ES2558531T3 - Compuestos de heterociclilo como ligandos de receptores de histamina H3 - Google Patents

Compuestos de heterociclilo como ligandos de receptores de histamina H3 Download PDF

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ES2558531T3 ES10803396.0T ES10803396T ES2558531T3 ES 2558531 T3 ES2558531 T3 ES 2558531T3 ES 10803396 T ES10803396 T ES 10803396T ES 2558531 T3 ES2558531 T3 ES 2558531T3
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Anil Karbhari Shinde
Ramasastri Kambhampati
Rambabu Namala
Adi Reddy Dwarampudi
Laxman Kota
Murlimohan Gampa
Padmavathi Kodru
Taraka Naga Vinaykumar Tiriveedhi
Vishwottam Nagaraj Kandikere
Nageshwara Rao Muddana
Ramanatha Shrikantha Saralaya
Pradeep Jayarajan
Dhanalakshmi Shanmuganathan
Ishtiyaque Ahmad
Venkateswarlu Jasti
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 es -C(O)-R4, -S(O)2-R4, , cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o más y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo; R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o más y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; en cada caso, R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo o alcoxilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o más y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo; X es S, N u O; Y es C o N; "p" es un número entero que oscila entre 0 y 2; "q" es un número entero que oscila entre 0 y 2; "r" es un número entero que oscila entre 0 y 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de heterociclilo como ligandos de receptores de histamina H3 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de heterociclilo de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables, a su procedimiento de preparation y a composiciones que los contienen, para el tratamiento de diversos trastornos que estan relacionados con receptores de histamina H3.
imagen1
Antecedentes de la invencion
El receptor de histamina H3 es un receptor acoplado a protema G (GPCR) y uno de los cuatro receptores de la familia de la histamina. El receptor de histamina H3 se identifico en 1983 y su donation y caracterizacion se llevaron a cabo en 1999. El receptor de histamina H3 se expresa en mayor medida en el sistema nervioso central y en menor medida en el sistema nervioso periferico.
Las evidencias bibliograficas sugieren que los receptores de histamina H3 pueden usarse en el tratamiento de trastornos cognitivos (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), trastornos del sueno (Trends in Pharmacology Science, 2004, 25(12), 618-625), obesidad (Molecular Interventions, 2006, 6 (2), 77-88) y dolor (Pain, 2008, 138(1), 61-69).
El documento WO08/068174 da a conocer derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, su fabrication, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos son utiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. El documento WO08/06173 da a conocer derivados de 4,5,6,7- tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina, su fabricacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos son utiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. Espedficamente, estas dos referencias dan a conocer compuestos con un nucleo de 2-(piperidin-4-il-oxi) o 2- (pirrolidinil-3-oxi)-4,5,6-7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina.
El documento WO06/008260 da a conocer compuestos dimericos de piperidina, piperazina o morfolina o sus analogos de 7 miembros adecuados para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Espedficamente, se da a conocer un compuesto con un benzotiazol-oxi-piperidin-cabonil-alquilen-carbonil-piperidin-oxibenzotiazol.
Las patentes/publicaciones de patente US4695575, EP0151826, WO2010026113, W02004022060 y
W02003004480 dan a conocer una serie de compuestos como ligandos en receptores de histamina H3. Aunque se han dado a conocer algunos ligandos del receptor de histamina H3, ningun compuesto hasta la fecha se ha comercializado en esta area de investigation, y existe todavia la necesidad y la posibilidad de descubrir nuevos farmacos con estructuras qmmicas novedosas para el tratamiento de trastornos afectados por receptores de histamina H3.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a ligandos de receptores de histamina H3 novedosos de formula (I);
imagen2
en la que,
Rs js
R1 es -C(0)-R4, -S(0)2-R4, —N N S(0)2-R4 cjc|oa|quilo, arilo 0 heteroarilo sustituido 0 no sustituido; en
el que los sustituyentes pueden ser uno o mas y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo;
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R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o mas y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo;
R5 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
en cada caso, R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, alquilo o alcoxilo;
R2 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o mas y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo;
X es S, N u O;
Y e s C o N;
“p” es un numero entero que oscila entre 0 y 2;
“q” es un numero entero que oscila entre 0 y 2;
“r” es un numero entero que oscila entre 0 y 1; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion se refiere al uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), para fabricar un medicamento en el tratamiento de diversos trastornos que estan relacionados con receptores de histamina H3.
Espedficamente, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento de diversos trastornos tales como trastornos cognitivos, trastornos del sueno, obesidad y dolor.
En otro aspecto, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula (I), y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en mezcla con un excipiente farmaceutico aceptable.
Todavfa en otro aspecto, la invencion se refiere a metodos para usar compuestos de formula (I).
Aun en otro aspecto, la invencion se refiere ademas al procedimiento para preparar compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos representativos de la presente invencion incluyen los especificados a continuacion y sus sales farmaceuticamente aceptables. No debe interpretarse que la presente invencion se limite a los mismos:
tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
tartrato de [2-(4-ciclobutil-ciclohexiloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-ciclopropil-metanona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il]-propionamida;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de ciclobutil-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona;
tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-3-metil-butan-1-ona;
ciclobutil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
tartrato de ciclopropil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
tartrato de ciclopropil-[2-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
tartrato de ciclobutil-[2-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-morfolin-4-il-etanona;
tartrato de [4-(5-ciclobutil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de [3-(5-ciclobutil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-3-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piridin-4-il-metanona;
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tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-piperidin-1-il-etanona;
1- [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-cidopropil-etanona;
tartrato de 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5-(2-fluoro-bencenosulfonil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
2- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5-metanosulfonil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metil-propan-1-ona;
2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
tartrato de ciclopropil-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piridin-3-il-metanona;
tartrato de 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-morfolin-4-il-metanona;
clorhidrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piperidin-1-il-metanona;
6-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-nicotinamida;
tartrato de [2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-cidopentil-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de ciclopropil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-metanona;
[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-ciclopropil-metanona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-propan-1-ona;
ciclobutil-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-metanona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-7-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]oxazol-5-il]-propan-1-ona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-5-il]-propionamida;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-5-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-pirrolo[3,2-d]tiazol-4-il]-propan-1-ona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-6-il]-propionamida;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-6-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-pirrolo[3,2-d]oxazol-4-il]]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]oxazol-5-il]-propan-1-ona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-5-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]azepin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-7-fluoro-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-7-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
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1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-3-metil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-3-fluoro-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-ciclobutil-4-(5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-3-carbonitrilo;
1-[2-(1-ciclobutil-azepan-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-azepan-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-azepan-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona;
1-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-propan-1-ona;
1-[2-(1-etoximetil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-iloxi]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-azetidin-3-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona; y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se establezca otra cosa, los siguientes terminos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados facilitados a continuacion:
El termino “halogeno” significa fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “alquilo” significa un radical hidrocarbonado ramificado o de cadena lineal que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene desde uno hasta ocho atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula por un enlace sencillo. Los grupos “alquilo” a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y similares.
El termino “alcoxilo” significa un grupo alquilo unido por medio de una union de oxfgeno al resto de la molecula. Los grupos “alcoxilo” a modo de ejemplo incluyen metoxilo, etoxilo, propiloxilo, iso-propiloxilo y similares.
El termino “haloalquilo” significa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres atomos de carbono. Los grupos “haloalquilo” a modo de ejemplo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y similares.
El termino “haloalcoxilo” significa radicales alcoxilo de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres atomos de carbono. Los grupos “haloalcoxilo” a modo de ejemplo incluyen fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo, difluoroetoxilo y similares.
El termino “cicloalquilo” significa un anillo monodclico no aromatico de 3 a 8 atomos de carbono. Los grupos “cicloalquilo” a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares.
El termino “cicloalquilalquilo” significa un radical de anillo cicloalquilo unido directamente a un grupo alquilo.
El termino “arilo” significa cualquier grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromatico sencillo. Los grupos “arilo” a modo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo y similares.
El termino “heteroarilo” significa compuestos organicos que contienen una estructura de anillo que contiene atomos ademas del carbono tales como azufre, oxfgeno o nitrogeno, como parte del anillo, pudiendo repetirse estos atomos adicionales mas de una vez en el anillo. Estos anillos pueden ser cualquier anillo aromatico sencillo. Los grupos “heteroarilo” a modo de ejemplo incluyen piridina, pirimidina, benzofuranilo, benzotiofeno, furilo, dioxalanilo, pirrolilo, oxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, indolilo y similares.
El termino “heterociclilo” significa un anillo monodclico no aromatico de 2 a 7 atomos de carbono, cuyas estructuras de anillo incluyen de 1 a 3 heteroatomos, estos atomos adicionales pueden repetirse mas de una vez en el anillo. Los grupos “heterociclilo” a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
El termino “heterociclilalquilo” significa un radical de anillo heterociclilo unido directamente a un grupo alquilo.
Los terminos “que trata”, “tratar” o “tratamiento” engloban todos los significados tales como preventivo, profilactico y paliativo.
La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” indica que la sustancia o composicion debe ser compatible
qmmica y/o toxicologicamente con los otros componentes que comprende una formulacion, tratandose el mairnfero con la misma.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” se define como una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad, estado o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o 5 mas smtomas de la enfermedad, estado o trastorno particular, (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad, estado o trastorno particular descrito en el presente documento.
Se utilizaron reactivos comerciales sin purificacion adicional. Temperatura ambiente se refiere a 25 - 40°C. A menos que se establezca otra cosa, todos los espectros de masas se llevaron a cabo usando condiciones de ESI. Se registraron los espectros de 1H-RMN a 400 MHz en un instrumento de Bruker. Se uso cloroformo deuterado (el 10 99,8% de D), metanol o dimetilsulfoxido como disolvente. Se uso TMS como patron de referencia interno. Los
valores de desplazamiento qmmico se expresan en valores de partes por millon (8). Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de senales de RMN: s=singlete, sa=singlete ancho, d=doblete, t=triplete, q=cuartete, qui=quintete, h=heptete, dd=doble doblete, dt=doble triplete, tt=triplete de tripletes, m=multiplete. Cromatograffa se refiere a cromatograffa en columna realizada usando gel de silice de l0o - 200 de malla y 15 ejecutada en condiciones de presion de nitrogeno (cromatograffa ultrarrapida).
La nomenclatura de los compuestos se genera usando Chem Draw Ultra 7.0.
Composiciones farmaceuticas
Con el fin de usar los compuestos de formula (I) en terapia, se formularan normalmente para dar una composicion farmaceutica segun la practica farmaceutica convencional.
20 Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden formularse de una manera convencional usando uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El excipiente farmaceuticamente aceptable es un portador o diluyente. Por tanto, los compuestos activos de la invencion pueden formularse para administracion oral, intranasal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutanea). Tales composiciones farmaceuticas y procedimientos para preparar las mismas se conocen bien en la tecnica. (Vease, por ejemplo, Remington: The 25 Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21a edicion, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).
La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la via de administracion, la edad y el peso del paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad que va a tratarse y factores similares. Por tanto, cualquier referencia en el presente documento a una cantidad farmacologicamente eficaz de los compuestos de formula general (I) se refiere a los factores mencionados anteriormente.
30 Metodo de preparacion
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el esquema I tal como se muestra a continuacion.
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Esquema I
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En el esquema I anterior, p es 1; q es 1; r es 1; Y es N; X es S; Ri es -C(O)-R4, -S(O)2-R4, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, y el resto de los sfmbolos son tal como se definio anteriormente.
El compuesto de formula (1) se acopla con el compuesto de formula (2) para formar el compuesto de formula (3). El compuesto de formula (3) se desprotege para formar el compuesto de formula (4). El compuesto de formula (4) se acopla con el compuesto de formula (5) para formar el compuesto de formula (I).
En la primera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (1) se acopla con el compuesto de formula (2) para formar el compuesto de formula (3). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, trietilamina, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando tetrahidrofurano. La reaccion puede efectuarse en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio o mezclas de los mismos y preferiblemente usando hidruro de sodio. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 4 y 8 horas, preferiblemente entre un periodo de 5 a 7 horas.
En la segunda etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (3) se desprotege para formar el compuesto de formula (4). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, acetonitrilo, 1,4-dioxona, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando diclorometano. La reaccion puede efectuarse en presencia de un acido tal como acido trifluoroacetico, acido sulfurico, acido acetico, acido perclorico, acido clorhndrico, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando acido trifluoroacetico. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 60°C a 85°C y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 65°C a 75°C. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 2 y 6 horas, preferiblemente entre un periodo de 3 a 5 horas.
En la tercera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (4) se acopla con el compuesto de formula (5) para formar el compuesto de formula (I). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando diclorometano. La reaccion puede efectuarse en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina y piridina y preferiblemente usando trietilamina. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 15 minutos y 45 minutos, preferiblemente entre un periodo de 25 minutos a 35 minutos.
Los compuestos de formula (1), formula (2) y formula (5) pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante metodos convencionales o mediante modificacion, usando procedimientos conocidos.
Los compuestos de formula (I) tambien pueden prepararse usando el esquema II tal como se muestra a continuacion
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Esquema II
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En el esquema II anterior, p es 1; q es 2; r es 1; Y es N; X es S; Ri es -C(O)-R4, -S(O)2-R4, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, y el resto de los s^bolos son tal como se definio anteriormente.
El compuesto de formula (6) se acopla con el compuesto de formula (5) para formar el compuesto de formula (7). El compuesto de formula (7) se somete a bromacion para formar el compuesto de formula (8). El compuesto de formula (8) se cicla para formar el compuesto de formula (9). El compuesto de formula (9) se diazotiza para formar el compuesto de formula (10). El compuesto de formula (10) se acopla con el compuesto de formula (2) para formar el compuesto de formula (I).
En la tercera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (6) se acopla con el compuesto de formula (5) para formar el compuesto de formula (7). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando diclorometano. La reaccion puede efectuarse en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina y piridina y preferiblemente usando trietilamina. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 15 minutos y 45 minutos, preferiblemente entre un periodo de 25 minutos a 35 minutos.
En la segunda etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (7) se somete a bromacion para formar el compuesto de formula (8). La reaccion puede efectuarse en presencia de un acido tal como acido sulfurico, acido acetico, acido perclorico, acido clorhndrico, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando acido acetico. La reaccion puede efectuarse en presencia de un agente de bromacion tal como bromo, bromuro de cobre (II), acido broml'Hdrico, N-bromosuccinimida, perbromuro de bromhidrato de piridina, tetrabromometano, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando bromo. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 16 horas y 20 horas, preferiblemente entre un periodo de 17 horas a 19 horas.
En la tercera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (8) se cicla para formar el compuesto de formula (9). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como alcohol isopropflico, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, trietilamina, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando alcohol isopropflico. La reaccion puede efectuarse en presencia de urea o tiourea. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 60°C a 85°C y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 65°C a 75°C. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 15 minutos y 45 minutos, preferiblemente entre un periodo de 25 minutos a 35 minutos.
En la cuarta etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (9) se diazotiza para formar el compuesto de formula (10). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, alcohol isopropflico, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, trietilamina, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando acetonitrilo. La reaccion puede efectuarse en presencia de un agente de bromacion tal como bromuro de cobre (II), acido bromhndrico, N-bromosuccinimida, perbromuro de bromhidrato de piridina, tetrabromometano, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando bromuro de cobre (II). La reaccion puede efectuarse en presencia de nitritos de alquilo y preferiblemente usando nitrito de terc-butilo. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 15 minutos y 45 minutos, preferiblemente entre un periodo de 25 minutos a 35 minutos.
En la quinta etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (10) se acopla con el compuesto de formula (2) para formar el compuesto de formula (I). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, trietilamina, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando tetrahidrofurano. La reaccion puede efectuarse en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, o mezclas de los mismos y preferiblemente usando hidruro de sodio. La reaccion puede efectuarse en presencia de urea o tiourea. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 60°C a 85°C y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 65°C a 75°C. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 12 y 18 horas, preferiblemente entre un periodo de 14 a 16 horas.
Los compuestos de formula (2), formula (5) y formula (6) pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante metodos convencionales o mediante modificacion, usando procedimientos conocidos.
Los compuestos de formula (I) tambien pueden prepararse usando el esquema III tal como se muestra a continuacion
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son tal como se definio anteriormente.
El compuesto de formula (11) se acopla con el compuesto de formula (5) para formar el compuesto de formula (12). El compuesto de formula (12) se acopla con el compuesto de formula (2) para formar el compuesto de formula (I).
En la primera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (11) se acopla con el compuesto de formula (5) para formar el compuesto de formula (12). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando diclorometano. La reaccion puede efectuarse en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, diisopropiletilamina y piridina y preferiblemente usando trietilamina. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 15 minutos y 45 minutos, preferiblemente entre un periodo de 25 minutos a 35 minutos.
En la segunda etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (12) se acopla con el compuesto de formula (2) para formar el compuesto de formula (I). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, trietilamina, dimetilformamida, y similares o una mezcla de los mismos y preferiblemente usando dimetilformamida. La reaccion puede efectuarse en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio o mezclas de los mismos y preferiblemente usando hidruro de sodio. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. La duracion de la reaccion puede oscilar entre 45 y 51 horas, preferiblemente entre un periodo de 47 a 49 horas.
Los compuestos de formula (2), formula (5) y formula (11) pueden estar disponibles comercialmente o pueden preparare mediante metodos convencionales o mediante modificacion, usando procedimientos conocidos.
Si es necesario, puede llevarse a cabo una cualquiera o mas de las siguientes etapas, i) convertir un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I) o ii) formar una sal farmaceuticamente aceptable.
El procedimiento (i) puede realizarse mediante modificaciones qmmicas adicionales usando reacciones bien conocidas tales como oxidacion, reduccion, proteccion, desproteccion, reaccion de transposicion, halogenacion, hidroxilacion, alquilacion, alquiltiolacion, desmetilacion, O-alquilacion, O-acilacion, N-alquilacion, N-alquenilacion, N- acilacion, N-cianacion, N-sulfonilacion, reaccion de acoplamiento usando metales de transicion y similares.
En el procedimiento (ii) pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables convencionalmente mediante reaccion con el acido o derivado de acido apropiado.
Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas resultaran evidentes para los expertos en la tecnica e incluyen las
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descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos, por ejemplo acido clorttidrico, bromttidrico, sulfurico, mtrico o fosforico y acidos organicos, por ejemplo acido succmico, maleico, acetico, fumarico, cftrico, malico, tartarico, benzoico, p-toluico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico o naftalenosulfonico.
Las sales farmaceuticamente aceptables que forman una parte de esta invencion pueden prepararse tratando el compuesto de formula (I) con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidroxido de sodio, t-butoxido de potasio, hidroxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidroxido de magnesio, cloruro de magnesio y similares. Pueden usarse disolventes tales como agua, acetona, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, isopropil eter o mezclas de los mismos.
Ejemplos
Se prepararon los compuestos novedosos de la presente invencion segun los siguientes procedimientos experimentales, usando materiales apropiados y condiciones apropiadas.
Preparacion 1: Preparacion de ester terc-butilico del acido 2-bromo-6,7-dihidro-4H-tiazolor5.4-c1piridin-5-carboxilico Etapa (i): Preparacion de ester terc-butilico del acido 3-bromo-4-oxo-piperidin-1-carboxilico.
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de ester terc-butilico del acido 4-oxo-piperidin-1-carboxflico (10 gramos, 50 mmol) y cloruro de aluminio (0,67 gramos, 5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y dietil eter (30 ml), y luego se trato con bromo (2,6 ml, 50 mmol) a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se agito la masa de la reaccion durante 24 horas a 0 - 5°C. Tras completarse la reaccion, se filtraron los solidos obtenidos y se concentraron las aguas madre a vado. Se trituro el producto en bruto obtenido con dietil eter y se filtraron los solidos y se secaron a vado para obtener el compuesto del titulo (10 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,51 (9H, s), 2,42 -2,48 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,59 - 3,74 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,33 (1H, m)); Masa (m/z): 278 (M+H)+, 280 (M+3H)+.
Etapa (ii): Preparacion de ester terc-butilico del acido 2-amino-6.7-dihidro-4H-tiazolo^5.4-c1piridin-5-carbox^lico
Se sometio a reflujo durante 1 hora una suspension de ester terc-butilico del acido 3-bromo-4-oxo-piperidin-1- carboxflico (10 gramos, 35 mmol, obtenido en la etapa anterior) y tiourea (3,28 gramos, 42 mmol) en isopropanol (100 ml). Tras completarse la reaccion, se concentro la masa de la reaccion y se trituro el producto en bruto resultante con dietil eter (50 ml), se filtraron los solidos y se secaron a vado para obtener el compuesto del titulo (10 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,39 (9H, s), 2,52 (2H, m), 3,56 - 3,59 (2H, t), 4,30 (2H, s), 7,10 (2H, sa);
Masa (m/z): 256 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparacion de ester terc-butilico del acido 2-bromo-6.7-dihidro-4H-tiazolo^5.4-c1piridin-5-carbox^lico
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de ester terc-butilico del acido 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5- carboxflico (10 gramos, 40 mmol, obtenido en la etapa anterior) y bromuro de cobre (II) (9,6 gramos, 43 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Se anadio gota a gota nitrito de terc-butilo (5,1 ml, 43 mmol) a lo largo de un periodo de 30 minutos a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante 30 minutos y se extinguio la masa de la reaccion con disolucion de acido clorttidrico 6 N. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 100 ml), se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatogratia ultrarrapida (acetato de etilo/n-hexano, 0,5/9,5) para obtener el compuesto del titulo (3,0 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,49 (9H, s), 2,85 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,56 (2H, s));
Masa (m/z): 319,3 (M+H)+, 321,3 (M+H)+.
Preparacion 2: Preparacion de ester terc-butilico del acido (2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-carbamico Etapa (i): Preparacion de ester terc-butilico del acido (3-bromo-4-oxo-ciclohexil)-carbamico.
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de ester terc-butilico del acido (4-oxo-ciclohexil)-carbamico (10 gramos, 46 mmol) y cloruro de aluminio (0,25 gramos, 2 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y dietil eter (30 ml), luego se trato con bromo (2,4 ml, 46 mmol) a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se agito la masa de la reaccion durante 24 horas a 0 - 5°C. Tras completarse la reaccion, se filtraron los solidos obtenidos y se concentro el filtrado inferior a vado. Se trituro el producto en bruto obtenido con dietil eter y se filtraron los solidos resultantes y se secaron a vado para obtener el compuesto del titulo (9,0 gramos).
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Masa (m/z): 292,3 (M+H)+, 294,3 (M+3H)+.
Etapa (ii): Preparacion de ester terc-butilico del acido 2-amino-4.5.6.7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-carbamico
Se sometio a reflujo durante 1 hora una suspension de ester terc-butilico del acido 3-bromo-4-oxo-piperidin-1- carboxflico (9 gramos, 31 mmol. obtenido en la etapa anterior) y tiourea (2.4 gramos, 31 mmol) en isopropanol (100 ml). Tras completarse la reaccion, se concentro la masa de la reaccion y se trituro el producto en bruto resultante con dietil eter (50 ml). se filtraron los solidos y se secaron a vado para obtener el compuesto del titulo (9 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1.38 (9H. s). 1,61 - 1,71 (1H. m). 1.84 - 1.86 (1H. m). 2,29 -2,35 (1H. m). 2,53 -2,57 (2H. m). 2,71 -2,76 (1H. m). 3,71 -3,76 (1H. m). 9,11 (2H. s). 12,86 - 12,93 (1H. sa);
Masa (m/z): 270,3 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparacion de ester terc-butilico del acido (2-bromo-4.5.6.7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-carbamico
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de ester terc-butilico del acido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)- carbamico (9 gramos. 33 mmol. obtenido en la etapa anterior) y bromuro de cobre (II) (8.3 gramos. 37 mmol) en acetonitrilo (70 ml). Se trato la masa resultante con nitrito de terc-butilo (4.5 ml. 37 mmol) a lo largo de un periodo de 30 minutos a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante 30 minutos y se extinguio con disolucion de acido clorhfdrico 6 N. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 100 ml). se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo mediante cromatogratia ultrarrapida (acetato de etilo/n-hexano, 0.5/9.5) para obtener el compuesto del titulo (2.3 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,45 (9H. s). 1,89 - 1,93 (1H. m). 2,03 -2,07 (1H. m). 2,59 -2,63 (1H. m). 2,85 -2,91 (1H. m). 3,09 - 3,13 (1H. m). 4,05 -4,09 (1H. m). 4,63 -4,66 (1H. m). 12,36 - 12,42 (1H. sa);
Masa (m/z): 333,1 (M+H)+, 335,3 (M+3H)+.
Ejemplo 1: Preparacion de tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6.7-dihidro-4H-tiazolo[5.4-c1piridin-5-il1- propan-1-ona
Etapa (i): Preparacion de ester terc-butilico del acido 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6.7-dihidro-4H-tiazolo[5.4- c1piridin-5-carboxilico
Se trato 1 -ciclobutil-piperidin-4-ol (1.6 gramos. 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con una suspension enfriada y agitada de hidruro de sodio (0.9 gramos. 18 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) lentamente a lo largo de un periodo de 30 minutos; se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora. Se anadio gota a gota una disolucion de ester terc- butilico del acido 2-bromo-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxflico (3 gramos. 9 mmol. obtenido en la preparacion 1) en tetrahidrofurano (30 ml) a lo largo de un periodo de 15 minutos y se sometio a reflujo la reaccion durante 6 horas. Se extinguio la masa de la reaccion con agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo mediante cromatogratia ultrarrapida (acetato de etilo/n-hexano. 1/1) para obtener el compuesto del titulo (2.0 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,48 (9H. s). 1,65 - 1,72 (2H. m). 1,85 - 1,92 (4H. m). 2,01 - 2,07 (4H. m). 2,18 - 2,19 (2H. m). 2,57 (2H. m). 2,62 - 2,66 (2H. m). 2,71 - 2,75 (1H. m). 3,70 (2H. m). 4,43 (2H. m). 4,93 (1H. m);
Masa (m/z): 394,2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparacion de 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4.5.6.7-tetrahidro-tiazolo[5.4-c1piridina
Se trato una disolucion de ester terc-butilico del acido 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridin-5-carboxflico (2.0 gramos. 5 mmol. obtenido en la etapa anterior) en diclorometano (30 ml) con acido trifluoroacetico (5.0 ml. 50 mmol) a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante 4 horas. Tras completarse la reaccion, se extinguio la masa de la reaccion en agua enfriada con hielo y se ajusto el pH a 10. usando disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 40%. Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 50 ml). se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado para obtener el compuesto del titulo (1.3 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,68 - 1,74 (2H. m). 1,85 - 1,93 (4H. m). 2,06 (4H. m). 2,19 (2H. m). 2,60 -2,61 (4H. m). 2,73 -2,80 (1H. m). 2,90 - 3,10 (1H. m). 3,13 - 3,16 (2H. m). 3,85 (2H. s). 4,90 - 4,93 (1H. m);
Masa (m/z): 294,2 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparacion de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6.7-dihidro-4H-tiazolo[5.4-c1piridin-5-il1-propan-1-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina (1,3 gramos, 4 mmol, obtenido en la etapa anterior) y trietilamina (1,9 ml, 13 mmol) en diclorometano (30 ml). Se anadio gota a gota cloruro de propionilo (0,4 ml, 5 mmol) en diclorometano (5 ml) a lo largo de un periodo de 15 minutos y se agito la reaccion durante 30 minutos. Se vertio la masa de la reaccion sobre agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (metanol/cloroformo, 2/98) para obtener el compuesto del tftulo (1,0 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,17 -1,21 (3H, m), 1,65 - 1,72 (5H, m), 1,87 -1,91 (4H, m), 2,01 -2,07 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,38 -2,45 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,68 -2,76 (3H, m), 3,72 -3,74 (1H, m), 4,47 -4,62 (2H, m), 4,92 -4,94 (1H, m).
Masa (m/z): 350,4 (M+H)+.
Etapa (iv): Preparacion de tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il1- propan-1-ona
Se trato una disolucion de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona (0,8 gramos, 2,3 mmol, obtenido en la etapa anterior) en metanol (10 ml) con acido L(+)-tartarico (0,34 gramos, 2,3 mmol) a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante aproximadamente 1 hora y se evaporo el disolvente a vacfo hasta sequedad. Se lavaron los solidos con dietil eter y se secaron a vacfo para obtener el compuesto del tftulo (1,1 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 1,12 - 1,20 (3H, m), 1,82 - 1,87 (2H, m), 2,16 - 2,32 (7H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,63 - 2,66 (3H, m), 2,72 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,47 - 3,50 (1H, m), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,81 - 3,88 (2H, m), 4,45 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,18 (5H, m);
Masa (m/z): 350,4 (M+H)+.
Ejemplo 2: Preparacion de tartrato de [2-(4-ciclobutil-ciclohexiloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d1azepin-6-il1- ciclopropil-metanona
Etapa (i): Preparacion de 1-ciclopropanocarbonil-azepan-4-ona
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de azepan-4-ona (1,75 gramos, 15,3 mmol) y trietilamina (6,45 ml, 3,1 mmol) en diclorometano (15 ml). Se anadio cloruro de ciclopropionilo (0,17 ml, 1,8 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agito la reaccion durante 30 minutos. Se vertio la masa de la reaccion sobre agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con diclorometano (3 x 15 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vacfo para obtener el compuesto del tftulo (2,7 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,66 - 0,69 (4H, m), 1,56 - 1,57 (1H, m), 1,71 - 1,75 (1H, m), 1,87 - 1,89 (1H, m), 2,45 - 2,49 (1H, m), 2,59 - 2,62 (1H, m), 3,57 - 3,91 (4H, m);
Masa (m/z): 182 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparacion de 5-bromo-1-ciclopropanocarbonil-azepan-4-ona.
Se enfrio hasta 10°C una disolucion de 1-ciclopropanocarbonil-azepan-4-ona (2,7 gramos, 14,9 mmol, obtenido en la etapa anterior) en acido acetico (30 ml) y se trato con bromo (0,71 ml, 14,9 mmol) a lo largo de un periodo de 15 minutos. Se agito la suspension resultante durante 18 horas bajo atmosfera de nitrogeno. Tras completarse la reaccion, se concentro la masa hasta sequedad para obtener el compuesto del tftulo (3,87 gramos).
Masa (m/z): 260, 262 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparacion de (2-amino-4.5.7.8-tetrahidro-tiazolo[5.4-d1azepin-6-il)-ciclopropil-metanona
Se sometio a reflujo durante 6 horas una suspension de 5-bromo-1-ciclopropanocarbonil-azepan-4-ona (3,87 gramos, 14,8 mmol, obtenido en la etapa anterior) y tiourea (1,13 gramos, 14,8 mmol) en isopropanol (40 ml). Tras completarse la reaccion, se concentro la masa de la reaccion y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa ultrarrapida (metanol/cloroformo, 3/97) para obtener el compuesto del tftulo (0,4 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,66 - 0,73 (4H, m), 1,95 (1H, m), 2,66 -2,69 (2H, m), 2,75 -2,76 (2H, m), 3,55 -3,62 (2H, m), 3,79 - 3,86 (2H, m), 6,61 (2H, sa);
Masa (m/z): 238 (M+H)+.
Etapa (iv): Preparacion de (2-bromo-4.5.7.8-tetrahidro-tiazolo[5.4-d1azepin-6-il)-ciclopropil-metanona
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de (2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il)-ciclopropil-metanona (0,4 gramos, 1,68 mmol, obtenido en la etapa anterior) y bromuro de cobre (II) (0,37 gramos, 1,68 mmol) en acetonitrilo (40 ml). Se anadio gota a gota nitrito de butilo terciario (0,2 ml, 1,68 mmol) a lo largo de un periodo de 10 minutos a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante 30 minutos y se extinguio la masa de la reaccion con 5 disolucion de acido clorhndrico 3 N. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 15 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo asf obtenido mediante cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/n-hexano, 7/3) para obtener el compuesto del tftulo (0,053 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,71 - 0,75 (4H, m), 1,97 (1H, m), 2,86 -2,92 (2H, m), 2,99 -3,08 (2H, m), 3,61 -3,86 (2H, m), 3,86 10 -3,90 (2H, m);
Masa (m/z): 301 (M+H)+.
Etapa (v): Preparacion de [2-(4-ciclobutilpiperidin-4-il-oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d1azepin-6-il1-ciclopropil- metanona
Se trato 1 -ciclobutil-piperidin-4-ol (0,04 gramos, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) con una suspension enfriada y 15 agitada de hidruro de sodio (0,021 gramos, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) lentamente a lo largo del periodo de 5 minutos y se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota una disolucion de (2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrotiazolo[ 5,4-d]azepin-6-il)-ciclopropil-metanona (0,053 gramos, 0,17 mmol, obtenido en la etapa anterior) en tetrahidrofurano (3 ml) a lo largo de un periodo de 5 minutos y se sometio a reflujo durante 15 horas. Se extinguio la masa de la reaccion sobre agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con 20 acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa ultrarrapida (metanol/cloroformo 3/97) para obtener el compuesto del tftulo (0,05 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,84 - 0,86 (4H, m), 0,91 (1H, m), 1,73 - 1,76 (2H, m), 1,86 - 1,93 (4H, m), 2,07 -2,08 (5H, m), 2,63 25 (2H, m), 2,80 - 2,84 (2H, m), 2,93 - 2,99 (3H, m), 3,74 - 3,79 (2H, m), 3,94 - 4,00 (2H, m).
Masa (m/z): 376,4 (M+H)+.
Etapa (vi): Preparacion de tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d1azepin-6-il1- ciclopropil-metanona
Se trato una disolucion de [2-(4-ciclobutil-ciclohexiloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-ciclopropil- 30 metanona (0,078 gramos, 0,208 mmol, obtenido en la etapa anterior) en metanol (5 ml) con acido L(+)-tartarico (0,031 gramos, 0,208 mmol) a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante aproximadamente 1 hora y se evaporo el disolvente a vado hasta sequedad. Se lavaron los solidos con dietil eter y se secaron a vado para obtener el compuesto del tftulo (0,1 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,84 - 0,99 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 2,00 - 2,02 (1H, m), 2,18 - 2,23 (5H, m), 2,32 - 2,41 (2H, 35 m), 2,82 - 2,87 (2H, m), 2,95 - 2,99 (2H, m), 3,13 - 3,20 (5H, m), 3,62 - 3,66 (1H, m), 3,74 - 3,79 (2H, m), 3,95 - 3,99
(2H, m), 4,43 (2H, s), 5,13 (1H, s).
Masa (m/z): 376,4 (M+H)+.
Ejemplo 3: Preparacion de N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4.5.6.7-tetrahidro-benzotiazol-6-il1-propionamida
Etapa (i): Preparacion de 2-bromo-4.5.6.7-tetrahidro-benzotiazol-6-ilamina
40 Se trato una disolucion de ester terc-butflico del acido (2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-carbamico (0,50 gramos, 1,5 mmol, obtenido en la preparacion 2) en diclorometano (30 ml) con acido trifluoroacetico (1,1 ml, 15 mmol) a 0°C. Se agito la masa de la reaccion durante 4 horas. Tras completarse la reaccion, se extinguio la masa con agua enfriada con hielo y se ajusto el pH a 10, usando disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 40%. Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 50 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por 45 salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado para obtener el compuesto del tftulo (0,36 gramos).
Masa (m/z): 233,0 (M+H)+, 235,0 (M+3H)+.
Etapa (ii): Preparacion de N-(2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il)-propionamida
Se enfrio hasta 0°C una disolucion de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-ilamina (0,36 gramos, 1,5 mmol, 50 obtenido en la etapa anterior) y trietilamina (0,43 ml, mmol) en diclorometano (15 ml). Se anadio cloruro de propionilo (0,17 ml, 1,8 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agito la masa de la reaccion durante 30 minutos. Tras completarse la reaccion, se vertio la masa sobre agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (metanol/cloroformo, 2/98) para obtener el compuesto del tttulo (0,4 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,81 - 0,85 (1H, m), 1,14 - 1,18 (3H, m), 1,20 - 1,28 (2H, m), 1,90 - 1,96 (1H, m), 2,02 - 2,05 (1H, m), 2,18 -2,23 (2H, m), 2,57 -2,63 (1H, m), 2,86 -2,91 (1H, m), 3,10 -3,15 (1H, m);
5 Masa (m/z): 289,2 (M+H)+, 291,2 (M+3H)+.
Etapa (iii): Preparacion de N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il]-propionamida
Se trato 1 -ciclobutil-piperidin-4-ol (0,25 gramos, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) con una suspension enfriada y agitada de hidruro de sodio (0,1 gramos, 2,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) lentamente a lo largo del periodo de 30 minutos y se agito adicionalmente la mezcla de reaccion durante 1 hora. Se anadio gota a 10 gota una disolucion de N-2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-il)-propionamida (0,4 gramos, 1,3 mmol, obtenido en la etapa anterior) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a lo largo de un periodo de 10 minutos y se agito la masa resultante durante 48 horas. Tras completarse la reaccion, se extinguio la masa sobre agua enfriada con hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron los compuestos volatiles organicos a vado. 15 Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/n-hexano, 1/1) para obtener el compuesto del tftulo (0,068 gramos).
1H-RMN (8 ppm): 0,81 - 0,88 (2H, m), 1,14 - 1,18 (3H, m), 1,65 - 1,70 (2H, m), 1,89 - 1,91 (5H, m), 2,03 - 2,05 (5H, m), 2,17 - 2,23 (3H, m), 2,49 - 2,75 (4H, m), 2,96 - 3,01 (2H, m), 4,35 - 4,39 (1H, m), 4,90 - 3,96 (1H, m), 5,50 - 5,53 (1H, m);
20 Masa (m/z): 364,3 (M+H)+.
Ejemplos 4 - 34:
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 4 - 34 siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 3, con algunas variaciones no cnticas
4.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- ciclopropilmetanona ’H-RMN (8 ppm): 0,86 - 0,90 (5H, m), 1,27 - 1,29 (2H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 2,01 - 2,11 (1H, m), 2,25 - 2,31 (7H, m), 2,64 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,20 (3H, sa), 3,65 - 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,04 - 4,06 (1H, m), 4,44 (2H, m), 4,60 (1H, s), 5,19 (1H, m); Masa (m/z): 362,2 (M+H)+.
5.
Tartrato de ciclobutil-[2-(1-ciclobutil-piperidin- 4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5- il]-metanona 'H-RMN (8 ppm): 1,27 - 1,38 (2H, m), 1,81 -1,88 (3H, m), 2,00 - 2,10 (1H, m), 2,20 - 2,33 (11H, m), 2,68 (1H, m), 3,19 (3H, m), 3,33 - 3,36 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,67 - 3,73 (2H, m), 3,86 (1H, m), 4,44 (2H, s), 4,47 (1H, s), 4,58 (1H, s), 5,18 (1H, m); Masa (m/z): 376,3 (M+H)+.
6.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(2- fluorofenil)-metanona '’H-RMN (8 ppm): 1,83 -1,91 (2H, m), 2,16 (2H, s), 2,22 - 2,25 (5H, m), 2,33 (3H, m), 2,78 (1H, m), 3,13 - 3,20 (4H, m), 3,65 - 3,70 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,43 - 4,45 (3H, m), 5,19 (1H, sa), 7,23 - 7,34 (2H, m), 7,40 - 7,43 (1H, m), 7,53 (1H, m); Masa (m/z): 416,3 (M+H)+.
7.
Tartrato de 1 -[2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-3- metil-butan-1-ona 1H-RMN (8 ppm): 0,94 - 1,00 (7H, m), 1,85 -1,91 (2H, m), 2,05 - 2,16 (7H, m), 2,21 - 2,38 (4H, m), 2,64 - 2,72 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 3,83 - 3,90 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,61 (1H, s), 5,18 (1H, m); Masa (m/z): 378,2 (M+H)+.
8.
Ciclobutil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7- dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona '’H-RMN (8 ppm): 1,43 (7H, m), 1,87 - 1,89 (1H, m), 1,97 - 2,04 (1H, m), 2,19 - 2,24 (2H, m), 2,33 - 2,41 (4H, m), 2,62 (2H, sa), 2,76 (1H, m), 3,07 (2H, m), 3,25 - 3,26 (3H, m), 3,43 - 3,50 (1H, m), 3,62 - 3,65 (3H, m), 4,61 (1H, s), 5,23 (1H, m); Masa (m/z): 364,2 (M+H)+.
9.
Tartrato de ciclopropil-[2-(1 -isopropil- piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridin-5-il]-metanona '’H-RMN (8 ppm): 0,86 -0,90 (4H, m), 1,27 - 1,39 (7H, m), 1,98 - 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, m), 2,64 - 2,77 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,52 - 3,57 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,68 (1H, s), 5,19 (1H, m); Masa (m/z): 350,4 (M+H)+.
10.
Tartrato de ciclopropil-[2-(1-ciclopropil- 1H-RMN (8 ppm): 0,79 -0,91 (8H, m), 1,99 -2,18 (5H, m),
piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridin-5-il]-metanona 2,39 (1H, sa), 2,64 - 2,77 (3H, m), 3,12 (2H, sa), 3,28 (2H, s), 3,88 (1H, sa), 4,05 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,60 (1H, s), 5,08 (1H, sa); Masa (m/z): 348,2 (M+H)+.
11.
Tartrato de cidobutil-[2-(1-cidopropil- piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridin-5-il]-metanona 'H-RMN (8 ppm): 0,76 -0,77 (3H, m), 0,87 -0,92 (2H, m), 1,80-1,87 (2H, m), 2,02 - 2,03 (3H, m), 2,21 - 2,33 (6H, m), 2,63 2,67 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,21 - 3,23 (2H, m), 3,43 - 3,52 (2H, m 3,71 - 3,73 (1H, m), 3,85 - 3,88 (1H, m), 4,43 (2H, s), 4,58 (1H, s), 5,05 (1H, m); Masa (m/z): 362,2 (M+H)+.
12.
Tartrato de 1-[2-(1-ddobutil-piperidin-4-Noxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2- morfolin-4-il-etanona 1H-RMN (8 ppm): 1,27 -1,31 (1H, m), 1,81 -1,89 (2H, m), 2,21-2,32 (8H, m), 2,52 - 2,56 (4H, m), 2,65 (1H, m), 2,78 (1H, m 3,13-3,20 (4H, m), 3,39 (1H, s), 3,60 - 3,64 (2H, m), 3,70 - 3,72 (3H, m), 3,87 - 3,90 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,60 (1H, s), 4,71 (1H, s), 5,17 (1H, sa); Masa (m/z): 421,4 (M+H)+.
13.
Tartrato de [4-(5-ddobutil-6,7-dihidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-1-N]- ciclopropilmetanona 1H-RMN (8 ppm): 0,80 - 0,88 (4H, m), 1,27 - 1,29 (2H, d), 1,38 (1H, s), 1,85 - 1,90 (3H, m), 1,99 (2H, m), 2,17 - 2,20 (3H, m), 2,31 (3H, m), 2,89 - 2,90 (2H, m), 3,24 - 3,28 (3H, m), 3,35 (1H, s), 3,62 - 3,64 (2H, m), 4,01 (2H, s), 5,16 -5,19 (1H, m); Masa (m/z): 362,3 (M+H)+.
14.
Tartrato de [3-(5-ddobutil-6,7-dihidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]- ciclopropilmetanona 1H-RMN (8 ppm): 0,60 - 0,79 (1H, m), 0,81 - 0,91 (4H, m 1,16-1,29 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,89 -2,06 (4H, m), 2,29 (2H, m), 2,41 - 2,43 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,13 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,90 - 3,91 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,35 - 4,50 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,95 - 4,96 (1H, m); Masa (m/z): 362,3 (M+H)+.
15.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-3-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- ciclopropilmetanona 1H-RMN (8 ppm): 0,81 - 0,91 (4H, m), 1,80 - 1,87 (3H, m 1,98 - 2,10 (5H, m), 2,24 - 2,28 (3H, m), 2,61 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,20 - 3,21 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,88 (1H, sa), 4,05; (1H, m), 4,43 (2H, s), 4,61 (1H, s), 4,84 - 4,85 (2H, m), 5,27 (1H, sa); Masa (m/z): 362,3 (M+H)+.
16.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piridin- 4-ilmetanona 1H-RMN (8 ppm): 1,79 - 1,88 (2H, m), 2,30 -2,32 (8H, m), 2,71 (1H, m), 2,79 (1H, s), 3,18 - 3,23 (4H, m), 3,62 - 3,67 (2H, m), 3,67 (1H, m), 4,44 (3H, s), 4,46 (1H, s), 5,20 (1H, sa), 7,48 - 7. (2H, m), 8,69 (2H, m); Masa (m/z): 399,6 (M+H)+.
17.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(4- metoxifenil)-metanona 1H-RMN (8 ppm): 1,27 - 1,29 (1H, m), 1,81 -1,90 (2H, m), 2,24-2,31 (8H, m), 2,74 (2H, m), 3,13 - 3,17 (3H, m), 3,62 - 3,66 (1H, m), 3,82 - 3,83 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 - 4,10 (1H, sa), 4,43 (2H, s), 4,67 (2H, m), 5,18 (1H, m), 7,01 - 7,03 (2H, d), 7,43 - 7,45 (2H, d); Masa (m/z): 428,3 (M+H)+.
18.
Tartrato de 1 -[2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2- piperidin-1-il-etanona 'H-RMN (8 ppm): 1,66 (2H, sa), 1,83 - 1,87 (6H, m), 2,16 (2H, m), 2,22 - 2,26 (5H, m), 2,68 - 2,78 (3H, m), 3,09 - 3,16 (8H, m), 3,49 - 3,51 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,08 - 4,14 (2H, d), 4,40 (2H, s), 4,55 (1H, s), 4,65 (1H, s), 5,49 (1H, s); Masa (m/z): 419,5 (M+H)+.
19.
1-[2-(1-Cidobutil-piperidin-4-Noxi)-6,7-dihidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-N]-2-ddopropil- etanona 1H-RMN (8 ppm): 0,17 -0,21 (2H, m), 0,57 -0,60 (2H, m), 1,09 (1H, m), 1,26 - 1,29 (2H, m), 1,63 - 1,72 (4H, m), 1,85 - 1,90 (4H, m), 2,03 - 2,05 (4H, m), 2,20 (2H, sa), 2,32 - 2,38 (2H, m), 2,57 (2H, sa), 2,71 - 2,73 (2H, m), 3,72 -3,75 (1H, m), 4,92 (1H m); Masa (m/z): 376,3 (M+H)+.
20.
Tartrato de 2-(1-ddobutil-piperidin-4-Noxi)-5- (2-fluorobencenosulfonil)-6,7-dihidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridina 1H-RMN (8 ppm): 1,83 -1,91 (2H, m), 2,21 -2,25 (6H, m), 2,30 - 2,34 (2H, m), 2,60 - 2,62 (2H, m), 3,31 - 3,18 (3H, m), 3 4 3,69 (3H, m), 4,40 (2H, s), 4,45 (3H, s), 5,1 (1H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,65 - 7,68 (1H, m), 7,90 -7,94 (1H, m); Masa (m/z): 452,2 (M+H)+.
21.
2-(1-Cidobutil-piperidin-4-Noxi)-5- metanosulfoml-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina 'H-RMN (8 ppm): 1,42 (1H, s), 1,66 - 1,73 (2H, m), 1,88 (4H, m), 2,04 - 2,05 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,74 - 2,79 (3H, m), 2,86 (3H, s), 3,64 - 3,67 (2H, t), 4,38 (2H, s), 4,92 - 4,97(1H, m); Masa (m/z): 372,3 (M+H)+.
22.
Tartrato de 1-[2-(1-ddobutil-piperidin-4-Noxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2- metil-propan-1-ona 'H-RMN (8 ppm): 1,08 -1,10 (6H, m), 1,13 -1,18 (4H, m), 1,81-1,89 (2H, m), 2,20 - 2,29 (7H, m), 2,64 - 2,66 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,13 (3H, m), 3,35 (1H, s), 3,58 - 3,62 (1H, t), 3,87 - 3,89 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,60 (1H, s), 4,66 (1H, s); Masa (m/z): 364,2 (M+H)+.
23.
2-(1-Cidobutil-piperidin-4-Noxi)-5-(2- trifluorometN-piridin-5-N)-6,7-dihidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridina 1H-RMN (8 ppm): 1,56 - 1,77 (7H, m), 1,95 - 1,98 (4H, s), 4 (2H, m), 2,48 - 2,49 (1H, m), 2,68 - 2,69 (3H, m), 3,79 - 3,82 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,82 - 4,84 (1H, m), 7,49 - 7,52 (1H, dd), 7,63-7,65 (1H, d), 8,48 - 8,49 (1H, d); Masa (m/z): 439,2 (M+H)+.
24.
Tartrato de ciclopropil-[2-(1-isobutil-piperidin- 4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5- il]-metanona 1H-RMN (8 ppm): 0,86 - 0,90 (4H, m), 1,05 - 1,07 (6H, d), 1,29 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,30 (3H, m), 2,77 (2H, m), 2,99 - 3,01 (2H, d), 3,10 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,88 - 4,07 (2H, m), 4,46 (2H, s), 4,60 (1H, s), 4,84 - 4,86 (2H, m), 5,18 (1H, m); Masa (m/z): 363,5 (M+H)+.
25.
[2-(1-CidobutN-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-N]-(2-trifluorometN- piridin-5-il)-metanona 1H-RMN (8 ppm): 1,62 - 1,67 (4H, m), 1,69 - 1,72 (3H, m), 1,93 (4H, m), 2,07 (3H, m), 2,28 (1H, m), 2,61 - 2,62 (1H, m), 2,74 - 2,84 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,68 (1H, m), 4,79 (1H, sa), 4,98 (1H, m), 7,79 - 7,81 (1H, d), 7,98 - 8,00 (1H, d), 8,82 (1H, sa); Masa (m/z): 467,3 (M+H)+.
26.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piridin- 3-ilmetanona 1H-RMN (8 ppm): 1,79 - 1,88 (2H, m), 2,16 -2,20 (2H, m), 2,26 - 2,31 (4H, m), 2,74 - 2,79 (2H, m), 3,13 - 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,62 - 3,68 (1H, m), 3,72 (1H, sa), 4,07 (1H, m), 4,43 (2H, s), 4,55 (1H, sa), 4,78 (1H, s), 5,19 (1H, sa), 7,56 (1H, m), 7,95 - 7,97 (1H, d), 8,67 (2H, s); Masa (m/z): 398,5 (M+H)+.
27.
Tartrato de 2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5- piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina 1H-RMN (8 ppm): 1,83 - 1,88 (2H, m), 2,21 -2,32 (7H, m), 2,65 - 2,75 (2H, m), 3,13 - 3,25 (5H, m), 3,60 - 3,62 (2H, m), 3,73 - 3,76 (2H, t), 4,38 (2H, s), 7,29 - 7,32 (1H, dd , J= 4,62, 8,42 Hz), 7,48 - 7,50(1H, d, J= 8,07 Hz), 7,97 - 7,98 (1H, d , J= 4,21 Hz), 8,29 (1H, s); Masa (m/z): 371,3 (M+H)+.
28.
[2-(1-CidobutN-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-N]-(tetrahidropiran-4- il)-metanona 1H-RMN (8 ppm): 1,13 - 1,19 (1H, t), 1,22 (1H, s), 1,54 - 1,74 (9H, m), 1,88 (1H, s), 1,93 - 1,95 (5H, m), 2,64 - 2,67 (3H, m), 3,32 - 3,42 (4H, m), 3,73 - 3,84 (4H, m), 4,48 (1H, s), 4,62 (1H, s), 4,71-4,90 (1H, m); Masa (m/z): 406,3 (M+H)+.
29.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- morfolin-4-il-metanona 1H-RMN (8 ppm): 1,84 - 1,98 (3H, m), 2,16 -2,32 (9H, m), 2,70-2,71 (2H, t), 3,13 - 3,25 (6H, m), 3,56 - 3,61 (3H, t), 3,67 - 3,69 (4H, t), 4,33 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,12 - 5,22 (1H, m); Masa (m/z): 407,3 (M+H)+.
30.
Clorhidrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- piperidin-1-il-metanona 1H-RMN (8 ppm): 1,59 - 1,65 (6H, m), 1,85 - 1,88 (2H, m) 2,22-2,27 (4H, t), 2,29 - 2,33 (2H, t), 2,69 - 2,72 (2H, t), 3,13 - 3,17 (3H, m), 3,28 - 3,35 (5H, m), 3,52 - 3,55 (3H, t), 3,65 - 3,75 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,12 - 5,22 (1H, m); Masa (m/z): 405,4 (M+H)+.
31.
6-[2-(1-CidobutN-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-nicotinamida 1H-RMN (8 ppm): 1,82 - 1,99 (2H, m), 2,25 -2,33 (8H, m), 2,74 - 2,76 (2H, m), 3,14 - 3,25 (4H, m), 3,62 - 3,66 (1H, m), 4,03 - 4,06 (2H, t), 4,43 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,99 - 5,16 (1H, m), 6,91 - 6,93 (1H, d, J= 9,03 Hz), 8,01 - 8,03 (1H, dd , J= 2,40 ,9,00 Hz), 8,65 - 8,66 (1H, d , J= 2,28 Hz); Masa (m/z): 414,3 (M+H)+.
32.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 1H-RMN (8 ppm): 1,27 - 1,29 (2H, m), 1,38 (1H, s), 1,62 -
6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]- ciclopentilmetanona 1,64 (2H, m), 1,71 - 1,74 (4H, m), 1,78 - 1,90 (4H, m), 2,21 - 2,25 (4H, m), 2,30 - 2,34 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,13 - 3,18 (4H, m), 3,66 (1H, m), 3,66 - 3,91 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,60 - 4,66 (2H, d), 5,18 (1H, m); Masa (m/z): 390,5 (M+H)+.
33.
Tartrato de [2-(1 -ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]- ciclopropilmetanona 1H-RIMN (8 ppm): 0,86 - 0,90 (5H, m), 1,27 - 1,29 (2H, m) 1,82-1,90 (2H, m), 2,01 - 2,11 (1H, m), 2,25 - 2,31 (7H, m), 2,64 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,20 (3H, sa), 3,65 - 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, m). 4,04 - 4,06 (1H, m), 4,44 (2H, m), 4,60 (1H, s), 5,19 (1H, m); Masa (m/z): 362,2 (M+H)+.
34.
Tartrato de ciclopropil-[2-(1 -isopropil- piperidin-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4- d]azepin-6-il]-metanona 1H RMN (8 ppm): 0,84 - 0,91 (4H, m), 1,27 - 1,29 (1H, m) 1,37-1,41 (7H, m), 2,00 - 2,02 (1H, m), 2,21 - 2,31 (4H, m), 2,81 - 2,88 (2H, m), 2,96 - 3,01 (2H, m), 3,51 - 3,61 (2H, m), 3,72 - 3,79 (2H, m), 3,93 - 3,99 (2H, m), 4,40 - 4,55 (3H, m), 5,13 (1H, s); Masa (m/z): 364 (M+H)+.
Ejemplos 35 - 66:
El experto en la tecnica puede preparar los compuestos de los ejemplos 35 - 66 siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.
35.
[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-ciclopropilmetanona
36.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-propan-1-ona
37.
Ciclobutil-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-metanona
38.
N-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-7-il]-propionamida;
39.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
40.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]oxazol-5-il]-propan-1-ona
41.
N-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-5-il]-propionamida
42.
N-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-5-il]-propionamida
43.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona
44.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-pirrolo[3,2-d]tiazol-4-il]-propan-1-ona
45.
N-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-6-il]-propionamida
46.
N-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-6-il]-propionamida
47.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-pirrolo[3,2-d]oxazol-4-il]]-propan-1-ona
48.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]oxazol-5-il]-propan-1-ona
49.
N-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-5-il]-propionamida
50.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]azepin-5-il]-propan-1-ona
51.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
52.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-7-fluoro-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
53.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-7-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
54.
1-[2-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
55.
1-[2-(1-Ciclobutil-3-metil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
56.
1-[2-(1-Ciclobutil-3-fluoro-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
57.
1-Ciclobutil-4-(5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-3-carbonitrilo
58.
1-[2-(1-Ciclobutil-azepan-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
59.
1-[2-(1-Ciclobutil-azepan-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-propan-1-ona
60. Referencia
1-[2-(1-Ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-propan-1-ona
61. Referencia
1-[2-(1-Ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona
62.
1-[2-(1-Ciclobutil-azepan-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona
63.
1-{2-[1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-propan-1-ona
64.
1-[2-(1-Etoximetil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
65.
1-{2-[1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperidin-4-iloxi]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-e]piridin-5-il}-propan-1- ona
66.
1-[2-(1-Ciclobutil-azetidin-3-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona
Ensayos biologicos
5 Ejemplo 67: Ensayos de union y funcionales para receptor de histamina H3 de ser humano o rata Los compuestos pueden evaluarse segun los siguientes procedimientos.
Materiales y metodos:
Fuente de receptor: Corteza frontal de cerebro de rata o ADNc humano recombinante expresado en celulas CHO Radioligando: [3H] R-a-metilhistamina Concentracion de ligando final - [3,0 nM]
Determinante no espedfico: R-a-metilhistamina (100 uM)
5 Compuesto de referencia: R-a-metilhistamina Control positivo: R-a-metilhistamina Condiciones de incubacion:
Se incubaron concentraciones crecientes de compuestos de prueba o patron con receptores de membrana y radioligando en MgCh 5 mM y TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se termino la 10 reaccion mediante filtracion a vado rapida sobre filtros de fibra de vidrio. Se determino la radioactividad atrapada sobre los filtros y se comparo con los niveles control con el fin de determinar cualquier interaccion del/de los compuesto(s) de prueba con el sitio de union de receptor o bien humano clonado o bien de rata.
Ejemplo numero
Ki (nM)
1.
3,83
2.
2,0
3.
26,67
4.
7,2
5.
3,3
6.
13,4
7.
10,5
8.
7,69
9.
9,94
10.
5,43
11.
11,98
12.
8,44
14.
23,6
16.
33,55
17.
21,2
18.
6,96
19.
12,28
20.
7,4
21.
22,6
22.
9,5
23.
0,3
25.
35,33
26.
32,54
27.
0,75
28.
38,96
29.
11,3
30.
4,19
31.
1,62
32.
4,6
33.
15,45
34.
15,6
Bibliograffa de referencia: Ficha tecnica de Millipore.
Ejemplo 68: Estudio farmacocinetico en roedores
15 Se usaron ratas Wistar macho (230 - 280 gramos) obtenidas del NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) como animal experimental. Se alojaron tres animales en cada jaula. Se mantuvieron los animales en ayunas durante la noche y mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. Se les dosifico a tres ratas una nueva entidad qmmica (NCE) por via oral (3 o 10 mg/kg) y por via intravenosa (1 o 5 mg/kg) en el dfa 0 y el dfa 2.
A cada punto de tiempo, se recogio sangre por la vena yugular. Se almaceno la sangre a 2 - 8°C hasta su analisis. 20 Se determinaron las concentraciones del compuesto de NCE en sangre usando un metodo de CL-EM/EM. Puntos de tiempo del programa: antes de la dosis, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas tras la dosificacion (n=3). Se cuantificaron los compuestos de NCE en sangre mediante un metodo de CL-EM/EM parcialmente validado usando
una tecnica de precipitacion con acetonitrilo. Se cuantificaron los compuestos de NCE en el intervalo de calibracion de 1-2000 ng/ml en sangre. Se analizaron muestras de estudio usando muestras de calibracion en el lote y muestras de control de calidad diseminadas por el lote.
Se calcularon los parametros farmacocineticos mediante un modelo no compartimental usando el software 5 WinNonlin version 5.0.1.
Ejemplo numero
Variedad/ sexo Dosis (mg/ kg) Vehfculo Via de adminis- tracion Cmax\ (ng/ml) Tmax (h) AUCt (ng.h/ ml) T* (h) Bio- disponi- bilidad (%)
1.
Wistar/ macho 1 Agua Intravenosa 436 + 118 0,08 + 0,00 356 + 61 0,98 + 0,13 49 + 5
3
Agua Oral 329 + 23 0,42 + 0,14 524 + 51 0,95 + 0,07
4.
Wistar/ macho 1 Agua Intravenosa 320 + 62 0,08 + 0,00 348 + 7 1,25 + 0,11 39 + 8
3
Agua Oral 199 + 48 0,67 + 0,29 407 + 89 1,67 + 0,21
5.
Wistar/ macho 1 Agua Intravenosa 287 + 58 0,08 + 0,00 155 + 38 0,43 + 0,10 25 + 1
3
Agua Oral 101 + 37 0,42 + 0,14 117 + 34 0,57 + 0,10
12.
Wistar/ macho 1 Agua Intravenosa 237 + 38 0,08 + 0,00 334 + 39 2,86 + 0,82 43 + 17
3 Agua Oral 151 + 18 0,83 + 0,29 417 + 120 2,85 + 0,38
22.
Wistar/ macho 1 Agua Intravenosa 205 + 47 0,08 + 0,00 110 + 15 0,5 + 0,05 65 + 24
3
Agua Oral 189 + 56 0,42 + 0,14 206 + 56 0,54 + 0,11
28.
Wistar/ macho 1 Agua Intravenosa 370 + 25 0,08 + 0,00 282 + 23 0,67 + 0,06 82 + 38
3
Agua Oral 286 + 40 0,83 + 0,29 701 + 328 0,95 + 0,28
Ejemplo 69: Estudio de penetracion en cerebro de roedor.
Se usaron ratas Wistar macho (230 - 280 gramos) obtenidas del NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) como animales experimentales. Se alojaron tres animales en cada jaula. Se les facilito a los animales agua y alimento a voluntad a lo largo de todo el experimento, y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad.
10 Se disolvio una nueva entidad qmmica (NCE) en un vehnculo adecuado y se administro por via oral (3 o 10 mg/kg). Alrededor del Tmax (es decir, 0,5 horas, 1,0 horas y 2,0 horas), se sacrificaron los animales. Se recogio tejido de sangre y cerebro y se homogeneizo el cerebro para producir el 20% p/v. Se almaceno la sangre a 2 - 8°C y se congelo el homogeneizado de cerebro a -20°C hasta su analisis. Se cuantificaron las concentraciones de NCE en sangre y cerebro usando un metodo de CL-EM/EM.
15 Se cuantifico la NCE en sangre y homogeneizado de cerebro mediante un metodo de CL-EM/EM parcialmente validado usando una tecnica de precipitacion con acetonitrilo. Se cuantificaron los compuestos de NCE en el intervalo de calibracion de 1-500 ng/ml en sangre y homogeneizado de cerebro. Se analizaron muestras de estudio usando muestras de calibracion en el lote y muestras de control de calidad diseminadas por el lote. Se calcularon las magnitudes de la razon cerebro-sangre (Cb/Cp).
Ejemplo numero
Variedad/sexo Dosis (mg/kg) Vehfculo Via de administracion Razon de penetracion en el cerebro (Cb/Cp)
1.
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 1,97 + 0,24
3
Agua Oral
4.
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 2,17 + 0,17
3 Agua Oral
5.
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 3,08 + 0,45
3 Agua Oral
22.
Wistar/macho 1 Agua Intravenosa 2,10 + 0,13
3
Agua Oral
Ejemplo 70: Modelo de tarea de reconocimiento de objetos
Se estimaron las propiedades de potenciacion de la cognicion de los compuestos de esta invencion usando este modelo.
Se usaron ratas Wistar macho (230 - 280 gramos) obtenidas del N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, 5 India) como animales experimentales. Se alojaron cuatro animales en cada jaula. Se mantuvieron los animales con una privacion del 20% del alimento antes de un dfa y se les facilito agua a voluntad a lo largo de todo el experimento y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. Tambien se habituaron las ratas a pistas individuales durante 1 hora en ausencia de cualquier objeto.
Un grupo de 12 ratas recibieron vehuculo (1 ml/Kg) por via oral y otro conjunto de animales recibieron compuesto de 10 formula (I) o bien por via oral o bien por via i.p., antes de una hora del ensayo familiar (T1) y de eleccion (T2).
Se llevo a cabo el experimento en un campo abierto de 50 x 50 x 50 cm constituido por material acnlico. En la fase de familiarizacion (T1), se colocaron las ratas individualmente en el campo abierto durante 3 minutos, en el que se situaron dos objetos identicos (botellas de plastico, 12,5 cm de altura x 5,5 cm de diametro) cubiertos por una cinta de enmascaramiento de color amarillo sola (a1 y a2) en dos esquinas adyacentes, separadas 10 cm de las paredes. 15 Tras 24 horas del ensayo (T1) para la prueba de memoria a largo plazo, se colocaron las mismas ratas en la misma pista en que se colocaron en el ensayo T1. Se permitio que las ratas en la fase de eleccion (T2) exploraran el campo abierto durante 3 minutos en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto novedoso (b) (botella de vidrio de color ambar, 12 cm de altura y 5 cm de diametro). Los objetos familiares presentaban texturas, colores y tamanos similares. Durante el ensayo T1 y T2, se registraron las exploraciones de cada objeto (definidas como oler, lamer, 20 mordisquear o mover las vibrisas mientras se dirigfa la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) por separado mediante un cronometro. No se considero el sentarse sobre un objeto como actividad exploratoria, sin embargo, se observo esto raramente.
T1 es el tiempo total pasado explorando los objetos familiares (a1 + a2).
T2 es el tiempo total pasado explorando el objeto familiar y el objeto novedoso (a3 +b).
25 Se realizo la prueba de reconocimiento de objetos tal como describe Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one- trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Ejemplo numero
Dosis, mg/kg, por v.o. Media del tiempo de exploracion + EEM (s) Conclusion
Objeto familiar
Objeto novedoso
1.
3 mg/kg 7,8 +1,80 23,95 + 3,15 Activo
4.
10 mg/kg 7,8 + 1,36 20,32 + 2,22 Activo
5.
3 mg/kg 7,15 + 0,91 11,44 + 1,58 Activo
28.
0,3 mg/kg 6,12 + 1,22 11,44 + 1,69 Activo
Ejemplo 71: Laberinto de agua de Morris
Se estimaron las propiedades de potenciacion de la cognicion de los compuestos de esta invencion usando este modelo.
30 El aparato de laberinto de agua consistfa en una piscina circular (1,8 m de diametro, 0,6 m de altura) construida en Perspex de color negro (TSE systems, Alemania) llena de agua (24 + 2°C) y colocada por debajo de una videocamara con gran angular para seguir al animal. Se coloco la plataforma de Perspex de 10 cm2, dispuesta 1 cm por debajo de la superficie del agua, en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, lo que permanecio constante para todas las ratas. El Perspex de color negro usado en la construccion del laberinto y la plataforma no 35 ofrecfa ninguna clave dentro del laberinto para guiar un comportamiento de escape. En cambio, la sala de entrenamiento ofrecfa varias claves visuales intensas exteriores al laberinto para ayudar a la formacion del mapa espacial necesario para el aprendizaje de escape. Se empleo un sistema de seguimiento automatizado [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Alemania]. Este programa analiza imagenes de video adquiridas por medio de una camara digital y tarjetas de adquisicion de imagenes que determino la longitud de trayectoria, la velocidad de natacion y el 40 numero de entradas y la duracion del tiempo de natacion pasado en cada cuadrante del laberinto de agua.
Ejemplo numero
Inversa de la amnesia inducida por escopolamina
1.
< 10 mg/kg, por v.o.
4.
< 10 mg/kg, por v.o.
5.
< 3 mg/kg, por v.o.
12.
> 20 mg/kg, por v.o.
28.
> 10 mg/kg, por v.o.
Ejemplo 72: Inhibicion de la ingesta de alimento
Se estimaron las propiedades contra la obesidad de los compuestos de esta invencion usando este modelo.
El experimento duro 6 d^as. Se adaptaron las ratas al patron de 18 horas de ayuno y 6 horas de alimentacion. Se alojaron los animales en un grupo de tres en las jaulas dotadas de rejillas de ayuno y ayunaron durante 18 horas. Tras 18 horas de ayuno, se separaron las ratas y se colocaron individualmente en la jaula. Se proporciono la 5 cantidad pesada de pienso a las ratas durante 6 horas y se midio la ingesta de pienso a 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas.
De nuevo, se reagruparon las ratas y ayunaron durante 18 horas. Se siguio el procedimiento anterior durante 5 dfas. Se calculo la ingesta de alimento acumulada promedio por las ratas en los ultimos 3 dfas. Se aleatorizaron los animales basandose en su ingesta de alimento en los tres dfas previos. El dfa del experimento, se trataron las ratas 10 por via oral con compuestos de prueba o vehnculo. Tras 60 minutos, se proporciono el pienso a las ratas y se midio la ingesta de alimento a 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas. Se comparo la ingesta de alimento por las ratas tratadas con compuesto de prueba con el grupo tratado con vehfculo usando la prueba de la t de Student para datos desapareados.
Ejemplo numero
Inhibicion de la ingesta de alimento
4.
20 mg/kg, por v.o.

Claims (8)

1.
5
10
15
20
2.
3.
4.
25 5.
6.
REIVINDICACIONES
Compuesto de formula general (I):
imagen1
en la que
f j5
Ri es -C(0)-R4, -S(0)2-R4, N R4’ N ^(0)2 R4 ^ CjC|0a|qUj|0 arj|0 0 heteroarilo sustituido o no
sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o mas y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo;
R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o mas y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo;
R5 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;
en cada caso, R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, alquilo o alcoxilo;
R2 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido; en el que los sustituyentes pueden ser uno o mas y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo o haloalcoxilo;
X es S, N u O;
Y es C o N;
"p” es un numero entero que oscila entre 0 y 2;
"q” es un numero entero que oscila entre 0 y 2;
"r” es un numero entero que oscila entre 0 y 1; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R2 es alquilo o cicloalquilo.
Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R3 es hidrogeno o alquilo.
Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.
Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R5 es hidrogeno.
Compuesto segun la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
tartrato de [2-(4-ciclobutil-ciclohexiloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-ciclopropil-metanona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-il]-propionamida;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de ciclobutil-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona;
tartrato de 1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-3-metil-butan-1-ona;
ciclobutil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
35
tartrato de cidopropil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona; tartrato de cidopropil-[2-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona; tartrato de cidobutil-[2-(1-cidopropil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona; tartrato de 1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-morfolin-4-il-etanona; tartrato de [4-(5-cidobutil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-cidopropil-metanona; tartrato de [3-(5-cidobutil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-cidopropil-metanona; tartrato de [2-(1-cidobutil-piperidin-3-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-cidopropil-metanona; tartrato de [2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piridin-4-il-metanona; tartrato de [2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; tartrato de 1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-piperidin-1-il-etanona;
1- [2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-cidopropil-etanona;
tartrato de 2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-5-(2-fluoro-bencenosulfonil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
2- (1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-5-metanosulfonil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
tartrato de 1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-metil-propan-1-ona;
2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-5-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-6,7-dihidro-4H-tiazolo [5,4-c]piridina;
tartrato de cidopropil-[2-(1-isobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-metanona;
[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-metanona;
tartrato de [2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-piridin-3-il-metanona;
tartrato de 2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-5-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina;
[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona;
tartrato de [2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-morfolin-4-il-metanona;
clorhidrato de [2-(1-ddobutN-piperidin-4-Noxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-N]-piperidin-1-N-
metanona;
6-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-nicotinamida;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-ciclopentil-metanona;
tartrato de [2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-ciclopropil-metanona;
tartrato de ciclopropil-[2-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-metanona;
[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-ciclopropil-metanona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-propan-1-ona;
ciclobutil-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-b]piridin-4-il]-metanona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-7-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]oxazol-5-il]-propan-1-ona;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentaoxazol-5-il]-propionamida;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-5-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-pirrolo[3,2-d]tiazol-4-il]-propan-1-ona;
5
10
15
20
25
30
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-cidopentatiazol-6-il]-propionamida;
N-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-cidopentaoxazol-6-il]-propionamida;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-pirrolo[3,2-d]oxazol-4-il]]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]oxazol-5-il]-propan-1-ona;
N-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-5,6-dihidro-4H-cidopentaoxazol-5-il]-propionamida;
1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-4,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]azepin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-7-fluoro-6,7-dihidro-4H-tiazolo[[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-7-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-3-metil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-3-fluoro-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-cidobutil-4-(5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-iloxi)-piperidin-3-carbonitrilo;
1-[2-(1-cidobutil-azepan-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-ciclobutil-azepan-4-iloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-d]azepin-6-il]-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-azepan-4-iloxi)-4,6-dihidro-pirrolo[4,3-d]tiazol-5-il]-propan-1-ona;
1-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-propan-1-ona;
1-[2-(1-etoximetil-piperidin-4-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona;
1-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-iloxi]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-propan-1-ona;
1-[2-(1-cidobutil-azetidin-3-iloxi)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-propan-1-ona; y sus sales
farmaceuticamente aceptables.
Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, para su uso en el tratamiento de estados clmicos tales como trastornos cognitivos, trastornos del sueno, obesidad y dolor.
Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, que comprende:
(a) acoplar el compuesto de formula (1) con el compuesto de formula (2)
imagen2
5
10
imagen3
(b) desproteger el compuesto de formula (3) para formar el compuesto de formula (4),
imagen4
Rl~ Cl
(5)
para formar un compuesto de formula (I), en el que todas las sustituciones son tal como se define en la reivindicacion 1,
(d) opcionalmente convertir el compuesto de formula (I) en sus sales farmaceuticamente aceptables.
10. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, que comprende:
(a) acoplar el compuesto de formula (6) con el compuesto de formula (5)
imagen5
para formar el compuesto de formula (7),
imagen6
(b) someter a bromacion el compuesto de formula (7) para formar el compuesto de formula (8),
imagen7
(c) ciclar el compuesto de formula (8) para formar compuesto de formula (9),
imagen8
5 (d) diazotar el compuesto de formula (9) para formar compuesto de formula (10),
imagen9
(e) acoplar el compuesto de formula (10) con el compuesto de formula (2)
imagen10
para formar el compuesto de formula (I), en el que todas las sustituciones son tal como se define en la 10 reivindicacion 1,
(f) opcionalmente convertir el compuesto de formula (I) en sus sales farmaceuticamente aceptables.
11. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, que comprende:
(a) acoplar el compuesto de formula (11) con el compuesto de formula (5),
5
10
imagen11
Ri~ Cl
(5)
para formar un compuesto de formula (12),
imagen12
(b) acoplar el compuesto de formula (12) con el compuesto de formula (2)
imagen13
para formar un compuesto de formula (I), en el que todas las sustituciones son tal como se define en la reivindicacion 1,
(c) opcionalmente convertir el compuesto de formula (I) en sus sales farmaceuticamente aceptables.
12. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de estados clmicos tales como trastornos cognitivos, trastornos del sueno, obesidad y dolor.
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