ES2750236T3 - Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF - Google Patents

Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF Download PDF

Info

Publication number
ES2750236T3
ES2750236T3 ES14811828T ES14811828T ES2750236T3 ES 2750236 T3 ES2750236 T3 ES 2750236T3 ES 14811828 T ES14811828 T ES 14811828T ES 14811828 T ES14811828 T ES 14811828T ES 2750236 T3 ES2750236 T3 ES 2750236T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
optionally substituted
hydroxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14811828T
Other languages
English (en)
Inventor
Rikki Peter Alexander
Gregory Foulkes
Martin Clive Hutchings
Victoria Elizabeth Jackson
Boris Kroeplien
James Thomas Reuberson
Sarah Margaret Rook
Zhaoning Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201321752A external-priority patent/GB201321752D0/en
Priority claimed from GB201409244A external-priority patent/GB201409244D0/en
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2750236T3 publication Critical patent/ES2750236T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:**Fórmula** en donde q es cero o 1; A representa C-R2 o N; G representa el residuo de un anillo heteroaromático de seis miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo; E representa -O-, -CH2- o -CH(CH3)-; Q representa -CH2-; Z representa hidrógeno o metilo; V representa C-R22 o N; R2 representa hidrógeno o halógeno; R15 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o difluorometoxi; R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino; R21 representa hidroxialquilo C1-6; o R21 representa cicloalquilo C3-7, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][N-alquil C1-6]sulfoximinilo; R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados, y a su uso en terapia. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos heteroaromáticos sustituidos farmacológicamente activos que contienen dos anillos de seis miembros condensados. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y, en consecuencia, son beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia de proteínas del Factor de necrosis tumoral (TNF) que comparten una función primaria de regular la supervivencia celular y la muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia TNF es la formación de complejos triméricos que se unen a y activan, receptores específicos de la superfamilia de TNF. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y transmembrana y señala a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Varios productos capaces de modular la actividad de TNFa ya están disponibles comercialmente. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados actualmente son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión del TNFa humano a su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión de receptor de TNFa soluble disponible comercialmente es etanorcept (Enbrel®).
Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que juegan un papel en una variedad de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano, resultan, por lo tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden resultar beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, ciertos compuestos de esta invención pueden ser útiles para el acoplamiento a un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patentes internacionales pendientes del cesionario WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), el documento WO 2014/009295 (publicado el 16 de enero de 2014) y el documento WO 2014/009296 (también publicado el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad del TNFa humano.
Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de derivados heteroaromáticos bicíclicos fusionados según lo dispuesto por la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se prueba en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en esa prueba, los compuestos de esta invención exhiben un valor CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferentemente de 20 nM o menos (el experto entenderá que una cifra inferior de Cl50representa un compuesto más activo).
Los compuestos según la presente invención neutralizan potentemente la actividad de TNFa en una línea celular indicadora derivada de HEK-293 disponible comercialmente conocida como CD40L HEK-Blue™. Esta es una línea celular transfectada HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo IFNp fusionado a cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se someten a ensayo en la prueba biológica de HEK-293, también denominada en el presente documento como la prueba de genes indicadores, ciertos compuestos de esta invención exhiben un valor CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferentemente de 20 nM o menos (como antes, el experto entenderá que una cifra inferior de CI50 representa un compuesto más activo).
El documento US5869511 discute compuestos de isoxazolina que son inhibidores del TNF. Los compuestos de isoxazolina son útiles en la inhibición de TNF en un mamífero y en el tratamiento o alivio de afecciones o enfermedades inflamatorias.
El documento WO2010099379 discute compuestos de nazolina para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa JAK, incluyendo enfermedades mediadas por JAK2 quinasa, JAK3 quinasa o TYK2 quinasa.
El documento EP0399818 discute antagonistas e inhibidores de leucotrienos de la biosíntesis de leucotrienos. Estos compuestos son útiles como antiasmáticos, antialérgicos, antiinflamatorios, y agentes citoprotectores.
El documento WO0138315 analiza 2-arilamino-quinazolinas que son útiles para tratar enfermedades y trastornos proliferativos celulares, tales como enfermedades cardiovasculares, infecciones, cánceres, enfermedades autoinmunitarias, gota, enfermedad renal y enfermedades neurodegenerativas y trastornos tales como enfermedad de Alzheimer.
El documento EP1541558 discute compuestos heterocíclicos que tienen una actividad antiviral, más particularmente, una actividad inhibitoria contra integrasa del VIH.
El documento EP0527534 discute quinolinas y azaquinolinas sustituidas (1,5-naftridinas) unidas a través de un puente de oximetileno a nuevos derivados de fenilo sustituidos, estos compuestos son útiles como antagonistas de angiotensina II.
El documento EP0567107 discute compuestos de quinolina como agentes antiinflamatorios.
El documento WO0012497 discute compuestos útiles en métodos para inhibir TGF-beta y/o p38-alfa quinasa.
El documento WO9639145 discute el uso de compuestos de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo mono o bicíclicos sustituidos o no sustituidos útiles en métodos para tratamiento selectivo de crecimiento y diferenciación celular caracterizados por actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2).
El documento WO2007022946 discute compuestos como compañeros de unión para receptores 5-HT5 para tratamiento de enfermedades moduladas por actividad del receptor 5-HT5, en particular, para tratar trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos, así como signos, síntomas y disfunciones.
ISHIKAWA F et a l, CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, (1980), vol. 28, n.° 5, páginas 1357-1364 discute 2-amino-3,4-dihidroquinazolinas sustituidas con arilo o aralquilo y compuestos relacionados que tienen actividad inhibitoria hacia agregación inducida por colágeno y ADP de plaquetas de sangre de rata in vitro y ex vivo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
q es cero o 1;
A representa C-R2 o N;
G representa el residuo de un anillo heteroaromático de seis miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, pirimidinMo, pirazinilo y triazinilo;
E representa -O-, -CH2- o -CH(CH3)-;
Q representa -CH2-;
Z representa hidrógeno o metilo;
V representa C-R22 o N;
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R15 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o difluorometoxi;
R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino;
R21 representa hidroxialquilo C1-6; o R21 representa cicloalquilo C3-7, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][W-alquil C1-6]sulfoximinilo;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.
También se desvela en este documento un compuesto de fórmula (I) o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde
q es cero o 1;
A representa C-R2 o N;
B representa C-R3 o N;
D representa C-R4 o N;
G representa el residuo de un anillo heteroaromático de seis miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
E representa un enlace covalente; o E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)- o -N(R5)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida;
Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- o -N(R6)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- y -N(R6)S(O)2-;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2 , cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z1 representa un radical divalente derivado de un arilo, heterocicloalquilo C3-7 o grupo heteroarilo;
Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo;
R1, R2 , R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa , -SRa , -SORa , -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re , -N(SO2Re )2, -NHSO2NRbRc , -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Re ; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-arilo-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa alquilo Ci -6, arilo, arilalquilo Ci -6, heteroarilo o heteroarilalquilo Ci -6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Rb y Rc , cuando se toma junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia.
Un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo puede usarse en el tratamiento y/o prevención de trastornos para los que está indicado un modulador de la función de TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular, o un trastorno oncológico.
Cuando se indique que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIB) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, tales grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIB) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos para el uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, en los casos en los que los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) anterior. Tales solvatos puede formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes de éter tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) pueden formarse con agua, en cuyo caso, estos serán hidratos.
Los cocristales de los compuestos anteriores también se desvelan en el presente documento. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos permite realizar modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin afectar a su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto con el ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
También se desvelan en este documento profármacos de los compuestos de fórmula (IIB) anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (IIB) que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto de fórmula requerido (IIB). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo Ci -6 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Se interpretan correspondientemente expresiones derivadas tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6".
La expresión "cadena de alquilenoCW se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Grupos alquileno C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo C3-7", como se usa en este documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado, y pueden comprender sus análogos benzocondensados. Grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa en este documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "bicicloalquilo C4-9", como se usa en este documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Grupos arilalquilo C1-6 adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en este documento se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzo-furanilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en este documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9" como se usa en este documento corresponde a bicicloalquilo C4-9 en donde uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Grupos heterobicicloalquilo te picos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo.
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en este documento, se refiere a sistemas anulares bicíclicos saturados que contienen 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que los dos anillos están unidos mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]-heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1 -b ]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y grupos cromenilo.
El término "halógeno" como se usa en este documento pretende incluir flúor, cloro, bromo y átomos de yodo, típicamente flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de la invención tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir además como diastereómeros. Se debe entender que la invención se extiende al uso de todos tales enantiómeros y diastereómeros y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario. Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O) o enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O) o hidroxiimina (N=COH). La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario.
Debe apreciarse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas posteriormente, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, siendo preferentes los isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la Fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. Análogamente, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la Fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
También se desvela en este documento un compuesto de fórmula (I) como se representó anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo, en donde
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- o -N(R6)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno Ci -6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- y -N(R6)S(O)2-;
Z representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2 , cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y q, A, B, D, G, E, Y, R1 , R6 , Z1 y Z2 son tal como se han definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) como se representó anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo, en donde
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6aril-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
c, A, B, D, G, E, Q, Y y Z son como se definieron anteriormente.
Posteriormente se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (I) desvelados en este documento.
En una realización, q es zero. En otra realización, q es 1.
En una realización, A representa C-R2. En otra realización, A representa N.
En una realización, B representa C-R3. En otra realización, B representa N.
En una realización, D representa C-R4. En otra realización, D representa N.
En una primera realización, A representa C-R2, B representa C-R3 y D representa C-R4.
En una segunda realización, A representa C-R2, B representa C-R3 y D representa N.
En una tercera realización, A representa C-R2, B representa N y D representa C-R4.
En una cuarta realización, A representa C-R2, B representa N y D representa N.
En una quinta realización, A representa N, B representa C-R3 y D representa C-R4.
En una sexta realización, A representa N, B representa C-R3 y D representa N.
En una séptima realización, A representa N, B representa N y D representa C-R4.
En una octava realización, A representa N, B representa N y D representa N.
Adecuadamente, A representa C-R2, y B and D son como se definieron anteriormente; o A representa N, B representa C-R3, y D es como se definió anteriormente.
Adecuadamente, A representa C-R2, B representa C-R3 y D es como se definió anteriormente; o A representa N, B representa C-R3 y D representa C-R4.
Subclases particulares compuestos según la presente divulgación incluyen los compuestos de fórmula (IA-A), (IA-B), (IA-C), (IA-D), (IA-E), (IA-F) y (IA-G):
Figure imgf000008_0001
en donde q, G, E, Q, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente.
En los compuestos de fórmula (I), (IA-A), (IA-B), (IA-C), (IA-D), (IA-E), (IA-F) y (IA-G) desvelados anteriormente, el resto G se define como representante del residuo de un anillo heteroaromático de seis miembros como se especificó anteriormente. De esto se ha de entender que la variable G, cuando se toma junto con los dos átomos de carbono del anillo de seis miembros al que está condensado el anillo que contiene G, representa un anillo heteroaromático de seis miembros como se especificó anteriormente.
Adecuadamente, el resto G en los compuestos de la invención representa el residuo de un anillo heteroaromático de seis miembros seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IA-A), (IA-B), (IA-C), (IA-D), (IA-E), (IA-F) y (IA-G) desvelados en este documento se exponen posteriormente.
En una primera realización, el resto G en los compuestos de la invención representa el residuo de un anillo de piridina. En una segunda realización, el resto G en los compuestos de la invención representa el residuo de un anillo de piridazina.
En una tercera realización, el resto G en los compuestos de la invención representa el residuo de un anillo de pirimidina. En una cuarta realización, el resto G en los compuestos de la invención representa el residuo de un anillo de pirazina. En una quinta realización, el resto G en los compuestos de la invención representa el residuo de un anillo de triazina. Subclases particulares de compuestos de acuerdo con la presente divulgación incluyen los compuestos de fórmula (IB-A), (IB-B), (IB-C), (IB-D), (IB-E), (IB-F), (IB-G), (IB-H), (IB-J), (IB-K) y (IIB-L):
Figure imgf000010_0001
A, B, D, E, Q, Y, Z y R1 son como se definieron anteriormente.
Subclases adecuadas de compuestos de acuerdo con la presente divulgación incluyen los compuestos de fórmula (IB-B), (IB-C), (IB-E), (IB-G) y (IB-H) como se representaron anteriormente.
Cuando los compuestos de acuerdo con la divulgación comprenden una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, sus valores típicos incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, tales cadenas están no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Típicamente, tales cadenas están no sustituidas o monosustituidas. En una realización, tales cadenas están no sustituidas. En otra realización, tales cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, tales cadenas están disustituidas.
Ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto según la divulgación incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi C1-6, trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo C1-6.
Ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto según la divulgación incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IB-A), (IB-B), (IB-C), (IB-D), (IB-E), (IB-F), (IB-G), (IB-H), (IB-J), (IB-K) y (IIB-L) desvelados en este documento se exponen posteriormente.
En una primera realización, E representa un enlace covalente, donde el entero Y está unido directamente al anillo de seis miembros.
En una segunda realización, E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR5)- o -N(R5)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, E representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, E representa -S(O)(NR5)-. En un sexto aspecto de esa realización, E representa -N(R5)-. En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida. En un primer aspecto de esa realización, E representa una unión metileno (-CH2-) opcionalmente sustituida. En un segundo aspecto de esa realización, E representa una unión (metil)metileno opcionalmente sustituida. En un tercer aspecto de esa realización, E representa una unión (etil)metileno opcionalmente sustituida.
Generalmente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R5)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Típicamente, E representa -N(R5)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Como alternativa, E representa -O-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R5)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil}metileno o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Generalmente, E representa -N(R5)-; o E representa metileno (-CH2-) o (metil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Como alternativa, E representa -O-; o E representa metileno (-CH2-) o (metil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, E representa metileno (-CH2-) o (metil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en la unión representada por E incluyen halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxialcoxi C1-6, trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Ejemplos específicos de sustituyentes típicos en la unión representada por E incluyen flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Valores típicos de E incluyen -N(R5)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OCHa)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NH2)-, -CH(NHCOCHa)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2bencil)-, -c H(CH3)-, -C(c H3)(Oh )- y -CH(CH2CH3)-; o E may representa un enlace covalente. Además, E puede representar -O-.
Valores ilustrativos de E incluyen -O-, -CH2- y -CH(CH3)-.
Valores adecuados de E incluyen -CH2- y -CH(CH3)-.
En una realización, E representa -CH2-.
En otra realización, E representa -CH(CH3)-. En un aspecto particular de esa realización, la unión -CH(CH3)-representada por E está en la configuración estereoquímica (S).
En una primera realización, Q representa un enlace covalente, donde el entero Z está unido directamente al anillo de seis miembros.
En una segunda realización, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- o -N(R6)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)(NR6)-. En un sexto aspecto de esa realización, Q representa -N(R6)-. En un séptimo aspecto de esa realización, Q representa-C(O)N(R6)-. En un octavo aspecto de esa realización, Q representa-N(R6)C(O)-. En un noveno aspecto de esa realización, Q representa-S(O)2N(R6)-. En un décimo aspecto de esa realización, Q representa-N(R6)S(O)2-.
En una tercera realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- y -N(R6)S(O)2-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una unión que contiene heteroátomo seleccionada independientemente de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- y -N(R6)S(O)2-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende dos uniones que contienen heteroátomo seleccionada independientemente de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- y -N(R6)S(O)2-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q rrepresenta una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende tres uniones que contienen heteroátomo seleccionada independientemente de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- y -N(R6)S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente de -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)- y -N(R6)C(O)-.
Típicamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)- o -S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una o dos uniones que contienen heteroátomo seleccionada independientemente de -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)- y -N(R6)C(O)-.
Generalmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en la unión representada por Q incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6 y amino.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en la unión representada mediante Q incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.
Adecuadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)-, -S(O)2- o -N(R6)-; o Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -CH(CHa)-, -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(OCHa)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CFa)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R6)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH(CH3)OCH2-, -CH2OC(CH3)2-, -C(CH3)2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R6)-, -CH2N(R6)CH2-, -CH2N(R6)C(O)-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(R6)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, -CH2OC(CH3)2CH2-, -CH2OCH2CH(CH3)CH2-, -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R6)- o -CH2OCH2CH2OCH2-.
Apropiadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2O-, -CH2N(R6)- o -CH2OCH2-.
Generalmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH2-.
Valores particulares de Q incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2O-, -CH2S- y -CH2OCH2-. En una primera realización, Q representa -CH2-. En una segunda realización, Q representa -CH(OH)-. En una tercera realización, Q representa -CH2O-. En una cuarta realización, Q representa -CH2S-. En una quinta realización, Q representa -CH2OCH2-.
Generalmente, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo C1-6.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y difluorometoxi. Ejemplos adicionales incluyen ciano.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen halógeno, ciano y difluorometoxi.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metil-sulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro, metilo, metoxi y difluorometoxi. Ejemplos adicionales incluyen ciano.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, ciano y difluorometoxi.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi}fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenilo], (trifluorometoxi}fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo).
Valores ilustrativos de Y incluyen fenilo, clorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo y (difluorometoxi)fenilo.
Los valores seleccionados de Y incluyen diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)-fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo, (ciano)-(difluorometoxi)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.
En una realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.
En otra realización, Y representa fenilo.
En otra realización, Y representa 2-clorofenilo.
En otra realización, Y representa 2-metilfenilo.
En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.
En otra realización, Y representa 2-metoxifenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.
En otra realización, Y representa (cloro)(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa (ciano)(difluorometoxi)fenilo.
En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.
En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.
En una realización, Z representa hidrógeno.
En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.
En una realización seleccionada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2 , cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización adicional, Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 , resto que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, Z representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo; o Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, tiazolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
el resto Z1 representa un radical divalente derivado de un arilo, heterocicloalquilo C3-7 o grupo heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, el resto Z1 representa un radical divalente derivado de un fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, grupo tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Valores típicos del resto Z1 incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) y (Zk):
Figure imgf000014_0001
en donde
los símbolos # representan los puntos de unión del resto Z1 al resto de la molécula; y los asteriscos (*) representan el sitio de unión de sustituyentes opcionales.
Valores particulares del resto Z1 incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) y (Zj) que se representaron anteriormente.
El resto Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, Z2 representa fenilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilenodioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, dialquilamino C1-6alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo C1-6, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Z, Z1 o Z2 incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilenodioxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilamino, metilsulfonil-amino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.
Valores típicos de Z2 incluyen fenilo, hidroxifenilo, oxopirrolidinilo, dioxo-pirrolidinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilo, (oxo)oxazolidinilo, oxoimidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, metiltiazolilo, formiltiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Valores seleccionados de Z2 incluyen oxopirrolidinilo y (oxo)oxazolidinilo. En una realización, Z2 representa oxopirrolidinilo. En otra realización, Z2 representa (oxo)oxazolidinilo.
Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxo-ciclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilenodioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilamino-pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbenzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)-piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)-(fenil)pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo.
Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo.
Valores seleccionados de Z incluyen hidrógeno y metilo.
En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 4-(metilsulfonil)fenilo. En una cuarta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una quinta realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una sexta realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una séptima realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxooxazolidinil-3-il)fenilo. En una octava realización, Z representa metilsulfonilpiridinilo.
Adecuadamente, R1, R2 , R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o CO2Rd; o alquilo Ci -6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7aiquii C1-6aril-, heteroaril-heterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R1, R2 , R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2 , R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, halo-alquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6, alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6alquilo C1-6, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, oxo, amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, hidroxialquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, alcoxi C1-6alquilamino C1-6, [alcoxi C1-6]hidroxialquilamino C1-6, [alquiltio C1-6]hidroxialquilamino C1-6, N-[alquil C1-6]-N-[hidroxialquil C1-6]amino, dialquilamino C1-6alquilamino C1-6, N-[dialquilamino C1-6alquil C1-6]-N-[hidroxialquil C1-6]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil C3-7alquil C1-6]amino, heterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, oxoheterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, alquilheteroarilamino C1-6, heteroarilalquilamino C1-6, alquilheteroaril C1-6alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil C1-6]-N-[alquilcarbonil C2-6]amino, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil C3-6]-amino, N-[alquil C1-6]-N-[cicloalquilcarbonil C3-7]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilamino C1-6, alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil C1-6]-N-[alquilsulfonil C1-6]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, N-[alquil C1-6]-N-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxi-cicloalquil C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-7, fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi C2-6alquilo C1-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil C1-6-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][N-alquil C1-6]-sulfoximinilo.
Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se entiende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que se reconocerá por un sistema biológico como similar y, por tanto, capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Se presenta una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes en N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (véanse, en particular, las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados mediante O incluyen los grupos funcionales de Fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
X representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es como se definió anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro.
En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo unido por C de fórmula (xxiv) o (xxv) como se representó anteriormente, en particular, un grupo de Fórmula (xxiv), tal como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir un resto de fórmula (iii) como se representó anteriormente en donde Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir un resto de fórmula (x) como se representó anteriormente en donde Rg representa alquilo Ci-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo Ci-6, es decir un resto de fórmula (v) como se representó anteriormente en donde Rg representa alquilo C m
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3 o R4 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilenodioxi, etilenodioxi, metoximetilo, metoxietilo, pentafluorotio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)-propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares que pueden estar presentes en R1, R2 , R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxiisopropilo y metilsulfonilo.
Típicamente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-arilo-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquilheteroaril C4-9-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenilheteroaril C3-7-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-aril-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Generalmente, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7alquil C1-earil-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R1 representa halógeno; o R1 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquilheteroaril C3-7-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, R1 representa hidrógeno; o R1 representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo Ci -6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una decimoprimera realización, R1 representa heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R1 representa heteroaril(C3-7)-heterocicloalquil- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil C3-7-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil C4-7-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil C3-7-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranoilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil C3-7-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R1 representa bicicloalquil C4-9-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Apropiadamente, R1 representa hidrógeno, bromo, yodo o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3,1,1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro-[2,4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]-heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]-nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4,5]-decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa hidrógeno; o R1 representa fenilo o pirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, nitroalquilo C1-6, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi C3-7, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, oxo, amino, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6alquilamino C1-6, N-[alquil C1-6]-N-[hidroxialquil C1-6]amino, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil C1-6]-N-[alquilsulfonil C1-6]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, N-[alquil C1-6]-N-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6alquilo C1-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil C1-6-Q, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][N-alquil C1-6]sulfoximinilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, pentafluorotio, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetil-amino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxiisopropilo y metilsulfonilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo Ci-6. En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, bromo, yodo, -CO2Rd, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, pentafluorotiofenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, amino-piridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, difluoroetilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (difluoro)-(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)-(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, difluoroazetidinilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)-azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabicido[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabicido[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)-(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.l]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.l]-octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo-[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro-[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3Íheptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinilo, dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen hidrógeno, metilsulfonilfenilo y hidroxiisopropilpirimidinilo.
Típicamente, R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -ORa; o R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R2 representa hidrógeno o halógeno.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R2 representa -ORa . En una quinta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo sin sustituir. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, -ORa , metilo y etoxicarboniletilo.
Valores adecuados de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
Típicamente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa flúor. En una tercera realización, R3 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R3 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R3 representa etilo.
En una realización particular, R4 representa hidrógeno.
Adecuadamente, R5 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R5 representa hidrógeno. En una segunda realización, R5 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R6 representa hidrógeno, metilo o etilo.
En una primera realización, R6 representa hidrógeno. En una segunda realización, R6 representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realización, R6 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R6 representa etilo.
Ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra , Rb, RC , Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino Ci -6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci -6 y dialquilaminocarbonilo Ci -6.
Ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra , Rb, Rc , Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc , incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo C1-6 o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra idealmente representa alquilo C1-6 sin sustituir, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra idealmente representa alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo sin sustituir, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo C1-6 sin sustituir, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.
Valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquilamino C1-6 y alcoxicarbonilamino C2-6.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, ferc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo Ci -6 o cicloalquilo C3-7.
Valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y ferc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y ferc-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometilazetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxoisotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd idealmente representa alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd idealmente representa alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo sin sustituir, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutMo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Adecuadamente, Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo sin sustituir, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos según la divulgación está representada por los compuestos de fórmula (IIA) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000026_0001
en donde
R11 representa halógeno o ciano; o R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-aril-, heteroarilheterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenilheteroaril C3-7-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo C1-6; y q, A, G, E, Q y Z son como se definieron anteriormente.
A continuación, se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de Fórmula (IIA) desvelados en el presente documento.
Ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6, alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi C3-7, alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6alquilo C1-6, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, oxo, amino, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, hidroxialquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6, [alcoxi C1-6]hidroxialquilamino C1-6, [alquiltio C1-6](hidroxi)-alquilamino C1-6, W-[alquil C1-6]-W-[hidroxialquil C1-6]amino, di alquilaminoC1-6alquilamino C1-6-, W-[dialquilamino C1-6alquil C1-6]-W-[hidroxialquil C1-6]amino, hidroxi-alquil C1-6cicloalquilamino C3-7, (hidroxi)[cicloalquil C3-7alquil C1-6]amino, heterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, oxoheterocicloalquil C3-7alquilamino C1-6, alquilheteroarilamino C1-6, heteroarilalquilamino C1-6, alquilheteroaril C1-6alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, W-[alquil C1-6]-W-[alquilcarbonil C2-6]amino, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil C3-6]amino, W-[alquil C1-6]-W-[cicloalquilcarbonil C3-7]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilamino C1-6, alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil C1-6]-W-[alquilsulfonil C1-6]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, W-[alquil C1-6]-W-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxi-cicloalquil C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-7, fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi C2-6 alquilo C1-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil Ci -6-fQ, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][W-alquil C1-6]-sulfoximinilo.
Ejemplos de sustituyentes particulares en R11 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilenodioxi, etilenodioxi, metoximetilo, metoxietilo, pentafluorotio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)-propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metil-amino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, fere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Generalmente, R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-arilo-, heteroaril-heterocicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-heteroaril-, cicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, cicloalquenil C4-7-heteroaril-, bicicloalquil C4-9-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquil C3-7alquil C1-6-heteroaril-, heterocicloalquenil C3-7-heteroaril-, heterobicicloalquilheteroaril C4-9- o espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R11 representa halógeno; o R11 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil C3-7-heteroaril-, heterocicloalquilheteroaril C3-7-, heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- o espiroheterocicloalquilheteroaril C4-9-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, R11 representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R11 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R11 representa bromo. En un aspecto de esa realización, R11 representa yodo.
En una segunda realización, R11 representa ciano.
En una tercera realización, R11 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R11 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R11 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R11 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R11 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R11 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R11 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R11 representa heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R11 representa heteroaril(C3-7)-heterocicloalquil- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimoprimera realización, R11 representa cicloalquilheteroaril C3-7- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R11 representa cicloalquenilheteroaril C4-7- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R11 representa heterocicloalquil C3-7-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R11 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidrofuranoilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R11 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R11 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R11 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R11 representa heterocicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R11 representa heterocicloalquenil C3-7-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R11 representa heterobicicloalquil C4-9-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R11 representa espiroheterocicloalquil C4-9-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R11 representa cicloalquil C3-7-alquil C1-6-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R11 representa bicicloalquil C4-9-heteroaril- opcionalmente sustituido.
Apropiadamente, R11 representa bromo o yodo; o R11 representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3,1,0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3,1,1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,l]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro-[2,4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]-heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]-nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4,5]-decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R11 representa fenilo o pirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, nitroalquilo C1-6, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi C3-7, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, oxo, amino, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6alquilamino C1-6, N-[alquil C1-6]-N-[hidroxialquil C1-6]amino, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil C1-6]-N-[alquilsulfonil C1-6]amino, bis[alquilsulfonil C1-6]amino, N-[alquil C1-6]-N-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6 alquilo C1-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil C1-6-Q, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][N-alquil C1-6]sulfoximinilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6.
Ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, pentafluorotio, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxiisopropilo y metilsulfonilo.
En una realización particular, R11 está sustituido con hidroxialquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R11 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Valores seleccionados de R11 incluyen bromo, yodo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, pentafluorotiofenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, ferc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, difluoroetilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, N-(carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilcidopropilpirimidinilo, hidroxiciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (difluoro)-(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)-(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (ferc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, difluoroazetidinilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-azetidinilpirimidinilo carboxiazetidinilpirimidinilo, (ferc-butoxicarbonil)(hidroxi)-azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)-(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo-[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro-[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinilo, dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.
Valores ilustrativos de R11 incluyen metilsulfonilfenilo e hidroxiisopropilpirimidinilo.
Típicamente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Adecuadamente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, cloro, metilo, metoxi o difluorometoxi.
Valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Valores adecuados de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y difluorometoxi.
En una primera realización, R15 representa hidrógeno. En una segunda realización, R15 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R15 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R15 representa cloro. En una tercera realización, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metilo. En una cuarta realización, R15 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R15 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metoxi. En una sexta realización, R15 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R15 representa trifluorometoxi.
Valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Valores ilustrativos de R15 incluyen hidrógeno, cloro, metilo, metoxi y difluorometoxi.
Valores típicos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa cloro. En una tercera realización, R16 representa ciano. En una cuarta realización, R16 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En una quinta realización, R16 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R16 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R16 representa amino.
Valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una realización particular, R16 está unido en la posición para del anillo de fenilo respecto al entero R15.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) anteriores está representado por los compuestos de fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000031_0001
en donde
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi C3-7, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6alquilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C2-6, W-[alquil C1-6]-N-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6 alquilo C1-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo C1-6 o [alquil Ci -6][W-alquil Ci -6]sulfoximinilo; o R21 representa cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C4-9, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9 o espiroheterocicloalquilo C4-9, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; y
c, A, G, E, Q, Z, R15 y R16 son como se definieron anteriormente.
En una realización, V representa C-R22 En otra realización, V representa N.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi C3-7, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6alquilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, ^-[alquil C1-6]-W-[carboxialquil C1-6]amino, carboxicicloalquilamino C3-7, carboxicicloalquilo C3-7alquilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonil C2-6-oxialquilo C1-6, carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6alquilo C1-6 o alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6; o R21 representa cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C4-9, heterocicloalquilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9 o espiroheterocicloalquilo C4-9, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo cicloalquil C3-7alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexiImetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo bicicloalquilo C4-9opcionalmente sustituido, valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
Cuando R21 representa un grupo heterobicicloalquilo C4-9 opcionalmente sustituido, valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo C4-9 opcionalmente sustituido, valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo C1-6, metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]-octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6, alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, oxo, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil C1-6-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil Ci-6][W-alquil Ci-6]-sulfoximinilo.
Ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, morfolinil-etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometil-ciclopropilo, hidroxiciclopropilo, (difluoro)(hidroxi)ciclopropilo, acetilaminometil-ciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)-(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, (etoxicarbonil)-(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonil-ciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo[2,2,2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, difluoroazetidinilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinilo, carboxiazetidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)-azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, hidroxi-pirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetil-pirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidro-piranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)-(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)-(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)-piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)-piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetil-piperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetil-piperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarbonil-etilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]-pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo-[3,1,0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.l]octanilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.l]nonanilo, carboxi-5-azaespiro-[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2,3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2,4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo, dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo o (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro-[4.5]decanilo.
En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo Ci-6. En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxMsopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
Generalmente, R22 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Típicamente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.
Generalmente, R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Típicamente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
Algunos subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior se representan mediante los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL), y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR6), N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil C1-6-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo C1-6 ;
R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6, [alquil C1-6][W-alquilC1-6]sulfoximinilo, un isóstero de ácido carboxílico o resto de profármaco O, o -alquil C1-6-O;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino o carboxi;
R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 o alquilsulfonilamino C1-6alquilo C1-6; y
c, A, G, E, Q, Z, R6 , V, R15, R16, R23 y O son tal como se han definido anteriormente.
En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)2.
Generalmente, W representa O, S(O)2, N(R31) o C(R32)(R33).
Típicamente, W representa O, N(R31) o C(R32)(R33).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa S(O)(NR6). En una sexta realización, W representa N(R31). En una séptima realización, W representa C(R32)(R33).
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Típicamente, R31 representa hidrógeno, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 -alquilo C1-6, tetrazolilalquilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo C1-6.
Valores típicos de R31 incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Un valor particular de R31 es hidrógeno.
Generalmente, R32 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C1-6)-O.
Típicamente, R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1- 6, [alquil Ci-6][W-alqu¡lCi-6]sulfoxim¡mlo, alquilsulfonilaminocarbonilo Ci-6, alquilcarbonilamino C2-6-sulfonilo, alcoxiaminocarbonilo Ci-6, tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Valores típicos de R32 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
Generalmente, R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo.
Valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores particulares de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo y trifluorometilo.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa flúor. En una tercera realización, R33 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R33 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R33 representa isopropilo. En una cuarta realización, R33 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R33 representa hidroxi. En una sexta realización, R33 representa hidroxialquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R33 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa metoxi. En una octava realización, R33 representa amino. En una novena realización, R33 representa carboxi.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa flúor. En una tercera realización, R34 representa haloalquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R34 representa fluorometilo. En una cuarta realización, R34 representa hidroxi. En una quinta realización, R34 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi. En una sexta realización, R34 representa alquiltio C1-6, especialmente metiltio. En una séptima realización, R34 representa alquilsulfinilo C1-6, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R34 representa alquilsulfonilo C1-6, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R34 representa amino. En una décima realización, R34 representa alquilamino C1-6, especialmente metilamino. En una decimoprimera realización, R34 representa dialquilamino C1-6, especialmente dimetilamino. En una decimosegunda realización, R34 representa alquilcarbonilamino C2-6, especialmente acetilamino. En una decimotercera realización, R34 representa alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, especialmente acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R34 representa alquilsulfonilamino C1-6, especialmente metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R34 representa alquilsulfonilamino C1-6alquilo C1-6, especialmente metilsulfonilaminometilo.
Típicamente, R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxi o alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno, halógeno o hidroxi.
Valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Valores particulares de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno, fluoro o hidroxi.
Una subclase alternativa de compuestos de fórmula (IIA) anteriores está representada por los compuestos de fórmula (IIM) yd W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000038_0001
en donde
c, A, G, E, Q, Z, W, R15, R16 y R21 son como se definieron anteriormente.
Con referencia específica a la Fórmula (IIM), el entero W es adecuadamente O, S o N-R31, especialmente S o N-R31.
Compuestos específicos según la presente divulgación incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos acompañantes, y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, y cocristales.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluidas sus formas oligoarticulares y poliarticulares), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behpet y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Trastornos autoinmunes específicos de órganos incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos y anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (glomerulonefritis asociada a ANCA), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, convulsiones y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función TNFa también pueden usarse en el tratamiento y/o prevención de infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneal y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
T rastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas al cáncer (incluidas complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Categorías particulares de cáncer incluyen malignidad hematológica (incluyendo leucemia y linfoma) y malignidad no hematológica (incluido cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de células T linfoblásticas, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia de células peludas, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de neoplasias no hematológicas incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, recto, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. Los moduladores de la función TNFa también pueden usarse para aumentar la seguridad del potente efecto anticancerígeno del TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, tal como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o estas se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales de tampones, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse de forma adecuada para una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección o infusión en embolada. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización, conservación y/o dispersión. Como alternativa, el principio activo se puede encontrar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de Fórmula (I) también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede acompañarse por instrucciones para administración.
Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, vaselina, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de etilo, alcohol de cetearilo, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en isotónicas, solución salina estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica, se pueden formular compuestos en una pomada, tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente a someter a tratamiento. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg para la administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede coadministrar con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de fórmula (IB-A) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000040_0001
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z y R1 son como se definieron anteriormente, L1 representa un grupo saliente adecuado, y M1 representa un resto ácido borónico -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol, o M1 representa -ZnHal en que Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L1 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo; o un derivado de sulfonato orgánico, por ejemplo trifluorometilsulfonato.
El catalizador de meta de transición de uso en la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III) es adecuadamente [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), dicloro-[1,1’-bis(di-ferf-butilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladiodiclorometano. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato sódico o carbonato potásico, o fosfato potásico. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-A) anteriores pueden prepararse mediante una variante de la reacción Skraup que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000041_0001
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z y R1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un oxidante adecuada (véase Organic Reactions, 1953, 7, 59).
Los compuestos de fórmula (IB-B) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000041_0002
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-B) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por C.S. Cho & J.U. Kim, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 3775; o por S.C. Kim, Bull. Korean Chem. Soc., 2005, 26, 1001. Los compuestos de fórmula (IB-B) en donde E representa C(O) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por Y.T. Reddy, Synth. Commun., 2008, 38, 3201.
Los compuestos de fórmula (IB-B) en donde -Q-Z representa -NH2 pueden prepararse mediante un método análogo al descrito en WO 2007/022946.
Los compuestos de fórmula (IB-C) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000041_0003
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Los intermedios de fórmula (VII) en donde L1 es bromo pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000041_0004
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se han definido anteriormente; con un agente de bromación, por ejemplo, N-bromosuccinimida.
Los intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito en WO 2012/148808.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-C) anteriores pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por D.E. Minter & M.A. Re, J. Org. Chem., 1988, 53, 2653.
Los compuestos de fórmula (IB-D) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (IX):
Figure imgf000042_0001
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-D) en donde E representa -O- o -S- pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) anterior con un compuesto de fórmula Y-OH o Y-SH respectivamente, típicamente en presencia de una base.
Los intermedios de fórmula (IX) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito en WO 2013/003315.
Los compuestos de fórmula (IB-E) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (X):
Figure imgf000042_0002
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Cuando L1 representa trifluorometilsulfonato, los intermedios de fórmula (X) anteriores puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000042_0003
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se han definido anteriormente; con un agente de triflación, por ejemplo, reactivo de Comins.
Los intermedios de fórmula (XI) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito en US 4.620.000; o en DD 258809.
Los compuestos de fórmula (IB-F) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (XII):
Figure imgf000043_0001
en donde A, B, D, E, Y, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-F) en donde E representa -O- o -S-pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) anterior con un compuesto de fórmula Y-OH o Y-SH respectivamente, típicamente en presencia de una base.
Los intermedios de fórmula (XII) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por N. Le Fur et al., Tetrahedron, 2004, 60, 7983.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-F) en donde E representa C(O) pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por N.A. Al-Awadi, Tetrahedron, 2001, 57, 1609.
Los compuestos de fórmula (IB-G) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (XIII):
Figure imgf000043_0002
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Los intermedios de fórmula (XIII) en donde L1 es cloro pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (XIV):
Figure imgf000043_0003
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se han definido anteriormente; con oxicloruro de fósforo.
Los intermedios de fórmula (XIV) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z-Q-CO2H con un compuesto de fórmula (XV):
Figure imgf000044_0001
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se definieron anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IB-H) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (XVII):
Figure imgf000044_0002
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z y R1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas por D. Van Leusen & A.M. Van Leusen, Tetrahedron Lett., 1977, 48, 4233.
Los intermedios de fórmula (XVII) anteriores pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por J. Ji & K-I. Lee, J. Korean Chem. Soc., 2005, 49, 150.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-H) anteriores pueden prepararse mediante un método análogo al descrito en US-A-2005/0176717; o un método análogo al descrito por A. Kaschers et al., Tetrahedron, 1992, 49, 381. Los compuestos de fórmula (IB-H) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (XVIII):
Figure imgf000044_0003
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Los compuestos de fórmula (IB-H) en donde E representa -O- pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-OH con un compuesto de fórmula (XVIII) como se ha definido anteriormente. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato potásico. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un derivado de dialquilsulfóxido tal como dimetilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula (IB-J) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (XIX):
Figure imgf000045_0001
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Los intermedios de fórmula (XIX) en donde L1 es cloro pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (XX):
Figure imgf000045_0002
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se han definido anteriormente; con oxicloruro de fósforo.
Los intermedios de fórmula (XX) pueden prepararse haciendo reaccionar hidrazina con un compuesto de fórmula (XXI):
Figure imgf000045_0003
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se definieron anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IB-K) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-E-M1 con un compuesto de fórmula (XXII):
Figure imgf000045_0004
en donde A, B, D, E, Q, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogos a las descritas anteriormente para la reacción entre Y-E-M1 y el compuesto (III).
Los intermedios de fórmula (XXII) en donde L1 es cloro pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (XXIII):
Figure imgf000046_0001
en donde A, B, D, Q, Z y R1 son como se han definido anteriormente; con oxicloruro de fósforo.
Los intermedios de fórmula (XXIII) en donde -Q-Z representa -NH2 pueden prepararse haciendo reaccionar urea con un compuesto de fórmula (XXIV):
Figure imgf000046_0002
en donde A, B, D y R1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas por J.A. Seijas et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41,2215.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-K) anteriores pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por J. Bergman et al., Tetrahedron, 1986, 42, 3697.
Los compuestos de fórmula (IB-L) anteriores pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por R. Cerri, J. Heterocicl. Chem, 1979, 16, 1005; o por B. Pal, Magyar Kemiai Folyoirat, 1976, 82, 166.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IB-L) anteriores pueden prepararse mediante un método análogo al descrito por S.Y. Kang, Bull. Korean Chem. Soc., 2011, 32, 2938, comenzando por un 1,3,4-benzotriazina-4-óxido condensado sustituido apropiadamente (preparado como se describe por K. Pchalek & M.P. Hay, J. Org, Chem., 2006, 71,6530).
Cuando no están comercialmente disponibles, los materiales de partida de fórmula (III), (IV), (V), (VI), (XV), (XVI), (XVIII), (XXI) y (XXIV) pueden prepararse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto en donde E representa -C(O)- se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde E representa -CH(OH)- mediante el tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio.
Un compuesto en donde E representa -CH(OH)- puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde E representa -CH2- calentando con yodo elemental y ácido fosfónico en ácido acético; o tratando con trietilsilano y un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o un ácido de Lewis tal como dietileterato de trifluoruro de boro; o mediante el tratamiento con clorotrimetilsilano y yoduro de sodio; o mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con bromuro de tionilo; y (ii) el tratamiento del producto obtenido de este modo con un catalizador de metal de transición, por ejemplo, hidrato de (2,2'-bipiridina)dicloro-rutenio(II), en presencia de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dicarboxilato de dietilo (éster de Hantzsch), y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como W,W-diisopropiletilamina.
Un compuesto en donde E representa -CH2- puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde E representa -CH(CH3)- por tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio.
Un compuesto que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, u óxido de plata. Un compuesto que contiene hidroxi puede convertirse en el correspondiente compuesto fluorosustituido por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2- metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto que contiene hidroxi puede convertirse en el correspondiente dicompuesto fluorosustituido mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente oxidante, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo así obtenido con DAST.
Un compuesto que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, típicamente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el tosilato de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como hidruro sódico, o una base orgánica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (d Bu ).
Un compuesto que contiene un resto N-H puede metilarse por tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico.
Un compuesto que contiene un resto N-H puede acilarse por tratamiento con el cloruro de ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto que contiene un resto N-H puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde el átomo de nitrógeno está sustituido con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, mediante el tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el correspondiente compuestos sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo metilsulfonilamino, o bis[alquilsulfonil C1-6]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 apropiado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1-6 tal como cloruro de metanosulfonilo. Análogamente, un compuesto sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con alquilsulfoniloxi C1-6, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 apropiado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1-6 tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto que contiene el resto -S- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Asimismo, un compuesto que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto que contiene el resto -S- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con Oxone® (peroximonosulfato potásico).
Un compuesto que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el correspondiente derivado N-óxido por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo puede convertirse en el correspondiente derivado de 2-oxopirrolidin-1 -ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo sustituido apropiadamente del mismo. La reacción se efectúa convencionalmente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato potásico.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido borónico de arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano, o diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato sódico o carbonato potásico, o fosfato potásico.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto así obtenido con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicliloalquenilo halo o tosiloxisustituido funcionalizado apropiadamente. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladiodiclorometano. La Etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1il]hierrodicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por tratamiento con un derivado de alquino sustituido apropiadamente, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ino. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), típicamente en presencia de yoduro de cobre(I) y una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol sustituido apropiadamente, típicamente en presencia de acetato de cobre(II) y una base orgánica tal como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEdA).
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-(metoxicarbonil)etilo a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; y (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo así obtenido, típicamente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio(II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), y un reactivo tal como tri(orto-tolil)-fosfina.
En general, un compuesto que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene una funcionalidad -CH-CH- por hidrogenación catalítica, típicamente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, o una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto en donde R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o calentando con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico. Mediante la utilización de una metodología similar, un compuesto en donde R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto en donde R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo por hidrogenación catalítica, típicamente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como óxido de platino(IV).
Un compuesto que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6 tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto que contiene un resto N-(terf-butoxicarbonilo) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto N-H por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6 tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse alternativamente en el correspondiente compuesto que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado de hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; o una base orgánica, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio.
Un compuesto que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto amida por tratamiento con la amina apropiada en presencia de un agente de condensación tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, o un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio (HATU).
Un compuesto que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(CH3)(OH)- por tratamiento con bromuro de metil magnesio. Análogamente, un compuesto que contiene un resto carbonilol (C=O) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(CF3)(OH)- por tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- por tratamiento con nitrometano.
Un compuesto que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto formilo (-CHO) por tratamiento con un agente oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto carboxi por tratamiento con un agente oxidante tal como perrutenato de tetrapropilamonio. Análogamente, un compuesto que contiene un resto -CH(OH)- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto -C(O)- por tratamiento con un agente oxidante tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto en donde R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo 1-(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como ferc-butóxido sódico. Como alternativa, la reacción se puede efectuar usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)-bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto que contiene un resto oxo puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno por tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base tal como hidruro sódico.
Un compuesto en donde R21 representa etenilo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, with viniltrifluoroborato potásico. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), y una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina.
Un compuesto en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el correspondiente compuesto en donde R21 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido borónico de cicloalquenilo sustituido apropiadamente o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato potásico.
Un compuesto en donde R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto en donde R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con el compuesto apropiado de fórmula R21-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidina-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidina-3-carboxílico, ácido piperidina-2-carboxílico, ácido piperidina-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolina-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano] sustituido apropiadamente, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2-pirrolidinona, o piridina, o una base inorgánica tal como carbonato potásico.
En los casos en los que se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa apropiada mediante métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes apropiado.
En los casos en los que los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales. En particular, donde se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse de la correspondiente mezcla de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de Fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros se pueden separar mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómeros deseado recuperarse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de Fórmula (I) se puede separar usando HPLC quiral. Además, si se desea, un enantiómero particular se puede obtener mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular se puede obtener mediante la realización de una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y, después, mediante la purificación de únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster no reaccionado. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también se pueden usar con productos intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia descrita a continuación. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia la activación de NF-kB inducida por TNFa en la prueba de genes indicadores descrita más adelante.
Prueba de polarización de fluorescencia
Preparación del Compuesto (A)
Puede prepararse 1-(2,5-Dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol - también denominado "Compuesto (A)"- mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 de WO 2013/186229; o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación del conjugado de fluorescencia
Se disolvió el Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) en DMSO (2 ml). Éster de succinimilo 5 (-6) Carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número de catálogo de Invitrogen: C1311) se disolvió en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. poco después de mezclar se retiró una alícuota de 20 |jl y diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H2O para análisis LC-MS en el sistema 1200RR-6140 LC-MS. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con masa (M+H)+ = 860,8 amu, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5- y 6-sustituido. Un pico adicional a tiempo de retención 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 amu, correspondiente al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 j l adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron tal como anteriormente y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó que era del 79,8 % y el 88,6 %, respectivamente, en estos puntos de tiempo. La mezcla se purificó en un sistema de HPLc preparativa dirigido por UV. Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición de unión de conjugado de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se ensayaron a 10 concentraciones partiendo de 25 jM en una concentración de ensayo final de DMSO al 5%, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de prueba total de 25 jl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia, los compuestos de los Ejemplos acompañantes se descubrió que exhibían valores de CI50 de 50 jM o mejor.
Prueba de genes indicadores
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce a activación de la ruta NF-kB. La línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió a través de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una línea celular transfectada estable HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dos mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones de trabajo de 10 mM DMSO (concentración final de ensayo de 0,3 % de DMSO) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo concentración final 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de añadir a una placa de microvaloración de 384 pocillos e incubar durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medio de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). El porcentaje de inhibiciones para las diluciones de compuestos se calculó entre un control DMSO y una inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit ™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en la prueba de genes indicadores, ciertos compuestos de los Ejemplos acompañantes se descubrió que exhibían valores de CI50 de 50 pM o mejor.
Ejemplos
Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se incluye con fines de referencia.
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol DMSO: dimetilsulfóxido
DMF: W,W-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano
Pd(dppf)Cb: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) Reactivo de Barluenga: tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio(I)
h: hora M: masa
t.a. temperatura ambiente RT: tiempo de retención
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM: cromatografía líquida-espectrometría de masas
ES+: ionización positiva por electropulverización
Nomenclatura
Los compuestos fueron nombrados con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 12.0 y/o Accelrys Draw 4.0.
Condiciones analíticas
Todas las reacciones que involucran reactivos sensibles al aire o la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno utilizando solventes secos y cristalería.
Los datos del LCMS se determinaron usando el siguiente Método 1.
Método 1
Columna: Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC, BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm Fase móvil A: 10 mM formiato amónico 0,1% amoniaco Fase móvil B: 95% acetonitrilo 5% agua 0,1% amoniaco Programa de gradiente (caudal 1,0 ml/minuto, temperatura de columna 40 °C):
Tiempo % de A % de B
0,00 95,0 5,0
0,50 95,0 5,0
1,75 5,0 95,0
2,00 5,0 95,0
2,25 95,0 5,0
INTERMEDIO 1
1-(2-Aminofenil)propan-1-ona
A una solución enfriada (0 °C) de 2-aminobenzonitrilo (5 g, 42,3 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota cloruro de etilmagnesio (2 M en THF, 52,9 ml, 105,8 mmol) durante 30 minutos mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C mi se interrumpió mediante la adición cuidadosa de solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (aproximadamente 60 ml). Después de 10 minutos, la mezcla se basificó a 0 °C mediante la adición lenta de solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (aproximadamente 60 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, 0-25% EtOAc/heptano), para producir el compuesto del título (2,91 g, 46%) en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó después de reposar. 6h (250 MHz, CDCla) 7,77 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,12 (m, 1H), 6,71-6,62 (m, 2H), 6,28 (s a, 2H), 3,00 (c, J 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J 7,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 151,0 (M+H)+, RT 1,12 minutos.
INTERMEDIO 2
W-(2-Propanoilfenil)acetamida
A una solución del Intermedio 1 (2,91 g, 19,5 mmol) en DCM (80 ml) se añadió trietilamina (2,99 ml, 21,5 mmol), seguido de cloruro de acetilo (1,66 ml, 23,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h, luego se lavó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío, para producir el compuesto del título (3,72 g, 99%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. 8h (500 MHz, CDCb) 11,75 (s, 1H), 8,74 (dd, J 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 3,08 (c, J 7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (t, J 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 192,0 (M+H)+, RT 1,11 minutos.
INTERMEDIO 3
N-(4-Bromo-2-propanoilfenil)acetamida
A una solución del Intermedio 2 (3,72 g, 19,5 mmol) en ácido acético (40 ml) se añadió bromo (1,61 ml, 31,3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h, luego se vertió en agua (80 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y heptano (50 ml), después se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 18 h, para producir el compuesto del título (4,82 g, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. Sh (500 MHz, CDCl3) 11,63 (s, 1H), 8,68 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J 9,0, 2,5 Hz, 1H), 3,05 (c, J 7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (t, J 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 270,0/272,0 (M+H)+, RT 1,26 minutos.
INTERMEDIO 4
6-Bromo-3-metil-1H-cinolin-4-ona
A una solución del Intermedio 3 (4,82 g, 16,3 mmol) en THF (55 ml) se añadieron HCl conc. (12 ml) y agua (12 ml) y la suspensión resultante se calentó a 75 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y el disolvente orgánico se retiró al vacío. La suspensión acusa resultante se diluyó con agua (4 ml) y HCl conc. (4 ml), luego se enfrió a -5 °C. Una solución de nitrito sódico (1,36 g, 19,5 mmol) en agua (8 ml) se añadió en cinco porciones, manteniendo una temperatura de reacción inferior a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a t.a. durante 2 h, después se agitó a t.a. durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h, después se enfrió a t.a. y filtró. El sólido resultante se lavó con agua (2 x 20 ml) y éter dietílico (30 ml), después se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 18 h, para producir el compuesto del título (3,23 g, 83%) en forma de un sólido de color beige, que se usó sin purificación adicional. Sh (500 MHz, CDCb) 13,35 (s, 1H), 8,13 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J 9,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H). LCMS (ES+) 239,0/241,0 (M+H)+, RT 0,99 minutos.
INTERMEDIO 5
3-Metil-6-r4-(metilsulfonil)fenill-1 H-cinolin-4-ona
Una mezcla del Intermedio 4 (500 mg, 1,97 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (433 mg, 2,16 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y solución acuosa 2 M de carbonato potásico (2,95 ml, 5,90 mmol) se desgasificó durante 10 minutos en una corriente de nitrógeno antes de la adición de Pd(dppf)Cb.DCM (161 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., luego se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). El precipitado resultante entre las fases se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 18 h, para producir el compuesto del título(484 mg, 78%) en forma de un sólido de color gris. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,36 (d, J 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J 9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 4H), 7,71 (d, J 9,0 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). LCMS (ES+) 315,0 (M+H)+, RT 1,02 minutos.
INTERMEDIO 6
4-Cloro-3-met¡l-6-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1c¡nol¡na
Una solución del Intermedio 5 (200 mg, 0,64 mmol) en tricloruro de fósforo (1,48 ml, 15,9 mmol) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (20 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente pH 5 mediante la adición de solución acuosa 6 M de hidróxido sódico, después la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), después se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío, para producir el compuesto del título (223 mg, cuantitativo) como un sólido púrpura oscuro, que se usó sin purificación adicional. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 8,67 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,27-8,08 (m, 4H), 3,02 (s, 3H). LCMS (ES+) 332,9/334,8 (M+H)+, RT 1,16 minutos.
INTERMEDIOS 7 Y 8
6-Bromo-4-cloro-3-metilc¡nol¡na y 4.6-Dicloro-3-met¡lc¡nolina
Una solución del Intermedio 4 (400 mg, 1.57 mmol) en tricloruro de fósforo (2.49 ml, 26.7 mmol) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (20 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente pH 5 mediante la adición de solución acuosa 6 M de hidróxido sódico. después la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). después se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. para producir una mezcla inseparable 65:35 de los compuestos del título (366 mg. 59%) en forma de un sólido de color gris. que se usó sin purificación adicional. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 8.46 (d. J 9.0 Hz. 1H). 8.37 (d. J2.0 Hz. 1H). 8.12 (dd. J 9.0. 2.0 Hz. 1H). 2.98 (s. 3H). LCMS (ES+) 256.8/258.0 (M+H)+. RT 1.28 minutos; y 212.9/214.9 (M+H)+ RT 1.25 minutos.
INTERMEDIO 9
2-[5-(4-Cloro-3-met¡lc¡nol¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
Una solución de una mezcla 65:35 de los Intermedios 7 y 8 (366 mg. 0.92 mmol) y 2-[5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan^-iOpirimidin^-iljpropan^-ol (245 mg. 0.93 mmol) en 1.4-dioxano (10 ml) y solución acuosa 2 M de carbonato potásico (1.39 ml. 2.78 mmol) se desgasificó durante 10 minutos en una corriente de nitrógeno antes de la adición de Pd(dppf)Cb.DCM (38 mg. 0.05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a.. se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2.
0-100 % EtOAc/heptano). para producir el compuesto del título (223 mg. 77%) en forma de un sólido de color amarillo. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.37 (s. 2H). 8.67 (d. J 9.0 Hz. 1H). 8.54 (d. J 2.0 Hz. 1H). 8.43 (dd. J 9.0. 2.0 Hz. 1H). 5.19 (s. 1H). 3.01 (s. 3H). 1.58 (s. 6H). LCMS (ES+) 315.0/317.0 (M+H)+. RT 1.08 minutos.
INTERMEDIO 10
6-Cloro-3-met¡l-4-(2-met¡lfenox¡)c¡nol¡na
A una solución enfriada (0 °C) de 2-metilfenol (44 pl. 0.43 mmol) en DMF (3 ml) se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral. 20 mg. 0.51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. antes de la adición del Intermedio 8 (90 mg. 0.39 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 5 h. luego se interrumpió mediante la adición de agua (5 ml). se diluyó además con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2.0-50% EtOAc/heptano). para producir el compuesto del título (91 mg. 77%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Sh (250 MHz. CDCb) 8.50 (d. J 9.0 Hz. 1H). 7.88 (d. J 2.0 Hz. 1H). 7.72 (dd. J 9.0. 2.0 Hz. 1H). 7.40-7.30 (m. 1H). 7.10-6.94 (m. 2H). 6.23­ 6.11 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.53 (s. 3H). LCMS (ES+) 284.9/287.0 (M+H)+. RT 1.45 minutos.
INTERMEDIO 11
2-Cloro-4-[4-(metanosulfon¡l)fen¡l1benzaldehído
Una mezcla de 4-bromo-2-clorobenzaldehído (5.00 g. 22.8 mmol) y ácido 4-(metanosulfon¡lfen¡l)borón¡co (4.56 g.
22.8 mmol) en 1.4-dioxano (100 ml) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (34.6 ml. 69.2 mmol) se desgasificó durante 10 minutos en una corriente de nitrógeno antes de la adición de Pd(dppf)Cb.DCM (930 mg. 1.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a.. se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2.
30-100% EtOAc/heptano). para producir el compuesto del título(4.0 g. 58%) en forma de un sólido de color naranja.
5h (500 MHz. CDCb) 10.53 (d. J 1.0 Hz. 1H). 8.09-8.02 (m. 3H). 7.82-7.78 (m. 2H). 7.70 (d. J 1.5 Hz. 1H). 7.64-7.61 (m. 1H). 3.11 (s. 3H).
INTERMEDIO 12
4-[4-(Met¡lsulfon¡l)fen¡l1-2-(prop-1-¡n¡l)benzaldehído
Una solución del Intermedio 11 (2.61 g. 8.77 mmol) en tolueno (60 ml) se desgasificó durante 10 minutos en una corriente de nitrógeno antes de la adición de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (486 mg. 0.42 mmol). seguido de tributil^-propimOestaño (4.00 ml. 13.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a.. después se vertió en solución acuosa saturada de fluoruro potásico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 ml). se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2. 20-100 % EtOAc/heptano), para producir el compuesto del título (3,06 g, 52%) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (500 MHz, CDCb) 10,56 (d, J 1,0 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 2H), 8,00 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,75 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). LCMS (ES+) 299,0 (M+H)+, RT 1,63 minutos.
INTERMEDIO 13
{4-[4-(Metilsulfonil)fenill-2-(prop-1-inil)fenil}metanol
A una suspensión enfriada (0 °C) del Intermedio 12 (2,56 g, 8,58 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (30 ml) se añadió borohidruro sódico (649 mg, 17,2 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. durante 1 h, después se interrumpió con agua (15 ml). Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml), después se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, para producir el compuesto del título (2,59 g, 85%) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó sin purificación adicional. Sh (500 MHz, CDCb) 8,02-7,98 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 4,86 (d, J 6,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
INTERMEDIO 14
1-(Azidometil)-4-[4-(metanosulfonil)fenill-2-(prop-1-in-1-il)benceno
A una solución del Intermedio 13 (2,59 g, 6,9 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,55 ml, 10,3 mmol), seguido de difenilfosforil azida (1,94 ml, 8,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml), después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S¡O2, 10-100 % EtOAc/heptano), para producir el compuesto del título (1,79 g, 79%) en forma de un sólido de color amarillo. Sh (500 MHz, CDCb) 8,03-7,99 (m, 2H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,46 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
INTERMEDIO 15
4-Yodo-3-met¡l-6-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡llisoqu¡nol¡na
A una solución enfriada (-78 °C) de reactivo de Barluenga (4,13 g, 10,8 mmol) en DCM (65 ml) se añadió complejo ácido tetrafluorobórico éter dietílico (2,93 ml, 10,8 mmol). La solución resultante se añadió lentamente a una solución enfriada (-78 °C) del Intermedio 14 (1,79 g, 5,4 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml), después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S¡O2, 20-100 % EtOAc/heptano), para producir el compuesto del título (1,48 g, 64%) como un sólido púrpura-pardo. Sh (500 MHz, CDCb) 9,09 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 8,01 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,83 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). LCMS (ES+) 424,0 (M+H)+, RT 1,29 minutos.
EJEMPLO 1 (MÉTODO A)
4-(2-Metoxibencil)-2-metilquinazolina
A una solución de 4-cloro-2-metilquinazolina (100 mg, 0,56 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (32 mg, 0,03 mmol) en THF (7 ml) se añadió cloruro de 2-metoxibencilcinc (0,5 M en THF, 2,02 ml, 1,01 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 h, después se enfrió a t.a. y se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (2 ml). El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se recogió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S¡O2, 0-100 % EtOAc/heptano), para producir el compuesto del título (95 mg, 64%) en forma de un sólido de color amarillo. Sh (500 MHz, CDCb) 8,13 (d, J 8,0 Hz, 1H), 8,01-7,88 (m, 1H), 7,79 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,01 (d, J 7,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J 7,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,89 (s, 3H). LCMS (ES+) 265,0 (M+H)+, RT 1,45 minutos.
EJEMPLO 2
3-(2-Metoxibenc¡l)qu¡nol¡na
Se preparó a partir de 3-bromoquinolina (65 pl, 0,48 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (28 mg, 0,02 mmol) y cloruro de 2-metoxibencilcinc (0,5 M en THF, 1,73 ml, 0,87 mmol) en THF (7 ml) mediante el Método A para dar el compuesto del título (29 mg, 24%). 8h (500 MHz, CDCb) 8,88 (s, 1H), 8,09 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,17 (dd, J 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). LCMS (ES+) 250,1 (M+H)+, RT 1,59 minutos.
EJEMPLO 3
4-(2-Metoxibenc¡l)qu¡nazol¡na
Se preparó a partir de 4-cloroquinazolina (100 mg, 0,61 mmol), tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (35 mg, 0,03 mmol) y cloruro de 2-metoxibencilcinc (0,5 M en THF, 2,19 ml, 1,10 mmol) en THF (7 ml) mediante el Método A para dar el compuesto del título (70 mg, 44 %). 6h (500 MHz, CDCb) 9,24 (s, 1H), 8,24 (d, J 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J 8,5, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J 8,5, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (td, J 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). LCMS (ES+) 251,0 (M+H)+. RT 1,43 minutos.
EJEMPLO 4
2-(2-Clorofenoxi)-3-met¡lqu¡noxal¡na
Una mezcla de 2-cloro-3-metilquinoxalina (100 mg, 0,56 mmol), 2-clorofenol (144 mg, 1,12 mmol) y carbonato potásico (929 mg, 6,72 mmol) en DMSO (5,6 ml) se calentó a 120 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (60 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 10% de propan-2-ol en cloroformo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S¡O2, 0-100% EtOAc/heptano, seguido de 1-100% MeOH/EtOAc), después se repurificó por HPLC preparativa, para producir el compuesto del título (37,5 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (500 MHz, DMSo-d6) 8,03-7,99 (m, 1H), 7,73-7,58 (m, 4H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 1H), 2,80 (s, 3H). LCMS (ES+) 271,0/273,0 (M+H)+, RT 1,69 minutos.
EJEMPLO 5
2-[(2-Metox¡fen¡l)met¡l1-3-met¡lquinoxal¡na
Se preparó a partir de 2-cloro-3-metilquinoxal¡na (100 mg, 0,56 mmol), tetraqu¡s-(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (32 mg, 0,03 mmol) y cloruro de 2-metoxibencilcinc (0,5 M en THF, 2,02 ml, 1,01 mmol) en THF (8 ml) mediante el Método A para dar el compuesto del título (52 mg, 35%). 8h (500 MHz, DMSO-d6) 8,01-7,92 (m, 2H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,24 (td, J 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (td, J 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). LCMS (ES+) 265,0 (M+H)+ RT 1,55 minutos.
EJEMPLO 6
3-Met¡l-6-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1-4-(1-fenilet¡l)c¡nol¡na
Se preparó a partir del Intermedio 6 (117 mg, 0,35 mmol), tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o(0) (81 mg, 0,07 mmol) y cloruro de 1 -feniletilcinc (0,5 M en t Hf , 1,27 ml, 0,64 mmol) en t Hf (10 ml) mediante el Método A para dar el compuesto del título (32 mg, 41%). 8h (500 MHz, CDCla) 8,58 (d, J 9,5 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 2H), 4,99 (c, J 7,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,87 (d, J 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 403,0 (M+H)+, RT 1,48 minutos.
EJEMPLO 7
4-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-3-met¡l-6-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil1c¡nol¡na
Una mezcla del Intermedio 6 (50 mg, 0,14 mmol) y 2-{[2-(d¡fluorometoxi)-fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolano (64 mg, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y solución acuosa 2 M de carbonato potásico (214 pl, 0,43 mmol) se desgasificó durante 10 minutos en una corriente de nitrógeno antes de la adición de Pd(dppf)Cl2.DCM (12 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 24 h. Después de este tiempo, la reacción no se completó así que se añadieron 2-{[2-(difluorometox¡)fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (64 mg, 0,21 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato potásico (100 pl, 0,20 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (12 mg, 0,01 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h, después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2, 0-100 % EtOAc/heptano), después se repurificó por HPLC preparativa, para producir el compuesto del título (9 mg, 15%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Sh (500 MHz, CDCb) 8,64 (d, J 9,0 Hz, 1h ), 8,08­ 8,02 (m, 3H), 7,99 (dd, J 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,00 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J 75,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). LCMS (ES+) 455,0 (M+H)+, RT 1,47 minutos.
EJEMPLO 8
2-(5-r3-Met¡l-4-í1-fen¡let¡hc¡nnol¡n-6-¡llp¡rim¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Se preparó a partir del Intermedio 9 (93 mg, 0,30 mmol), tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o(0) (68 mg, 0,06 mmol) y cloruro de 1-fen¡let¡lc¡nc (0,5 M en THF, 1,06 ml, 0,53 mmol) en THF (10 ml) med¡ante el Método A para dar el compuesto del título (17 mg, 15 %). Sh (500 MHz, CDCb) 8,66 (s, 2H), 8,62 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,38­ 7,35 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 4,99 (c, J 75 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,89 (d, J 7,5 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (ES+) 385,0 (M+H)+, RT 1,43 m¡nutos.
EJEMPLO 9
2-(5-{4-f2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-3-met¡lc¡nol¡n-6-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Una mezcla del Intermedio 9 (80 mg, 0,25 mmol) y 2-{[2-(d¡fluorometox¡)-fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (152 mg, 0,51 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 ml) y soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (381 pl, 0,76 mmol) se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos en una comente de n¡trógeno antes de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Cb.DCM (10 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 100 °C durante 6 h. Después de este t¡empo, la reacc¡ón no se completó así que se añad¡eron 2-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (152 mg, 0,51 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml), soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (381 pl, 0,76 mmol) y Pd(dppf)Cb.DCM (10 mg, 0,01 mmol) ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a., se d¡luyó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (S¡O2, 20-100 % EtOAc/heptano), después se repur¡f¡có por HPLC preparat¡va, para produc¡r el compuesto del título (24 mg, 24%) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. Sh (500 MHz, CDCb) 8,94 (s, 2H), 8,69 (d, J9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,00 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J 75,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). LCMS (ES+) 437,0 (M+H)+, RT 1,42 m¡nutos.
EJEMPLO 10
2-{5-[3-Met¡l-4-(2-met¡lfenox¡)c¡nol¡n-6-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Una mezcla del Intermedio 10 (90 mg, 0,32 mmol) y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (100 mg, 0,38 mmol) en 1,4-d¡oxano (4 ml) y soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (474 pl, 0,95 mmol) se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos en una comente de n¡trógeno antes de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Cl2.DCM (13 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C en un tubo cerrado hermét¡camente durante 2 h. Después de este t¡empo, la reacc¡ón no se completó así que se añad¡ó 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (50 mg, 0,19 mmol) ad¡c¡onal y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C en un tubo cerrado hermét¡camente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a., después se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (SO 2, 0-100 % EtOAc/heptano), después se repur¡f¡có por HPLC preparat¡va, para produc¡r el compuesto del título (56 mg, 46%) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Sh (500 MHz, CDCb) 8,94 (s, 2H), 8,71 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,22 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). LCMS (ES+) 387.0 (M+H)+, RT 1,48 m¡nutos.
EJEMPLO 11
4-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-3-met¡l-6-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡ll¡soqu¡nol¡na
Una mezcla del Intermedio 15 (70 mg, 0,16 mmol) y 2-{[2-(d¡fluorometox¡)-fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (95 mg, 0,32 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 ml) y soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (238 pl, 0,48 mmol) se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos en una comente de n¡trógeno antes de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Cl2.DCM (6 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a 100 °C durante 3 h. Después de este t¡empo, la reacc¡ón no se completó así que se añad¡ó 2-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (95 mg, 0,32 mmol) ad¡c¡onal y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 1,5 h. Para empujar la reacc¡ón a completarse, se añad¡eron 2-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (95 mg, 0,32 mmol), soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (238 pl, 0,48 mmol) y Pd(dppf)Cb.DCM (6 mg, 0,01 mmol) ad¡c¡onales y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 18 h. Se añad¡eron 2-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-met¡l}-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (95 mg, 0,32 mmol), soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (238 pl, 0,48 mmol) y Pd(dppf)Cb.DCM (6 mg, 0,01 mmol) ad¡c¡onales y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a., se d¡luyó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (SO 2, 30-100 % EtOAc/heptano), después se repur¡f¡có por HPLC preparat¡va, para produc¡r el compuesto del título (19 mg, 29%) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Sh (500 MHz, CDCb) 9,22 (s, 1H), 8,09 (d, J 8,5 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,70 (t, J 74,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). LCMS (ES+) 454,0 (M+H)+, RT 1,52 minutos.
EJEMPLO 12
3-Met¡l-6-[4-(met¡lsulfbn¡l)fen¡l1-4-(1-fen¡let¡l)isoqu¡nol¡na
Se preparó a part¡r del Intermedio 15 (200 mg, 0,47 mmol), tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (109 mg, 0,09 mmol) y cloruro de 1-fen¡let¡lc¡nc (0,5 M en t Hf , 1,70 ml, 0,85 mmol) en t Hf (10 ml) med¡ante el Método A para dar el compuesto del título (31 mg, 28 %). 6h (500 MHz, CDCla) 9,14 (s, 1H), 8,01 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 3H), 5,03 (c, J 7,0 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,86 (d, J 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 402,0 (M+H)+, RT 1,55 m¡nutos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000058_0001
en donde
q es cero o 1;
A representa C-R2 o N;
G representa el residuo de un anillo heteroaromático de seis miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
E representa -O-, -CH2- o -CH(CH3)-;
Q representa -CH2-;
Z representa hidrógeno o metilo;
V representa C-R22 o N;
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R15 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o difluorometoxi;
R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino;
R21 representa hidroxialquilo C1-6; o R21 representa cicloalquilo C3-7, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6 y [alquil C1-6][N-alquil C1-6]sulfoximinilo;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R21 representa hidroxialquilo C1-6.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIF), (IIG), (IIH) o (IIJ) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000059_0001
en donde
W representa C(R32)(R33);
R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, formilo, carboxi, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6 alquilo C1-6, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo C1-6 o [alquil C1-6][W-alquil C1-6]sulfoximinilo;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino o carboxi;
R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6alquilo C1-6 o alquilsulfonilamino C1-6; y
c, A, G, E, Q, Z, V, R15, R16 y R23 son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en donde R34 representa hidrógeno, fluoro o hidroxi.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R15 representa difluorometoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:
2-{5-[3-metil-4-(1-feniletil)cinolin-6-il]pirimidin-2-il}propan-2-ol;
2-(5-{4-[2-(difluorometoxi)bencil]-3-metilcinolin-6-il}pirimidin-2-il)propan-2-ol; y
2-{5-[3-metil-4-(2-metilfenoxi)cinolin-6-il]pirimidin-2-il}propan-2-ol.
7. Un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia.
8. Un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular, o un trastorno oncológico.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIB) como se define en la reivindicación 1 o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 que comprende además un ingrediente farmacéuticamente activo adicional.
ES14811828T 2013-12-09 2014-12-08 Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF Active ES2750236T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201321752A GB201321752D0 (en) 2013-12-09 2013-12-09 Therapeutic agents
GB201409244A GB201409244D0 (en) 2014-05-23 2014-05-23 Therapeutic agents
PCT/EP2014/076877 WO2015086523A1 (en) 2013-12-09 2014-12-08 Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2750236T3 true ES2750236T3 (es) 2020-03-25

Family

ID=52023492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14811828T Active ES2750236T3 (es) 2013-12-09 2014-12-08 Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9815797B2 (es)
EP (1) EP3080085B1 (es)
JP (1) JP6483697B2 (es)
CN (1) CN105814022B (es)
BR (1) BR112016013018A2 (es)
CA (1) CA2931589C (es)
ES (1) ES2750236T3 (es)
RU (1) RU2685234C1 (es)
WO (1) WO2015086523A1 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016015598A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
CN107428692A (zh) 2015-02-11 2017-12-01 巴斯利尔药物国际股份公司 被取代的单氮杂萘衍生物和多氮杂萘衍生物及其用途
KR102654709B1 (ko) 2015-03-18 2024-04-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
EA201792054A1 (ru) 2015-03-18 2018-01-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Гетероциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов tnf
MX2017011433A (es) 2015-03-18 2017-11-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos triciclicos utiles como inhibidores del factor de necrosis tumoral (tnf).
TW201710257A (zh) 2015-04-17 2017-03-16 艾伯維有限公司 Ｔｎｆ信號傳遞之三環調節劑
TW201706258A (zh) 2015-04-17 2017-02-16 艾伯維有限公司 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮
WO2016168638A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
KR102679517B1 (ko) 2015-08-03 2024-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
WO2018229629A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as h-pgds inhibitors
GB201820671D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Syngenta Participations Ag Herbicidal compositions
WO2020161209A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal fused pyridazine compounds
WO2020161208A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal fused pyridazine compounds
BR112022022338A2 (pt) 2020-05-04 2023-01-10 Amgen Inc Compostos heterocíclicos como receptor desencadeador expresso em agonistas de células mieloides 2 e métodos de uso
TW202208355A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商安進公司 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
KR20230057341A (ko) 2020-07-02 2023-04-28 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서 삼환계 우레아 화합물
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022077034A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Napa Therapeutics Ltd. Heteroaryl amide inhibitors of cd38
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
PE20251706A1 (es) 2022-03-17 2025-07-02 Incyte Corp Compuestos de urea triciclica como inhibidores de v617f de jak2

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5246944A (en) * 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
CN1223115A (zh) * 1992-04-24 1999-07-21 武田药品工业株式会社 含喹啉和喹唑啉衍生物的药用组合物及其新化合物
JP2648434B2 (ja) * 1992-04-24 1997-08-27 武田薬品工業株式会社 キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物
TW232013B (es) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2185019C (en) * 1994-03-09 2000-08-08 Pfizer Limited Isoxazoline compounds as inhibitors of tnf release
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2344902B (en) * 1998-12-18 2003-04-23 Ericsson Telefon Ab L M Level shift circuit
AU1462101A (en) * 1999-11-22 2001-06-04 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
EP1276739A2 (en) * 2000-04-24 2003-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
US6740649B2 (en) * 2001-09-17 2004-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF- α converting enzyme (TACE)
DE60322920D1 (de) * 2002-08-13 2008-09-25 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase-hemmender wirkung
US8686002B2 (en) * 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US9259426B2 (en) * 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
AU2007278178A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Novartis Ag 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
PL2401267T3 (pl) * 2009-02-27 2014-06-30 Ambit Biosciences Corp Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach
WO2012030912A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof
US9550737B2 (en) 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
BR112015000675B1 (pt) 2012-07-13 2022-07-12 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazopiridina como moduladores da atividade de tnf
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015086523A1 (en) 2015-06-18
CN105814022A (zh) 2016-07-27
RU2685234C1 (ru) 2019-04-17
RU2016127441A (ru) 2018-01-23
US20160304470A1 (en) 2016-10-20
EP3080085B1 (en) 2019-08-14
BR112016013018A2 (pt) 2017-08-08
CA2931589C (en) 2022-01-04
US9815797B2 (en) 2017-11-14
JP2017505288A (ja) 2017-02-16
CN105814022B (zh) 2018-09-28
CA2931589A1 (en) 2015-06-18
JP6483697B2 (ja) 2019-03-13
EP3080085A1 (en) 2016-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2750236T3 (es) Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF
ES2817051T3 (es) Derivados de imidazopirimidina como moduladores de la actividad de TNF
ES2732156T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2743208T3 (es) Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad TNF
ES2775535T3 (es) Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF
ES2809530T3 (es) Derivados de imidazotriazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2810774T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809535T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2753260T3 (es) Derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF
ES2809533T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2752144T3 (es) Derivados de tetrahidrobencimidazol como moduladores de la actividad de TNF
ES2751491T3 (es) Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF
ES2793199T3 (es) Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2817052T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2730942T3 (es) Derivados de triazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2743190T3 (es) Derivados de imidazotizol como moduladores de la actividad de TNF
ES2809534T3 (es) Derivados de triazolopiridazina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809536T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
JP6483698B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体
ES2807848T3 (es) Imidazopirazinas tricíclicas fusionadas como moduladores de la actividad de TNF