ES2743190T3 - Derivados de imidazotizol como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

Derivados de imidazotizol como moduladores de la actividad de TNF Download PDF

Info

Publication number
ES2743190T3
ES2743190T3 ES14808644T ES14808644T ES2743190T3 ES 2743190 T3 ES2743190 T3 ES 2743190T3 ES 14808644 T ES14808644 T ES 14808644T ES 14808644 T ES14808644 T ES 14808644T ES 2743190 T3 ES2743190 T3 ES 2743190T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
alkyl
optionally substituted
heteroaryl
carboxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14808644T
Other languages
English (en)
Inventor
Rikki Peter Alexander
Mezher Hussein Ali
Julien Alistair Brown
Victoria Elizabeth Jackson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2743190T3 publication Critical patent/ES2743190T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:**Fórmula** en donde E representa -CH2-; Q representa -CH2-; Z representa hidrógeno o metilo; R11 representa pirazolilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6; R15 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazotiazol como moduladores de la actividad de TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol condensados, y a su uso en terapia. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados imidazo[2,1-6]tiazol sustituidos farmacológicamente activos, y análogos de los mismos. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son, por consiguiente, beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se enlazan con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y de transmembrana y señales a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan mediante la inhibición del enlace de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos, tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFa soluble disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de condiciones de importancia médica significativa (véanse, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082­ 1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano, resultan, por lo tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden resultar beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden resultar útiles como radioligandos en pruebas para la detección de compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden resultar útiles para el acoplamiento con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo una prueba de polarización de fluorescencia) para la detección de compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patentes internacionales pendientes del cesionario WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y WO 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad de TNFa humano.
Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de derivados de imidazotiazol, y análogos de los mismos, proporcionada por la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia descrita en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en esa prueba, los compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan con potencia la actividad de TNFa en una línea celular indicadora procedente de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una línea celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se someten a ensayo en la prueba biológica de HEK-293, también denominada en el presente documento como la prueba de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (tal como anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
El documento WO2004110990 discute compuestos capaces de inhibir p38 in vivo e in vitro, y métodos para tratar afecciones asociadas a actividad de p38 o actividades citoquinas.
El documento WO0164674 discute derivados útiles de tiazolilo 2,4-disustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
STEVE D. FIDANZE et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, (2010), vol. 20, n.° 8, páginas 2452 - 2455 discute el diseño y actividades enzimáticas de una nueva clase de imidazo[2,1-b]tiazoles.
JOS SEBASTIN BARRADAS et al., CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 355, (2012), páginas 79 - 86 discute dos series de imidazo[2,1 -b]tiazoles ssustituidos en C-3 o C-5 con un resto carbohidrato sin proteger.
ROBERTA BUDRIESI et al, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, (2011), vol. 54, n.° 11, páginas 3885 - 3894 discute 4-Imidazo[2,1-b]tiazol-1,4-dihidropiridinas y su actividad frente a fibrosis quística.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
E representa -CH2-;
Q representa -CH2-;
Z representa hidrógeno o metilo;
R11 representa pirazolilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6;
R15 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y
R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.
En el presente documento, también se desvela un compuesto de Fórmula (I) o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucuronuro del mismo o un cocristal del mismo:
Figure imgf000003_0002
en donde
A representa oxígeno, azufre o N-R3 ;
E representa un enlace covalente; o E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada;
Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno Ci -6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido que comprende, opcionalmente, una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas, de manera independiente, de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2 , cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z1 representa un radical divalente derivado de un arilo, grupo heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo;
Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo; R1 y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa , -SRa, -SORa , -SO2Ra , -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re , -N(SO2Re )2, -NHSO2NRbRc , -CORd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil
(C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R3 , R4 y R5 representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan, de manera independiente, hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil
C3-7alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Rb y Rc , cuando se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (IIA), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Un compuesto de fórmula (IIA) como se definió anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede usar en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función del TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IIA), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
En los casos en los que se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de Fórmula (IIA) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, tales grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (IIA) serán sales farmacéuticamente aceptables.
Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos para el uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, en los casos en los que los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de Fórmula (IIA) anteriores. Tales solvatos se pueden formar con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter de dietilo o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de Fórmula (IIA) se pueden formar con agua, en cuyo caso, estos serán hidratos.
Los cocristales de los compuestos anteriores también se desvelan en el presente documento. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se realicen modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin afectar a su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
Los profármacos de los compuestos de Fórmula (IIA) anteriores también se desvelan en el presente documento. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de Fórmula (IIA) que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido de Fórmula (IIA). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" se deben interpretar, por consiguiente.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo C3-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "bicicloalquilo C4-9", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos aril-alquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzo-furanilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9 ", tal como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C 4-9 en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3,2,1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4,2,1]nonanilo.
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", tal como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los dos anillos están enlazados mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]-heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]-octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro-[3,5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4,5]decanilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1 -b ]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El término "halógeno" como se usa en este documento pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, típicamente flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de la invención tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir, adicionalmente, como diastereómeros. Se debe entender que la invención se extiende al uso de todos tales enantiómeros y diastereómeros y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre de otro modo. Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O) ^-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre de otro modo.
Debe apreciarse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas posteriormente, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la Fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la Fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), tal como se ha representado anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucuronuro del mismo o un cocristal del mismo, en donde
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido que comprende, opcionalmente, una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas, de manera independiente, de -O­ , -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-;
Z representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Zi-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
A, E, Y, R1, R2, R5, Z1 y Z2 son tal como se han definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), tal como se ha representado anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucuronuro del mismo o un cocristal del mismo, en donde
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7 , cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 , heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7 , heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
A, E, Q, Y, Z y R2 son como se definieron anteriormente.
Cuando los compuestos de acuerdo con la divulgación comprenden una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, los valores típicos de las mismas incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, tales cadenas están no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Típicamente, tales cadenas están no sustituidas o monosustituidas. En una realización, tales cadenas están no sustituidas. En otra realización, tales cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, tales cadenas están disustituidas.
Ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto según la divulgación incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto según la divulgación incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Posteriormente se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (I) desvelados en este documento.
En una primera realización, A representa oxígeno.
En una segunda realización, A representa azufre.
En una tercera realización, A representa N-R3.
En una primera realización, E representa un enlace covalente, por lo que el número entero Y se une directamente al anillo de imidazol.
En una segunda realización, E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R4)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, E representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, E representa -N(R4)-.
En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace de metileno (-CH2-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace de (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace de (etil)metileno opcionalmente sustituido.
En general, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada.
Típicamente, E representa -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada.
Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R4)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, E representa -N(R4)-; o E representa metileno (-CH2-) o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Acertadamente, E representa -N(R4)- o metileno opcionalmente sustituido.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado mediante E incluyen halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado mediante E incluyen flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Un ejemplo particular de un sustituyente típico en E es hidroxi.
Los valores típicos de E incluyen -N(R4)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OCHa)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NH2)-, -CH(NHCOCHa)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2bencilo)-, -CH(CHa)-, -C(CHa)(OH)- y -CH(CH2CH3)-; o E pueden representar un enlace covalente.
Los valores adecuados de E incluyen -N(R4)-, -CH2- y -CH(OH)-. En una realización, E representa -N(R4)-. En otra realización, E representa -CH2-. En una realización adicional, E representa -CH(OH)-.
En otra realización, E representa -CH(OCHa)-.
En otra realización, E representa -CH(NH2)-.
En una realización adicional, E representa -CH(CHa)-. En un aspecto particular de esa realización, el enlace de -CH(CHa)- representado mediante E está en la configuración estereoquímica (S).
En una realización adicional, E representa -C(CHa)(OH)-.
En una primera realización, Q representa un enlace covalente, por lo que el número entero Z se une directamente al anillo de imidazol.
En una segunda realización, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)(NR5)-. En un sexto aspecto de esa realización, Q representa -N(R5)-. En un séptimo aspecto de esa realización, Q representa-C(O)N(R5)-. En un octavo aspecto de esa realización, Q representa-N(R5)C(O)-. En un noveno aspecto de esa realización, Q representa-S(O)2N(R5)-. En un décimo aspecto de esa realización, Q representa-N(R5)S(O)2-.
En una tercera realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas, de manera independiente, de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5 )-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una unión que contiene heteroátomo seleccionada independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5 )-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende dos uniones que contienen heteroátomo seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende tres uniones que contienen heteroátomo seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y -N(R5)S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas, de manera independiente, de -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-y -N(R5)C(O)-.
Típicamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)- o -S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente una o dos uniones que contienen heteroátomo seleccionadas entre -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- y -N(R5)C(O)-.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en la unión representada mediante Q incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6 y amino.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en la unión representada mediante Q incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.
Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; o Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -CH(CHa)-, -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(OCHa)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CFa)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R5)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH(CH3)OCH2-, -CH2OC(CH3)2-, -C(CH3)2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R5)-, -CH2N(R5)CH2-, -CH2N(R5)C(O)-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(R5)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -CH2OCH2CH(CH3)CH2-, -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R5)- o -CH2OCH2CH2OCH2-.
Acertadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2O-, -CH2N(R5)- o -CH2OCH2-.
Más particularmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-.
Los valores particulares de Q incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2O-, -CH2S- y -CH2OCH2-. En una primera realización, Q representa -CH2-. En una segunda realización, Q representa -CH(OH)-. En una tercera realización, Q representa -CH2O-. En una cuarta realización, Q representa -CH2S-. En una quinta realización, Q representa -CH2OCH2-.
En general, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Acertadamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen alquilo C1-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metil-sulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen metilo.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenilo], (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo).
Los valores seleccionados de Y incluyen diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)-fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.
En una realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.
En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.
En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.
En una realización, Z representa hidrógeno.
En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.
En una realización seleccionada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2 , cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización adicional, Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 , resto que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, Z representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo; o Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, tiazolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2 , cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
El resto Z1 representa un radical divalente derivado de un arilo, grupo heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, el resto Z1 representa un radical divalente derivado de un fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, grupo tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Valores típicos del resto Z1 incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) y (Zk):
Figure imgf000011_0001
en donde
los símbolos # representan los puntos de unión del resto Z1 al resto de la molécula; y
los asteriscos (*) representan el sitio de unión de sustituyentes opcionales.
Los valores particulares del resto Z1 incluyen los grupos de Fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) y (Zj) como se representó anteriormente.
El resto Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, Z2 representa fenilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilenodioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), dialquil (C1-6)aminoalquilo (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilenodioxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilamino, metilsulfonil-amino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Los valores típicos de Z2 incluyen fenilo, hidroxifenilo, oxopirrolidinilo, dioxo-pirrolidinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilo, (oxo)oxazolidinilo, oxoimidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, metiltiazolilo, formiltiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Los valores seleccionados de Z2 incluyen oxopirrolidinilo y (oxo)oxazolidinilo. En una realización, Z2 representa oxopirrolidinilo. En otra realización, Z2 representa (oxo)oxazolidinilo.
Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxo-ciclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilenodioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilamino-pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbenzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)-piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)-(fenil)pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo.
Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo. En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 4-(metilsulfonil)fenilo. En una cuarta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una quinta realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilo. En una sexta realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilo. En una séptima realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3-il)fenilo. En una octava realización, Z representa metilsulfonilpiridinilo.
Valores adecuados de Z incluyen hidrógeno y metilo.
Adecuadamente, R1 y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-aril-, heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenilheteroaril (C4-7)-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1 o R2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[dialquil (C1-6)aminoalquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil(C1-6) ]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7) -alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (Ci-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (Ci-a), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ci-a), morfolinilalcoxicarbonilo (Ci-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (Ci-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-6), dialquilaminocarbonilo (Ci-6), aminocarbonilalquilo (Ci-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (Ci-6), alquilsulfoximinilo (Ci-6)y [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]-sulfoximinilo.
Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se entiende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que un sistema biológico reconocerá que es similar a, y por ello capaz de mimetizar, un resto de ácido carboxílico o será fácilmente convertible mediante un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se representa mediante N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 20 ii, 54, 2529-259i (véanse, en particular, las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 20i2, 3, 574­ 578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados mediante O incluyen los grupos funcionales de Fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000013_0001
i3
Figure imgf000014_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
X representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo Ci -6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3; Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es tal como se ha definido anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro.
En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo enlazado a C de Fórmula (xxiv) o (xxv), tal como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de Fórmula (xxiv), tal como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir, un resto de Fórmula (iii), tal como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir, un resto de Fórmula (x), tal como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C1-6), es decir, un resto de Fórmula (v), tal como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
Ejemplos típicos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1 o R2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6.
Ejemplos de sustituyentes particulares en R1 o R2 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilenodioxi, etilenodioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 o R2 incluyen metilo.
Típicamente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquilheteroaril (C4-9)-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenilheteroaril (C3-7)-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-,heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6 , arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 , heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más en general, R1 representa halógeno; o R1 representa heteroarilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una decimoprimera realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R1 representa heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinilo- opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
Acertadamente, R1 representa hidrógeno, bromo, ciano o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanil-pirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R1 representa bromo; o R1 representa pirazolilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (Ci-e )-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquil-carboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-metilidenilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6)y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, bromo, ciano, -CO2Rd, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[W-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonil-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1] heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4,1,0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2,4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Valores ilustrativos de R1 incluyen bromo y metilpirazolilo.
Un valor específico de R1 es metilpirazolilo.
En una realización particular, R2 representa hidrógeno.
Adecuadamente, R3 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R4 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R4 representa hidrógeno. En una segunda realización, R4 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo.
En una primera realización, R5 representa hidrógeno. En una segunda realización, R5 representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realización, R5 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R5 representa etilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra , Rb, Rc, Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc , incluyen halógeno, alquilo Ci -6, alcoxi Ci -6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi Ci -6-alquilo (Ci -6), alquiltio Ci -6, alquilsulfinilo Ci -6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra , Rb, Rc, Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc , incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa aril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente aril-alquilo (C1-6) no sustituido, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroaril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.
Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metil-sulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, ferc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo Ci -6, especialmente metilo.
Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y ferc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y ferc-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquil (C1-6)amino.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Adecuadamente, Re representa arilo o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos según la divulgación está representada por los compuestos de fórmula (IIA) y sus N-óxidos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, y derivados de glucurónido, y cocristales:
Figure imgf000022_0001
en donde
R11 representa halógeno o ciano; o R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenilheteroaril (C3-7)-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R15 y R16 independientemente representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); y E, Q y Z son como se definieron anteriormente.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[dialquil (C1-6)aminoalquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil(C1-6) ]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7) -alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (Ci -6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (Ci -6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6)y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R11 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metileno-dioxi, etilenodioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
En general, R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquilheteroaril (C4-9)- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más en general, R11 representa halógeno; o R11 representa heteroarilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Posteriormente se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIA) desvelados en este documento.
En una primera realización, R11 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R11 representa bromo.
En una segunda realización, R11 representa ciano.
En una tercera realización, R11 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R11 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R11 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R11 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R11 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R11 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R11 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R11 representa heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa piridinilpiperazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoprimera realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazolilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa ciclopropilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopentilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R11 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R11 representa azetidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidrofuranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R11 representa azepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R11 representa oxazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R11 representa tiadiazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilo pirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R11 representa piperidinil-pirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilmetiltienilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa morfoliniletilpirazolilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R11 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R11 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R11 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilmetilpirimidinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R11 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
Acertadamente, R11 representa bromo o ciano; o R11 representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinil-pirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabicido[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.l]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4,5]decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R11 representa bromo; o R11 representa pirazolilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6)y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo.
En una realización particular, R11 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R11 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R11 incluyen bromo, ciano, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, ferc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[W-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilcidopropilpirimidinilo, acetilaminometilcidopropilpirimidinilo, hidroxicidobutilpirimidinilo, carboxicidopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4,1,0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanil-pirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3,2,1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Valores ilustrativos de R11 incluyen bromo y metilpirazolilo.
Típicamente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinil-carbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C i -6, trifluorometilo, alcoxi Ci -6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
En una primera realización, R15 representa hidrógeno. En una segunda realización, R15 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R15 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R15 representa cloro. En una tercera realización, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metilo. En una cuarta realización, R15 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R15 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metoxi. En una sexta realización, R15 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R15 representa trifluorometoxi.
Los valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores típicos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa cloro. En una tercera realización, R16 representa ciano. En una cuarta realización, R16 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En una quinta realización, R16 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R16 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R16 representa amino.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una realización particular, R16 está unido en la posición para del anillo de fenilo con respecto al número entero R15.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) anterior está representado por los compuestos de fórmula (IIB) y sus W-óxidos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, y derivados de glucurónido, y cocristales:
Figure imgf000027_0001
en donde
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)-sulfoximinilo o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; y
E, Q, Z, R15 y R16 son tal como se han definido anteriormente.
Posteriormente se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIB) desvelados en este documento.
En una realización, V representa C-R22 En otra realización, V representa N.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), A/-[alquil (C1-6)]-A/-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo bicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
En los casos en los que R21 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3,2,1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4,2,1]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4,5]-decanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R 21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]-octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[4,1,0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3,2,1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2,4]heptanilo o 2-azaespiro-[3,3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (Ci-6), oxo, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino (Ci-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6)y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometilciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo-[2,2,2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilo, carboxiazetidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)-piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)-(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)-piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (nbutoxicarbonil)-(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo-[3,1,0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2,3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro-[2,3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2,4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilo o (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4,5]decanilo.
En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En general, R22 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Típicamente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.
En general, R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Típicamente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
Algunos subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior se representan mediante los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucuronuro de los mismos y cocristales de los mismos:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR5), N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo (C1-6);
R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C1-6)-O;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, amino o carboxi;
R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6), alquilcarbonilamino (C2-e )-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino (C1-6) o alquilsulfonilamino (C1-e)-alquilo (C1-6); y V, E, Q, Z, R5 , R15, R16, R23 y O son tal como se han definido anteriormente.
Realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) desvelados en el presente documento se exponen a continuación.
En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)2.
En general, W representa O, S(O)2, N(R31) o C(R32)(R33).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa S(O)(NR5). En una sexta realización, W representa N(R31). En una séptima realización, W representa C(R32)(R33).
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Típicamente, R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), tetrazolilalquilo (C1-6), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los valores típicos de R31 incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Un valor particular de R31 es hidrógeno.
En general, R32 representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ci-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (Ci-6)-O.
Típicamente, R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-sulfonilo, alcoxiaminocarbonilo (C1-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Los valores típicos de R32 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
En general, R33 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R33 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa flúor. En una tercera realización, R33 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R33 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R33 representa isopropilo. En una cuarta realización, R33 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R33 representa hidroxi. En una sexta realización, R33 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R33 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R33 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa metoxi. En una octava realización, R33 representa amino. En una novena realización, R33 representa carboxi.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa flúor. En una tercera realización, R34 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R34 representa fluorometilo. En una cuarta realización, R34 representa hidroxi. En una quinta realización, R34 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi. En una sexta realización, R34 representa alquiltio C1-6, especialmente metiltio. En una séptima realización, R34 representa alquilsulfinilo C1-6, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R34 representa alquilsulfonilo C1-6, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R34 representa amino. En una décima realización, R34 representa alquilamino C1-6, especialmente metilamino. En una decimoprimera realización, R34 representa dialquilamino (C1-6), especialmente dimetilamino. En una decimosegunda realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6), especialmente acetilamino. En una decimotercera realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), especialmente acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6), especialmente metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), especialmente metilsulfonilaminometilo.
Típicamente, R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6).
Los valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno o hidroxi.
Una subclase alternativa de compuestos según la divulgación está representada por los compuestos de fórmula (IIM) y sus W-óxidos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, y derivados de glucurónido, y cocristales:
Figure imgf000034_0001
en donde
E, Q, Z, W, R15, R16 y R21 son tal como se han definido anteriormente.
Con referencia específica a la Fórmula (IIM), el número entero W es, adecuadamente, O, S o N-R31, especialmente S o N-R31.
Compuestos específicos según la presente divulgación incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos acompañantes, y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, y cocristales.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behget y enfermedad de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden resultar útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneal y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hematológico (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hematológico (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hematológico incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del potente efecto anticancerígeno de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, tal como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tomar forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o estas se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales de tampones, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular de manera adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización, conservación y/o dispersión. Como alternativa, el principio activo se puede encontrar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de la invención también pueden formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede acompañarse por instrucciones para administración.
Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres de cetilo de cera, alcohol de cetearilo, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica, se pueden formular compuestos en una pomada, tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mediante le mezclado del componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilen glicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente a someter a tratamiento. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg para la administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede coadministrar con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores en donde E representa -CH(OH)- pueden prepararse por un proceso que comprende reaccionar un compuesto de fórmula Y-MgHal con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000036_0001
en donde A, Q, Y, Z, R1 y R2 son como se definieron anteriormente, y Hal representa un átomo de halógeno.
El átomo de halógeno Ha es típicamente bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (III) anteriores pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000036_0002
en donde A, Q, Z, R1 y R2 son como se definieron anteriormente; con oxicloruro de fósforo y W,W-dimetilformamida.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente clorado tal como cloroformo.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (IV) pueden prepararse por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos acompañantes, o por métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que E representa -C(O)-puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que E representa -CH(OH)- mediante tratamiento con a agente reductor, tal como borohidruro sódico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que E representa -CH(OH)- puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que E representa -CH2- mediante calentamiento con yodo elemental y ácido fosfínico en ácido acético; o mediante el tratamiento con trietilsilano y un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o un ácido de Lewis, tal como dietil eterato de trifluoruro de boro; o mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con bromuro de tionilo; y (ii) el tratamiento del producto obtenido de este modo con un catalizador de metal de transición, por ejemplo, hidrato de (2,2'-bipiridina)diclororutenio(II), en presencia de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato de dietilo (éster de Hantzsch) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de Fórmula (I) en donde E representa -CH2- se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde E representa -CH(CH3)- mediante el tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio u óxido de plata. Un compuesto de Fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede arilar en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con el hidróxido de heteroarilo o arilo adecuado. Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que -Q-Z representa -CH2S-Z mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado clorado así obtenido con un compuesto de fórmula Z-SH, típicamente en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio. Un compuesto de Fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2OH se puede convertir en el compuesto correspondiente de Fórmula (I) en donde -Q-Z representa -CH2CN a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado clorado así obtenido con una sal de cianuro tal como cianuro sódico. Un compuesto de Fórmula (I) que contiene hidroxi se puede convertir en el compuesto sustituido con flúor correspondiente mediante el tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST en inglés) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST en inglés). Un compuesto de Fórmula (I) que contiene hidroxi se puede convertir en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) el tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede alquilar mediante el tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, típicamente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el tosilato de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede metilar mediante el tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede acilar mediante el tratamiento con el cloruro de ácido adecuado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde el átomo de nitrógeno se sustituye con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo, metilsulfonilo, mediante tratamiento con el anhidro de ácido alquilsulfónico C1-6 adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo, metilsulfonilamino o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, mediante el tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con alquil C1-6-sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, mediante el tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo Ci-6, tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con Oxone® (peroximonosulfato potásico).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido del mismo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o fosfato de potasio.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto así obtenido con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo halo- o tosiloxi-sustituido funcionalizado apropiadamente. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de catalizador metálico de transición tal como [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicíoropaladio-diclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de catalizador metálico de transición tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0), o complejo bis[3 -(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con un derivado de alquino adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ino. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), típicamente en presencia de yoduro de cobre(I) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, típicamente en presencia de acetato de cobre (II), y una base orgánica, tal como N,N,N'N-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) la reacción con acrilato de metilo; y (ii) la hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, típicamente mediante el tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio(N) o bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), y un reactivo tal como tri(orfo-tolil)fosfina.
En general, un compuesto de Fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, típicamente mediante el tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido metálico alcalino tal como hidróxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o mediante el calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Mediante la utilización de una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 4-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, típicamente mediante el tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino(IV).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto W-(terc-butoxicarbonil) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto N-H tratando con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa, se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado de hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; o una base orgánica, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida mediante el tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo 1-(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como terc-butóxido sódico. Como alternativa, la reacción se puede efectuar usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto oxo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno mediante el tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio.
Un compuesto de Fórmula (IIB) en donde R21 representa etenilo se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con vinil trifluoroborato de potasio. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de Fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R21 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien1-il]hierro-didoropaladio-didorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
Un compuesto de Fórmula (IIB) en donde R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con el compuesto apropiado de fórmula R21-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidina-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidina-3-carboxílico, ácido piperidina-2-carboxílico, ácido piperidina-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolina-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2-pirrolidinona o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
En los casos en los que se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar de la misma en una etapa adecuada mediante métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
En los casos en los que los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales. En particular, en los casos en los que se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de Fórmula (I), este se puede producir a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de Fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros se pueden separar mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante cristalización, y el enantiómero se puede recuperar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de Fórmula (I) se puede separar usando HPLC quiral. Además, si se desea, un enantiómero particular se puede obtener mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular se puede obtener mediante la realización de una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y, después, mediante la purificación de únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster no reaccionado. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también se pueden usar con productos intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son, 3a edición, 1999. Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia descrita a continuación. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia la activación de NF-kB inducida por TNFa en la prueba de genes indicadores descrita más adelante.
Prueba de polarización de fluorescencia
Preparación del Compuesto (A)
El 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol, en lo sucesivo en el presente documento denominado como "Compuesto (A)", se puede preparar mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el 19 d diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación del conjugado de fluorescencia
El Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). El éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) número de catálogo de Invitrogen: C1311) se disolvió en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después del mezclado, una alícuota de 20 pl se retiró y diluyó en una mezcla de 80:20 de AcOH:H2O para un análisis de CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5- y 6-sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, que correspondía al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 pl adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron tal como anteriormente y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó que era del 79,8 % y el 88,6 %, respectivamente, en estos puntos de tiempo. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigido por UV. Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición del enlace de conjugados de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones partiendo de 25 pM en una concentración de prueba final de DMSO al 5 %, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de prueba total de 25 pl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia, se halló que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
Prueba de genes indicadores
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 mediante TNFa conduce a la activación de la ruta de NF-kB. La línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió a través de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una línea celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dos mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones de trabajo de 10 mM DMSO (concentración final de ensayo de 0,3 % de DMSO) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo concentración final 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de añadir a una placa de microvaloración de 384 pocillos e incubar durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medio de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en la prueba de genes indicadores, se halló que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
Ejemplos
Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se incluye con fines de referencia.
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etilo
DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido
THF: tetrahidrofurano h: hora
TR: tiempo de retención M: masa
CL-EM: Cromatografía líquida Espectrometría de masas
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 11.01 y/o Accelrys Draw 4.0.
Condiciones analíticas
HPLC analítica
Columna: Phenomenex, Gemini C18 (columna de 2,0 mm x 100 mm, 3 |jm) Caudal: 0,5 ml/minuto
Disolvente A: hidrógeno carbonato de amonio 2 nM en agua
Disolvente B: acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura de la columna: 50 °C
Longitud de onda de detección UV: 215 nm
Eluyente: 0,00-5,50 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B; 5,50-5,90 minutos, 100 % de disolvente B.
Detección de EM usando Waters LCT o LCT Premier, o ZQ o ZMD.
detección UV usando conjunto de fotodiodos Waters 2996 o Waters 2787 UV o Waters 2788 UV.
INTERMEDIO 1
2-Bromo-6-metilimidazo[2,1-b1tiazol-5-carbaldehído
Una solución de DMF (0,535 ml, 6,92 mmol) en cloroformo (12 ml) se agitó en un baño de hielo y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,514 ml, 5,53 mmol), seguido de adición gota a gota de solución de 2-bromo-6-metilimidazo[2,1-b1tiazol (0,6 g, 2,765 mmol) en cloroformo (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 h, después se concentró por evaporación rotatoria. Se añadió hielo-agua, después el sólido resultante se filtró, se lavó con agua fría y secó, para dar el compuesto del título (0,48 g, 71%) en forma de un sólido de color pardo. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 9,84 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). LCMS (pH 10) MH+ 351 y 246, RT 2,05 minutos.
INTERMEDIO 2
(2-Bromo-6-metilimidazo[2.1-b1tiazol-5-il)(2.5-dimetilfenil)metanol
Una suspensión de Intermedio 1 (0,48 g, 1,96 mmol) en THF (5 ml) se agitó en un baño de hielo, después se añadió gota a gota una solución 0,5 M de bromuro de (2,5-dimetilfenil)magnesio en THF (4 ml, 2 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó por adición de cloruro amónico acuoso saturado (1 ml) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se repartió entre DCM y salmuera, después el extracto orgánicose secó (MgSO4), concentró y purificó por cromatografía en columna (hexano-EtOAc, 2:1). El material resultante cristalizó en éter, después se filtró, lavó con hexano y secó, para dar el compuesto del título (0,52 g, 76%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 7,79 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,04 (d, J 4,3 Hz, 1H), 5,94 (d, J 4,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). LCMS (pH 10) MH+ 351 y 353, RT 2,15 minutos.
EJEMPLO 1
2-Bromo-5-[(2.5-dimetilfenil)metil1-6-metilimidazo[2.1-b1tiazol
Se añadieron secuencialmente yodo (110 mg, 0,433 mmol) y solución de ácido hipofosforoso (0,15 ml) a una solución de Intermedio 2 (0,15 g, 0,427 mmol) en ácido acético (2,5 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria, disolvió en DCM y lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa de DCM se secó (MgsO4) y concentró. El residuo cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título (0,14 g, 98%) en forma de un sólido de color blanquecino. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 7,91 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). LCMS (pH 10) MH+ 335 y 336, RT 2,1 minutos.
EJEMPLO 2
5-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-6-met¡l-2-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[2.1 -b 1-tiazol
Una mezcla de Ejemplo 1 (0,14 g, 0,418 mmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razol (0,122 g, 0,59 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (40 mg, 0,035 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1 ml) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó y calentó a reflujo. Después de 5 h, se añadieron éster de boronato (50 mg, 0,24 mmol) y catalizador de paladio (20 mg, 0,017 mmol) adicionales, después la mezcla se desgasificó y calentó a reflujo durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre EtOAc y salmuera, después la capa acuosa se extrajo una vez más usando el mismo disolvente. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), concentraron y purificaron por cromatografía en columna (EtOAc-hexano, 2:1, después 3:1). El residuo cristalizó en éter. El material resultante se filtró, lavó con hexano y secó, para dar el compuesto del título (47 mg, 33%) en forma de un sólido de color crema. 5h (400 MHz, DMSO-da) 8,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71 (d, J 0,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). LCMS (pH 10) MH+ 337, RT 2,22 minutos.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000044_0001
en donde
E representa -CH2-;
Q representa -CH2-;
Z representa hidrógeno o metilo;
R11 representa pirazolilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6;
R15 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y
R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.
2. 5-[(2,5-Dimetilfenil)metil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)imidazo-[2,1-6]tiazol según la reivindicación 1.
3. Un compuesto de Fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia.
4. Un compuesto de Fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 que comprende además un ingrediente farmacéuticamente activo adicional.
ES14808644T 2013-12-09 2014-12-08 Derivados de imidazotizol como moduladores de la actividad de TNF Active ES2743190T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1321731.0A GB201321731D0 (en) 2013-12-09 2013-12-09 Therapeutic agents
PCT/EP2014/076842 WO2015086504A1 (en) 2013-12-09 2014-12-08 Imidazothiazole derivatives as modulators of tnf activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2743190T3 true ES2743190T3 (es) 2020-02-18

Family

ID=50000414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14808644T Active ES2743190T3 (es) 2013-12-09 2014-12-08 Derivados de imidazotizol como moduladores de la actividad de TNF

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10273247B2 (es)
EP (1) EP3080133B1 (es)
JP (1) JP6483700B2 (es)
CN (1) CN105814065B (es)
BR (1) BR112016011522B1 (es)
CA (1) CA2930912C (es)
ES (1) ES2743190T3 (es)
GB (1) GB201321731D0 (es)
RU (1) RU2683940C1 (es)
TR (1) TR201910983T4 (es)
WO (1) WO2015086504A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
WO2016168641A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Tricyclic modulators of tnf signaling
TW201702247A (zh) 2015-04-17 2017-01-16 艾伯維有限公司 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮
WO2016168633A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
US11267824B2 (en) * 2017-08-17 2022-03-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
US20240002401A1 (en) * 2020-11-16 2024-01-04 Guangzhou Henovcom Bioscience Co., Ltd. Imidazothiazole compounds, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0463212A1 (en) * 1990-06-27 1992-01-02 Nikken Chemicals Co., Ltd. Imidazo[2,1-b]thiazole compound anti-ulcer agent containing the same
US5577987A (en) 1994-07-07 1996-11-26 Precise Exercise Equipment Co. Abdominal exerciser device
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US7105550B2 (en) * 2000-03-01 2006-09-12 Christopher Love 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
JP2002167389A (ja) * 2000-09-20 2002-06-11 Nikken Chem Co Ltd 新規チアゾールニ環化合物
EP1635829A1 (en) * 2003-04-30 2006-03-22 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(3-biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4-inhibitors
ATE534649T1 (de) * 2003-05-15 2011-12-15 Arqule Inc Imidazothiazole und imidazoxazolderivative als inhibitoren von p38
CN1823072A (zh) * 2003-05-15 2006-08-23 艾科尔公司 作为p38抑制剂的咪唑并噻唑和咪唑并噁唑衍生物
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2011132048A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceutical S.A. Heteroaryl compounds as pde10a inhibitors
WO2013186229A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Ucb Pharma S.A. Tnf -alpha modulating benzimidazoles
WO2014009295A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
RU2683940C1 (ru) 2019-04-03
EP3080133B1 (en) 2019-07-10
CA2930912C (en) 2021-10-26
TR201910983T4 (tr) 2019-08-21
CN105814065B (zh) 2018-11-23
US20160376290A1 (en) 2016-12-29
RU2016127226A (ru) 2018-01-23
JP2016539968A (ja) 2016-12-22
CN105814065A (zh) 2016-07-27
BR112016011522B1 (pt) 2022-10-25
BR112016011522A2 (es) 2017-08-08
CA2930912A1 (en) 2015-06-18
WO2015086504A1 (en) 2015-06-18
EP3080133A1 (en) 2016-10-19
US10273247B2 (en) 2019-04-30
GB201321731D0 (en) 2014-01-22
JP6483700B2 (ja) 2019-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2743208T3 (es) Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad TNF
ES2817051T3 (es) Derivados de imidazopirimidina como moduladores de la actividad de TNF
ES2732156T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2750236T3 (es) Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF
ES2775535T3 (es) Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF
ES2810774T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809533T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809530T3 (es) Derivados de imidazotriazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2752144T3 (es) Derivados de tetrahidrobencimidazol como moduladores de la actividad de TNF
ES2751491T3 (es) Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809535T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2759253T3 (es) Derivados de imidazol tricíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF
ES2743190T3 (es) Derivados de imidazotizol como moduladores de la actividad de TNF
ES2817052T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2730942T3 (es) Derivados de triazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809534T3 (es) Derivados de triazolopiridazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809536T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2793199T3 (es) Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2807848T3 (es) Imidazopirazinas tricíclicas fusionadas como moduladores de la actividad de TNF