 14, 8.6g)을 200℃에서 7시간 동안 가열하여 냉각시킨 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 1% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 2-브로모-6-(프롭-2-에닐)-4-트리플루오로메톡시페놀을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 3.43 (2H, d, J 6.6Hz), 5.13 (2H, m), 5.60 (1H, s), 5.98 (1H, m), 6.98 (1H, d, J 2.4Hz) 및 7.24 (1H, d, 2.4Hz).
기술 16
2-브로모-6-(2-하이드록시에틸)-4-트리플루오로메톡시페놀
디클로로메탄(30㎖)과 메탄올(30㎖) 중의 2-브로모-6-(프롭-2-에닐)-4-트리플루오로메톡시페닐(기술 15, 5.9g, 0.02mol)의 냉각(-78℃) 용액을 통해 산소 중의 오존 혼합물을 4시간 동안 버블링시킨다. 용액을 1시간 동안 질소로 퍼징한 다음, 수소화붕소나트륨(0.755g)을 가하여 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2M HCl를 함유하는 물(20㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 2.93 (2H, t, J 5.6Hz), 3.98 (2H, t, J 5.4Hz), 6.96 (1H, d, J 2.5Hz) 및 7.3 (1H, d, J 2.4Hz).
기술 17
7-브로모-5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란
테트라하이드로푸란(40ml) 중의 트리페닐포스핀(6.11g, 0.0234mol)의 냉각(0℃) 용액에 디에틸아조디카복실레이트(3.7㎖, 0.0234mol)를 가한다. 상기 용액을 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 2-브로모-6-(2-하이드록시에틸)-4-트리플루오로메톡시페닐(기술 16, 5.4g, 0.018mol)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 수득한 용액을 물, 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO2)시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 2.93 (2H, t, J 5.6Hz), 3.98 (2H, t, J 5.4Hz), 6.96 (1H, d, J 2.5Hz) 및 7.30 (1H, d, J 2.4Hz).
기술 18
1-벤질옥시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
디메틸포름아미드(50㎖) 중의 4-벤질옥시페놀(5g)과 2,2,2-트리플루오로에틸-p-톨루엔설포네이트(5g) 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 2.3g)을 가하여 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물로 세척하여, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점 72 내지 74℃.
기술 19
4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페놀
메탄올(50㎖) 중의 1-벤질옥시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠(기술 18, 5g)과 팔라듐(카본 상의 10%, 0.1g)의 용액을 50psi에서 12시간 동안 수소화시킨다. 용액을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거시켜, 표제 화합물을 융점이 60 내지 64℃인 무색 고체로서 수득한다.
기술 20
2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페놀
아세트산과 클로로포름(1:1) 혼합물(20㎖) 중의 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페놀(기술 19)의 냉각(0℃) 용액에 클로로포름(5㎖) 중의 브롬(0.83g) 용액을 가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하여 클로로포름으로 희석한 다음, 물(2×50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 4.33 (2H, q, J 8Hz), 6.83 (1H, dd, J 2.8, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J 8.8Hz) 및 7.10 (1H, d, J 2.8Hz).
기술 21
2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아니졸
아세톤 중의 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페놀(기술 20, 0.6g) 용액에 K2CO3(1g)와 메틸 요오다이드(1ml)를 가한다. 상기 용액을 1시간 동안 환류가열한 다음 진공하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 애탈 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 유기상은 물과 포화 염수로 추가로 세척한다. 건조(MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, q, J 8Hz), 6.82-6.92 (2H, m) 및 7.20 (1H, d, J 3Hz).
기술 22
2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)브로모벤젠
디메틸포름아미드(10㎖) 중의 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시페놀)(기술 20, 0.83g, 3.06mmol)과 수소화나트륨(오일 중의 60%, 0.367g, 9.18mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸-p-톨루엔설포네이트(1.17g, 4.6mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하여 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 희석시킨다. 유기상을 물, 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하여 진공하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산 중의 2% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 4.32 (4H, m), 6.89 (2H, m) 및 7.20 (1H, d, J 4.1Hz).
기술 23
2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
디메틸포름아미드 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페놀(기술 11, 5.14g)의 용액에 수소화나트륨(0.96g, 오일 중의 60%)을 서서히 가한다. 상기 용액을 20분 동안 교반한 다음, 용액을 통해 클로로디플루오로메탄 스트림으로 10분 동안 서서히 버블링시킨다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하여 냉각시키고 물로 희석하여 용액을 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출한다. 유기상을 합하여 물, 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 진공하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(헥산으로 용출시킴)하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 6.53 (1H, t, J 7.2Hz), 7.17-7.29 (2H, m) 및 7.51 (1H, d, J 2.5Hz).
기술 24
2-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
디메틸포름아미드(30㎖) 중의 2-브로모-4-트리플루오로메톡시페놀(기술 11, 2g)과 2,2,2-트리플루오로에틸-p-톨루엔 설포네이트의 용액에 수소화나트륨(2g, 오일 중의 60%)을 서서히 가하여 생성된 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 물(300㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 유기상을 물, 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공하에서 제거시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(디에틸 에테르/헥산(1:10)으로 용출시킴)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, q, J 8Hz), 6.95 (1H, d, J 9Hz), 7.15-7.20 (1H, m) 및 7.48-7.49 (1H, m).
기술 25
2-브로모-4-플루오로-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
디메틸포름아미드(40㎖) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(4g)과 2,2,2-트리플루오로에톡시-p-톨루엔 설포네이트(5g)의 용액에 수소화나트륨(1g, 오일 중의 60%)을 서서히 가하여 생성된 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 냉각시켜 물(500㎖)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출한다. 유기상을 포화 NaHCO3, 물, 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공하에서 제거시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(디에틸 에테르/헥산(1:5)으로 용출시킴)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 4.36 (2H, q, J 8Hz), 6.91-7.05 (2H, m) 및 7.33 (1H, dd, J 8.3Hz).
기술 26
4-(메탄설포닐)페놀
물(290㎖) 중의 옥손(65.8g, 0.108mol)을 메탄올(290㎖) 중의 4-(메틸머캅토)페놀(5g, 36mmol)의 냉각(빙욕) 용액에 가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공농축시킨다. 잔류물을 물(100㎖)로 세척하고 디클로로메탄(10×100㎖)으로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 투명한 오일(5.66g, 92%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.80-7.55 (2H, d, J 11.7Hz), 7.28 (1H, 광폭 s), 7.01-6.96 (2H, d, J 11.7Hz) 및 3.08 (3H, s).
기술 27
2-브로모-4-(메탄설포닐)페놀
빙초산(10㎖) 중의 브롬(0.9㎖, 17.45mmol) 용액을 4-(메탄설포닐)페놀(기술 26, 3g, 17.45mmol)의 교반 용액에 적가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 빙초산(5㎖) 중의 브롬(0.45㎖)을 적가하여 용액을 2시간 동안 교반한다. 과량의 아세트산과 브롬을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔으로 공비화시켜 목적 화합물을 회백색 고체(3.54g, 81%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.06-8.05 (1H, d, J 2.3Hz), 7.73-7.69 (1H, dd, J 8.6, 2.3Hz), 7.06-7.02 (1H, d, J 8.6Hz) 및 3.06 (3H, s).
기술 28
2-브로모-4-(메탄설포닐)아니졸
탄산칼륨(2.31g, 16.8mmol)을 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-브로모-4-(메탄설포닐)페놀(기술 27, 3.5g, 14mmol)의 용액에 가한다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하여 메틸 요오다이드(1.04㎖, 16.8mmol)을 가한다. 상기 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 물(200㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물(2.02g)을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.12-8.11 (1H, d, J 2.2Hz), 7.90-7.86 (1H, dd, J 8.7, 2.2Hz), 7.04-7.00 (1H, d, J 8.7Hz), 3.99 (3H, s) 및 3.05 (3H, s).
기술 29
3-브로모-4-(사이클로부틸옥시)트리플루오로아니졸
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페놀(기술 11, 1.5g, 5.83mmol)과 사이클로부틸 브로마이드(3.0g, 17.5mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 용해시킨다. 탄산칼륨(4.85g, 35mmol)을 가하여 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음 10% 시트르산 용액(50㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(1.65g, 91%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (1H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 6.73-6.70 (1H, d, J 9.0Hz), 4.71-4.60 (1H, m), 2.52-2.41 (2H, m), 2.30-2.18 (2H, m) 및 1.92-1.55 (2H, m).
기술 30
2-(2-하이드록시에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
기술 16의 방법에 따라 기술 14의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 2.20 (1H, t, J 6.3Hz), 4.0 (2H, q, J 5.6Hz), 4.13 (2H, q, J 4.2Hz), 6.91 (1H, d, J 9Hz), 7.15 (1H, m) 및 7.45 (1H, d, J 2.3Hz).
기술 31
2-(2-플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
디클로로메탄(80㎖) 중의 2-(2-하이드록시에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠(기술 30, 8.9g, 30mmol)의 냉각(-78℃) 현탁액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(3.88㎖, 31.5mmol)를 가한다. 상기 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(100㎖)을 적가하여 반응을 켄칭시킨다. 유기층을 분리하여 염수(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 진공하에서 증발시킨다. 실리카겔에서 헥산 중의 15 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(1.9g, 15%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 4.23 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.15 (1H, m) 및 7.47 (1H, t, J 0.7Hz).
기술 32
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐 트리플루오로메탄설포네이트
피리딘(20㎖) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페놀(기술 11, 10g, 40mmol)의 냉각(0℃) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.2㎖, 44mmol)을 가하여, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 황산구리(II)(80㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(3×60㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(80㎖), 염수(80㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)하여 진공하에서 증발시킨다. 실리카에서 헥산으로 용출하면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(13.1g, 85%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d, J 9.1Hz) 및 7.58 (1H, d, J 2.8Hz).
기술 33
2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(기술 32, 1.8g, 4.6mmol), 비닐 트리부틸틴(1.61g, 5.1mmol) 및 리튬 클로라이드(1.18g, 27.6mmol)의 혼합물을 탈기시킨 다음, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 가한다. 더욱 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열한다. 용액을 물(70㎖)과 에틸 아세테이트(3×50㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기 분획을 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 진공하에서 증발시킨다. 실리카에서 헥산으로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 5.40 (1H, dd, J 9.1Hz, J 1.8Hz), 5.70 (1H, dd, J 10.5Hz, J 0.5Hz), 7.0 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.44 (1H, d, J 1.4Hz) 및 7.56 (1H, d, J 8.7Hz).
기술 34
2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페놀(기술 11, 5g, 20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60㎖)에 용해시켜, 탄산칼륨(5.4g, 40mmol)을 가한 다음 벤질 브로마이드(3.5㎖, 30mmol)를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 반응물을 물(150㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(3×60㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하여 진공하에서 증발시킨다. 실리카에서 헥산 중의 2% 및 5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(6.7g, 96%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 5.47 (2H, s), 7.23 (1H, d, J 9Hz), 7.43 (1H, dd, J 8.2, 2.9Hz) 및 7.75 (6H, m).
기술 35
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페놀
기술 11의 방법에 따라 4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.06 (1H, dd, J 8.5, 0.5Hz), 7.4 (1H, dd, J 6.5 2.0Hz), 7.7 (1H, d, J 1.7Hz) 및 8.93 (1H, s).
기술 36
1-벤질옥시-2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페놀(기술 35, 3.85g)과 벤질 브로마이드(2.36㎖)를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이에 탄산칼륨(6.8g)을 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(200㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획은 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(99:1에서 95:5로 증가시킴)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 5.21 (2H, s), 6.98 (1H, d, J 8.65Hz), 7.31-7.51 (6H, m) 및 7.82 (1H, d, J 1.7Hz).
기술 37
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-올
2-브로모-4-트리플루오로메톡시아니졸(기술 12, 417㎎, 1.54mmol)을 질소 대기하에서 디에틸 에테르(1㎖) 중의 마그네슘(41㎎, 1.7mmol)에 적가하여, 생성된 혼합물을 환류하에 간단하게 가열한 다음 각각을 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열시키며, 이 동안 마그네슘의 대부분이 용해된다. 용액을 실온으로 냉각시켜, 디에틸 에테르(10㎖) 중의 (5R,6S)-3-케토-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 4, 212㎎, 0.64mmol)의 냉각(0℃) 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 염화암모늄(40㎖) 을 가하여 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×40㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트/헥산(1:5)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담색 발포체(240㎎, 72%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.52-1.71 (3H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.42 (1H, d, J 13.5Hz), 2.56 (1H, d, J 13.5Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d, J 9.5Hz), 4.29 (1H, d, J 9.5Hz), 5.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J 8.9Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m) 및 7.62 (2H, d, J 7.7Hz). m/z (ES+) 524 (M+1).
기술 38
Z-(2S,3R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)프롭-2-엔-1-올
포름산(138㎖, 3.77mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 (2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프로핀-1-일)-2-페닐피페리딘-3-올(기술 7, 473㎎, 1.43mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(33㎎, 0.14mmol), 트리-o-톨릴포스핀(85㎎, 0.28mmol), 트리부틸아민(1.12㎖, 4.87mmol) 및 2-요오도아니졸(446㎖, 3.44mmol)로 이루어진 교반되고 탈기된 용액에 가하여 생성된 혼합물을 70℃에서 5분 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(100㎖), 염산(2M, 50㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(50㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(60:40)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 유리(220㎎, 35%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.41 (2H, d, J 7.6Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.12 (1H, dd, J 1.7Hz), 6.94 (1H, t, J 7.5Hz), 6.89 (1H, d, J 8.2Hz), 5.84 (1H, s), 5.00 (1H, s), 4.40 (1H, d, J 12.7Hz), 4.15 (1H, dd, J 6.0, 13.9Hz), 4.05 (1H, d, J 12.5Hz), 3.86 (3H, s), 3.44 (1H, dt, J 5.6, 12.3Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 1.80-1.96 (3H, m), 1.28 (9H, s) 및 1.64-1.84 (3H, m). m/z (ES+) 440 (M+1).
기술 39
(2S,3R,2'R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올 및 (2S,3R,2'S)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올
탄소 상의 수산화팔라듐(II)(20%, 78㎎)을 메탄올(10㎖) 중의 Z-(2S,3R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)프롭-2-엔-1-올(기술 38, 78㎎, 0.18mmol)과 아세트산(2㎖)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 교반하면서 50psi에서 5시간 동안 수소화시킨다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하여 탄산나트륨 포화 용액(10㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카에서 헥산/에틸 아세테이트(80:20)로 용출시키면서 분취용 막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 2R'과 2'S 에피머의 1:3 혼합물(22㎎, 28%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.45-7.61 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 7.16-7.37 (5H, m, 3R 및 3S 이성체), 6.85-6.98 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 5.17 (1H, s, 3R 이성체), 5.04 (1H, s, 3S 이성체), 3.96-4.04 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 3.83 (3H, s, 3R 이성체), 3.82 (3H, s, 3S 이성체), 3.46-3.84 (3H, m, 3R 및 3S 이성체), 3.04-3.20 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 1.64-2.40 (8H, m, 3R 및 3S 이성체), 1.32 (9H, s, 3S 이성체) 및 1.27 (9H, s, 3R 이성체). m/z (ES+) 442 (M+1).
기술 40
2-브로모-4-니트로페놀
브롬(27㎖)을 빙초산(400㎖) 중의 4-니트로페놀(50g)의 교반 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄:헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체(67g)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J 2.6Hz), 8.16 (1H, dd, J 2.6, 8.9Hz) 및 7.13 (1H, d, J 9.0Hz).
기술 41
2-이소프로폭시-5-니트로브로모벤젠
아세톤(30㎖) 중의 2-브로모-4-니트로페놀(기술 40, 2.5g), 2-요오도프로판(2.2g) 및 탄산칼륨(5g)으로 이루어진 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 물을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.8g, 94%)을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.20 (1H, m), 6.93 (1H, m), 4.75 (1H, m) 및 1.42 (6H, d, J 7.5Hz).
기술 42
2-(디플루오로메톡시)-5-니트로브로모벤젠
기술 23의 방법에 따라 기술 40의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, d, J 2.6Hz), 8.22 (1H, dd, J 9.0, 2.6Hz), 7.38 (1H, d, J 9.0Hz) 및 6.68 (1H, t, J 71.7Hz).
기술 43
3-브로모-4-메톡시아닐린
물(100㎖)와 빙초산(25㎖) 중의 3-브로모-4-메톡시니트로벤젠(15g, 64.6mmol) 및 철 분말(27.3g, 0.49mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 하이플로(HyfloTM) 패드를 통해 여과시키며, 25% 아세트산/물로 세척한다. 여액을 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조(NaSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카에서 헥산/EtOAc(60:40)으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(10.32g, 79%)로서 수득한다. m/z (ES+) 202 (M+1).
기술 44
3-브로모-4-이소프로폭시아닐린
기술 43의 방법에 따라 기술 41의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 6.91 (1H, d, 2.7Hz), 6.78 (1H, d, J 8.6Hz), 6.57 (1H, dd, J 2.9, 8.8Hz). 4.33 (1H, m) 및 1.32 (3H, d, J 5.6Hz).
기술 45
3-브로모-4-(디플루오로메톡시)아닐린
기술 43의 방법에 따라 기술 42의 화합물로부터 제조한다.
기술 46
3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
4-트리플루오로메톡시니트로벤젠(4.1g)을 물(16㎖)와 진한 황산(16㎖)에 현탁시켜 교반하면서 80℃로 가온한다. 브롬산칼륨(3.7g)을 3시간에 걸쳐 적가하여 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 더 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음(100g)에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 갑압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 아세트산(2.5㎖)과 물(10㎖)에 용해시켜 철 분말(2.0g)을 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하여 실온으로 냉각시키고 셀리트(CelliteTM)를 통해 여과시킨다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(3:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.57 (1H, dd), 6.9 (1H, d), 7.06 (1H, dd).
기술 47
N-(3-브로모-4-메톡시페닐)트리플루오로아세트아미드
트리플루오로아세트산 무수물(3.5㎖, 24.7mmol)을 디클로로메탄(50㎖) 중의 3-브로모-4-메톡시아닐린(기술 43, 5g, 24.7mmol)과 트리에틸아민(3.44㎖, 24.7mmol)의 교반 냉각(℃) 용액에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(200㎖)으로 희석하여 물(2×200㎖)로 세척한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카에서 헥산/EtOAc(85:15에서 75:25로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(4.4g, 60%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J 2.6Hz), 7.58 (1H, dd, J 2.6, 8.9Hz), 6.90 (1H, d, J 8.9Hz) 및 3.90 (3H, s).
기술 48
N-(3-브로모-4-이소프로폭시페닐)트리플루오로아세트아미드
기술 43의 방법에 따라 기술 44의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, 광폭 s), 7.76 (1H, d, J 2.7Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.9, 2.7Hz), 6.92 (1H, d, J 8.9Hz), 4.55 (1H, 칠중선, J 6.1Hz) 및 1.38 (6H, d, J 6.1Hz).
기술 49
N-[3-브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드
기술 43의 방법에 따라 기술 45의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, 광폭 s), 7.94 (1H, d, J 2.6Hz), 7.53 (1H, dd, J 8.9, 2.6Hz), 7.26 (1H, d, J 8.9Hz) 및 6.53 (1H, t J 73.1Hz).
기술 50
N-[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드
기술 47의 방법에 따라 기술 46의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, 광폭 s), 7.97 (1H, d, J 2.6Hz), 7.59 (1H, dd, J 8.9, 2.6Hz) 및 7.34 (1H, d J 8.9Hz).
기술 51
N-메틸-3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 870㎎, 21.7mmol)을 DMF(50㎖) 중의 N-[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드(기술 50, 6.3g, 18.0mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하여 메틸 요오다이드(1.35㎖, 21.7mmol)를 5분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하여 이의 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(3×100㎖)과 염수(100㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/CH2Cl2(3:1에서 1:1로 증가시킴)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 오일(1.20g, 25%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.11 (1H, dq, J 8.9, 1.2Hz), 6.86 (1H, d, J 2.8Hz), 6.56 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz) 및 2.83 (3H, s).
기술 52
N-(3-브로모-4-메톡시페닐)-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.48g, 12mmol)을 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 N-(3-브로모-4-메톡시페닐)트리플루오로아세트아미드(기술 43, 2.98g, 10mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 메틸 요오다이드(0.75㎖, 1.70g, 12mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물(50㎖)을 가하여 이의 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(4×50㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/CH2Cl2(50:50에서 30:70으로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.72g, 87%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, d, J 2.4Hz), 7.18 (1H, dd, J 8.7, 2.4Hz), 6.91 (1H, d, J 8.7Hz), 3.94 (3H, s) 및 3.32 (3H, s).
기술 53
N-(3-브로모-4-이소프로폭시페닐)-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
기술 52의 방법에 따라 기술 48의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.45 (1H, d, J 2.5Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.90 (1H, d, J 8.8Hz), 4.59 (1H, 칠중선, J 6.1Hz) 및 3.32 (3H, s) 및 1.41 (6H, d, J 6.1Hz).
기술 54
N-[3-브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
기술 52의 방법에 따라 기술 49의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.56 (1H, d, J 2.5Hz), 7.26 (2H, m), 6.58 (1H, t, J 72.6Hz) 및 3.35 (3H,s).
기술 55
N-[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
기술 47의 방법에 따라 기술 51의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d, J 2.3Hz), 7.39 (1H, 광폭 d, J 9Hz), 7.27 (1H, 광폭 d, J 9Hz) 및 3.36 (3H, s).
기술 56
2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)브로모벤젠
보란-디메틸설파이드 착물(THF 중의 2M, 6.7㎖, 13.4mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 N-(3-브로모-4-메톡시페닐)트리플루오로아세트아미드(기술 52, 2.0g, 6.7mmol)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(2.1g)로서 수득하다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 6.93 (1H, d, J 2.9Hz), 6.80 (1H, d, J 8.8Hz), 6.62 (1H, dd, J 8.8, 2.9Hz), 3.82 (3H, s) 및 3.71 (3H, m). m/z (ES+) 284, 286 (M+1).
기술 57
N-(3-브로모-4-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
아세트산 무수물(1.26㎖, 13.4mmol)을 디클로로메탄 중의 2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)브로모벤젠(기술 56, 2.1g)과 트리에틸아민(1.9㎖, 1.37g, 13.4mmol)의 냉각(0℃) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 1,2-디클로로에탄(20㎖)을 가하여 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열한다. 아세트산 무수물(0.6㎖)와 트리에틸아민(0.95㎖)을 추가로 가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하여 냉각시키고 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시킨다. 상기 혼합물을 물(3×50㎖)과 염수(50㎖)로 희석하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하여 고체를 수거하고 이를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.28g, 59%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.44 (1H, d, J 2.5Hz), 7.17 (1H, dd, J 8.7, 2.5Hz), 6.93 (1H, d, J 8.7Hz), 4.29 (2H, q, J 8.8Hz), 3.94 (3H, s) 및 1.90 (3H, m). m/z (ES+) 326, 328 (M+1).
기술 58
2-에톡시-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
2-브로모-4-트리플루오로메톡시페놀(기술 11, 1g)을 N,N-디메틸포름아미드(12㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(1.07g)을 가한다. 요오도에탄(0.78㎖)을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 교반한다. 물(150㎖)과 에틸 아세테이트를 가하여 층을 분리시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(100:0에서 95:5로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.02g)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J 7.0Hz), 4.09 (2H, q, J 7.0Hz), 6.85 (1H, d, J 9.0Hz), 7.11 (1H, m) 및 7.43 (1H, m).
기술 59
2-(트리플루오로메틸티오)브로모벤젠
N,N-디메틸포름아미드 중의 2-브로모티오페놀(2g)과 트리에틸아민(2.2ml)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하여 메틸바이올로겐 디클로라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 트리플루오로메틸 요오다이드 가스로 포화시킨다. 40분 후, 혼합물을 얼음에 부어 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산으로 용출시키면서 섬광 칼람 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.8g)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.30-7.42 (2H, m) 및 7.70-7.81 (2H, m).
기술 60
2-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
기술 22의 방법에 따라 기술 35의 화합물을 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 4.45 (2H, q, J 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J 8.6Hz), 7.58 (1H, dd, J 10.7, 1.5Hz) 및 7.85 (1H, d, J 1.4Hz).
기술 61
1-이소프로폭시-2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠
기술 41의 방법에 따라 기술 35의 화합물을 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J 6.1Hz), 4.64 (1H, 칠중선, J 6.1Hz), 6.94 (1H, d, J 8.8Hz), 7.49 (1H, dd, J 8.9, 2.1Hz) 및 7.78 (1H, d, J 1.9Hz).
기술 62
2-벤질옥시브로모벤젠
벤질 브로마이드(27.5㎖)를 DMF(70㎖) 중의 2-브로모페놀(10g, 58mmol)과 탄산칼륨(64g)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물에 부어 에틸 아세테이트(2×)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(98:2)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.9g)을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.58-7.20 (7H, m), 6.94 (1H, d, J 7.9Hz), 6.84 (1H, t, J 7.9Hz) 및 5.16 (2H, s).
기술 63
3-브로모-4-메톡시벤젠카복스아미드
옥살릴 클로라이드(1.13㎖, 1.65g, 13mmol)를 디클로로메탄(50㎖) 중의 3-브로모-4-메톡시벤조산(3g, 13mmol)과 DMF(1방울)의 교반 냉각(0℃) 용액에 서서히 가하여 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 통해 암모니아를 10분 동안 버블링시키고 디클로로메탄을 가하여 혼합물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(2.80g, 86%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (1H, d, J 2.2Hz), 8.08 (1H, 광폭 s), 8.03 (1H, dd, J 8.6, 2.3Hz), 7.47 (1H, 광폭 s), 7.30 (1H, d, J 8.6Hz) 및 4.03 (3H, s).
기술 64
메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트
황산(농축된 것, 10㎖)을 메탄올(100㎖) 중의 3-브로모-4-하이드록시벤조산(10.0g, 46mmol) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 이의 잔류물을 에틸 아세테이트(250㎖)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(2×250㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(8.83g, 83%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J 2.0Hz), 7.92 (1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.05 (1H, d, J 8.5Hz), 5.91 (1H, s) 및 3.90 (3H, s).
기술 65
메틸 3-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조에이트
에틸 클로로디플루오로아세테이트(1.12㎖,8.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트(기술 64, 2.0g, 8.7mmol)와 탄산칼륨(1.2g, 8.7mmol)와의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 이에 물(100㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(1.20g, 49%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J 2.0Hz), 8.22 (1H, dd, J 8.5, 2.0Hz), 7.05 (1H, m), 6.61 (1H, t, J 73Hz) 및 3.93 (3H, s).
기술 66
메틸 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 520㎎, 13.0mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(100㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트(기술 64, 3.0g, 13.0mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. N,N'-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로에틸토실레이트(6.61g, 26.0mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에서 용량이 반으로 되도록 농축시켜 수산화나트륨 수용액(1M, 300㎖)에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×350㎖)로 추출하고 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc로 추출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.37g, 34%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.27 (1H, d, J 2.1Hz), 7.99 (1H, dd, J 2.1, 8.6Hz), 6.92 (1H, d, J 8.6Hz), 4.42-4.52 (2H, 사중선, J 7.9Hz) 및 3.91 (3H, s).
기술 67
메틸 3-브로모-4-(사이클로부틸옥시)벤조에이트
DMF(25㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트(기술 64, 2.3g, 10mmol), 브로모사이클로부탄(2.0g, 15mmol) 및 탄산칼륨(2.42g, 17.5mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물(150㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(4×25㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 수산화나트륨(1M, 25㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 검(1.15g)으로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.66-1.77 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.75 (1H, 대략 팔중선, J 7.0Hz), 6.74 (1H, d, J 8.6Hz), 7.91 (1H, dd, J 8.6, 2.1Hz) 및 8.23 (1H, d, J 2.1Hz).
기술 68
3-브로모-4-(사이클로부틸옥시)벤젠카복스아미드
수성 수산화나트륨(4M, 4㎖)을 메탄올(15㎖) 중의 메틸-3-브로모-4-(사이클로부틸옥시)벤조에이트(기술 67, 1.15g, 4mmol) 용액에 가하여, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 물(25㎖)를 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 세척한다. 수성층을 염산(5M)으로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 DMF(3방울)를 함유하는 디클로로메탄(15㎖)에 현탁시켜 옥실릴 클로라이드(0.44㎖)를 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 THF(5㎖)에 용해시키고, 교반하면서 진한 수성 암모니아(50㎖)에 가한다. 침전물을 수거하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.91g)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.83 (1H, 대략 팔중선, J 7.1Hz), 7.00 (1H, d, J 8.6Hz), 7.33 (1H, 광폭 s), 7.84 (1H, dd, J 8.6Hz), 8.09 (1H, 광폭 s) 및 8.10 (1H, d, J 2.1Hz).
기술 69
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
물(15㎖) 중의 질산나트륨(2.76g, 40mmol) 용액을 0℃에서 진한 염산(20㎖)과 물(50㎖)의 혼합물 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(10.2g, 40mmol) 현탁액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 65℃에서 물(80㎖) 중의 시안화칼륨(11.4g, 176mmol)과 황산구리(II)(6.4g, 40mmol)의 혼합물에 적가한다. 상기 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하여 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(2×200㎖)으로 세척한 하이플로TM패드를 통해 여과시킨다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카에서 헥산/EtOAc(75:25)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.12-7.15 (1H, m), 7.56 (1H, s) 및 7.72 (1H, d, J 8.6Hz).
기술 70
(2-브로모페닐)메틸설폭사이드
물(40㎖) 중의 옥손(9.7g)을 아세톤(20㎖) 중의 2-브로모티오아니졸(5g, 24.6mmol)과 중탄산나트륨(16g)의 교반 냉각(0℃) 용액에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물과 디클로로메탄을 가한다. 층을 분리시키고, 유기상을 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 제거시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20에서 40:60으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.1g)을 수득한다. m/z (ES+) 219 (M+1).
기술 71
(2-브로모페닐)메틸설폰
물(40㎖) 중의 옥손TM(9.7g)을 아세톤(20㎖) 중의 2-(브로모페닐)메틸설폭사이드(기술 70, 24mmol)와 중탄산나트륨(16g)의 교반 냉각(0℃) 용액에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 물과 디클로로메탄을 가한다. 층을 분리시키고, 유기상을 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(100:0에서 70:30으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.1g)을 수득한다. 융점 106 내지 107℃. m/z (ES+) 235,237 (M+1).
기술 72
(3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(트리플루오로아세틸)아자스피로[4.5]데칸
실시예 111의 방법에 따라 실시예 139의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.71-1.81 (3H, m), 2.05-2.28 (3H, m), 2.05-2.28 (3H, m), 3.24-3.36 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.79-6.83 (1H, d, J 12.3Hz), 7.10-7.32 (4H, m) 및 7.42-7.49 (3H, m). m/z (ES+) 445 (M+1).
기술 73
메틸 3-브로모-4-하이드록시페닐에타노에이트
클로로포름(25㎖) 중의 브롬(16.59g, 104mmol)을 클로로포름(140㎖) 중의 메틸 4-하이드록시페닐에타노에이트(17.25g, 104mmol)와 아세트산(10㎖)의 교반 냉각(0℃) 혼합물에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시켜 물(2×200㎖)과 염수(200㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(25.43g, 100%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, d, J 2.0Hz), 7.12 (1H, dd, J 8.3, 2.0Hz), 6.96 (1H, d, J 8.3Hz), 5.54 (1H, 광폭 s), 3.70 (3H, s) 및 3.54 (2H, s).
기술 74
메틸 3-브로모-4-메톡시페닐에타노에이트
메틸 요오다이드(2.05㎖, 4.68g, 33mmol)를 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-하이드록시페닐에타노에이트(기술 73, 7,35g, 30mmol)와 탄산칼륨(8.29g, 60mmol)의 혼합물에 가하여, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 수산화나트륨(1M, 2×100㎖), 물(2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(7.65g, 100%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47 (1H, d, J 2.1Hz), 7.18 (1H, dd, J 8.4, 2.1Hz), 6.85 (1H, d, J 8.4Hz), 3.88 (3H, s), 3.70 (3H, s) 및 3.49 (2H, s).
기술 75
(3S,5R,6S)-7-(4-클로로부트-2-인-1-일)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
1,4-디클로로부틴(0.2㎖)을 디클로로포름아미드(1㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-플루오로페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(실시예 19, 100㎎)과 탄산칼륨(140㎎)의 혼합물에 가하여, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켜 에테르(3×5㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(100㎎)로서 수득한다. m/z(ES+) m/z 506 (M+1).
기술 76
(3S,5R,6S)-7-(4-아지도부트-2-인-1-일)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
나트륨 아지드(15㎎)를 디메틸설폭사이드(1㎖) 중의 (3S,5R,6S)-7-(4-클로로부트-2-인-1-일)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(기술 75, 100㎎) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 물(20㎖)로 희석시키고 에테르(3×5㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일(98㎎)로서 수득한다. m/z (ES+) m/z 513 (M+1).
기술 77
1-디메틸아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
톨루엔(30㎖) 중의 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(2.41g), 트리스(디메틸아미노)보란(1.43g), 나트륨 t-부톡사이드(1.34g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18㎎) 및 o-톨릴포스핀(12㎎)으로 이루어진 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물(30㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(99:1에서 95:5로 증가시킴)으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(600㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 2.95 (6H, s), 6.66 (2H, d, J 9Hz) 및 7.08 (2H, d, J 8.5Hz). m/z (ES+) m/z 206 (M+1).
기술 78
2-디메틸아미노-5-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
브롬(0.15㎖)을 클로로포름(15㎖) 중의 1-디메틸아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(기술 77, 600㎎)과 탄산나트륨(620㎎)의 교반 냉각(0℃) 혼합물에 적가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 물로 희석시킨다. 유기층을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(99:1에서 95:5로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(300㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 2.79 (6H, s), 7.06 (1H, d, J 9Hz), 7.14 (1H, dd, J 6, 1.5Hz) 및 7.44 (1H, d, J 2.0Hz). m/z (ES+) m/z 270,272 (M+1).
기술 79
(2R,3R)-1-(페닐메톡시카보닐)-2-페닐피페리딘-3-올
(2R,3R)-3-하이드록시-2-페닐피페리딘 디벤조일타르트레이트(유럽 특허 제0 528 495-A호의 방법으로 제조함, 35.6g, 0.1mol)를 벤질클로로포르메이트(21.4㎖, 25.6g, 0.15mol), 디클로로메탄(50㎖) 및 수성 수산화나트륨(1M, 500㎖)의 혼합물에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 디클로로메탄(50㎖) 중의 벤질클로로포르메이트(8.0㎖. 9.56g, 56mmol)을 추가로 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하여, 층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 헥산으로 연마하여 고체를 수거하고 이를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체(29.53g, 95%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.47-7.24 (10H, m), 5.44 (1H, d, J 5.7Hz), 5.14 (1H, d, J 12.4Hz), 5.07 (1H, d, J 12.4Hz), 4.09 (2H, m), 3.09 (1H, m) 및 1.88-1.58 (6H, m).
기술 80
(±)-1-(페닐메톡시카보닐)-2-페닐피페리딘-3-온
디클로로메탄(50㎖) 중의 디메틸 설폭사이드(9.1㎖, 10.0g, 128.6mmol)를 디클로로메탄(500㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(6.9㎖, 10.2g, 80.4mmol)의 냉각(-75℃) 용액에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 -75℃에서 15분 동안 교반한 다음, (2R,3R)-1-(페닐메톡시카보닐)-2-페닐피페리딘-3-올(기술 79, 20.0g, 64.3mmol)을 서서히 가한다. 상기 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(27㎖, 19.5g, 192.9mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 수성 시트르산(1M), 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키며 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(19.56g, 98%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.39-7.20 (10H, m), 5.74 (1H, 광폭 s), 5.17 (2H, 광폭 s), 4.13 (1H, 광폭 s), 3.40 (1H, 광폭 m), 2.47 (2H, m) 및 1.94 (2H, m).
기술 81
(±)-(2S*,3R*)-3-(3-하이드록시프로핀-1-일)-1-(페닐메톡시카보닐)-2-페닐피페리딘-3-올
기술 7의 방법에 따라 기술 80의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.56 (2H, d, J 6.0Hz), 7.31 (8H, m), 5.66 (1H, s), 5.15 (1H, d, J 12.5Hz), 5.09 (1H, d, J 12.5Hz), 4.12 (2H, s), 4.08 (1H, m), 3.55 (2H, 광폭 s), 3.20 (1H, m), 2.91 (1H, m) 및 2.34-1.35 (3H, m).
기술 82
(±)-(5R*,6S*)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 8의 방법에 따라 기술 81의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.39-7.14 (10H, m), 5.91 (1H, t, J 2.4Hz), 5.15 (1H, d, J 12.5Hz), 5.01 (1H, d, J 12.5Hz), 4.99 (1H, s), 4.60 (1H, dd, J 12.8, 2.4Hz), 4.22 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J 12.8Hz), 3.31 (1H, m), 2.01-1.70 (4H, m) 및 1.54-0.82 (27H, m).
기술 83
(±)-(5R*,6S*)-3-요오도-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
디클로로메탄(100㎖) 중의 요오드(2.08g, 8.2mmol) 용액을 -78℃에서 (±)-(5R*,6S*)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 82, 5.0g, 7.8mmol)의 교반 용액에 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여, 아황산나트륨 포화 용액(10㎖)으로 켄칭시킨다. 실온으로 가온시킨 다음, 혼합물을 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(100㎖)에 용해시켜 헥산(3×100㎖)으로 세척한다. 헥산 세정물을 아세토니트릴(3×50㎖)로 추출한다. 합한 아세토니트릴 분획을 감압하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체(2.27g, 61%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.40 (2H, d, J 7.4Hz), 7.20-7.33 (8H, m), 6.36 (1H, t, J 2.2Hz), 5.16 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J 2.2 및 12.6Hz), 4.16 (1H, dd, J 2.2 및 12.6Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 1.70-1.84 (3H, m). m/z (ES+) 476 (M+1).
기술 84
(±)-(5R*,6S*)-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
톨루엔(10㎖) 중의 (±)-(5R*,6S*)-3-요오도-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 83, 1.11g, 2.34mmol), α,α'-아조-이소부티로니트릴(38㎎, 0.23mmol) 및 수소화트리부틸틴(0.75㎖, 2.80mmol)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하여 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(50㎖)에 용해시켜 헥산(3×50㎖)으로 세척한다. 헥산 세정물을 아세토니트릴(50㎖)로 추출한다. 합한 아세토니트릴 분획을 감압하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일(665㎎, 81%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.45 (2H, d, J 7.2Hz), 7.20-7.31 (8H, m), 6.00 (1H, dt, J 6.2, 2.3Hz), 5.87 (1H, bd, J 6.2Hz), 5.15 (1H, s), 5.15 (1H, d, J 12.5Hz), 5.09 (1H, d, J 12.5Hz), 4.61 (1H, dt, J 13.3, 1.9Hz), 4.32 (1H, dt, J 13.2, 2.1Hz), 4.16 (1H, dd, J 13.1, 5.7Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m) 및 1.70-1.90 (3H, m). m/z (ES+) 350 (M+1).
기술 85
Z-(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프롭-1-엔-1-일)-2-페닐피페리딘-3-올
납으로 약화시킨 탄산칼슘 상의 팔라듐(린들러 촉매, 2g)을 에틸 아세테이트(300㎖) 중의 (2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프롭-1-일)-2-페닐피페리딘-3-올(기술 7, 32g, 96.6mmol) 용액에 가하여, 상기 혼합물을 수소(1Atm.)하에서 4시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일(32g, 100%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.42 (2H, d, J 7.6Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 5.83 (1H, d, J 12.3Hz), 5.68 (1H, dt, J 12.3, 6.0Hz), 5.06 (1H, s), 4.27 (1H, m), 4.12 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.13 (1H, s), 2.28 (1H, t, J 5.9Hz), 2.02 (1H, m), 1.92-1.78 (3H, m) 및 1.32 (9H, s). m/z (ES+) 334 (M+1).
기술 86
(5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
THF(100㎖) 중의 디에틸아조디카복실레이트(18.2㎖, 115mmol)를 THF(700㎖) 중의 Z-(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프롭-1-엔-1-일)-2-페닐피페리딘-3-올(기술 85, 32g, 96mmol)과 트리페닐포스핀(30.2g, 115mmol)의 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(23.4g, 77%)로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, d, J 7.4Hz), 7.27 (2H, t, J 7.4Hz), 7.20 (1H, t, J 7.4Hz), 6.03 (1H, dt, J 6.1, 2.0Hz), 5.68 (1H, dt, J 6.1, 2.0Hz), 5.06 (1H, s), 4.61 (1H, dt, J 13.1, 2.0Hz), 4.32 (1H, dt, J 13.1, 2.0Hz), 4.08 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.75 (3H, m) 및 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 316 (M+1).
기술 87
(2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-온
기술 1의 방법에 따라 (2S,3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)피페리딘(특허 공개공보 WO 제94/19323호에 기술된 방법으로 제조함)으로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.99 (2H, m), 2.48 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.05 (1H, 광폭 s), 5.62 (1H, 광폭 s), 7.04 (2H, t, J 7.4Hz) 및 7.21 (2H, dd, J 7.5, 8.9Hz).
기술 88
(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프롭-1-일)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-올
기술 7의 방법에 따라 기술 87의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.64 (1H, m), 2.04 (2H, m), 2.1 (1H, m), 2.75 (1H, td, J 13.4, 3.6Hz), 3.03 (1H, 광폭 s), 3.47 (1H, 광폭 s), 3.96 (1H, dd, J 14.8, 4.7Hz), 4.25 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.96 (2H, t, J 6.7Hz) 및 7.53 (2H, dd, J 8.5, 5.4Hz).
기술 89
Z-(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-(3-하이드록시프롭-1-엔-1-일)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-올
기술 85의 방법에 따라 기술 88의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.34 (9H, s), 1.77 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.03 (1H, m), 3.19 (2H, dd, J 11.3, 5.9Hz), 4.06 (1H, dd, J 13.7, 6.04Hz), 4.18 (1H, dd, J 5.73, 1.2Hz), 4.30 (1H, dd, J 14.0, 7.4Hz), 5.10 (1H, s), 5.68 (1H, m), 5.85 (1H, dt, J 12.3, 1.3Hz), 7.00 (2H, t, J 8.9Hz) 및 7.41 (2H, dd, J 8.71, 5.6Hz).
기술 90
(5R,6S)-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 86의 방법에 따라 기술 89의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 1.75 (3H, m), 1.99 (1H, m), 3.04 (1H, td, J 11.7Hz), 4.08 (1H, dd, J 13.2Hz), 4.27 (1H, dt, J 12.9Hz), 4.60 (1H, dt, J 13.2, 1.8Hz), 5.00 (1H, s), 5.87 (1H, d, J 6.16Hz), 5.99 (1H, d, J 8.6Hz), 6.95 (2H, t, J 8.7Hz) 및 7.40 (2H, dd, J 8.7, 5.8Hz).
기술 91
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-올
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아니졸(기술 12, 417㎎, 1.54mmol)을 질소 대기하에서 디에틸 에테르(1㎖) 중의 마그네슘(41㎎, 1.7mmol)에 적가하여, 상기 혼합물을 환류하에서 간단히 가열한 다음 각각을 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 30분 동안 환류하에서 가열하며, 이 동안 마그네슘의 대부분이 용해된다. 용액을 실온으로 냉각시켜 디에틸 에테르(10㎖) 중의 (5R,6S)-3-케토-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 4, 212㎎, 0.64mmol)의 냉각(0℃) 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 염화암모늄(40㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(2×40㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트/헥산(1:5)으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담색 발포체(240㎎, 72%)로서 수득하다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.52-1.71 (3H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.42 (1H, d, J 13.5Hz), 2.56 (1H, d, J 13.5Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d, J 9.5Hz), 4.29 (1H, d, J 9.5Hz), 5.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J 8.9Hz) 및 7.13-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m) 및 7.62 (2H, d, J 7.7Hz). m/z (ES+) 524 (M+1).
기술 92
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-2-엔 및 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
트리플루오로아세트산(1㎖)을 디클로로메탄(10㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-올(기술 91, 240㎎, 0.46mmol)의 냉각(0℃) 용액에 가한다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 포화 수성 탄산칼륨을 가한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2×40㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(160:8:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-2-엔(29㎎, 16%),1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.56-1.65 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J 14.0, 1.6Hz), 2.76 (1H, dd, J 14.0, 1.9Hz), 2.87 (1H, dt, J 12.2, 2.7Hz), 3.23-3.28 (1H, m), 3.59 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.58 (1H, d, J 2.7Hz), 6.98 (1H, d, J 8.9Hz), 6.83-6.85 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.15-7.26 (3H, m) 및 7.43-7.45 (2H, m), m/z (ES+) 560 (M+1) 및 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔(69mg, 37%),1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.45 (2H, d, J 7.2Hz), 7.30-7.2 (3H, m), 7.13-7.09 (1H, dd, J 9.0Hz), 6.89 (2H, s+d), 6.64 (1H, t, J 2.04Hz), 5.16 (1H, s), 4.96 및 4.56 (2H, ABdd, J 12.1 및 2Hz), 4.11 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.08 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.87-1.77 (3H, m) 및 1.37 (9H, s), m/z (ES+) 506 (M+1)을 수득한다.
기술 93
3-브로모-2-페닐프롭-1-엔
사염화탄소(7.5㎖) 중의 2-페닐프롭-1-엔(14.16g, 0.12mol), N-브로모숙신이미드(13.5g, 72mmol) 및 α,α'-아조이소부티로니트릴(1.5㎎)의 혼합물을 170℃에서 예열시킨 오일욕(내부 온도 110℃로 상승)에 위치시킨다. 슬러리를 이 온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 여과하고, 사염화탄소로 세척하여, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(320㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.85-7.81 (2H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 5.89 (1H, s), 5.82 (1H, s) 및 4.72 (2H, s).
기술 94
(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-(2-페닐프롭-1-엔-3-일)피페리딘-3-올
THF(40㎖) 중의 3-브로모-2-페닐프롭-1-엔(기술 93, 150㎎, 0.76mmol)과 마그네슘 금속(24㎎, 1mmol)으로부터 그리냐드 시약을 제조한다. 용액을 -30℃로 냉각시키고, THF(1㎖) 중의 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-3-온(기술 1, 161㎎, 0.59mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(10㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 감압하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(85:15)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(52mg)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.44-7.20 (10H, m), 5.43 (1H, s), 5.25 (1H, s), 5.12 (1H, s), 4.06-4.03 (1H, m), 3.34-3.30 (1H, m), 3.08-2.94 (3H, m), 2.47-2.43 (1H, m), 1.93-1.86 (2H, m), 1.70-1.64 (2H, m) 및 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 394 (M+1).
기술 95
(2S,3R,2'R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-페닐프로판-1-올
(2S,3R)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-(2-페닐프롭-1-엔-3-일)피페리딘-3-올(기술 94, 46㎎, 0.12mmol)을 THF(5㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 보란-테트라하이드로푸란 착물(THF 중의 1.0M 용액, 0.36㎖, 0.36mmol)을 5분에 걸쳐 가하여 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 수성 수산화나트륨(4M, 0.5㎖)과 수성 과산화수소(30%, 0.5㎖)를 가하여, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸아세테이트(75:25)로 용출시키면서 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(13㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.51-7.48 (2H, m), 7.34-7.19 (8H, m), 5.29 (1H, s), 4.03-3.98 (1H, m), 3.83-3.70 (2H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.15-3.03 (1H, m), 2.41-2.30 (3H, m), 2.12-1.95 (2H, m), 1.78-1.73 (2H, m), 1.45-1.41 (1H, m) 및 1.31 (9H, s). m/z (ES+) 412 (M+1).
기술 96
(4S)-4-벤질-3(2-메톡시페닐)아세틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
티오닐 클로라이드(6.91㎖)를 톨루엔(50㎖) 중의 2-메톡시페닐아세트산(13.77g, 0.083mol)과 디메틸포름아미드(0.1㎖)의 가온(50℃)시킨 용액에 서서히 가하여 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란(80㎖) 중의 (4S)-4-벤질 옥사졸리딘-2-온(14.7g, 83mmol)의 냉각(-20℃) 용액에 n-부틸 리튬(1.6M, 52㎖, 83mmol)을 서서히 가하여 혼합물을 0℃로 가온시킨다. 상기 용액에 테트라하이드로푸란 중의 (상기) 산 클로라이드의 용액을 20분에 걸쳐 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하여 72시간 동안 교반한다. 포화 수성 염화암모늄을 가하여 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 분획을 물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10에서 50:50으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.8g)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.37-7.15 (7H, m), 6.92 (2H, m), 4.71 (1H, m), 4.30 (1H, d, J 17.6Hz), 4.26-4.17 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J 13.4, 3.1Hz) 및 2.81 (1H, dd, J 13.3 9.4Hz).
기술 97
(2'R,4S)-4-벤질-3-[3-벤질옥시-2-(2-메톡시페닐)]프로피오닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 중의 사염화티탄(1M, 37.2㎖)을 디클로로메탄(100㎖) 중의 (4S)-4-벤질-3-(2-메톡시페닐)아세틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(기술 96, 12.1g, 37.2mmol)의 냉각(-80℃) 용액에 가하여, 상기 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 -80℃로 냉각시켜 디이소프로필에틸아민(7.0㎖, 39.4mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 가온시켜 벤질옥시메틸 클로라이드(10.3㎖, 74.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트에 붓고 유기상을 물과 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(9.14g)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.36-7.21 (14H, m), 6.9-6.85 (2H, m), 5.80 (1H, dd, J 9.33Hz 및 4.45Hz), 4.69 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.16-4.06 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J 9.3Hz 및 4.5Hz), 3.30 (1H, dd, J 13.5Hz 및 3.14Hz) 및 2.83 (1H, dd, J 13.5Hz 및 9.2Hz).
기술 98
(2S)-3-벤질옥시-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올
수소화붕소리튬(0.366g, 16.8mmol)을 테트라하이드로푸란(100㎖)과 물(0.3㎖) 중의 (2'R,4S)-4-벤질-3-[3-벤질옥시-2-(2-메톡시페닐)프로피오닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(기술 97, 6.8g, 15.3mmol)의 용액을 가하여, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 수성 수산화나트륨(1M, 100㎖)과 에틸 아세테이트(200㎖)를 가하여 층을 분리시킨다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(3.4g)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.38-7.13 (5H, m), 6.94-6.85 (2H, m), 4.56 (2H, s), 4.06-3.98 (1H, dd, J 10.7Hz 및 7.03Hz) 및 3.90-3.52 (7H, m)
기술 99
(2R)-3-벤질옥시-1-클로로-2-(2-메톡시페닐)프로판
사염화탄소(10㎖) 중의 (2S)-3-벤질옥시-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올(기술 98, 2g, 7.4mmol)과 트리페닐포스핀(2.12g, 8.1mmol)의 용액을 오일욕에서 100℃에서 5시간 동안 가열한다. 메탄올(1㎖)을 조심스럽게 가하여 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(100:0에서 95:5로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5g)을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.37 (7H, m), 6.96-6.86 (2H, m), 4.54 (2H, s), 3.92 (2H, m) 및 3.81-3.73 (7H, m).
기술 100
(2S,3R,2'R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-3-[3-벤질옥시-2-(2-메톡시페닐)페닐]-2-페닐피페리딘
테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 마그네슘(0.1g, 4.2mmol) 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 (2R)-3-벤질옥시-1-클로로-2-(2-메톡시페닐)프로판(기술 99, 0.45g, 1.55mmol)의 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-2-온(기술 1)을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시키고, 유기상을 물과 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.115g)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J 6.8Hz), 7.36 (1H, d, J 4.5Hz), 7.30-7.16 (9H, m), 6.88 (1H, t, J 7.4Hz), 6.84 (1H, d, J 8.0Hz), 5.17 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.00 (1H, dd), 3.83-3.68 (5H, m), 3.67 (2H, m), 3.27 (1H, s), 3.02 (1H, td, J 3.0 및 12.0Hz), 2.35 (1H, dd, J 14.7Hz 및 6.12Hz), 2.20 (1H, dd, J 14.6Hz 및 6.2Hz), 2.04 (1H, m), 1.76 (2H, m) 및 1.28 (9H, s). m/z (ES+) 532 (M+1).
기술 101
(2S,3R,2'R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올
(2S,3R,2'R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-3-[3-벤질옥시-2-(2-메톡시페닐)프로필]-2-페닐피페리딘(기술 100, 0.115g) 용액을 50psi에서 1시간 동안 에틸 아세테이트(10㎖)와 메탄올(10㎖) 중에서 탄소 상의 10% 수산화팔라듐(50㎎)의 존재하에서 수소화시킨다. 상기 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5에서 75:25로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.073g)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J 7.2Hz), 7.30-7.16 (5H, m), 6.91 (1H, t, J 7.5Hz), 6.86 (1H, d, J 7.9Hz), 5.19 (1H, s), 4.00 (1H, dd, J 13.0Hz 및 4.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.79-3.62 (3H, m), 3.09 (1H, m), 2.69 (2H, vbs), 2.33(1H, dd, J 14.7Hz 및 5.6Hz), 2.08 (1H, dd, J 14.9Hz 및 6.4Hz), 1.98 (1H, m), 1.73 (3H, m), 1.27 (9H, s). m/z (ES+) 442 (M+1).
기술 102
2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)벤젠
벤질 브로마이드(66.17㎖, 95.35g, 0.56mol)를 디메틸포름아미드(160㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)페놀(90.26g, 0.51mol)과 탄산칼륨(140.97g, 1.2mol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(1.5ℓ)에 부어 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 탄산나트륨(포화, 500㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일(133.5g, 99%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.39 (5H, m), 7.14 (2H, d, J 9.0Hz), 6.95 (2H, d, J 9.0Hz) 및 5.05 (2H, s).
기술 103
2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)요오도벤젠
클로로포름 중의 요오드(71.96g, 0.28mol)을 디클로로메탄 중의 2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)벤젠(기술 102, 73.06g, 0.27mol)과 트리플루오로아세트산은(71.57g, 0.32mol)의 혼합물에 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고, 수성 나트륨 티오설페이트(5%, 2×2ℓ)로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 반응하지 않은 2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)요오도벤젠을 11% 함유하는 표제 화합물을 무색 오일(108.03g)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d, J 2.8Hz), 7.40 (5H, m), 7.16 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 6.82 (1H, d, J 8.9Hz) 및 5.14 (2H, s).
기술 104
1-벤질옥시-4-(디플루오로메톡시)벤젠
에틸 클로로디플루오로아세테이트(25㎖, 0.20mol)를 디메틸포름아미드(200㎖) 중의 4-(벤질옥시)페놀(20.10g, 0.10mol)과 탄산칼륨(41.90g, 0.30mol)에 가하여 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 에틸 클로로디플루오로아세테이트(12.7㎖, 0.10mol)와 탄산칼륨(27.74g, 0.20mol)을 추가로 가하여 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 에틸 클로로디플루오로아세테이트(12.7㎖, 0.10mol)와 탄산칼륨(27.74g, 0.20mol)을 추가로 가하여 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물(1000㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출한다. 유기 분획을 수성 수산화나트륨(1M, 500㎖)과 염수(500㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/CH2Cl2(90:10)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(6.67g, 27%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 5.05 (2H, s), 6.42 (1H, t, J 74Hz), 6.94 (2H, m), 7.06 (2H, m) 및 7.31-7.44 (5H, m).
기술 105
2-벤질옥시-5-(디플루오로메톡시)요오도벤젠
기술 103의 방법에 따라 기술 104의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 5.13 (2H, s), 6.40 (1H, t, J 74Hz), 6.80 (1H, d, J 8.9Hz), 7.07 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 7.33 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.60 (1H, d, 2.8Hz).
기술 106
5-플루오로-2-하이드록시요오도벤젠
클로라민-T 트리하이드레이트(50g, 178mmol)을 디메틸포름아미드(250㎖) 중의 4-플루오로페놀(20g, 178mmol)과 나트륨 요오다이드(26.7g, 178mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 물(1000㎖)에 붓는다. 상기 혼합물을 염산(1M)으로 산성화시켜 에테르(4×200㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 나트륨 티오설페이트(5%, 3×100㎖), 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(7.8g, 18%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 5.08 (1H, s), 6.90-7.01 (2H, m) 및 7.37 (1H, dd, J 7.6, 2.9Hz).
기술 107
2-벤질옥시-5-플루오로요오도벤젠
기술 36의 방법에 따라 기술 106의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 5.10 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J 9.0, 4.6Hz), 6.94-7.01 (1H, m) 및 7.30-7.56 (6H, m).
기술 108
5-벤질옥시-2-이소프로폭시니트로벤젠
2-브로모프로판(4.51㎖, 5.90g, 48mmol)을 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 4-벤질옥시-2-니트로페놀(문헌 참조; J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440, 2.94g, 12mmol)과 탄산칼륨(9.95g, 72mmol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물(100㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 수산화나트륨(1M, 4×100㎖)과 염수(100㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일(3.40g, 99%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (6H, m), 7.12 (1H, dd, J 9.1, 3.1Hz), 7.02 (1H, d, J 9.1Hz), 5.05 (2H, s), 4.52 (1H, 칠중선, J 6.1Hz) 및 1.35 (6H, d, J 6.1Hz).
기술 109
5-벤질옥시-2-이소프로폭시벤젠아민
삼염화티탄(20 내지 30% 염산 중의 10% 용액, 50㎖)을 아세트산(50㎖) 중의 5-벤질옥시-2-이소프로폭시니트로벤젠(기술 108, 2.78g, 9.7mmol) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 빙냉 수성 수산화나트륨(4M, 400㎖)에 부어 혼합물을 디클로로메탄(8×100㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 포화 수성 탄산수소나트륨(2×200㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 어두운 색의 오일(1.74g, 71%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.42-7.25 (5H, m), 6.71 (1H, d, J 8.7Hz), 6.41 (1H, d, J 2.9Hz), 6.30 (1H, dd, J 8.7, 2.9Hz), 4.97 (2H, s), 4.38 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 3.6 (2H, 광폭 s) 및 1.32 (6H, d, J 6.0Hz).
기술 110
5-벤질옥시-2-이소프로폭시요오도벤젠
물(2.5㎖) 중의 아질산나트륨(589㎎, 8.5mmol)을 수성 황산(2M, 14㎖) 중의 5-벤질옥시-2-이소프로폭시벤젠아민(기술 109. 2.05g, 8.4mmol)의 교반 냉각(0℃) 현탁액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물(10㎖) 중의 칼륨 요오다이드(2.50g, 15.1mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 물(50㎖)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 나트륨 티오설페이트(10%, 2×50㎖), 염산(2M, 2×50㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/CH2Cl2(80:20)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체(1.49g, 48%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (6H, m), 6.90 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 6.77 (1H, d, J 9.0Hz), 4.98 (2H, s), 4.41 (1H, 칠중선, J 6.1Hz) 및 1.35 (6H, d, J 6.1Hz).
기술 111
(3S,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
(3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 212)(290㎎, 0.59mmol)을 톨루엔(5㎖)에 용해시키고, 탄산은(179㎎, 0.65mmol)을 한 번에 가한다. 그후, (1-요오도사이클로프롭-2-일)페닐설파이드(문헌 참조; Cohen T. 및 Matz J.R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902)(180㎎, 0.65mmol)를 실온에서 1분에 걸쳐 가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 추가량의 탄산은(179㎎, 0.65mmol)과 (1-요오도사이클로프롭-1-일)페닐설파이드(180㎎, 0.65mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 3시간 더 교반하여 냉각시키고, 여과하여 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(90:10에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(120㎎, 32%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.55-7.44 (4H, m), 7.36-7.23 (7H, m), 7.13-7.02 (2H, m), 5.16 (1H, 광폭 s), 4.09 (1H, t, J 6Hz), 4.03-3.92 (1H, m), 3.67-3.49 (2H, m), 2.94-2.79 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J 7.9, 12.9Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.76-1.59 (3H, m), 1.53-1.45 (4H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 642 (M+1).
기술 112
(3R,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 111의 방법에 따라 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 212)으로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, app. d, J 7.6Hz), 7.45 (2H, app. d, J 7.7Hz), 7.36-7.19 (7H, m), 7.16 -7.19(7H, m), 7.16-7.06 (2H, m), 5.28 (1H, 광폭 s), 4.13 (1H, app. t, J 7.8Hz), 3.96 (1H, 광폭 d, J 13Hz), 3.80-3.60 (2H, m), 2.79 (1H, 광폭 t, J 13Hz), 2.50 (1H, dd, J 13, 7.9Hz), 2.17 (1H, dt, J 13, 4.6Hz), 1.80 (1H, dd, J 12, 9.8Hz), 1.75-1.38 (7H, m) 및 1.44 (9H, s). m/z (ES+) 642 (M+1).
기술 113
(3S,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 111의 방법에 따라 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 216)으로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.53-7.22 (13H, m), 5.13 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.59 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J 12.7, 7.6Hz), 2.08 (2H, m), 1.68 (3H, m), 1.75-1.48 (4H, m) 및 1.34 (9H, s). m/z (ES+) 626 (M+1).
기술 114
(3R,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 111의 방법에 따라 실시예 225의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.57 (2H, d, J 7.6Hz), 7.46 (2H, d, J 7.2Hz), 7.35-7.20 (7H, m), 7.03 (2H, m), 6.44 (1H, t, J 74.3Hz), 5.27 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.70 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.75-1.26 (7H, m) 및 1.44 (9H, s). m/z (ES+) 624 (M+1).
기술 115
(3R,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-1-옥시-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 111의 방법에 따라 실시예 223의 화합물로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.43-1.65 (5H, m), 1.80 (1H, dd, J 12.5, 9.6Hz), 2.12 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J 7.8, 12.8Hz), 2.77 (1H, td, J 13.2, 9.5Hz), 3.65 (1H, qn, J 8.6Hz), 3.73 (1H, t, 8.3Hz), 3.95 (1H, dd, J 9.67Hz), 4.10 (1H, m), 5.23 (1H, s), 7.00 (2H, t, J 8.76Hz), 7.10 (2H, s), 7.29 (6H, m), 7.47 (2H, d, J 8.5Hz) 및 7.53 (2H, dd, J 8.9, 5.8Hz).
기술 116
테트라사이클로프로필 주석
테트라하이드로푸란(18㎖) 중의 사이클로프로필 브로마이드(3.3㎖)를 테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 마그네슘(1.1g)에 적가하여 생성된 혼합물을 자체로 서서히 환류될 때까지 가열한다. 상기 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 염화주석(IV)(2.4㎖)을 적가한다. 상기 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하여 냉각시키고 수성 염화암모늄(포화, 30㎖)으로 희석시킨다. 혼합물을 에테르(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ -0.38 (4H, m), 0.37 (8H, m) 및 0.57 (8H, m).
기술 117
3-요오도-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조니트릴
요오드(21g, 84mmol)를 물(100㎖) 중의 4-시아노페놀(10.0g, 84mmol)과 탄산수소나트륨(7.06g, 84mmol)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 고체를 수거하여 물로 세척하고 진공하에서 건조시킨다. 상기 고체를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시켜, 트리페닐포스핀(14.4g, 55mmol)과 4-메톡시벤질 알콜(8.3g, 60mmol)을 가한다. 디에틸 아조디카복실레이트(8.5㎖, 55mmol)를 서서히 첨가하여 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 용액(포화, 200㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출한다. 혼합된 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.38g)을 수득하다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, d, J 2.0Hz), 7.57 (1H, dd, J 2.0, 8.5Hz), 7.38 (2H, d, J 6.8Hz), 6.79-6.96 (3H, m), 5.14 (2H, s) 및 3.82 (3H, s).
기술 118
(3R,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 219의 방법에 따라 기술 117의 화합물 및 (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.48-7.57 (4H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 6.89-7.01 (3H, m), 5.29 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.22-4.32 (1H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.76 (1H, dt, J 12.0, 4.3Hz), 2.50-2.57 (1H, m), 1.91-2.23 (2H, m), 1.60-1.66 (5H, m) 및 1.42 (9H, s).
기술 119
(3R,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(3급-부톡시카보닐)옥시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디(3급-부틸)디카보네이트(698㎎, 3.2mmol)를 디클로로메탄(50㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(실시예 274, 533㎎, 1.6mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.556㎖, 3.2mmol)의 용액에 가하여, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 탄산수소나트륨 용액(포화, 50㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(465㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.72 (1H, d, J 1.9Hz), 7.54-7.60 (3H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 5.33 (1H, m), 4.26 (1H, dd, 7.2, 8.7Hz), 3.94-3.98 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 2.77 (1H, dt, J 3.5, 12.6Hz), 2.64 (1H, dd, J 8.3, 13.0Hz), 2.25 (1H, dt, J 8.1, 13.1Hz), 1.89 (1H, dd, J 8.6, 13.0Hz), 1.71-1.77 (3H, m), 1.56 (9H, s) 및 1.46 (9H, s).
기술 120
(3R,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 111에 따라 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예216)으로부터 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.40-1.72 (7H, m), 1.84 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H, m), 5.29 (1H, s) 및 7.22-7.59 (13H, m). m/z (ES+) 570 (M+1-C4H8).
기술 121
6-플루오로-2-메톡시요오도벤젠
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 26㎖, 42mmol)을 THF(150㎖) 중의 3-플루오로아니졸(5.0g, 40mmol)의 교반 냉각(-78℃) 용액에 적가하여, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한다. THF(50㎖) 중의 요오드(11.1g, 43mmol)를 적가하여 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 물(200㎖), 포화 수성 나트륨 티오설페이트(100㎖) 및 에테르(300㎖)를 가하여 층을 분리시킨다. 수성층을 에테르(200㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키며, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(99:1)으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(7.65g, 77%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.27 (1H, dt, Jd6.6Hz, Jt8.2Hz), 6.71 (1H, t, J 8.2Hz), 6.62 (1H, d, J 8.2Hz) 및 3.90 (3H, s)
실시예 1
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
톨루엔(25㎖) 중의 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 6, 3.07g, 6.43mmol), 리튬 클로라이드(0.163g), 2-브로모-4-트리플루오로메톡시아니졸(기술 12, 2.07g, 7.7mmol)을 탈기시킨 다음, 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.37g)을 첨가한다. 상기 용액을 완전히 탈기시킨 다음, 110℃에서 14시간 동안 가열한다. 상기 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 건조된 유기상을 실리카겔을 함유하는 칼럼에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트의 비율을 0%에서 4%로 증가시켜 함유하는 헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.45 (2H, d, J 7.2Hz), 7.30-7.2 (3H, m), 7.13-7.09 (1H, dd, J 9.0Hz), 6.89 (2H, s+d), 6.64 (1H, t, J 2.04Hz), 5.16 (1H, s), 4.96 및 4.56 (2H, ABdd, J 12.1, 2Hz), 4.11 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.08 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.87-1.1.77 (3H, m) 및 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 506 (M+1).
실시예 2
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(실시예 1, 2.7g)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 무수 트리플루오로아세트산(25㎖)를 10분 동안 가한다. 건조될 때까지 증발시켜 실리카겔을 함유하는 칼럼에서 크로마토그래피(메탄올/수성 암모니아(25:1)의 비율을 0%에서 5%로 증가시켜 함유하는 디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.35 (2H, dd, J 8.4, 1.58Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J 8.89, 1.89Hz), 6.77 (1H, d, J 8.97Hz), 6.64 (1H, d, J 2.58Hz), 6.12 (1H, t, J 2.11Hz), 4.85 및 4.26 (2H, ABdd, J 11.91, 2.0Hz), 3.75 (4H, s), 3.26 (1H, bd), 2.83 (1H, td, J 12.1, 2.75Hz) 및 2.06-1.63 (4H, m). m/z (ES+) 406 (M+1).
이러한 물질 샘플을 디에틸 에테르로부터 염산염(융점 278 내지 286℃)으로서 결정화시킨다.
실시예 3
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
아세트산(9㎖)을 함유하는 메탄올(90㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔(실시예 2, 1.4g)과 10% 수산화팔라듐/카본(0.25g)의 혼합물을 50psi에서 16시간 동안 수소화시킨다. 상기 용액을 여과시켜 증발시키고, 생성된 잔류물을 헥산으로 2회 결정화시켜 표제 화합물(융점 91 내지 104℃)을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.54 (2H, m), 7.33-7.36 (3H, m), 6.90 (1H, dd, J 8.9, 2.07Hz), 6.68 (1H, d, J 8.9Hz), 6.17 (1H, d, J 2.7Hz), 4.08 (1H, t, J 7.8Hz), 3.75 (1H, m), 3.69 (4H, s+d), 3.24 (1H, bd), 3.12 (1H, dd, J 10.3, 8.03Hz), 2.82 (1H, td, J 12.4, 2.6Hz), 2.16-1.80 (6H, m) 및 1.55-1.64 (2H, m). m/z (ES+) 408 (M+1).
실시예 4
(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
(±)-1-3급-부톡시카보닐-2-페닐피페리딘-3-온(기술 1)을 출발물질로서 사용하여 기술 2 내지 6과 유사한 방식으로 제조한 라세미체 (5R*,6S*)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(3.07g, 0.419mmol)을 출발물질로서 사용하여 실시예 1, 2 및 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (250Mz) δ 1.55-1.64 (2H, m), 1.85 (2H, d, J 9.9Hz), 2.10-2.14 (2H, m), 2.80 (1H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 3.69 (1H, s), 3.76-3.86 (2H, m), 4.11 (1H, m), 6.17 (1H, d, J 2.7Hz), 6.68 (1H, d, J 8.9Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.33-7.36 (3H, m) 및 7.50-7.54 (2H, m). m/z (ES+) 408 (M+1).
실시예 5
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸렌)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
디메틸포름아미드(2㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(실시예 3, 0.15g, 0.369mmol) 및 K2CO3(0.254g, 1.84mmol)의 용액에 디메틸포름아미드(0.5㎖) 중의 N-포르밀-2-클로로-아미드라존(0.055g, 0.405mmol) 용액을 가한다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 140℃에서 2시간 동안 오일욕 속에서 가열한다. 냉각시킨 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 붓고, 유기상을 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공하에서 제거시키고 잔류물을 실리카겔(메탄올:암모니아(SG 0.88)의 혼합물을 1 내지 5% 함유하는 디클로로메탄으로 용출시킴)을 함유하는 칼럼에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.55 (2H, bs), 7.34-7.33 (3H, m), 6.92 (1H, d, J 8.8Hz), 6.69 (1H, d, J 8.9Hz), 6.13 (1H, s), 4.09 (1H, t, 7.89Hz), 3.84 (1H, s), 3.77 (1H, t, J 9.15Hz), 3.71 (3H, s), 3.48-3.39 (2H, m), 3.10-3.01 (2H, m), 2.36 (1H, t J 12.0Hz), 2.17-2.06 (3H, m), 1.86 (2H, m) 및 1.62 (2H, m). m/z (ES+) 489 (M+1).
실시예 6
(5R,6S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]-덱-3-엔
기술 13의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J 2.6Hz), 1.27 (3H, d, J 2.6Hz), 1.66 (1H, m), 1.78 (1H, dd, J 13.5, 4.5Hz), 1.96 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J 12.6, 2.8Hz), 3.30 (1H, d, J 10.4Hz), 3.79 (1H, s), 4.33 (1H, dd, J 12, 2.1Hz), 4.45 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J 12, 2Hz), 6.10 (1H, t, 2.1Hz), 6.69 (1H, d, J 2.5Hz), 6.73 (1H, d, J 9.1Hz), 6.96 (1H, d, J 8.6Hz), 7.17 (3H, m) 및 7.37 (2H, d, 6.4Hz). m/z (ES+) 434 (M+1).
실시예 7
(5R,6S)-3-(2-알릴옥시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 염산염
기술 14의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다. 융점 234 내지 245℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (1H, d, J 12.4Hz), 1.81 (1H, m), 1.92 (1H, dt, J 13, 3.9Hz), 2.03 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J 16.3, 5.9Hz), 2.60 (1H, dd, J 16.6, 5.3Hz), 3.02 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.89 (1H, d, J 13.4Hz), 4.34 (1H, d, J 12.4Hz), 4.43 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J 17, 1.6Hz), 4.80 (1H, d, J 10.1Hz), 5.34 (1H, m), 5.42 (1H, s), 7.36 (5H, m), 8.99 (1H, bs) 및 9.68 (1H, bs).
실시예 8
(5R,6S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 17의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.68 (1H, m), 1.80 (1H, dd, J 13.3, 4.33Hz), 1.95 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.80 (1H, td, J 12.5, 2.7Hz), 3.17 (2H, t, J 8.8Hz), 3.28 (1H, m), 3.80 (1H, s), 4.32 (1H, dd, J 2.2, 12Hz), 4.63 (2H, t, J 8.8Hz), 4.80 (1H, dd, J 12, 2.1Hz), 6.23 (1H, t, J 2.1Hz), 6.41 (1H, d, J 1.61Hz), 6.88 (1H, d, 1.2Hz), 7.17 (3H, m) 및 7.37 (2H, m). m/z (ES+) 418 (M+1).
실시예 9
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 21의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (1H, m), 1.79 (1H, dt, J 13.4, 4.2Hz), 2.00 (2H, m), 2.82 (1H, dt, J 12.4, 2.8Hz), 3.26 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (1H, s), 4.21 (2H, dq, J 8.3, 2.5Hz), 4.3 (1H, dd, J 11.9, 2.2Hz), 4.84 (1H, dd, J 11.9, 2.1Hz), 6.12 (1H, t, J 2.1Hz), 6.41 (1H, t, J 1.7Hz), 6.72 (2H, d, J 1.7Hz), 7.15 (3H, m) 및 7.35 (2H, m). m/z (ES+) 420 (M+1).
실시예 10
(5R,6S)-3-(2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 22의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.60 (1H, m), 1.80 (1H, dt, J 13.5 및 4.3Hz), 1.97 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J 12.4 및 2.7Hz), 3.28 (1H, m), 3.78 (1H, s), 4.08 (2H, m), 4.22 (2H, q, J 8Hz), 4.36 (1H, dd, J 11.9 및 2.2Hz), 4.84 (1H, dd, J 11.9 및 1.9Hz), 6.16 (1H, t, J 2.1Hz), 6.45 (1H, t, 1.7Hz), 6.72 (2H, d, J 1.7Hz), 7.15 (3H, m) 및 7.36 (2H, m). m/z (ES+) 488 (M+1).
실시예 11
(5R,6S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 23의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.8-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 4.33 (1H, d, J 12Hz), 4.60 (1H, s), 4.91 (1H, d, J 12Hz), 6.41 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 3Hz), 7.16 (1H, t, J 7.3Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 및 7.45-7.47 (2H, m). m/z (ES+) 442 (M+1).
실시예 12
(5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 염산염
기술 24의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다. m/z (ES+) 474 (M+1)
실시예 13
(3S,5R,6S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 6의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 융점 85 내지 88℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (6H, t, J 6.4Hz), 1.65 (1H, t, J 12.3Hz), 1.80 (2H, d, J 11.7Hz), 2.04 (3H, m), 3.06 (2H, q, J 9Hz), 3.30 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.15 (1H, t, J 7.8Hz), 4.49 (1H, s), 4.55 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.99 (1H, d, 9Hz), 7.06 (1H, m), 7.46 (3H, m), 7.56 (2H, m), 9.0 (1H, b) 및 9.65 (1H, bs). m/z (ES+) 436 (M+1).
실시예 14
(3S,5R,6S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 8의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 융점 303 내지 305℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (3H, m), 2.0 (3H, m), 3.09 (3H, t, J 8.9Hz), 3.22 (2H, m), 3.57 (1H, m), 4.06 (1H, t,J 7.9Hz), 4.35 (2H, dt, J 8.9, 4Hz), 4.46 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.47 (3H, m) 및 7.54 (2H, m). m/z (ES+) 420 (M+1).
실시예 15
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 9의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 융점 126 내지 128℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3H, m), 1.99 (3H, m), 3.17 (1H, t, J 10.2Hz), 3.59 (3H, s), 4.09 (1H, t, J 7.7Hz), 4.47 (1H, q, J 8.9Hz), 6.05 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.47 (3H, m) 및 7.57 (2H, m). m/z (ES+) 422 (M+1).
실시예 16
(3S,5R,6S)-3-(2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 10의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 융점 210 내지 212℃.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (1H, t, J 11.7Hz), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, m), 3.35 (2H, t, J 9.9Hz), 3.48 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.37 (1H, t, J 7.9Hz), 4.73 (3H, q, J 2.9Hz), 7.09 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 7.23 (1H, d, 9.1Hz), 7.67 (3H, m) 및 7.77 (2H, m). m/z (ES+) 490 (M+1).
실시예 17
(3S,5R,6S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 11의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (1H, t, J 12Hz), 1.74-1.84 (2H, m), 2.00-2.18 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.14 (1H, t, J 8Hz), 3.3 (1H, m), 3.81 (1H, qn, J 9Hz), 4.15 (1H, t, J 8Hz), 4.51 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.16 (1H, t, J 7.3Hz), 7.23 (2H, s), 7.40-7.54 (3H, m) 및 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES+) 444 (M+1).
실시예 18
(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 12의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 융점 209 내지 211℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.69 (1H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 2.0-2.14 (3H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.16 (1H, t, J 8Hz), 4.51 (1H, s), 4.74-4.78 (2H, m), 6.19 (1H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.44-7.48 (3H, m) 및 7.56-7.58 (2H, m). m/z (ES+) 476 (M+1).
실시예 19
(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-플루오로페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
기술 25의 화합물로부터 실시예 1, 2 및 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.69 (1H, m), 1.81 (1H, dd, J 8.5, 8Hz), 1.92-2.07 (2H, m), 2.74 (1H, dt, J 12, 2.7Hz), 3.11 (1H, t), 3.15 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.73 (1H, qn, J 8Hz), 4.02 (1H, t, J 8Hz), 4.16 (2H, q, J 8Hz), 5.95 (1H, dd, J 9.6, 3Hz), 6.56-6.69 (2H, m), 7.18-7.27 (3H, m) 및 7.39-7.41 (2H, m). m/z (ES+) 410 (M+1).
실시예 20
(5R,6S)-3-(5-메탄설포닐-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 28의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.86-7.83 (1H, dd, J 8.8, 2.4Hz), 7.59-7.58 (1H, d, J 2.4Hz), 7.49-7.43 (2H, m), 7.31-7.20 (3H, m), 7.05-7.02 (1H, d, 8.8Hz), 6.69-6.68 (1H, m), 5.17 (1H, s), 5.00-4.94 (1H, dd, J 12.1, 2.06Hz), 4.68-4.62 (1H, dd, J 12.1, 2.06Hz), 4.15-4.11 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.18-3.01 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.13-2.06 (1H, m), 1.92-1.79 (3H, m) 및 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 500 (M+1).
실시예 21
(5R,6S)-3-(5-메탄설포닐-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 20의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 10.33 (1H, 광폭 s), 7.78-7.73 (1H, dd, J 8.7, 2.4Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.32-7.31 (1H, d, J 2.4Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 6.92-6.89 (1H, d, J 8.7Hz), 6.05-6.03 (1H, m), 5.34 (1H, s), 4.91-4.86 (1H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 4.16-4.12 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.53-3.49 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.56-2.50 (1H, m) 및 2.1-1.95 (3H, m). m/z (ES+) 400 (M+1).
실시예 22
(3S,5R,6S)-3-(5-메탄설포닐-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 21의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.72-7.67 (1H, dd, J 8.7, 2.3Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.39-7.29 (3H, m), 7.06-7.05 (1H, d, J 2.3Hz), 6.85-6.82 (1H, d, 8.7Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 3.86-3.74 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.70 (1H, s), 3.27-3.22 (1H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.87 (3H, m), 2.88-2.78 (1H, m) 및 2.14-1.56 (6H, m). m/z (ES+) 402 (M+1).
실시예 23
(5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
2-(트리플루오로메톡시)요오도벤젠 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.56-7.43 (3H, m), 7.34-7.17 (6H, m), 6.51-6.49 (1H, m), 5.14 (1H, s), 4.95-4.89 (1H, dd, J 12.2, 2.0Hz), 4.61-4.55 (1H, dd, J 12.2, 2.0Hz), 4.18-4.11 (1H, m), 3.20-3.15 (1H, m), 2.12-2.08 (1H, m), 1.90-1.78 (3H, m) 및 1.35 (9H). m/z (ES+) 420 (M+1-C4H8).
실시예 24
(5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 23의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35 (2H, m), 7.25-7.06 (6H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 6.04-6.03 (1H, m), 4.87-4.82 (1H, dd, H 12.0, 2.0Hz), 4.38-4.33 (1H, dd, J 12.0, 2.0Hz), 3.79 (1H, s), 3.31-3.25 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, 광폭 s), 2.85-2.75 (1H, m), 2.14-1.94 (2H, m) 및 1.85-1.64 (2H, m). m/z (ES+) 376 (M+1).
실시예 25
(3S,5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 24의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (1H, 광폭 s), 9.04 (1H, 광폭 s), 7.62-7.51 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 6.23-6.21 (1H, d, J 7.5Hz), 4.52 (1H, s), 4.15-4.11 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.39-3.26 (1H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.10-3.04 (1H, m), 2.14-2.08 (3H, m) 및 1.83-1.67 (3H, m). m/z (ES+) 378 (M+1).
실시예 26
(5R,6S)-3-[2-사이클로부톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7(3급-부톡시카보닐)-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 29의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 6.70-6.67 (1H, d, 8.9Hz), 6.64-6.63 (1H, m), 5.15 (1H, s), 5.00-4.94 (1H, m), 4.66-4.59 (2H, m), 4.15-4.11 (2H, m), 3.10-3.08 (1H, m), 2.48-2.44 (2H, m), 2.20-2.10 (3H, m), 1.88-1.67 (4H, m) 및 1.36 (9H, s).
실시예 27
(5R,6S)-3-[2-사이클로부톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 26의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (2H, m), 7.23-7.10 (3H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.68-6.67 (1H, d, J 2.3Hz), 6.60-6.56 (1H, d, J 9.0Hz), 6.16-6.14 (1H, m), 4.90-4.85 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 4.60-4.49 (1H, m), 4.33-4.27 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 3.76 (1H, s), 3.31-3.24 (1H, m), 2.87-2.76 (1H, m), 2.48-2.36 (2H, m) 및 2.19-1.62 (8H, m). m/z (ES+) 446 (M+1).
실시예 28
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로부톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 27의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 6.69 (1H, 광폭 s), 9.00 (1H, 광폭 s), 7.58-7.57 (2H, m), 7.48-7.43 (3H, m), 7.07-7.05 (1H, m), 6.81-6.79 (1H, d, J 9.0Hz), 6.13 (1H, s), 4.67-4.63 (1H, m), 4.51-4.48 (1H, m), 4.19-4.15 (1H, m), 3.82-3.78 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m), 3.09-3.04 (2H, m), 2.40-2.36 (2H, m), 2.12-1.96 (5H, m) 및 1.80-1.60 (5H, s). m/z (ES+) 448 (M+1).
실시예 29
(5R,6S)-3-(2-(2-플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 31 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.84 (3H, m), 2.09 (1H, m), 3.12 (1H, dt, J 12Hz, J 5.1Hz), 4.11 (1H, m), 4.18 (1H, q, J 4.6Hz), 4.27 (1H, q, J 4.7Hz), 4.60 (1H, dd, J 12.2Hz, J 2.1Hz), 4.69 (1H, m), 4.82 (1H, m), 4.95 (1H, dd, J 12.3Hz, J 2.1Hz), 5.14 (1H, s), 6.65 (1H, t, J 2.1Hz), 6.85 (1H, d, J 9Hz), 6.95 (1H, d, J 2.4Hz), 7.09 (1H, d, J 8.1Hz), 7.24 (3H, m) 및 7.45 (2H, d, J 7.5Hz)
실시예 30
(5R,6S)-3-(2-(2-플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 염산염
실시예 29의 화합물을 주위 온도에서 15시간 동안 1N 메탄올계 HCl에서 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 수성 포화 탄산칼륨(50㎖)과 에틸 아세테이트(3×50㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기 분획을 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 진공하에서 증발시킨다. 실리카겔에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(180㎎, 68%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.33 (1H, d, J 12.5Hz), 4.58 (1H, d, J 11.7Hz), 4.71 (1H, m), 4.84 (1H, m), 4.94 (1H, d, J 12.4Hz), 6.44 (1H, s), 6.94 (1H, d, J 2.5Hz), 7.08 (1H, d, J 9.1Hz), 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, d, J 6.6Hz), 9.07 (1H, 광폭 s) 및 9.70 (1H, 광폭 s). m/z (ES+) 438 (M+1).
실시예 31
(3S,5R,6S)-3-(2-(2-플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 30의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6300K) δ 1.70 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.09 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.73 (1H, d, J 12.8Hz), 3.82 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.33 (1H, d, J 11.3Hz), 4.51 (1H, d, J 11.6Hz), 4.65 (1H, m), 4.75 (1H, m), 7.01 (1H, d, J 9Hz), 7.12 (1H, d, J 10.8Hz), 7.18 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.55 (1H, d, J 7.4Hz), 8.93 (1H, m) 및 9.53 (1H, m). m/z (ES+) 440 (M+1).
실시예 32
(5R,6S)-3-(2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 33의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.86 (2H, m), 2.12 (1H, m), 3.22 (1H, m), 4.12 (1H, q, J 7.1Hz), 4.18 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J 12.6Hz, J 2.2Hz), 4.7 (1H, dd, J 12.6, J 2.0Hz), 5.1 (1H, s), 5.28 (1H, d, J 11.1Hz), 5.61 (1H, d, J 17.4Hz), 6.03 (1H, t, J 2.1Hz), 6.66 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.28 (3H, m), 7.46 (2h, m) 및 7.50 (1H, d, J 8.6Hz)
실시예 33
(5R,6S)-3-(2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 32의 화합물로부터 실시예 30의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.67 (1H, m), 1.81 (2H, m), 2.83 (1H, dt, J 3Hz, J 12.3Hz), 3.26 (1H, m), 3.74 (1H, s), 4.28 (1H, dd, J 2.4Hz, J 12.6Hz), 4.68 (1H, dd, J 2.2Hz, J 12.4Hz), 5.06 (1H, dd, J 1.2Hz, J 11Hz), 5.47 (1H, dd, J 1.1Hz, J 17.3Hz), 5.57 (1H, t, J 2.2Hz), 5.92 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.01 (1H, d, J8.6Hz), 7.28 (4H, m) 및 7.40 (2H, m)
실시예 34
(3S,5R,6S)-3-(2-에틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 33의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J 7.5Hz), 1.61 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.58 (2H, q, J 7.6Hz), 2.77 (1H, dt, J 2.5Hz, J 12.2Hz), 3.16 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.73 (1H, s), 4.05 (1H, t, J 8.1Hz), 4.56 (1H, 광폭 s), 5.88 (1H, d, J 1.63Hz), 6.85 (1H, d, J 1.2Hz, 8.3Hz), 7.03 (1H, d, J 8.4Hz), 7.36 (3H, m) 및 7.54 (2H, m). m/z (ES+) 406 (M+1).
실시예 35
(5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 34의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 1.65 (1H, m), 1.76 (2H, m), 2.08 (1H, m), 3.11 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.60 (1H, dd, J 12.2Hz, J 2Hz), 4.92 (1H, dd, J 12.1Hz, J 1.8Hz), 5.08 (1H, s), 5.1 (2H, q, J 11.5Hz), 6.65 (1H, s), 6.94 (2H, d, J 8.9Hz), 7.08 (1H, d, J 9Hz), 7.18 (2H, t, J 8.1Hz), 7.25 (3H, m), 7.38 (5H, m).
실시예 36
(5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 35의 화합물로부터 실시예 30의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.70 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.77 (1H, td, J 12.5Hz, J 2.8Hz), 2.93 (1H, 광폭 s), 3.25 (1H, m), 3.70 (1H, s), 4.34 (1H, dd, J 14.5Hz, J 2Hz), 4.99 (1H, s), 6.14 (1H, t, J 2Hz), 6.67 (1H, d, J 2.7Hz), 6.80 (1H, d, J 9Hz), 6.98 (1H, dd, J 9Hz, J 2Hz), 7.17 (3H, m) 및 7.26-7.47 (7H, m). m/z (ES+) 482 (M+1).
실시예 37
(3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 36의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (1H, t, J 12.1Hz), 1.80 (2H, d, J 11.5Hz), 2.05 (3H, m), 3.06 (2H, t, J 8.1Hz), 3.30 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.13 (1H, t, J 7.8Hz), 4.48 (1H, m), 6.03 (1H, d), 6.80 (1H, d, J 8.8Hz), 6.92 (1H, dd, J 8.9Hz), 7.45 (3H, m) 및 7.56 (2H, m). m/z (ES+) 394 (M+1).
실시예 38
(3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
물(3㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염(실시예 37, 290㎎, 0.7mmol) 용액에 pH가 10이 될 때까지 탄산나트륨 고체를 가한다. 상기 용액에 디클로로메탄(2㎖)을 가한 다음 디-3급-부틸 디카보네이트(170㎎, 0.8mmol)를 가하여, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 물(40㎖)로 희석하여 유기층을 분리시킨다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(320㎎, 96%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.81 (1H, m), 2.18 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.62 (1H, t, J 7.2Hz), 3.92 (1H, m), 3.98 (1H, d, J 13.2Hz), 4.23 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8.5Hz), 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.31 (2H, m) 및 7.55 (2H, d, J 7.8Hz).
실시예 39
(3S,5R,6S)-3-(2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 144의 화합물과 비닐 트리부틸틴으로부터 기술 33의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.69 (2H, m), 4.0 (1H, d, J 13.5Hz), 4.12 (1H, d, J 7.1Hz), 4.22 (1H, m), 5.18 (1H, s), 5.38 (1H, dd, J 10.9Hz, J 1.2Hz), 5.59 (1H, dd, J 17.2Hz, J 1.2Hz), 6.96 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.32 (3H, m), 7.45 (1H, d, J 8.2Hz) 및 7.56 (2H, m).
실시예 40
(3S,5R,6S)-3-(2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 39의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.62 (2H, d, J 11.1Hz), 1.88 (2H, d, J 9.5Hz), 2.10 (2H, m), 2.78 (1H, dt, J 12.2Hz, J 2.5Hz), 3.17 (1H, m), 3.25 (1H, dt, J 9.9Hz, J 2.1Hz), 3.66 (1H, m), 3.72 (1H, s), 4.06 (1H, d, J 8Hz), 5.29 (1H, dd, J 10.9Hz, J 1.3Hz), 5.49 (1H, dd, J 17.2Hz, J 1.3Hz), 6.04 (1H, d, J 1.5Hz), 6.83 (1H, m), 6.92 (1H, d, J 7.6Hz), 7.36 (4H, m) 및 7.50 (2H, m). m/z (ES+) 404 (M+1).
실시예 41
(5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
2-메톡시클로로벤젠 및 (5R,6S)-3-트리메틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.27 (9H, s), 1.75-1.90 (3H, m), 2.09-2.12 (1H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.11-4.15 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J 12.0 및 2.1Hz), 4.97 (1H, dd, J 12.0 및 2.1Hz), 5.16 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.04 (1H, d, J 8.1Hz), 7.16-7.27 (4H, m) 및 7.46 (2H, d, J 7.4Hz).
실시예 42
(5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 41의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 2.02-2.23 (4H, m), 3.27 (1H, t, J 12.7Hz), 3.57-3.60 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.49 (1H, s), 4.51 (1H, d, J 12.3Hz), 4.93 (1H, d, J 12.3Hz), 6.31 (1H, s), 6.89 (2H, d, J 4.4Hz), 6.99 (1H, d, J 8.3Hz), 7.26-7.38 (4H, m) 및 7.46 (2H, d, 7.4Hz).
실시예 43
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 42의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.87-1.95 (3H, m), 2.07-2.20 (3H, m), 3.23 (1H, t, J 12.6Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.14 (1H, t, J 7.8Hz), 4.42 (1H, s), 6.49 (1H, d, J 7.7Hz), 6.79 (1H, t, J 7.4Hz), 6.95 (1H, d, J 7.4Hz), 7.19 (1H, t, J 8.7Hz) 및 7.48-7.54 (5H, m).
실시예 44
(3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
(5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(실시예 35)(3.88g)을 에틸 아세테이트(15㎖)와 메탄올(15㎖)에 용해시킨다. 카본 상의 수산화팔라듐(1.00g)을 가하여 생성된 현탁액을 수소 대기(50psi)하에서 72시간 동안 진탕시킨다. 상기 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(75:25)로 용출시키면서 중압(medium pressure) 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(191㎎),1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.70 (2H, d, J 7.3Hz), 7.33 (2H, t, J 7.3Hz), 7.26 (1H, d, J 7.3Hz), 7.05 (1H, 광폭 s), 6.96 (2H, m), 6.82 (1H, d, J 9.4Hz), 5.43 (1H, s), 4.27 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.33 (1H, m), 1.87-1.58 (4H, m) 및 1.50 (9H, m), 및 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(2.3g),1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.81 (1H, m), 2.18 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.62 (1H, t, J 7.2Hz), 3.92 (1H, m), 3.98 (1H, d, J 13.2Hz), 4.23 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8.5Hz), 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.31 (2H, m) 및 7.55 (2H, d, J 7.8Hz),을 수득한다.
실시예 45
(5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(3급-부톡시카보닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 36의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 1.72-1.83 (3H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J 11.5Hz, 15.5Hz), 4.96 (1H, dd, J 2Hz, 12Hz), 5.09 (1H, s), 5.16 (2H, dd, J 11.5Hz, 15.5Hz), 6.66 (1H, t, J 2Hz), 7.02 (1H, d, 8.5Hz), 7.16-7.27 (3H, m), 7.32 (1H, d, J 2Hz) 및 7.34-7.49 (8H, m). m/z (ES+) 566 (M+1).
실시예 46
(3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 45의 화합물로부터 실시예 44의 방법에 따라 제조한다. (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸,1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.58-1.75 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.33 (1H, dt, J 4, 13Hz), 2.70 (1H, dd, J 8.6, 13Hz), 2.79 (1H, dt, J 3, 13Hz), 3.84 (1H, qn), 3.93-3.97 (2H, m), 4.31 (1H, t, J 9Hz), 5.44 (1H, s), 6.89 (1H, d, J 9Hz), 7.23-7.35 (5H, m) 및 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES+) 478 (M+1). (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸,
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.34 (9H, s), 1.72-1.82 (3H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J 9, 13Hz), 2.79-2.88 (1H, m), 3.65 (1H, qn, J 8.6Hz), 3.94-3.98 (2H, m), 4.24 (1H, dd, J 7, 9Hz), 5.33 (1H, s), 6.83 (1H, d, J 9Hz), 7.01 (1H, s), 7.23-7.34 (5H, m) 및 7.55 (2H, d, J 7.5Hz). m/z (ES+) 478 (M+1).
실시예 47
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
트리플루오로아세트산(1㎖)를 디클로로메탄(10㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-올(기술 37, 240㎎, 0.46mmol)의 냉각(0℃) 용액에 가한다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 포화 수성 탄산칼륨을 가한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2×40㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(160:8:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-2-엔(29㎎, 16%),1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.56-1.65 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J 14.0, 1.6Hz), 2.76 (1H, dd, J 14.0, 1.9Hz), 2.87 (1H, dt, J 12.2, 2.7Hz), 3.23-3.28 (1H, m), 3.59 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.58 (1H, d, J 2.7Hz), 6.98 (1H,d, J 8.9Hz), 6.83-6.85 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.15-7.26 (3H, m) 및 7.43-7.45 (2H, m). m/z (ES+) 506 (M+1), 및 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-2-엔(69㎎, 37%),1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.45 (2H, d, J 7.2Hz), 7.30-7.2 (3H, m), 7.13-7.09 (1H, dd, J 9.0Hz), 6.89 (2H, s+d), 6.64 (1H, t, J 2.04Hz), 5.16 (1H, s), 4.96 및 4.56 (2H, ABdd, J 12.1 및 2Hz), 4.11 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.08 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.87-1.77 (3H, m) 및 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 506 (M+1),를 수득한다.
실시예 48
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 및 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
트리에틸실란(100(1, 0.6mmol)을 트리플루오로아세트산(1㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-2-엔(실시예 47, 14㎎, 0.03mmol) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 트리에틸실란(100(1, 0.6mmol)을 추가로 가하여 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔(2×10㎖)으로 공비화시킨다. 포화 수성 탄산나트륨을 가하여 혼합물을 디클로로메탄(3×10㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(120:8:1)로 용출시키면서 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 검(6㎎)을 수득한다. 검을 HPLC[HIPRB 칼럼 (250×4.6㎜); 25mM KH2PO4중의 40% MeCN, 0.2% 트리에틸아민. pH 3.1, 210㎚]로 분석한 결과, 이는 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔, (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(1.5:2.5:1)의 혼합물로 이루어진 것으로 나타났다.
실시예 49
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
트리에틸실란(252(1, 1.6mmol)을 트리플루오로아세트산(2㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔(실시예 47, 32㎎, 0.08mmol) 용액에 가하여 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 톨루엔(2×10㎖)으로 공비화시킨다. 포화 수성 탄산나트륨을 가하여 혼합물을 디클로로메탄(4×20㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(120:8:1)로 용출시키면서 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 검(6㎎)을 수득한다. 검을 HPLC[HIPRB 칼럼 (250×4.6㎜); 25mM KH2PO4중의 40% MeCN, 0.2% 트리에틸아민. pH 3.1, 210㎚]로 분석한 결과, 이는 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(2:1)의 혼합물로 이루어진 것으로 나타났다.
실시예 50
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
메탄설포닐 클로라이드(10㎖, 0.14mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(2㎖) 중의 트리에틸아민(42㎖, 0.3mmol)과 기술 39의 생성물(19㎎, 0.043mmol)의 교반 용액에 가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시켜 18시간 동안 교반하여 디클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고 염산(2M, 10㎖)과 포화 수성 탄산나트륨(10㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란(3㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 100㎎)과 함께 18시간 동안 환류하에 가열하여 냉각시키고 이를 염산 용액(2M, 20㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 포화 수성 염화나트륨(10㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(80:20)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 3R과 3S 에피머의 1:3 혼합물(8㎎, 44%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.61 (2H, d, J 7.6Hz, 3R 이성체), 7.57 (2H, d, J 7.5Hz, 3S 이성체), 7.05-7.34 (5H, m, 3R 및 3S 이성체), 6.80-6.98 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 5.37 (1H, s, 3R 이성체), 5.25 (1H, s, 3S 이성체), 4.31 (1H, t, J 7.4Hz, 3R 이성체), 4.21 (1H, t, J 7.2Hz, 3S 이성체), 3.95-4.04 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 3.82 (3H, s, 3R 이성체), 3.81 (3H, s, 3S 이성체), 3.64-3.81 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 2.85 (1H, dt, J 5.9 및 3S 이성체), 2.67 (1H, dt, J 4.9, 12.7Hz, 3R 이성체), 2.59 (1H, dd, J 7.3 및 12.7Hz, 3R 이성체), 2.37 (1H, dd, J 8.0 및 12.6Hz, 3S 이성체), 2.21 (1H, dd, J 9.1, 12.6Hz, 3S 이성체), 2.08-2.23 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 1.93 (1H, dd, J 10.4, 12.4Hz, 3R 이성체), 1.64-1.78 (3H, m, 3R 및 3S 이성체), 1.47 (9H, s, 3R 이성체) 및 1.38 (9H, s, 3S 이성체). m/z (ES+) 424 (M+1).
실시예 51
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 50의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸과 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸의 혼합물로서 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.51-7.59 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 7.32-7.45 (3H, m, 3R 및 3S 이성체), 7.05-7.13 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 6.97 (1H, d, J 7.6Hz, 3R 이성체), 6.81 (1H, t, J 7.5Hz, 3R 이성체), 6.71-6.82 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 6.69 (1H, t, J 7.5Hz, 3S 이성체), 6.43 (1H, d, J 7.6Hz, 3S 이성체), 4.09 (1H, t, J 7.8Hz, 3S 이성체), 3.94 (1H, t, J 7.6Hz, 3R 이성체), 3.67-3.87 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 3.68 (4H, s, 3S 이성체), 3.63 (3H, s, 3R 이성체), 3.53 (1H, s, 3R 이성체), 3.17-3.25 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 2.75-2.84 (1H, m, 3R 및 3S 이성체) 및 1.55-2.37 (8H, m, 3R 및 3S 이성체)). m/z (ES+) 324 (M+1).
실시예 52
(5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-온
톨루엔(10㎖) 중의 (5R,6S)-7-3급-부톡시카보닐-6-페닐-3-트리부틸스탄닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-온(기술 10, 538㎎, 0.87mmol) , 2-브로모-4-트리플루오로메톡시아니졸(기술 12, 244㎎, 0.90mmol) 및 리튬 클로라이드(230㎎, 5.4mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 질소로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100㎎)을 가하여 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고, 헥산(4×20㎖)으로 세척한 다음, 10% 메탄올계 불화칼륨 용액으로 처리한다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하여 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 그후, 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨(50㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 검(200㎎, 0.39mmol, 44%)으로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.40 (2H, m), 7.26 (4H, m), 6.93 (1H, d, J 9.11Hz), 5.28 (1H, s), 4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.18 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.89 (3H, m) 및 1.39 (9H, s).
실시예 53
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2-온
N,N'-디메틸설폰아미드(1㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-온(실시예 52, 100㎎, 0.19mmol) 및 팔라듐 아세테이트(10㎎)의 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기시킨다. 칼륨 포르메이트(42㎎, 0.50mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물(10㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(44㎎, 0.08mmol, 44%)로서 수득한다.1H NMR에서, 이는 (3S,5R,6S)- 및 (3R,5R,6S)-부분입체이성체의 1:1 혼합물인 것으로 나타났으며, 이를 KR60 칼럼을 사용하고 5% 에탄올/0.1% DEA를 함유하는 헥산으로 용출시키면서 분취용 액체 크로마토그래피로 분리시켜 표제 화합물로서 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2-온,1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J 2.59, 8.96Hz), 7.02 (1H, d, J 2.59Hz), 6.88 (1H, d, J 8.96Hz), 5.35 (1H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.70 (1H, t, J 11.02Hz), 2.70-2.97 (2H, m), 2.83-2.50 (1H, m), 2.22 (1H,dd, J 11.32, 12.97Hz), 1.72-1.92 (3H, m) 및 1.46 (9H, s), 및 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2-온,1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J 2.91, 8.97Hz), 6.90 (1H, d, 2.91Hz), 6.83 (1H, d, J 8.97Hz), 5.31 (1H, br s), 4.02-4.10 (1H, m), 3.92 (1H, t, J 10.56Hz), 3.64 (3H, s), 2.91-3.02 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J 10.4, 12.98Hz), 2.29-2.52 (2H, m), 1.80-1.87 (3H, s) 및 1.36 (9H, s),을 수득한다.
실시예 54
(3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-2-온 염산염
실시예 53의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다. 융점 248 내지 250℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (1H, 광폭 s), 9.30 (1H, 광폭 s), 7.42-7.60 (5H, m), 7.19 (1H, d, J 7.17Hz), 6.93 (1H, d, J 7.17Hz), 4.70 (1H, 광폭 s), 4.42-4.48 (1H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 2.29-2.36 (1H, m) 및 1.94-2.03 (5H, m). m/z (ES+) 422 (M+1).
C22H22F3NO4·HCl·H2O의 원소 분석(%)
실측치 : C, 55.94; H, 5.06; N, 3.06
계산치 : C, 55.53; H, 5.30; N, 2.94
실시예 55
(5R,6S)-N-{4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}트리플루오로아세트아미드
기술 47의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, 광폭 s), 7.53 (1H, dd, J 8.9, 2.7Hz), 7.47 (2H, m), 7.23 (3H, m), 7.13 (1H, d, J 2.7Hz), 6.97 (1H, d, J 8.9Hz), 6.67 (1H, t J 2.1Hz), 5.15 (1H, s), 4.94 (1H, dd, J 12, 2.1Hz), 4.58 (1H, dd, J 12, 2.1Hz), 4.12 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.11 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.88-1.82 (3H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 533 (M+1).
실시예 56
(5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]트리플루오로아세트아미드
실시예 55의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, 광폭 s), 7.41 (1H, dd, J 8.9, 2.7Hz), 7.36 (2H, m), 6.91 (1H, d, J 2.7Hz), 6.80 (1H, d, J 8.9Hz), 6.18 (1H, t, J 2.0Hz), 4.83 (1H, dd, J 11.8, 2.0Hz), 4.32 (1H, dd, J 11.8, 2.0Hz), 3.78 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.27 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.20-1.95 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m) 및 1.69 (1H, m). m/z (ES+) 433 (M+1).
실시예 57
(3R,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]트리플루오로아세트아미드
실시예 56의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 7.27-7.16 (5H, m), 6.87 (1H, d, J 8.8Hz), 6.78 (1H, d, J 2.5Hz), 3.97 (1H, t, J 7.5Hz) 3.64 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.93 (1H, m), 1.89-1.73 (3H, m) 및 1.59-1.48 (2H, m). m/z (ES+) 435 (M+1).
실시예 58
(5R,6S)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 43의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.46 (2H, m), 7.23 (3H, m), 6.79 (1H, d, J 8.7Hz), 6.64 (2H, m), 6.43 (1H, d, J 2.8Hz), 5.13 (1H, s), 4.92 (1H, dd, J 12.0, 2.0Hz) 4.56 (1H, dd, J 12.0, 2.0Hz), 4.12 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.12 (1H, m), 1.87-1.81 (4H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 437 (M+1).
실시예 59
(3S,5R,6S)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 58의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, m), 7.27 (3H, m), 6.68 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J 2.7Hz), 6.52 (1H, dd, J 8.4, 2.7Hz), 5.25 (1H, s) 4.18 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.67 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 2.20-2.09 (3H, m) 및 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 439 (M+1).
실시예 60
(3S,5R,6S)-메틸 N-{4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}카바메이트
탄산칼륨(200㎎, 1.4mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(70㎕, 86㎎, 0.9mmol)를 아세톤(4㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 59, 100㎎, 0.23mmol)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 물(50㎖)을 가한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(80㎎, 70%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCld3) δ 7.56 (2H, m), 7.35-7.21 (4H, m), 7.01 (1H, d, J 2.5Hz), 6.79 (1H, d, J 8.8Hz), 6.60 (1H, 광폭 s), 5.27 (1H, s), 4.22 (1H, m) 4.00 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81-3.66 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.39-2.06 (3H, m), 1.37 (3H, m) 및 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 497 (M+1).
실시예 61
(3S,5R,6S)-메틸-N-{4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}-N-(메틸)카바메이트
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 16㎎, 0.4mmol)을 DMF(8㎖) 중의 (3S,5R,6S)-메틸-N-{4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}카바메이트(실시예 60, 80㎎, 0.16mmol) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 요오도메탄(50㎕, 114㎎, 0.8mmol)을 가하여 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하여 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 분획을 물로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(70:30)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체(67mg, 83%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.56 (2H, m), 7.32-7.21 (4H, m), 7.02 (1H, 광폭 s), 6.81 (1H, d, J 9.2Hz), 5.02 (1H, s), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.77-3.67 (2H, m), 3.62 (3H, 광폭 s), 3.2 (3H, s), 2.87 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.22-2.08 (2H, m), 1.74 (3H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 511 (M+1).
실시예 62
(3S,5R,6S)-메틸 N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)카바메이트
실시예 61의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 7.33 (3H, m), 6.91 (1H, 광폭 s), 6.69 (1H, d, J 8.7Hz), 6.15 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.68 (1H, s), 3.64 (3H, 광폭 s), 3.25-3.15 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 1.90-1.83 (2H, m), 1.62-1.55 (2H, m), 1.26 (1H, m). m/z (ES+) 411 (M+1).
실시예 63
(5R,6S)-N-{4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
기술 52의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.49-7.20 (5H, m), 7.12 (1H, dd, J 8.7, 2.0Hz), 6.91 (1H, d, J 8.7Hz), 6.89 (1H, d, J 2.0Hz), 6.63 (1H, s), 5.16 (1H, s), 4.93 (1H, d, J 12.0Hz), 4.57 (1H, d, J 12.0Hz), 4.12 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.11 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.82 (3H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 547 (M+1).
실시예 64
(5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드 염산염
실시예 63의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CD3OD) δ 7.47 (2H, d, J 7.5Hz), 7.34 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J 8.9, 2.0Hz), 6.99 (1H, d, J 8.9Hz), 6.85 (1H, d, J 2.0Hz), 6.26 (1H, t, J 1.9Hz), 4.95 (1H, dd, J 12.3, 1.9Hz), 4.51 (1H, dd, J12.3Hz, 1.9Hz), 4.47 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.23 (1H, m) 및 2.34-1.95 (4H, m). m/z (ES+) 447 (M+1).
C24H25F3N2O3·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 59.47; H, 5.43; N, 5.80
계산치 : C, 59.69; H, 5.43; N, 5.80
실시예 65
(3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드 염산염
실시예 64의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.80-2.00 (3H, m), 2.10-2.20 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.22-3.33 (2H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.97 (1H, t, J 9.2Hz), 4.15 (1H, t, J 8.3Hz), 4.41 (1H, s), 5.79 (1H, m), 6.96 (1H, d, J 8.8Hz), 7.15 (1H, dd, J 8.8, 2.4Hz) 및 7.50-7.56 (5H, m). m/z (ES+) 449 (M+1).
실시예 66
(5R,6S)-N-{4-이소프로폭시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
기술 53의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.46 (2H, d, J 7.4Hz), 7.24 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.95 (1H, d, J 2.5Hz), 6.88 (1H, d, J 8.8Hz), 6.60 (1H, s), 5.15 (1H, s) 4.94 (1H, d, J 12.3Hz), 4.61 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.12 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.84 (3H, m) 및 1.36 (15H, m). m/z (ES+) 575 (M+1).
실시예 67
(5R,6S)-N-[4-이소프로폭시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
실시예 66의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.36 (2H, d, J 6.6Hz), 7.17 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J 8.8, 2.6Hz), 6.77 (1H, d, J 8.8Hz), 6.66 (1H, d, J 2.6Hz), 6.11 (1H, t, J 2.1Hz), 4.86 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz) 4.51 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.30 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 3.77 (1H, s), 3.31 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.14-1.64 (5H, m) 및 1.31 (6H, d, J 6.0Hz). m/z (ES+) 475 (M+1).
실시예 68
(3S,5R,6S)-N-[4-이소프로폭시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드 염산염
실시예 67의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CD3OD) δ 7.63-7.44 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.93 (1H, d, J 8.8Hz), 5.98 (1H, d, J 2.5Hz), 4.89 (2H, 광폭 s), 4.59 (1H, 칠중선, J 5.8Hz), 4.43 (1H, s) 4.23 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.21 (2H, m), 3.15 (3H, s), 2.32-1.76 (6H, m), 1.30 (3H, d, J 5.8Hz) 및 1.29 (3H, d, J 5.8Hz). m/z (ES+) 477 (M+1).
C26H31F3N2O3·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 60.61; H, 6.14; N, 5.46
계산치 : C, 60.87; H, 6.29; N, 5.46
실시예 69
(5R,6S)-N-{4-(디플루오로메톡시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
기술 54의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.45 (2H, d, 7.4Hz), 7.29-7.17 (5H, m), 7.03 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.52 (1H, t, J 73.0Hz), 5.15 (1H, s), 4.91 (1H, d, J 12.2Hz) 4.56 (1H, d, J 12.1Hz), 4.12 (1H, m), 3.33 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.84 (3H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 583 (M+1).
실시예 70
(5R,6S)-N-[4-(디플루오로메톡시)-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드
실시예 69의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.65-1.69 (1H, m), 1.80-2.05 (4H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.29-4.32 (1H, m), 4.81-4.85 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.23 (1H, t, J 73Hz), 6.74 (1H, s), 7.08 (2H, s), 7.15-7.22 (3H, m) 및 7.37 (2H, d, J 6.5Hz). m/z (ES+) 483 (M+1).
실시예 71
(3S,5R,6S)-N-[4-(디플루오로메톡시)-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐}-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드 염산염
실시예 70의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.83-1.96 (3H, m), 2.14-2.30 (3H, m), 3.18 (3H, s), 3.23-3.35 (2H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 4.00 (1H, quin, J 9.3Hz), 4.19 (1H, t, J 8.5Hz) 4.42 (1H, s), 5.70 (1H, s), 6.75 (1H, t, J 73Hz), 7.19 (2H, s) 및 7.50-7.57 (5H, s). m/z (ES+) 485 (M+1).
실시예 72
(5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(2,2,2,-트리플루오로에틸)아세트아미드
기술 57의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47 (2H, d, J 7.5Hz), 7.24 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J 8.7, 2.6Hz), 6.93 (1H, d, 8.7Hz), 6.87 (1H, d, 2.6Hz), 6.64 (1H, t, J 2.0Hz), 5.17 (1H, s) 4.94 (1H, dd, J 12.0, 2.0Hz), 4.58 (1H, d, J 12.0, 2.0Hz), 4.29 (2H, m), 4.13 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.82 (3H, m) 및 1.37 (9H, s). m/z (ES+) 561 (M+1).
실시예 73
(5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(2,2,2,-트리플루오로에틸)아세트아미드
실시예 72의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 7.37 (2H, d, J 6.8Hz), 7.16 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J 8.7, 2.6Hz), 6.81 (1H, d, J 8.7Hz), 6.60 (1H, d, J 2.6Hz), 6.08 (1H, t, J 2.1Hz), 4.85 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz) 4.23 (3H, m), 4.29 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.77 (1H, s), 3.29 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.06-1.65 (5H, m) 및 1.79 (3H, s). m/z (ES+) 461 (M+1).
실시예 74
(3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
실시예 73의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.98 (1H, d, J 8.8Hz), 6.24 (1H, d, J 2.5Hz), 4.88 (2H, 광폭 s), 4.47 (1H, s), 4.36-4.22 (3H, m), 4.02 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.23 (1H, m), 2.35-1.86 (6H, m) 및 1.70 (3H, s). m/z (ES+) 463 (M+1).
C25H29F3N2O3·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 60.39; H, 5.99; N, 5.63
계산치 : C, 60.18; H, 6.06; N, 5.61
실시예 75
(3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]벤즈아미드
벤질 클로라이드(40㎕, 0.34mmol)를 디클로로메탄(3㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 59, 98㎎, 0.22mmol)과 피리딘(200㎕, 2.47mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 물(20㎖)과 에테르(30㎖)를 가한다. 층을 분리시키고 수성층을 에테르(10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 황산구리(II)(0.5M, 2×20㎖)와 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(75:25)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리(102㎎, 84%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, 광폭 s), 8.0-7.85 (10H, m), 7.65-7.18 (10H, m), 6.84 (1H, d, J 8.8Hz), 5.43 (1H, 광폭 s), 4.28 (1H, t, J 7.8 Hz), 4.03-3.68 (3H, m), 3.82 (3H, s), 2.94-2.79 (1H, m), 2.30-2.05 (2H, m), 1.80-1.60 (4H, m) 및 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 543 (M+1).
실시예 76
(3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)벤즈아미드
(3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]벤즈아미드(실시예 75, 100㎎, 0.18mmol)를 DMF(3㎖) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 22㎎, 0.55mmol)의 냉각(0℃) 현탁액에 가한다. 그후, 메틸 요오다이드(79㎎, 0.55mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(10㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출한다. 합한 유리 분획을 물(3×10㎖)과 염수(10㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(2:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 유리(95㎎, 93%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (2H, m), 7.38-7.05 (8H, m), 6.90-6.75 (2H, m), 6.64 (1H, d, J 9.6 Hz), 5.15 (1H, brs), 4.07-3.92 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.75-3.60 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.40-3.25 (1H, m), 2.98-2.82 (1H, m), 2.27 (1H, dd, J 13.9 Hz), 2.11-1.96 (1H, m), 1.78-1.60 (4H, m) 및 1.38 (9H, s). m/z (ES+) 557 (M+1).
실시예 77
(3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)벤즈아미드 염산염
실시예 76의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다. 융점 275 내지 280℃.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 7.62-7.52 (5H, m), 7.28-7.02 (5H, m), 6.91 (1H, 광폭 d, J 8.6Hz), 6.74 (1H, d, J 8.6Hz), 5.98 (1H, br s), 4.40 (1H, s), 4.01 (1H, t, J 8.0 Hz), 3.82 (1H, app.오중선, J 9.8Hz), 3.64 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J 12, 4.2Hz), 3.28 (3H, s), 3.19 (1H, dt, J 13, 3.2 Hz), 3.13-3.05 (1H, m), 2.30-2.08 (2H, m) 및 1.96-1.65 (4H, m). m/z (ES+) 457 (M+1).
C29H32N2O3·HCl에 대한 원소분석(%)
실측치 : C, 69.80; H, 6.75; N, 5.45
계산치 : C, 70.60; H, 6.75; N, 5.68
실시예 78
(5R,6S)-3-[5-메틸아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 51의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (2H, m), 7.31-7.20 (3H, m), 7.09 (1H, dq, J 8.8, 1.5Hz), 6.55 (1H, dd, J 8.8, 2.9Hz), 6.44 (1H, t, J 2.1 Hz), 6.38 (1H, d, J 2.9 Hz), 5.13 (1H, 광폭 s), 4.88 (1H, dd, J 12, 2.1 Hz), 4.55 (1H, dd, J 12, 2.2 Hz), 4.17-4.08 (1H, m), 3.20-3.05 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.90-1.50 (5H, m) 및 1.35 (9H, s).
실시예 79
(5R,6S)-3-[5-메틸아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 78의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (2H, m), 7.25-7.13 (3H, m), 6.98 (1H, dq, J 8.8, 1.4Hz), 6.38 (1H, dd, J 8.8, 2.9 Hz), 5.99-5.97 (2H, m), 4.80 (1H, dd, J 13, 2.1Hz), 4.31 (1H, dd, J 13, 2.3Hz), 3.78 (1H, s), 3.68 (1H, 광폭 s), 3.33-3.20 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J 12, 3.0Hz), 2.75 (3H, s), 2.15-1.60 및 (5H, m). m/z (ES+) 405 (M+1).
실시예 80
(3S,5R,6S)-3-[5-메틸아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 79의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (2H, m), 7.40-7.35 (3H, m), 6.91 (1H, br d, J 7.5Hz), 6.30 (1H, dd, J 8.8, 2.8Hz), 5.28 (1H, d, J 2.9Hz), 4.10 (1H, t, J 8.0Hz), 3.98 (1H, s), 3.82-3.72 (1H, m), 3.40-2.85 (5H, m), 2.57 (3H, s) 및 2.30-1.55 (6H, m). m/z (ES+) 407 (M+1).
실시예 81
(5R,6S)-N-메틸-N-{3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)페닐}트리플루오로아세트아미드
기술 55의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (2H, m), 7.35-7.15 (5H, m), 7.06 (1H, 광폭 s), 6.54 (1H, t, J 2Hz), 5.16 (1H, 광폭 s), 4.90 (1H, 광폭 d, J 12 Hz), 4.55 (1H, 광폭 d, J 12Hz), 4.18-4.08 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.20-3.04 (1H, m), 2.20-2.05 (1H, m), 1.95-1.70 (3H, m) 및 1.35 (9H, s).
실시예 82
(5R,6S)-N-메틸-N-[3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드
실시예 81의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (2H, m), 7.25-7.05 (5H, m), 6.73 (1H, 광폭 s), 6.08 (1H, t, J 2.1Hz), 4.81 (1H, dd, J 2.0, 12Hz), 4.30 (1H, dd, J 12, 2.0Hz), 3.80 (1H, s), 3.28 (3H, s), 2.83 (1H, dt, J 12, 2.9Hz) 및 2.25-1.60 (6H, m). m/z (ES+) 501 (M+1).
실시예 83
(3S,5R,6S)-N-메틸-N-[3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드 염산염
실시예 82의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CD3OD) δ 7.65-7.40 (5H, m), 7.28 (1H, dd, J 6.1, 1.0Hz), 7.22 (1H, br d, J 6.1Hz), 5.89 (1H, br s), 4.44 (1H, s), 4.22 (1H, t, J 5.8Hz), 3.93 (1H, 대략 오중선, J 6.5Hz), 3.42 (1H, dd, J 8.8, 2.7Hz), 3.35 (1H, t, J 6.2Hz), 3.22 (1H, dd, J 9.0, 2.2Hz), 3.16 (3H, s), 2.26-2.15 (3H, m) 및 1.95-1.75 (3H, m). m/z (ES+) 503 (M+1).
C24H24F6N2O3·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 53.10; H, 4.69; N, 5.06
계산치 : C, 53.50; H, 4.68; N, 5.20
실시예 84
(5R,6S)-3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 58의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.45 (3H, t, J 7.0Hz), 1.73-1.93 (3H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.05-3.18 (1H, m), 3.98-4.19 (3H, m), 4.16 (1H, dd, J12.2, 2.2Hz), 4.97 (1H, dd, J 12.2, 2.2Hz), 5.15 (1H, s), 6.64 (1H, t, J 2.1Hz), 6.84 (1H, d, J 9.0Hz), 6.93 (1H, d, J 2.7Hz), 7.07 (1H, bd, J 8.5Hz), 7.18-7.32 (3H, m) 및 7.44-7.51 (2H, m). m/z (ES+) 520 (M+1).
실시예 85
(5R,6S)-3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 84의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J 7.0Hz), 1.67 (1H, bd, J 15.3Hz), 1.78 (1H, td, J 13.4, 4.3Hz), 1.93-2.16 (2H, m), 2.83 (1H, td, J 12.6, 2.9Hz), 3.27 (1H, bd, J 12.4Hz), 3.83 (1H, s), 3.94 (2H, q, J 7.0Hz), 4.34 (1H, dd, J 12.2, 2.2Hz), 4.89 (1H, dd, J 12.2, 2.2Hz), 6.12 (1H, t, J 2.1Hz), 6.67 (1H, d, J 3.0Hz), 6.73 (1H, d, J 9.0Hz), 6.98 (1H, d, J 8.8Hz), 7.10-7.23 (3H, m) 및 7.32-7.39 (2H, m). m/z (ES+) 420 (M+1).
실시예 86
(3S,5R,6S)-3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 85의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J 7.0Hz), 1.66-1.84 (3H, m), 2.01-2.10 (3H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.79 (1H, q), 3.96 (2H, q, J 7.0Hz), 4.14 (1H, t, J 8.0Hz), 4.48 (1H, 광폭 s), 6.17 (1H, 광폭 s), 6.95 (1H, d, J 9.0Hz), 7.08 (1H, 광폭 s), 7.41-7.49 (3H, m) 및 7.54-7.59 (2H, m). m/z (ES+) 422 (M+1).
실시예 87
(5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메틸티오)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 59의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. m/z (ES+) 492 (M+1)
실시예 88
(5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메틸티오)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 87의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.66 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.82 (1H, td, J 12.3Hz), 3.26 (1H, 광폭 d, J 10.3Hz), 3.75 (1H, s), 4.30 (1H, dd, J 12.3, 2.2Hz), 4.81 (1H, dd, J 12.3, 2.2Hz), 5.66 (1H, t, J 2.0Hz), 6.70 (1H, dd, J 7.3, 1.8Hz), 7.18-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J 5.8, 1.5Hz) 및 7.58 (1H, d, J 7.4Hz). m/z (ES+) 392 (M+1).
실시예 89
(3S,5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메틸티오)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 88의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.54-1.64 (2H, m), 1.81-2.21 (5H, m), 2.81 (1H, td, J 12.5, 2.5Hz), 3.21-3.32 (2H, m), 3.66 (1H, s), 4.07 (1H, t, J 8.2Hz), 4.20-4.32 (1H, m), 6.20 (1H, dd, J 7.6, 2.0Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m) 및 7.48-7.62 (3H, m). m/z (ES+) 394 (M+1).
실시예 90
(5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 60의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.86 (3H, m), 2.10 (1H, m), 3.18 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.43 (2H, dq, J 7.8, 3.9Hz), 4.64 (1H, dd, J 12.2, 2.2Hz), 4.96 (1H, dd, J 12.2, 2.0Hz), 5.15 (1H, s), 6.67 (1H, t, J 2.1Hz), 6.90 (1H, d, J 8.6Hz), 7.27 (4H, m), 7.36 (1H, d, J 2.1Hz), 7.45 (1H, d, J 7.3Hz) 및 7.55 (1H, d, J 8.8Hz).
실시예 91
(5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 90의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.79 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.83 (1H, td, J 12.6, 2.6Hz), 3.47 (1H, d, J 10.7Hz), 3.93 (1H, s), 4.33 (2H, q, J 7.9Hz), 4.40 (1H, dd, J 12.2, 2.2Hz), 4.90 (1H, dd, J 12.2, 2.0Hz), 6.16 (1H, t, J 2.0Hz), 6.81 (1H, d, J 8.6Hz), 7.01 (1H, d, J 2.0Hz), 7.18 (3H, m) 및 7.74 (3H, m). m/z (ES+) 458 (M+1).
실시예 92
(3S,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 91의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (3H, m), 2.10 (3H, m), 3.11 (1H, t, J 8.4Hz), 3.80 (1H, m), 4.15 (1H, t, J 8.0Hz), 4.49 (1H, s), 4.83 (2H, dq, J 8.8, 4.9Hz), 6.58 (1H, s), 7.21 (1H, d, J 8.7Hz), 7.44 (3H, m) 및 7.56 (4H, m). m/z (ES+) 460 (M+1).
실시예 93
(5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 61의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.93 (2H, m), 1.31 (15H, m), 1.83 (2H, m), 2.30 (1H, m), 3.14 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.98 (1H, dd, J 12.3, 2.0Hz), 5.15 (1H, s), 6.78 (1H, d, J 2.1Hz), 7.22 (1H, d, J 8.4Hz), 7.44 (2H, m) 및 7.55 (5H, m).
실시예 94
(5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 염산염
실시예 93의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, dd, J 8.8Hz), 1.85 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.33 (1H, m), 4.37 (1H, t, J 14.2Hz), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.94 (1H, d, J 12.3Hz), 6.41 (1H, t) 및 7.17 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.47 (2H, d, J 6.4Hz) 및 7.53 (1H, d, J 8.5Hz).
실시예 95
(3S,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 94의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (6H, dd, J 8.8, 5.9Hz), 1.79 (2H, m), 2.06 (2H, m), 3.07 (2H, t, J 10.2Hz), 3.81 (1H, qn), 4.14 (1H, t, J 7.9Hz), 4.46 (1H, s), 4.66 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 6.52 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.6Hz), 7.44 (5H, m) 및 7.56 (2H, d, J 6.5Hz).
실시예 96
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
마그네슘 분말(128㎎)을 무수 플라스크에 넣고 최소량의 테트라하이드로푸란으로 덮는다. 디브로모에탄(0.1㎖)을 가하여 반응물을 가열한다. 비등을 관찰하면서, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 사이클로프로필브로마이드(0.4㎖) 용액을 환류시키면서 적가한다. 그후, 반응물을 65℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 아연 브로마이드(1.6g)의 용액을 가하여 백색 침전물이 형성되도록 한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(50㎎)을 가하여 반응물을 5분 동안 교반한다. (3S,5R,6S)-3-(5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 144, 300㎎)을 가하여 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜, 포화 수성 염화암모늄(20㎖)으로 희석시키고, 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20)로 용출시키면서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(121㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.64 (2H, m), 0.97 (2H, dt, J 8.1, 1.4Hz), 1.36 (9H, s), 1.78 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.66 (1H, t, J 8.6Hz), 4.07 (3H, m), 4.22 (1H, t, J 6.9Hz), 5.22 (1H, s), 6.99 (3H, m), 11.30 (3H, m) 및 7.56 (2H, d, J 7.5Hz).
실시예 97
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 96의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 0.56 (2H, m), 0.88 (2H, d, J 8.1Hz), 1.72 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.14 (3H, m), 3.15 (2H, t, J 8.2Hz), 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, s), 5.92 (1H, s), 7.02 (2H, m), 7.51 (3H, m) 및 7.60 (2, d, J 6.3Hz).
실시예 98
(5R,6S)-3-(2-벤질옥시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 62의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.43-6.90 (14H, m), 6.65 (1H, t, J 2.1Hz), 5.15 (1H, d, J 11.5Hz), 5.09 (1H, d, J 11.5Hz), 5.07 (1H, s), 4.95 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 4.648 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 4.10 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.76 (3H, m) 및 1.32 (9H, s). m/z (ES+) 498 (M+1).
실시예 99
(3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 98의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.58 (2H, d, J 7.5Hz), 7.32 (2H, t, J 7.5Hz), 7.24 (1H, t, J 7.5Hz), 7.13 (1H, d, J 7.7Hz), 7.08 (1H, t, J 7.7Hz), 6.85 (1H, t, J 7.7Hz), 6.76 (1H, d, J 7.7Hz), 5.79 (1H, s), 5.36 (1H, s), 4.24 (1H, dd, J 8.9, 7.1Hz), 3.96 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J 8.9, 7.2Hz), 3.68 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.75 (3H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 410 (M+1).
실시예 100
(3S,5R,6S)-3-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
테트라부틸암모늄 퍼브로마이드(118㎎)를 디클로로메탄(3㎖)/메탄올(2㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 99, 100㎎, 0.24mmol) 용액에 10분에 걸쳐 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 잔류물을 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 발포체(76㎎, 64%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.56 (2H, d, J 7.5Hz), 7.33 (2H, t, J 7.5Hz), 7.26 (1H, t, J 7.5Hz), 7.21 (1H, d, J 2.4Hz), 7.17 (1H, dd, J 8.4, 2.4Hz), 6.66 (1H, d, J 8.4Hz), 6.20 (1H, 광폭 s), 5.33 (1H, s), 4.21 (1H, dd, J 9.1, 7.1Hz), 3.98 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J 9.1, 6.6Hz), 3.59 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.14 (2H, m), 1.74 (3H, m) 및 1.36 (9H, s). m/z (ES+) 488, 490 (M+1).
실시예 101
(3S,5R,6S)-3-(5-브로모-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
2-브로모프로판(0.053㎖)을 DMF(5㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 100, 69㎎, 0.14mmol)과 탄산칼륨(157㎎)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(85:15)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(68㎎, 91%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.56 (2H, d, J 7.4Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.72 (1H, d, J 8.5Hz), 5.20 (1H, s), 4.50 (1H, 칠중선, J 6.2Hz), 4.23 (1H, t, J 8.2Hz), 4.00 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.63 (1H, t, J 8.2Hz), 2.89 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.15 (2H, m), 1.74 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.34 (3H, d, J 6.2Hz) 및 1.32 (3H, d, J 6.2Hz). m/z (ES+) 530, 532 (M+1).
실시예 102
(3S,5R,6S)-3-(5-브로모-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 101의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.49-7.47 (2H, m), 7.37-7.31 (3H, m), 7.12-7.09 (1H, dd, J 8.6, 2.4Hz), 6.62-6.60 (1H, d, J 8.6Hz), 6.35-6.34 (1H, d, J 2.4Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 4.09-4.04 (1H, t, J 7.9Hz), 3.84-3.73 (1H, m), 3.65 (1H, s), 3.24-3.21 (1H, m), 3.10-3.06 (1H, m), 2.85-2.78 (1H, m), 2.14-1.96 (2H, m), 1.87-1.76 (3H, m), 1.63-1.55 (2H, m) 및 1.28-1.24 (6H, m). m/z (ES+) 430, 432 (M+1).
실시예 103
(3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
DMF(4㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(5-브로모-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 101, 226㎎, 0.43mmol) 및 시안화구리(I)(227㎎, 2.54mmol)의 용액을 17시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 수성 에틸렌디아민(10%, 50㎖)에 붓고, 이를 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출한다. 유기 분획을 수성 에틸렌디아민(10%, 50㎖)과 염수(50㎖)로 세척하여 배합한 다음 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(4㎖)에 용해시켜 디-3급-부틸 디카보네이트(110㎎, 0.50mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20에서 70:30으로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(92㎎, 45%)을 수득한다. m/z (ES+) 477 (M+1).
실시예 104
(3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 103의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 융점 230 내지 234℃(dec.).
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.27 (6H, m), 1.73-1.97 (3H, m), 2.19 (3H, m), 3.23 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.76 (1H, m), 4.17 (1H, t, J 8.1Hz), 4.39 (1H, s), 4.61 (1H, p, J 6.0Hz), 6.49 (1H, s), 6.88 (1H, d, J 8.7Hz), 7.32 (1H, m) 및 7.47 (5H, m); m/z (ES+) 377 (M+1).
C24H28F3N2O2·HCl·H2O의 원소 분석(%)
실측치 : C, 66.59; H, 6.80; N, 6.51
계산치 : C, 66.89; H, 7.25; N, 6.50
실시예 105
(5R,6S)-메틸 4-(디플루오로메톡시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]벤조에이트
기술 65의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, dd, J 2.1, 8.6Hz), 7.85 (1H, d, J 2.1Hz), 7.47 (2H, m), 7.25 (4H, m), 6.62 (1H, t, J 2.1Hz), 6.55 (1H, t, J 73Hz) 5.16 (1H, s), 4.97 (1H, dd, J 2., 12.3Hz), 4.62 (1H, dd, J 2.1, 12.3Hz), 4.13 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.18 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.85 (3H, m) 및 1.37 (9H, s).
실시예 106
(5R,6S)-메틸 3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
기술 66의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, dd, J 8.67, 214 Hz), 7.80 (1H, d, J 2.1Hz), 7.44 (2H, m), 7.17-7.30 (3H, m), 6.85 (1H, d, J 8.7Hz), 6.67 (1H, t, J 2.1Hz), 5.15 (1H, s), 4.98 (1H, dd, J 2.0, 12.2Hz), 4.67 (1H, dd, J2., 12.2Hz), 4.36-4.51 (2H, m), 4.13 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.14 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.79-1.89 (3H, m) 및 1.36 (9H, s).
실시예 107
(3S,5R,6S)-메틸 4-(디플루오로메톡시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]벤조에이트
실시예 105의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.96 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.13 (1H, d, J 5.9Hz), 6.59 (1H, t, J 73Hz), 5.22 (1H, s), 4.23 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.89 (3H, s) 3.77 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.75 (3H, m) 및 1.37 (9H, s).
실시예 108
(3S,5R,6S)-메틸 3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
실시예 106의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, m), 7.83 (2H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 6.82 (1H, d, J 8.4Hz), 5.22 (1H, s), 4.38-4.52 (2H, m), 3.94 (1H, m) 3.88 (3H, s), 3.74 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 1.76-1.81 (3H, m) 및 1.38 (9H, s).
실시예 109
(3S,5R,6S)-{4-(디플루오로메톡시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}카복스아미드
메탄올(100㎖) 중의 (3S,5R,6S)-메틸 4-(디플루오로메톡시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]벤조에이트(실시예 107, 730㎎, 1.41mmol)의 냉각(0℃) 용액을 암모니아 가스로 포화시킨 다음, 밀봉 시험관 속에서 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(50:50)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(410㎎, 58%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, 광폭 s), 8.00 (1H, dd, J 2.1, 8.6Hz), 7.64 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.15 (1H, d, J 8.6Hz), 6.57 (1H, t, J 73Hz), 5.78 (1H, 광폭 s), 5.53 (1H, 광폭 s), 4.34 (1H, t, J 8.8Hz), 4.10 (2H, m), 3.68 (1H, t, J 8.8Hz), 2.75 (1H, m), 2.30 (3H, m), 1.65 (3H, m) 및 1.47 (9H, s).
실시예 110
(3S,5R,6S)-{3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}카복스아미드
실시예 108의 화합물로부터 실시예 109의 방법에 따라 제조한다. m/z (ES+) 535 (M+1)
실시예111
(3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
트리플루오로아세트산 무수물(252㎕, 1.8mmol)을 1,4-디옥산(20㎖) 중의 (3S,5R,6S)-{4-(디플루오로메톡시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}카복스아미드(실시예 109, 410㎎, 0.82mmol)과 피리딘(332㎕, 4.1mmol)의 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(50㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(75:25)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 검(347㎎, 87%)으로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50 (4H, m), 7.25 (4H, m), 7.15 (1H, d, J 8.6Hz), 6.60 (1H, t, J 73Hz), 5.13 (1H, 광폭 s), 4.16 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.67 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.75 (3H, m) 및 1.47 (9H, s).
실시예 112
(3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 110의 화합물로부터 실시예 111의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.48-7.56 (4H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 6.84 (1H, d, J 8.5Hz), 5.14 (1H, s), 4.42 (2H, q, J 7.8Hz), 4.25 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.67-3.84 (2H, m), 2.84-3.00 (1H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 1.64-1.75 (3H, m) 및 1.37 (9H, s).
실시예 113
(3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 111의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (1H, 광폭 s), 9.05 (1H, 광폭 s), 7.70 (1H, dd, J 2.0, 8.5Hz), 7.50 (5H, m), 7.31 (1H, t, J 73Hz), 7.20 (1H, d, J 8.5Hz), 6.58 (1H, d, J 2.0Hz), 4.51 (1H, 광폭 s), 4.14 (1H, t, J 8.1Hz), 3.78 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.09 (3H, m), 및 1.70 (3H, m). m/z (ES+) 385 (M+1).
실시예 114
(3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 112의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (1H, 광폭 s), 8.96 (1H, 광폭 s), 7.66 (1H, dd, J 6.7, 1.9Hz), 7.44-7.54 (5H, m), 7.18 (1H, d, J 8.7Hz), 6.66 (1H, d, J 1.9Hz), 4.81-4.88 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.16 (1H, t, J 8.0Hz), 3.72 (1H, m), 3.26 (2H, m), 3.06 (1H, 광폭 m), 1.99-2.17 (3H, m) 및 1.60-1.81 (3H, m). m/z (ES+) 417 (M+1).
실시예 115
(5R,6S)-{4-(사이클로부틸옥시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}카복스아미드
기술 68의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 1.70-1.93 (4H, m), 2.14-2.21 (3H, m), 2.42-2.34 (3H, m), 3.07-3.20 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.66-4.75 (2H, m), 5.00 (1H, dd, J 12.3, 2.0Hz), 5.16 (1H, 광폭 s), 6.20 (2H, 광폭 s), 6.67 (1H, 광폭 s), 6.74 (2H, d, J 8.5Hz), 7.20-7.29 (3H, m), 7.47 (2H, d, J 8.0Hz), 7.60 (1H, d, J 2.2Hz) 및 7.64 (1H, dd, J 8.5, 2.2Hz).
실시예 116
(3S,5R,6S)-{4-(사이클로부틸옥시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}카복스아미드
트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 (5R,6S)-{4-(사이클로부틸옥시)-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}카복스아미드(실시예 115, 0.5g)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90:10:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 잔류물을 메탄올(25㎖)과 아세트산(0.5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 카본 상의 수산화팔라듐(50㎎)을 가하여 혼합물을 수소 대기하 50psi에서 2일 동안 진탕시킨다. 상기 혼합물을 여과시키고, 카본 상의 수산화팔라듐 추가량(50㎎)을 가하여 혼합물을 수소 대기하 50psi에서 24시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(15㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.14㎖) 및 디-3급-부틸디카보네이트(130㎎)를 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 검(210㎎)으로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.64-1.93 (5H, m), 2.08-2.27 (4H, m), 2.39-2.48 (3H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.64 (1H, app. t, J 9.0Hz), 3.93 (1H, 광폭 d, J 12.7Hz), 3.98-4.09 (1H, m), 4.35 (1H, app. t, J 8.6Hz), 4.69 (1H, 대략 팔중선, J 7.0Hz), 5.68 (1H, 광폭 s), 6.73 (1H, d, J 8.6Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.62 (2H, d, J 7.7Hz), 7.90 (1H, d, J 8.5Hz) 및 8.06 (1H, 광폭 s).
실시예 117
(3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(사이클로부틸옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 116의 화합물로부터 실시예 111의 방법에 따라 제조한다.]
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 1.67-1.81 (4H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.09-2.22 (4H, m), 2.41 (1H, dd, J 12.9, 8.3Hz), 2.44-2.54 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.65 (1H, app. t, J 8.4Hz), 3.68-3.76 (1H, m), 4.01 (1H 광폭 d, J 13.1Hz), 4.26 (1H, app. t, J 8.4Hz), 4.68 (1H, 대략 팔중선, J 7.1Hz), 5.16 (1H, 광폭 s), 6.71 (2H, d, J 8.5Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33 (2H, app. t, J 7.1Hz), 7.42 (1H, d, J 1.9Hz), 7.45 (1H, dd, J 8.4, 1.9Hz) 및 7.54 (2H, d, J 7.7Hz). m/z (ES+) 489 (M+1).
실시예 118
(3S,5R,6S)-3-[5-(시아노-2-(사이클로부틸옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 117의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다. 융점(MeOH/3급-부틸 메틸 에스테르) 252 내지 254℃.
1H NMR (D2O) δ 1.59-1.82 (3H, m), 1.87-1.96 (3H, m), 2.04-2.23 (3H, m), 2.26-2.41 (2H, m), 3.11-3.24 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.47 (1H, 광폭 d, J 10.3Hz), 3.74 (1H, 대략 팔중선t, J 8.6Hz), 4.14 (1H, app. t, J 8.2Hz), 4.34 (1H, s), 4.60 (1H, 대략 팔중선, J 7.1Hz), 6.40 (1H, d, J 1.9Hz), 6.66 (1H, d, J 8.7Hz), 7.27 (1H, dd, J 8.6, 1.9Hz) 및 7.35-7.52 (5H, m). m/z (ES+) 389 (M+1).
C25H25N2O2·HCl·1.25H2O 원소 분석(%)
실측치 : C, 66.82; H, 7.01; N, 6.38
계산치 : C, 67.10; H, 7.10; N, 6.26
실시예 119
(5R,6S)-3-[2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 69의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.34 (9H, s), 1.82-1.94 (3H, m), 2.12-2.16 (1H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 4.13-4.16 (1H, m), 4.48 (1H, d, J 11.7Hz), 4.91 (1H, d, J 11.7Hz), 5.13 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.29 (4H, m), 7.43 (2H, d, J 7.2Hz) 및 7.74 (1H, d, J 8.6Hz).
실시예 120
(5R,6S)-3-[2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 염산염
실시예 119의 화합물로부터 실시예 2에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.96-2.18 (3H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 4.49 (1H, d, J 12.5Hz), 4.91 (1H, d, J 12.5Hz), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.42-7.45 (2H, m) 및 7.61 (1H, d, J 8.7Hz).
실시예 121
(3S,5R,6S)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
사이클로프로필메틸 브로마이드(0.078㎖, 0.8mmol)를 DMF(5㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 44, 330㎎, 0.67mmol)과 탄산칼륨(103㎎, 0.75mmol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 물(20㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카에서 헥산/EtOAc(90:10)으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150㎎)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.31-0.35 (2H, m), 0.61-0.65 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.72-1.84 (3H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 3.39 (1H, 광폭 s), 3.62-3.68 (1H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.27-4.32 (1H, m) 5.21 (1H, s), 6.74-6.77 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.21-7.33 (3H, m) 및 7.56 (1H, d, J 7.5Hz).
실시예 122
(3S,5R,6S)-3-3[2-(사이클로프로필메틸옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 121의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 0.29-0.28 (2H, m), 0.56-0.58 (2H, m), 1.14-1.18 (1H, m), 1.78-2.02 (2H, m), 2.16-2.26 (3H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 4.18-4.22 (1H, m), 4.40 (1H, s), 6.20 (1H, s), 6.92 (1H, d, J 9.0Hz), 7.02-7.06 (1H, m) 및 7.45-7.53 (6H, m).
실시예 123
(3S,5R,6S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 10㎎)을 디메틸포름아미드(2㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 46, 100㎎)의 용액에 가한다. 상기 혼합물을 비등이 감소할 때까지 실온에서 교반하여, 메틸 요오다이드(0.4㎖)를 가하여 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(10㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(3x10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(102㎎)로서 수득한다. m/z (ES+) 492 (M+1).
실시예 124
(3S,5R,6S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 123의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.18 (2H, s), 1.54 (2H, d, J 11.1Hz), 1.87 (1H, d, J 12.2Hz), 2.04 (2H, d, J12.0Hz), 2.73 (1H, t, J 12.4Hz), 3.10 (1H, dd, J 8.0, 10.4Hz), 3.18 (1H, d, J 11.7Hz), 3.65 (3H, s), 4.02 (1H, t, J 7.6Hz), 6.52 (1H, d, J 2.1Hz), 6.69 (1H,d , J 8.6Hz), 7.25 (4H, m) 및 7.43 (3H,m).
실시예 125
(3S,5R,6S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸)-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 124의 화합물로부터 실시예 5의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.9 (2H, t, J 7.3Hz), 1.29 (2H, s), 1.35 (1H, q, J 7.35Hz), 1.54 (1H, dt, J 9.8, 4Hz), 1.62 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.15 (1H, d, J 12.3Hz), 3.11 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (1H, m), 4.08 (1H, t, J 8.0Hz), 6.52 (1H, s), 6.77 (1H, d, J 8.6Hz), 7.25 (1H, s), 7.35 (4H, m), 7.58 (1H, m) 및 8.13 (1H, s).
실시예 126
(5R,6S)-3-(2-메탄설포닐페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 71의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, dd, J 7.7, 1.34Hz), 7.61-7.47 (4H, m), 7.36-7.26 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J 7.33, 1.51Hz), 6.16 (1H, t, J 2.15Hz), 5.19 (1H, s), 4.90 (1H, dd, J 12.5, 2.1Hz), 4.56 (1H, dd, J 12.5, 2.2Hz), 4.11 (1H, dt, J 12.3Hz), 3.20 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.17 (1H,m), 1.90 (3H, m) 및 1.35 (9H, s). m/z (ES+) 470 (M+1).
실시예 127
(5R,6S)-3-(2-메탄설포닐페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 126의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CD3OD) δ 7.89 (1H, m), 7.50-7.22 (8H, m), 6.33 (1H, m), 5.71 (1H, t, J 2.1Hz), 4.87 (1H, dd, J 12.5, 2.2Hz), 4.76 (5H, 광폭 s), 4.39 (1H, dd, J 12.5, 2.2Hz), 4.28 (1H, s), 3.38 (1H, 광폭 d, J 11.7Hz), 3.13 (1H, td, J 10.2, 2.5Hz), 2.71 (3H,s) 및 2.27-1.87 (4H, m). m/z (ES+) 370 (M+1).
실시예 128
(3S,5R,6S)-3-(2-메탄설포닐페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 127의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.9 (1H, dd, J 7.7, 1.99Hz), 7.55 (2H, 광폭 d), 7.38 (3H, m), 7.21 (2H, m), 6.16 (1H, d, J 7.3Hz), 5.01 (2H, 광폭 s), 4.39 (1H, q, J 8.9Hz), 4.17 (1H, t, J 8.3Hz), 3.88 (1H, s), 3.47 (1H, m), 3.33 (1H, dm, J 13.2Hz), 3.04 (3H, s), 2.88 (1H, td, J 12.61Hz), 2.17 (3H, m), 1.86 (1H, dd, J 12.7, 10.3Hz) 및 1.60 (2H, m). m/z (ES+) 372 (M+1).
실시예 129
(5R,6S)-메틸{4-하이드록시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}에타노에이트
기술 73의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.53 (2H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J 2.27, 8.31Hz), 6.86 (1H, d, J 2.27Hz), 6.82 (1H, d, J 8.31Hz), 6.51 (1H, t, J 2.06Hz), 6.33 (1H, 광폭 s), 5.24 (1H, 광폭 s), 4.98 (1H, dd, J 2.01, 12.44Hz), 4.62 (1H, dd, J 2.01, 12.44Hz), 4.03-4.10 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.02-3.10 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 1.75-1.88 (3H, m) 및 1.42 (9H, s).
실시예 130
(5R,6S)-메틸[4-하이드록시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]에타노에이트
실시예 129의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.37-7.42 (2H, m), 7.16-7.30 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J 2.18, 8.40Hz), 6.70 (1H, d, J 2.18Hz), 6.68 (1H, d, J 8.40Hz), 5.87 (1H, t, J 2.18Hz), 4.82 (1H, dd, J 2.06, 12.54Hz), 4.30 (1H, dd, J 2.06, 12.54Hz), 3.78 (1H, s), 3.65 (3H,s), 3.44 (2H, s), 3.25-3.36 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J 2.83, 12.39Hz), 1.97-2.09 (2H, m) 및 1.65-1.84 (2H, m).
실시예131
(3S,5R,6S)-메틸[4-하이드록시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]에타노에이트
실시예 130의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, 광폭 s), 7.50-7.54 (2H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J 2.11, 8.18Hz), 6.65 (1H, d, J 8.18Hz), 5.99 (1H, d, J 2.11Hz), 3.89-4.04 (2H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.11-3.16 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J 7.84, 10.36Hz), 2.78-2.87 (1H, m) 및 1.62-2.06 (6H, m)
실시예 132
(3S,5R,6S)-메틸 {4-하이드록시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}에타노에이트
N-에틸 디이소프로필아민(0.324㎖, 1.9mmol)을 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 (3S,5R,6S)-메틸[4-하이드록시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]에타노에이트(실시예 131, 309㎎, 0.81mmol)와 디-3급-부틸 디카보네이트(400㎎, 1.83mmol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. N-에틸 디이소프로필아민(0.324㎖, 1.9mmol)를 추가로 가하여 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이를 포화 수성 탄산수소나트륨(100㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(259㎎, 66%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.55-7.58 (2H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 6.71 (1H, d, J 8.75Hz), 5.99 (1H, 광폭 s), 5.35 (1H, 광폭 s), 4.22 (1H, dd, 7.13, 8.95Hz), 3.90-3.98 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.84-2.88 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J 8.84, 12.87Hz), 2.05-2.24 (3H, m), 1.72-1.82 (3H, m) 및 1.35 (9H, s).
실시예 133
(3S,5R,6S)-메틸 {4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}에타노에이트
요오도메탄(0.051㎖, 0.81mmol)을 아세톤(10㎖) 중의 (3S,5R,6S)-메틸 {4-하이드록시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}에타노에이트(실시예 131, 259㎎, 0.54mmol)와 탄산칼륨(149㎎, 1.08mmol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 검(179㎎, 67%)으로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ7 .55-7.58 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J 2.25, 8.28Hz), 7.04 (1H, d, J 2.25Hz), 6.80 (1H, d, J 8.28Hz), 5.21 (1H, 광폭 s), 4.16-4.20 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.69-3.72 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.82-2.94 (1H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 1.72-1.78 (3H, m) 및 1.37 (9H, s).
실시예 134
(3S,5R,6S)-{4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-3-일]페닐}에탄아미드
실시예 133의 화합물로부터 실시예 109의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.54-7.57 (2H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J 8.27, 2.24Hz), 6.81 (1H, d J 8.27Hz), 5.31 (1H, 광폭 s), 5.17 (1H, 광폭 s), 4.25 (1H, dd, J 6.84, 14.75Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.00 (1H, t, J 7.07Hz), 2.80-2.84 (1H, m), 2.27-2.31 (2H, m), 2.12-2.16 (1H, m), 1.66-1.73 (3H, m) 및 1.39 (9H, s).
실시예 135
(3S,5R,6S)-3-[5-(시아노메틸)-2-메톡시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 134의 화합물로부터 실시예 111의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.54-7.57 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J 2.34, 8.36Hz), 7.05 (1H, d, J 2.34Hz), 6.83 (1H, d, J 8.36Hz), 5.21 (1H, 광폭 s), 4.20 (1H, t, J 6.84Hz), 3.96-4.02 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.68-3.79 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.84-2.96 (1H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.06-2.23 (2H, m), 1.73-1.78 (3H, m) 및 1.37 (9H, s).
실시예 136
(3S,5R,6S)-3-[5-(시아노메틸)-2-메톡시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 135의 화합물로부터 실시예 111의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (1H, 광폭 d), 8.84 (1H, 광폭 d), 7.55-7.58 (2H, m), 7.48-7.51 (3H, m), 7.09 (1H, d, J 8.52Hz), 6.87 (1H, d, J 8.52Hz), 6.34 (1H, s), 4.47-4.50 (1H, m), 4.09 (1H, t, J 7.63Hz), 3.72 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.08-3.30 (4H, m), 1.96-2.07 (3H, m) 및 1.77-1.85 (3H, m), m/z (ES+) 363 (M+1).
실시예 137
(5R,6S)-(4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐)카복스아미드
기술 63의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.81-2.11 (4H, m), 3.02-3.16 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.10-4.16 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, dd, J 2, 12Hz), 4.95-5.01 (1H, dd, J 2, 12Hz), 5.16 (1H, s), 6.66 (1H, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.19-7.58 (5H, m) 및 7.59 (1H, d, J 2.2Hz), m/z (ES+) 465 (M+1).
실시예 138
(5R,6S)-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐]카복스아미드
실시예 137의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.63 (1H, m), 1.86-1.96 (3H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.81 (1H, s), 3.87 (3H, s), 4.20-4.25 (1H, dd, J 2, 12Hz), 4.77-4.83 (1H, dd, J 2, 12Hz), 6.43 (1H, s), 7.04-7.39 (7H, m) 및 7.77-7.81 (1H, dd, J 2, 8.6Hz).
실시예 139
(3S,5R,6S)-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐}카복스아미드
실시예 138의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.85 (3H, m), 1.97-2.08 (3H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.63-3.88 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 6.90 (1H, d, J 8.60Hz), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J 2.04Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.93 (1H, 광폭 s) 및 9.55 (1H, 광폭 s). m/z (ES+) 367 (M+1).
실시예 140
(3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
탄산칼륨(250㎎)을 메탄올(10㎖)과 물(1㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(트리플루오로아세틸)아자-스피로[4.5]데칸(기술 72, 160㎎)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물로 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 CH2Cl2/MeOH(97.5:2.5에서 92.5에서 7.5로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.79 (3H, m), 2.01-2.09 (3H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.71-.3.76 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 4.47-4.50 (1H, m), 6.67 (1H, d, J 2.0Hz), 6.99 (1H, J 8.7Hz) 및 7.47-7.63 (5H, m), m/z (ES+) 349 (M+1).
실시예 141
(5R,6S)-메틸 {4-메톡시-3-[6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일]페닐}에타노에이트
기술 74의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47 (2H, d, J 7.3Hz), 7.26 (2H, t, J 7.3Hz), 7.19 (1H, t, J 7.3Hz), 7.16 (1H, dd, J 8.4, 2.3Hz), 6.94 (1H, d, J 2.3Hz), 6.86 (1H, d, J 8.4Hz), 6.61 (1H, t, J 2.1Hz), 5.15 (1H, s), 4.96 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 4.63 (1H, dd, J 12.0, 2.1Hz), 4.14 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.11 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.95-1.74 (3H, m) 및 1.37 (9H, s).
실시예 142
(5R,6S)-메틸 [4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]에타노에이트
실시예 141의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.37 (2H, d, J 6.9Hz), 7.16 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J 8.4, 2.2Hz), 6.76 (1H, d, J 8.4Hz), 6.70 (1H, d, J 2.2Hz), 6.10 (1H, t, J 2.1Hz), 4.86 (1H, dd, J 11.9, 2.1Hz), 4.33 (1H, dd, J 11.9, 2.1Hz), 3.76 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.27 (1H, m), 2.81 (1H, m) 및 2.10-1.61 (5H, m). m/z (ES+) 394 (M+1).
실시예 143
(3S,5R,6S)-메틸 [4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]에타노에이트
실시예 142의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 7.52 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J 8.4, 2.1Hz), 6.87 (1H, d, J 8Hz), 6.03 (1H, d J 2.1Hz), 4.74 (2H, 광폭 s), 4.39 (1H, s), 4.10 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.51 (1H, m), 3.42 (2H, s), 3.34-3.18 (2H, m) 및 2.21-1.80 (6H, m). m/z (ES+) 396 (M+1).
실시예 144
(3S,5R,6S)-3-(5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
피리딘(2㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 38, 320㎎, 0.65mmol)의 냉각(0℃) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.12㎖, 0.71mmol)을 가하여, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 황산구리(II)(80㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(3x60㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(80㎖)과 염수(80㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 진공하에서 증발시킨다. 실리카에서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(160㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.75 (3H, m), 2.11 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.66 (1H, q, J 7.9Hz), 3.72 (1H, m), 4.0 (1H, m), 4.23 (1H, t J 6.5Hz), 5.18 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.30 (4H, m) 및 7.53 (2H, d, J 7.1Hz).
실시예 145
(3S,5R,6S)-3-(5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 144의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.78-2.00 (3H, m), 2.0702,36 (3H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.44 (1H, s), 6.09 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.36 (1H, d, J 9.2Hz) 및 7.50-7.55 (6H, m).
실시예 146
(3S,5R,6S)-7-{[5-(디메틸아미노메틸)-1H-[1.2.3]트리아졸-4-일]메틸}-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 이염산염
디메틸아민을 디옥산(3㎖) 중의 (3S,5R,6S)-7-(4-아지도부트-2-인-1-일)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(기술 76, 98㎎) 용액을 통해 10분 동안 버블링시킨다. 상기 혼합물을 밀봉 시험관 속에서 80℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 상기 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(3x5㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 CH2Cl2/MeOH/NH3(수성)(98:2:0에서 90:10:1로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 잔류물을 에테르에 용해시켜 과량의 에테르계 염화수소로 처리한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (6H, t, J 6.2Hz), 1.62 (1H, m), 1.68-1.92 (2H, m), 2.04-2.26 (3H, m), 2.68 (6H, s), 3.07 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.58-3.72 (1H, m), 3.74-3.96 (2H, m), 4.10-4.39 (4H, m), 4.66 (1H, q, J 6.0Hz), 4.6 (1H, 광폭 s), 6.45 (1H, s), 7.09 (1H, d J 8.6Hz), 7.36-7.68 (5H, m) 및 8.00-8.10 (1H, m), m/z (ES+) m/z 558 (M+1).
실시예 147
(3S,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸)-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 19의 화합물로부터 실시예 5의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.54 (1H, dt, J 13, 4Hz), 1.58-1.64 (1H, m), 1.77 (1H, t, J 12Hz), 1.94 (1H, dd, J 12, 12Hz), 2.00-2.22 (2H, m), 2.37 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.13 (1H, t, J 8Hz), 3.38-3.52 (2H, m), 3.74-3.92 (2H, m), 4.11 (1H, t, J 8Hz), 4.22 (2H, q, J 8Hz), 5.95 (1H, dd, J 9, 4.5Hz), 6.76 (1H, dt, J 9, 3Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.56 (2H, 광폭 s, ArH) 및 7.92 (1H, s). m/z (ES+) m/z 491 (M+1).
C25H26F4N4O2의 원소 분석(%)
실측치 : C, 60.76; H, 5.28; N, 11.15
계산치 : C, 61.22; H, 5.34; N, 11.42
실시예 148
(5R,6S)-3-[2-디메틸아미노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔
기술 78의 화합물 및 (5R,6S)-3-트리부틸스탄닐-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47 (2H, d, J 7.4Hz), 7.29-6.94 (6H, m), 6.36 (1H, t, J 2.1Hz), 5.12 (1H, s), 4.92 (1H, dd, J 12.6, 2.1Hz), 4.61 (1H, dd, J 12.6, 2.1Hz), 4.13 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.57 (6H, s), 2.05 (1H, m), 1.85 (3H, m) 및 1.35 (9H, s).
실시예 149
(5R,6S)-3-[2-디메틸아미노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔
실시예 148의 화합물로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조한다.
실시예 150
(3S,5R,6S)-3-[2-디메틸아미노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 149의 화합물로부터 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. m/z (ES+) m/z 421 (M+1).
실시예 151
(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
포름산(35㎖, 0.95mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 (±)-(5R*,6S*)-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 84, 125㎎, 0.36mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(8.3㎎, 0.036mmol), 트리-o-톨릴포스핀(21㎎, 0.071mmol), 트리부틸아민(282㎖, 1.23mmol) 및 2-요오도아니졸(112㎖, 0.87mmol)로 이루어진 교반 탈기 용액에 가하여 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 팔라듐(II) 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 트리부틸아민 및 2-요오도아니졸 2당량을 가하여 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 여과하여 디에틸 에테르(15㎖)로 희석시키고, 물(5㎖), 염산(2M, 10㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(10㎖)으로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(80:20)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일(28㎎, 17%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 7.8Hz), 7.18-7.32 (10H, m), 6.92 (1H, t, J 7.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.7Hz), 5.42 (1H, s), 5.19 (1H, d, J 12.4Hz), 5.16 (1H, d, J 12.6Hz), 4.13 (1H, t, J 6.6Hz), 4.02-4.10 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.87 (1H, dt, J 4.4, 12.7Hz), 2.54 (1H, dd, J 7.2, 12.7Hz), 2.23 (1H, Dt, J 5.5, 12.5Hz), 1.95 (1H, dd, J 10.4, 12.6Hz) 및 1.64-1.84 (3H, m). m/z (ES+) 458 (M+1).
실시예 152
(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
카본 상의 팔라듐(10%, 10㎎)을 에탄올(10㎖) 중의 (±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(페닐메톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 151, 17㎎, 0.037mmol) 및 사이클로헥센(2㎖)의 교반 용액에 가하여 생성된 현탁액을 5시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(95:5:1)로 용출시키면서 분취용 막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오레지색 오일(4㎎, 33%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47 (2H, dd, J 1.9, 7.9Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.10 (1H, dt, J 1.7, 7.8Hz), 6.97 (1H, d, J 7.6Hz), 6.81 (1H, t, J 7.5Hz), 6.72 (1H, d, J 8.2Hz), 3.94 (1H, t, J 7.6Hz), 3.68 (1H, dd, J 7.9, 10.6Hz), 3.63 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.16-3.26 (1H, m), 2.78 (1H, dt, J 2.7, 12.3Hz), 2.28-2.38 (1H, m), 2.15 (1H, dd, J 8.0 12.4Hz), 1.92-2.10 (2H, m) 및 1.56-1.70 (4H, m). m/z (ES+) 324 (M+1).
실시예 153
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
트리에틸실란(0.1㎖, 0.6mmol)을 트리플루오로아세트산(1㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-2-엔(기술 92, 14㎎, 0.03mmol)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 트리에틸실란(0.1㎖, 0.6mmol)을 추가로 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 톨루엔(2x10㎖)으로 공비화시킨다. 포화 수성 탄산나트륨을 가하여 혼합물을 디클로로메탄(3x10㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(120:8:1)로 용출시키면서 분취용 막 크로마토그래피로 정제하여 검(6㎎)을 수득한다. 검을 HPLC[HIPRB 칼럼(250x4.6㎜); 25mM KH2PO4중의 40% MeCN, 0.2% 트리에틸아민, pH 3.1, 210㎚]로 분석한 결과, 검이 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔, (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(1.5:2.5:1의 비율)의 혼합물로 이루어진 것으로 나타났다.
실시예 154
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
트리에틸실란(0.25㎖, 1.6mmol)을 트리플루오로아세트산(2㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 92, 32㎎, 0.08mmol)의 용액에 가하여 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득한 잔류물을 톨루엔(2x10㎖)으로 공비화시킨다. 포화 수성 탄산나트륨을 가하여 생성된 혼합물을 디클로로메탄(4x20㎖)으로 추출하다. 합한 유기 분획을 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/암모니아(120:8:1)로 용출시키면서 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 검(6㎎)을 수득한다. 검을 HPLC[HIPRB 칼럼(250x4.6㎜); 25mM KH2PO4중의 40% MeCN, 0.2% 트리에틸아민, pH 3.1, 210㎚]로 분석한 결과, 검이 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸과 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸(2:1의 비율)의 혼합물로 이루어진 것으로 나타났다.
실시예 155
(3R,5R,6S)-3,6-비스(페닐)-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
(2S,3R,2'R)-3-(1-3급-부톡시카보닐)-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-페닐프로판-1-올(기술 95, 13㎎, 0.03mmol)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시킨다. 피리딘(0.038㎖, 0.045mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(3.2㎖, 0.039mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(10㎖)을 가한 혼합물을 물(10㎖)로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카에서 에틸 아세테이트/헥산(25:75)으로 용출시키면서 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(6.4㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.61-7.59 (2H, m), 7.35-7.30 (4H, m), 7.27-7.22 (4H, m), 5.34 (1H, s), 4.31 (1H, t, J 8.1Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.89 (1H, t, J 8.9Hz), 3.62-3.54 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.70-2.65 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 1.92-1.85 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m), 1.70-1.54 (3H, m) 및 1.47 (9H, s). m/z (ES+) 394 (M+1).
실시예 156
(3R,5R,6S)-3,6-비스(페닐)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 155의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.51-7.48 (2H, m), 7.35-7.33 (3H, m), 7.21-7.13 (3H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 4.04-3.99 (1H, t, J 7.9Hz), 3.66 (1H, s), 3.66-3.60 (1H, m), 3.26-3.22 (1H, m), 2.85-2.79 (1H, m), 2.75 (1H, 광폭 s), 2.24-2.11 (2H, m), 2.03-1.94 (2H, m) 및 1.73-1.61 (3H, m). m/z (ES+) 294 (M+1).
실시예 157
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
메탄설포닐 클로라이드(10㎖, 0.14mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(2㎖) 중의 트리에틸 아민(42㎖, 0.3mmol)과 기술 39의 생성물(19㎎, 0.043mmol)의 교반 용액에 가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시켜 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(20㎖)으로 희석시켜 염산(2M, 10㎖)과 포화 수성 탄산나트륨(10㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란(3㎖)에 용해시켜 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 100㎎)과 함께 18시간 동안 환류하에 가열한 다음 냉각시켜 염산 용액(2M, 20㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 포화 수성 염화나트륨(10㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(80:20)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸 및 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸을 1:3 혼합물(8㎎, 44%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.61 (2H, d, J7.6Hz, 3R 이성체), 7.57 (2H, d, J 7.5Hz, 3S 이성체), 7.05-7.34 (5H, m 3R 및 3R 이성체), 6.80-6.98 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 5.37 (1H, s, 3R 이성체), 5.25 (1H, s, 3S 이성체), 4.31 (1H, t, J 7.4Hz, 3R 이성체), 4.21 (1H, t, J 7.2Hz, 3S 이성체), 3.95-4.04 (1H, m, 3R 및 3R 이성체), 3.82 (3H, s, 3R 이성체), 3.81 (3H, s, 3S 이성체), 3.64-3.81 (2H, m, 3R 및 3S 이성체), 2.85 (1H, dt, J 5.9 및 12.1Hz, 3S 이성체), 2.67 (1H, dt, J 4.9, 12.7Hz, 3R 이성체), 2.59 (1H, dd, J 7.3 및 12.7Hz, 3R 이성체), 2.37 (1H, dd, J 8.0 및 12.6Hz, 3S 이성체), 2.21 (1H, dd, J 9.1, 12.6Hz, 3S 이성체), 2.08-2.23 (1H, m, 3R 및 3S 이성체), 1.93 (1H, dd, J 10.4, 1.24Hz, 3R 이성체), 1.64-1.78 (3H, m, 3R 및 3S 이성체), 1.47 (9H, s, 3R 이성체) 및 1.38 (9H, s, 3S 이성체). m/z (ES+) 424 (M+1).
실시예 158
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 157의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸과 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸의 혼합물로서 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.51-7.59 (2H, m, 3R 및 3R 이성체), 7.32-7.45 (3H, m, 3S 및 3R 이성체), 7.05-7.13 (1H, m 3R 및 3R 이성체), 6.97 (1H, d J 7.6 Hz, 3R 이성체), 6.81 (1H, t, J 7.5Hz, 3R 이성체), 6.71-6.82 (1H, m 3R 및 3R 이성체), 6.69 (1H, t, J 7.5Hz, 3S 이성체), 6.43 (1H, d, J 7.6Hz, 3S 이성체), 4.09 (1H, t, J 7.8Hz, 3R 이성체), 3.94 (1H, t, J 7.6Hz, 3S 이성체), 3.67-3.87 (1H, m, 3R 및 3R 이성체), 3.68 (4H, s, 3R 이성체), 3.63 (3H, s, 3S 이성체), 3.53 (1H, m, 3R 이성체), 3.17-3.25 (1H, m, 3R 및 이성체), 2.75-2.84 (1H, m, 3R 및 3R 이성체) 및 1.55-2.37 (8H, m, 3R 및 3R 이성체). m/z (ES+) 324 (M+1).
실시예 159
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디클로로메탄(1㎖)과 무수 피리딘(0.067㎖) 중의 (2S,3R,2'R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시-2-페닐피페리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올(기술 101, 0.073g, 0.166mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.015㎖, 0.2mmol)를 가한다. 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 피리딘(1㎖)을 가하여 용액을 오일욕에서 80℃에서 2시간 더 가열한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 묽은 수성 황산구리 용액과 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 물과 포화 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5)로 용출시켜 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.55㎎)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.56 (2H, d J 7.9Hz), 7.25 (2H, t J 7.2Hz), 7.20-7.17 (1H, m), 6.88 (1H, td J 7.5Hz 및 1Hz), 6.79 (1H, d J 7.8Hz), 5.30 (1H, s), 4.24 (1H, t J 7.4Hz), 3.90-3.79 (3H, m), 3.75 (3H, s), 2.67 (1H, tD J 12.0Hz 및 4.5Hz), 2.53 (1H, dD J 12.6Hz 및 7.2Hz), 2.14 (1H, td J 12.5Hz 및 5.7Hz), 1.85 (1H, dd J 12.4Hz 및 10.4Hz), 1.65 (1H, 광폭 d J 12.8Hz), 1.63-1.47 (2H, m) 및 1.40 (9H, s). m/z (ES+) 424 (M+1).
실시예 160
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 159의 화합물로부터 실시예 188의 방법에 따라 제조한다. 융점 243 내지 253℃.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 7.57 (2H, m), 7.53 (3H, m), 7.11 (1H, t J 8.1Hz), 6.95 (1H, d H 7.7Hz), 6.80 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.02 (1H, t J 7.64), 3.77 (1H, dd J 10.5Hz 및 8.3Hz), 3.63 (3H, s), 3.40 (1H, 광폭 d), 3.18 (1H 광폭 t), 2.34-2,21 (3H, m), 2.07 (1H, m) 및 1.96-1.83 (3H, m).
실시예 161
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2-온
N,N'-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥시-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-온(실시예 52, 100㎎, 0.19mmol)과 팔라듐 아세테이트(10mg)의 혼합물을 30분 동안 질소로 탈기시킨다. 칼륨 포르메이트(42㎎, 0.50mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물(10㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2x10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(44㎎, 0.08mmol, 44%)로서 수득한다.1H NMR로 확인한 결과, 이는 (3S,5R,6S)- 및 (3R,5R,6S)-부분입체이성체인 것으로 나타났으며, 이를 5% 에탄올/0.1% DEA를 함유하는 헥산으로 용출시키면서 KR60 칼럼을 사용하는 분취용 액체 크로마토그래피로 분리시켜 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2-온,1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J 2.59, 8.96Hz), 7.02 (1H, d, J 2.59Hz), 6.88 (1H, d, 8.96Hz), 5.35 (1H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.70 (1H, t, J 11.02Hz), 2.70-2.97 (2H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J 11.32, 12.97Hz), 1.72-1.97 (3H, m) 및 1.46 (9H, s), 및 (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸-2-온,1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.50-7.53 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J 2.91, 8.97Hz), 6.90 (1H, d, J 2.91Hz), 6.83 (1H, d, J 8.97Hz), 5.31 (1H, 광폭 s), 4.02-4.10 (1H, m), 3.92 (1H, t, J 10.56Hz), 3.64 (3H, s), 2.91-3.02 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J 10.04, 12.98Hz), 2.29-2.52 (2H, m), 1.80-1.87 (3H, m) 및 1.36 (9H, s)을 수득한다.
실시예 162
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-2-온 염산염
실시예 161의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다. 융점 244 내지 245℃.
1H NMR (360MHz, MDSO-d6) δ 10.20 (1H, 광폭 s), 9.40 (1H, 광폭 s), 7.60-7.62 (2H, m), 7.52-7.54 (3H, m), 7.23 (1H, dD, J 2.61, 9.03Hz), 7.04 (1H, d, J 9.03Hz), 6.88 (1H, d, J 2.61Hz), 4.67 (1H, 광폭 s), 3.73 (3H, s), 3.34-3.38 (1H, m), 3.10-3.12 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J 9.78, 12.65Hz) 및 1.93-2.20 (6H, m). m/z (ES+) 422 (M+1).
실시예 163
(3R,5R,6S)- 및 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
(5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(실시예 35, 3.88g)을 에틸 아세테이트(15㎖)와 메탄올(15㎖)에 용해시킨다. 카본 상의 수산화팔라듐(1.00g)을 가하여 생성된 현탁액을 수소 대기(50psi)하에서 72시간 동안 진탕시킨다. 상기 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(75:25)로 용출시키면서 중압 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(191㎎),1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.70 (2H, d, J 7.3Hz), 7.33 (2H, t, J 7.3Hz), 7.26 (1H, d, J 7.3Hz), 7.05 (1H, 광폭 s), 6.96 (2H, m), 6.82 (1H, d, J 9.4Hz), 5.43 (1H, s), 4.27 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.33 (1H, m), 1.87-1.58 (4H, m) 및 1.50 (9H, s), 및 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(2.3g),1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.81 (1H, m), 2.18 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.62 (1H, t, J 7.2Hz), 3.92 (1H, m), 3.98 (1H, d, J 13.2Hz), 4.23 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8.5Hz), 6.94 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.31 (2H, m) 및 7.55 (2H, d, J 7.8Hz),을 수득한다.
실시예 164
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
(3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 163, 180㎎)을 디메틸포름아미드(2㎖)에 용해시켜 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 23㎎)을 가한다. 비등(effervescence)이 중단된 다음, 메틸 요오다이드(0.1㎖)를 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물(5㎖)을 적가한다. 상기 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켜 에틸 아세테이트(3x10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일(235㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.61 (2H, d, J 7.9Hz), 7.36-7.24 (3H, m), 7.09 (2H, m), 6.82 (1H, d, J 8.7Hz), 5.35 (1H, s), 4.30 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.89-3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.77 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.90-1.66 (4H, m) 및 1.47 (9H, s).
실시예 165
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 164의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.88 (1H, dD, J 12.6, 10.9Hz), 1.99 (2H, m), 2.13 (1H, d, J 15.4Hz), 2.34 (2H, m), 2.39 (1H, m), 3.25 (1H, dt, J 15.8, 3.3Hz), 3.45 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79 (1H, dD, J 8.3, 1.2Hz), 4.09 (1H, t, J 7.5Hz), 4.48 (1H, s), 6.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J 8.9Hz), 7.58 (3H, t, J 2.6Hz) 및 7.64 (2H, t, J 3.6Hz).
실시예 166
(3R,5R,6S)-7-벤질-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염(실시예 165, 100㎎, 0.2mmol)과 탄산칼륨(38㎎)을 디메틸 포름아미드(0.5㎖)에 용해시킨다. 벤질 브로마이드(0.3㎖)를 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물(㎖)로 희석시켜 에테르(3x10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(5㎖)에 용해시켜 에테르계 염화수소(1M, 1㎖)를 가한다. 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 결정성 고체(19㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, d6-DMSO) δ 1.75 (3H, m), 2.01 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.96 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.41 (1H, d, J 9.74Hz), 6.92 (1H, d, J 8.9Hz), 7.05 (1H, s), 7.13 (1H, d, J 8.65Hz), 7.31 (2H, d, J 6.53Hz), 7.42 (3H, m), 7.60 (4H, m) 및 7.91 (1H, m).
실시예 167
(3R,5R,6S)- 및 (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 45의 화합물로부터 실시예 163의 방법에 따라 제조한다. (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸,1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.58-1.75 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.33 (1H, dt, J 4, 13Hz), 2.70 (1H, dd, J 8.6, 13Hz), 2.79 (1H, dt, J 3, 13Hz), 3.84 (1H, qn), 3.93-3.97 (2H, m), 4.31 (1H, t, J 9Hz), 5.44 (1H, s), 6.89 (1H, d, J 9Hz), 7.23-7.35 (5H, m) 및 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES+) 478 (M+1). (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸,1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.34 (9H, s), 1.72-1.82 (3H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (1H, dD, J 9.13 Hz), 2.79-2.88 (1H, m), 3.65 (1H, qn, J 8.6 Hz), 3.94-3.98 (2H, m), 4.24 (1H, dD, J 7, 9Hz), 5.33 (1H, s), 6.83 (1H, d, J 9Hz), 7.01 (1H, s), 7.23-7.34 (5H, m) 및 7.55 (2H, d, J 7.5 Hz). m/z (ES+) 478 (M+1).
실시예 168
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
(3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 167)로부터 실시예 164의 방법에 따라 제조한다. m/z (ES+) 492 (M+1).
실시예 169
(3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 168의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (500MHz, CDCl3+CD3OD) δ 1.71-1.78 (3H, m), 1.94-1.98 (1H, m), 2.13-2.24 (3H, m), 3.00 (1H, dt, J 3, 12Hz), 3.42 (1H, dd, J 4, 12Hz), 3.61 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J 8, 14Hz), 3.96-4.01 (2H, m), 6.71 (1H, d, J 8Hz), 7.04 (1H, d, J 2Hz), 7.32 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.38-7.36 (3H, m) 및 7.42-7.44 (2H, m). m/z (ES+) 392 (M+1).
실시예 170
(3R,5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디메틸포름아미드(100㎖) 중의 2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)요오도벤젠(기술 103, 21.8g, 55.2mmol), (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86, 7.0g, 22.1mmol), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(6.18g, 22.2mmol), 염화리튬(9.35g, 0.22mol) 및 칼륨 포르메이트(5.64g, 67.0mmol)으로 이루어진 혼합물을 파이어스톤 벨브(firestone valve)(5x)로 탈기시킨다. 팔라듐 아세테이트(491㎎, 2.2mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 파이어스톤 벨브(5x)로 탈기시킨다. 상기 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)요오도벤젠(기술 103, 4.32g, 11.0mmol), 칼륨 포르메이트(2.78g, 33.5mmol) 및 팔라듐 아세테이트(260㎎, 1.1mmol)를 추가로 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반하고 냉각하여 여과시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 물(600㎖)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(2x300㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(300㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/CH2Cl2(75:25에서 0:100으로 증가시킴)로 용출시킨 다음 CH2Cl2/EtOAc(95:5)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.42g, 73%)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.56 (2H, d, J 7, 7Hz), 7.40-7.20 (8H, m), 7.14 (1H, d, J 2.0Hz), 7.00 (1H, dd, J 8.9, 2.0Hz), 6.88 (1H, d, J 8.9Hz), 5.30 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.27 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.87 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.67 (3H, m) 및 1.42 (9H, s).
실시예 171
(3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
카본 상의 팔라듐(10%, 0.59g)을 메탄올-물(99:1, 200㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 170, 6.10g, 10.5mmol)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 수소 대기(50psi)하에서 72시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하여 에탄올로 세척하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 CH2Cl2/EtOAc(99:1에서 90:10으로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.70 (2H, d, J 7.3Hz), 7.33 (2H, t, J 7.3Hz), 7.26 (1H, d, J 7.3Hz), 7.05 (1H, 광폭 s), 6.96 (2H, m), 6.82 (1H, d, J 9.4Hz), 5.43 (1H, s), 4.27 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.33 (1H, m), 1.87-1.58 (4H, m) 및 1.50 (9H, s).
실시예 172
(3R,5R,6S)-3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 171의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.83-2.35 (7H, m), 3.20 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.05 (1H, t, J 8.0Hz), 4.29 (1H, s), 6.79 (1H, d, J 9.4Hz), 7.02 (2H, m) 및 7.54 (5H, 광폭 s). m/z (ES+) 394 (M+1).
실시예 173
(3R,5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 103의 화합물 및 (5R,6S)-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 90)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.54-6.80 (12H, m), 5.25 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.26 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.86 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.66 (3H, m) 및 1.42 (9H, s). m/z (ES+) 546 (M+1-C4H8).
실시예 174
(3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 173의 화합물로부터 실시예 171의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.72 (1H, m), 1.83 (3H, m), 2.25 (1H, td, J 12.5, 4.8Hz), 2.69 (2H, m), 3.72 (1H, qn), 3.98 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J 9.4, 5.4Hz), 4.25 (1H, dd, J 9.3, 7.4Hz), 5.39 (1H, s), 6.81 (1H, d, J 9.4Hz), 6.98 (4H, m) 및 7.57 (2H, dd, J 8.7, 5.6Hz).
실시예 175
(3R,5R,6S)-3-[2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 105의 화합물 및 (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.65 (3H, m), 1.98 (1H, m), 2.15 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.28 (1H, m), 5.07 (2H, m), 5.30 (1H, s), 6.42 (1H, t, J 74Hz), 6.85 (1H, d, J 8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.8Hz), 7.07 (1H, d, J 2.8Hz), 7.22-7.39 (8H, m) 및 7.56 (2H, m). m/z (ES+) 566 (M+1).
실시예 176
(3R,5R,6S)-3-[5-(디플루오로메톡시)-2-하이드록시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 175의 화합물로부터 실시예 171의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.64 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.33 (1H, dt, J 4.8, 13.0Hz), 2.72 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J 9.4, 5.3Hz), 4.27 (1H, dd, J 9.4, 7.4Hz), 5.43 (1H, s), 6.40 (1H, t, J 74Hz), 6.80 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.33 (2H, m) 및 7.60 (2H, m). m/z (ES+) 476 (M+1).
실시예 177
(3R,5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 107의 화합물 및 (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다. 7.56 (2H, d, J 7.4Hz), 7.39-7.21 (8H, m), 7.01 (1H, dd, J 9.4, 2.7Hz), 6.84 (2H, m), 5.30 (1H, s), 5.05 (2H, s), 4.27 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.84 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.66 (3H, m) 및 1.42 (9H, s). m/z (ES+) 518 (M+1).
실시예 178
(3R,5R,6S)-3-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 177의 화합물로부터 실시예 171의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.31 (1H, dt, J 13.0, 4.9Hz), 2.67-2.79 (2H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.24-4.29 (1H, m), 5.42 (1H, s), 6.73-6.85 (3H, m), 7.23-7.35 (3H, m) 및 7.60 (2H, d, J 7.5Hz). m/z (ES+) 428 (M+1).
실시예 179
(3R,5R,6S)-3-(5-벤질옥시-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 110의 화합물 및 (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 7.9Hz), 7.53-7.21 (8H, m), 6.91 (1H, d, J 1.9Hz), 6.78 (2H, m), 5.32 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.43 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.29 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.82 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.77-1.65 (3H, m), 1.45 (9H, s) 및 1.31 (6H, d, J 6.0Hz). m/z (ES+) 558 (M+1).
실시예 180
(3R,5R,6S)-3-(5-하이드록시-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 179의 화합물로부터 실시예 171의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 7.5Hz), 7.32 (2H, t, J 7.5Hz), 7.24 (1H, t, J 7.5Hz), 6.76 (1H, d, J 3.0Hz), 6.73 (1H, d, J 8.7Hz), 6.63 (1H, dd, J 8.7, 3.0Hz), 5.32 (1H, s), 4.77 (1H, s), 4.41 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.28 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.82 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.79-1.62 (3H, m), 1.45 (9H, s) 및 1.36 (6H, d, J 6.0Hz). m/z (ES+) 468 (M+1).
실시예 181
(3R,5R,6S)-3-(5-하이드록시-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
에탄올계 염화수소(5M, 4㎖)를 에탄올(2㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(5-하이드록시-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 180, 43㎎, 0.09mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 에테르-에탄올로부터 결정화시킨다. 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체(34㎎, 92%)로서 수득한다. 융점: 175-178℃.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 7.63 (2H, m), 7.56 (3H, m), 6.70 (1H, d, J 8.6Hz), 6.57 (1H, dd, J 8.6, 2.9Hz), 6.52 (1H, d, J 2.9Hz), 4.88 (2H, 광폭 s), 4.60 (1H, s), 4.32 (1H, s), 4.27 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.11 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.02-1.84 (3H, m), 1.14 (3H, d, J 6.0Hz) 및 1.36 (3H, d, J 6.0Hz). m/z (ES+) 368 (M+1).
C23H29NO3·HCl·0.4H2O의 원소 분석(%)
실측치 : C, 67.24; H, 7.59; N, 3.43
계산치 : C, 67.19; H, 7.55; N, 3.41
실시예 182
(3R,5R,6S)-3-[2,4-비스(메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
2,4-(디메톡시)요오도벤젠 및 (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 8Hz), 7.36-7.20 (3H, m), 7.14 (1H, d, J 9Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 5.35 (1H, s), 4.32-4.24 (1H, m), 3.97 (1H, 광폭 d, J 12Hz), 3.85-3.75 (2H, m), 3.80 (6H, s), 2.73 (1H, dt, J 12, 4.5Hz), 2.55 (1H, dd, J 12, 6.5Hz), 2.20 (1H, dt, J 12, 5.6hz), 1.94-1.84 (1H, m), 1.80-1.60 (3H, m) 및 1.47 (9H, s). m/z (ES+) 454 (M+1).
실시예 183
(3R,5R,6S)-3-[2,4-비스(메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 182의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 7.60-7.40 (5H, m), 6.84 (1H, 광폭 d, J 9Hz), 6.40-6.32 (2H, m), 4.26 (1H, s), 3.98 (1H, t, J 7.7Hz), 3.78-3.70 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J 12, 4Hz), 3.17 (1H, dt, J 11, 3Hz), 2.40-2.15 (3H, m), 2.07 (1H, 광폭 d, 13Hz) 및 1.96-1.78 (3H, m). m/z (ES+) 354 (M+1).
실시예 184
(3R,5R,6S)-3-[2-디플루오로메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
에틸 클로로디플루오로아세테이트(0.86㎖)를 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 171, 1.5g) 및 탄산칼륨(1.4g)의 교반 가열(110℃) 혼합물에 적가한다. 가스가 서서히 방출되는지를 관찰하여, 가스 방출이 끝날 때까지 상기 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물(150㎖)로 희석시킨다. 혼합물을 에테르(3x20㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10)로 용출시키면서 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(800㎎)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.63-1.72 (4H, m), 2.26 (1H, dt, J 12.5, 5.0Hz), 2.63-2.82 (2H, m), 3.81-4.04 (3H, m), 4.23-4.36 (1H, m), 5.34 (1H,s), 6.53 (1H, t, J 73Hz), 7.12-7.36 (6H, m) 및 7.58-7.61 (2H, m). m/z (ES+) 544 (M+1).
실시예 185
(3R,5R,6S)-3-[2-디플루오로메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 184의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.58-1.71 (3H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.35-2.43 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.55 (1H, t, J 9Hz), 3.82 (1H, t, J 10Hz), 3.96 (1H, t, J 7.5Hz), 6.10 (1H, t, J 7.3Hz), 6.83 (1H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.53 (2H, 광폭 s), 9.18 (1H, 광폭 s) 및 10.16 (1H, 광폭 s). m/z (ES+) 444 (M+1).
실시예 186
(3R,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 171의 화합물로부터 기술 108의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.33-1.35 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-1.93 (1H, m), 2.17-2.33 (4H, m), 2.5-2.59 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.80-3.83 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.35 (3.55 (1H, s), 6.81 (1H, d, J 8.9Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.30-7.34 (2H, m) 및 7.60 (2H, d, J 7.9Hz). m/z (ES+) 434 (M+1-CO2 tBu).
실시예 187
(3R,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 186의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.01 (3H, d, J 6.0Hz), 1.07 (3H, d, J 6.0Hz), 1.78 (1H, m), 2.00-2.10 (3H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 4.39 (1H, s), 6.61 (1H, d, J 9.2Hz), 6.86-6.89 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.56-7.58 (3H, m) 및 7.66 (2H, m). m/z (ES+) 436 (M+1).
실시예 188
(3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.68㎖)을 피리딘(4㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 171, 1g)의 교반 냉각(0℃) 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하여 16시간 동안 교반한다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.34㎖)을 추가로 가하여 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 수성 황산구리(II)를 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO2)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20)로 용출시키면서 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.78 (3H, m), 2.25 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J 13.7Hz), 4.27 (1H, dd, J 8.7, 6.9Hz), 5.30 (1H, s), 7.27 (1H, m), 7.31 (5H, m) 및 7.57 (2H, d, J 7.6Hz).
실시예 189
(3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디옥산(5㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 188, 200㎎), 비닐트리부틸 주석(0.11㎖), 리튬 클로라이드(80㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎)으로 이루어진 혼합물을 파이어스톤 벨브(5x)를 사용하여 탈기시킨다. 상기 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열한 다음 냉각시켜 여과한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨다. 상기 혼합물을 헥산(30㎖)으로 세척한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(85:15)로 용출시키면서 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.62 (3H, m), 1.83 (1H, m), 2.25 (1H, td), 2.63 (1H, dd, J 7.5Hz), 2.76 (1H, td), 3.82 (1H, qn), 3.90 (1H, t, J 8.3Hz), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, t, J 7.3Hz), 5.36 (2H, m), 5.57 (1H, d, J 16.7Hz), 6.97 (1H, dd, J 11.0, 16.9Hz), 7.15 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.76 (1H, d, J 8.5Hz) 및 7.60 (2H, d, J 7.6Hz).
실시예 190
(3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 189의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 0.53 (1H, t, J 15.1Hz), 0.72 (1H, t, J 11.9Hz), 0.90 (1H, m), 1.09 (3H, m), 1.95 (1H, td, J 12.4Hz), 2.16 (1H, dd, J 12.8Hz), 2.52 (1H, t, J 9.7Hz), 2.78 (1H, t, J 7.9Hz), 3.08 (1H, s), 3.92 (1H, d, J 11.04Hz), 4.18 (1H, d, J 17.2Hz), 4.83 (1H, dd, J 17.2, 10.9Hz), 5.83 (2H, m), 6.16 (1H, d, J 8.5Hz) 및 6.37 (5H, m).
실시예 191
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 167의 화합물로부터 실시예 201의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.64-1.80 (3H, m), 1.96 (1H, dd, J 13.0, 8.3Hz), 2.21 (1H, dt, J 13.0, 5.4Hz), 2.62 (1H, dd, J 12.2, 7.0Hz), 2.88 (1H, dt, J 13.3, 4.0Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.29-4.31 (1H, m), 4.42 (2H, q, J 7.9Hz), 5.32 (1H, s), 6.88 (1H, d, J 8.6Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.51 (1H, d, J 8.6Hz) 및 7.54-7.63 (3H, m). m/z (ES+) 560 (M+1).
실시예 192
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 191의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.60-1.74 (3H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 2.12 (1H, dt, J 13.0, 4.3Hz), 2.20-2.38 (3H, m), 2.77 (1H, dt, J 12.4, 3.0Hz), 3.24 (1H, dt, J 12.4, 4.0Hz), 3.62 (1H, dd, J 9.7, 8.3Hz), 4.07 (1H, t, J 7.2Hz), 6.72 (1H, t, J 7.3Hz), 7.24-7.34 (4H, m), 7.39 (1H, d, J 8.6Hz) 및 7.42-7.48 (2H, m). m/z (ES+) 460 (M+1).
실시예 193
(3R,5R,6S)-3-[2,5-비스(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 176의 화합물로부터 실시예 184의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 7.5Hz), 7.33 (2H, t, J 7.5Hz), 7.25 (1H, t, J 7.5Hz), 7.15 (1H, d, J 2.8Hz), 7.12 (1H, d, J 8.8Hz), 7.00 (1H, dd, J 8.8, 2.8Hz), 6.50 (1H, t, J 73.3hz), 6.48 (1H, t, J 73.5Hz), 5.34 (1H, s), 4.28 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.84 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.26 (1H, m), 1.84-1.65 (4H, m) 및 1.46 (9H, s). m/z (ES+) 526 (M+1).
실시예 194
(3R,5R,6S)-3-[2,5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 193의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.83 (1H, m), 1.98 (2H, m), 2.08-2.36 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.30 (1H, s), 6.46 (1H, t, J 73Hz), 6.73 (1H, t, J 74Hz), 7.05 (3H, m, ArH) 및 7.55 (5H, 광폭 s). m/z (ES+) 426 (M+1).
C22H23F4NO3·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 56.8; H, 5.0; N, 3.3
계산치 : C, 57.2; H, 5.2; N, 3.0
실시예 195
(3R,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 178의 화합물로부터 실시예 184의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.64-1.83 (4H, m), 2.26 (1H, dd, J 12.8, 7.6Hz), 2.63-2.80 (2H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.26-4.29 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.47 (1H, t, 73.4Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.59 (2H, d, J 7.9Hz). m/z (ES+) 478 (M+1).
실시예 196
(3R,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 195의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.42-2.00 (7H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.97 (1H, s), 6.11 (1H, t, J 73.3Hz), 6.58-6.74 (3H, m) 및 7.58-7.61 (6H, s). m/z (ES+) 378 (M+1).
실시예 197
(3R,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 178의 화합물로부터 실시예 201의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.57-1.76 (4H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.18-2.23 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.24-4.38 (3H, m), 5.30 (1H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 6.89 (1H, dt, J 12.9, 4.4Hz), 7.05 (1H, dd, J 13.6, 74.3Hz), 7.25-7.35 (3H, m) 및 7.59 (2H, d, J 10.9Hz). m/z (ES+) 454 (M+1-C4H8).
실시예 198
(3R,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 197의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.880-1.97 (3H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.26-2.37 (3H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.38-3.41 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J 103, 8.3Hz), 4.13 (1H, t, J 7.5Hz), 4.29-4.47 (3H, m), 6.83-6.89 (3H, m), 7.48-7.50 (3H, m) 및 6.29 (2H, m), m/z (ES+) 410 (M+1).
실시예 199
(3R,5R,6S)-3-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 178의 화합물로부터 실시예 108의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.30-1.33 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.78 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.77 (1H, dt, J 12.5, 4.0Hz), 3.77-3.87 (2H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.29 (1H, t, J 7.2Hz), 4.43-4.51 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.82-6.88 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J 9.6, 3.0Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.32 (2H, m) 및 7.60 (2H, d, J7.9 Hz). m/z (ES+) 470 (M+1).
실시예 200
(3R,5R,6S)-3-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 199의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.00 (3H, d, J 6.0Hz), 1.04 (3H, d, J 6.0Hz), 1.81 (1H, t, J 12.6 Hz), 1.96-2.00 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 2.26-2.32 (1H, m), 2.40-2.43 (1H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J 10.8, 8.3Hz), 4.09 (1H, t, J 8.0Hz), 4.24-4.28 (2H, m), 6.90-6.99 (3H, m) 및 7.56 (1H, s). m/z (ES+) 370 (M+1).
실시예 201
(3R,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트(127㎎, 0.45mmol)를 DMF(3㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(5-하이드록시-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 180, 140㎎, 0.3mmol)과 탄산칼륨(104㎎, 0.75mmol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 60℃에서 가열한 다음, 4시간 및 22시간 후에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트(338㎎, 1.2mmol)와 탄산칼륨(166㎎, 1.2mmol)을 추가로 가한다. 46시간 후, 상기 혼합물을 냉각시켜 수성 시트르산(10%, 20㎖)에 부어 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 수성 시트르산(10%, 2x20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 CH2Cl2/EtOAc(85:15에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(138㎎, 84%)을 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.31 (6H, d, J 6.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 3.77-4.00 (3H, m), 4.25-4.35 (3H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 5.38 (1H, s), 6.70-6.82 (2H, m), 6.90 (1H, d, J 2.9Hz), 7.24-7.35 (3H, m) 및 7.61 (2H, d, J 7.6Hz). m/z (ES+) 550 (M+1).
실시예 202
(3R,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 201의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 0.99 (3H, d, J 6.0Hz), 1.04 (3H, d, J 6.0Hz), 1.77-1.84 (1H, m), 1.98-2.05 (3H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.32 (1H, s), 4.43 (2H, dd, J 16.8, 8.3Hz), 6.74-6.80 (3H, m) 및 7.58-7.61 (5H, m). m/z (ES+) 450 (M+1).
실시예 203
(3R,5R,6S)-3-[2,5-비스(이소프로폭시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 180의 화합물로부터 기술 108의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 7.7Hz), 7.32 (2H, t, J 7.7Hz), 7.23 (1H, t, J 7.7Hz), 6.82 (1H, d, J 2.9Hz), 6.77 (1H, d, J 8.9Hz), 6.69 (1H, dd, J 8.9, 2.9Hz), 5.32 (1H, s), 4.43 (1H, 칠중선, J 6.0hz), 4.29 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.83 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.79-1.63 (3H, m), 1.45 (9H, s) 및 1.30 (12H, d, J 6.0hz). m/z (ES+) 510 (M+1).
실시예204
(3R,5R,6S)-3-[2,5-비스(이소프로폭시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 203의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다. 융점 233 내지 236℃.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 7.68 (2H, m), 7.62 (3H, m), 6.82 (1H, d, J 8.9Hz), 6.75 (1H, dd, J 8.9, 2.7Hz), 6.65 (1H, d, J 2.7Hz), 4.88 (2H, 광폭 s), 4.49 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.38 (1H, 칠중선, J 6.0Hz) 4.37 (1H, s), 4.16 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.27 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.09-1.90 (3H, m), 1.32 (6H, d, J 6.0Hz), 1.21 (3H, d, J 6.0Hz) 및 1.15 (3H, d, J 6.0Hz). m/z (ES+) 410 (M+1).
실시예 205
(3R,5R,6S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
5-클로로2-메톡시요오도벤젠 및 (5R,6S)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.59-1.83 (3H, s), 2.12-2.22 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.20-4.24 (1H, m), 5.28 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, d, J 8.6Hz), 7.07-7.27 (5H, m) 및 7.53-7.55 (2H, m). m/z (ES+) 458 (M+1).
실시예 206
(3R,5R,6S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 205의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.78-2.29 (7H, m), 3.22 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.68-3.74 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.29 (1H, s), 6.85-6.88 (1H, d, J 8.8Hz), 7.13-7.14 (1H, d, J 2.5Hz), 7.17-7.21 (1H, dd, J 2.5, 8.8Hz) 및 7.56-7.59 (5H, m). m/z (ES+) 358 (M+1).
실시예 207
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 171의 화합물로부터 실시예 201의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 1.61-1.67 (1H, s), 1.80-1.87 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.26-4.33 (2H, q, J 8Hz), 5.23 (1H, s), 6.73-6.75 (1H, d, J 8.9Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.17-7.27 (3H, m) 및 7.50-7.52 (2H, m). m/z (ES+) 576 (M+1).
실시예 208
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 207의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.83-1.89 (1H, m), 1.90-2.04 (3H, m), 2.25-2.33 (3H, m), 3.21-3.35 (1H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.07-4.12 (1H, m), 4.27-4.31 (2H, q, J 8.5Hz), 4.35 (1H, s), 6.81-6.84 (1H, d, J 8.9Hz), 6.99-7.05 (2H, m) 및 7.54-7.61 (5H, m). m/z (ES+) 476 (M+1).
실시예 209
(3R,5R,6S)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
사이클로프로필메틸 브로마이드(112㎎)를 디메틸포름아미드(5㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 171, 274㎎)과 탄산칼륨(192㎎)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하여 물(100㎖)에 붓고 이를 에틸 아세테이트(2x25㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수(2x)와 물로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5에서 90:10으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(178㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.23-0.28 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 0.81 (1H, m), 1.18 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.63-1.72 (3H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.12-2.16 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.27 (1H, m), 5.27 (1H, s), 6.68-6.71 (1H, d, J 8.89Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.03 (1H, m) 및 7.52-7.54 (2H, m). m/z (ES+) 548 (M+1).
실시예 210
(3R,5R,6S)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 209의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360Hz, D2O) δ -0.01-0.00 (2H, m), 0.57-0.59 (2H, m), 0.94 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.21 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.99 (1H, m), 4.35 (1H, m), 6.28-6.30 (1H, d, J 9.0Hz), 6.67-6.68 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.46-7.52 (3H, m) 및 7.61-7.63 (2H, m). m/z (ES+) 448 (M+1).
실시예 211
(3R,5R,6S)-3-[2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 170의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.83-1.91 (4H, m), 2.08-2.24 (2H,m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.31 (3H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.21 (1H, s), 6.86-6.89 (1H, m), 6.93 (1H,m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.24-7.25 (2H, m), 7.32-7.34 (3H, m) 및 7.44-7.46 (5H, m). m/z (ES+) 484 (M+1).
실시예 212
(3R,5R,6S)-3-[5-(디플루오로메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 176의 화합물로부터 실시예 201의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 1.55-1.68 (3H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.17-4.20 (1H, m), 4.24-4.31 (2H, q, J 8.0Hz), 5.22 (1H, s), 6.38 (1H, t, J 74Hz), 6.72 (1H, d, J 8.8Hz), 6.91-6.93 (1H, dd, J2.8, 8.8Hz), 7.03 (1H, d, J 2.8Hz), 7.15-7.27 (3H, m) 및 7.50-7.52 (2H, m). m/z (ES+) 558 (M+1).
실시예 213
(3R,5R,6S)-3-[5-(디플루오로메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 212의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.89-2.32 (7H, m), 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.65-3.71 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 4.29 (1H, s), 4.29-4.37 (2H, q, J 8.5Hz), 6.67 (1H, t, J 74Hz), 6.87-7.02 (3H, m) 및 7.54 (5H, s). m/z (ES+) 458 (M+1).
실시예 214
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
2,2-디플루오로에틸 브로마이드(120㎎)를 디메틸포름아미드(4㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-(디플루오로메톡시)-2-하이드록시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 176, 200㎎)과 탄산칼륨(145㎎)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하여 염수에 붓고 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(3x)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(178㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.62-1.76 (3H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.18-2.23 (1H, m), 2.57-2.62 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.83-3.84 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.11-4.24 (2H, td, J 8.9, 12.9Hz), 4.27 (1H, m), 5.33 (1H, s), 6.12 (1H, tt, J 55Hz, 4Hz), 6.43 (1H, t, J 74Hz), 6.77-6.80 (1H, d, J 8.8Hz), 6.97-6.98 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.22-7.34 (3H, m) 및 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES+) 484 (M+1-C4H8).
실시예 215
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 214의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.88-2.33 (7H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 4.04-4.13 (3H, m), 4.29 (1H, s), 6.06 (1H, tt, J 55,4Hz), 6.66 (1H, t, J 74Hz), 6.67-7.03 (3H, m) 및 7.55 (5H, s). m/z (ES+) 440 (M+1).
실시예 216
(3R,5R,6S)-3-[2-(사이클로부톡시)-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
사이클로부틸브로마이드(143㎎)를 디메틸포름아미드(10㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 171, 181㎎)과 탄산칼륨(126㎎)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하여 염수에 붓고 이를 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 합한 유기 분획을 물(3x)로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(95:5)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(96㎎)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.58-1.87 (6H, m), 2.07-2.16 (3H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 3.73-3.76 (2H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 5.27 (1H, s), 6.56-6.59 (1H, d, J 8.9Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.23-7.27 (2H, m) 및 7.52-7.55 (2H, m). m/z (ES+) 548 (M+1).
실시예 217
(3R,5R,6S)-3-[2-(사이클로부톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 216의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.50-1.77 (5H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.24-2.36 (3H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.46 (1H, s), 3.51-3.56 (1H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 6.42-6.45 (1H, d, J 8.8Hz), 6.75 (1H, m), 6.81-6.83 (1H, m) 및 7.22-7.43 (5H, m). m/z (ES+) 448 (M+1).
실시예 218
(3R,5R,6S)-3-[2-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
2-브로모에틸 메틸 에테르(52㎎)를 디메틸포름아미드(2㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 171, 150㎎)과 탄산칼륨(92㎎)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하여 물에 붓고 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수와 물로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(80:20)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(105㎎)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.71-1.77 (3H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.18-2.21 (1H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.48-3.87 (4H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.10-4.13 (2H, t, J 4.90Hz), 4.29 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.82-6.84 (1H, d, J 8.9Hz), 7.03-7.06 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.24-7.34 (3H, m) 및 7.58-7.60 (2H, m). m/z (ES+) 552 (M+1).
실시예 219
(3R,5R,6S)-3-[2-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 218의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.91-2.31 (7H, m), 3.21 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 3.66-3.72 (3H, m), 3.93-3.95 (2H, m), 4.11 (1H, m), 4.29 (1H, m), 6.88-6.91 (1H, d, J 8.9Hz), 7.04 (1H, m), 7.11 (1H, m) 및 7.56 (5H, s). m/z (ES+) 452 (M+1).
실시예 220
(3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 188의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다. 융점 250℃ 이상(EtOAc).
1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.56 (5H, 광폭 s), 7.38 (2H, d, J 10.4Hz), 7.30 (1H, d, J 8.8Hz), 4.34 (1H, s), 4.22 (1H, t, J 7.9Hz), 3.74 (1H, t, J 9.4Hz), 3.52 (1H, 광폭 d, J 9.8Hz), 3.23 (1H, 광폭 t, J 11.4Hz), 2.43-2.53 (2H, m), 2.17-2.28 (2H, m) 및 1.95-2.02 (3H, m). m/z (ES+) 526 (M+1).
C22H21F6NO5S·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 47.19; H, 3.58; N, 2.69
계산치 : C, 47.02; H, 3.95; N, 2.49
실시예 221
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
2-브로모-1,1-디플루오로에탄(100㎎, 0.69mmol)을 DMF(5㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 171, 159㎎, 0.32mmol)과 탄산칼륨(110㎎, 0.8mmol)의 혼합물에 가하여 생성된 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가한 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(75:25)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(148㎎, 82%)을 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.58-1.76 (1H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.06-4.32 (2H, m), 5.34 (1H, s), 6.14 (1H, m), 6.80 (1H, d, J 8.9Hz), 7.06-7.10 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.20-7.36 (3H, m), 7.56-7.62 (2H, m). m/z (ES+) 558 (M+1).
실시예 222
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 221의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, D2O) δ 1.89-2.42 (7H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 6.10 (1H, d, J 9.05Hz), 7.06-7.10 (2H, m) 및 7.58 (5H, s). m/z (ES+) 458 (M+1).
실시예 223
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디옥산(5㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 188, 200㎎), 테트라사이클로프로필 주석(기술 116, 108㎎), 리튬 클로라이드(80㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎)으로 이루어진 혼합물을 파이어스톤 벨브(3x)를 사용하여 탈기시키고 이를 110℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켜 헥산(20㎖)으로 세척한다. 헥산 분획을 아세토니트릴(2x20㎖)로 추출하고, 합한 아세토니트릴 분획을 메탄올계 불화칼륨(5%, 5㎖)로 처리한다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(85:15)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.63 (2H, dm, J 12.5Hz), 0.98 (2H, d, J 8.5Hz), 1.45 (9H, s), 1.67 (4H, m), 1.81 (1H, dd, J 12.8, 9.7Hz), 2.04 (1H, m), 2.26 (1H, td, J 8.4, 5.1Hz), 2.70 (1H, dd, J 12.7, 7.8Hz), 2.78 (1H, td, J 12.5Hz), 3.91 (1H, t, J 8.3Hz), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, qn), 4.29 (1H, t, J 7.6Hz), 5.37 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.04 (1H, d, J 8.5Hz), 7.25 (1H, d, J 3.6Hz), 7.3 (1H, m), 7.33 (1H, t, J 7.1Hz) 및 7.61 (2H, d, J 7.7Hz). m/z (ES+) 462 (M+1-C4H8).
실시예 224
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 223의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.3 (2H, dm, J 16.8Hz), 0.57 (2H, dd, J 6.6Hz), 1.10 (1H, m), 1.69 (3H, m), 2.06 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J 13.0, 7.9Hz), 2.46 (1H, m), 2.62 (1H, qn), 2.87 (1H, t), 3.45 (1H, d, J 7.1Hz), 3.59 (1H, t, J 8.8Hz), 3.90 (1H, s), 4.09 (1H, t, J 7.7Hz), 6.88 (3H, s), 7.33 (3H, m) 및 7.63 (2H, 광폭 s). m/z (ES+) 418 (M+1).
실시예 225
(3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
기술 118의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.47 (7H, m), 6.71 (1H, d, J 8.4Hz), 3.83 (1H, t, J 7.2Hz), 3.62 (1H, s), 3.46 (1H, t, J 8.8Hz), 3.00-3.05 (1H, m), 2.62-2.71 (1H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m) 및 1.49-1.68 (3H, m).
실시예 226
(3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
물(50㎖)을 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(3급-부톡시카보닐)옥시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 119, 427㎎)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 염화암모늄 용액(포화, 50㎖)을 가하여, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 검(337㎎)으로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.56-7.59 (2H, m), 7.26-7.42 (5H, m), 6.90 (1H, d, J 9.0Hz), 5.43 (1H, s), 4.29 (1H, dd, J 9.5, 7.4Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 3.80-3.82 (1H, m), 2.67-2.81 (2H, m), 2.31-2.37 (1H, m), 1.59-1.88 (4H, m) 및 1.51 (9H, s).
실시예 227
(3R,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 226의 화합물로부터 실시예 201의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.55-7.63 (4H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 6.87 (1H, d, J 8.5Hz), 5.32 (1H, s), 4.43 (2H, q, J 7.8Hz), 4.28-4.30 (1H, m), 3.95-3.96 (1H, m), 3.83-3.85 (2H, m), 2.79-2.81 (1H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 1.70-1.69 (3H, m) 및 1.45 (9H, s).
실시예 228
(3R,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 227의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다. 융점 258 내지 260℃.
1H NMR (360MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (1H, 광폭 s), 8.90 (1H, 광폭 s), 7.73 (1H, dd, J 2.0, 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J 2.0Hz), 7.54-7.55 (2H, m), 7.44-7.46 (3H, m), 7.13 (1H, d, J 8.7Hz), 4.74 (2H, q, J 8.7), 4.40 (1H, s), 4.01 (1H, t, J 7.6Hz), 3.61 (1H, dd, J 8.3, 10.3Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 3.06-3.08 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m) 및 1.86-2.14 (6H, m). m/z (ES+) 417 (M+1).
실시예 229
(3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
실시예 226의 화합물로부터 기술 108의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.48-7.62 (4H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 6.87 (1H, d, J 8.4Hz), 5.35 (1H, s), 4.64 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 3.95-4.00 (1H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 2.64-2.68 (1H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 2.23-2.27 (1H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 1.70-1.74 (4H, m), 1.46 (9H, s) 및 1.37 (6H, d, J 6.0Hz).
실시예 230
(3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 229의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다. 융점 256 내지 258℃.
1H NMR (360MHz, CMSO-d6) δ 7.76-7.82 (4H, m), 7.68-7.69 (3H, m), 7.24 (1H, d, J 8.7Hz), 4.82 (1H, 칠중선, J 6.0Hz), 4.58 (1H, 광폭 s), 4.16 (1H, t, J 7.5Hz), 3.79 (1H, dd, J 8.0, 10.7Hz), 3.45-3.74 (1H, m), 3.23-3.27 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.24-2.33 (3H, m), 1.99-2.09 (3H, m) 및 1.34 (6H, dd, J 6.0Hz). m/z (ES+) 377 (M+1).
실시예 231
(3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디옥산(10㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 188, 700㎎), 비닐트리부틸 주석(0.4㎖), 리튬 클로라이드(290㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎)으로 이루어진 혼합물을 파이어스톤 밸브(3x)를 사용하여 탈기시키고 이를 110℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시켜 헥산(15㎖)으로 세척한다. 헥산 분획을 아세토니트릴(3x10㎖)로 추출하고, 합한 아세토니트릴 분획을 메탄올계 불화칼륨(5%, 2㎖)으로 처리한다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, m), 1.77 (3H, m), 1.84 (1H, m), 2.25 (1H, td), 2.64 (1H, dd, J 12.8, 7.7Hz), 2.76 (1H, td), 3.79 (1H, qn), 3.90 (1H, t, J 17.2Hz), 3.96 (1H, dd), 4.24 (1H, t, J 8.0Hz), 5.34 (1H, s), 5.37 (1H, d, J 11.1Hz), 5.59 (1H, d, J 17.2Hz), 6.98 (1H, dd, J 17.2, 10.9Hz), 7.08 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.33 (2H, t, J 7.4Hz), 7.45 (1H, d, J 8.6Hz) 및 7.60 (2H, d, J 7.5Hz).
실시예 232
(3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 231의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CD3OD) δ 0.53 (1H, t, J 15.1Hz), 0.73 (2H, m), 0.89 (1H, m), 1.09 (3H, m), 1.96 (1H, td, J 12,4Hz), 2.16 (1H, dd, J 12.8Hz), 2.52 (1H, t, J 9.7Hz), 2.78 (1H, t, J7.1Hz), 3.08 (1H, s), 3.90 (1H, d, J 11.0Hz), 4.18 (1H, d, J 17.2Hz), 4.83 (1H, dd, J 17.2, 10.9Hz), 5.83 (2H, m), 6.17 (1H, d, J 8.5Hz) 및 6.34 (5H, m). m/z (ES+) 404 (M+1).
실시예 233
(3R,5R,6S)-3-[2-아세틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디옥산(2㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 188, 270㎎), (1-에톡시비닐)트리부틸 주석(0.15㎖), 리튬 클로라이드(108㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎)으로 이루어진 혼합물을 파이어스톤 벨브(3x)를 사용하여 탈기시키고 이를 110℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시켜 헥산(15㎖)으로 세척한다. 헥산 분획을 아세토니트릴(3x10㎖)로 추출하고, 합한 아세토니트릴 분획을 메탄올계 불화칼륨(5%, 2㎖)으로 처리한다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란(3㎖)에 용해시켜 수성 염산(6M. 2㎖)을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 수성 탄산수소나트륨(포화)으로 염기성화시키고 디클로로메탄(3x10㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(85:15)로 용출시키면서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, m), 1.72 (3H, m), 1.81 (1H, dd, J 12.9, 8.3Hz), 2.22 (1H, td), 2.58 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J 12.9, 8.3Hz), 2.76 (1H, td, 12.6Hz), 3.86 (1H, dd, J 8.8, 6.6Hz), 4.00 (1H, dd), 4.09 (1H, qn), 4.24(1H, dd, J 8.8, 7.3Hz), 5.29 (1H, s), 7.14 (1H, d, J 8.6Hz), 7.25 (1H, m), 7.34 (3H, m), 7.58 (2H, d, J 7.8Hz) 및 7.61 (1H, d, J 8.6Hz).
실시예 234
(3R,5R,6S)-3-[2-아세틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 233의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.69 (3H, m), 1.99 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (1H, dd, J 13.1, 8.3Hz), 2.45 (2H, m), 2.84 (1H, t), 3.39 (1H, d), 3.67 (1H, t, J 8.9Hz), 3.87 (1H, s), 3.99 (1H, t, J 7.6Hz), 7.05 (1H, d, J 8.4Hz), 7.08 (1H, s), 7.37 (4H, m) 및 7.59 (2H, d, J 7.1Hz). m/z (ES+) 420 (M+1).
실시예 235
(3R,5R,6S)-3-[2-포르밀-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디클로로메탄(10㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 231, 420㎎)과 메탄올(4㎖)의 교반 냉각(-78℃) 혼합물을 질소로 퍼징시킨 다음, 오존 스트림을 사용하여 혼합물을 1시간 동안 버블링시킨다. 상기 혼합물을 산소로 15분 동안 퍼징시킨 다음 질소로 15분 동안 퍼징시킨다. 디메틸 설파이드(0.3㎖)를 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(85:15)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.55 (2H, m), 1.72 (1H, d, J 9.5Hz), 1.85 (1H, dd, J 13.0, 8.4Hz), 2.25 (1H, m), 2.77 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J 9.0, 7.2Hz), 4.53 (1H, qn, J 7.2Hz), 5.36 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.59 (1H, d, J 7.6Hz), 7.87 (1H, d, J 8.5Hz) 및 10.26 (1H, s). m/z (ES+) 450 (M+1-C4H8).
실시예 236
(3R,5R,6S)-3-[2-포르밀-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 235의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.59 (3H, m), 2.20 (3H, m), 2.25 (1H, dd, J 12.7Hz), 2.80 (2H, m), 3.56 (1H, s), 3.72 (1H, t, J 9.8Hz), 3.97 (1H, t, J 7.8Hz), 7.10 (2H, s), 7.38 (3H, m), 7.50 (2H, dd, J 7.7, 3.0Hz), 7.78 (1H, d, J 9.3Hz) 및 9.53 (1H, s). m/z (ES+) 406 (M+1).
실시예 237
(3R,5R,6S)-3-(3-플루오로-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
셀렉플루어(SelecfluorTM)(630㎎)를 아세토니트릴(15㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 164, 208㎎) 용액에 가하여 생성된 혼합물을 36시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 CH2Cl2/MeOH(92:8)로 용출시키면서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일(15㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.46-1.56 (1H, m), 1.0-1.75 (3H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.16-2.37 (3H, m), 2.86 (1H, t, J 12.6Hz), 3.20-3.24 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.56 (1H, s), 3.98 (1H, t, J 7.6Hz), 6.64 (1H, s), 6.28 (1H, d, J 11Hz) 및 7.25-7.60 (5H, m). m/z (ES+) 426 (M+1).
실시예 238
(3R,5R,6S)-3-[2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
DMF(1㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메티설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 188, 230㎎), 아연 시아나이드(26㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(10㎎) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(16㎎)으로 이루어진 혼합물을 파이어스톤 벨브(5x)를 사용하여 탈기시켜 110℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x5㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/EtOAc(90:10)로 용출시키면서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(60㎎)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.56-168 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.88 (1H, dd, J 13.2, 8.0Hz), 2.26 (1H, dt, J 13.0, 5.0Hz), 2.76-2.85 (2H, m), 3.93-4.01 (3H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 5.34 (1H, s), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.3 (1H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.57-7.60 (2H, m) 및 7.68 (1H, d, J 8.6 Hz). m/z (ES+) 447 (M+1-C4H8).
실시예 239
(3R,5R,6S)-3-[2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 238의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.60-1.73 (2H, m), 1.86 (2H, mc), 1.98-2.07 (1H, m), 2.36-2.54 (2H, m), 2.79 (1H, t, J 12Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.71 (1H, t, J 9.0Hz), 4.03 (1H, t, J 8.0Hz), 7.00-7.1 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m) 및 7.55 (1H, d, J 8.5Hz). m/z (ES+) 403 (M+1).
실시예 240
(3R,5R,6S)-3-[2-에틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
메탄올(2㎖) 중의 카본 상의 수산화팔라듐(100㎎) 슬러리를 에틸 아세테이트(10㎖) 중의 (3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 231, 200㎎)의 용액에 가하여 생성된 혼합물을 수소 대기(50psi)하에서 밤새 진탕시킨다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J 7.6Hz), 1.46 (9H, s), 1.63 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.27 (1H, td, J 7.6, 5.1Hz), 2.67 (3H, m), 2.76 (1H, td, J 9.3, 3.0Hz), 3.72 (1h, qn, J 8.0Hz), 3.89 (1H, t, J 8.6Hz), 3.97 (1H, dd, J 13.1Hz), 4.24 (1H, t, J 7.8Hz), 5.35 (1H, s), 7.01 (1H, d, J 8.7Hz), 7.17 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.33 (2H, t, J 7.1Hz), 7.60 (2H, d, J7.7Hz). m/z (ES+) 450 (M+1-C4H8).
실시예 241
(3R,5R,6S)-3-[2-에틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 240의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.78 (3H, t, J 7.6Hz), 1.53 (1H, m), 1.34 (3H, m), 1.71 (1H, td, J 12.2, 4.5Hz), 2.02 (2H, q, J 7.6Hz), 2.18 (2H, m), 2.80 (1H, t, J 12.3Hz), 3.22 (1H, d), 3.53 (1H, s), 3.60 (1H, t, J 10.3Hz), 3.91 (1H, t, J 7.7Hz), 6.89 (2H, m), 6.99 (1H, d, J 8.4Hz), 7.30 (3H, m) 및 7.47 (2H, m). m/z (ES+) 406 (M+1).
실시예 242
(3R,5R,6S)-3-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 121의 화합물 및 (5R,6S)-6-페닐-1-아자-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]덱-3-엔(기술 86)으로부터 실시예 170의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, t, J 7.8Hz), 7.32-7.11 (6H, m), 5.36 (1H, s), 4.18-3.96 (4H, m), 3.83 (3H, s), 2.80 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.23 (2H, m)m, 1.88-1.64 (3H, m) 및 1.48 (9H, s). m/z (ES+) 442 (M+1).
실시예 243
(3R,5R,6S)-3-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 242의 화합물로부터 실시예 181의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.47 (2H, m), 7.34 (3H, m), 7.02 (1H, dt, Jd6.4Hz, Jt8.3Hz), 6.52 (2H, m), 3.99 (1H, s), 3.77 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.55 (1H, s), 3.22 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, 광폭 s), 2.06 (1H, m) 및 2.12 (6H, m). m/z (ES+) 342 (M+1).
실시예 244
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
나프탈렌(120㎎, 0.936mmol)을 질소 대기하에서 THF(1.5㎖)에 용해시켜 이에 새로 절단한 리튬 금속(7.0㎎, 0.94mmol)을 가한다. 그후, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 초음파 분해시켜 리튬 나프탈레나이드의 암록색 용액을 제조한다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF(0.5㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥시-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 111)(120㎎, 0.187mmol)을 1분에 걸쳐 가한다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 물(5㎖)과 에테르(10㎖)를 가한다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르(10㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(90:10에서 80:20으로 증가시킴)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(58.6㎎, 59%)로서 수득한다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.58-7.52 (2H, m), 7.36-7.17 (4H, m), 7.10-7.01 (2H, m), 5.18 (1H, 광폭 s), 4.20 (1H, t, J 6.7Hz), 4.05-3.95 (1H, m), 3.76-3.55 (3H, m), 2.92-2.79 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J 12.9Hz, 7.8Hz), 2.18-2.06 (2H, m), 1.80-1.67 (3H, m), 1.38 (9H, s) 및 0.86-0.73 (4H, m). m/z (ES+) 534 (M+1).
실시예 245
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
트리플루오로아세트산(2.5㎖)을 디클로로메탄(25㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(실시예 244, 492㎎, 0.92mmol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 수성 수산화나트륨(4M)을 사용하여 pH를 10.0으로 조정하여 혼합물을 디클로로메탄(3x50㎖)으로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 CH2Cl2/MeOH/NH3(수성)(96:4:0.4에서 94:6:0.6으로 증가시킴)로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 잔류물을 에탄올(20㎖)에 용해시켜 얼음으로 냉각시키고, 에테르계 염화수소(1m, 1.8㎖, 1.8mmol)를 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에테르(20㎖)/에탄올(0.5㎖)로부터 결정화시켜 고체를 수거하고 이를 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체(354㎎, 89%)로서 수득한다. 융점 214 내지 216℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.59 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.26 (1H, d, J 8.9Hz), 7.03 (1H, d, J 8.9, 2.2Hz), 6.20 (1H, d, J 2.2Hz), 4.85 (2H, 광폭 s), 4.43 (1H, s), 4.19 (1H, t, J 8.0Hz), 3.87 (1H, quin, J 8.0Hz), 3.76 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.25 (2H, m), 2.29-1.78 (6H, m), 0.80 (2H, m) 및 0.66 (2H, m). m/z (ES+) 434 (M+1).
C24H26F3NO3·HCl의 원소 분석(%)
실측치 : C, 61.41; H, 5.51; N, 3.08
계산치 : C, 61.34; H, 5.79; N, 2.98
실시예 246
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
나프탈렌(120㎎, 0.936mmol)을 질소 대기하에서 THF(1.5㎖)에 용해시켜 이에 새로 절단한 리튬 금속(7.0㎎, 0.94mmol)을 가한다. 그후, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 초음파 분해시켜 리튬 나프탈레나이드의 암록색 용액을 제조한다. 질소 대기하에서, THF(2㎖) 중의 (3S,5R,6S)-3-[2-(1-페닐티오사이클로프롭-1-일)옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥시-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸(기술 112, 135㎎, 0.21mmol)을 -78℃로 냉각시킨 다음, 진한 녹색이 유지될 때까지 THF 중의 리튬 나프탈레나이드 용액을 적가한다. 그후, 상기 반응물을 1분 동안 교반한 다음, 물(5㎖)을 가하여 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 에테르(10㎖)를 가하여 층을 분리시킨다. 수성상을 추가량의 에테르(10㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획은 건조(MgSO4)시켜 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 헥산/에틸 아세테이트(50:50)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(87㎎, 78%)로서 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.59 (2H, app. d, J 7.6Hz), 7.32 (2H, app. t, J 7.6Hz), 7.27-7.18 (2H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 5.32 (1H, 광폭 s), 4.29-4.21 (1H, m), 3.97 (1H, 광폭 d, J 13Hz), 3.83-3.68 (3H, m), 2.76 (1H, dt, J 13, 4.1Hz), 2.55 (1H, dd, J 13, 7.2Hz), 2.22 (1H, dt, J 12, 5.2Hz), 1.85 (1H, dd, J 13, 9.9Hz), 1.80-1.63 (3H, m), 1.46 (9H, s) 및 0.82-0.76 (4H, m). m/z (ES+) 534 (M+1).
실시예 247
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 246의 화합물로부터 실시예 245의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (2H, m), 7.36-7.26 (3H, m), 7.03 (1H, d, J 8.9Hz), 6.95 (1H, 광폭 d, J 8.9Hz), 6.81 (1H, 광폭 s), 3.92 (1H, t, J 7.4Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.20 (1H, dd, J 12, 4.2Hz), 2.77 (1H, dt, J 12, 2.8Hz), 2.30-1.93 (4H, m), 1.87 (1H, 광폭 s), 1.71-1.49 (3H, m), 0.76-0.65 (2H, m) 및 0.65-0.54 (2H, m). m/z (ES+) 434 (M+1).
실시예 248
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 113의 화합물로부터 실시예 246의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.54 (2H, d, J 7.7Hz), 7.46 (1H, d, J 8.2Hz), 7.40 (1H, s), 7.33-7.24 (4H, m), 5.17 (1H, s), 4.20 (1H, t, J 7.2Hz), 4.00 (1H, m), 3.78-3.60 (3H, m), 2.88 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J 12.9, 7.8Hz), 2.16 (2H, m), 1.73 (3H, m), 1.36 (9H, s) 및 0.82 (4H, m).
실시예 249
(3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 248의 화합물로부터 실시예 245의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.48-7.30 (6H, m), 7.16 (1H, d, J 8.5Hz), 6.53 (1H, s), 4.05 (1H, t, J 7.9Hz), 3.78-3.66 (3H, m), 3.24 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J 10.4, 8.2Hz), 2.83 (1H, m), 2.6 (1H, 광폭 s), 2.08 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.61 (2H, m) 및 0.74 (4H, m). m/z (ES+) 418 (M+1).
실시예 250
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 114의 화합물로부터 실시예 246의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 7.60 (2H, d, J 7.5Hz), 7.32 (2H, t, J 7.5Hz), 7.24 (1H, t, J 7.5Hz), 7.18 (1H, d, J 8.7Hz), 7.02 (1H, d, J 2.8Hz), 6.98 (1H, dd, J 8.7, 2.8Hz), 6.43 (1H, t, J 74.4Hz), 5.32 (1H, s), 4.25 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.81-3.69 (3H, m), 2.75 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.89-1.62 (4H, m), 1.46 (9H, s) 및 0.77 (4H, m). m/z (ES+) 516 (M+1).
실시예 251
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 250의 화합물로부터 실시예 245의 방법에 따라 제조한다.
(360MHz, D2O) δ 0.51 (2H, m), 0.72 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.90-2.28 (6H, m), 3.21 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.65 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, s), 6.66 (1H, t, J 74Hz), 6.93 (1H, d, J 2.7Hz), 7.01 (1H, dd, J 8.9, 2.7Hz), 7.18 (1H, d, J 8.9Hz), 및 7.55 (5H, m). m/z (ES+) 416 (M+1).
C24H27F2NO3·HCl·0.5H2O의 원소 분석(%)
실측치 : C, 62.2; H, 6.2; N, 3.1
계산치 : C, 62.5; H, 6.3; N, 3.0
실시예 252
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 115의 화합물로부터 실시예 246의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.79 (2H, m), 0.86 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.68 (3H, m), 1.87 (1H, dd, J 9.9Hz), 2.14 (1H, td), 2.53 (1H, dD, J 12.6Hz), 3.77 (3H, m), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, s), 5.20 (1H, s), 7.00 (2H, t, J 8.8Hz), 7.08 (2H, s), 7.23 (2H, d, J 9.5Hz) 및 7.55 (2H, dd, J 8.7, 5.6Hz).
실시예 253
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 염산염
실시예 252의 화합물로부터 실시예 245의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.59 (2H, s), 0.74 (2H, d, J 6.28Hz), 1.68 (3H, m), 2.05 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.42 (1H, dD, J 13.4Hz), 2.87 (1H, dD, J 9.2Hz), 3.39 (1H, d J 10.2Hz), 3.59 (2H, m), 3.87 (1H, d, J 10.4Hz), 4.00 (1H, t, J 7.7Hz), 6.77 (1H, s), 7.03 (4H, m), 7.61 (2H, s), 9.21 (1H, s) 및 10.24 (1H, s).
실시예 254
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(3급-부톡시카보닐)아자-스피로[4.5]데칸
기술 120의 화합물로부터 실시예 246의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.83-0.91 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.55-1.8 (3H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.22 (1H, dt, J 13.0, 5.0Hz), 2.56 (1H, dd J 12.0, 6.5Hz), 2.76 (1H, mc), 3.77-3.80 (3H, m), 3.97 (1H, mc), 4.27 (1H, mc), 5.33 (1H, s), 7.24-7.34 (4H, m), 7.54-7.50 (2H, m) 및 7.58-7.62 (2H, m). m/z (ES+) 462 (M+1-C4H8).
실시예 255
(3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸
실시예 254의 화합물로부터 실시예 245의 방법에 따라 제조한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3) δ 0.56-0.70 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.62-1.72 (3H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.08-2.28 (3H, m), 2.81 (1H, t, J 12.0Hz), 3.14-3.22 (1H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.76 (1H, s), 4.00 (1H, t, J 7.5Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.26-7.42 (4H, m) 및 7.42-7.54 (2H, m). m/z (ES+) 418 (M+1).

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-4알킬, C1-6알콕시 C1-4알콕시, 플루오로 C1-6알콕시 C1-4알킬, C2-6알케닐 옥시, C3-7사이클로 알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 시아노, 할로겐, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, OSO2Ra, NRaCOR14, CORa, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 플루오로 C1-4알킬이고, R14는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나,
    R2가 R1에 인접한 경우, 이들이 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 5 내지 6원환(여기서, 환은 C1-4알킬, CF3, =O 또는 =S로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성할 수 있으며,
    R3은 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, 시아노, SRa, SORa, SO2Ra, NRaRb, NRaCOR14, CORa, CO2Ra, CONRaRb, 또는 시아노, CO2Ra또는 CONRaRb로 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra, Rb및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)이고,
    R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, OCF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)이며,
    R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, CF3, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C1-6알콕시이고,
    R6은 수소, CORa, CO2Ra, COCONRaRb, COCO2Ra, C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 CO2Ra, CONRaRb, 하이드록시, CN, CORa, NRaRb, C(NOH)NRaRb, CONH페닐(C1-4알킬), COCO2Ra, CONHNRaRb, C(S)NRaRb, CONRaC1-6알킬R12, CONR13C2-6알케닐, CONR13C2-6알키닐, COCONRaRb, CONRaC(NRb)NRaRb, CONRa헤테로아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다(여기서, R12는 ORa, CONRaRb또는 헤테로아릴이고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이며, Ra및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)] 및 페닐(여기서, 페닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이거나,
    R6은 화학식 -CH2C≡CCH2NR7R8의 그룹(여기서, R7및 R8은 하기에 정의한 바와 같다)이거나,
    R6은 옥소로 임의로 치환되고, =O 또는 =S로 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환으로 치환되며, 화학식 ZNR7R8의 그룹{여기서, Z는 C1-6알킬렌 또는 C3-6사이클로알킬이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, C1-4알콕시 또는 하이드록실로 치환된 C2-4알킬이며, R8은 수소 또는 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬이거나, 또는 C1-4알콕시, 하이드록실 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로지방족 환으로 치환된 C2-4알킬이거나, R7, R8및 이들이 결합된 질소원자가 하이드록시, 또는 C1-4알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 임의로 이중 결합을 함유하는 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환[여기서, 환은 임의로 산소 또는 황 환원자, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRc잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C1-4알킬이다)의 일부분이 될 제2 질소를 함유할 수 있다]을 형성하거나, R7, R8및 이들이 결합된 질소원자가 6 내지 12개의 환 원자로 이루어진 비방향족 아자비사이클릭 환 시스템을 형성하거나, Z, R7및 이들이 결합된 질소원자가 산소 환 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환을 형성한다}으로 임의로 치환된 C1-6알킬이며,
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, CH2ORe, 옥소, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같고, Re는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
    X는 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
    끊어진 선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C3-7사이클로 알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시, 시아노, NRaRb, SRa, OSO2Ra이거나, R1이 R2그룹과 함께 한 개의 산소원자를 함유하는 포화된 5원환을 형성하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소원자, 불소원자 또는 염소원자인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 할로겐, 플루오로C1-6알킬, 플루오로 C1-6알콕시, 시아노, NRaRb또는 NRaCOR14인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자 또는 불소원자인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 수소원자인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 수소원자, 또는 제1항에서 정의한 바와 같은 2 내지 3개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환으로 치환된 C1-6알킬 그룹인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R9및 R10중의 하나가 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 2개의 수소원자인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하는 화합물.
  11. 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4및 끊어진 선은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-4알킬, C1-6알콕시 C1-4알콕시, 플루오로 C1-6알콕시 C1-4알킬, C2-6알케닐옥시, C3-7사이클로 알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 시아노, 할로겐, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, OSO2Ra, NRaCOR14, CORa, CO2Ra또는 CONRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 플루오로 C1-4알킬이고, R14는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알킬 또는 페닐이다)이고,
    R2가 수소 또는 할로겐이거나,
    R2가 R1에 인접한 경우, 이들이 함께 결합하여 산소원자를 함유하는 불포화된 5원환을 형성할 수 있으며,
    R3이 수소, 할로겐, C1-6알킬, 플루오로 C1-6알콕시, C1-6알콕시, 플루오로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬 C1-4알킬, 시아노, SRa, SORa, SO2Ra, NRaRb, NRaCOR14, CORa, CO2Ra, CONRaRb, 또는 시아노, CO2Ra또는 CONRaRb로 치환된 C1-4알킬(여기서, Ra, Rb및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)이고,
    R4가 수소 또는 할로겐이며,
    R5가 수소이고,
    R6이 수소이거나, 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환으로 치환되고 화학식 ZNR7R8의 그룹(여기서, Z는 C1-6알킬렌이고, R7및 R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)으로 임의로 치환된 C1-6알킬이며,
    R9및 R10이 각각 독립적으로 수소이고,
    X가 산소원자 또는 2개의 수소원자이며,
    끊어진 선이 임의의 이중 결합을 나타내는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸렌)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (5R,6S)-3-(2-알릴옥시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (5R,6S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (5R,6S)-3-(2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (5R,6S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(5-트리플루오로메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-플루오로페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(5-메탄설포닐-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(5-메탄설포닐-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-사이클로부톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-사이클로부톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(2-(2-플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-(2-플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-에틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-2-온,
    (5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]트리플루오로아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]트리플루오로아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-메틸N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)카바메이트,
    (5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드,
    (5R,6S)-N-[4-이소프로폭시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-[4-이소프로폭시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드,
    (5R,6S)-N-[4-(디플루오로메톡시)-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-[4-(디플루오로메톡시)-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)트리플루오로아세트아미드,
    (5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]-N-(메틸)벤즈아미드,
    (5R,6S)-3-[5-메틸아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[5-메틸아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-N-메틸-N-[3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드,
    (3S,5R,6S)-N-메틸-N-[3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]트리플루오로아세트아미드,
    (5R,6S)-3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메틸티오)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-(트리플루오로메틸티오)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(5-브로모-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(사이클로부틸옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-[2-(사이클로프로필메틸옥시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸)-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-(2-메탄설포닐페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔,
    (3S,5R,6S)-3-(2-메탄설포닐페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-메틸[4-하이드록시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]에타노에이트,
    (3S,5R,6S)-메틸[4-하이드록시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]에타노에이트,
    (3S,5R,6S)-3-[5-(시아노메틸)-2-메톡시페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]카복스아미드,
    (3S,5R,6S)-[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]카복스아미드,
    (3S,5R,6S)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-메틸[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔-3-일)페닐]에타노에이트,
    (3S,5R,6S)-메틸[4-메톡시-3-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸-3-일)페닐]에타노에이트,
    (3S,5R,6S)-3-(5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-7-{[5-(디메틸아미노메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]메틸}-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-(1,2,4-트리아졸릴-3-메틸)-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (5R,6S)-3-[2-디메틸아미노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]덱-3-엔 및
    (3S,5R,6S)-3-[2-디메틸아미노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3,6-비스(페닐)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-7-벤질-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(5-하이드록시-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2,4-비스(메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-디플루오로메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2,5-비스(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-이소프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2,5-비스(이소프로폭시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-벤질옥시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[5-(디플루오로메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(사이클로부톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[5-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-하이드록시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[5-시아노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(5-시아노-2-이소프로폭시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-(에텐-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-아세틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-포르밀-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-(3-플루오로-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-시아노-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-에틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및
    (3R,5R,6S)-3-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. (3S,5R,6S)-3-(2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3S,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸,
    (3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 및
    (3R,5R,6S)-3-[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 따르는 화합물을 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 타치키닌을 감소시키는 양으로 투여함을 포함하여, 과량의 타치키닌과 관련된 생리적 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서, 동통 및 염증을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  20. 제18항에 있어서, 편두통을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  21. 제18항에 있어서, 구토를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  22. 제18항에 있어서, 포진후 신경통(postherpetic neuralgia)을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  23. 과량의 타치키닌과 관련된 생리적 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  24. 동통 및 염증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  25. 편두통의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  26. 구토의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  27. 포진후 신경통의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  28. (A1) 끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하는 경우, 화학식 IIA의 화합물을 환원시키는 단계 또는
    (A2) 끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하고 X가 2개의 수소원자인 경우, 화학식 IIB의 화합물을 환원시키는 단계, 또는
    (B) 끊어진 선이 이중 결합을 나타내는 경우, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (C) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (D) R1이 C1-6알콕시, 플루오로 C1-6알콕시, C2-6알켄옥시, C3-7사이클로알콕시, C3-7사이클로알킬 C1-4알콕시 또는 벤질옥시인 경우, 화학식 VII의 화합물을 염기의 존재하에서 적합한 알킬-, 플루오로알킬-, 알케닐-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬- 또는 아르알킬-할라이드와 반응시키는 단계, 또는
    (E) 화학식 VIII의 화합물을 탈수제를 사용하여 폐환시키는 단계, 또는
    (F) 끊어진 선이 이중 결합을 나타내는 경우, 화학식 IX의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 탈수시키는 단계 또는
    (G) 끊어진 선으로 나타낸 이중 결합이 부재하는 경우, 화학식 X의 화합물을 환원적 헥크(Heck) 반응 조건하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (H) 화학식 XX의 화합물을 리튬 나프탈레나이드와 반응시키는 단계;
    그후, 필요에 따라, 존재하는 모든 보호 그룹을 제거시키는 단계,
    화학식 I의 화합물이 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 경우, 혼합물을 임의로 분해시켜 목적하는 에난티오머를 수득하는 단계 및/또는
    경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 IIA
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IIB
    화학식 III
    상기식에서,
    R45는 각각 C1-4알킬 그룹이다.
    화학식 IV
    상기식에서,
    R50은 이탈 그룹이다.
    화학식 V
    화학식 VI
    LG-R6a
    상기식에서,
    R6a는 제1항에서 정의한 바와 같은 식 R6의 그룹(H는 아니다)이거나 이의 전구체이고,
    LG는 이탈 그룹이며, R6a가 전구체 그룹인 경우 이는 R6의 그룹으로 전환된다.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XX
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