JP5805792B2 - ヒスタミンｈ３レセプターリガンドとしての新規な化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連するさまざまな疾患の処置のための、新規な式（I)の化合物およびその医薬品として許容可能な塩、ならびにこれらを含む組成物に関する。
Figure 0005805792
ヒスタミンＨ３レセプターは、Ｇ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）であり、ヒスタミンファミリーの４つのレセプターのうちの１つである。ヒスタミンＨ３レセプターは、１９８３年に発見され、そのクローニングおよび構造決定は１９９９年になされた。ヒスタミンＨ３レセプターは、大部分は中枢神経系で発現され、より少ない程度に抹消神経系で発現される。
文献的証拠から、ヒスタミンＨ３レセプターは、認知障害（British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181）、認知症（Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103）、注意欠陥多動性障害、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満（Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-28）、統合失調症（Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224）、摂食障害（Investigational drugs for eating disorders, 1997, 6(4), 427-436）、および疼痛（Pain, 2008, 138(1), 61-69）の治療に用いることができることが示唆されている。
特許文献である米国特許出願公開第2009/0170869号、米国特許出願公開第2010/0029608号、米国特許出願公開第2010/0048580号、国際公開第2009/100120号、国際公開第2009/121812号、および国際公開第2009/135842号は、ヒスタミンＨ３レセプターのリガンドとしての一連の化合物を開示している。
米国特許出願公開第2009/0170869号 米国特許出願公開第2010/0029608号 米国特許出願公開第2010/0048580号 国際公開第2009/100120号パンフレット 国際公開第2009/121812号パンフレット 国際公開第2009/135842号パンフレット
British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181 Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103 Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-28 Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224 Investigational drugs for eating disorders, 1997, 6(4), 427-436 Pain, 2008, 138(1), 61-69
いくつかのヒスタミンＨ３レセプターリガンドが開示されているが、この研究分野において今日までに市販された化合物は全くなく、ヒスタミンＨ３レセプターの影響を受ける疾患の治療のための、新規な化学構造を有する新たな薬剤を見出す必要性および余地がなお存在する。
本発明は、一般式(I)：
Figure 0005805792
 （式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、または-C(O)-NH2から選択され；
Ｌは、アルキルまたは
Figure 0005805792
 であり；
Ｘは、C、O、またはN-R2であり；
Ｙは、CまたはNであり；
Ａは、-C(O)-または-CH2-であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、-C(O)-アルキル、または-S(O)2-アルキルであり；
「ｒ」は、0〜1の範囲の整数であり；
「ｐ」は、0〜3の範囲の整数である）
の新規なヒスタミンＨ３受容体リガンド化合物、またはその医薬品として許容可能な塩に関する。
本発明は、治療的有効量の式(I)の化合物の、ヒスタミンＨ３受容体に関連するさまざまな疾患の処置のための薬剤の製造における使用に関する。
とりわけ、本発明の化合物は、認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、および疼痛などのさまざまな疾患の治療に有用である。
別の側面では、本発明は、治療的有効量の少なくとも１種の式(I)の化合物およびその医薬品として許容可能な塩を、医薬品として許容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物に関する。
さらに別の側面では、本発明は、式(I)の化合物の使用方法に関する。
なお別の側面では、本発明はさらに、式(I)の化合物およびその医薬品として許容可能な塩の製造方法に関する
本発明の代表的な化合物には、以下に具体的に記載する化合物およびその医薬品として許容可能な塩が含まれる。
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
2-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ]-1-(モルホリン-4-イル)エタノン塩酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンジル]モルホリン-4-イルアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(R-2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(R-2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-イソプロピル[1,4]ジアゼパン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミド；
N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド二塩酸塩；
N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド二塩酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド二塩酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド；
[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-(2-モルホリン-4-イルエチル) アミン；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)アセトアミド L(+)酒石酸塩；
N-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド；
N-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド；
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド L(+)酒石酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(1-アセチルピペラジン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(R-2-ヒドロキシメチル ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンジル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロベンジル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[2-クロロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
N-[2-クロロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)アセトアミド；
2-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニルアミノ]-1-(モルホリン-4-イル)エタノン；および
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド。
特に記述しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、以下の意義を有する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、不飽和を有さず、１個〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している基を意味する。例示的な「アルキル」には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルなどが含まれる。
用語「アルコキシ」は、酸素結合によって分子の残りの部分に結合しているアルキル基を意味する。例示的な「アルコキシ」基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシなどが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例示的な「ハロアルキル」には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルなどが含まれる。
用語「ハロアルコキシ」は、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例示的な「ハロアルコキシ」基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシなどが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基がアルキル鎖に直接結合した基を意味する。例示的な「ヒドロキシアルキル」には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどが含まれる。
用語「治療」または「処置」は、阻止、予防、緩和などの全ての意味を包含する。
「医薬品として許容可能な」の句は、その物質または組成物が、化学的および／または毒性学的に、製剤に含まれる他の成分およびそれによって処置される哺乳動物と適合可能でなければならないことを示す。
「治療的有効量の」の句は、本発明の化合物が、(i)特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、(ii)この特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を減弱、改善、または除去し、(iii) この特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発現を予防または遅延させる量として定義される。
市販の試薬をさらに精製することなく利用した。室温は、２５〜４０℃を指す。特に記述しない限り、全ての質量分析は、ＥＳＩ条件を用いて実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ装置において４００ＭＨｚで記録した。重水素化されたクロロホルム、メタノール、またはジメチルスルホキシドを溶媒として用いた。ＴＭＳを内部参照標準として使用した。化学シフト値は、１００万分の１（δ）の値で表す。以下の略語をＮＭＲシグナルの多重性に使用した：ｓ＝一重項、ｂｓ＝幅広い一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｍ＝多重項。カラムクロマトグラフィーは、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用い、窒素圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で実施するカラムクロマトグラフィーを指す。
［医薬組成物］
式(I)の化合物を使用するために、これらの化合物は、通常、標準的な製薬実務に従って医薬組成物に製剤化される。
本発明の医薬組成物は、医薬品として許容可能な1種以上の賦形剤を用いて従来技術の方法で製剤化することができる。医薬品として許容可能な賦形剤は、担体または希釈剤である。したがって、本発明の活性化合物は、経口、経鼻、または非経口（例えば、静脈注入、筋肉注入、または皮下注入）に向けて製剤化することができる。このような医薬組成物および医薬組成物の調製方法は、当分野で周知である（「薬剤学の科学と実際（The Science and Practice of Pharmacy）」、D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006）。
活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、ならびに治療すべき疾患の性質および重篤度などの要因次第で変動させることができる。したがって、本願明細書における式(I)の化合物の医薬品として有効な量に関するいずれの記述にも、前述した要因が加味される。本発明の活性化合物の推奨用量は、経口または非経口のいずれでも、平均的な成人用の上述した状態の治療のための量である。
［調製方法］
式(I)の化合物は、以下に示すスキームＩによって調製することができる。
Figure 0005805792
上記スキームＩにおいて、Ｂは、OH、Cl、またはBrであり、他の記号は全て上述により定義した通りである。
式(1)の化合物を式(2)の化合物とカップリングさせて、式(I)の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドを用いることによって実施する。反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、またはこれらの混合などの塩基の存在下で、好ましくは、炭酸カリウムおよびジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施することができる。反応は、カップリング剤、例えば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどの存在によって促進され得る。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、25℃〜85℃の温度で実施する。反応の継続時間は、4時間〜18時間の範囲であってよく、好ましくは10時間〜14時間であってよい。
式(1)および式(2)の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法を用いて従来の方法または変形方法によって調製することができる。
式(I)の化合物は、以下に示すスキームＩＩによって調製することもできる。
Figure 0005805792
上記スキームＩＩにおいて、全ての記号は上述により定義した通りである。
式(1)の化合物を式(3)の化合物に変換する。この式(3)の化合物を式(4)の化合物とカップリングさせて、式(I)の化合物を形成させる。
上述した調製の第一工程において、式(1)の化合物を式(3)の化合物に変換する。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンを用いることによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくはトリエチルアミンを用いて実施することができる。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、-10℃〜10℃の温度で実施する。反応の継続時間は、0.5時間〜2時間の範囲であってよく、好ましくは45分間〜1.5時間であってよい。
上述した調製の第二工程において、式(3)の化合物を式(4)の化合物とカップリングさせて、式(I)の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルを用いることによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくは炭酸カリウムを用いて実施することができる。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、25℃〜85℃の温度で実施する。反応の継続時間は、3時間〜7時間の範囲であってよく、好ましくは4時間〜6時間であってよい。
式(1)および式(4)の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法を用いて従来の方法または変形方法によって調製することができる。
式(I)の化合物は、以下に示すスキームＩＩＩによって調製することもできる。
Figure 0005805792
上記スキームＩＩＩにおいて、全ての記号は上述により定義した通りである。
式(5)の化合物を式(4)の化合物とカップリングさせて、式(6)の化合物を形成させる。この式(6)の化合物を式(I)の化合物に変換する。
上述した調製の第一工程において、式(5)の化合物を式(4)の化合物とカップリングさせて、式(6)の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルを用いることによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくは炭酸カリウムを用いて実施することができる。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、25℃〜70℃の温度で実施する。反応の継続時間は、3時間〜7時間の範囲であってよく、好ましくは4時間〜6時間であってよい。
上述した調製の第二工程において、式(6)の化合物を脱保護し、次いで、還元的にシクロアルキル化して式(I)の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、アルコール性溶媒またはジクロロメタンを用いることによって実施する。反応は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸、酢酸、過塩素酸、塩酸など、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて実施することができる。反応は、25℃〜60℃の温度で実施する。反応の継続時間は、4時間〜10時間の範囲であってよく、好ましくは4時間〜8時間であってよい。脱保護の後、単離された塩基を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど、またはこれらの混合の存在下で、好ましくは酢酸が存在するジクロロエタン中で、アセトン、シクロブタノン、またはシクロペンタノンなどのカルボニル化合物で処理する。反応は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施することができる。反応は、10℃〜40℃の温度で実施する。反応の継続時間は、4時間〜16時間の範囲であってよい。
式(4)および式(5)の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法を用いて従来の方法または変形方法によって調製することができる。
必要であれば、以下の工程のいずれか１つ以上を実施することができる：
i) 式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物に変換する工程；または
ii) 医薬的に許容可能な塩を形成させる工程。
工程(i)は、よく知られている反応、例えば、酸化、還元、保護、脱保護、転位、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、アルキルチオ化、脱メチル化、O-アルキル化、O-アシル化、N-アルキル化、N-アルケニルル化、N-アシル化、N-シアノ化、N-スルホニル化、カップリングなどを用いるさらなる化学修飾によって実施することができる。
工程(ii)では、医薬品として許容可能な塩を、適切な酸または酸誘導体との反応によって、従来の方法で調製することができる。
式(I)の化合物のための、医薬品として許容可能な適切な塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記述されている塩、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸）および有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸）などを用いて形成される酸付加塩が含まれる。
本発明の新規な化合物は、適切な材料および条件を用いて、以下の実験手順に従って調製することができた。
調製例１：4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリンの調製
工程(i)：1-シクロブチル-4-ピペリジノールの調製
4-ピペリジノール (80 g, 0.792モル)およびシクロブタノン(67.2 g, 0.96モル)のジクロロエチレン(1 L)中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(251.1 g, 1.184モル)を少しずつに分けて添加し、混合物を室温で5時間各藩した。この反応混合物を、 冷水(1 L)に入れて反応を停止させ、得られた混合物（mass）を苛性アルカリ溶液で塩基性にした。層を分離し、水相をジクロロメタン (2 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮して、 表題の化合物100 gを得た(収率：81.46 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.55 - 2.02 (13H, m), 2.64 - 2.74 (2H, m), 3.68 - 3.70 (1H, m)；
Mass (m/z)： 155.9 (M+H)+.
工程(ii)：1-シクロブチル-4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジンの調製
撹拌下の水素化ナトリウム(24.76 g, 鉱物オイル中60 %, 0.619モル)のジメチルホルムアミド (100 mL)中の溶液に、ジメチルホルムアミド (300 mL)中の1-シクロブチル-4-ピペリジノール (80 g, 0.516モル, 上記工程で得られたもの)を、窒素雰囲気下、10 ℃で添加した。この混合物を、1時間撹拌した。ジメチルホルムアミド (300 mL)中の4-フルオロニトロベンゼン(87.3 g, 0.619モル)を、上記反応混合物に、室温にて少しずつに分けて添加した。反応が完結した後、混合物を冷水(2 L)に入れて反応を停止させ、1時間撹拌した。得られた固体を分離し、酢酸エチル(1 L)に溶解させた。得られた酢酸エチル相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。こうして得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝2：8）によって精製して、表題の化合物99.7 gを得た(収率：70 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.67 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz)；
Mass (m/z)： 277.3 (M+H)+.
工程(iii)：4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリンの調製
1-シクロブチル-4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン (94.9 g, 0.344モル, 上記工程によって得られたもの)の、10 % Pd/C (95 g)が存在するメタノール (2 L)中の溶液に、水素ガスを、室温にて5時間バブリングさせた。この混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物81 gを得た(収率： 95.7 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.62 - 2.07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz)；
Mass (m/z)： 247.5 (M+H)+.
調製例２：4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンジルアミンの調製
工程(i)：4-(4-シアノフェノキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
4-ヒドロキシベンゾニトリル(15 g, 0.126モル)、炭酸カリウム(28.89 g, 0.208モル)、および4-(トルエン-4-スルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (57.62 g, 0.162モル)のジメチルホルムアミド (150 mL)中の溶液を、100 ℃にて、薄層クロマトグラフィーで反応の進行を監視しながら撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水(400 mL)に入れて反応を停止させ、酢酸エチル(3 x 300 mL)で抽出した。得られた酢酸エチル相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（1：9）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、表題の化合物21.25 gを得た(収率：55.8 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz)；
Mass (m/z)： 303.4 (M+H)+.
工程(ii)：4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンンゾニトリルの調製
4-(4-シアノフェノキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (21.25 g, 0.0704モル)のジクロロメタン(300 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(81.4 g, 0.714モル)を添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、10％苛性アルカリ溶液で塩基性にした。この反応混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、ジクロロエチレン(100 mL)中、シクロブタノン(5.18 g, 0.074モル)および酢酸(4.89 g, 0.0815モル)で処理し、室温にて4時間撹拌した。この反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(35.06 g, 0.165モル)を一度に添加し、この反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を、水中に入れて反応を停止させ、苛性アルカリ溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮し、残った混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：トリエチルアミン＝9.5：0.5）でさらに精製して、表題化合物0.92 gを得た(収率：60.5 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 - 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz)；
Mass (m/z)： 257.4 (M+H)+.
工程(iii)：4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンジルアミンの調製
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンンゾニトリル (8.22 g, 0.032モル)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(3.74 g, 0.098モル)の無水テトラヒドロフラン(30 mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、10℃〜15℃にて添加した。得られた混合物を、周囲温度でさらに20分間撹拌した後、4時間還流させた。反応が完結した後、反応混合物を10℃〜15℃に冷却し、水で反応を停止させ、4N水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して、表題化合物7.17 gを得た(収率：86.2 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.29 - 4.31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz)；
Mass (m/z)： 261.4 (M+H)+.
調製例３：tert-ブチル4-[4-(2-クロロアセチルアミノ)-3-フルオロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
工程(i)：tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(5 g, 0.032モル)、炭酸カリウム(6.34 g, 0.047モル)、およびtert-ブチル4-(トルエン-4-スルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (14 g, 0.04モル)のジメチルホルムアミド (50 mL)中の溶液を、100℃で撹拌した。反応が完結した後、混合物を水(100 mL)に注いで反応を停止させ、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。得られた有機相を、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。これを、酢酸エチル：ヘキサン（0.5：9.5）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、9.23 gの表題の化合物を得た(収率：85 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41(2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m)；
Mass (m/z)： 341.3 (M+H)+ .
工程(ii)：tert-ブチル4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (9.22 g, 0.027モル)を、メタノール (92.2 mL)中、10 % Pd/C (9.22 g)上で、周囲温度にて水素ガスを5時間バブリングさせることによって水素化した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、7.54 g の表題の化合物を得た(収率：90 %)。この生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。
1H - NMR (δ ppm)： 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6.35 (3H, m)；
Mass (m/z)： 311.6 (M+H)+ .
工程(iii)：tert-ブチル4-[4-(2-クロロアセチルアミノ)-3-フルオロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (7.54 g, 0.024モル)を、ジクロロメタン(100 mL)に溶解させ、室温にて、トリエチルアミン (3.6 g, 0.036モル)を添加した。得られた混合物に、 ジクロロメタン (15 mL)中のクロロ酢酸クロライド(2.9 g, 0.026モル)の溶液を、室温にて滴下により添加した。反応が完結した後、有機混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（1：5）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、表題の化合物5.94 gを得た(収率： 64 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s)；
Mass (m/z)： 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+ .
実施例１：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)-アセトアミド二塩酸塩の調製
工程(i)：2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル] アセトアミドの調製
トリエチルアミン(66.5 g, 0.658モル)を、4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリン(81 g, 0.329モル, 上記調製例１で得られたもの)のジクロロメタン(1 L)中の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で添加した。その後、得られた混合物を、クロロ酢酸クロライド(44.6 g, 0.395モル)のジクロロメタン(l L)中の溶液に、0 ℃にて滴下により添加し、0℃にて1時間撹拌した。この藩王混合物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。得られたこの粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝2：8）によって精製して、表題化合物76.1 gを得た(収率：72 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s)；
Mass (m/z)： 323.2 (M+H)+ .
工程(ii)：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル) アセトアミドの調製
2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド (76.0 g, 0.236, 上記工程によって得られたもの)、モルホリン(30.8 g, 0.353モル)、および炭酸ナトリウム(98 g, 0.71モル)のアセトニトリル(1.5 L)中の溶液を、還流温度で5時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル(1 L)と水(1 L)との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機相を、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。粗化合物を、メタノール：クロロホルム（2：8）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物71 gを得た(収率：80%)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s)；
Mass (m/z)： 374.2 (M+H)+ .
工程(iii)：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル) アセトアミド二塩酸塩の調製
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド(70 g, 0.187モル)のジエチルエーテル(2.3 L)およびメタノール(350 mL)中の溶液を、31.5 %のw/v メタノール性塩酸(54.36 mL, 0.469モル)で処理した。この反応混合物を、室温にてさらに2〜3時間撹拌した。溶媒をデカンテーションし、得られた固体混合物を、エーテル(3 x 250 mL)で洗浄して、表題化合物70 gを得た(収率：83.9 %)。
IR (cm-1)：2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830；
1H - NMR (δ ppm)： 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2.34 - 2.39 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs)；
Mass (m/z)： 374.2 (M+H)+；
HPLC： 99.54 %； M.P： 249.2 - 251.5 oC； Salt content： 16.09 % (as二塩酸塩)
実施例２：2-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ]-1-(モルホリン-4-イル)エタノン塩酸塩の調製
工程(i)：2-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ]-1-(モルホリン-4-イル)エタノンの調製
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリン (0.5 g, 0.002モル)、2-クロロ-1-(モルホリン-4-イル)エタノン(0.5 g, 0.003)、および炭酸カリウム(0.56 g, 0.004モル)のジメチルホルムアミド(25 ml)中の溶液を、還流温度で撹拌した。反応が完結した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(250 mL)と水(250 mL)との間で分配させた。合わせた有機相を、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：トリエチルアミン＝9.5：0.5）によって精製して表題化合物0.3 gを得た(収率：40 %)。
工程(ii)：2-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ]-1-(モルホリン-4-イル)エタノン塩酸塩の調製
2-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ]-1-(モルホリン-4-イル)エタノン(0.3 g, 0.804ミリモル)のジエチルエーテル(20 mL)中の溶液を、15%メタノール性塩酸塩(0.23 mL, 0.965ミリモル)で処理した。この反応混合物を、室温にてさらに1時間撹拌した。溶媒をデカンテーションし、得られた固体をエーテル(2 x 10 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物0.28 gを得た(収率：85 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.17 (4H, m), 2.36 - 2.37 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 4.22 - 4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m), 11.15 (1H, bs)；
Mass (m/z)： 374.4 (M+H)+ .
実施例３：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の調製
工程(i)：tert-ブチル4-[3-フルオロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)アセチルアミノ)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-[4-(2-クロロアセチルアミノ)-3-フルオロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(3.31 g, 0.0085モル, 調製例３で得られたもの)、モルホリン(0.89 g, 0.01モル)、および炭酸カリウム(1.75 g, 0.012モル)のアセトニトリル(30 mL)中の混合物を、還流温度にて5時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル(50 mL)と水(50 mL)との間で分配させた。得られた水相を、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3:7）によって精製して、表題化合物3.1 gを得た(収率：83.5 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39 - 4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 9.27 (1H, s)；
Mass (m/z)： 438.2 (M+H)+ .
工程(ii)：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル) アセトアミドの調製
tert-ブチル4-[3-フルオロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)アセチルアミノ)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート (3.1 g, 0.007モル,上記工程によって得られたもの)のジクロロメタン(25 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(8.1 g, 0.071モル)を添加し、反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、10％苛性アルカリで塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、ジクロロエチレン(30 mL)中のシクロブタノン(0.6 g, 0.008モル)で処理し、室温にて4時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3 g, 0.014モル)を、反応混合物に一度に添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。この反応混合物を、水に入れて反応を停止させ、苛性アルカリ溶液で塩基性にした。層を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：トリエチルアミン＝9.5：0.5）によって精製して、表題化合物1.52 gを得た(収率：55 %)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.64 -1.68 (3H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H,bs)；
Mass (m/z)： 392.2 (M+H)+.
工程(iii)：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル) アセトアミド二塩酸塩の調製
メタノール性塩酸塩(2.08 ml, 0.009モル, 15 % w/v)を、 撹拌下のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド(1.52 g, 0.004モル)のジエチルエーテル(5容積倍)中の溶液に添加し、反応混合物を、室温にてさらに2〜3時間撹拌した。溶媒をデカンテーションした。得られた固体を、エーテル(2 x 10 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物1.6 gを得た(収率：86.2%)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.13 - 2.21 (4H, m), 2.35 - 2.36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3.15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m), 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs)；
Mass (m/z)： 392.2 (M+H)+ .
実施例４：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンジル]モルホリン-4-イルアミドの調製
モルホリン-4-カルボニルクロライド(0.45 g, 0.003モル)、4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ベンジルアミン(0.5 g, 0.002モル, 調製例２で得られたもの)、およびトリエチルアミン(0.4 g, 0.004モル)のジクロロメタン(20 mL)中の溶液を、室温にて撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水に注いで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝98：2）によってさらに精製して、表題の化合物0.45 gを得た(収率：60%)。
1H - NMR (δ ppm)： 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 2.07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.41(1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4)；
Mass (m/z)： 374.3 (M+H)+ .
実施例５〜３９：
実施例５〜３９の化合物を、いくつかの重要ではない変更を加えて、実施例１〜４で記述した手順に従って調製した。
Figure 0005805792
Figure 0005805792
Figure 0005805792
Figure 0005805792
Figure 0005805792
Figure 0005805792
実施例４０〜５１：
当業者であれば、上述した手順に従って、実施例４０〜５１の化合物を調製することができる。
Figure 0005805792
［生物学的アッセイ］
実施例５２：ヒトまたはラットのＨ３受容体に対する結合および機能アッセイ
化合物を、以下の手順に従って評価した。
材料および方法
受容体源：ラットの脳の前頭葉またはCHO細胞で発現された組換えヒトcDNA
放射性リガンド：[3H]R-α-メチルヒスタミン
最終的なリガンド濃度：[3.0 nM]
非特異的決定因子：R-α-メチルヒスタミン（100μM）
参照化合物：R-α-メチルヒスタミン
陽性対照：R-α-メチルヒスタミン
インキュベーション条件
漸増濃度の試験化合物または標準物質を、5 mMのMgCl2および50 mMのTRIS-HCl（pH7.4）中の膜受容体および放射性リガンドとともに室温で60分間インキュベートした。ガラス繊維フィルターへの迅速な真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物と、クローンヒト受容体結合部位またはラット受容体結合部位のいずれかとの相互作用の有無を確認するために、フィルターに捕捉された放射活性を決定し、対照値と比較した。
Figure 0005805792
参照文献：ミリポアデータシート
実施例５３：げっ歯類薬物動態研究
NIN（National Institute of Nutrition、Hyderabad、インド）から得たオスのウィスターラット（230〜280グラム）を実験動物として用いた。３頭の動物を各ケージに収容した。動物を夜の間絶食させ、12時間の明／暗サイクルを維持した。３頭のラットに、新規な化学物質（NCE）を、経口投与（3 mg/kgまたは10 mg/kg）および静脈内投与（1 mg/kgまたは5 mg/kg）により0日目および2日目に投与した。
それぞれの時点で、頸静脈から血液を採取した。血液は、分析まで2〜8℃で貯蔵した。血液中のNCE化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により定量した。スケジュール時点: 前用量(pre dose)、投薬の0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および24時間後(n=3)。アセトニトリル沈殿技術を使用する部分的に有効なLC-MS/MS法によって、血液中のNCE化合物を定量した。NCE化合物は、血液中1〜2000 ng/mLの較正範囲で定量された。試験サンプルはそのバッチにおいて較正サンプルを用いて分析され、品質管理サンプルはそのバッチ全体にわたっている。
薬物動態的パラメータを、WinNonLinのバージョン5.0.1のソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデルによって算出した。
Figure 0005805792
実施例５４：げっ歯類脳透過性試験
NIN（National Institute of Nutrition、Hyderabad、インド）から得たオスのウィスターラット（230〜280グラム）を実験動物として用いた。３頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物にこの試験を通して不断に水と食餌を与え、１２時間の明／暗サイクルを維持した。
新規な化学物質（NCE）を、適切なビヒクルに溶解させ、経口投与した（10 mg/kg）。Ｔｍａｘ（すなわち、0.5時間、1.0時間、および2.0時間）の前後で、動物を犠牲にした。血液および脳の組織を集め、脳をホモジナイズして20(重量／容量)%とした。血液は、分析まで2〜8℃で貯蔵し、脳のホモジネートは、分析まで-20℃で貯蔵した。血液中および脳内のＮＣＥ化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。
アセトニトリル沈殿技術を使用する部分的に有効なLC-MS/MS法によって、血液中および脳内のNCE化合物を定量した。NCE化合物は、血液中および脳のホモジネート中で１〜５００ｎｇ／ｍＬの較正範囲内で定量した。試験サンプルはそのバッチ内で較正サンプルを用いて分析し、品質管理サンプルはそのバッチ全域に及ぶ。脳−血液の比の程度を算出した（Ｃbrain／Ｃblood）。
Figure 0005805792
実施例５５：物体認識タスクモデル
このモデルを用いて、本発明の化合物の認識増強特性を評価した。
NIN（National Institute of Nutrition、Hyderabad、インド）から得たオスのウィスターラット（230〜280グラム）を実験動物として用いた。４頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物は、１日前から２０％の食餌欠乏に保ち、試験を通して水を不断に与え、１２時間の明／暗サイクルを維持した。また、これらのラットを、１時間の間、何の物体もなしに、個別の活動領域に慣れさせた。
習熟試験（Ｔ１）及び選択試験（Ｔ２）の１時間前に、１２頭のラットの１つのグループには経口でビヒクル（1 mL/Kg）を与え、別の組の動物には経口又は静脈内注入のいずれかで式(I)の化合物を与えた。
試験は、アクリルで作られた５０ｘ５０ｘ５０ｃｍのオープンフィールド内で行った。習熟フェーズ（Ｔ１）では、ラットを個別にそのオープンフィールド内に３分間置き、フィールド内には、黄色のマスキングテープのみで覆った２つの同じ物体（プラスチックボトル、高さ12.5 cm x 直径5.5 cm）を２つの隣接した角部に、壁から１０ｃｍ離して置いた（ａ１およびａ２）。長期記憶試験のための（Ｔ１）試験の２４時間後に、Ｔ１試験においてラットたちが置かれたのと同じ活動領域にその同じラットたちを置いた。選択フェーズ（Ｔ２）のラットたちに、１つの馴染みの物体（ａ３）と１つの新規な物体（ｂ）（琥珀色のガラスボトル、高さ12 cm x 直径5 cm）が存在するなかで、そのオープンフィールドを３分間探索させた。馴染みの物体はいずれも、同様の質感、色、及び大きさを呈していた。Ｔ１及びＴ２試験の間、それぞれの物体に対する探索活動（においを嗅ぐ、なめる、噛む、又は鼻を１ｃｍ未満の距離でその物体に向ける間に鼻毛を動かすこととして定義される）を、ストップウォッチを使って別個に記録した。物体上に座ることは探索活動とは見なさなかったが、それは殆ど観察されなかった。
Ｔ１は馴染みの物体（ａ１＋ａ２）を探索するのに費やした合計時間である。
Ｔ２は馴染みの物体および新規な物体（ａ３＋ｂ）を調探索するのに費やした合計時間である。
この物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記述されている通りに行った。
Figure 0005805792
実施例５６：モリス水迷路
本発明の化合物の認知力強化特性を、このモデルを用いることによって見積もることができた。
水迷路装置は、黒い風防ガラス（TSE Systems、独国）で構成された円形プール（直径1.8m、高さ0.6m）からなるものであり、水（24±2℃）で満たされ、動物を追跡するための広角のビデオカメラの下に置かれていた。10 cm2の風防ガラスのプラットフォームを、4つの仮想的な四分円のうちの1つの中心の水面下1.0cmに置き、これはすべてのラットにとって一定であった。迷路およびプラットフォームの作製に用いた黒い風防ガラスは、逃避行動を誘導する迷路内の手がかりを全く与えない。一方、訓練室には、逃避の学習に必要な空間的なマップの形成を助けるためのいくつかの強い迷路外の視覚的手がかりが提供されている。自動追跡システム（Videoonot 2 (5.51)、TSE Systems、独国）を採用した。このプログラムは、デジタルカメラおよび画像取得ボードによって取得されたビデオ画像が分析され、経路長、水泳速度、および、水迷路の各四分円内における入場数および費やした水泳時間の長さを測定する。
Figure 0005805792
実施例５７：食物摂取量の阻害
本発明の化合物の抗肥満特性を、このモデルを用いることによって見積もることができた。
この試験は６日からなる。ラットを、18時間の絶食および6時間の給餌パターンに適合させた。この動物を、絶食グリル(fasting grill)を備えたケージ内に3匹ずつの群で収容し、18時間絶食させた。18時間の絶食後、ラットを分離し、個別にケージに入れた。秤量した飼料をラットに6時間提供し、1、2、4および6時間の飼料摂取量を測定した。
再び、ラットを再度群分けし、18時間絶食させた。上記の手順に5日間従った。最後の3日間のラットによる累加平均食物摂取量を算出した。最後の3日間の食物摂取量に基づいて、動物を無作為化した。試験の日に、ラットに試験化合物またはビヒクルを経口投与した。60分後、ラットに食物を摂取させ、1、2、4および6時間の食物摂取量を測定した。アンペアードスチューデントt検定を使用することにより、試験化合物で処置したラットによる食物摂取量を、ビヒクル処置群と比較した。
Figure 0005805792

Claims (5)

  1. 一般式(I)：
    Figure 0005805792
     （式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、または-CH2-OHから選択され；
    Ｌは、
    Figure 0005805792
     または
    Figure 0005805792
     であり；
    Ｘは、C、O、または
    Figure 0005805792
     であり；
    Ｙは、CまたはNであり；
    Ａは、-C(O)-または-CH2-であり；
    Ｒ２は、水素、メチル、又は-C(O)-CH3であり；
    「ｒ」は、0〜1の範囲の整数であり；
    「ｐ」は、0〜3の範囲の整数である）
    の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。
  2. 下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(R-2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-2-(R-2-メチルピロリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-イソプロピル[1,4]ジアゼパン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド二塩酸塩；
    N-[4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド二塩酸塩；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド二塩酸塩；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)アセトアミド L(+)酒石酸塩；
    N-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド；
    N-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド；
    N-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド；
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-フルオロフェニル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド；及び
    N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アセトアミド L(+)酒石酸塩；
    ならびにその医薬品として許容可能な塩。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物と、医薬品として許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  4. 認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、および疼痛を治療するための、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、または疼痛を治療するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
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