ES2775535T3 - Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo: **(Ver fórmula)** en donde E representa -CH2; V representa C-R22 o N; R12 representa hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo; R15 representa difluorometoxi; R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino; R21 representa hidroxi-alquilo (C1-6) o R21 representa heterocicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo y carboxi; R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de triazol condensados y a su uso en terapia. Más en particular, la presente invención se refiere a derivados de benzotriazol sustituidos farmacológicamente activos. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y transmembrana y señaliza a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya hay disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos, tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión de receptor de TNFa soluble disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de condiciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden ser útiles para acoplarse con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patente internacionales en trámite junto con la presente WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y WO 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad del TNFa humano.
El documento WO 2010/017870 describe un grupo específico de derivados de triazol bicíclicos que actúan como inhibidores de tirosina cinasas, en particular met cinasa, que pueden usarse para tratar tumores, entre otros usos. El documento WO/2008/063287 describe un grupo de compuestos de imidazotiazol e imidazoxazol. Los compuestos son útiles como inhibidores de cinasas y para tratar determinadas afecciones y enfermedades, especialmente afecciones y enfermedades inflamatorias y trastornos y afecciones proliferativos, por ejemplo, cánceres.
El documento EP 0426225 describe derivados de 1H-benzotriazol sustituidos con (6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazolil-5-ilo) y (5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinil-5-ilo), las sales de adición de ácido y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, siendo dichos compuestos inhibidores de la enzima aromatasa. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo; un método de preparación de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas.
Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de derivados de benzotriazol proporcionados por la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe en el presente documento. En realidad, cuando se someten a ensayo en ese ensayo, los compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, por lo general de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan potentemente la actividad de TNFa en una estirpe celular indicadora derivada de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se someten a ensayo en el bioensayo HEK-293, también denominado en el presente documento el ensayo de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, por lo general de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (como anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
E representa -CH2;
V representa C-R22 o N;
R12 representa hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo;
R15 representa difluorometoxi;
R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino;
R21 representa hidroxi-alquilo (C1-6) o R21 representa heterocicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo y carboxi;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento, también se analiza un compuesto de fórmula (I) o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde
E representa un enlace covalente; o E representa -S(O)2- o -N(R5)-; o E representa una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R1, R2 , R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa , -SRa , -SORa , -SO2Ra , -SFs , -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re , -N(SO2Re )2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Rb y Rc , cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo orhomopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIB), como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función del TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB), como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
En el presente documento también se desvela un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo.
En el presente documento se desvela adicionalmente un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular, o un trastorno oncológico, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo.
Cuando se indique que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIB) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, dichos grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIB) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
La presente invención incluye dentro de su alcance los solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) anteriores. Dichos solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como dietil éter o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.
En el presente documento también se analizan cocristales de los compuestos descritos anteriormente. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde hay presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se realicen modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin afectar a su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido T-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
También se desvelan en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (IIB) anteriores. Generalmente, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (IIB) que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (IIB). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C4-9 en donde uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo.
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los dos anillos están unidos mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo. El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y grupos cromenilo.
Se pretende que el término "halógeno", como se usa en el presente documento, incluya átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de fórmula (IIB) tienen uno o más centros asimétricos, éstos pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Ha de comprenderse que la invención se extiende al uso de todos los enantiómeros y diastereómeros de este tipo, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (IIB) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario. Además, los compuestos de fórmula (IIB) pueden existir como tautómeros, por ejemplo, tautómeros ceto (CH2C=O) ^-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La fórmula (IIB) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario.
Ha de comprenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (IIB) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (IIB), o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (IIB) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
En el presente documento, también se desvela un compuesto de fórmula (I) como se ha representado anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo, en donde
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterocicloalquil (C3-7)-alquilaril (C1-6)-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
E, Y, R2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención comprenden una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, los valores típicos de los mismos incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de las cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, dichas cadenas están no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Normalmente, dichas cadenas están no sustituidas o monosustituidas. En una realización, dichas cadenas están no sustituidas. En otra realización, dichas cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, dichas cadenas están disustituidas. Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen fluoro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
A continuación se exponen diversos aspectos y realizaciones de compuestos de Fórmula (I), que se desvelan en el presente documento.
En una primera realización, E representa un enlace covalente, mediante el cual el número entero Y se une directamente al anillo de triazol.
En una segunda realización, E representa -S(O)2- o -N(R5)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -N(R5)-.
En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace de metileno (-CH2-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace de (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace de (etil)metileno opcionalmente sustituido.
En general, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R5)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Normalmente, E representa -N(R5)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R5)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, E representa -N(R5)-; o E representa metileno (-CH2-) o (etil)metileno, cualquiera de los dos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, E representa -N(R5)- o metileno opcionalmente sustituido.
Los ejemplos seleccionados entre sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado por E incluyen fluoro, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los valores típicos de E incluyen -N(R5)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OCHa)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NHCOCHa )-, -CH(CO2bencil)-, -CH(CH3)- y -CH(CH2CH3)-; o E puede representar un enlace covalente.
Los valores ilustrativos de E incluyen -CH2- y -C(O)-.
Los valores adecuados de E incluyen -N(R5)- y -CH2-. En una realización, E representa -N(R5)-. En otra realización, E representa -CH2-.
En otra realización, E representa -C(O)-.
En otra realización, E representa -CH(OCH3)-.
En una realización adicional, E representa -CH(CH3)-. En un aspecto particular de esa realización, el enlace -CH(CH3)- representado por E está en la configuración estereoquímica (S).
En una realización adicional, E representa -CH(CH2CH3)-.
En general, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los dos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci -6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno, ciano y difluorometoxi.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen difluorometoxi.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen fluoro, cloro, ciano y difluorometoxi.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen difluorometoxi.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenilo], (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo).
Los valores seleccionados de Y incluyen diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)-fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.
En una realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.
En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.
En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.
Adecuadamente, R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquilaril (C1-6)-, heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2 , R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, halo-alquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxi-cicloalcoxi (C3-7), alquilendioxi C1-3, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (Ci-a), alquilamino Ci -6, dialquilamino (Ci-a), hidroxialquilamino (Ci- e ), alcoxiamino Ci-e , alcoxi (Ci-a)-alquilamino (Ci-a), [alcoxi (Ci -6)](hidroxi)alquilamino (Ci-a), [alquiltio (Ci -6)](hidroxi)alquilamino (Ci-a), /V-[alquil (Ci-a)]-/V-[hidroxialquil (Ci-a)]amino, dialquilamino (Ci-a)-alquilamino (Ci-a), /V-[dialquil (Ci-a)aminoalquil (Ci-a)]-N-[hidroxialquil(Ci-a)]amino, hidroxialquil (Ci-a)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-a)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (Ci-a), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (Ci-a), alquilheteroarilamino (Ci-a), heteroaril-alquilamino (Ci-a), alquilheteroaril (Ci-a)-alquilamino (Ci-a), alquilcarbonilamino C2-a, N-[alquil Ci-a]-N-[alquilcarbonil C2-a]amino, alquilcarbonilamino (C2-a)-alquilo (Ci-a), alquenilcarbonilamino C3-a, bis[alquenilcarbonil (C3-a)]amino, N-[alquil Ci -6]-W-[cicloalquilcarbonil C3-7]amino, alcoxicarbonilamino C2-a, alcoxicarbonil C2-a-alquilamino (Ciа) , alquilaminocarbonilamino Ci-a , alquilsulfonilamino Ci-a , N-[alquil (Ci-a)]-N-[alquilsulfonil (Ci-a)]amino, bis[alquilsulfonil (Ci-a)]amino, N-[alquil (Ci -6)]-N-[carboxialquil (Ci-a)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (Ci-a), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-a)-alquilo (Ci-a), carboxi, carboxialquilo (Ci-a), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ciб) , morfolinilalcoxicarbonilo (Ci-a), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (Ci-a)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-a , hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-a), dialquilaminocarbonilo (Ci-a), aminocarbonilalquilo (Ci-a), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo Ci-a , alquilsulfoximinilo (Ci-a) y [alquil (Ci-a)][N-alquil (Ci-a)]sulfoximinilo.
Por la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se entiende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que un sistema biológico reconocerá que es similar a, y por tanto capaz de mimetizar, un resto de ácido carboxílico o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se representa por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 20 ii, 54, 2529-259i (véanse, en particular, las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 20i2, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000010_0001
i0
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de uniones al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
X representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es como se ha definido anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Ri representa hidrógeno. En otra realización, Ri representa halógeno, especialmente cloro. En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo unido a C de fórmula (xxiv) o (xxv), como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv), como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (iii) como se ha representado anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (x) como se ha representado anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C1-6), es decir, un resto de fórmula (v), como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo, carboxi y aminosulfonilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1 , R2 , R3 o R4 incluyen fluoro, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamina, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1, R2 , R3 o R4 incluyen metilsulfonilo, oxo, carboxi y aminosulfonilo.
Normalmente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (Cs^-alquilaril (C1-6)-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R1 representa arilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cualquiera de los dos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una undécima realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R1 representa heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinil piridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinil piridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinil piridinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinilopcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un undécimo aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo primer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigésimo primera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Oportunamente, R1 representa hidrógeno, bromo, ciano o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinil piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabicido[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabicido[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabicido[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabicido[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabicido[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabicido[3.2.l]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4,5]decanilpirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R1 representa fenilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo o morfolinil pirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo C1-6, alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxi-cicloalcoxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo, carboxi y aminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilsulfonilo, oxo, carboxi y aminosulfonilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, bromo, ciano, -CO2Rd, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi) piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxicidopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)cidohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)cidohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-cidohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinil piridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofu ranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxod iazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen aminosulfonilfenilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo y morfolinilpirimidinilo.
Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -ORa; o R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa fluoro. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R2 representa -ORa . En una quinta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, -ORa , metilo y etoxicarboniletilo.
Normalmente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa fluoro. En una tercera realización, R3 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R3 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R3 representa etilo.
En una realización particular, R4 representa hidrógeno.
Adecuadamente, R5 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R5 representa hidrógeno. En una segunda realización, R5 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra , Rb, Rc , Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6 , carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra , Rb, Rc , Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamina, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo (C1-6) no sustituido, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.
Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril­ alquilo (C1-6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7-alquilo (Ci -6), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, ferc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo. Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y ferc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y ferc-butoxicarbonilpiperidinilo,
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, en particular metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1 -ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-Mo, piperidin-1 -ilo, hidroxipiperidin-1-Mo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonNaminopiperidin-1-No, metNsulfonNaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo Ci -6, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen fluoro, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Adecuadamente, Re representa arilo o alquilo C1-6, cualquiera de los dos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos que se desvelan en el presente documento se representa por los compuestos de fórmula (IIA), que incluye los compuestos de fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónidos de los mismos, y cocristales de los mismos:
en donde
R11 representa halógeno o ciano; o R11 representa alquilo Ci -6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R12 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); y E es como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxi-cicloalcoxi (C3-7), alquilendioxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[dialquil (C1-6)aminoalquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil(C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil C1-6]-N-[alquilcarbonil C2-6]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil C1-6]-N-[cicloalquilcarbonil C3-7]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-e)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R11 incluyen fluoro, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilen-dioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletil-amino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En general, R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-e)-aril-, heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R11 representa arilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cualquiera de los dos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de compuestos de fórmula (IIA), que se analizan en el presente documento.
En una primera realización, R11 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R11 representa bromo. En una segunda realización, R11 representa ciano.
En una tercera realización, R11 representa alquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R11 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R11 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R11 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R11 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R11 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R11 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R11 representa heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una undécima realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R11 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinil piridinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R11 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un undécimo aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R11 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R11 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R11 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo primer aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperidinil-pirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R11 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En una decimosexta realización, R11 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R11 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En una decimoctava realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R11 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Oportunamente, R11 representa bromo o ciano; o R11 representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinil-pirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4,5]decanilpirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R11 representa fenilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo o morfolinilpirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxi-cicloalcoxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil(C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo, carboxi y aminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-met¡l-N-(met¡lsulfonil)am¡no, bis(metilsulfonil)amino, N-(carbox¡etil)-N-(met¡l)am¡no, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (met¡l)(N-met¡l)sulfox¡m¡n¡lo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilsulfonilo, oxo, carboxi y aminosulfonilo.
En una realización particular, R11 está sustituido con hidroxialquilo (Ci-6). En un aspecto de esa realización, R11 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Los valores seleccionados de R11 incluyen bromo, ciano, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbon¡l)(met¡l)p¡rrol¡din¡lo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡din¡lo, acetil-1,2,3,6-tetrah¡drop¡rid¡n¡lo, terc-butox¡carbon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, metoxicarbon¡lmet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡nilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (met¡l)[N-met¡l-N-(met¡lsulfon¡l)am¡no]p¡razol¡lo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(met¡l)p¡rid¡n¡lo, dimetilpiridinilo, trifluorometil piridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(met¡l)p¡rid¡n¡lo, ¡sopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi) piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-pir¡d¡n¡lo, (dimet¡l)(oxo)p¡rid¡n¡lo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(h¡drox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡nop¡r¡d¡n¡lo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(met¡lsulfon¡l)am¡no]p¡r¡d¡nilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carbox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(hidrox¡)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metox¡carbonil)(met¡l)-c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbonil)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxib¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡d¡n¡lo, carboxib¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbonilb¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡bic¡clo[4.1.0]heptan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxib¡c¡clo[2.2.2]octan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carbox¡)(metil)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, [(carboxi)(metil)-piper¡d¡n¡l](fluoro)p¡r¡d¡nilo, [(carbox¡)(met¡l)piper¡d¡n¡l](cloro)p¡r¡d¡n¡lo, piperazinilpiridinilo, (metil)(p¡peraz¡n¡l)p¡r¡d¡nilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butox¡carbonilp¡peraz¡n¡l)(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (h¡drox¡)(metil)azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butox¡carbon¡l)(h¡droxi)azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carbox¡)(met¡l)pirrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (c¡ano)(met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(n¡tromet¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (hidroxi)(tr¡fluoromet¡l)-piperidinilpirimidinilo, (h¡drox¡met¡l)(met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (form¡l)(met¡l)-piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carbox¡)(fluoro)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(et¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(tr¡fluoromet¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡)-piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(metox¡)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (am¡no)(carbox¡)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinil pirimidinilo, (etoxicarbon¡l)(fluoro)p¡perid¡n¡l pirimidinilo, (metoxicarbon¡l)(met¡l)p¡per¡din¡l pirimidinilo, (et¡l)(metox¡carbon¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (¡soprop¡l)(metox¡carbon¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etoxicarbonil)-(met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (n-butox¡carbon¡l)(met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(tr¡fluoromet¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)-(h¡drox¡met¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡)(metox¡carbon¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(metox¡carbon¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metil)-(morfol¡n¡letox¡carbon¡l)piper¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinil pirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4.1.0] heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R11 incluyen aminosulfonilfenilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo y morfolinilpirimidinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R12 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R12 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R12 representa hidrógeno. En una segunda realización, R12 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R12 representa fluoro. En otro aspecto de esa realización, R12 representa cloro. En una tercera realización, R12 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R12 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R12 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R12 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R12 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R12 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo.
Normalmente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
En una primera realización, R15 representa hidrógeno. En una segunda realización, R15 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R15 representa fluoro. En un segundo aspecto de esa realización, R15 representa cloro. En una tercera realización, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metilo. En una cuarta realización, R15 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R15 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metoxi. En una sexta realización, R15 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R15 representa trifluorometoxi.
Los valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores típicos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino. En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa fluoro. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa cloro. En una tercera realización, R16 representa ciano. En una cuarta realización, R16 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En una quinta realización, R16 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R16 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R16 representa amino.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una realización particular, R16 está unido en la posición para del anillo de fenilo con respecto al número entero R15
En el presente documento también se desvelan compuestos de acuerdo con la fórmula a continuación y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónidos de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000025_0001
en donde
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxi-cicloalcoxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo (C1-6) o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo C1-6, cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; y
E, R12, R15 y R16 son como se han definido anteriormente.
En una realización, V representa C-R22. En otra realización, V representa N. Normalmente, R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxi-cicloalcoxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R21 representa heterocicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo bicicloalquilo C4-9opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
Cuando R21 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo o 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, R21 representa piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo y carboxi.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, nbutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilsulfonilo, oxo y carboxi.
Normalmente, R21 representa hidrógeno, fluoro, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometilciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo-[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilo, carboxiazetidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)-piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)-(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)-piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (nbutoxicarbonil)-(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.l]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro-[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo o (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro-[4.5]decanilo.
Los valores ilustrativos de R21 incluyen carboxipiperidinilo, piperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, oxopiperazinilo y morfolinilo.
En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (Ci-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En general, R22 representa hidrógeno o alquilo Cm
Adecuadamente, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Normalmente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa fluoro. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.
En general, R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Normalmente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
En el presente documento también se desvelan compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL), y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónidos de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000029_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR5), N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo (C1-6); R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo, formilo, alquilcarbonilo C2-6 , carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C1-6)-O;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi, amino o carboxi; R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino (C1-6) o alquilsulfonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6); y V, E, R5, R12, R15, R16, R23 y O son como se han definido anteriormente.
A continuación se exponen diversas realizaciones y aspectos de compuestos de fórmulas (NC)-(NL), que se analizan en el presente documento.
En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)2.
En general, W representa O, S(O)2, N(R31) o C(R32)(R33).
Normalmente, W representa O, N(R31) o C(R32)(R33).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa S(O)(Nr5). En una sexta realización, W representa N(R31). En una séptima realización, W representa C(R32)(R33).
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Normalmente, R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), tetrazolilalquilo (C1-6), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Adecuadamente, R31 representa hidrógeno o alquilsulfonilo.
Los valores típicos de R31 incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores particulares de R31 incluyen hidrógeno y metilsulfonilo.
En general, R32 representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C1-6)-O.
Normalmente, R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (C1-6), alquilcarbonilaminosulfonilo (C2-6), alcoxiaminocarbonilo (C1-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Los valores típicos de R32 incluyen hidrógeno, fluoro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
En general, R33 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R33 representa hidrógeno o alquilo Ci-6.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores particulares de R33 incluyen hidrógeno y metilo.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa fluoro. En una tercera realización, R33 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R33 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R33 representa isopropilo. En una cuarta realización, R33 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R33 representa hidroxi. En una sexta realización, R33 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R33 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R33 representa alcoxi. En un aspecto de esa realización, R33 representa metoxi. En una octava realización, R33 representa amino. En una novena realización, R33 representa carboxi.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa fluoro. En una tercera realización, R34 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R34 representa fluorometilo. En una cuarta realización, R34 representa hidroxi. En una quinta realización, R34 representa alcoxi, especialmente metoxi. En una sexta realización, R34 representa alquiltio, especialmente metiltio. En una séptima realización, R34 representa alquilsulfinilo C1-6, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R34 representa alquilsulfonilo C1-6, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R34 representa amino. En una décima realización, R34 representa alquilamino C1-6, especialmente metilamino. En una undécima realización, R34 representa dialquilamino (C1-6), especialmente dimetilamino. En una duodécima realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6), especialmente acetilamino. En una decimotercera realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), especialmente acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6), especialmente metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), especialmente metilsulfonilaminometilo.
Normalmente, R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6).
Los valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, fluoro, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R34 incluyen hidrógeno, fluoro, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno o hidroxi.
En el presente documento también se desvelan compuestos de fórmula (IIM) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónidos de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000031_0001
en donde
E, W, R12, R15, R16 y R21 son como se han definido anteriormente.
Con referencia específica a la fórmula (IIM), el número entero W es, adecuadamente, O, S o W-R31, especialmente S o N-R31.
Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de la misma), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behpet y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneana y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
Trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyendo trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas al cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares de cáncer incluyen neoplasia hemática (incluyendo leucemia y linfoma) y neoplasia no hemática (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT 1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de neoplasia maligna no hemática incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, recto, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función del TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente del TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (IIB) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección o infusión en embolada. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede encontrarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (IIB) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dosificador puede acompañarse de instrucciones para la administración.
Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 6 0 , cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para la administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución isotónica salina estéril con pH ajustado, con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica, los compuestos pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mediante la mezcla del componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente que ha de tratarse. Generalmente, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg para la administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación. Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000034_0001
en donde E, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente; con una sal de nitrito, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino tal como nitrito de sodio.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido acético. La reacción se efectúa convenientemente en agua a una temperatura en la región de 0 °C.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de fórmula (I) anteriores en donde E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000034_0002
en donde Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, E1 representa un enlace covalente o una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro o bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprotico dipolar tal como W,W-dimetilformamida o un disolvente clorado tal como diclorometano. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio.
Los intermedios de fórmula (IV) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000035_0001
en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente; con una sal de nitrito; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (III) y una sal de nitrito.
Los intermedios de fórmula (III) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000035_0002
en donde E, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
La reducción del compuesto (VI) puede efectuarse convenientemente por tratamiento con cinc o hierro elemental, normalmente a temperatura ambiente o elevada en presencia de formiato de amonio.
Como alternativa, la transformación puede efectuarse mediante hidrogenación catalítica del compuesto (VI), que normalmente comprende tratar el compuesto (VI) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono.
Como alternativa, la reducción del compuesto (VI) puede efectuarse por tratamiento con cloruro de estaño (II), normalmente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico.
Los intermedios de fórmula (VI) en donde E representa un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000035_0003
en donde E1, Y, R1, R2, R3, R4 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.
Como alternativa, los intermedios de fórmula (VI) en donde E representa un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Y-E1-NH2 con un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000036_0001
en donde E1, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP), un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio.
Los intermedios de fórmula (VII) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) como se ha definido anteriormente con amoníaco. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol tal como metanol.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (V) y (VIII) pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos o mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde E representa -CH2- puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde E representa -CH(CH3)- por tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente oxidante, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) el tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DASt .
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, normalmente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede metilarse por tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede acilarse por tratamiento con el cloruro ácido adecuado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde el átomo de nitrógeno está sustituido con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo, metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo, metilsulfonilamino o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo Ci-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con alquil C1-6-sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Análogamente, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S-puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con Oxone® (peroximonosulfato potásico).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido de las mismas. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en el que R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o fosfato de potasio.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa un resto arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituidos a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo halo- o tosiloxi-sustituido funcionalizado adecuadamente. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de catalizador metálico de transición tal como [1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por tratamiento con un derivado de alquino adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ina. La reacción se logra convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), normalmente en presencia de yoduro de cobre(I) y una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, normalmente en presencia de acetato de cobre (II), y una base orgánica, tal como N,N,N'N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; e (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de hidrógeno gaseoso. La Etapa (i) se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), y un reactivo, tal como tri(orfotolil)fosfina.
Generalmente, un compuesto de fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de hidrógeno gaseoso, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o calentando con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico. Utilizando una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como óxido de platino (IV).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C2-6 tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-(ferc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto N-H por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C2-6 tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; o una base orgánica, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto amida por tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(CH3)(OH)- por tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(CF3)(OH)- por tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- por tratamiento con nitrometano.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto formilo (-CHO) por tratamiento con un agente oxidante, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto carboxi por tratamiento con un agente oxidante, tal como perrutenato de tetrapropilamonio. Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo, 1-(piridin-3-il)piperazina or morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como ferc-butóxido de sodio. Como alternativa, la reacción puede efectuarse usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto oxo puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno por tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio.
Un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa etenilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con vinil trifluoroborato de potasio. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina. Un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R21 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio. Un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con el compuesto adecuado de fórmula R21-H [por ejemplo, 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidin-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidin-3-carboxílico, ácido piperidin-2-carboxílico, ácido piperidin-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolin-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2-pirrolidinona o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa adecuada mediante métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, pueden producirse mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante cristalización, y el enantiómero se puede recuperar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Por otra parte, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, puede obtenerse un enantiómero particular mediante la realización de una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y, después, mediante la purificación de únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro de la antípoda de éster sin reaccionar. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también pueden usarse con intermedios o productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe a continuación. Por otra parte, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en el ensayo de genes indicadores que se describe más adelante.
Ensayo de polarización por fluorescencia
Preparación del Compuesto (A)
Puede prepararse 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol, en lo sucesivo en el presente documento denominado "Compuesto (A)", mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el 19 de diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación del conjugado de fluorescencia
Se disolvió Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) en DMSO (2 ml). Se disolvió éster de succinimilo de 5(-6)carboxi-fluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) número de catálogo de Invitrogen: C1311) en DMSO (1 ml) para proporcionar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después de la mezcla, una alícuota de 20 pl se retiró y se diluyó en una mezcla de 80:20 de AcOH:H2O para un análisis por CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5- y 6-sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto temporal. Se extrajeron alícuotas de 20 pl adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron como anteriormente y se sometieron a análisis por CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó como del 79,8 % y el 88,6 % respectivamente en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigido por Uv . Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición de la unión de conjugados de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones partiendo de 25 pM en una concentración de ensayo final de DMSO al 5 %, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de ensayo total de 25 pl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia, se halló que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
Ensayo de genes indicadores
Inhibición de la activación de NF- k B inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 mediante TNFa conduce a la activación de la vía de NF-kB. La estirpe celular indicadora utilizada para determinar la actividad de TNFa se adquirió a través de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dos mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones de trabajo de DMSO 10 mM (concentración final de ensayo de DMSO al 0,3 %) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo, concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de añadir a una placa de microvaloración de 384 pocillos e incubar durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medio de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de genes indicadores, se halló que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
Ejemplos
Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se describe con fines de referencia solamente.
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etilo MeOH: metanol DMSO: dimetilsulfóxido EtOH: etanol Et2O: dietil éter
DMF: N,N-dimetilformamida AcOH: ácido acético
Pd(dppf)Ch: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
h: hora M: masa
HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento
CLEM: Cromatografía líquida Espectrometría de masas
EN+: Ionización positiva con electronebulización TR: tiempo de retención Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 11.01 y/o Accelrys Draw 4.0. Condiciones analíticas
HPLC analítica
Columna: Waters, X Bridge, 20 x 2,1 mm, 2,5 pm
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua amoníaco al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo disolvente A al 5 % amoníaco al 0,1 %
Volumen de inyección: 5.0 pl
Caudal: 1 .00 ml/minuto
Programa de gradiente: del 5 % de B al 95 % de B en 4 minutos; mantener hasta 5,00 minutos; a 5,10 minutos cono B, es del 5 % hasta 6,5 minutos
INTERMEDIO 1
Ácido [2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-5-¡l1borón¡co
Se suspendieron ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico (1,0 g, 6,32 mmol) y piperazin-2-ona (1,6 g, 16,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C con irradiación de microondas durante 45 minutos. El líquido sobrenadante se decantó de la suspensión y el residuo se trituró con MeOH y Et2O. Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (706 mg, 30 %) en forma de un sólido de color rosa pálido. CLEM: MH+ 223.
INTERMEDIO 2
Ácido 1-(5-boronop¡r¡mid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡na-4-carboxíl¡co
Se suspendieron ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico (2,00 g, 12,6 mmol) y ácido isonipecótico (1,63 g, 12,6 mmol) en EtOH (25 ml). Se añadió trietilamina (1,78 ml, 12,65 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío hasta sequedad. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se sometió a la formación de un vórtice hasta que el producto se disolvió por completo. Tras reposar, se produjo cristalización. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos, después se filtró. El sólido resultante se lavó en pequeñas cantidades con agua y se secó con succión, después se liofilizó, para proporcionar el compuesto del título (1,90 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. 8 h (400 MHz, DMSO-d6) 8,60 (s, 2H), 8,06 (s a, 2H), 4,60-4,52 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 2H). CLEM (EN+) 252 (M+H)+.
INTERMEDIO 3
5-Bromo-2-nitroan¡l¡na
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (5 g, 22,7 mmol) en MeOH (5 ml), mantenida a 0 °C en un tubo sellado, se le añadió amoníaco metanólico (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, después se concentró. El residuo en bruto se trituró con pentano y Et2O para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 91 %), que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Sh (400 MHz, CD3OD) 7,93 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J 9,2, 2,1 Hz, 1H).
INTERMEDIO 4
5-Bromo-N-(r2-(difluorometoxi)fenil1metil}-2-nitroanilina
A una solución de Intermedio 3 (4,5 g, 20,73 mmol) en DMF (10 ml), mantenida a 0 °C, se le añadió NaH (0,82 g, 20,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)-benceno (3,58 g, 20,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se inactivó usando H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Después, la capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró mediante evaporación al vacío. El residuo en bruto se trituró en Et2O para proporcionar el compuesto del título (5,12 g, 66 %) en forma de un sólido, que se usó sin ninguna purificación adicional. 8 h (400 MHz, CD3OD) 8,66-8,45 (m, 1H), 8,04 (d, J9,1 Hz, 1H), 7,49-7,27 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,81 (dd, J9,2, 2,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H).
INTERMEDIO 5
4-Bromo-N2-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)benceno-1.2-d¡am¡na
A una soluc¡ón de Intermedio 4 (5.12 g. 0.01372 mol) en MeOH (10 ml) a 0 °C se le añad¡ó polvo de Zn (5.38 g.
0.08235 mol). segu¡do de form¡ato de amon¡o (5.18 g. 0.08235 mol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 h. después se concentró med¡ante evaporac¡ón al vacío. El res¡duo en bruto se d¡luyó con acetato de et¡lo y se f¡ltró a través de Cel¡te. La capa orgán¡ca se lavó con H2O. se secó sobre Na2SO4 y se concentró med¡ante evaporac¡ón al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce de malla 100-200. EtOAc al 20 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título (4 g. 85 %). CLEM (EN+) (M+H)+ 343.
INTERMEDIO 6
6-Bromo-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)benzotr¡azol
A una soluc¡ón de Intermedio 5 (2 g. 5.8 mmol) en AcOH (10 ml). manten¡da a 0 °C. se le añad¡ó NaNO2 (1.18 g.
17.49 mmol) en H2O (3 ml) durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 0 °C. después se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con H2O y salmuera. después se concentró med¡ante evaporac¡ón al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce de malla 100-200. EtOAc al 25 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título (1.5 g.
72 %). 5h (400 MHz. CD3OD) 8.00-7.83 (m. 2H). 7.53 (dd. J8.9. 1.7 Hz. 1H). 7.41 (ddd. J8.7. 7.1. 1.8 Hz. 2H). 7.29 (dd. J7.6. 1.8 Hz. 1H). 7.26-7.19 (m. 1H). 6.90 (t. J73.6 Hz. 1H). 5.94 (s. 2H). CLEM (EN+) (M+H)+ 356.1.
EJEMPLO 1 (MÉTODO A)
4-[5-(1-1[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)benzotr¡azol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-morfol¡na
A una soluc¡ón desgas¡f¡cada de Intermedio 6 (0.200 g. 0.565 mmol). Na2CO3 (0.179 g. 1.69 mmol) y ác¡do [2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]borón¡co (0.164 mg. 0. 5645 mmol) en 1.4-d¡oxano (3 ml) y H2O (1 ml) se le añad¡eron Pd(dppf)Cl2 (0.046 g. 0.05649 mol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 125 °C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 2 h. después se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró a través de cel¡te. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. después se concentró med¡ante evaporac¡ón al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (60 mg. 24 %). 8h (400 MHz. DMSO-d6) 8.82 (s. 2H). 8.11 (dd. J 5.2. 3.4 Hz. 2H). 7.72 (dd. J 8.8. 1.5 Hz. 1H). 7.52-7.36 (m. 2H). 7.25 (ddd. J 14.9. 9.8. 6.8 Hz. 3H). 6.00 (s. 2H).
3.78 (t. J4.8 Hz. 4H). 3.69 (t. J4.8 Hz. 4H). CLEM (EN+) 439.3 (M+H)+. TR 2.48 m¡nutos.
EJEMPLO 2
Ác¡do 1-[5-(1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)benzotr¡azol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-p¡per¡d¡na-4-carboxíl¡co
La reacc¡ón de Intermedio 6 e Intermedio 2 med¡ante el Método A proporc¡onó el compuesto del título (rend¡m¡ento del 18 %). 5h (400 MHz. CD3OD) 8.65 (s. 2H). 8.04 (d. J 9.1 Hz. 1H). 7.85 (s. 1H). 7.65 (d. J9.1 Hz. 1H). 7.48-7.24 (m. 4H). 6.90 (t. J73.6 Hz. 1H). 6.00 (s. 2H). 4.62 (d. 2H). 3.15 (t. 2H). 2.65 (m. 1H). 2.00 (m. 2H). 1.65 (m. 2H). CLEM (EN+) 481.3 (M+H)+. TR 1.70 m¡nutos.
EJEMPLO 3
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)benzotr¡azol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-p¡peraz¡n-2-ona
La reacc¡ón del Intermedio 6 y el Intermedio 1 med¡ante el Método A proporc¡onó el compuesto del título (rend¡m¡ento del 8 %). Sh (400 m Hz.
CD3OD) 8.78 (s. 2H). 8.04 (d. J 9.1 Hz. 1H). 7.90 (s. 1H). 7.65 (d. J9.1 Hz. 1H). 7.48-7.24 (m. 4H). 6.90 (t. J73.6 Hz.
1H). 6.00 (s. 2H). 4.40 (s. 2H). 4.15 (m. 2H). 3.25 (m. 2H). CLEM (EN+) 452.3 (M+H)+. TR 2.01 m¡nutos.
EJEMPLO 4
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)-6-[2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-benzotr¡azol
La reacc¡ón del Intermedio 6 y el ác¡do [2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡llborón¡co med¡ante el Método A proporc¡onó el compuesto del título (rend¡m¡ento del 85 %). 5h (400 MHz. DMSO-d6) 8.84 (s. 2H). 8.12 (dd. J 5.2. 3.4 Hz. 2H). 7.73 (dd. J 8.9. 1.5 Hz. 1H). 7.62-6.99 (m. 5H). 6.00 (s. 2H). 3.94 (t. J 5.0 Hz. 4H). 3.22 (t. J 5.1 Hz. 4H).
EJEMPLO 5
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡ll-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)benzotr¡azol
A una solución del Ejemplo 4 (210 mg, 0,48 mmol) en DCM (3 ml), mantenida a 0 °C, se le añadió trietilamina (145 mg, 1,44 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (37 mg, 0,480 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró mediante evaporación al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 40 %). Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (s, 2H), 8,12 (dd, J 5,2, 3,4 Hz, 2H), 7,73 (dd, J 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,62-6,99 (m, 5H), 6,00 (s, 2H), 3,94 (t, J 5,0 Hz, 4H), 3,22 (t, J 5,1 Hz, 4H), 2,90 (s, 3H). CLEM (EN+) 516,3 (M+H)+, TR 2,41 minutos.
EJEMPLO 6
4-(1-1r2-(Difluorometoxi)fenil1metil}benzotriazol-6-il)bencenosulfonamida
La reacción del Intermedio 6 y el ácido (4-sulfamoilfenil)borónico mediante el Método A proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 53 %). 8h (400 MHz, DMSO-d6) 8,27-8,20 (m, 1H), 8,17 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J 1,3 Hz, 4H), 7,79 (dd, J 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,34-7,18 (m, 3H), 6,04 (s, 2H). CLEM (EN+) 431,2 (M+H)+, TR 2,14 minutos.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo:
Figure imgf000044_0001
en donde
E representa -CH2;
V representa C-R22 o N;
R12 representa hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo;
R15 representa difluorometoxi;
R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino;
R21 representa hidroxi-alquilo (C1-6) o R21 representa heterocicloalquilo (C3-7), grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo C1-6, oxo y carboxi;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIC) o (IIE), o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo:
Figure imgf000044_0002
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, N(R31) o C(R32)(R33);
R31 representa hidrógeno o alquilsulfonilo C1-6;
R32 representa carboxi;
R33 representa hidrógeno; y
E, V, R12, R15, R16 y R23 son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:
4-[5-(1-{[2-(difluorometoxi)fenil]metil}benzotriazol-6-il)pirimidin-2-il]-morfolina;
ácido1-[5-(1-{[2-(difluorometoxi)fenilÍmetil}benzotriazol-6-il)pirimidin-2-il]-piperidina-4-carboxílico;
4-[5-(1-{[2-(difluorometoxi)fenil]metil}benzotriazol-6-il)pirimidin-2-il]-piperazin-2-ona;
1-{[2-(difluorometoxi)fenil]metil}-6-[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il]-benzotriazol; y
1-{[2-(difluorometoxi)fenil]metil}-6-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-pirimidin-5-il}benzotriazol.
4. Un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, para su uso en terapia.
5. Un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6 que comprende adicionalmente un principio activo farmacéutico adicional.
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