ES2751491T3 - Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF Download PDF

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ES2751491T3 ES14809008T ES14809008T ES2751491T3 ES 2751491 T3 ES2751491 T3 ES 2751491T3 ES 14809008 T ES14809008 T ES 14809008T ES 14809008 T ES14809008 T ES 14809008T ES 2751491 T3 ES2751491 T3 ES 2751491T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde E representa -CH2-; Q representa -CH2O-; Z representa hidrógeno o metilo; R11 representa morfolinilo; R15 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol condensados, y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de purina sustituidos farmacológicamente activos. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa, y son, por consiguiente, beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, dolor y trastornos nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
El TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia de proteínas del factor de necrosis tumoral (TNF) que comparten la función primaria de regular la supervivencia celular y la muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen a, y activan, los receptores específicos de la superfamilia de TNF. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas soluble y transmembranarias y señaliza mediante dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya están comercialmente disponibles diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están autorizados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos actualmente autorizados son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFa humano a su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptor de TNFa soluble. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa comercialmente disponibles incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión de receptor de TNFa soluble comercialmente disponible es etanercept (Enbrel®).
Los miembros de la superfamilia de TNF, que incluyen el propio TNFa, participan en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una variedad de afecciones de importancia médica significativa (véanse, por ejemplo, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082­ 1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos según la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano, son, por tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; dolor y trastornos nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Así, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, ciertos compuestos de la presente invención pueden ser útiles para acoplamiento a un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que se pueden utilizar en ensayos (por ejemplo, un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patente internacional en tramitación junto con la presente WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), el documento de patente WO 2014/009295 (publicado el 16 de enero de 2014) y el documento de patente WO 2014/009296 (también publicado el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad de TNFa humano.
Sin embargo, nada del estado de la técnica disponible hasta la fecha, desvela o sugiere la clase estructural precisa de los derivados de purina como se proporciona por la presente invención.
Los compuestos según la presente invención inhiben potentemente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se prueba en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se prueban en ese ensayo, los compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 |jM o menos, generalmente de 20 j M o menos, normalmente de 5 j M o menos, normalmente de 1 j M o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferentemente de 20 nM o menos (el experto apreciará que una cifra de CI50 más baja indica un compuesto más activo).
Ciertos compuestos según la presente invención neutralizan potentemente la actividad de TNFa en una línea celular indicadora derivada de HEK-293 comercialmente disponible conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta última es una línea celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo IFNp fusionado con cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula en un modo dependiente de la concentración por TNFa. Cuando se prueba en el bioensayo de HEK-293, también denominado en el presente documento el ensayo de gen indicador, ciertos compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 ^M o menos, generalmente de 20 ^M o menos, normalmente de 5 ^M o menos, normalmente de 1 ^M o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferentemente de 20 nM o menos (como antes, el experto apreciará que una cifra de CI50 más baja indica un compuesto más activo).
El documento de patente JP2004217582 trata compuestos derivados de 9H-purina que tienen una actividad inhibidora de la producción de TNF-a y una actividad inhibidora de PDE4.
El documento de patente GB2276383 trata de compuestos que tienen actividad de antagonista de endotelina y, por tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
El documento de patente WO2012160030 trata de derivados de piridin-2(1H)-ona útiles como inhibidores de cinasas de Janus (JAK).
El documento de patente EP2397482 trata de derivados de heteroarilimidazolona como inhibidores de JAK.
El documento de patente US2007060598 trata de compuestos de aminopurina útiles en el tratamiento de diversas enfermedades.
El documento de patente WO2007121918 trata de compuestos derivados de purina útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades.
El documento de patente WO2012148550 trata de compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, útiles en el tratamiento de trastornos tales como cánceres.
El documento de patente WO2008115319 trata de agonistas de TLR y conjugados de los mismos útiles en vacunas y para prevenir, inhibir o tratar una variedad de trastornos que incluyen infección patógena y asma.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
E representa -CH2-;
Q representa -CH2O-;
Z representa hidrógeno o metilo;
R11 representa morfolinilo;
R15 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y
R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.
También se desvela en el presente documento un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un co-cristal del mismo:
Figure imgf000003_0002
en donde
E representa un enlace covalente; o E representa -S(O)2- o -N(R3)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida;
Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- o -N(R4)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que opcionalmente comprende uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- y -N(R4)S(O)2-;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de cuyos restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z1 representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo;
Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo;
R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5 , -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2 , -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
Rb y Rc, cuando se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se unen ambos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo o homopiperazin-1-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Se puede usar un compuesto de la fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular, o un trastorno oncológico.
Donde se establezca que cualquiera de los grupos en los compuestos de la fórmula (IIA) anterior está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, dichos grupos estarán sin sustituir, o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (IIA) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los principios estándar subyacentes a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de uso en la invención llevan un resto ácido, por ejemplo carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario, y sales de meglumina.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la fórmula (IIA) anterior. Dichos solvatos se pueden formar con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes de hidrocarburo tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos tales como dietil éter o tetrahidrofurano; o disolventes de éster tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de la fórmula (IIA) se pueden formar con agua, en cuyo caso serán hidratos.
También se desvelan co-cristales de los compuestos anteriores en el presente documento. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde componentes moleculares neutros están presentes dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de co-cristales farmacéuticos permite hacer modificaciones a la forma cristalina de un componente farmacéutico activo, que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Cocrystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de los formadores de co-cristales, que pueden estar presentes en el co-cristal junto con el componente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
También se desvelan profármacos de los compuestos de la fórmula (IIA) anterior en el presente documento. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la fórmula (IIA) que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula (IIA). Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos desvelados en el presente documento incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal y ramificados. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquil C1-6-sulfonilo" y "alquil C1-6-amino" se deben interpretar en consecuencia.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno lineal o ramificada divalente que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
El término "cicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado, y pueden comprender sus análogos benzocondensados. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "cicloalquenilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
El término "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.
El término "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
El término "heterobicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C4-9 en donde uno o más de los átomos de carbono se han sustituido por uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo.
El término "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que los dos anillos se unen por un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un único anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono se han sustituido por uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-6]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.
Si los compuestos de la invención tienen uno o más centros asimétricos, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Si los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se debe entender que la invención se extiende al uso de todos aquellos enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, que incluye racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo pretenden representar todos los estereoisómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se establezca o muestre de otro modo. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O)^-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^ hidroxiimina (N=COH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo pretenden representar todos los tautómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se establezca o se muestre de otro modo.
Se debe entender que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas en lo sucesivo, pueden de hecho estar presentes en forma de cualquiera de sus isótopos que existen de forma natural, prefiriéndose el (los) isótopo(s) más abundante(s). Así, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas en lo sucesivo, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. Similarmente, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas en lo sucesivo, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
También se desvela en el presente documento un compuesto de la fórmula (I) como se representa anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un co-cristal del mismo, en donde
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- o -N(R4)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomo independientemente seleccionada de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- y -N(R4)S(O)2-;
Z representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquier de cuyos restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
E, Y, R1, R2, R4, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se representa anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un co-cristal del mismo, en donde
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
E, Q, Y, Z y R2 son como se han definido anteriormente.
Si los compuestos según la divulgación comprenden una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, los valores típicos del mismo incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de cuyas cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, dichas cadenas están sin sustituir, monosustituidas o disustituidas. Normalmente, dichas cadenas están sin sustituir o monosustituidas. En una realización, dichas cadenas están sin sustituir. En otra realización, dichas cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, dichas cadenas están disustituidas.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto según la divulgación incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alquil C2-6-carbonilamino, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo y dialquil (C1-6)aminocarbonilo.
Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto según la divulgación incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de la fórmula (I) desvelados en el presente documento.
En una primera realización, E representa un enlace covalente, por lo que el número entero Y está unido directamente al anillo de imidazol.
En una segunda realización, E representa -S(O)2- o -N(R3)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -N(R3)-.
En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace metileno (-CH2-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace (etil)metileno opcionalmente sustituido.
Generalmente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R3)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Normalmente, E representa -N(R3)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R3)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Generalmente, E representa -N(R3)-; o E representa metileno (-CH2-) o (etil)metileno, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, E representa -N(R3)-, o metileno opcionalmente sustituido.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alquil C2-6-carbonilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen flúor, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los valores típicos de E incluyen -N(R3)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OCHa)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NHCOCHa)-, -CH(CO2bencil)-, -CH(CH3)- y -CH(CH2CH3)-; o E puede representar un enlace covalente.
Los valores ilustrativos de E incluyen -CH2- y -C(O)-.
Los valores adecuados de E incluyen -N(R3)- y -CH2-. En una realización, E representa -N(R3)-. En otra realización, E representa -CH2-.
En otra realización, E representa -C(O)-.
En otra realización, E representa -CH(OCH3)-.
En una realización adicional, E representa -CH(CH3)-. En un aspecto particular de esa realización, el enlace -CH(CH3)- representado por E está en la configuración estereoquímica (S).
En una realización adicional, E representa -CH(CH2CH3)-.
En una primera realización, Q representa un enlace covalente, por el cual el número entero Z se une directamente al anillo de imidazol.
En una segunda realización, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- o -N(R4)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)(NR4)-. En un sexto aspecto de esa realización, Q representa -N(R4)-. En un séptimo aspecto de esa realización, Q representa -C(O)N(R4)-. En un octavo aspecto de esa realización, Q representa -N(R4)C(O)-. En un noveno aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2N(R4)-. En un décimo aspecto de esa realización, Q representa -N(R4)S(O)2-. En una tercera realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que opcionalmente comprende uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- y -N(R4)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende un enlace que contiene heteroátomo independientemente seleccionado de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- y -N(R4)S(O)2-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende dos enlaces de que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- y -N(R4)S(O)2-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende tres enlaces que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR4)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -S(O)2N(R4)- y -N(R4)S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende uno, dos o tres enlaces que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, -S-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)- y -N(R4)C(O)-.
Normalmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)- o -S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente uno o dos enlaces que contienen heteroátomo seleccionada de -O-, -S-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)- y -N(R4)C(O)-.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado por Q incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6 y amino.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por Q incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.
Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)-, -S(O)2- o -N(R4)-; o Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CF3)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R4)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCHs)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH(CH3)OCH2-, -CH2OC(CH3)2-, -C(CH3)2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R4)-, -CH2N(R4)CH2-, -CH2N(R4)C(O)-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(R4)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -CH2OCH2CH(CH3)CH2-, -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R4)- o -CH2OCH2CH2OCH2-.
Oportunamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2O-, -CH2N(R4)- o -CH2OCH2-.
Más particularmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2O-.
Los valores particulares de Q incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2O-, -CH2S- y -CH2OCH2-. En una primera realización, Q representa -CH2-. En una segunda realización, Q representa -CH(OH)-. En una tercera realización, Q representa -CH2O-. En una cuarta realización, Q representa -CH2S-. En una quinta realización, Q representa -CH2OCH2-.
Generalmente, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfoniloxi, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, arilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, heterocicloalquil C3-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo y dialquil (C1-6)aminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen alquilo C1-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen metilo.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenil y 4fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenilo], (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo).
Los valores seleccionados de Y incluyen diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.
En una realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.
En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.
En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.
En una realización, Z representa hidrógeno.
En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.
En una realización seleccionada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquier de cuyos restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización adicional, Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquier de cuyos restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2, cuyo resto puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
Normalmente, Z representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo; o Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, tiazolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquier de cuyos restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
El resto Z1 representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, el resto Z1 representa un radical divalente derivado de un grupo fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los valores típicos del resto Z1 incluyen los grupos de la fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) y (Zk):
Figure imgf000011_0001
en donde
los símbolos # representan los puntos de unión del resto Z1 al resto de la molécula; y
los asteriscos (*) representan el sitio de unión de sustituyentes opcionales.
Los valores particulares del resto Z1 incluyen los grupos de la fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) y (Zj) como se representa anteriormente.
El resto Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, Z2 representa fenilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilen C1-3-dioxi, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, dialquil (C1-6)aminoalquilo (C1-6), alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo, dialquil (C1-6)aminosulfonilo, aminocarbonilamino y hidrazinocarbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilendioxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Los valores típicos de Z2 incluyen fenilo, hidroxifenilo, oxopirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilo, (oxo)oxazolidinilo, oxoimidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, metiltiazolilo, formiltiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Los valores seleccionados de Z2 incluyen oxopirrolidinilo y (oxo)oxazolidinilo. En una realización, Z2 representa oxopirrolidinilo. En otra realización, Z2 representa (oxo)oxazolidinilo.
Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, terc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbencimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo.
Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo. En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 4-(metilsulfonil)fenilo. En una cuarta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una quinta realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilo. En una sexta realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilo. En una séptima realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3-il)fenilo. En una octava realización, Z representa metilsulfonilpiridinilo.
Adecuadamente, R1 o R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-e)aril-, heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1 o R2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilen C1-3-dioxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, hidroxi-alquil (C1-6)amino, alcoxi C1-6-amino, alcoxi (C1-6)alquil (C1-6)amino, [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquil (C1-6)amino, [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquil (C1-6)amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, dialquil (C1-6)amino-alquil (C1-6)amino, N-[dialquil (C1-6)amino-alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, hidroxi-alquil (C1-6)cicloalquil (C3-7)amino, (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, oxoheterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, alquil (C1-6)heteroarilamino, heteroarilalquil (C1-6)amino, alquil (C1-6)heteroarilalquil (C1-6)amino, alquil C2-6-carbonilamino, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquil (C2-6)carbonil]amino, alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (C1-6), alquenil C3-6-carbonilamino, bis[alquenil (C3-6)carbonil]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquil (C3-7)carbonil]amino, alcoxi C2-6-carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilalquil (C1-6)amino, alquil C1-6-aminocarbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquil (C1-6) sulfonil]amino, bis[alquil (C1-6)sulfonil]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxi-alquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7) amino, carboxi-cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil (C3-7)carbonilo, fenilcarbonilo, alquil (C2-6)carboniloxialquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), morfolinilalcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilmetilidenilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, hidroxi-alquil (C1 -6)aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquil (C1-6)aminosulfonilo, alquil (C1-6)sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Por la expresión "isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco" se indica cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que será reconocido por un sistema biológico como que es similar a, y así capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se presenta por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (véanse en particular las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe por N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de isósteros de ácido carboxílico o restos de profármaco adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de la fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000013_0001
(xxx) (xxxi) (xxxii) (xxxiii)
Figure imgf000014_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
X representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2 , -CH2CF3 o -CF2CF3 ;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en la que Rd es como se ha definido anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2 , -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro. En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto de tetrazolilo unido a C de la fórmula (xxiv) o (xxv) como se representa anteriormente, en particular un grupo de la fórmula (xxiv) como se representa anteriormente.
En otra realización, O representa alquil C1-6-sulfonilaminocarbonilo, es decir, un resto de la fórmula (iii) como se representa anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquil C1-6-aminosulfonilo, es decir, un resto de la fórmula (x) como se representa anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.
En una realización adicional, O representa -alquil (C1-6)carbonilaminosulfonilo, es decir, un resto de la fórmula (v) como se representa anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1 o R2 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (cidopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Normalmente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (Ci-6)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (Ci-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (Ci-6) heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (Ci-6)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (Ci-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (Ci-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7) heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Generalmente, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R1 representa heterocicloalquilo (C3-7), cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo. En otro aspecto de esa realización, R1 representa cloro.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una décimo primera realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una décimo segunda realización, R1 representa heteroarilheterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo tercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo cuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una décimo quinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 re resenta i eridinil iridinil- o cionalmente sustituido. En un cuarto as ecto de esa realización, R1
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piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo sexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una décimo séptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una décimo octava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una décimo novena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigésimo primera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)heteroaril- opcionalmente sustituido.
Oportunamente, R1 representa hidrógeno, cloro, bromo, ciano o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]-pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]-nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilpirimidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ilustrativamente, R1 representa morfolinilo, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alcoxi (C1-6)alquil (C1-6)amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-sulfonilamino, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquil (C1-6)sulfonil]amino, bis[alquil (C1-6) sulfonil]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxi-alquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)amino, carboxicicloalquil (C3-7) alquil (C1-6)amino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, alquil (C2-6)carboniloxialquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), morfolinilalcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilmetilidenilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-6)sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En una realización particular, R1 está sustituido por hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido por hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, cloro, bromo, ciano, -CO2Rd, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazini pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridini fluorometilcidopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidini carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidini (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidini (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazini carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidini etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidini etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidini carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridini piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridini [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridini (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridini metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (tere butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridini etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridini oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidini hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidini (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidini hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidini carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidini hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidini (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidini (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo metilsulfonilpiperidinilpirimidini oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidini (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidini o (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidini o (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidini o (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidini o etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidini o (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidini o (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidini (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidini (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidini o etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidini o acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidini o hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidini o metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidini o carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidini o trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidini hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidini carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidini o carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidini (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidini o hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazini morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen morfolinilo.
Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En una tercera realización, R2 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo.
Adecuadamente, R3 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R4 representa hidrógeno, metilo o etilo.
En una primera realización, R4 representa hidrógeno. En una segunda realización, R4 representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realización, R4 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R4 representa etilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, alquil C2-6-carboniloxi, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, fenilamino, piridinilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C2-6-carbonilaminoalquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo y dialquil (C1-6)aminocarbonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, aril-alquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo sin sustituir, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo (C1-6) sin sustituir, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo dioxoisoindolilpropilo.
Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquil C3-7- o heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
Ilustrativamente, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxi, ciano, alcoxi C2-6-carbonilo, di-alquil (C1-6)amino y alcoxi C2-6-carbonilamino.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, terc-butoxicarbonilo, dimetilamino y terc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, terc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo. Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquil C2-6-carbonilo y alcoxi C2-6-carbonilo. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y terc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y terc-butoxicarbonilpiperidinilo,
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alternativamente, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, amino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C2-6-carbonilaminoalquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1 -ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, oxo, alquil C2-6-carboniloxi y dialquil (C1-6)amino.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o tere-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo metilo sustituido o etilo sustituido, que incluye acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo sin sustituir, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Adecuadamente, Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo sin sustituir, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos según la divulgación se representa por los compuestos de la fórmula (IIA) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y co-cristales de los mismos:
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en donde
R11 representa halógeno o ciano; o R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-e)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-g)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, arilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, heterocicloalquil C3-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo o dialquil (C16)aminosulfonilo; y
E, Q y Z son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilen C1-3-dioxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, hidroxi-alquil (C1-6)amino, alcoxi C1-6-amino, alcoxi (C1-e)alquil (C1-6)amino, [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquil (C1-6)amino, [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquil (C1-6)amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, dialquil (C1-6)amino-alquil (C1-6)amino, W-[dialquil (C1-6)amino-alquil (C1-6)]-W-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, hidroxi-alquil (C1-6)cicloalquil (C3-7)amino, (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, oxoheterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, alquil (C1-6)heteroarilamino, heteroaril-alquil (C1-6)amino, alquil (C1-6)heteroaril-alquil (C1-6)amino, alquil C2-6-carbonilamino, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquil (C2-6)carbonil]amino, alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (C1-6), alquenil C3-6-carbonilamino, bis[alquenil (C3-6)carbonil]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[cicloalquil (C3-7)carbonil]amino, alcoxi C2-6-carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonil-alquil (C1-6)amino, alquil C1-6-aminocarbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquil (C1-6)sulfonil]amino, bis[alquil (C1-6) sulfonil]amino, A/-[alquil (C1-6)]-W-[carboxi-alquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)amino, carboxi-cicloalquil (C3-7) alquil (C1-6)amino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil (C3-7)carbonilo, fenilcarbonilo, alquil (C2-6)carboniloxialquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), morfolinilalcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilmetilidenilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, hidroxialquil (C1-6)aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquil (C1-6)aminosulfonilo, alquil (C1-6)sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R11 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Generalmente, R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)heteroaril-, cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R11 representa heterocicloalquilo C3-7, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de la fórmula (IIA) desvelados en el presente documento.
En una primera realización, R11 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R11 representa bromo. En otro aspecto de esa realización, R11 representa cloro.
En una segunda realización, R11 representa ciano.
En una tercera realización, R11 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R11 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R11 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R11 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R11 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R11 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R11 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R11 representa heteroarilheterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo primera realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo segunda realización, R11 representa cicloalquenil (C4-7)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una décimo tercera realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R11 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo segundo de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo séptimo aspecto de esa realización, R11 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo noveno aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R11 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo primer aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En vigésimo segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo cuarta realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una décimo quinta realización, R11 representa heterocicloalquenil (C3-7)heteroaril- opcionalmente sustituido. En una décimo sexta realización, R11 representa heterobicicloalquil (C4-9)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una décimo séptima realización, R11 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una décimo octava realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una décimo novena realización, R11 representa bicicloalquil (C4-9)heteroaril- opcionalmente sustituido.
Oportunamente, R11 representa cloro, bromo o ciano; o R11 representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]-octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ilustrativamente, R11 representa morfolinilo, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alcoxi (C1-6)alquil (C1-6)amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-sulfonilamino, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquil (C1-6)sulfonil]amino, bis[alquil (C1-6) sulfonil]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxi-alquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)amino, carboxicicloalquil (C3-7) alquil (C1-6)amino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, alquil (C2-6)carboniloxialquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), morfolinilalcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilmetilidenilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-6)sulfoximinilo y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En una realización particular, R11 está sustituido por hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R11 está sustituido por hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R11 incluyen cloro, bromo, ciano, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, ferc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3Íheptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R11 incluyen morfolinilo.
Normalmente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores ilustrativos de R15 incluyen alquilo C1-6.
En una primera realización, R15 representa hidrógeno. En una segunda realización, R15 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R15 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R15 representa cloro. En una tercera realización, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metilo. En una cuarta realización, R15 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R15 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metoxi. En una sexta realización, R15 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R15 representa trifluorometoxi.
Los valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores particulares de R15 incluyen metilo.
Los valores típicos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino. Los valores ilustrativos de R16 incluyen alquilo C1-6.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa cloro. En una tercera realización, R16 representa ciano. En una cuarta realización, R16 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En una quinta realización, R16 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R16 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R16 representa amino.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
Los valores particulares de R16 incluyen metilo.
En una realización particular, R16 está unido a la posición para del anillo de fenilo con respecto al número entero R15. Un subgrupo particular de los compuestos de la fórmula (IIA) anterior se representa por los compuestos de la fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y co-cristales de los mismos:
Figure imgf000026_0001
en donde
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (Ci-6), ciano, alquilo Ci-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), amino, amino-alquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alcoxi (C1-6)alquil (C1-6)amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil (C2-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilamino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxi-alquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)amino, carboxicicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, alquil C1-6-sulfonilamino, alquil C1-6-sulfonilaminoalquilo (C1-6), formilo, alquil C2-6-carbonilo, alquil (C2-6)carboniloxialquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, morfolinilalcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilmetilidenilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo, dialquil (C1-6)aminosulfonilo, alquil (C1-6)sulfoximinilo o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; y
E, Q, Z, R15 y R16 son como se han definido anteriormente.
En una realización, V representa C-R22 En otra realización, V representa N.
Normalmente, R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alcoxi (C1-6)alquil (C1-6)amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxi-alquil (C1-6)]-amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxi-alquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)amino, carboxicicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)amino, alquil C1-6-sulfonilamino, alquil (C2-6)carboniloxialquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonil-alquilo (C1-6) o alcoxi C2-6-carbonilmetilidenilo; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo cicloalquil (C3-7)alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, cuyo grupo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo bicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
Si R21 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo,3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Si R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ilustrativamente, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R21 representan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, bicido[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]-octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan¡lo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azab¡c¡clo[4.1.0]heptan¡lo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan¡lo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonan¡lo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo o 2-azaespiro[3.3]heptanilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, ciano-alquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), oxo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil (C2-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, morfolinil-alcoxi (C1-6)carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbon¡lmet¡l¡den¡lo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O como se define en el presente documento, -alquil (Ci -6)-Q, aminocarbonilo, alquil Ci-6-aminocarbonilo, dialquil (Ci-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, dialquil (Ci-6)aminosulfonilo, alquil (Ci-6)sulfoximinilo y [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Normalmente, R21 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometilciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilo, carboxiazetidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabicido[3.2.l]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro-[2,3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo o (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de la fórmula (IIB) desvelados en el presente documento. En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Generalmente, R22 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Normalmente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.
Generalmente, R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Normalmente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
Los subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior se representan por los compuestos de la fórmula (IiC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL), y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y co-cristales de los mismos:
Figure imgf000030_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2 ;
W representa O, S, S(O), S(O)2 , S(O)(NR4), N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil (C1-6)sulfonilalquilo (C1-6), formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo o dialquil (C1-6)aminosulfonilo;
R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquil C1-6-sulfonilo, formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquil (Ci-6)sulfoximinilo, [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]sulfoximinilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O, o -alquil (Ci-6)-O;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (Ci-6), alcoxi Ci-6, amino o carboxi;
R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (Ci-6), hidroxi, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquil Ci-6-sulfinilo, alquil Ci-6-sulfonilo, amino, alquil Ci-6-amino, dialquil (Ci-6)amino, alquil (C2-6)carbonilamino, alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (Ci-6), alquil (Ci-6)sulfonilamino o -alquil (Ci-6)sulfonilaminoalquilo (Ci-6); y
V, E, Q, Z, R4, Ri5, Ri6, R23 y O son como se han definido anteriormente.
Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de la fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) desvelados en el presente documento.
En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)2.
Generalmente, W representa O, S(O)2 , N(R3i) o C(R32)(R33).
Normalmente, W representa O, N(R3i) o C(R32)(R33).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa S(O)(NR4). En una sexta realización, W representa N(R3i). En una séptima realización, W representa C(R32)(R33).
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Normalmente, R3i representa hidrógeno, cianoalquilo (Ci-6), alquilo Ci-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquil Ci-6-sulfonilo, alquil (Ci-6)sulfonilalquilo (Ci-6), formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonil-alquilo (Ci-6), tetrazolilalquilo (Ci-6), aminocarbonilo, alquil Ci-6-aminocarbonilo, dialquil (Ci-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-6-aminosulfonilo o dialquil (Ci-6)aminosulfonilo.
Los valores típicos de R3i incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilamino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Generalmente, R32 representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (Ci-6), un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O, o -alquil (Ci-6)-O.
Normalmente, R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), alquil Ci-6-sulfonilo, formilo, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxi C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilalquilo (Ci-6), aminosulfonilo, alquil (Ci-6)sulfoximinilo, [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]sulfoximinilo, alquil (Ci-6)sulfonilaminocarbonilo, alquil (C2-6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi (Ci-6)aminocarbonilo, tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Los valores típicos de R32 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo y hidroxioxadiazolilo.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
Generalmente, R33 representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6.
Adecuadamente, R33 representa hidrógeno o alquilo Ci-6.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno y metilo.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa flúor. En una tercera realización, R33 representa alquilo Ci-6. En un primer aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R33 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R33 representa isopropilo. En una cuarta realización, R33 representa
3i
trifluorometilo. En una quinta realización, R33 representa hidroxi. En una sexta realización, R33 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R33 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R33 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa metoxi. En una octava realización, R33 representa amino. En una novena realización, R33 representa carboxi.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa flúor. En una tercera realización, R34 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R34 representa fluorometilo. En una cuarta realización, R34 representa hidroxi. En una quinta realización, R34 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi. En una sexta realización, R34 representa alquiltio C1-6, especialmente metiltio. En una séptima realización, R34 representa alquil C1-6-sulfinilo, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R34 representa alquil C1-6-sulfonilo, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R34 representa amino. En una décima realización, R34 representa alquil C1-6-amino, especialmente metilamino. En una décimo primera realización, R34 representa dialquil (C1-6)amino, especialmente dimetilamino. En una décimo segunda realización, R34 representa alquil (C2-6)carbonilamino, especialmente acetilamino. En una décimo tercera realización, R34 representa alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (C1-6), especialmente acetilaminometilo. En una décimo cuarta realización, R34 representa alquil (C1-6)sulfonilamino, especialmente metilsulfonilamino. En una décimo quinta realización, R34 representa alquil (C1-6)sulfonilaminoalquilo (C1-6), especialmente metilsulfonilaminometilo.
Normalmente, R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquil (C2-6)carbonilaminoalquilo (C1-6).
Los valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno o hidroxi.
Una subclase alternativa de compuestos según la divulgación se representa por los compuestos de la fórmula (IIM) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y co-cristales de los mismos:
Figure imgf000032_0001
en donde
E, Q, Z, W, R15, R16 y R21 son como se han definido anteriormente.
Con referencia específica a la fórmula (IIM), el número entero W es adecuadamente O, S o N-R31, especialmente S o N-R31.
Los compuestos específicos según la presente divulgación incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos adjuntos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y co-cristales de los mismos.
Los compuestos según la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Estos incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; dolor y trastornos nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos autoinmunitarios endocrinos y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (que incluye formas oligoarticulares y poliarticulares de la misma), anemia por enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o adulta), enfermedad de Behget y síndrome de Sjogren. Los trastornos autoinmunitarios endocrinos incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión renal aguda (LRA; que incluye LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (que incluye uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (que incluye síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por el complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad por cambios mínimos, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y pouchitis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (que incluyen diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome disneico agudo, septicemia, fiebre, distrofia muscular (que incluye distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órgano (que incluye rechazo del aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, convulsiones y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden ser de uso en el tratamiento y/o la prevención de infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 3 O9 , 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus dependiente de insulina y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía de la prematuridad), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular senil (DMS), vascularización (incluyendo vascularización de la córnea y neovascularización), oclusión de la vena retiniana, y diversas formas de uveítis y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer, y complicaciones asociadas al cáncer (que incluyen complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hematológico (que incluye leucemia y linfoma) y tumor maligno no hematológico (que incluye cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia de tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de la zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hematológico incluyen cáncer de la próstata, pulmón, mama, recto, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello uterino, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También se pueden usar moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del potente efecto antineoplásico de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención como se ha descrito anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos o conservantes no acuosos. Las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, agentes colorantes o edulcorantes, según convenga.
Las preparaciones para administración por vía oral se pueden formular adecuadamente para dar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración por vía oral, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección en bolo o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o recipientes multi-dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de la invención también se pueden formular como una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de espray en aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado o mezcla de gases.
Las composiciones se pueden presentar, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado por instrucciones para su administración.
Para administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, ya sea con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para administración oftálmica, los compuestos se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y así se fundirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente que se va a tratar. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar desde aproximadamente 10 ng/kg hasta 1000 mg/kg, normalmente desde 100 ng/kg hasta 100 mg/kg, por ejemplo aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración por vía oral o bucal, desde aproximadamente 10 ng/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral, y desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto según la presente invención se puede coadministrar con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo una molécula antiinflamatoria tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Z-Q-CO2H o una sal de carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal de carboxilato con un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de la fórmula (III):
Figure imgf000035_0001
en donde E, Q, Y, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
La reacción se puede realizar ventajosamente en presencia de un reactivo de acoplamiento a péptido tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,N', N'-tetrametiluronio (HATU), normalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, o un disolvente clorado tal como diclorometano. El producto así obtenido se trata adecuadamente con un ácido, idealmente un ácido orgánico tal como ácido acético, o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, normalmente a una temperatura elevada.
Los productos intermedios de la fórmula (III) anterior se pueden preparar reduciendo un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000035_0002
en donde E, Y, R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
La transformación se efectúa convenientemente por hidrogenación catalítica del compuesto (IV), que normalmente comprende tratar el compuesto (IV) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono.
Alternativamente, la reducción del compuesto (IV) se puede efectuar mediante tratamiento con hierro elemental o cinc, o paladio sobre carbón vegetal, en presencia de formiato de amonio.
Alternativamente, la reducción del compuesto (IV) se puede efectuar mediante tratamiento con cloruro de estaño (II), normalmente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
Los productos intermedios de la fórmula (IV) en donde E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Y-E1-NH2 con un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000035_0003
en donde Y, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, E1 representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida, y L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
La reacción se puede realizar ventajosamente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol C1-4 tal como etanol.
Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida de la fórmula(V) se pueden preparar por métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales bien conocidos de la técnica. Se entenderá que cualquier compuesto de la fórmula (I) inicialmente obtenido de cualquiera de los procesos anteriores se puede elaborar posteriormente, cuando corresponda, en un compuesto adicional de la fórmula (I) por técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en donde E representa -CH2-se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde E representa -CH(CH3)- mediante tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo yoduro de metilo, en presencia de una base tal como hexametildisilazida de litio.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi se puede alquilar mediante tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, u óxido de plata. Un compuesto de la fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede arilar en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro así obtenido con el hidróxido de arilo o heteroarilo apropiado. Un compuesto de la fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde -Q-Z representa -CH2S-Z mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro así obtenido con un compuesto de la fórmula Z-SH, normalmente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de potasio. Un compuesto de la fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede convertir en el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2CN mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro así obtenido con una sal de cianuro tal como cianuro de sodio. Un compuesto de la fórmula (I) que contiene hidroxi se puede convertir en el compuesto sustituido con flúor correspondiente mediante tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto de la fórmula (I) que contiene hidroxi se puede convertir en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente oxidante, por ejemplo dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo así obtenido con DAST.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde -Q-Z representa -CH(OH)Z en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso (IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehido así obtenido con un reactivo de Grignard, por ejemplo un compuesto de la fórmula Z-MgBr o Z-MgCl.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde -Q-Z representa -CH(OH)CF3 en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso (IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído así obtenido con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede alquilar mediante tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, normalmente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede alquilar mediante tratamiento con el tosilato de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como hidruro de sodio, o una base orgánica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede metilar mediante tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede acilar mediante tratamiento con el cloruro de ácido apropiado, por ejemplo cloruro de acetilo, o con el anhídrido de ácido carboxílico apropiado, por ejemplo anhídrido acético, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde el átomo de nitrógeno se sustituye por alquil Ci-6-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, mediante tratamiento con el cloruro de alquil Ci-6-sulfonilo apropiado, por ejemplo cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquil Ci-6-sulfónico apropiado, por ejemplo anhídrido metanosulfónico, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de la fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) se puede convertir en el compuesto correspondiente sustituido con alquil C1-6-sulfonilamino, por ejemplo metilsulfonilamino, o bis[alquil (C1-6)sulfonil]amino, por ejemplo bis(metilsulfonil)amino, mediante tratamiento con el haluro de alquil C1-6-sulfonilo apropiado, por ejemplo un cloruro de alquil C1-6-sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo. Similarmente, un compuesto de la fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) se puede convertir en el compuesto correspondiente sustituido con alquil C1-6-sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, mediante tratamiento con el haluro de alquil C1-6-sulfonilo apropiado, por ejemplo un cloruro de alquil C1-6-sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene el resto -S- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- mediante tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Asimismo, un compuesto de la fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) que contiene el resto -S- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante tratamiento con Oxone® (peroximonosulfato de potasio).
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático se puede convertir en el derivado de W-óxido correspondiente mediante tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo de la fórmula (I) se puede convertir en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente mediante tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo apropiadamente sustituido de la misma. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre (I), frans-W,W'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato de potasio.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el ácido aril o heteroarilborónico apropiadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), dicloro[1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato sódico o carbonato de potasio, o fosfato de potasio.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diboro; y (ii) reacción del compuesto así obtenido con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo sustituido con halógeno o tosiloxi apropiadamente funcionalizado. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición tal como [1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato sódico o carbonato de potasio.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto alquinil C2-6 opcionalmente sustituido mediante tratamiento con un derivado de alquino apropiadamente sustituido, por ejemplo 2-hidroxibut-3-ino. La reacción se realiza convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), normalmente en presencia de yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el derivado de imidazol apropiadamente sustituido, normalmente en presencia de acetato de cobre (II) y una base orgánica tal como W,W,W,W-tetrametiletilendiamina (TMEDA).
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-(metoxicarbonil)etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; y (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo así obtenido, normalmente mediante tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, bajo una atmósfera de gas hidrógeno. La etapa (i) normalmente se efectúa en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenacetona)paladio (0), y un reactivo tal como tri(orfo-tolil)fosfina.
En general, un compuesto de la fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- por hidrogenación catalítica, normalmente mediante tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, bajo una atmósfera de gas hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo mediante tratamiento con clorhidrato de piridina; o calentando con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico. Utilizando metodología similar, un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo por hidrogenación catalítica, normalmente mediante tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como óxido de platino(IV).
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6 tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto W-(ferc-butoxicarbonilo) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6 tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, se puede convertir alternativamente en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) mediante tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido de metal alcalino seleccionado de hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; o una base orgánica tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida mediante tratamiento con la amina apropiada en presencia de un agente de condensación tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio. Similarmente, un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente oxidante tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, cuyo sustituyente se une al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, con el compuesto apropiado de la fórmula R1-H [por ejemplo, 1-(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), en presencia de un ligando de aminación tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como terc-butóxido de sodio. Alternativamente, la reacción se puede efectuar usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de la fórmula (I) que contiene un resto oxo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno mediante tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio.
Un compuesto de la fórmula (IIB) en donde R21 representa etenilo se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con viniltrifluoroborato de potasio. La reacción normalmente se efectúa en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina. Un compuesto de la fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R21 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el ácido cicloalquenilborónico apropiadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción normalmente se efectúa en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de potasio. Un compuesto de la fórmula (IIB) en donde R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, cuyo sustituyente se une al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con el compuesto apropiado de la fórmula R21-H [por ejemplo, 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidin-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidin-3-carboxílico, ácido piperidin-2-carboxílico, ácido piperidin-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolin-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano apropiadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2- pirrolidinona, o piridina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio.
Si una mezcla de productos se obtiene a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos según la invención, el producto deseado se puede separar de los mismos en una etapa apropiada por métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina conjuntamente con un sistema de disolventes apropiado.
Si los procesos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales. En particular, si se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de la fórmula (I), esto se puede producir a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereoméricos, por ejemplo sales, haciendo reaccionar una mezcla de enantiómeros de la fórmula (I), por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base quiral. Los diastereómeros se pueden separar entonces por cualquier medio conveniente, por ejemplo mediante cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero sea una sal. En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de la fórmula (I) usando HPLC quiral. Además, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular usando un producto intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y luego purificando solo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro a partir de la antípoda de éster sin reaccionar. También se pueden usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o productos finales donde se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la presente invención inhiben potentemente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se prueban en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito a continuación. Además, ciertos compuestos según la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en el ensayo de gen indicador descrito a continuación.
Ensayo de polarización de fluorescencia
Preparación del compuesto (A)
Se puede preparar 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol -denominado en lo sucesivo "Compuesto (A)" - mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento de patente WO 2013/186229 (publicado el 19 de diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación de conjugado de fluorescencia
Se disolvió el Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mimóles) en DMSO (2 ml). Se disolvió éster succinimílico de 5(-6)carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmoles) (número de catálogo de Invitrogen: C1311) en DMSO (1 ml) dando una solución amarilla brillante. Se mezclaron las dos soluciones a temperatura ambiente, virando la mezcla a color rojo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Poco después de la mezcla se retiró una alícuota de 20 pl y se diluyó con una mezcla 80:20 de AcOH:H2O para análisis de CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos que eluían muy cerca en tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con masa (M+H)+ = 860,8 uma, correspondientes a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína sustituido en 5 y 6. Un pico adicional en el tiempo de retención 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A). No se observó pico para el éster succinimílico de 5(-6)carboxifluoresceína sin reaccionar. Las áreas de los picos fueron 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, que indica una conversión de 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese momento de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 pl adicionales después de varias horas y luego después de la agitación durante la noche, se diluyeron como antes y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó como 79,8 % y 88,6 %, respectivamente, en estos momentos de tiempo. Se purificó la mezcla en un sistema de HPLC preparativa dirigida por UV. Se liofilizaron las fracciones purificadas reunidas para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmoles de conjugado de fluorescencia, correspondiente a un rendimiento global de 53 % para la reacción y purificación por HPLC preparativa.
Inhibición de la unión del conjugado de fluorescencia a TNFa
Se probaron los compuestos a 10 concentraciones a partir de 25 pM en una concentración de ensayo final de 5 % de DMSO, por preincubación con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, 0,05 % de Tween 20, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de ensayo total de 25 pl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase. Cuando se probaron en el ensayo de polarización de fluorescencia, se encontró que el compuesto del ejemplo adjunto presentaba un valor de CI50 de 50 pM o mejor.
Ensayo de gen indicador
Inhibición de la activación de NF- k B inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce a la activación de la vía NF-kB. Se compró la línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una línea celular estable transfectada con HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo IFNp fusionado con cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de un modo dependiente de la dosis por TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Se diluyeron los compuestos a partir de soluciones madre 10 mM de DMSO (concentración de ensayo final 0,3 % de DMSO) para generar una curva de diluciones sucesivas triples de 10 puntos (por ejemplo, concentración final 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h. La concentración de TNFa final en la placa de ensayo fue 0,5 ng/ml. Se determinó la actividad de SEAP en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo medios de detección QUANTIBlue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para las diluciones del compuesto entre un control de DMSO y la máxima inhibición (por compuesto de control en exceso) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se probaron en el ensayo de gen indicador, se encontró que ciertos compuestos de los ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
EJEMPLOS
Cualquiera de los ejemplos que no entran dentro de las reivindicaciones está incluido para fines de referencia.
Abreviaturas
DCM: diclorometano MeOH: metanol
DMSO: sulfóxido de dimetilo THF: tetrahidrofurano
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio h: hora M: masa
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
CL-EM: Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
ES+: Ionización positiva por electropulverización RT: tiempo de retención
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Red) versión 11.01, y/o Accelrys Draw 4.0.
Condiciones analíticas
HPLC analítica
Columna: Waters, X Bridge, 20 x 2,1 mm, 2,5 pm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua 0,1 % de amoniaco
Fase móvil B: acetonitrilo 5 % de disolvente A 0,1 % de amoniaco
Volumen de inyección: 5.0 pl
Caudal: 1.00 ml/minuto
Programa de gradiente: 5 % de B a 95 % de B en 4 minutos; mantener hasta 5,00 minutos; a
5,10 minutos B conc. es 5 % hasta 6,5 minutos
PRODUCTO INTERMEDIO 1
2-Cloro-N-[(2,5-dimetilfenil)metill-5-nitropiridin-4-amina
Se disolvieron 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3,92 g, 20,3 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (3,35 ml, 24,4 mmoles) en THF (150 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió lentamente (2,5-dimetilfenil)metanamina (2,61 g, 19,3 mmoles), y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se retiró el disolvente bajo presión reducida, entonces se repartió la mezcla de reacción entre agua (250 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se separó la fase orgánica y se secó con Na2SO4, luego se retiró el disolvente, proporcionando el compuesto del título (4,91 g, 82 %) como un sólido amarillo.
PRODUCTO INTERMEDIO 2
^-^^-Dimetilfenihmetill^-ímorfolin^-ihpinmidin^^-diamina
Se disolvió el producto intermedio 1 (400 mg, 1,36 mmoles) en THF (13 ml) y se añadió morfolina (263 pl, 2,99 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h. Se separó por filtración el precipitado resultante y se secó. Se suspendió el sólido pálido resultante en metanol (20 ml), luego se añadieron formiato de amonio (350 mg, 5,6 mmoles) y 10 % de paladio sobre carbón vegetal (120 mg). Después de 1 h, se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de Celite, luego se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el aceite pálido en crudo resultante usando cromatografía ultrarrápida (DCM-DCM/MeOH 10 % de elución en gradiente) proporcionando el compuesto del título (227 mg, 0,73 mmoles).
EJEMPLO 1
{9-[(2,5-Dimetilfenil)metill-2-(morfolin-4-il)purin-8-il}metanol
Se disolvió el producto intermedio 2 (227 mg, 0,73 mmoles) en DCM (8 ml), luego se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (241 pl, 1,4 mmoles), ácido glicólico (111 mg, 0,87 mmoles) y HATU (305 mg, 0,80 mmoles). Después de 2 h, se añadió agua y se separó la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a vacío y se redisolvió el aceite resultante en ácido acético (10 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 48 h, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a presión reducida, entonces se repartió el residuo entre DCM (25 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). Se separó la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio, luego se retiró el disolvente. Se disolvió el alcohol acetilado en bruto resultante en THF (5 ml), luego se añadió LiOH (14 mg, 0,73 mmoles) en agua (5 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 h. Se dejó enfriar la solución resultante, luego se repartió entre DCM (25 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (25 ml). Se separó la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio, luego se retiró el disolvente. Se purificó el aceite resultante usando cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 5 % de elución), luego se trituró con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (62 mg, 23 %) como un sólido pálido. 8h (DMSO-d6) 8,71 (s, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,63 (t, 1H, J 5,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 4,50 (d, 2H, J 5,8 Hz), 3,68-3,61 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). CL-EM 354,0 (M+H)+, RT 1,80 minutos.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000042_0001
en donde
E representa -CH2-;
Q representa -CH2O-;
Z representa hidrógeno o metilo;
R11 representa morfolinilo;
R15 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y
R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.
2. El compuesto según la reivindicación 1 que es {9-[(2,5-dimetilfenil)-metil]-2-(morfolin-4-il)purin-8-il}metanol.
3. Un compuesto de la fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
4. Un compuesto de la fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular, o un trastorno oncológico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 que comprende además un principio farmacéuticamente activo adicional.
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