ES2548284T3 - Compuestos novedosos como ligandos del receptor H3 de histamina - Google Patents

Compuestos novedosos como ligandos del receptor H3 de histamina Download PDF

Info

Publication number
ES2548284T3
ES2548284T3 ES11749555.6T ES11749555T ES2548284T3 ES 2548284 T3 ES2548284 T3 ES 2548284T3 ES 11749555 T ES11749555 T ES 11749555T ES 2548284 T3 ES2548284 T3 ES 2548284T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
yloxy
acetamide
cyclobutylpiperidin
compound
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11749555.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Ramakrishna Nirogi
Anil Karbhari Shinde
Ramasastri Kambhampati
Amol Dinakar DESHPANDE
Adi Reddy Dwarampudi
Narasimhareddy GANGADASARI
Sangram Keshari SARAF
Vishwottam Nagaraj KANDIKERE
Pradeep Jayarajan
Ishtiyaque Ahmad
Mohmadsadik Abdulhamid MULLA
Venkateswarlu Jasti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suven Life Sciences Ltd
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2548284T3 publication Critical patent/ES2548284T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que en cada aparición, R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alcoxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, ciano o -C(O)-NH2;**Fórmula** L es alquilo o ; X es C, O o N-R2; Y es C o N; A es -C(O)- o -CH2; R2 es hidrógeno, alquilo, -C(O)-alquilo o -S(O)2-alquilo; "r" es un entero en el intervalo de 0 a 1; "p" es un entero en el intervalo de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos como ligandos del receptor H3 de histamina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I), a sus sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones que los contienen para el tratamiento de diversos trastornos que están relacionados con receptores H3 de histamina.
imagen2
Antecedentes de la invención
El receptor H3 de histamina es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y uno de los cuatro receptores de la
10 familia de la histamina. El receptor H3 de histamina se identifica en 1983 y se realizaron su clonación y caracterización en 1999. El receptor H3 de histamina se expresa en mayor medida en el sistema nervioso central y en menor medida en el sistema nervioso periférico.
Las evidencias bibliográficas sugieren que los receptores H3 de histamina pueden usarse en el tratamiento de trastornos cognitivos (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), demencia (Drug News
15 Perspective, 2010, 23(2), 99-103), trastorno de déficit de atención con hiperactividad, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad (Indian Journal of Pharmacology, 2001, 33, 17-28), esquizofrenia (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224), trastornos alimentarios (Investigational drugs for eating disorders, 1997, 6(4), 427-436) y dolor (Pain, 2008, 138(1), 61-69).
Las publicaciones de patente US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO
20 2009/121812 y WO 2009/135842 han dado a conocer series de compuestos como ligandos de receptores H3 de histamina.
El documento WO 2010/045306 da a conocer compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores H3 de histamina. Aunque se han dado a conocer algunos ligandos del receptor H3 de histamina, hasta la fecha no se ha lanzado al mercado ningún compuesto en este área de investigación, y sigue existiendo la
25 necesidad y el alcance de descubrir nuevos fármacos con estructuras químicas novedosas para el tratamiento de trastornos afectados por receptores H3 de histamina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos ligandos del receptor H3 de histamina novedosos de fórmula (I)
imagen3
30 en la que
en cada aparición, R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alcoxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, ciano o -C(O)-NH2
L es alquilo o X es C, O o N-R2;
imagen4
imagen5
Y es C oN; A es -C(O)-o -CH2; R2 es hidrógeno, alquilo, -C(O)-alquilo o -S(O)2-alquilo; "r" es un entero en el intervalo de 0 a 1;
5 "p" es un entero en el intervalo de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) para
fabricar un medicamento para el tratamiento de diversos trastornos que están relacionados con los receptores H3 de histamina. Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de diversos trastornos tales como
10 trastornos cognitivos, demencia, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia, epilepsia,
trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad, trastornos alimentarios y dolor. En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15 La solicitud incluye procedimientos para usar compuestos de fórmula (I).
En todavía otro aspecto, la invención se refiere adicionalmente al proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados a continuación y sus sales
farmacéuticamente aceptables. No debería considerarse que la presente invención esté limitada a ellos.
20 Diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; clorhidrato de 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencil]morfolin-4-ilamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;
25 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
30 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-{1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; N-[4-{1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopentilpiperidln-4-iloxij-2-metilfenil]-2-(R-2-metilpirrolidin-1-il)acetamida;
35 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(R-2-metilpirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metoxifenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(morfoIin-4-il)acetamida;
40 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
imagen6
N-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfoIin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-{4-isopropil[1,4]diazepan-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)acetamida;
5 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-3-(morfolin-4-il)propionamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
10 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-{2-morfoIin-4-iletil)acetamida; [4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-(2-morfolin-4-iletil)amina; L(+)-tartrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(R-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)acetamida; N-[2-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-N-[2-(morfoIin-4-il)etil]acetamida; N-[2-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il)acetamida;
15 N-[2-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-2-{morfoIin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]acetamida; L(+)-tartrato de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]acetamida diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(1-acetilpiperazin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida;
20 N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)feniI]-2-(R-2-hidroximetilpirrolidin-1-iI)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorobencil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-hidroxiazetidin-2-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxij-2-fluorofenil]-2-(3-metoxiazetidin-1-il)acetamida;
25 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)acetamida; N-[2-cloro-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[2-cloro-4-(1-cic!obutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)acetamida; 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona y
30 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados dados a continuación:
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo.
35 El término “alquilo” significa radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, no contiene insaturación, tiene de 1 a 8 átomos de carbono y está fijado al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los grupos “alquilo” ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y similares.
imagen7
El término “alcoxilo” significa un grupo alquilo fijado a través de un ligamiento de oxígeno al resto de la molécula. Los grupos “alcoxilo” ejemplares incluyen metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo y similares.
El término “halogenoalquilo” significa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos “halogenoalquilo” ejemplares incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 5 trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y similares.
El término “halogenoalcoxilo” significa radicales alcoxilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos “halogenoalcoxilo” ejemplares incluyen fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, fluoroetoxilo, difluoroetoxilo y similares.
El término “hidroxialquilo” significa que un grupo hidroxilo está unido directamente a una cadena alquilo. Los grupos 10 “hidroxialquilo” ejemplares incluyen hidroximetilo, hidroxietilo y similares.
Los términos “tratando”, “tratar” o “tratamiento” engloban todos los significados tales como preventivo, profiláctico y paliativo.
La frase “sales farmacéuticamente aceptables” indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes que comprende una formulación con la que se está
15 tratando el mamífero.
La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” se define como “una cantidad de compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria.
20 Se utilizaron los reactivos comerciales sin purificación adicional. Temperatura ambiente hace referencia a 25-40 ºC. A menos que se indique otra cosa, todos los espectros de masas se llevaron a cabo usando condiciones de ESI. Los espectros de RMN-1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker. Se usó como disolvente cloroformo, metanol o dimetilsulfóxido deuterados. Se usó TMS como patrón de referencia interno. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de partes por millón (a). Se usan las siguientes abreviaturas para la
25 multiplicidad de las señales de RMN: s= singlete, s a= singlete ancho, d= doblete, t= triplete, q= cuartete, qui= quintete, h= heptete, dd= doble doblete, dt= doble triplete, tt= triple triplete, m= multiplete. Cromatografía hace referencia a cromatografía en columna efectuada usando gel de sílice de malla 100-200 y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida).
Composiciones farmacéuticas
30 Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, se formularán normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador o diluyente. Por tanto, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, intranasal o
35 parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea). Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la materia (“The Science and Practice of Pharmacy”, D.B. Troy, 21ª edición, Williams & Wilkins, 2006).
La dosis de los compuestos activos pueden variar dependiendo de factores tales como la vía de administración, edad y peso del paciente, naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar y factores similares. Por lo
40 tanto, cualquier referencia en la presente memoria a una cantidad farmacológicamente eficaz de compuestos de fórmula general (I) hace referencia a los factores anteriormente mencionados. La dosis propuesta de los compuestos activos de esta invención es para administración oral o parenteral a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia anteriormente.
Procedimientos de preparación
45 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el Esquema I como se muestra a continuación
imagen8
Esquema I
En el Esquema I anterior, B es OH, CI o Br y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente.
Se acopla el compuesto de fórmula (1) con el compuesto de fórmula (2) formando el compuesto de fórmula (I). Esta
5 reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando diclorometano y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio o mezclas de los mismos, y preferiblemente usando carbonato de potasio y diisopropiletilamina. La reacción puede efectuarse en
10 presencia de un agente de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 85 ºC basada en la elección de disolvente y base. La duración de la reacción puede oscilar de 4 a 18 horas, preferiblemente un periodo de 10 a 14 horas.
Los compuestos de fórmula (1) y fórmula (2) pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales o con modificación, usando procesos conocidos.
15 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también usando el Esquema II como se muestra a continuación.
imagen9
Esquema II
En el Esquema II anterior, todos los símbolos son como se definen anteriormente.
Se convierte el compuesto de fórmula (1) en el compuesto de fórmula (3). Se acopla el compuesto de fórmula (3) 5 con el compuesto de fórmula (4), formando el compuesto de fórmula (I).
En la primera etapa de la preparación anterior, se convierte el compuesto de fórmula (1) en el compuesto de fórmula (3). Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando diclorometano. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio,
10 diisopropiletilamina, piridina y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando trietilamina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10 a 10 ºC basada en la elección de disolvente y base. La duración de la reacción puede oscilar de 0,5 a 2 horas, preferiblemente un periodo de 45 minutos a 1,5 horas.
En la segunda etapa de la preparación anterior, se acopla el compuesto de fórmula (3) con el compuesto de fórmula (4), formando el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como 15 tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando acetonitrilo. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 85 ºC basada en la elección de disolvente y base. La duración de la reacción puede oscilar de 3 a 7 horas, preferiblemente un
20 periodo de 4 a 6 horas.
Los compuestos de fórmula (1) y fórmula (4) pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales o con modificación, usando procesos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también usando el Esquema III como se muestra a continuación.
imagen10
Esquema III
En el Esquema III anterior, todos los símbolos son como se definen anteriormente.
Se acopla el compuesto de fórmula (5) con el compuesto de fórmula (4), formando el compuesto de fórmula (6). Se 5 convierte el compuesto de fórmula (6) en el compuesto de fórmula (I).
En la primera etapa de la preparación anterior, se acopla el compuesto de fórmula (5) con el compuesto de fórmula (4), formando el compuesto de fórmula (6). Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida y similares o una mezcla de los mismos, preferiblemente usando acetonitrilo. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como
10 trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 70 ºC basada en la elección de disolvente y base. La duración de la reacción puede oscilar de 3 a 7 horas, preferiblemente un periodo de 4 a 6 horas.
En la segunda etapa de la preparación anterior, se somete el compuesto de fórmula (6) a desprotección seguida de
15 cicloalquilación reductora, formando el compuesto de fórmula (I). La reacción de desprotección se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando un disolvente alcohólico o diclorometano. La reacción puede efectuarse en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido perclórico, ácido clorhídrico y similares o una mezcla de los
20 mismos, y preferiblemente usando ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo a 25 a 60 ºC. La duración de la reacción puede oscilar de 4 a 10 horas, preferiblemente un periodo de 4 a 8 horas. Después de la desprotección, se trata la base aislada con un compuesto de carbonilo tal como acetona, ciclobutanona o ciclopentanona en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano, dicloroetano y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando dicloroetano en presencia de ácido acético. La reacción se efectúa en
25 presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio y similares o una mezcla de los mismos, y preferiblemente usando triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 40 ºC. La duración de la reacción puede oscilar de 4 a 16 horas.
Los compuestos de fórmula (4) y fórmula (5) pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse 30 mediante procedimientos convencionales o con modificación, usando procesos conocidos.
Si es necesario, pueden llevarse a cabo una cualquiera o más de las siguientes etapas:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11749555
24-09-2015
i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) o
ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El proceso (I) puede efectuarse mediante modificaciones químicas adicionales usando reacciones bien conocidas tales como oxidación, reducción, protección, desprotección, transposición, halogenación, hidroxilación, alquilación, alquiltiolación, desmetilación, O-alquilación, O-acilación, N-alquilación, N-alquenilación, N-acilación, N-cianación, Nsulfonilación, acoplamiento y similares.
En el proceso (ii), pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables convencionalmente mediante reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los especialistas en la materia e incluyen aquellas descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos como ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o bencenosulfónico.
Ejemplos
Se prepararon los compuestos novedosos de la presente invención según los siguientes procedimientos experimentales, usando materiales apropiados y condiciones apropiadas.
Preparación I: Preparación de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi)anilina
Etapa (i): Preparación de 1-ciclobutil-4-piperidinol
Se trató una solución de 4-piperidinol (80 g, 0,792 mol) y ciclobutanona (67,2 g, 0,96 mol) en dicloruro de etileno (1 l) con triacetoxiborohidruro de sodio (251,1 g, 1,184 mol) en porciones y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua enfriada (1 l) y se alcalinizó la masa resultante con solución de lejía. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, procurando el compuesto del título, 100 g (rendimiento: 81,46 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,55-2,02 (13H, m), 2,64-2,74 (2H, m), 3,68-3,70 (1H, m);
masa (m/z): 155,9 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 1-ciclobutil-4-(4-nitrofenoxi)piperidina
Se añadió 1-ciclobutil-4-piperidinol (80 g, 0,516 mol, obtenido en la etapa anterior) en dimetilformamida (300 ml) a 10 ºC en atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de hidruro de sodio (24,76 g, al 60 % en aceite mineral, 0,619 mol) en dimetilformamida (100 ml). Se agitó la masa durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 4fluoronitrobenceno (87,3 g, 0,619 mol) en dimetilformamida (300 ml) a la masa de reacción anterior a temperatura ambiente. Después de terminada la reacción, se inactivó la masa en agua enfriada (2 l) y se agitó durante 1 hora. Se separaron los sólidos obtenidos y se disolvieron en acetato de etilo (1 l). Se lavó la fase de acetato de etilo resultante con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo así obtenido por cromatografía ultrarrápida (metanol:cloroformo, 2:8), procurando el compuesto del título, 99,7 g (rendimiento: 70 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,67-1,71 (2H, m), 1,83-1,91 (4H, m), 2,00-2,08 (4H, m), 2,11-2,19 (2H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,71-2,78 (1H, m), 4,44-4,46 (1H, m), 6,93-6,95 (2H, d, J= 9,2 Hz), 8,17-8,20 (2H, d, J= 9,2 Hz);
masa (m/z): 277,3 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi)anilina
Se burbujeó gas hidrógeno a través de una solución de 1-ciclobutil-4-(4-nitrofenoxi)piperidina (94,9 g, 0,344 mol, obtenida en la etapa anterior) sobre Pd/C al 10 % (95 g) en metanol (2 l) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a vacío, obteniéndose el compuesto del título, 81 g (rendimiento: 95,7 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,62-2,07 (12H, m), 2,62-2,76 (3H, m), 3,43-3,47 (2H, m), 4,13-4,17 (1H, m), 6,61-6,63 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,75-6,77 (2H, d, J= 8,7 Hz);
masa (m/z): 247,5 (M+H)+.
Preparación 2: Preparación de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencilamina
Etapa (i): Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cianofenoxi)piperidino-1-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11749555
24-09-2015
Se agitó a 100 ºC una solución de 4-hidroxibenzonitrilo (15 g, 0,126 mol), carbonato de potasio (28,89 g, 0,208 mol) y éster terc-butílico del ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)piperidino-1-carboxílico (57,62 g, 0,162 mol) en dimetilformamida (150 ml) monitorizando la progresión de la reacción por cromatografía en capa fina. Después de terminada la reacción, se inactivó la masa de reacción con agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavó la fase de acetato de etilo resultante con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, obteniéndose el residuo bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando (acetato de etilo:hexano 1:9), procurando el compuesto del título, 21,25 g (rendimiento: 55,8 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,74-1,80 (2H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,66-3,72 (2H, m), 4,53-4,57 (1H, m), 6,94-6,96 (2H, d, J= 8,78 Hz), 7,57-7,59 (2H, d, J= 8,76 Hz);
masa (m/z): 303,4 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)benzonitrilo
Se añadió ácido trifluoroacético (81,4 g, 0,714 mol) a una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-(4cianofenoxi)piperidino-1-carboxílico (21,25 g, 0,0704 mol) en diclorometano (300 ml) y se agitó la masa de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de terminada la reacción, se evaporó el disolvente a vacío y se alcalinizó el residuo así obtenido con solución de lejía cáustica al 10 %. Se extrajo la masa de reacción con acetato de etilo dos veces, se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. Se trató el producto bruto así obtenido con ciclobutanona (5,18 g, 0,074 mol), ácido acético (4,89 g, 0,0815 mol) en dicloruro de etileno (100 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (35,06 g, 0,165 mol) a la masa de reacción en un solo lote y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se alcalinizó con una solución de lejía. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificó adicionalmente la masa residual por cromatografía ultrarrápida (diclorometano:trietilamina, 9,5:0,5), obteniéndose el compuesto del título, 10,92 g (rendimiento: 60,5 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,67-1,76 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,04-2,14 (6H, m) 2,49 (2H, s a), 2,64-2,68 (2H, m), 2,852,91 (1H, m), 4,47-4,49 (1H, m), 6,92-6,94 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,56-7,58 (2H, d, J= 8,8 Hz);
masa (m/z): 257,4 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencilamina
Se añadió una solución de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)benzonitrilo (8,22 g, 0,032 moles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (3,74 g, 0,098 mol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 10 a 15 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó adicionalmente la masa resultante durante 20 minutos a temperatura ambiente y se calentó entonces a reflujo durante 4 horas. Después de terminada la reacción, se enfrió la masa a 1015 ºC, se inactivó con agua y se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio 4 N. Se filtró la masa de reacción a través de Celite y se lavó la torta con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título, 7,17 g (rendimiento: 86,2 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,65-1,72 (2H, m), 1,82-1,88 (4H, m), 1,96-2,05 (4H, m), 2,14 (2H, s a), 2,62 (2H, s a), 2,66-2,75 (1H, m), 3,79 (2H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 6,85-6,88 (2H, d, J =8,5 Hz), 7,20-7,21 (2H, d, J= 8,5 Hz);
masa (m/z): 261,4 (M+H)+.
Preparación 3: Preparación de 4-[4-(2-cloroacetilamino)-3-fluorofenoxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo
Etapa (i): Preparación de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitaron a 100 ºC 3-fluoro-4-nitrofenol (5 g, 0,032 mol), carbonato de potasio (6,34 g, 0,047 mol) y 4-(tolueno-4sulfoniloxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (14 g, 0,04 mol) en dimetilformamida (50 ml). Después de terminada la reacción, se inactivó la masa con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica resultante con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, obteniéndose el residuo bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando (acetato de etilo:hexano, 0,5:9,5), procurando el compuesto del título, 9,23 g (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,75-1,82 (2H, m), 1,94-1,99 (2H, m), 3,35-3,41(2H, m), 3,67-3,73 (2H, m), 4,54-4,59 (1H, m), 6,72-6,77 (2H, m), 8,07-8.11 (1H, m);
masa (m/z): 341,3 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo
Se hidrogenó 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (922 g, 0,027 mol) sobre Pd/C al 10 % (9,22 g) en metanol (92,2 ml) burbujeando gas hidrógeno durante 5 horas a temperatura ambiente. Se filtró la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11749555
24-09-2015
mezcla a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a vacío, obteniéndose el compuesto del título, 7,54 g (rendimiento: 90 %). Se usó el producto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN-1H (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,75-1,82 (2H, m), 1,94-1,99 (2H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,67-3,73 (2H, m), 4,54-4,59 (1H, m), 6,23-6,35 (3H, m);
masa (m/z): 311,6 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de 4-[4-(2-cloroacetilamino)-3-fluorofenoxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (7,54 g, 0,024 mol) en diclorometano (100 ml) y se añadió trietilamina (3,6 g, 0,036 mol) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la masa resultante una solución de cloruro de cloroacetilo (2,9 g, 0,026 mol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente. Después de terminada la reacción, se lavó la masa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, obteniéndose el residuo bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando (acetato de etilo:hexano 1:5), procurando el compuesto del título, 5,94 g (rendimiento: 64 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,72-1,76 (2H, m), 1,89-1,94 (2H, m), 3,31-3,37 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,40-4,44 (1H, m), 6,70-6,74 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, t, J= 8 Hz), 8,32 (1H, s);
masa (m/z): 387,2 (M+H)+, 389,1 (M+H)+.
Ejemplo 1: Preparación de diclorhidrato de N-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil)-2-(morfolin-4-il)acetamida
Etapa (i): Preparación de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil)acetamida
Se añadió trietilamina (66,5 g, 0,658 mol) a una solución de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]anilina (81 g, 0,329 mol, obtenida en la preparación 1) en diclorometano (1 l) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se trató entonces la masa resultante gota a gota con una solución de cloruro de cloroacetilo (44,6 g, 0,395 moles) en diclorometano (1 l) a 0 ºC y se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Se lavó la mezcla de reacción con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (metanol:cloroformo, 2:8), obteniéndose el compuesto del título, 76,1 g (rendimiento: 72 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,55-1,99 (12H, m), 2,49-2,67 (3H, m), 4,19 (2H, s), 4,26-4,28 (1H, m), 6,88-6,90 (2H, d, J= 8,9 Hz), 7,44-7,46 (2H, d, J= 8,9 Hz), 10,13 (1H, s);
masa (m/z): 323,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil)-2-(morfolin-4-il)acetamida
Se agitó durante 5 horas a temperatura de reflujo una mezcla de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]acetamida (76,0 g, 0,236, obtenida en la etapa anterior), morfolina (30,8 g, 0,353 mol) y carbonato de potasio (98 g, 0,71 mol) en acetonitrilo (1,5 l). Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (1 l) y agua (1 l). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua dos veces, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida usando (metanol:cloroformo, 2:8), procurando el compuesto del título, 71 g (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,53-1,99 (12H, m), 2,46-2,68 (7H, m), 3,06 (2H, s), 3,60-3,63 (4H, m), 4,24-4,28 (1H, m), 6,856,88 (2H, d, J= 8,9 Hz), 7,47-7,50 (2H, d, J= 8,9 Hz), 9,5 (1H, s);
masa (m/z): 374,2 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparación de diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil)-2-(morfolin-4-il)acetamida
Se trató una solución agitada de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida (70 g, 0,187 mol) en dietiléter (2,3 l) y metanol (350 ml) con ácido clorhídrico metanólico al 31,5 % p/v (54,36 ml, 0,469 mol). Se agitó la masa de reacción adicionalmente 2-3 horas a temperatura ambiente. Se decantó el disolvente, se lavó la masa sólida resultante con éter (3 x 250 ml) y se secó a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título, 70 g (rendimiento: 83,9 %).
IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830;
RMN-1H (δ ppm): 1,63-1,75 (2H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,11-2,15 (4H, m), 2,34-2,39 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,17-3,20 (2H, s), 3,21-3,26 (2H, m), 3,43-3,57 (2H, m), 3,69-3,73 (1H, m), 3,90-3,92 (2H, m), 4,15-4,16 (2H, m), 4,20-4,22 (2H, m), 4,48-4,50 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 10,57 (1H, s a), 10,78 (1H, s a), 11,11 (1H, s a);
masa (m/z): 374,2 (M+H)+;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11749555
24-09-2015
HPLC: 99,54 %; P.F.: 249,2-251,5 ºC; contenido de sal: 16,09 % (como diclorhidrato).
Ejemplo 2: Preparación de clorhidrato de 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)-1-(morfolin-4il)etanona
Etapa (i): Preparación de 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona
Se agitó a temperatura de reflujo una mezcla de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)anilina (0,5 g, 0,002 mol), 2-cloro-1(morfolin-4-il)etanona (0,5 g, 0,003) y carbonato de potasio (0,56 g, 0,004 mol) en dimetilformamida (25 ml). Después de terminada la reacción, se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (cloroformo:trietilamina, 9,5:0,5), obteniéndose el compuesto del título, 0,3 g (rendimiento: 40 %).
Etapa (ii): Preparación de clorhidrato de 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)-1-(morfolin-4-il)etanona
Se trató una solución agitada de 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona (0,3 g, 0,804 mmol) en dietiléter (20 ml) con clorhidrato metanólico al 15 % (0,23 ml, 0,965 mmol). Se agitó la masa de reacción adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se decantó el disolvente, se lavaron los sólidos resultantes con éter (2 x 10 ml) y se secaron a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título, 0,28 g (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,65-1,75 (2H, m), 1,96-2,01 (2H, m), 2,08-2,17 (4H, m), 2,36-2,37 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 3,34-3,48 (5H, m), 3,55-3,67 (4H, m), 4,22-4,26 (3H, m), 4,45-4,48 (1H, m), 4,64-4,68 (1H, m), 6,99-7,01 (2H, d, J= 8 Hz), 7,19-7,21 (2H, m), 11,15 (1H, s a);
masa (m/z): 374,4 (M+H)+.
Ejemplo 3: Preparación de diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-2-(morfolin-4il)acetamida
Etapa (i): Preparación de 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il)acetilamino)fenoxi)piperidino-1-carboxilato de tercbutilo
Se agitó durante 5 horas a temperatura de reflujo una mezcla de 4-[4-(2-cloroacetilamino)-3-fluorofenoxi]piperidino1-carboxilato de terc-butilo (3,31 g, 0,0085 mol, obtenido en la preparación 3), morfolina (0,89 g, 0,01 mol) y carbonato de potasio (1,75 g, 0,012 mol) en acetonitrilo (30 ml). Se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo así obtenido entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa resultante con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexano, 3:7), obteniéndose el compuesto del título, 3,1 g (rendimiento: 83,5 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,71-1,75 (2H, m), 1,89-1,92 (2H, m), 2,62-2,64 (4H, t, J= 4 Hz), 3,16 (2H, s), 3,303,36 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 3,77-3,79 (4H, t, J= 4 Hz), 4,39-4,42 (1H, m), 6,69-6,71 (2H, d, J= 8 Hz), 8,14-8,18 (1H, t, J= 8 Hz), 9,27 (1H, s);
masa (m/z): 438,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparación de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)acetamida
Se añadió ácido trifluoroacético (8,1 g, 0,071mol) a una solución agitada de 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4il)acetilamino)fenoxi]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 0,007 mol, obtenido en la etapa anterior) en diclorometano (25 ml), y se agitó la masa de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de terminada la reacción, se evaporó el disolvente a vacío y se alcalinizó el residuo así obtenido con solución de lejía cáustica al 10 %. Se extrajo la masa de reacción con acetato de etilo dos veces, se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. Se trató el producto bruto así obtenido con ciclobutanona (0,6 g, 0,008 mol) en dicloruro de etileno (30 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3 g, 0,014 mol) a la masa de reacción en un solo lote y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se alcalinizó con una solución de lejía. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificó adicionalmente la masa residual por cromatografía ultrarrápida (diclorometano:trietilamina, 9,5:0,5), obteniéndose el compuesto del título, 1,52 g (rendimiento: 55 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,64-1,68 (3H, m), 1,70-1,73 (2H, m), 1,82-1,91 (4H, m), 1,96-2,05 (4H, m), 2,14-2,15 (2H, m), 2,62-2,64 (4H, m), 3,16 (2H, s), 3,77-3,79 (4H, t, J= 4,0 Hz), 4,25-4,26 (1H, m), 6,68-6,70 (2H, m), 8,12-8,16 (1H, t, J= 8,0 Hz), 9,20 (1H, s a);
masa (m/z): 392,2 (M+H)+. 12
imagen11
Etapa (iii): Preparación de diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-2-(morfolin-4il)acetamida
Se añadió clorhidrato metanólico (2,08 ml, 0,009 mol, 15 % p/v) a una solución agitada de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida (1,52 g, 0,004 mol) en dietiléter (5 vol.) y se agitó adicionalmente la
5 masa de reacción durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Se decantó el disolvente, se lavaron los sólidos resultantes con éter (2 x 10 ml) y se secaron a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título, 1,6 g (rendimiento: 86,2 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,63-1,72 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,13-2,21 (4H, m), 2,35-2,36 (3H, m), 2,80-2,89 (2H, m), 3,15-3,26 (4H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 3,77-3,80 (2H, m), 3,90-3,91 (2H, m), 3,93-4,21 (2H, m), 4,55-4,76 (1H, m),
10 6,83-6,89 (1H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,58-7,60 (1H, m), 10,39 (1H, s a), 10,55 (1H, s a), 11,05 (1H, s a);
masa (m/z): 392,2 (M+H)+.
Ejemplo 4: Preparación de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencil]morfolin-4-ilamida
Se agitó a temperatura ambiente una solución de cloruro de morfolino-4-carbonilo (0,45 g, 0,003 mol), 4-(1ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencilamina (0,5 g, 0,002 mol, obtenido en la preparación 2) y trietilamina (0,4 g, 0,004 mol)
15 en diclorometano (20 ml). Después de terminada la reacción, se inactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:metanol, 98:2), procurando el compuesto del título, 0,45 g (rendimiento: 60 %).
RMN-1H (δ ppm): 1,66-1,78 (2H, m), 1,75-1,78 (2H, m), 2,07-2,19 (6H, m), 2,59 (2H, s a), 2,67-2,69 (2H, m), 2,93
20 2,97 (1H, m), 3,34-3,36 (4H, t, J= 4,8), 3,67-3,69 (4H, t, J= 4,5), 4,35-4,36 (2H, d, J= 5,14), 4,41 (1H, s a), 4,66 (1H, s a), 6,84-6,86 (2H, d, J= 8,4), 7,21-7,23 (2H, d, J= 8,4);
masa (m/z): 374,3 (M+H)+.
Ejemplos 5-39
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 5-39 siguiendo los procedimientos que se describen en los Ejemplos 25 1 a 4 con algunas variaciones no críticas
5.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)3-fluorofenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,42-1,87 (6H, m), 1,97-2,05 (8H, m), 2,61-2,63 (4H, t, J= 4,4 Hz), 2,78-2,8 (1H, m), 3,13 (2H, s), 3,76-3,79 (4H, t, J= 4,4 Hz), 4,02 (1H, m), 6,93-6,98 (1H, t, J= 8,8 Hz), 7,11-7,14 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,49-7,52 (1H, dd, J= 14,9, 2,4 Hz), 8,99 (1H, s a); masa (m/z): 392 (M + H)+ .
6.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-metilfenil]-2-(3,3difluoropirrolidin-1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,68-182 (6H, m), 2,01-2,05 (4H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,34-2,4 (2H, m), 2,5-2,61 (2H, m), 2,71-2,73 (1H, m), 2,973,01 (2H, t), 3,07-3,13 (2H, t, J= 4,0 Hz), 3,33 (2H, s), 4,28 (1H, m), 6,766,77 (2H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 8,75 (1H, s a); masa (m/z): 408 (M + H)+ .
7.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-trifluorometilfenil]-2-(piperidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,42-1,47 (2H, m), 1,62-1,67 (4H, m), 1,72-1,79 (2H, m), 1,78-1,8 (2H, m), 2,0-2,05 (6H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,37-2,55 (4H, m), 2,6-2,64 (2H, m), 2,83-2,86 (1H, m), 3,08 (2H, s), 4,36-4,38 (1H, m), 7,057,08 (1H, dd, J= 9, 2,6 Hz), 7,13-7,14 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,22-8,24 (1H, d, J= 9 Hz), 9,85 (1H, s a); masa (m/z): 440 (M + H)+
8.
N-[1-(Ciclopentilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,45-1,56 (4H, m), 1,69-1,71 (2H, m), 1,86-1,90 (4H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,41-2,45 (2H, m), 2,61-2,63 (4H, t, J= 4,46 Hz), 2,802,83 (2H, m), 3,13 (2H, s), 3,58-3,61 (1H, m), 3,76-3,78 (4H, t, J= 4,5 Hz), 4,13-4,31 (1H, m), 6,87-6,9 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,44-7,46 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,93 (1H, s a); masa (m/z): 388 (M + H)+ .
9.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-ioxi)2-trifluorometilfenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,68-1,73 (2H, m), 1,80-1,90 (4H, m), 1,97-2,06 (4H, m), 2,14-2,18 (2H, m), 2,63-2,65 (6H, m), 2,73-2,75 (1H, m), 3,15 (2H, s), 3,76-3,78 (4H, m), 4,32 (1H, m), 7,06-7,09 (1H, m), 7,14 (1H, d, J= 2,59 Hz), 8,19-8,21 (1H, d, J= 8,9 Hz), 9,65 (1H, s a); masa (m/z): 442 (M + H)+ .
E11749555
24-09-2015 E11749555
10.
N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4-iloxi)2-metilfenil]-2-(pirrolidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,26-1,28 (6H, d), 1,84-1,87 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,702,73 (4H, m), 2,39 (2H, m), 2,87-2,89 (2H, m), 2,94-3,01 (5H, m), 3,49 (2H, s), 4,42-4,45 (1H, m), 6,47-6,77 (2H, m), 7,81-7,83 (1H, d, J= 9,2 Hz), 9,08 (1H, s a); masa (m/z): 360,3 (M + H)+ .
11.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-metilfenil]-2-(pirrolidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,64-1,74 (5H, m), 1,85-1,86 (2H, m), 1,87-1,90 (3H, m), 2,06-2,22 (4H, m), 2,22-2,27 (5H, m), 2,60-2,62 (2H, m), 2,72-2,77 (5H, m), 3,31 (2H, s), 4,25-4,29 (1H, m), 6,75-6,77 (2H, m), 7,79-7,81 (1H, d, J= 8,0 Hz), 9,05 (1H, s a); masa (m/z): 372 (M + H)+ .
12.
N-[4-(1-Ciclopentilpiperidin-4iloxi)-2-metilfenil]-2-(piperidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 0,86-0,9 (2H, m), 1,54-1,72 (8H, m), 1,85-1,87 (4H, m), 2,0-2,03 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,24-2,26 (2H, m), 2,35-2,65 (6H, m), 2,782,80 (2H, m), 3,10 (2H, s), 4,12-4,28 (1H, m), 6,76-6,78 (2H, m), 7,9-7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 9,23 (1H, s a); masa (m/z): 400 (M + H)+ .
13.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-metilfenil]-2-(piperidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 0,86-0,9 (2H, m), 1,49-1,50 (2H, m), 1,61-2,01 (12H, m), 2,15-2,17 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,55-2,57 (6H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 3,10 (2H, s), 4,10-4,28 (1H, m), 6,75-6,78 (2H, m), 7,89-7,91 (1H, d, J= 8,8 Hz), 9,23 (1H, s a); masa (m/z): 386 (M + H)+ .
14.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-N-metil-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,67-1,74 (3H, m), 2,02-2,05 (7H, m), 2,19-2,21 (2H, m), 2,38-2,4 (3H, m), 2,63-2,65 (2H, m), 2,75-2,84 (2H, m), 2,90 (2H, s), 3,22 (3H, s), 3,68-3,70 (4H, m), 4,30-4,34 (1H, m), 6,90-6,92 (2H, d, J= 8 Hz), 7,08-7,10 (2H, m); masa (m/z): 388 (M + H)+ .
15.
N-[4-(1-Ciclopentilpiperidin-4iloxi)-2-metilfenil]-2-(R-2metilpirrolidin-1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,13-1,15 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,42-1,46 (2H, m), 1,541,57 (4H, m), 1,69-1,69 (2H, m), 1,78-1,86 (6H, m), 1,97-2,02 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,31-2,34 (2H, m), 2,39-2,44 (1H, m), 2,52-2,67 (2H, m), 2,72,79 (2H, m), 3,06-3,1 (1H, d, J= 16,9 Hz), 3,21-3,25 (1H, m), 3,45-3,49 (1H, d, J= 16,9 Hz), 4,23-4,27 (1H, m), 6,76-6,88 (2H, m), 7,84-6,86 (1H, d, J= 8,5 Hz), 9,21 (1H, s a); masa (m/z): 400 (M + H)+ .
16.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-metilfenil]-2-(R-2-metilpirrolidin1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,13-1,14 (4H, d, J= 6,0 Hz), 1,67-1,82 (6H, m), 1,892,06 (10H, m), 2,1-2,15 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,43-2,63 (2H, m), 3,06-3,1 (1H, d, J= 16,9 Hz), 3,20-3,23 (1H, m), 3,44-3,49 (1H, d, J= 16,9 Hz), 4,22-4,27 (1H, m), 6,75-6,78 (2H, m), 7,83-6,86 (1H, d, J= 8,7 Hz), 9,21 (1H, s a); masa (m/z): 386 (M + H)+ .
17.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-metoxifenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,65-1,78 (2H, m), 1,91-1,94 (2H, m), 2,08-2,17 (6H, m), 2,51-2,54 (2H, m), 2,62-2,64 (4H, t), 2,70-2,72 (2H, m), 2,92-2,96 (1H, m), 3,14 (2H, s), 3,77-3,85 (4H, t), 3,88 (3H, s), 4,3-4,39 (1H, m), 6,46-6,49 (2H, m), 8,20-8,22 (1H, d, J= 9,2 Hz), 9,54 (1H, s a); masa (m/z): 404 (M + H)+ .
18.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-trifluorometilfenil]-2-(4hidroxipiperidin-1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,6-1,73 (9H, m), 2,02-2,06 (6H, m), 2,17-2,19 (2H, m), 2,42-2,46 (2H, m), 2,58-2,61 (2H, m), 2,74-2,77 (1H, m), 2,84-2,87 (2H, m), 3,14 (2H, s), 3,79 (1H, m), 4,30-4,33 (1H, m), 7,06-7,09 (1H, dd, J= 12,0, 2,4 Hz), 7,14-7,15 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,22-8,23 (1H, d, J= 12 Hz), 9,74 (1H, s a); masa (m/z): 456 (M + H)+ .
19.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-1iloxi)fenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,66-1,76 (4H, m), 1,87-1,97 (4H, m), 2,03-2,05 (6H, m), 2,38-2,43 (4H, m), 2,64-2,65 (2H, m), 2,86-2,95 (4H, m), 3,11 (2H, s), 3,77-3,80 (1H, m), 4,30-4,33 (1H, m), 6,86-6,89 (2H, dd), 7,44-7,46 (2H, dd), 9,04 (1H, s a); masa (m/z): 388 (M + H)+ .
20.
Diclorhidrato de N-[4-(1ciclopentilpiperidin-4-iloxi)-2fluorofenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,53-1,55 (2H, m), 1,73-1,79 (4H, m), 2,01-2,04 (5H, m), 2,09-2,21 (2H, m), 3,04-3,07 (2H, m), 3,20-3,37 (4H, m), 3,52-3,55 (2H, m), 3,80-3,97 (4H, m), 4,23 (2H, m), 4,58-4,60 (1H, m), 6,85-6,94 (1H, m), 7,05-7,11 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 10,4 (1H, s a), 10,5 (1H, s a), 10,67 (1H, s a); masa (m/z): 406,2 (M + H)+ .
21.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(pirrolidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,65-1,72 (4H, m), 1,72-1,87 (8H, m), 2,03-2,14 (2H, m), 2,62-2,65 (2H, m), 2,69-2,75 (7H, m), 3,26 (2H, s), 4,25-4,27 (1H, m), 6,87-6,89 (2H, dd), 7,45-7,47 (2H, dd), 8,97 (1H, s a); masa (m/z): 358 (M + H)+ .
24-09-2015 E11749555
22.
N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,06-1,08 (6H, d, J= 6,48 Hz), 1,63 (2H, m), 1,80-1,84 (2H, m), 2,01-2,02 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,61-2,64 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,13 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,77-3,79 (4H, t, J= 4,5 Hz), 4,26-4,27 (1H, m), 6,886,90 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,44-7,46 (2H, d, J= 8,8 Hz), 8,92 (1H, s a); masa (m/z): 362,3 (M + H)+ .
23.
N-[4-(1-Ciclopropilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 0,76-0,78 (2H, m), 1,13 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,16-2,19 (2H, m), 3,33-3,39 (6H, m), 3,42-3,44 (3H, m), 3,76-3,77 (2H, m), 3,80-3,83 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,51 (1H, m), 6,97-6,05 (2H, dd), 7,52-7,56 (2H, dd), 8,92 (1H, s a); masa (m/z): 360,3 (M + H)+ .
24.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(4-isopropil[1,4diazepan-1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,17-1,19 (6H, d, J= 6,54 Hz), 1,61-1,63 (3H, m), 1,901,98 (8H, m), 2,30-2,35 (2H, m), 2,49-2,55 (2H, m), 2,70-2,72 (2H, m), 2,91-2,94 (2H, m), 3,01-3,07 (4H, m), 3,15-3,19 (5H, m), 4,30-4,33 (1H, m), 6,88-6,99 (2H, dd, J= 8,9 Hz), 7,49-7,51 (2H, dd, J= 8,8 Hz), 8,95 (1H, s a); masa (m/z): 429,1 (M + H)+ .
25.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(2hidroximetilmorfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,68-1,72 (3H, m), 1,89-1,97 (3H, m), 2,13-2,19 (5H, m), 2,33-2,36 (2H, m), 2,80-2,86 (3H, m), 3,07-3,10 (1H, m), 3,17-3,20 (3H, m), 3,69-3,72 (1H, m), 3,82-3,85 (2H, m), 3,99-4,01 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,48-4,51 (1H, m), 4,70 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, dd), 7,51-7,54 (2H, dd), 8,83 (1H, s a); masa (m/z): 404,5 (M + H)+ .
26.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-1iloxi)fenil]-3-(morfolin4il)propionamida RMN-1H (δ ppm): 1,63-1,68 (3H, m), 1,83-1,87 (1H, m), 1,97-2,02 (3H, m), 2,13-2,16 (3H, m), 2,30-2,35 (3H, m), 2,78-2,89 (4H, m), 3,06-3,09 (3H, m), 3,17-3,20 (2H, m), 3,58-3,61 (3H, m), 3,94-3,97 (2H, m), 4,67 (1H, m), 6,92-6,99 (2H, dd, J= 8,8 Hz), 7,49-7,51 (2H, dd, J= 8,8 Hz), 8,85 (1H, s a); masa (m/z): 388,2 (M + H)+ .
27.
Diclorhidrato de N-[4-(1ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2(piperidin-1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,17-1,23 (2H, m), 1,31-1,32 (2H, m), 1,71-1,72 (9H, m), 1,74-1,77 (4H, m), 1,98-2,01 (2H, m), 3,01-3,06 (4H, m), 3,38-3,40 (4H, m), 4,06-4,07 (2H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,50-7,54 (2H, m), 9,7 (1H, s a), 10,48 (1H, s a), 10,48 (1H, s a); masa (m/z): 386,5 (M + H)+ .
28.
Diclorhidrato de N-[4-(1ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2(pirrolidin-1-il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,52-1,60 (3H, m), 1,71-1,75 (2H, m), 1,80-1,81 (3H, m), 1,98-2,00 (8H, m), 2,97-3,11 (6H, m), 3,58-3,60 (3H, m), 4,21 (2H, s), 4,49-4,54 (1H, m), 6,96 -7,03 (2H, dd, J= 8,0 Hz), 7,52-7,52 (2H, dd, J= 8 Hz), 8,86 (1H, s a), 10,31 (1H, s a), 10,77 (1H, s a), 10,99 (1H, s a); masa (m/z): 372,1 (M + H)+ .
29.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(piperidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,68-1,73 (2H, m), 1,77-1,90 (4H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,15-2,19 (4H, m), 2,33-2,37 (2H, m), 2,83-2,90 (2H, m), 3,01-3,03 (2H, m), 3,04-3,06 (2H, m), 3,17-3,20 (2H, m), 3,34-3,39 (2H, m), 3,57-3,70 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,48-4,50 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, dd, J= 12,0 Hz), 7,51-7,54 (2H, dd, J= 12,0 Hz), 8,93 (1H, s a); masa (mlz): 372.4 (M + H)+ .
30.
Diclorhidrato de N-[4-(1ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2trifluorometilfenil]-2-(pirrolidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,68-1,73 (3H, m), 1,88-1,90 (3H, m), 2,02-2,03 (5H, m), 2,39-2,40 (2H, m), 2,91-2,99 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,15-3,38 (2H, m), 3,55-3,58 (2H, m), 3,74-3,85 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,70-4,71 (1H, m), 7,31-7,33 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 9,51 (1H, s a), 10,29 (1H, s a), 10,36 (1H, s a), 11,35 (1H, s a); masa (mlz): 426,1 (M + H)+ .
31.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-N-(2-morfolin-4iletil)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,66-1,75 (7H, m), 1,87-1,88 (2H, m), 2,05-2,09 (6H, m), 2,43-2,48 (7H, m), 2,67 (2H, s a), 3,65-3,67 (4H, t, J= 4,4 Hz), 3,78-3,81 (2H, t), 4,4 (1H, m), 6,89-6,91 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,10-7,13 (2H, d, J= 8,7 Hz); masa (mlz): 402,4 (M + H)+ .
32.
[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-(2-morfolin-4iletil)amina RMN-1H (δ ppm): 1,64-1,72 (2H, m), 1,77-1,93 (6H, m), 2,02-2,05 (2H, m), 2,07-2,08 (2H, m), 2,47-2,5 (4H, m), 2,61-2,63 (4H, m), 2,70-2,74 (1H, m), 3,11-3,13 (2H, t), 3,71-3,73 (4H, t), 4,10 (1H, m), 6,57-6,60 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,79-6,82 (2H, d, J= 8,7 Hz); masa (mlz): 360,4 (M + H)+ .
24-09-2015
33.
L(+)-tartrato de N-[4-(1ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2(R-2-hidroximetilpirrolidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,81-1,91 (5H, m), 2,05-2,16 (5H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,72-2,74 (1H, m), 3,05-3,17 (4H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,62-3,71 (3H, m), 3,83-3,87 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,63-4,66 (1H, m), 6,97-6,99 (2H, dd, J= 8,2, 2,04 Hz), 7,51-7,53 (2H, dd, J= 8,2, 2,00 Hz); masa (m/z): 388,3 (M + H)+ .
34.
N-[2-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)piridin-4-iloxi)piridin-5-il]-N[2-(morfolin-4-il)etil]acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,66-1,73 (6H, m), 1,89 (2H, m), 1,97-2,18 (6H, m), 2,42-2,48 (6H, m), 2,76 (2H, s a), 2,98-3,03 (2H, m), 3,60-3,66 (4H, m), 3,77-3,80 (2H, t), 4,55 (1H, m), 6,74-6,76 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,46-7,48 (1H, dd, J= 8,6, 2,6 Hz), 8,01-8,02 (1H, d, J= 2,4 Hz); masa (mlz): 403,3 (M + H)+ .
35.
N-[2-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)piridin-5-il]-2-(piperidin-1il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,63-1,66 (8H, m), 1,81-1,83 (3H, m), 2,03-2,06 (6H, m), 2,18-2,13 (4H, m), 2,54-2,55 (4H, m), 3,08 (2H, s), 5,03 (1H, m), 6,70-6,72 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,92-7,95 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 8,18-8,19 (1H, d, J= 2,6 Hz), 9,15 (1H, s a); masa (m/z): 373,3 (M + H)+ .
36.
N-[2-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)piridin-5-il]-2-(morfolin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,51-1,95 (12H, m), 2,43-2,65 (7H, m), 3,06 (2H, s), 3,60-3,79 (4H, m), 5,22 (1H, m), 6,70-6,73 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,98-8,00 (1H, dd, J= 8,5 Hz, 2,4 Hz), 8,16-8,18 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,97 (1H, s a); masa (m/z): 375,4 (M + H)+ .
37
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)2-fluorofenil]-N-[2-(morfolin4il)etil]acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,63-1,76 (7H, m), 1,85-1,89 (2H, m), 2,05-2,09 (6H, m), 2,43-2,48 (7H, m), 2,67 (2H, s a), 3,65-3,67 (4H, t, J= 4,4 Hz), 3,78-3,81 (2H, t), 4,4 (1H, m), 6,89-6,91 (2H, m), 7,10-7,8 (1H, m); masa (m/z): 420,4 (M + H)+ .
38.
L-(+)-tartrato de N-[4-(1ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N[2-(morfolin-4-il)etil]acetamida RMN-1H (δ ppm): 0,81-0,85 (4H, m), 1,83 (3H, s), 1,90-2,02 (2H, m), 2,102,2 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,66-2,69 (6H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 3,363,39 (2H, m), 3,70-3,73 (4H, m), 3,86-3,90 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 7,07-7,09 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,26-7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz); masa (m/z): 388,4 (M + H)+ .
39.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4iloxi)fenil]-2-(1-acetilpiperazin-4il)acetamida RMN-1H (δ ppm): 1,69-1,74 (3H, m), 1,76-1,80 (3H, m), 2,01-2,10 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,59-2,64 (8H, m), 2,75-2,80 (1H, m), 3,17 (2H, s), 3,53-3,56 (2H, m), 3,6-3,65 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 6,88-6,9 (2H, d, J= 8,88 Hz), 7,44-7,46 (2H, d, J= 8,84 Hz), 8,8 (1H, s a); masa (m/z): 415,2 (M + H)+ .
Ejemplos 40-51:
El especialista en la materia puede preparar los compuestos de los ejemplos 40-51 siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.
40.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida
41.
N-[4-(1-Ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(R-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)acetamida
42.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencil]-2-(morfolin-4-il)acetamida
43.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorobencil]-2-(morfolin-4-il)acetamida
44.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida
45.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(3-metoxiazetidin-1-il)acetamida
46.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)acetamida
47.
N-[2-Cloro-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida
48.
N-[2-Cloro-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida
49.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)acetamida
50.
2-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona
51.
N-[4-(1-Ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
imagen12
Ensayos biológicos Ejemplo 52: Ensayos de unión y funcionales para receptor H3 de histamina humano o de rata
Los compuestos pueden evaluarse según los siguientes procedimientos.
5 Materiales y procedimiento: Fuente de receptor: Corteza frontal de cerebro de rata o ADNc humano recombinante expresado en células CHO Radioligando: [3H] R--metilhistamina Concentración final de ligando -[3,0 nM) Determinante no específico: R--metilhistamina (100 uM)
10 Compuesto de referencia: R--metilhistamina Control positivo: R--metilhistamina
Condiciones de incubación:
Se incubaron concentraciones crecientes de compuestos de ensayo o patrones con receptores de membrana y radioligando en MgCl2 5 mM y TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se terminó la
15 reacción mediante filtración a vacío rápido en filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad atrapada en los filtros y se comparó con los valores de control para valorar cualquier interacción del compuesto o compuestos de ensayo con el sitio de unión a receptor humano o de rata clonado.
Número de ejemplo
Ki (nM)
1
8,7
2
6,4
3
14,9
7
14,8
10
8,4
11
1,9
12
7,5
13
3,3
14
4,9
15
4
16
2,4
19
6,4
21
1,1
22
8,3
24
1,0
25
4,05
26
6,7
27
4,1
28
3,8
E11749555
24-09-2015
Número de ejemplo
Ki (nM)
29
1,6
37
9,73
38
6,6
39
5,39

Ejemplo 53: Estudio farmacocinético en roedor
Referencia bibliográfica: Ficha técnica de Millipore
Se usaron ratas Wistar macho (230-280 g) obtenidas del NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) como animal experimental. Se albergaron tres animales en cada jaula. Se sometieron los animales a ayuno durante una 5 noche y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Se dosificó a tres ratas la nueva entidad química (NEQ) por vía oral (3 o 10 mg/kg) y por vía intravenosa (1 o 5 mg/kg) el día 0 y el día 2.
En cada punto temporal, se recogió sangre por la vena yugular. Se almacenó la sangre a 2-8 ºC hasta el análisis. Se determinaron las concentraciones del compuesto NEQ en la sangre usando el procedimiento de CL-EM/EM. Puntos temporales programados: predosis, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación (n= 3). Se
10 cuantificaron los compuestos NEQ en la sangre mediante un procedimiento de CL-EM/EM parcialmente validado usando la técnica de precipitación con acetonitrilo. Se cuantificaron los compuestos NEQ en el intervalo de calibración de 1-2000 ng/ml en la sangre. Se analizaron las muestras de estudio usando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad extendidas por el lote.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos mediante el modelo no compartimentado usando el software 15 WinNonlin versión 5.0.1.
Número de ejemplo
Cepa/género Dosis (mg/kg) Vehículo Vía de administración Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) AUCt (ng·h/ml) T1/2 (h) Biodisponbilidad (%)
1
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 263 ± 21 1,45 ± 0,24 79 ± 11
3
Agua Oral 349 ± 35 0,42 ± 0,14 626 ± 118 1,53 ± 0,41
3
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 173 ± 60 0,56 ± 0,19 35 ± 5
3
Agua Oral 129 ± 34 0,42 ± 0,14 174 ± 43 1,46 ± 0,75
11
Wistar/macho 5 Agua Intravenosa 3345 ± 656 26,31 ± 5,17 20 ± 9
10
Agua Oral 122 ± 55 4,0 ± 1,76 1349 ± 569 10,75 ± 1,92
19
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 347 ± 44 17,00 ± 4,50 81 ± 12
3
Agua Oral 67 ± 11 2,67 ± 1,15 838 ± 96 12,83 ± 2,48
22
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 340 ± 60 2,04 ± 0,45 85 ± 12
3
Agua Oral 376 ± 27 0,42 ± 0,14 850 ± 61 2,47 ± 0,26
5
10
15
20
25
30
35
E11749555
24-09-2015
23
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 338 ± 29 1,13 ± 0,02 55 ± 10
3
Agua Oral 389 ± 29 0,50 ± 0,00 556 ± 111 1,23 ± 0,53
37
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 68 ± 2 3,30 ± 0,42 32 ± 8
3
Agua Oral 27 ± 11 0,50 ± 0,00 64 ± 16 3,59 ± 0,43

Ejemplo 54: Estudio de penetración en cerebro de roedor
Se usaron como animales experimentales ratas Wistar macho (230-280 g) obtenidas del NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India). Se albergaron tres animales en cada jaula. Se procuró a los animales agua y comida a voluntad a lo largo del experimento y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
Se disolvió la nueva entidad química (NEQ) en vehículo adecuado y se administró por vía oral (3 o 10 mg/kg). Aproximadamente a Tmáx (concretamente a las 0,5 h, 1,0 h y 2,0 h), se sacrificaron los animales. Se recogieron sangre y tejido cerebral y se homogeneizó el cerebro, procurando un 20 % p/v. Se almacenó la sangre a 2-8 ºC y se congeló el homogeneizado de cerebro a -20 ºC hasta el análisis. Se cuantificaron las concentraciones de NEQ en sangre y cerebro usando el procedimiento de CL-EM/EM.
Se cuantificó el NEQ en sangre y homogeneizado de cerebro mediante el procedimiento de CL-EM/EM parcialmente validado usando la técnica de precipitación con acetonitrilo. Se cuantificaron los compuestos NEQ en el intervalo de calibración de 1-500 ng/ml en sangre y homogeneizado de cerebro. Se analizaron las muestras de estudio usando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad extendidas por el lote. Se calcularon las extensiones del cociente de cerebro-sangre (Ccerebro/Csangre).
Número de ejemplo
Cepa/género Dosis (mg/kg) Vehículo Vía de administración Cociente de penetración en cerebro (Ccerebro/Csangre)
1
Wistar/macho 3 Agua Oral 0,93 ± 0,05
3
Wistar/macho 3 Agua Oral 2,07 ± 0,07
37
Wistar/macho 3 Agua Oral 1,24 ± 0,18

Ejemplo 55: Modelo de tarea de reconocimiento de objetos
Se estimaron las propiedades potenciadoras de la cognición de los compuestos de esta invención usando este modelo.
Se usaron como animales experimentales ratas Wistar macho (230-280 g) obtenidas del N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India). Se albergaron cuatro animales en cada jaula. Se sometieron los animales a una carencia de alimento de un 20 % desde un día antes, se les dio agua a voluntad a lo largo del experimento y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Se habituaron también las ratas a los dominios individuales durante 1 hora en ausencia de cualquier objeto.
Un grupo de 12 ratas recibió vehículo (1 ml/kg) por vía oral y otro conjunto de animales recibió compuesto de fórmula (I) por vía oral o i.p. 1 hora antes del ensayo de familiarización (T1) y de elección (T2)
Se llevó a cabo el experimento en un campo abierto de 50 x 50 x 50 cm hecho de resina acrílica. En la fase de familiarización (T1), se dispusieron las ratas individualmente en el campo abierto durante 3 minutos, disponiéndose dos objetos idénticos (botellas de plástico de 12,5 cm de altura x 5,5 cm de diámetro) cubiertos por cinta de enmascarar amarilla sola (a1 y a2) en dos esquinas adyacentes a 10 cm de las paredes. Después de 24 horas del ensayo (T1) de prueba de memoria a largo plazo, se dispusieron las mismas ratas en el mismo dominio en que se dispusieron en el ensayo T1. En la fase de elección (T2), se dejaron a las ratas explorar el campo abierto durante 3 minutos en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto novedoso (b) (botella de vidrio de color ámbar de 12 cm de altura y 5 cm de diámetro). Los objetos familiares presentaban texturas, colores y tamaños similares. Durante el ensayo T1 y T2, se registraron las exploraciones de cada objeto (definidas como olisqueo, lamida, masticación o movimiento de las vibrisas dirigiendo la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) separadamente con
5
10
15
20
25
30
35
E11749555
24-09-2015
un cronómetro. Sentarse en un objeto no se consideró como actividad exploratoria, sin embargo se observó raramente. T1 es el tiempo total gastado explorando los objetos familiares (a1 + a2).
T2 es el tiempo total gastado explorando el objeto familiar y el objeto novedoso (a3 + b). Se efectuó la prueba de reconocimiento de objetos como se describe en Eonaceur, A., Delacour, J., 1988, “A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats -Behavioural data”, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Número de ejemplo
Dosis mg/kg, oral Tiempo de exploración medio ± EEM (s) Inferencia
Objeto familiar
Objeto novedoso
1
0,3 mg/kg 5,56 ± 0,81 15,36 ± 1,74 Activo
3
3 mg/kg 6,77 ± 0,44 12,49 ± 1,59 Activo
22
1 mg/kg 7,12 ± 1,51 16,50 ± 2,37 Activo
37
3 mg/kg 5,53 ± 1,67 14,18 ± 2,04 Activo

Ejemplo 56: Laberinto de agua de Morris
Se estimaron las propiedades potenciadoras de la cognición de los compuestos de esta invención usando este modelo.
El aparato de laberinto de agua consistía en una piscina circular (1,8 m de diámetro, 0,6 m de alto) construida con Perspex negro (TSE Systems, Alemania) llenada de agua (24 ± 2 ºC) y colocada bajo una cámara de vídeo de ángulo amplio para seguir al animal. Se dispuso una plataforma de Perspex de 10 cm2 que se encuentra 1 cm por debajo de la superficie del agua en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, que permanecieron constantes para todas las ratas. El Perspex negro usado en la construcción del laberinto y la plataforma no ofrecía pistas dentro del laberinto para guiar el comportamiento de escape. En contraposición, la sala de entrenamiento ofrecía varias claras pistas visuales fuera del laberinto para ayudar a la formación del mapa espacial necesario para el aprendizaje de escape. Se empleó un sistema de seguimiento automatizado [Videomot 2 (5.51), TSE Systems, Alemania]. Este programa analiza imágenes de vídeo adquiridas a través de una cámara digital y una tarjeta de captura de imágenes que determinaban la longitud de recorrido, velocidad de nado y el número de entradas y duración del tiempo de nado gastado en cada cuadrante del laberinto de agua.
Número de ejemplo
Reversión de la amnesia inducida por escopolamina
1
≤ 1 mg/kg oral
Ejemplo 57: Inhibición de la ingesta de alimento
Se estimaron las propiedades antiobesidad de los compuestos de esta invención usando este modelo.
El experimento consistía en 6 días. Se adaptaron las ratas al patrón de 18 horas de ayuno y 6 horas de alimentación. Se albergaron los animales en un grupo de tres en las jaulas proporcionadas con rejillas de ayuno y se sometieron a ayuno durante 18 horas. Después de 18 horas de ayuno, se separaron las ratas y se dispusieron individualmente en la jaula. Se proporcionó una cantidad pesada de alimento a las ratas durante 6 horas y se midió la ingesta de alimento a 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas.
Se reagruparon de nuevo las ratas y se sometieron a ayuno durante 18 horas. Se siguió el procedimiento anterior durante 5 días. Se calculó la ingesta de alimento acumulada media por las ratas en los últimos 3 días. Se aleatorizaron los animales basándose en su ingesta de alimento los tres días anteriores. El día del experimento, se trataron las ratas por vía oral con compuesto de ensayo o vehículo. Después de 60 minutos, se proporcionó alimento a las ratas y se midió la ingesta de alimento a 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas. Se comparó la ingesta de alimento de las ratas con compuesto de ensayo con el grupo tratado con vehículo usando la prueba de t de Student desapareada.
E11749555
24-09-2015
Número de ejemplo
Inhibición de la ingesta de alimento
13
30 mg/kg oral
16
 30 mg/kg oral
21
 30 mg/kg oral
22
60 mg/kg oral

Claims (8)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    imagen2
    en la que
    en cada aparición, R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alcoxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, ciano o -C(O)-NH2;
    imagen3
    L es alquilo o X es C, O o N-R2;
    10 Y es C o N; A es -C(O)-o -CH2; R2 es hidrógeno, alquilo, -C(O)-alquilo o -S(O)2-alquilo; "r" es un entero en el intervalo de 0 a 1; "p" es un entero en el intervalo de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo o alquilo.
  2. 3. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: Diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; clorhidrato de 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona;
    20 diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencil]morfolin-4-ilamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida;
    25 N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida;
    30 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopentilpiperidln-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(R-2-metilpirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(R-2-metilpirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metoxifenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida;
    imagen4
    5 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(morfoIin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfoIin-4-il)acetamida;
    10 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-3-(morfolin-4-il)propionamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
    15 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida; diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-trifluorometilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-{2-morfoIin-4-iletil)acetamida; [4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-(2-morfolin-4-iletil)amina; L(+)-tartrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(R-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)acetamida;
    20 N-[2-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-N-[2-(morfoIin-4-il)etil]acetamida; N-[2-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il)acetamida; N-[2-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)piridin-5-il]-2-{morfoIin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]acetamida; L(+)-tartrato de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]acetamida;
    25 diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(1-acetilpiperazin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)feniI]-2-(R-2-hidroximetilpirrolidin-1-iI)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)bencil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorobencil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;
    30 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-hidroxiazetidin-2-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxij-2-fluorofenil]-2-(3-metoxiazetidin-1-il)acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)acetamida; N-[2-cloro-4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; N-[2-cloro-4-(1-cic!obutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(piperidin-1-il)acetamida;
    35 N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)acetamida; 2-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenilamino]-1-(morfolin-4-il)etanona; y
    imagen5
    N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
    5 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de afecciones clínicas mediadas por el receptor H3, tales como trastornos cognitivos, demencia, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad, trastornos alimentarios y dolor.
  4. 6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
    10 (a) acoplar el compuesto de fórmula (1) con el compuesto de fórmula (2)
    imagen6
    para formar un compuesto de fórmula (I) en la que todas las sustituciones son como se definen en la reivindicación 1,
    (b) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en sus sales farmacéuticamente aceptables.
    15 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
    (a) convertir el compuesto amina de fórmula (1)
    imagen7
    en el compuesto de fórmula (3),
    imagen8
    20 (b) acoplar el compuesto de fórmula (3) con el compuesto de fórmula (4),
    imagen9
    para formar un compuesto de fórmula (I) en la que todas las sustituciones son como se definen en la reivindicación 1,
    (c) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
    (a) acoplamiento del compuesto de fórmula (5) con el compuesto de fórmula (4)
    imagen10
    para formar un compuesto de fórmula (6),
    imagen11
    10 (b) conversión del compuesto de fórmula (6) para formar el compuesto de fórmula (I), en la que todas las sustituciones son como se definen en la reivindicación 1,
    (c) conversión opcional del compuesto de fórmula (I) en sus sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.
  7. 10.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de
    15 afecciones clínicas tales como trastornos cognitivos, demencia, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, apnea del sueño, obesidad, trastornos de alimentación y dolor.
  8. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor H3.
ES11749555.6T 2011-02-23 2011-06-07 Compuestos novedosos como ligandos del receptor H3 de histamina Active ES2548284T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN520CH2011 2011-02-23
INCH05202011 2011-02-23
PCT/IN2011/000380 WO2012114348A1 (en) 2011-02-23 2011-06-07 Novel compounds as histamine h3 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2548284T3 true ES2548284T3 (es) 2015-10-15

Family

ID=54290090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11749555.6T Active ES2548284T3 (es) 2011-02-23 2011-06-07 Compuestos novedosos como ligandos del receptor H3 de histamina

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9079888B2 (es)
EP (1) EP2694492B1 (es)
JP (1) JP5805792B2 (es)
KR (1) KR101554407B1 (es)
CN (1) CN103443093B (es)
AP (1) AP3340A (es)
AU (1) AU2011360550B2 (es)
BR (1) BR112013021496B1 (es)
CA (1) CA2827567C (es)
CY (1) CY1116721T1 (es)
DK (1) DK2694492T3 (es)
EA (1) EA023260B1 (es)
ES (1) ES2548284T3 (es)
HK (1) HK1187613A1 (es)
HR (1) HRP20151003T1 (es)
HU (1) HUE025163T2 (es)
IL (1) IL228019A (es)
ME (1) ME02212B (es)
MX (1) MX339858B (es)
NZ (1) NZ614567A (es)
PL (1) PL2694492T3 (es)
PT (1) PT2694492E (es)
RS (1) RS54248B1 (es)
SG (1) SG192858A1 (es)
SI (1) SI2694492T1 (es)
SM (1) SMT201500238B (es)
WO (1) WO2012114348A1 (es)
ZA (1) ZA201306328B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
CA2957494C (en) * 2014-08-16 2018-08-28 Suven Life Sciences Limited Process for large scale production of n-[4-(1- cyclobutyl piperidin-4-yloxy) phenyl]-2-(morpholin-4-yl) acetamide dihydrochloride
ME03812B (me) * 2016-08-18 2021-04-20 Suven Life Sciences Ltd Kombinacija inverznih agonista histamin-3 receptora sa inhibitorima acetilholinesteraze
JP6734469B2 (ja) * 2016-08-18 2020-08-05 スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＳｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒスタミン−３受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種組合せ
WO2019229509A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Suven Life Sciences Limited Method of treatment with histamine-3 receptor inverse agonist
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
CN116693446A (zh) * 2022-03-02 2023-09-05 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯基脲类衍生物及其医药用途
WO2023166351A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 杭州百诚医药科技股份有限公司 组胺h3受体抑制剂及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
WO2002012190A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
EP1379493A2 (en) * 2001-03-23 2004-01-14 Eli Lilly and Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
RU2423353C1 (ru) * 2002-12-20 2011-07-10 Глэксо Груп Лимитед Новые производные бензазепина
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
MXPA06011167A (es) * 2004-04-01 2007-01-25 Eli Lilli And Company Agentes del receptor h3 de histamina, preparacion y usos terapeuticos.
JP4942654B2 (ja) 2004-08-23 2012-05-30 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
US20090170869A1 (en) 2007-09-06 2009-07-02 Desmond John Best Piperazine derivative having affinity for the histamine h3 receptor
EP2215058B1 (en) * 2007-10-17 2011-11-23 Sanofi Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof
US7799816B2 (en) 2008-02-04 2010-09-21 Roche Palo Alto Llc Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
CN102046624A (zh) 2008-03-31 2011-05-04 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物
US8691804B2 (en) 2008-05-08 2014-04-08 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine H3 receptor antagonists
WO2010045306A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Azine derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2827567A1 (en) 2012-08-30
KR101554407B1 (ko) 2015-09-18
MX2013009683A (es) 2013-10-28
PL2694492T3 (pl) 2015-12-31
EP2694492A1 (en) 2014-02-12
ZA201306328B (en) 2014-04-30
US20140135304A1 (en) 2014-05-15
MX339858B (es) 2016-06-15
AP2013007088A0 (en) 2013-08-31
SMT201500238B (it) 2015-10-30
AU2011360550B2 (en) 2015-04-09
US9079888B2 (en) 2015-07-14
HUE025163T2 (en) 2016-02-29
CA2827567C (en) 2015-10-27
HRP20151003T1 (hr) 2015-10-23
EA023260B1 (ru) 2016-05-31
WO2012114348A1 (en) 2012-08-30
SG192858A1 (en) 2013-09-30
JP5805792B2 (ja) 2015-11-10
AP3340A (en) 2015-07-31
RS54248B1 (en) 2016-02-29
CN103443093A (zh) 2013-12-11
IL228019A0 (en) 2013-09-30
AU2011360550A1 (en) 2013-09-12
ME02212B (me) 2016-02-20
PT2694492E (pt) 2015-10-19
EP2694492B1 (en) 2015-07-29
CY1116721T1 (el) 2017-03-15
KR20130133270A (ko) 2013-12-06
HK1187613A1 (en) 2014-04-11
BR112013021496B1 (pt) 2021-10-13
CN103443093B (zh) 2015-02-25
SI2694492T1 (sl) 2015-11-30
DK2694492T3 (en) 2015-11-09
BR112013021496A2 (pt) 2019-08-06
NZ614567A (en) 2014-07-25
JP2014508761A (ja) 2014-04-10
IL228019A (en) 2015-11-30
EA201391211A1 (ru) 2014-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2548284T3 (es) Compuestos novedosos como ligandos del receptor H3 de histamina
CA3087912C (en) Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof
CA2861150C (en) Morphinan derivative
AU2006332124B2 (en) 3 , 5-substitgammaued piperidine compounds as renin inhibitors
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
ES2431824T3 (es) Compuesto cíclico que tiene heteroátomo
EP3455226B1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
ES2822830T3 (es) Antagonistas selectivos de NR2B
CN114072411B (zh) 作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物
ES2734734T3 (es) Compuestos de amida como agonistas del receptor 5-HT4
KR100878446B1 (ko) 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
EP3233077A1 (en) Dopamine d2 receptor ligands
ES2397418T3 (es) Derivados de piperidina
ES2558531T3 (es) Compuestos de heterociclilo como ligandos de receptores de histamina H3
ES2547415T3 (es) Derivados de oxiindol con actividad agonista del receptor de motilina
TW202322799A (zh) 冠狀病毒非結構性蛋白3降解化合物
JP2012519153A5 (es)
EA025136B1 (ru) Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина
US20110201690A1 (en) Deuterium-enriched dapoxetine
US20080306151A1 (en) Deuterium-enriched fenofibrate