TW202208355A - 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 - Google Patents
作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202208355A TW202208355A TW110115924A TW110115924A TW202208355A TW 202208355 A TW202208355 A TW 202208355A TW 110115924 A TW110115924 A TW 110115924A TW 110115924 A TW110115924 A TW 110115924A TW 202208355 A TW202208355 A TW 202208355A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pyrazol
- tautomer
- dimethyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
Abstract
本發明提供適用於活化骨髓細胞觸發受體2 (「TREM2」)之式I化合物。
Description
本揭示案提供適用於活化骨髓細胞觸發受體2 (「TREM2」)之化合物。本揭示案亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、該等化合物之用途及用於治療(例如)神經退化性疾病之組合物。此外，本揭示案提供適用於合成式I化合物之中間物。
微神經膠質細胞為大腦中之常駐先天性免疫細胞且對於維持中樞神經系統中之恆穩條件至關重要。Hickman等人，2018；Li及Barres，2018。此等常駐巨噬細胞表現多種受體，該等受體允許其感測其微環境之變化且改變其表型以介導對侵入病原體、蛋白毒性應激、細胞損傷及健康及疾病中可能存在之其他梗塞的反應。同上。微神經膠質細胞駐存於大腦及脊髓腦實質中，其中除了其他類型的膠細胞(Domingues等人2016，Liddelow等人2017，Shinozaki等人2017)以外，其亦與神經元細胞體(Cserep等人2019)、神經元過程(Paolicelli等人2011，Ikegami等人2019)相互作用，在多種生理過程中起作用。在能夠回應於刺激而快速增殖之情況下，微神經膠質細胞表特徵性地展現骨髓細胞功能，諸如吞噬作用、細胞介素/趨化介素釋放、抗原呈現及遷移。Colonna及Butovsky，2017。微神經膠質細胞之更特定功能包括修剪來自神經元之突觸且與調查神經元細胞體周圍區域的高度水平化細胞過程直接通信的能力。Hong等人2016，Sellgren等人
2019。
如經由單細胞RNASeq圖譜所描述之微神經膠質細胞之可塑性及其不同狀態被認為經由整合來自不同細胞表面受體陣列之信號傳導而產生。Hickman等人，
2013。統稱為微神經膠質細胞「sensome」，此等受體負責轉導活化或活化抑制胞內信號傳導且包括蛋白質家族，諸如唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「SIGLEC」)、鐸樣受體(Toll-like receptors，「TLR」)、Fc受體、核苷酸結合寡聚域(「NOD」)及嘌呤G蛋白偶聯受體。Doens及Fernandez 2014，Madry及Attwell 2015，Hickman及El Khoury 2019。類似於骨髓譜系之其他細胞，微神經膠質細胞sensome之組成經動態地調節且用以識別導引對中樞神經系統(「CNS」)之恆穩變化的表型反應之分子模式。同上。由大腦微神經膠質細胞選擇性表現之受體中之一者為TREM2，其由負責配位體相互作用之單一通道跨膜域、胞外莖區及類胞外免疫球蛋白可變(「IgV」)域構成。Kleinberger等人，
2014。由於TREM2不具有細胞內信號轉導介導域，因此生物化學分析已說明與轉接蛋白DAP10及DAP12之相互作用在配位體識別之後介導下游信號轉導。Peng等人
2010，Jay等人
2017。TREM2/DAP12複合物尤其充當信號傳導單元，其可表徵為除外圍巨噬細胞及破骨細胞以外之微神經膠質細胞表型的促活化。Otero等人2012，Kobayashi等人2016，Jaitin等人2019。在CNS中，已在諸如磷脂、細胞碎片、脂蛋白元及髓鞘之配位體的背景下研究經由TREM2之信號傳導。Wang等人，
2015；Kober及Brett，2017；Shirotani等人，
2019。在缺乏功能性TREM2表現或表現受體之突變形式的小鼠中，核心觀測結果為對諸如寡樹突神經膠質細胞髓鞘脫失、大腦中之中風誘導之組織損壞及活體內蛋白毒性夾雜物之傷害的鈍化微神經膠質細胞反應。Cantoni等人，
2015；Wu等人，
2017。
在人類全基因體關聯研究中，TREM2
基因座中之編碼變異體已與晚發型阿茲海默氏症(late onset Alzheimer's disease;「LOAD」)相關聯，將受體功能損耗與疾病風險增加相聯繫。Jonsson等人
2013，Sims等人
2017。CNS中由微神經膠質細胞選擇性地表現之其他基因的遺傳變異，例如CD33、PLCg2及MS4A4A/6A已達到其與LOAD風險相關之全基因體意義。Hollingworth等人2011，Sims等人2017，Deming等人2019。總之，此等基因發現在推定生物化學迴路中連接在一起，其突出顯示微神經膠質細胞先天性免疫功能在LOAD中之重要性。另外，人類個體之腦脊髓液(CSF)中之可溶形式的TREM2 (「sTREM2」)的增加或升高與包括磷酸化Tau之LOAD的病理標誌的疾病進展及出現相關。Suarez-Calvet等人，2019。此外，自然病史及人類生物學研究指示CSF中之基線sTREM2含量可以對縱向監測之群組中之顳葉體積損失及間歇性記憶減退速率進行分級。Ewers等人，
2019。
除支持TREM2
在LOAD中之作用的人類基因證據之外，TREM2
中之同型接合功能喪失型突變為已知為多囊性酯膜骨結構不良以及硬化性腦白質病(Polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy；「PLOSL」)或Nasu-Hakola病(「NHD」)之早期發作癡呆症候群的病因。Golde等人
2013，Dardiotis等人
2017。此進行性神經退化性疾病典型地在30歲時顯現且在病理學上表徵為大腦中之髓鞘損失，伴隨有神經膠瘤病、未定的神經炎症及腦萎縮。典型神經精神表現通常在骨質異常之前，諸如骨骼囊腫及外周骨骼密度損耗。Bianchin等人
2004，Madry等人
2007，Bianchin等人
2010。鑒於骨髓譜系之破骨細胞亦已知表現TREM2，則手腕及踝疼痛、腫脹及骨折之PLOSL相關症狀指示TREM2可用以經由在CNS中平行微神經膠質細胞之限定信號傳導路徑來調節骨骼恆定。Paloneva等人2003，Otero等人2012。TREM2功能與PLOSL之間的聯繫已說明受體在維持人體之骨髓細胞功能的關鍵生理態樣中之重要性。
除了LOAD相關TREM2 R47H功能喪失型突變體轉基因小鼠以外，亦已努力模型化小鼠之TREM2生物學，促進產生TREM2
基因敲除(「KO」)小鼠。Ulland等人
2017，Kang等人
2018。儘管不能再現PLOSL之神經表現，但TREM2
KO小鼠顯示骨骼超結構異常。Otero等人，2012。當TREM2 KO或突變小鼠已雜交至家族性阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)小鼠背景(諸如5XFAD類澱粉生成突變株)上時，已觀測到明顯表型。Ulrich等人，2017。CNS中之TREM2功能喪失型之此等活體內表型包括升高的溶菌斑負擔及降低的分泌微神經膠質細胞因子SPP1及骨橋蛋白含量，其等為對澱粉狀蛋白病變之微神經膠質細胞反應之特徵。Ulland等人，2017。其他嚙齒動物研究已表明在家族性AD類澱粉蛋白模型中，TREM2之損失導致溶菌斑周圍之微神經膠質細胞聚集減少且出現不太緊密之溶菌斑形態。Parhizkar等人，2019。關於在LOAD中觀測到的Tau蛋白病變，小鼠中之家族性tau蛋白病模型展示病理性人類Tau聚集體自注射點增強擴散至TREM2
KO小鼠之小鼠大腦中。Leyns等人，
2019。此外，藉由老齡情形之TREM2
KO小鼠、5XFAD家族性阿茲海默氏症模型小鼠以及肌肉萎縮性側索硬化SOD1
突變小鼠背景之單細胞RNASeq研究指示TREM2受體功能對於對CNS病變反應之微神經膠質細胞群體內的表現型轉化之保守性集合至關重要。Keren-Shaul等人，
2017。
在TREM2表現量升高之嚙齒動物模型中，5XFAD轉殖基因小鼠之大腦類澱粉蛋白病理學顯示減小的溶菌斑體積及改變的形態。Lee等人，
2018。當TREM2過度表現時，與大腦類澱粉蛋白病理學相關之免疫組織化學標記物之變化亦伴有營養不良神經突之減弱存在。同上。
因此，TREM2之藥理學活化為治療或預防神經、神經退化性及其他疾病之相關目標。儘管許多嘗試藉由經由抗類澱粉蛋白及抗Tau治療劑靶向LOAD之病理標誌來改變疾病進展，但仍需要TREM2活化劑來解決例如LOAD之遺傳學相關神經免疫態樣。此類TREM2活化劑可適合用作治療劑且鑒於對諸如阿茲海默氏症之疾病仍未緩解的重大持續性社會負擔而仍然存在。
第一，本文提供一種式I化合物
或其互變異構體，或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中
環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統
、
或
；其中
X1
為CH或N；
X2
為CH2
、CHF、CF2
、O或NH；
X3
為CH或N；
X4
為CH或N；
X5
為CH或N；
X6
為CH或N；
R1
為H或C1-3
烷基；
R2
為H或C1-3
烷基；
R3
為H或C1-3
烷基；
R4
為C1-6
烷基、C1-6
鹵烷基、二C1-3
烷基胺基、-C(=O)O(C1-6
烷基)、C3-6
環烷基、C3-6
雜環烷基、苯基、5員雜芳基或6員雜芳基；其中
(1) C3-6
環烷基或C3-6
雜環烷基視情況經C=O取代；
(2) 苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6
烷基、C1-6
鹵烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
鹵烷氧基、-(C1-3
烷基)O(C1-3
烷基)、-CN、C2-4
烯基、C3-6
環烷基及C3-6
雜環烷基；其中
子部分(2)之C1-6
烷基及C1-6
鹵烷基視情況經OH取代；且其中
子部分(2)之C3-6
雜環烷基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及-C(=O)O(C1-6
烷基)；
R5
為C1-6
烷基、C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖
-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C1-6
烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基、C1-3
烷氧基及C1-3
鹵烷氧基；
R6
為H、鹵素或C1-3
烷基；
R7
為H、鹵素或C1-3
烷基；
R8
為H或C1-3
烷基；
R9
為H或C1-5
烷基；且
n為0或1；其限制條件為當X1
為N且n為0時，X2
不為NH或O。
第二，本文提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其互變異構體，或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
第三，本文提供一種式I化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如上文所描述之醫藥組合物，其用於治療或預防與人類TREM2之功能喪失相關聯的病狀。
第四，本文提供一種式I化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或上文所描述之醫藥組合物，其用於治療或預防帕金森氏症(Parkinson's disease)、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病(prion disease)或中風。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2020年5月4日申請之美國臨時申請案第63/019,772號之權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本文提供作為實施例1之式I化合物
或其互變異構體，或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中
環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統
、
或
；其中
X1
為CH或N；
X2
為CH2
、CHF、CF2
、O或NH；
X3
為CH或N；
X4
為CH或N；
X5
為CH或N；
X6
為CH或N；
R1
為H或C1-3
烷基；
R2
為H或C1-3
烷基；
R3
為H或C1-3
烷基；
R4
為C1-6
烷基、C1-6
鹵烷基、二C1-3
烷基胺基、-C(=O)O(C1-6
烷基)、C3-6
環烷基、C3-6
雜環烷基、苯基、5員雜芳基或6員雜芳基；其中
(1) C3-6
環烷基或C3-6
雜環烷基視情況經C=O取代；
(2) 苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6
烷基、C1-6
鹵烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
鹵烷氧基、-(C1-3
烷基)O(C1-3
烷基)、-CN、C2-4
烯基、C3-6
環烷基及C3-6
雜環烷基；其中
子部分(2)之C1-6
烷基及C1-6
鹵烷基視情況經OH取代；且其中
子部分(2)之C3-6
雜環烷基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及-C(=O)O(C1-6
烷基)；
R5
為C1-6
烷基、C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C1-6
烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基、C1-3
烷氧基及C1-3
鹵烷氧基；
R6
為H、鹵素或C1-3
烷基；
R7
為H、鹵素或C1-3
烷基；
R8
為H或C1-3
烷基；
R9
為H或C1-5
烷基；且
n為0或1；其限制條件為當X1
為N且n為0時，X2
不為NH或O。
本文提供根據實施例1之化合物，或其互變異構體，或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例2，其中該化合物不為
4-(3-氟-1-吖呾基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((順-3-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或
2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。
本文提供根據實施例1或實施例2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例3，其中該化合物為式II化合物
。
本文提供根據實施例1或實施例2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例4，其中該化合物為式IIA化合物
。
本文提供根據實施例1或實施例2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例5，其中該化合物為式IIB化合物
。
本文提供根據實施例1或實施例2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例6，其中該化合物為式IIC化合物
。
本文提供根據實施例1或實施例2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例7，其中該化合物為式IID化合物
。
本文提供根據實施例1或實施例2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例8，其中該化合物為式IIE化合物
。
本文提供根據實施例1至4中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例9，其中
X1
為CH。
本文提供根據實施例1至4中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例10，其中
X1
為N。
本文提供根據實施例1至10中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例11，其中
X2
為CH2
、CF2
或O。
本文提供根據實施例1至10中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例12，其中
X2
為O。
本文提供根據實施例1至12中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例13，其中
X3
為CH。
本文提供根據實施例1至12中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例14，其中
X3
為N。
本文提供根據實施例1至14中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例15，其中
X4
為CH。
本文提供根據實施例1至14中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例16，其中
X4
為N。
本文提供根據實施例1至16中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例17，其中
X5
為CH。
本文提供根據實施例1至16中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例18，其中
X5
為N。
本文提供根據實施例1至18中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例19，其中
X6
為CH。
本文提供根據實施例1至18中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例20，其中
X6
為N。
本文提供根據實施例1至20中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例21，其中
R1
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至20中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例22，其中
R1
為H。
本文提供根據實施例1至22中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例23，其中
R2
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至22中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例24，其中
R2
為H。
本文提供根據實施例1至24中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例25，其中
R3
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至24中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例26，其中
R3
為H。
本文提供根據實施例1至26中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例27，其中
R4
為C1-6
烷基、C3-6
雜環烷基、5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-6
環烷基及C3-6
雜環烷基。
本文提供根據實施例1至26中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例28，其中
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基及C3-6
環烷基。
本文提供根據實施例1至26中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例29，其中
R4
為甲基、四氫呋喃-3-基、
。
本文提供根據實施例1至26中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例30，其中
R4
為
。
本文提供根據實施例1至30中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例31，其中
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。
本文提供根據實施例1至30中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例32，其中
R5
為-CH2
CH2
CF3
、視情況經取代之C3-6
環烷基、視情況經取代之螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之螺[5.2]辛烷基、視情況經取代之
、視情況經取代之環戊-1-烯-1-基、視情況經取代之環己-1-烯-1-基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、經取代之吖-1-基、經取代之吡咯啶-1-基、經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、經取代之哌啶-1-基或經取代之-OCH2
-(C3-4
環烷基)。
本文提供根據實施例1至30中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例33，其中
R5
為-CH2
CH2
CF3
、
。
本文提供根據實施例1至33中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例34，其中
R6
為H、氯或甲基。
本文提供根據實施例1至33中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例35，其中
R6
為H、氯或甲基。
本文提供根據實施例1至33中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例36，其中
R6
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至36中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例37，其中
R7
為H、甲基或乙基。
本文提供根據實施例1至36中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例38，其中
R7
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至38中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例39，其中
R8
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至39中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例40，其中
R9
為H、甲基、乙基或異丙基。
本文提供根據實施例1至40中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例41，其中
n為0。
本文提供根據實施例1至40中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例42，其中
n為1。
本文提供根據實施例1之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例43，其中該化合物為
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-(2-(四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基喋啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3,4,5-三氟苯基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6-甲基-3-吡啶基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-(2-(四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(3-甲氧基-1-吖呾基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)-1-吖呾基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-((3R)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3R)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3S)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)喋啶；
4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,3,4-三氟苯基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4,5-三氟苯基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶；
4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-((3R)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-((3S)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(3,3-二甲基-1-吡咯啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(((1S)-2,2二甲基環丙基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-甲基-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-(2-丙基(propanyl))-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3R)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(4,4-二氟-1-環己烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((4R)-4-(三氟甲基)-1-環己烯-1-基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((4S)-4-(三氟甲基)-1-環己烯-1-基)喋啶；
4-(1-環戊烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧呾基)-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-4-(三氟甲基)環己基)喋啶；
4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-環己基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-4-(順-4-甲基環己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-4-(反-4-甲基環己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(螺[2.5]辛-6-基)喋啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-環戊基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(4,4-二氟環己基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(4,4-二氟環己基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-3-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)異喹啉；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-1,6-㖠啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-1,6-㖠啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹唑啉；
5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喹唑啉；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶；
8-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉；
5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉；
4-(反-4-氯環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-7-乙基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或
5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例44，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例45，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例46，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例47，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例48，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例49，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例50，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例51，其中該化合物為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例52，其中該化合物為式IIIa化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例53，其中該化合物為式IIIb化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例54，其中該化合物為式IIIc化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例55，其中該化合物為式IIId化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例56，其中該化合物為式IVa化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例57，其中該化合物為式IVb化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例58，其中該化合物為式IVc化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例59，其中該化合物為式Va化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例60，其中該化合物為式Vb化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例61，其中該化合物為式Vc化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例62，其中該化合物為式VIa化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例63，其中該化合物為式VIb化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例64，其中該化合物為式VIc化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例65，其中該化合物為式VII化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例66，其中該化合物為式VIIIa化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例67，其中該化合物為式VIIIb化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例68，其中該化合物為式VIIIc化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例69，其中該化合物為式IXa化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例70，其中該化合物為式IXb化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例71，其中該化合物為式IXc化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1或2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例72，其中該化合物為式X化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例73，其中該化合物為式XI化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1或2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例74，其中該化合物為式XII化合物：
，其中各變數如上文所定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。
本文提供根據實施例1至74中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例75，其中R2
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至74中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例76，其中R2
為H。
本文提供根據實施例1至74中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例77，其中R2
為甲基。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例78，其中R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例79，其中R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基及C3-6
環烷基。在一些實施例中，R4
為視情況經1至3個獨立地選自C1-6
烷基及C3-6
環烷基之取代基取代的5員雜芳基。在一些實施例中，R4
為視情況經1至3個獨立地選自C1-6
烷基及C3-6
環烷基之取代基取代之6員雜芳基。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例80，其中
R4
為甲基、四氫呋喃-3-基、
。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例81，其中
R4
為甲基、四氫呋喃-3-基、
。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例82，其中
R4
為
。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例83，其中
R4
為
。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例84，其中
R4
為
。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例85，其中
R4
為
。
本文提供根據實施例1至77中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例86，其中
R4
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例87，其中
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。
在一些實施例中，R5
為C1-6
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之C3-6
環烷基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之C5-8
螺烷基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之C5-8
三環烷基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之環戊-1-烯-1-基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之環己-1-烯-1-基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之6員雜芳基：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基。在一些實施例中，R5
為經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之吖-1-基：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。在一些實施例中，R5
為經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之吡咯啶-1-基：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。在一些實施例中，R5
為經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。在一些實施例中，R5
為經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之哌啶-1-基：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。在一些實施例中，R5
為經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之-OCH2
-(C3-6
環烷基)：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例88，其中R5
為-CH2
CH2
CF3
、視情況經取代之C3-6
環烷基、視情況經取代之螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之螺[5.2]辛烷基、視情況經取代之
、視情況經取代之環戊-1-烯-1-基、視情況經取代之環己-1-烯-1-基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、經取代之吖-1-基、經取代之吡咯啶-1-基、經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、經取代之哌啶-1-基或經取代之-OCH2
-(C3-4
環烷基)。在一些實施例中，R5
為-CH2
CH2
CF3
。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之C3-6
環烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之螺[3.3]庚烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之螺[5.2]辛烷基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之
。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之環戊-1-烯-1-基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之環己-1-烯-1-基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之吖-1-基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之哌啶-1-基。在一些實施例中，R5
為視情況經取代之-OCH2
-(C3-4
環烷基)。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例89，其中
R5
為-CH2
CH2
CF3
、
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例90，其中
R5
為-CH2
CH2
CF3
、
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例91，其中R5
為視情況經取代之苯基。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例92，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例93，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例94，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例95，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例96，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例97，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例98，其中R5
為視情況經取代之C3-6
環烷基、視情況經取代之螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之螺[5.2]辛烷基或視情況經取代之
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例99，其中
R5
為
。在一些實施例中，R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例100，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例101，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例102，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例103，其中R5
為視情況經取代之環戊-1-烯-1-基或視情況經取代之環己-1-烯-1-基。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例104，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例105，其中R5
為視情況經取代之吡啶基。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例106，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例107，其中R5
為經取代之吖-1-基、經取代之吡咯啶-1-基、經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基或經取代之哌啶-1-基。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例108，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至86中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例109，其中
R5
為
。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例110，其中R6
為H、氯或甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例111，其中R6
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例112，其中R6
為H。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例113，其中R6
為甲基。
本文提供根據實施例1至113中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例114，其中R7
為H、甲基或乙基。
本文提供根據實施例1至113中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例115，其中R7
為H。
本文提供根據實施例1至113中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例116，其中R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至113中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例117，其中R7
為乙基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例118，其中R6
為H或甲基且R7
為H或甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例119，其中R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例120，其中R6
為H且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例121，其中R6
為甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例122，其中R6
為Cl且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例123，其中R6
為H且R7
為乙基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例124，其中R9
為H、甲基、乙基或異丙基。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例125，其中R9
為甲基、乙基或異丙基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例126，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例127，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例128，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例129，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例130，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例131，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例132，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例133，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；R6
為H或甲基且R7
為甲基。
本文提供根據實施例1至125中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例134，其中R2
為H或甲基；R4
為
；R5
為
；且R9
為甲基、乙基或異丙基。
本文提供根據實施例1至131中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例135，其中該化合物之至少一個氫原子為氘原子。
本文提供根據實施例1至131中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例136，其中該化合物之至少一個C1-
C6
烷基經至少一個氘原子取代。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例137，其中R6
為-CD3
。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例138，其中R7
為-CD3
。
本文提供根據實施例1至109中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例139，其中R6
及R7
均為-CD3
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例140，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為：
當R4
為
且R2
為H時，R5
不為
；且
當R4
為
且R2
為H時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例141，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例142，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為甲基；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例143，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
或甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例144，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為：
當R4
為
時，R5
不為
；
當R4
為
且R2
為H時，R5
不為
；且
當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例145，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例146，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例147，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
當R2
為甲基時，R5
為
；或R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例148，其中該化合物為式Va化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為：
當R6
為Me且R2
為H時，R5
不為
；且
當R2
及R6
均為H時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例149，其中該化合物為式Vb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為當R2
為H時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例150，其中該化合物為式Va或Vb之化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例151，其中該化合物為式Va或Vb之化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例152，其中該化合物為式Va或Vb之化合物
；
其中
R2
為甲基；
R4
為
；
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例153，其中該化合物為式Vb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為當R2
為H時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例154，其中該化合物為式VIIIa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為Me
其前提條件為R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例155，其中該化合物為式VIIIa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例156，其中該化合物為式VIIIb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例157，其中該化合物為式IVb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為Me；
其前提條件為當R2
為H時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例158，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例159，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為-CH2
CH2
CF3
、
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為R4
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例160，其中該化合物為式IIIa化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為-CH2
CH2
CF3
、
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例161，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為Me且R4
為
；或
R2
為H且R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為：
R5
不為
；
當R4
為
時，R5
不為
；且
當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例162，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
;
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為：
當R4
為
時，R5
不為
；且
當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例163，其中該化合物為式IIIb化合物
；
其中
R2
為Me且R4
為
；或
R2
為H且R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為：
當R4
為
時，R5
不為
；且
當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例164，其中該化合物為式IVa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為Me、Cl或乙基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例165，其中該化合物為式IVa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為Me、Cl或乙基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例166，其中該化合物為式IVa化合物
；
其中
R2
為H或甲基；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為Me、Cl或乙基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例167，其中該化合物為式Va化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例168，其中該化合物為式Va化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例169，其中該化合物為式Va化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例170，其中該化合物為式Vb化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例171，其中該化合物為式Vb化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例172，其中該化合物為式Vb化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
，且R5
為
；或
R4
為
且R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例173，其中該化合物為式VIIIa化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基；
其前提條件為當R4
為
時，R5
不為
。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例174，其中該化合物為式VIIIa化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C3-6
環烷基；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1、2或3之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例175，其中該化合物為式VIIIa化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為
；
R5
為
；
R6
為H或甲基；且
R7
為甲基。
本文提供根據實施例1之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例176，其中該化合物為式XII化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為C1-6
烷基、5員雜芳基或6員雜芳基；其中5員雜芳基或6員雜芳基視情況1至3個經獨立地選自以下之取代基取代：C1-6
烷基、C1-6
烷氧基且C3-6
環烷基；
R5
為C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2
-(C3-6
環烷基)，
其中C3-6
環烷基、C5-8
螺烷基、C5-8
三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基及C1-3
鹵烷基，且
其中吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2
-(C3-6
環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3
烷基、C1-3
鹵烷基及C1-3
烷氧基；且
R9
為甲基、乙基或異丙基。
本文提供根據實施例1之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽作為實施例177，其中該化合物為式XII化合物
；
其中
R2
為H；
R4
為甲基、
；
R5
為
或
；且
R9
為甲基、乙基或異丙基。
本發明之例示性化合物闡述於下表 A
中。在一些實施例中，該化合物為表 A
中所闡述之化合物。本文提供表 A
中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為實施例178。表 A. 例示性化合物 
在一些實施例中，本發明提供表 A
中描繪之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
前文僅概述本揭示案之某些態樣，且不欲或不應將其解釋為以任何方式限制本揭示案。
調配物及投藥途徑
儘管可在所述用途中單獨投與本文所揭示之化合物，但通常投與之化合物將以活性成分形式存在於醫藥組合物中。因此，在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如稀釋劑、載劑、佐劑及其類似物，及(視需要)其他活性成分。參見例如
，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第I卷及第II卷，第二十二版，由Loyd V. Allen Jr.編輯, Philadelphia, PA, Pharmaceutical Press, 2012；Pharmaceutical Dosage Forms (第1至3卷), Liberman等人編, Marcel Dekker, New York, NY, 1992；Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版), 由Arthur H. Kibbe編輯, American Pharmaceutical Association, Washington, 2000；Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms (Drug Discovery),第一版，由GD Tovey編輯, Royal Society of Chemistry, 2018。在一個實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本文中所揭示之化合物。
本文中揭示之化合物可藉由任何適合之途徑，以經調適以適於此類途徑之醫藥組合物的形式且以預期治療有效之劑量進行投與。本文呈現之化合物及組合物可例如以含有習知醫藥學上可接受之習知賦形劑的單位劑型調配物形式經口、經黏膜、局部、經皮、經直腸、經肺、非經腸、經鼻內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、皮下、舌下、肌肉內、胸骨內、經陰道或藉由輸注技術投與。
醫藥組合物可呈以下形式：例如錠劑、咀嚼錠劑、微型錠劑、囊片、丸劑、珠粒、硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、顆粒、散劑、口含錠、貼片、乳霜、凝膠、藥囊、微針陣列、糖漿、調味糖漿、果汁、液滴、可注射溶液、乳液、微乳液、軟膏、氣溶膠、水性懸浮液或油性懸浮液。醫藥組合物通常以含有特定量活性成分之劑量單元形式製得。
本文提供包含根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物作為實施例179。
本文提供用作藥劑的根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例180。 醫藥學上可接受之組合物
根據一些實施例，本揭示案提供一種組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本揭示案之組合物中化合物之量為使得能夠有效地可量測地活化生物樣本或患者中之TREM2蛋白質或其突變體的量。在某些實施例中，本揭示案之組合物中化合物之量為使得能夠有效地可量測地活化生物樣本或患者中之TREM2蛋白質或其突變體的量。在某些實施例中，本揭示案之組合物經調配用於以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本揭示案之組合物經調配以用於向患者經口投與。
本揭示案之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本揭示案之組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏(Ringer's)溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
替代地，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物亦可經局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本揭示案之化合物的局部投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH經調整之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH經調整之無菌生理鹽水中的溶液。替代地，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本揭示案之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於鹽水中之溶液。
最佳地，調配本揭示案之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投藥。此類調配物可與食物或不與食物一起投與。在一些實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本揭示案之化合物的量將視所治療之宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01至100毫克/公斤體重/日之間的劑量之化合物。
亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重程度。組合物中之本揭示案之化合物的量亦視組合物中之特定化合物而定。
使用方法
如本文中所論述(參見標題為「定義」之部分)，應瞭解本文所描述之化合物包括前述任一者之所有立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之溶劑合物。因此，本揭示案中所提供之方法及用途之範疇應理解為亦涵蓋採用所有此類形式之方法及用途。
除適用於人類治療之外，本文所提供之化合物可適用於獸醫治療伴侶動物、稀有動物及農畜，包括哺乳動物、嚙齒動物及類似動物。舉例而言，包括馬、犬及貓之動物可用本文中所提供之化合物進行治療。
不希望受任何特定理論束縛，應注意以下：TREM2已涉及若干骨髓細胞過程，包括吞噬作用、增殖、存活及發炎性細胞介素產生之調節。Ulrich及Holtzman 2016。在過去幾年中，TREM2已與若干疾病有關聯。舉例而言，已將TREM2及DAP12兩者中之突變與體染色體隱性病症Nasuk-Hakola病相聯繫，該Nasu-Hakola病表徵為骨囊腫、肌肉萎縮及髓鞘脫失表型。Guerreiro等人，
2013。近年來，已將TREM2基因之變異體與阿茲海默氏病(AD)及癡呆之其他形式(包括額顳葉型癡呆)之增加風險相聯繫。Jonsson等人
2013，Guerreiro, Lohmann等人
2013及Jay, Miller等人
2015。特定言之，R47H變異體已在全基因體研究中鑑別為與晚期發作AD之增加風險相關聯，其中總體經調節幾率比(對於所有年齡之群體)為2.3，僅次於ApoE與阿茲海默氏病之強基因關聯。R47H突變駐存於TREM2蛋白質之胞外lg V-set域上且已展示影響脂質結合及凋亡細胞及Aβ之吸收(Wang等人，2015；Yeh等人，2016)，其暗示與疾病有關之功能喪失。此外，具有及不具有R47H突變之AD患者大腦之死後比較支持對於突變之載體的新穎微神經膠質細胞障壁功能喪失，其中R47H載體微神經膠質細胞假定地展現對壓緊溶菌斑且限制其擴散之能力降低。Yuan等人，
2016。小膠質細胞增生之損害已報導於普里昂疾病、多發性硬化症及中風之動物模型中，其表明TREM2可在支持小膠質細胞增生對中樞神經系統之病變或損害做出反應中起重要作用。Ulrich及Holtzman 2016。另外，TREM2之阻斷基因表現已展示使活體外α-syn誘導之發炎反應惡化且回應於活體內AAV-SYN (帕金森氏症模型)加重多巴胺激導性神經元損失，其表明受損的微神經膠質細胞TREM2信號傳導藉由調節微神經膠質細胞活化狀態加重神經退化。Guo等人，
2019。多種動物模型亦表明鐸樣受體(TLR)信號傳導經由藉由巨噬細胞持久性表現促發炎細胞介素而在類風濕性關節炎(RA)之發病機制中至關重要。經由TREM2/DAP12之信號傳導藉由減少MAPK (Erk1/2)活化來抑制TLR反應，其表明TREM2活化可充當TLR驅動之RA發病機制之負調節劑。Huang及Pope 2009。
鑒於指示TREM2活性不足影響巨噬細胞及微神經膠質細胞功能之資料，本文所揭示之化合物特定用於病症，諸如上文所述以及以下實施例之彼等病症，且更一般而言用於神經退化性疾病。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例181，其用於治療或預防與人類TREM2之功能喪失相關聯的病狀。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例182，其用於治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例183，其用於製備用於治療或預防與人類TREM2之功能喪失相關聯的病狀之藥劑。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例184，其用於製備用於治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的藥劑。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之與人類TREM2的功能喪失相關聯之病狀的方法作為實施例185，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的方法作為實施例186，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。
在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為帕金森氏症。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為類風濕性關節炎。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為阿茲海默氏症。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為Nasu-Hakola病。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為額顳葉型癡呆。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為多發性硬化症。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為普里昂疾病。在一些實施例中，與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀為中風。 CSF1R
CSF1R為主要用於細胞介素群落刺激因子1 (CSF-1)，近來亦已知為巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之細胞表面受體，其調節單核吞噬細胞(包括中樞神經系統之微神經膠質細胞)之存活、增殖、分化及功能。CSF1R由高度糖基化之胞外配體結合域、跨膜域及細胞內酪胺酸-激酶域組成。CSF-1與CSF1R之結合促成受體均二聚體之形成及細胞質域中之若干酪胺酸殘基(尤其Syk)之後續自體磷酸化。在大腦中，CSF1R主要表現於微神經膠質細胞中。已發現CSF1R +/-患者中之微神經膠質細胞耗盡且顯示細胞凋亡增強(Oosterhof等人，2018)。
本發明係關於以下出人意料的發現：投與TREM2促效劑可拯救具有CSF1R突變之細胞中之微神經膠質細胞的損失。先前已展示，當培養基中之M-CSF含量減小至5 ng/mL時，TREM2促效劑抗體4D9以劑量依賴型方式增強ATP螢光(細胞數目及活性之量測) (Schlepckow等人，EMBO Mol Med., 2020)且當自培養基完全地移除M-CSF時，TREM2促效劑AL002c增強ATP螢光(Wang等人，J. Exp. Med.; 2020, 217(9): e20200785)。此發現表明TREM2促效作用可以補償由其配位體濃度降低所導致之CSF1R信號傳導的不足。在類澱粉蛋白病變之5xFAD鼠類阿茲海默氏症模型中，幾乎完全地消除野生型動物之大腦中的微神經膠質細胞之CSF1R抑制劑的劑量展示澱粉樣蛋白斑周圍聚集之存活微神經膠質細胞(Spangenberg等人，Nature Communications 2019)。在過去，溶菌斑類澱粉蛋白已展示為TREM2之配位體且其已展示微神經膠質細胞與類澱粉蛋白之接合係視TREM2而定(Condello等人，Nat Comm., 2015)。本發明係關於以下出人意料的發現：在CSF1R抑制劑存在下拯救微神經膠質細胞之TREM2的活化，且亦在患有由於CSF1R突變所致之微神經膠質細胞損失的患者中觀測到此效果。此發現先前尚未教示或建議於可用技術中。
迄今為止，先前研究尚未展示TREM2促效作用可拯救細胞(其中CSF1R激酶域之突變減小CSF1R活性)中之微神經膠質細胞的損失，而非CSF1R抑制劑之存在或CSF1R配位體不足。此外，先前研究尚未教示或表明經由TREM2促效作用逆轉由CSF1R突變所致之微神經膠質細胞損失可用於治療由CSF1R突變導致及/或與CSF1R突變相關聯之疾病或病症。
具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP) (先前公認為具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)或色素正色性腦白質營養不良(pigmentary orthochromatic leukodystrophy；POLD)為在罹患疾病之患者中以可變行為、認知及運動功能改變形式顯現之體染色體顯性中樞神經系統疾病。ALSP表徵為磁共振成像可見之斑塊狀大腦白質異常。然而，臨床症狀及MRI變化對ALSP不具特異性且常見於其他神經病狀(包括Nasu-Hakola病(NHD)及AD)，使得ALSP之診斷及治療極為困難。
近期研究已發現，ALSP為Mendel氏遺傳異常(Mendelian disorder)，其中患者攜帶CSF1R之激酶域的異型接合功能喪失型突變，其表明巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)/CSF1R軸之信號傳導程度降低(Rademakers等人，Nat Genet 2012；Konno等人，Neurology 2018)。在一個態樣中，本發明係關於以下驚人發現：TREM2路徑之活化可拯救CSF1R +/- ALSP患者之微神經膠質細胞損失，從而預防微神經膠質細胞凋亡，從而治療ALSP病狀。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例187，其用於治療或預防與群落刺激因子1受體(CSF1R，亦稱為巨噬細胞群落刺激因子受體/M-CSFR，或分化團簇115/CD115)之功能異常相關聯之病狀。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例188，其用於治療或預防具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)、具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)、色素正色性腦白質營養不良(POLD)、小兒發病型腦白質病、先天性微神經膠質細胞缺失或大腦異常神經退化及異常骨硬化(brain abnormalities neurodegeneration and dysosteosclerosis；BANDDOS)。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例189，其用於製備用於治療或預防與CSF1R之功能異常相關聯的病狀之藥劑。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例190，其用於製備用於治療或預防具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)、具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)、色素正色性腦白質營養不良(POLD)、小兒發病型腦白質病、先天性微神經膠質細胞缺失或大腦異常神經退化及異常骨硬化(BANDDOS)之藥劑。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之與CSF1R的功能異常相關聯之疾病或病症的方法作為實施例191，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。在一些實施例中，基於包括存在影響CSF1R之功能的CSF1R基因之突變的診斷來選擇個體進行治療。在一些實施例中，CSF1R基因之突變為致使CSF1R活性減小或CSF1R活性停止之突變。在一些實施例中，疾病或病症係由異型接合CSF1R突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由同型接合CSF1R突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由csf1r基因之編接突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由csf1r基因之誤義突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之催化性激酶域的突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之免疫球蛋白域的突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之胞外域的突變引起。在一些實施例中，疾病或病症為由CSF1R之活性變化(例如，增強、降低或停止)引起之疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症為由CSF1R之活性降低或停止引起之疾病或病症。疾病或病症中改變之CSF1R相關活性包括(但不限於)微神經膠質細胞功能之降低或喪失；增強的微神經膠質細胞細胞凋亡；Src信號傳導減弱；Syk信號傳導減弱；微神經膠質細胞增殖減小；對細胞碎片之微神經膠質細胞反應減弱；減小的吞噬作用；以及回應於刺激之細胞介素釋放減少。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之功能喪失型突變引起。在一些實施例中，功能喪失型突變引起CSF1R功能之完全停止。在一些實施例中，功能喪失型突變引起CSF1R功能之部分喪失或CSF1R活性減小。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)、具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)、色素正色性腦白質營養不良(POLD)、小兒發病型腦白質病、先天性微神經膠質細胞缺失或大腦異常神經退化及異常骨硬化(BANDDOS)之方法作為實施例192，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。在一些實施例中，該方法治療或預防ALSP，該ALSP為HDLS及POLD兩者之涵蓋且取代名稱。在一些實施例中，疾病或病症為CSF1R之同型接合突變。在一些實施例中，該方法治療或預防小兒發病型腦白質病。在一些實施例中，該方法治療或預防先天性微神經膠質細胞缺失。在一些實施例中，該方法治療或預防大腦異常神經退化及異常骨硬化(BANDDOS)。
本文提供一種治療或預防Nasu-Hakola病、阿茲海默氏症、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏症、創傷性腦損傷、脊髓損傷、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、普里昂疾病、中風、骨質疏鬆、骨質石化病、骨硬化、骨骼發育不良、軟骨發育異常(dysosteoplasia)、Pyle病(Pyle disease)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體隱性動脈病、腦網膜血管病變或異染性腦白質營養不良(其中前述疾病或病症中任一者存在於展現CSF1R功能異常或具有影響CSF1R功能之基因突變的患者中)之方法作為實施例193，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。 ABCD1
ABCD1基因提供用於產生腎上腺腦白質營養不良蛋白質(ALDP)之指示。ABCD1 (ALDP)映射至Xq28。ABCD1為ATP結合卡匣(ABC)轉運子超家族中之成員。該超家族含有跨胞外及胞內膜易位多種受質(包括代謝產物、脂質及固醇，及藥物)之膜蛋白質。ALDP位於稱為過氧化體之細胞結構之膜中。過氧化體為細胞內處理許多類型分子之小囊。ALDP使脂肪群(稱作極長鏈脂肪酸(VLCFA)進入過氧化體中，該等脂肪在此處經分解。由於ABCD1高度表現於微神經膠質細胞中，因此微神經膠質細胞功能異常及其與其他細胞類型之緊密相互作用有可能主動地參與神經退化性過程(Gong等人，Annals of Neurology. 2017; 82(5):813-827)。已顯示嚴重的微神經膠質細胞損失及損害為患有攜載ABCD1突變之大腦x性聯ALD形式(cALD)的患者之早期特徵(Bergner等人，Glia. 2019; 67: 1196-1209)。亦已顯示ABCD1不足導致骨髓譜系細胞之可塑性受損，其反映於消炎反應之不完全建立中，因此可能導致大腦腎上腺腦白質營養不良之破壞性快速進展型髓鞘脫失(Weinhor等人，BRAIN 2018: 141; 2329-2342)。此等發現強調微神經膠質細胞/單核球/巨噬細胞作為預防或停止患有X性聯腎上腺腦白質營養不良之患者之髓鞘損壞的關鍵治療性標靶。
本發明係關於以下出人意料的發現：投與TREM2促效劑可拯救具有ABCD1基因突變之細胞中微神經膠質細胞的損失。先前已展示，當培養基中之M-CSF含量減小至5 ng/mL時，TREM2促效劑抗體4D9以劑量依賴型方式增強ATP螢光(細胞數目及活性之量測) (Schlepckow等人，EMBO Mol Med., 2020)且當自培養基完全地移除M-CSF時，TREM2促效劑AL002c增強ATP螢光(Wang等人，J. Exp. Med.; 2020, 217(9): e20200785)。此發現表明TREM2促效作用可補償ABCD1功能不足，從而引起微神經膠質細胞之持續活化、增殖及趨化性，維護抗炎環境且減輕由ABCD1減少及VLCFA積聚引起之星形細胞增多症。本發明係關於以下出人意料的發現：在ABCD1突變及VLCFA之增加存在下，TREM2之活化可拯救微神經膠質細胞，且亦可在患有由於ABCD1突變所致之微神經膠質細胞損失的患者中觀測到此效果。此發現先前尚未教示或建議於可用技術中。
迄今為止，無先前研究展示TREM2促效作用可拯救其中存在ABCD1突變及VLCFA增加之細胞中之微神經膠質細胞損失。先前研究尚未教示或表明經由TREM2促效作用逆轉由ABCD1突變所致之微神經膠質細胞損失可用於治療由ABCD1突變引起及/或與ABCD1突變相關聯的疾病或病症。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例194，其用於治療或預防與ATP結合卡匣轉運子1 (ABCD1)之功能異常相關聯的病狀。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例195，其用於治療或預防X性聯腎上腺腦白質營養不良(x-ALD)、球狀細胞腦白質障礙(亦稱為克拉培氏病(Krabbe disease))、異染性腦白質障礙(MLD)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病(CADASIL)、消融性白質病(Vanishing white matter disease；VWM)、亞歷山大氏病(Alexander disease)、脆弱X相關性震顫共濟失調症候群(fragile X-associated tremor ataxia syndrome ；FXTAS)、成年發病型體染色體顯性腦白質病(ADLD)及X性聯恰克-馬利-杜斯氏病(X-linked Charcot-Marie-Tooth disease ；CMTX)。
本文提供一種根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物之用途作為實施例196，其用於製備用於治療或預防與ABCD1之功能異常相關聯的病狀的藥劑。
本文提供一種根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物之用途作為實施例197，其用於製備用於治療或預防X性聯腎上腦白質營養不良(x-ALD)、球狀細胞腦白質營養不良(亦稱為克拉培氏病)、異染性腦白質營養不良(MLD)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病(CADASIL)、消融性白質病(VWM)、亞歷山大氏病、脆弱X相關性震顫共濟失調症候群(FXTAS)、成年發病型體染色體顯性腦白質病(ADLD)及X性聯恰克-馬利-杜斯氏病(CMTX)的藥劑。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之與ABCD1的功能異常相關聯之疾病或病症的方法作為實施例198，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。在一些實施例中，基於包括存在影響ABCD1之功能的ABCD1基因突變之診斷來選擇患者進行治療。在一些實施例中，ABCD1基因之突變為致使ABCD1活性減小或ABCD1活性停止之突變。在一些實施例中，疾病或病症係由異型接合ABCD1突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由同型接合ABCD1突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1基因之編接突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1基因之誤義突變引起。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1之活性變化(例如，增大、減小或停止)引起之疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1之活性降低或停止引起之疾病或病症。疾病或病症中變化之ABCD1相關活性包括(但不限於)過氧化體導入脂肪酸及/或脂肪醯基-CoAs及產生腎上腦白質營養不良蛋白質(ALDP)。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1之功能喪失型突變引起。在一些實施例中，功能喪失型突變引起ABCD1功能之完全停止。在一些實施例中，功能喪失型突變引起ABCD1功能之部分喪失或ABCD1活性減小。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1之同型接合突變引起。在一些實施例中，疾病或病症為神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1功能異常所導致及/或與ABCD1功能異常相關聯之神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病症為免疫病症。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1功能異常所導致及/或與ABCD1功能異常相關聯之免疫病症。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之X性聯腎上腦白質營養不良(x-ALD)、球狀細胞腦白質營養不良(亦稱為克拉培氏病)、異染性腦白質營養不良(MLD)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病(CADASIL)、消融性白質病(VWM)、亞歷山大氏病、脆弱X相關性震顫共濟失調症候群(FXTAS)、成年發病型體染色體顯性腦白質營養不良(ADLD)及X性聯恰克-馬利-杜斯氏病(CMTX)的方法作為實施例199，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據179實施例之醫藥組合物。在一些實施例中，前述疾病中任一者存在於展現ABCD1功能異常或具有影響ABCD1功能之基因突變的患者中。在一些實施例中，該方法治療或預防X性聯腎上腦白質營養不良(x-ALD)。在一些實施例中，x-ALD為大腦形式之X性聯腎上腦白質營養不良(cALD)。在一些實施例中，該方法治療或預防Addison疾病，其中患者已經發現具有影響ABCD1功能之一或多種ABCD1基因之突變。在一些實施例中，該方法治療或預防Addison疾病，其中患者具有ABCD1之功能喪失型突變。
本文提供一種治療或預防Nasu-Hakola病、阿茲海默氏症、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、格-巴二氏症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或帕金森氏症之方法作為實施例200，其中前述疾病或病症中之任一者存在於展現ABCD1功能異常或具有影響ABCD1功能之基因突變的患者中，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。 泛自閉症障礙
已發現TREM2不足型小鼠展現暗示泛自閉症障礙(ASD)之症狀(Filipello等人，Immunity, 2018, 48, 979-991)。亦已發現，自噬Aatg7基因之微神經膠質細胞缺失引起缺陷性突觸修剪且引起增大之樹突棘密度，且異常社會互動及重複行為指示ASD (Kim,等人，Molecular Psychiatry, 2017, 22, 1576-1584)。其他研究已顯示在死後ASD大腦中偵測到的可能由缺陷性突觸修剪引起的增大之樹突棘密度，其引起迴路低連接性及行為缺陷且為多種神經發育性疾病之潛在起因(Tang,等人，Neuron, 2014, 83, 1131-1143)。不意欲受限於任何特定理論，此等發現表明TREM2活化可逆轉微神經膠質細胞缺失，且因此校正神經發育疾病(諸如ASD)中心之缺陷性突觸修剪。本發明係關於以下出人意料的發現：使用本發明化合物活化TREM2可拯救罹患ASD之個體的微神經膠質細胞。此發現先前尚未教示或建議於可用技術中。
本文提供根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物作為實施例201，其用於治療自閉症或泛自閉症障礙。
本文提供一種根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物之用途作為實施例202，其用於製備用於治療自閉症或泛自閉症障礙。
本文提供一種治療有需要之個體之自閉症或泛自閉症障礙的方法作為實施例203，該方法包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至178中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或根據實施例179之醫藥組合物。在一些實施例中，該方法治療自閉症。在一些實施例中，該方法治療亞斯伯格症(Asperger syndrome)。
在一些實施例中，本揭示案提供一種增大TREM2活性之方法，該方法包含使本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與TREM2接觸。在一些實施例中，接觸發生於活體外。在一些實施例中，接觸發生於活體內。在一些實施例中，TREM2為人類TREM2。 組合療法
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之額外治療劑可與本揭示案之化合物及組合物組合投與。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病狀之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病狀」。
在某些實施例中，所提供組合或其組合物與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本揭示案提供一種所揭示疾病或病狀之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且同時或依序共投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文中所述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與額外治療劑或試劑之組合協同作用。
本揭示案之組合亦可組合之試劑之實例包括(但不限於)：對於帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風之治療。
如本文所使用，術語「組合(組合)」、「合併(combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本揭示案之治療劑。舉例而言，本揭示案之組合可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本揭示案之組合物中之額外治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼試劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多種額外治療劑可與本揭示案之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本揭示案之化合物一起混合在單一組合物中。若作為多劑量方案投與，則一或多種其他治療劑及本揭示案之化合物或組合物可彼此同時、依序或在一時間段內投與，例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本揭示案之化合物或組合物係間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
在一個實施例中，本揭示案提供一種組合物，其包含所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。治療劑可與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與，或可在所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投藥之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
提供以下定義以幫助理解本揭示案之範疇。
除非另外指明，否則本說明書或申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數字應理解在所有情況中皆經術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及隨附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視其各別測試量測中所見之標準差而變化。
如本文所用，若在化學式中任何變數出現超過一次，則其在每次出現時的定義與其每次另外出現時的定義無關。若化學結構及化學名稱衝突，則化學結構決定化合物之屬性(identity)。
如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本揭示案之目的，根據Periodic Table of the Elements, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第101版鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2005及「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure」, 第8版，編：Smith, M.B., John Wiley & Sons, New York: 2019，其全部內容以引用之方式併入本文中。
立體異構體
本揭示案之化合物可含有例如雙鍵、一或多個不對稱碳原子及具有位阻旋轉之鍵，且因此可以立體異構體，諸如雙鍵異構體(亦即幾何異構體(E/Z))、對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體之形式存在。因此，除非立體化學經特定鑑別，否則本揭示案之範疇應理解為涵蓋所說明化合物之所有可能立體異構體，包括本文中所揭示之任何化學結構(全部或部分)之立體異構純形式(例如，幾何純、對映異構性純、非對映異構性純及限制構形純)及立體異構混合物(例如，幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體之混合物，或前述中之任一者的混合物)。
若結構或結構的一部分之立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。若結構或結構的一部分的立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構的部分應解釋為僅涵蓋其指定立體異構體。舉例而言，(1R)-1-甲基-2-(三氟甲基)環己烷意謂涵蓋(1R,2R)-1-甲基-2-(三氟甲基)環己烷及(1R,2S)-1-甲基-2-(三氟甲基)環己烷。用波浪線繪製之鍵表示涵蓋兩種立體異構體。此不與垂直於一鍵繪製之波浪線混淆，該鍵指示基團與分子之其餘部分的連接點。
如本文中所用之術語「立體異構體」或「立體異構純」化合物係指化合物之一種立體異構體(例如，幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體)，其大體上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將大體上不含該化合物之鏡像對映異構體，且具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將大體上不含該化合物之其他對映異構體及非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及等於或小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及等於小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及等於或小於約5重量%的化合物之其他立體異構體或大於約97重量%的化合物之一種立體異構體及等於或小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。
本揭示案亦涵蓋包含立體異構純形式之醫藥組合物及本文所揭示之任何化合物的立體異構純形式之用途。此外，本揭示案亦涵蓋包含本文所揭示之任何化合物的立體異構體之混合物的醫藥組合物及該等醫藥組合物或立體異構體之混合物的用途。此等立體異構體或其混合物可根據此項技術中熟知之方法及本文中揭示之方法合成。立體異構體之混合物可使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術解析。參見例如，Jacques等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen等人，Tetrahedron
33:2725；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；以及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,第268頁(Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
互變異構體
如熟習此項技術者所已知，本文所揭示之某些化合物可以一或多種互變異構形式存在。由於僅可使用一種化學結構表示一種互變異構形式，因此應瞭解為方便起見，提及指定結構式之化合物包括該結構式之其他互變異構體。舉例而言，下文說明式I化合物之互變異構體，其中環A與其所稠合之6員環系統一起形成式
之雙環系統，且其中R9
為H：
因此，本揭示案之範疇應理解為涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。
經同位素標記之化合物
此外，本揭示案之範疇包括本文所揭示之化合物(諸如式I化合物)的所有醫藥學上可接受之經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數與自然界中通常存在之原子質量或質量數不同的原子替換。適合包括在本文所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2
H及3
H；碳之同位素，諸如11
C、13
C及14
C；氯之同位素，諸如36
Cl；氟之同位素，諸如18
F；碘之同位素，諸如123
I及125
I；氮之同位素，諸如13
N及15
N；氧之同位素，諸如15
O、17
O及18
O；磷之同位素，諸如32
P及硫之同位素，諸如35
S。某些經同位素標記之式I化合物(例如併入放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(3
H)及碳-14(14
C)鑒於其易於併入及簡便偵測手段而特別適用於此目的。經諸如氘(2
H或D)之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為有利的。用正電子發射同位素(諸如11
C、18
F、15
O及13
N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，例如用於檢查目標佔用率。本文所揭示之化合物的經同位素標記之化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由類似於隨附通用合成流程及實例中描述之方法的方法，使用經適當同位素標記之試劑替代先前使用之非標記試劑來製備。
溶劑合物
如上文所論述，本文所揭示之化合物及其立體異構體、互變異構體及經同位素標記之形式或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽可以溶劑化或非溶劑化形式存在。
如本文中所用之術語「溶劑合物」係指分子複合物，其包含如本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及化學計算量或非化學計算量之一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子。若溶劑為水時，則溶劑合物稱為「水合物」。
因此，本揭示案之範疇應理解為涵蓋本文所揭示之化合物及其立體異構體、互變異構體及經同位素標記之形式或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的所有溶劑。
其他定義
此部分將定義用於描述本文中揭示之化合物、組合物及用途之範疇的另外術語。
如本文中所用之術語「C1-3
烷基」、「C1-5
烷基」及「C1-6
烷基」係指分別含有1至3、1至5及1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴。C1-3
烷基、C1-5
烷基或C1-6
烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。
如本文中所用之術語「C2-4
烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之含有2至4個碳原子的飽和烴。烯基包括直鏈及分支鏈部分兩者。C2
-4
烯基之代表性實例包括(但不限於) 1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基及丁烯基。
如本文中所用之術語「C3-6
環烷基」係指飽和碳環分子，其中環狀框架具有3至6個碳原子。C3-5
環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文中所用之術語「二C1-3
烷基胺基」係指-NR*R**，其中R*及R**獨立地表示如本文所定義之C1-3
烷基。二C1-3
烷基胺基之代表性實例包括(但不限於) -N(CH3
)2
、-N(CH2
CH3
)2
、-N(CH3
)(CH2
CH3
)、-N(CH2
CH2
CH3
)2
及-N(CH(CH3
)2
)2
。
如本文中所用之術語「C1-3
烷氧基」及「C1-6
烷氧基」係指-OR#
，其中R#
表示分別如本文所定義之C1-3
烷基及C1-6
烷基。C1-3
烷氧基或C1-6
烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
如本文中所用之術語「鹵素」係指-F、-CI、-Br或-I。
如本文中所用作為化學基團之另一術語的前綴之術語「鹵基」係指化學基團之修飾，其中一或多個氫原子經如本文所定義之鹵素取代。鹵素在每次出現時經獨立地選擇。舉例而言，術語「C1-6
鹵烷基」係指如本文所定義之C1-6
烷基，其中一或多個氫原子經鹵素取代。C1-6
鹵烷基之代表性實例包括(但不限於) -CH2
F、-CHF2
、-CF3
、-CHFCl、-CH2
CF3
、-CFHCF3
、-CF2
CF3
、-CH(CF3
)2
、-CF(CHF2
)2
及-CH(CH2
F)(CF3
)。此外，術語「C1-6
鹵烷氧基」例如係指如本文所定義之C1-6
烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素取代。C1-6
鹵烷氧基之代表性實例包括(但不限於) -OCH2
F、-OCHF2
、-OCF3
、-OCHFCl、-OCH2
CF3
、-OCFHCF3
、-OCF2
CF3
、-OCH(CF3
)2
、-OCF(CHF2
)2
及-OCH(CH2
F)(CF3
)。
如本文中所用之術語「5員雜芳基」或「6員雜芳基」係指具有兩個或三個雙鍵含有選自N、S及O之一個環雜原子且視情況一或兩個其他環N原子代替一或多個環碳原子之5或6員碳環。5員雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及㗁唑基。6員雜芳基之代表性實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡唑基及嗒𠯤基。
如本文中所用之術語「C3-6
雜環烷基」係指飽和碳環分子，其中環狀框架具有3至6個碳且其中一個碳原子經選自N、O及S之雜原子取代。若C3-6
雜環烷基為C6
雜環烷基，則一或兩個碳原子經獨立地選自N、O及S之雜原子取代。C3-6
雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)吖基、吖呾基、氧呾基、吡咯啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及硫代𠰌啉基。
如本文中所用之術語「C5-8
螺烷基」係指雙環系統，其中兩個環經由單個共同碳原子連接。C5-8
螺烷基之代表性實例包括(但不限於)螺[2.2]戊基、螺[3.2]己基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基及螺[2.5]辛烷基。
如本文中所用之術語「C5-8
三環烷基」係指三環環系統，其中全部三個環烷基環共用相同兩個環原子。C5-8
三環烷基之代表性實例包括(但不限於)三環[1.1.1.01,3
]戊基、
、三環[2.1.1.01,4
]己基、三環[3.1.1.01,5
]己基及三環[3.2.1.01,5
]辛烷基。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總計4至14個環成員之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本揭示案之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團之芳族環系統，其可攜帶一或多個取代基。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環融合至一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似物。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分的一部分之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子以外，具有一至五個雜原子之基團。在「雜芳基」之背景下，術語「雜原子」特定言之包括(但不限於)氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚𠯤基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁 𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。雜芳環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所描述，本揭示案之化合物可含有「經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之一或多個可取代位置處具有適合的取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置經選自指定基團之超過一個取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本揭示案預想之取代基的組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時基本上不發生改變。
如本文中所用之「醫藥學上可接受」係指通常認為用於個體，特定言之用於人類。
如本文中所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，由無機酸形成，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或由有機酸形成，該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸及其類似物；或(2)鹽，當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時所形成；或與有機鹼配位所形成，該有機鹼為諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺、二環己胺及其類似物。此類鹽之其他實例可見於Berge等人，J. Pharm. Sci. 66(1):1-19 (1977)。亦參加
Stahl等人，
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 第2修正版(2011)。
如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可與本文中揭示之化合物或鹽組合來製備醫藥組合物或調配物之大範圍成分。典型地，賦形劑包括(但不限於)稀釋劑、著色劑、媒劑、抗黏附劑、助滑劑、崩解劑、調味劑、包衣、黏合劑、甜味劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑以及類似物。
如本文中所用之術語「個體」係指人類及哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠及小鼠。在一個實施例中，個體為人類。
如本文中所用之術語「治療有效量」係指將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統或個體之生物或醫學反應的本文所揭示化合物之量。
本揭示案包括實例A3及A4，其中與抗TREM2抗體相比，測試本發明之化合物之TREM2靶接合。例示性抗TREM2抗體包括揭示於PCT申請公開案WO2018/195506A1中之彼等抗體，該公開案以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，抗TREM2抗體包含重鏈(HC)，其包含具有三個互補決定區(CDR) (在本文中被稱作VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3)之可變區(VH)；及輕鏈(LC)，其包含具有三個互補決定區(在本文中被稱作VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3)之可變區(VL)。在一些實施例中，抗TREM2抗體之CDR的胺基酸序列包含具有胺基酸序列SYWIG (SEQ ID NO: 1)之VH-CDR1、具有胺基酸序列IIYPGDADARYSPSFQG (SEQ ID NO: 2)之VH-CDR2、具有胺基酸序列RRQGIFGDALDF (SEQ ID NO: 3)之VH-CDR3、具有胺基酸序列RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 4)之VL-CDR1、具有胺基酸序列GASTRAT (SEQ ID NO: 5)之VL-CDR2及具有胺基酸序列LQDNNFPPT (SEQ ID NO: 6)之VL-CDR3。在一些實施例中，抗TREM2抗體包含依序對應於SEQ ID NO: 7之VH鏈及依序對應於SEQ ID NO: 8之VL鏈。在一些實施例中，抗TREM2抗體為抗體Ab-1，其包含根據SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及根據SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列。表 B. 抗 TREM2 抗體序列
通用合成程序
| 序列描述 | 胺基酸序列 |
| VH鏈 SEQ ID NO:7 | EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDADARYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYFCARRRQGIFGDALDFWGQGTLVTVSS |
| VL鏈SEQ ID NO:8 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFAVYYCLQDNNFPPTFGQGTKVDIK |
| Ab-1 HC (SEQ ID NO:9) | EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDADARYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYFCARRRQGIFGDALDFWGQGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFGSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK |
| Ab-1 LC (SEQ ID NO:10) | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFAVYYCLQDNNFPPTFGQGTKVDIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC |
本文所提供之化合物可根據描述於此部分以及以下部分中之程序來合成。本文中所述之合成方法僅為例示性的且本文所揭示之化合物亦可藉由利用替代合成策略之替代途徑來合成，如一般熟習此項技術者所瞭解。應瞭解，本文提供之通用合成程序及特定實例僅為說明性且不應視為以任何方式限制本揭示案之範疇。
一般而言，式I化合物可根據以下流程合成。除非另外指出，否則用於以下流程之任何變量為如關於式I所定義之變量。所有起始材料可商購自例如Merck Sigma-Aldrich Inc.及Enamine Ltd.或此項技術中已知的且可藉由採用使用普通技術之已知程序來合成。起始材料亦可經由本文中揭示之程序合成。用於此部分中所論述之流程的適合反應條件，諸如溶劑、反應溫度及試劑可見於本文提供之實例中。如下文所用，Z為離去基，其可包括(但不限於)鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸鹽)、重氮基及類似基團。如下文所用，在某些實施例中，Y為有機金屬偶合劑基團，其可包括(但不限於) 
酸(boronic acid)及酯、有機錫及有機鋅試劑。
流程1
如熟習此項技術者可瞭解，以上合成流程及代表性實例並不意欲包含本申請案中所述且所主張之化合物可藉以合成的所有手段之全面清單。其他方法將對一般技術者顯而易見。另外，上文所述之多個合成步驟可以交替次序或順序進行以得到所需化合物。
用於本文所描述之化合物的純化方法在此項技術中已知且包括(例如)結晶、層析(例如，液相及氣相)、萃取、蒸餾、濕磨及逆相HPLC。
本揭示案進一步涵蓋「中間物」化合物，包括在獲得最後所需化合物之前自所述合成程序產生之結構，無論經分離或原位產生及不分離。此等中間物包括於本揭示案之範疇中。此類中間物化合物之例示性實施例闡述於下文實例中。
實例
此部分提供式I化合物及其製備方法之特定實例。
縮寫清單
一般分析及純化方法
| aq或aq. | 水性 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMAP | 4-二甲基胺基吡啶 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| Dppf、DPPF或dppf | 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
| eq或eq.或equiv. | 當量 |
| ESI或ES | 電噴霧電離 |
| Et | 乙基 |
| EtOAc或EA | 乙酸乙酯 |
| g | 公克 |
| h或hr | 小時 |
| HPLC | 高壓液相層析 |
| iPr | 異丙基 |
| iPr2 Net或DIPEA | N-乙基二異丙胺(休尼格氏鹼(Hunig's base)) |
| LC MS、LCMS、LC-MS或LC/MS | 液相層析質譜分析 |
| m/z | 質量除以電荷 |
| Me | 甲基 |
| CH3 CN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| mg | 毫克 |
| min | 分鐘 |
| mL | 毫升 |
| MS | 質譜 |
| n-BuLi | 正丁基鋰 |
| NMR | 核磁共掁 |
| PE | 石油醚 |
| Ph | 苯基 |
| RT或rt或r.t. | 室溫 |
| RuPhos Pd G3 | (2-二環己基膦-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II) |
| sat. | 飽和 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| TEA或Et3 N | 三乙胺 |
| THF | 四氫呋喃 |
| Xantphos Pd G3 | [(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿 |
| PE | 石油醚 |
此部分中提供用於製備本文所提供之特定化合物的一般分析及純化方法之描述。
層析：
除非另有指示，否則含有粗產物之殘餘物係藉由使粗材料或濃縮物穿過預裝填有急驟二氧化矽(SiO2
)或逆相急驟二氧化矽(C18)之Biotage品牌矽膠管柱來純化且藉由如所指示之溶劑梯度自管柱溶離出產物。舉例而言，矽膠(0-40% EtOAc/己烷)之描述意謂藉由使用0%至40% EtOAc/己烷之溶劑梯度自裝填有二氧化矽之管柱溶離來獲得產物。在一些實驗中，使用預封裝的拋棄式SiO2
固定相管柱，以及15至200 mL/min之溶離劑流動速率範圍，UV偵測(254及220 nm)，在Teledyne Isco儀器上進行急驟層析。
製備型HPLC方法：
在如此指示之情況下，本文所描述之化合物使用Waters Fractionlynx半製備型HPLC-MS系統經由逆相HPLC純化，該系統利用以下兩種HPLC管柱中之一者：(a) Phenominex Gemini管柱(5微米，C18，150 × 30 mm)或(b) Waters X-選擇CSH管柱(5微米，C18，100 × 30 mm)。
經由儀器之典型運行包括：以45 mL/min以及10% (v/v)至100% MeCN (0.1% v/v甲酸)/水(0.1%甲酸)之線性梯度溶離10分鐘；條件可變化以達成最佳分離。
製備型對掌性超臨界流體層析(SFC)方法：
在如此指示之情況下，本文所描述之化合物使用兩種以下對掌性SFC管柱中之一者經由對掌性SFC純化：(a) Chiralpak IG 2 × 25 cm，5 µm或(b) Chiralpak AD-H 2 × 15 cm， 5 μm。
經由儀器之典型操作包括：使用30及80% EtOH/超臨界CO2
之間的溶劑混合物用30與120 mL/min之間的流量率(F)溶離；條件可變化以達成最佳分離。
替代地，一些CP分析型SFC實驗均在SFC Method Station (Thar, Waters)上藉由以下條件執行，管柱溫度：40℃，移動相：CO2
/甲醇(0.2%甲醇氨)=流速：4.0 ml/min，背壓：120巴，偵測波長：214 nm。
在其他運行中，一些CP製備型SFC實驗均在SFC-80 (Thar, Waters)上藉由以下條件執行：管柱溫度：35℃，移動相(實例)：CO2
/甲醇(0.2%甲醇氨)=流動速率：80 g/min，背壓：100巴，偵測波長：214 nm。製備型CP方法：酸性逆相MPLC：儀器類型：Reveleris™製備型MPLC；管柱：Phenomenex LUNA C18(3) (150 × 25 mm，10 μ)；流速：40 mL/min；管柱溫度：室溫；溶離劑A：0.1% (v/v)甲酸/水，溶離劑B：0.1% (v/v)甲酸/乙腈；使用指定梯度及波長。
質子NMR光譜：
除非另外指示，否則所有1
H NMR光譜係在300、400或500 Mhz下之Bruker NMR儀器或400 Mhz下之Varian NMR儀器上收集。在如此表徵之情況下，所有觀測到之質子經報導為使用內部溶劑峰作為參考來自四甲基矽烷(TMS)之百萬分之(ppm)低場。所有NMR係在約25℃下收集的。
質譜(MS)
除非另外指示，否則起始材料、中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料報導為具有[M+H]+
分子態離子之質量/電荷(m/z)。所報導之分子態離子係利用Waters Acquity UPLC/MS系統或Gemini-NX UPLC/MS系統藉由電噴射偵測方法(通常被稱為ESI MS)獲得。具有同位素原子(諸如溴以及類似物)之化合物一般根據偵測到之同位素圖案報導，如熟習此項技術者所瞭解。
化合物名稱
本文中所揭示及描述之化合物已使用具備Biovia Pipeline Pilot或ChemDraw Professional 17.0之IUPAC命名功能進行命名。
特定實例
此部分中提供合成本文所提供之化合物的特定實例之程序。除非另外指出，否則所有起始材料可商購自例如Sigma-Aldrich Inc.,或此項技術中已知的且可藉由採用使用普通技術之已知程序來合成。
合成實例
方法1
實例1：4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶
向2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) (0.0754 g，0.244 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.063 g，0.085 mL，0.488 mmol)於DMSO (0.813 mL)中之溶液中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) (0.049 g，0.293 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2 h。在冷卻之後，將混合物分配於DCM與H2
O之間。分離有機相且真空濃縮且藉由矽膠層析純化粗物質，用0至10% MeOH(+1% NH3
)/DCM之梯度溶離，以獲得4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶(0.0694 g，0.158 mmol，64.7%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.74 (br d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 4.77 (br d, J=12.6 Hz, 1 H), 4.64 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.54 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H)。m/z
(ESI, 正離子): 440.0 (M+H)+
。
表1.化合物2至128係根據描述於方法1中之程序如下製備：
| 實例編號 | 結構 | IUPAC 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 2 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 3 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 4 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 5 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-(2-(四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶 | 2-(四氫呋喃-3-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 6 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物14) |
| 7 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物14) |
| 8 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物14) |
| 9 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物14) |
| 10 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基喋啶(中間物15) |
| 11 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物61) |
| 12 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物62) |
| 13 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物61) |
| 14 |  | 7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶。 任意分配絕對立體化學。 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物62) |
| 15 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物62) |
| 16 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物61) |
| 17 |  | 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物18) |
| 18 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3,4,5-三氟苯基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)喋啶(中間物20) |
| 19 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶(中間物21) |
| 20 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6-甲基-3-吡啶基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)喋啶(中間物22) |
| 21 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 22 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 23 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 24 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶。 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | 2-(2甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 25 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | 2-(2甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 26 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-(2-(四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶 | 2-(四氫呋喃-3-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 27 |  | 4-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物86) |
| 28 |  | 4-(3-甲氧基-1-吖呾基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物83) |
| 29 |  | 4-(3-氟-1-吖呾基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3-氟吖呾-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物84) |
| 30 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)-1-吖呾基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)吖呾-1-基)喋啶(中間物85) |
| 31 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 32 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 33 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 34 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-((3R)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 藉由NMR分配相對立體化學。任意分配絕對立體化學。 | 2-(四氫呋喃-3-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 35 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3R)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 藉由NMR分配相對立體化學。任意分配絕對立體化學。 | 2-(四氫呋喃-3-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 36 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3S)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 藉由NMR分配相對立體化學。任意分配絕對立體化學。 | 2-(四氫呋喃-3-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 37 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物19) |
| 38 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物19) |
| 39 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物19) |
| 40 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶(中間物70) |
| 41 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶(中間物70) |
| 42 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 43 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物60) |
| 44 |  | 4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 45 |  | 4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 46 |  | 4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物69) |
| 47 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 48 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 49 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物69) |
| 50 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 51 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 52 |  | 6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 53 |  | 4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 54 |  | 4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 55 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 56 |  | 4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶(中間物67) |
| 57 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)喋啶(中間物58) |
| 58 |  | 4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物23) |
| 59 |  | 4-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物24) |
| 60 |  | 4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物25) |
| 61 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,3,4-三氟苯基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(2,3,4-三氟苯基)喋啶(中間物26) |
| 62 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4,5-三氟苯基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)喋啶(中間物27) |
| 63 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶(中間物71) |
| 64 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶(中間物71) |
| 65 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶(中間物71) |
| 66 |  | 4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物87) |
| 67 |  | 4-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物88) |
| 68 |  | 4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物89) |
| 69 |  | 4-((3R)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物90) |
| 70 |  | 4-((3S)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物90) |
| 71 |  | 4-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物91) |
| 72 |  | 4-(3,3-二甲基-1-吡咯啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物92) |
| 73 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) |
| 74 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 75 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Intermed, Inc. Kiev, Ukraine) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) |
| 76 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) |
| 77 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) |
| 78 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) |
| 79 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 80 |  | 2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物63) |
| 81 |  | 7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 7-氯-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物63) |
| 82 |  | 2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 7-氯-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物63) |
| 83 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物36) |
| 84 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 85 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 86 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 87 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 88 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 89 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(2甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 90 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(2甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 91 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物38) |
| 92 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物38) |
| 93 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物38) |
| 94 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物39) |
| 95 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物39) |
| 96 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物39) |
| 97 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物64) |
| 98 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物64) |
| 99 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物64) |
| 100 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物72) |
| 101 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物72) |
| 102 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物72) |
| 103 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 104 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 105 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 106 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(2甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 107 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(2甲基嘧啶-5-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 108 |  | 4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物93) |
| 109 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((順-3-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(((順)-3-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物94) |
| 110 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物95) |
| 111 |  | 4-(((1S)-2,2二甲基環丙基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | (S)-2-氯-4-((2,2-二甲基環丙基)甲氧基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物96) |
| 112 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物65) |
| 113 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物65) |
| 114 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。 | 2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物65) |
| 115 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物65) |
| 116 |  | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物43) |
| 117 |  | 2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 6-氯-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中間物66) |
| 118 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-甲基-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | (S)-2-甲基𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中間物10) |
| 119 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中間物10) |
| 120 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中間物10) |
| 121 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中間物46) |
| 122 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-(2-丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中間物47) |
| 123 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | 4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶(中間物73) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 124 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3R)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | 4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶(中間物73) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 125 |  | 4-(4,4-二氟-1-環己烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物49) |
| 126 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((4R)-4-(三氟甲基)-1-環己烯-1-基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)喋啶(中間物48) |
| 127 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((4S)-4-(三氟甲基)-1-環己烯-1-基)喋啶 藉由對掌性SFC層析純化。 任意分配絕對立體化學。 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)喋啶(中間物48) |
| 128 |  | 4-(1-環戊烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(環戊-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物51) |
方法 2
實例129：5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧呾基)-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤
向10 mL小瓶中添加7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) (0.154 g，0.5 mmol)、(S)-2-(1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Inc.) (0.128 g，0.600 mmol)及二異丙基乙胺(0.323 g，0.437 mL，2.500 mmol)及DMSO (1.5 mL)。在100℃下攪拌反應混合物5 h，冷卻至rt，接著分配於EtOAc與H2
O之間。有機相經Na2
SO4
乾燥且真空濃縮。使粗中間物(0.106 g，0.25 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，添加3-碘氧呾(92 mg，0.5 mmol)及Cs2
CO3
(163 mg，0.50 mmol)且在60℃下攪拌反應物12 h。將混合物冷卻至rt，接著分配於EtOAc與H2
O之間。有機相經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由逆相HPLC純化粗產物，以提供5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧呾基)-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.55 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 5.51 - 5.61 (m, 1 H), 4.87 - 4.94 (m, 4 H), 4.58 - 4.65 (m, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 4.24 - 4.29 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.09 - 3.14 (m, 1 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 2.63 - 2.68 (m, 3 H)。m/z
(ESI, 正離子): 481.0 (M+H)+
。
方法 3
實例130：4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶
步驟 1 ： (S)-4-(4-(4,4- 二甲基環己 -1- 烯 -1- 基 )-6,7- 二甲基喋啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉。
向50-mL圓底燒瓶中添加含2-氯-4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物54，270 mg，0.892 mmol)及DIEA (0.3 mL，1.76 mmol)之DMSO (8 mL)。接著添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(164 mg，0.98 mmol)且在100℃下持續攪拌反應物質2 h。用H2
O (15 mL)淬滅反應混合物，用DCM (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用Reveleris C18管柱、CH3
CN/H2
O、梯度0%至55%之逆相製備型HPLC來純化粗材料歷時30 min，以提供呈黃色固體狀之(S)-4-(4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(300 mg，0.692 mmol，65.5%產率)。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.72 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=10.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.66 (td, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.19 (q, J=14.7, 13.6 Hz, 2 H), 2.59 (d, J=11.4 Hz, 8 H), 2.14 (dt, J=4.7, 2.4 Hz, 2 H), 1.51 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 0.98 (s, 6 H)。
步驟 2 ： 4-(4,4- 二甲基環己基 )-6,7- 二甲基 -2-((2S)-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 𠰌 啉基 ) 喋啶及 (2S)-4-(4-(4,4- 二甲基環己基 )-6,7- 二甲基 -7,8- 二氫喋啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉 。
向100-mL圓底燒瓶中添加含(S)-4-(4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.27 g，0.623 mmol)之EtOH (20 mL)，隨後10% Pd/C (0.265 g，2.491 mmol)且在RT下在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物5 h。經由矽藻土床過濾混合物且在減壓下濃縮，以得到所需產物及經過度還原副產物((2S)-4-(4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-7,8-二氫喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)之約1:1混合物，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ： 4-(4,4- 二甲基環己基 )-6,7- 二甲基 -2-((2S)-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 𠰌 啉基 ) 喋啶 。
向50-mL圓底燒瓶中添加4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶及(2S)-4-(4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-7,8-二氫喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.23 g，0.526 mmol)於CH3
CN (20 mL)中之約1:1混合物。添加次氯酸鈉(2.19 mL，26.3 mmol)且在RT下攪拌反應混合物5 min。將反應混合物用H2
O (30 mL)稀釋，用EtOAc (2 × 30 mL)萃取且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。合併之有機物經濃縮且藉由逆相製備型HPLC來純化粗材料，以提供呈黃色固體狀之4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶(0.103 g，0.236 mmol，45.0%產率)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.02 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 4.85 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.62 (dd,J
= 10.1, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (d,J
= 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 3.35 (dd,J
= 28.4, 16.1 Hz, 2H), 2.68 (d,J
= 15.3 Hz, 6H), 1.91 (q,J
= 12.8, 11.3 Hz, 2H), 1.76 (dd,J
= 13.8, 3.6 Hz, 2H), 1.48 (td,J
= 13.2, 3.9 Hz, 4H), 1.03 (d,J
= 6.2 Hz, 6H)。m/z
(ESI, 正離子): 436.3 (M+H)+
。
表2.化合物131至145係根據描述於方法3中之程序如下製備：
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 131 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)喋啶(中間物48) |
| 132 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-4-(三氟甲基)環己基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)喋啶(中間物48) |
| 133 |  | 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物49) |
| 134 |  | 4-環己基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物52) |
| 135 |  | 6,7-二甲基-4-(順-4-甲基環己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-甲基環己-1-烯-1-基)喋啶(中間物53) |
| 136 |  | 6,7-二甲基-4-(反-4-甲基環己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-甲基環己-1-烯-1-基)喋啶(中間物53) |
| 137 |  | 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(螺[2.5]辛-6-基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-6,7-二甲基-4-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喋啶(中間物55) |
| 138 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基喋啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物49) |
| 139 |  | 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物49) |
| 140 |  | 4-環戊基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(環戊-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物51) |
| 141 |  | 4-(4,4-二氟環己基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物57) |
| 142 |  | 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 2-氯-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物56) |
| 143 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(4,4-二氟環己基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物57) |
| 144 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物56) |
| 145 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 2-氯-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物56) |
方法
4
實例146：4-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶。
步驟 1 ： (S)-4-(6,7- 二甲基 -4-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喋啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉。
向20 mL小瓶中添加含粗2-氯-6,7-二甲基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)喋啶(中間物68，1.07 g，3.5 mmol)、(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) (0.736 g，4.40 mmol)及DIPEA (1.706 g，2.306 mL，13.20 mmol，Sigma)之5 mL DMF。在90℃下加熱混合物12 h。將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且用鹽水洗滌2×。有機層經MgSO4
乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc/EtOH = 3/1摻混物/10% DCM/庚烷)純化殘餘物，以獲得呈紅色固體狀之(S)-4-(6,7-二甲基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(298 mg，0.681 mmol，15.48%產率)。1
H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J=2.8, 10.2 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.9-3.9 (m, 3H), 3.9-3.9 (m, 3H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 3H), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 3H)
步驟 2 ： (S)-3-(6,7- 二甲基 -2-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉 ) 喋啶 -4- 基 ) 環丁 -1- 酮。
向40 mL小瓶中添加(S)-4-(6,7-二甲基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(285 mg，0.651 mmol，126290-50)及THF (3257 µL)。接著添加1.5 mL 2N HCl。在65℃下攪拌紅色懸浮液5 h。反應物用NaHCO3
(飽和4 mL)淬滅，且在真空下濃縮。將水層用DCM (20 mL × 3)萃取且藉由相分離器分離。在真空下濃縮溶劑且黑色殘餘物(S)-3-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)喋啶-4-基)環丁-1-酮(251 mg，0.638 mmol，98%產率)不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟 3 ： 4-(3,3- 二氟環丁基 )-6,7- 二甲基 -2-((2S)-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 𠰌 啉基 ) 喋啶。
在N2
下向含有(S)-3-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)喋啶-4-基)環丁-1-酮(135 mg，0.343 mmol)之40 mL小瓶中添加三氟化二乙基胺基硫，1.0 M溶液/DCM (7205 µL，7.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應物冷卻至0℃，用NaHCO3
淬滅且水相用DCM (20 mL × 3)萃取。DCM萃取物經合併、濃縮且經由矽膠管柱(RediSep 4 g，2%至100% EA/EtOH = 3/1/10% DCM/庚烷)純化，以獲得呈淡紅色固體狀之4-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶(22.3 mg，0.054 mmol，15.6%產率)。1
H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.03 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H, J=2.8, 10.2 Hz), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.13 (br d, 1H, J=10.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.81 (dt, 1H, J=2.9, 11.5 Hz), 3.38 (ddd, 1H, J=3.5, 11.3, 13.5 Hz), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。m/z
(ESI, 正離子): 416.0 (M+H)+
。
方法5
實例147：1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-3-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)異喹啉。
向10 mL小瓶中添加3-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基異喹啉(中間物11) (77 mg，0.250 mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(ii) (20.91 mg，0.025 mmol，Combi-Blocks Inc.)、2-二環己基膦基-2,6-二-異丙氧基-1,1-聯苯(11.67 mg，0.025 mmol)、2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)𠰌啉(41.8 mg，0.042 mL，0.250 mmol，Enamine)及三級丁醇鈉(72.1 mg，0.750 mmol)。添加甲苯(2 mL)，且在100℃下攪拌反應物1 h。反應混合物用H2
O淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機物經乾燥、濃縮且經由逆相層析純化，以產生1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-3-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)異喹啉。1
H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.28 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 4.30 - 4.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.17 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 1 H), 3.90 - 3.93 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 2.47 - 2.51 (m, 3 H)。m/z
(ESI, 正離子): 437.0 (M+H)+
。
表3.化合物148至154係根據描述於方法5中之程序如下製備：
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 1 | 起始材料 2 |
| 148 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶(中間物9) |
| 149 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-1,6-㖠啶 | (S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶(中間物9) |
| 150 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-1,6-㖠啶 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶(中間物9) |
| 151 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶(中間物9) |
| 152 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶(中間物12) |
| 153 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹唑啉 | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基喹唑啉(中間物44) |
| 154 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喹唑啉 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) | 7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基喹唑啉(中間物45) |
方法 6
實例155：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶。
在含有(S)-4-(4-氯-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物99) (0.1 g，0.303 mmol)、碳酸鈉(0.096 g，0.910 mmol，JT Baker)、(4-氯-2-氟苯基)酸(0.058 g，0.334 mmol，combi-blocks)、肆鈀三苯膦(0.018 g，0.015 mmol)之小瓶中添加1,4-二㗁烷(0.809 mL)及H2
O (0.202 mL)。在N2
下沖洗小瓶且在75度下攪拌反應混合物6 h。在冷卻之後，在DCM/H2
O中處理反應混合物且有機相經分離(相分離器)且在真空下濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，用0至10% MeOH(+1% NH3
)/DCM之梯度溶離，以獲得4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶(0.0134 g，0.032 mmol，10.43%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 3.81 - 3.83 (m, 3 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H)。m/z
(ESI, 正離子): 424.0 (M+H)+
。
表4.化合物156至164係根據描述於方法6中之程序如下製備：
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 1 | 起始材料 2 |
| 156 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(4-氯-7-甲基-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物98) |
| 157 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(4-氯-6,7-二甲基-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物97) |
| 158 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物100) |
| 159 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(8-氯-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物101) |
| 160 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物102) |
| 161 |  | 8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物102) |
| 162 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹㗁啉-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物104) |
| 163 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉 | (4-氯-2-氟苯基) | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹㗁啉-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(中間物103) |
| 164 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉 | (2,4-二氟苯基) | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹㗁啉-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(中間物104) |
方法 7
實例165：4-(反-4-氯環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶
步驟 1 ： (2S)-4-(4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 )-6,7- 二甲基喋啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉。
向50-mL圓底燒瓶中添加含4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基)-2-氯-6,7-二甲基喋啶(中間物50) (0.35 g，0.864 mmol)及(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) (0.159 g，0.951 mmol)之DMSO(20 mL)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.223 g，1.728 mmol)。在100℃下攪拌反應物2 h (藉由TLC監測)，接著用H2
O (30 mL)稀釋且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮，以得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(1 %至3% MeOH/DCM)純化粗材料，以提供呈黃色油狀之(2S)-4-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.3 g，0.560 mmol，64.8%產率)。
步驟 2 ： (S)-4-(4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己基 )-6,7- 二甲基喋啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉。
向10-mL圓底燒瓶中添加含(2S)-4-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.05 g，0.093 mmol)之1-丁醇(1.5 mL)。在N2
下沖洗反應物質15 min。接著向此反應物質中添加氫氧化鈀(II) (0.013 g，0.093 mmol)且在80℃下攪拌反應物4 h。經由矽藻土過濾反應混合物且將濾過物用H2
O (3 mL)稀釋且用DCM (2 × 5 mL)萃取。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色材料狀之(S)-4-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.030 g，0.056 mmol，59.8%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ： (S)-4-(6,7- 二甲基 -2-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉基 ) 喋啶 -4- 基 ) 環己 -1- 醇。
向50-mL圓底燒瓶中添加含(S)-4-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)-氧基)環己基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.28 g，0.521 mmol)之THF (5 mL)。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加HCl於二㗁烷中之溶液(1.302 mL，5.21 mmol)。使反應物升溫至RT且攪拌1.5 h (藉由LCMS監測)。在反應完成之後，添加H2
O (10 mL)並且用DCM (15 mL × 2)萃取。合併之有機層經大量Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得粗化合物。粗材料經吸收至矽膠塞上且藉由經由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(4 g)之層析來純化，用100% EtOAc溶離，以提供呈黃色油狀之(S)-4-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)喋啶-4-基)環己-1-醇(0.15 g，0.354 mmol，68.0%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4 ： 4-( 反 -4- 氯環己基 )-6,7- 二甲基 -2-((2S)-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 𠰌 啉基 ) 喋啶。
向100-mL圓底燒瓶中添加(S)-4-(6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)喋啶-4-基)環己-1-醇(0.150 g，0.354 mmol)及全氯乙烷(1.677 g，7.08 mmol)，隨後添加含碘化四丁銨(0.654 g，1.771 mmol)及三苯膦(0.464 g，1.771 mmol)之1,2-二氯乙烷(20 mL)。在60℃下攪拌反應物5 h (藉由LCMS監測)。完成後，使反應混合物冷卻至室溫，倒入H2
O中且用DCM (2 × 30 mL)萃取。有機萃取物用飽和NaCl (50 × mL)洗滌且經Na2
SO4
乾燥。濃縮溶液，以得到呈黃色油狀之粗材料。藉由矽膠層析(40% EtOAc/石油醚)純化粗材料以提供藉由製備型HPLC進一步純化之粗產物，以提供呈淡黃色有色固體狀之4-(反-4-氯環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶(0.017 g，0.038 mmol，10.86%產率) (7:2異構體混合物)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.59 - 4.80 (m, 2H), 4.51 (dt,J
= 10.2, 2.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.24 (s, 3H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.54 - 2.73 (m, 6H), 2.15 - 2.7 (m, 1H), 2.17 - 2.38 (m, 3H), 1.71 - 1.98 (m, 3H)。m/z
(ESI, 正離子): 442.3 (M+H)+
。
方法 8
實例166：4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶及
實例167：4-(2,4-二氟苯基)-7-乙基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶
向5 mL小瓶中添加(S)-4-胺基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)嘧啶-5-甲醛(中間物105) (2，0.164 g，0.410 mmol，125891-11-1)、甲基乙基酮(0.410 mL)及經研磨KOH (0.023 g，0.410 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。添加H2
O且將水相用HCl (1N)中和且用DCM (相分離器)萃取。在真空下濃縮溶劑且藉由矽膠層析(0至10% MeOH (+1% NH3
)/DCM)純化粗產物，以獲得：4-(2,4- 二氟苯基 )-6, 7- 二甲基 -2-((2S)-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 𠰌 啉基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶
(0.0502 g，0.115 mmol，28.0%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.71 (dt, J=6.62, 8.37 Hz, 1H), 7.59 (br dd, J=0.78, 3.11 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=2.59, 9.47, 10.25 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J=2.08, 8.43 Hz, 1H), 4.67-4.83 (m, 1H), 4.60 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.52 (br dd, J=2.47, 10.51 Hz, 1H), 3.93-4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。m/z
(ESI, 正離子): 437.0 (M+H)+
。4-(2,4- 二氟苯基 )-7- 乙基 -2-((2S)-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 𠰌 啉基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶
(0.0447 g，0.102 mmol，24.9%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 4.64 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。m/z
(ESI, 正離子): 437.2 (M+H)+
。
表5.化合物168至169係根據描述於方法8中之程序如下製備：
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 |
| 168 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-4-胺基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉)嘧啶-5-甲醛(中間物106) |
| 169 |  | 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | (S)-4-胺基-2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)-6-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-甲醛(中間物107) |
方法9
實例170：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶
步驟 1 ： 4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2-(6-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7- 甲基喋啶。
向50 mL圓底燒瓶中添加含2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) (600 mg，1.857 mmol)及1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物80) (881 mg，2.79 mmol)之二㗁烷；H2
O (9 mL，5:1 v/v)，隨後添加碳酸鉀(513 mg，3.71 mmol)。在N2
下沖洗反應物10 min。且添加PdCl2
(dppf)-DCM加成物(227 mg，0.279 mmol)且在70℃下攪拌反應物3 h。反應物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(40 mL)洗滌且濃縮濾過物。矽膠層析(70% EtOAc/己烷)，隨後用2 mL DCM/50 mL己烷研磨，提供呈灰白色固體狀之4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶(350 mg，0.734 mmol，39.5%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2 H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 2.81 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 2.69 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 1.01 (s, 3H), 0.92 (t, J = 1.0 Hz, 6H)。m/z
(ESI, 正離子): 477.1 (M+H)+
。
步驟 2 ： 4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2-((2R,4S)-2-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7- 甲基喋啶。
向圓底燒瓶(25 mL)中添加含4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶(20 mg，0.043 mmol)及1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I) (20 mg，0.043 mmol)之THF (10 mL)。在14 psi壓力下攪拌反應混合物且藉由TLC (EtOAc/石油醚混合物)監測。反應完成後，經由矽藻土過濾混合物且用乙酸乙酯(10 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾過物以獲得粗材料，藉由矽膠層析純化該粗材料且用80% EtOAc/己烷溶離，以提供呈棕色膠狀之順及反異構體之混合物4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶(10 mg，0.022 mmol，49.8%產率)。藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H 2 × 15 cm，5 um管柱，30% EtOH，F = 120 mL/min)純化外消旋混合物，以提供標題化合物(第一溶離峰) 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶(6 mg，0.013 mmol，14%產率；任意分配絕對立體化學；藉由NMR測定相對立體化學(順/反)；以及其他(不純)異構體)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.53 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 4.16 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.62 (m, 2 H), 3.56 - 3.45 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.31 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 1.06 - 0.96 (m, 2 H), 0.94 - 0.83 (m, 2 H)。m/z
(ESI, 正離子): 465.2 (M+H)+
。
表6.化合物171至203係根據描述於方法9中之程序如下製備：
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 171 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)吡啶(中間物81) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 172 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)吡啶(中間物81) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 173 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 2-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶(中間物82) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 174 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 2-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶(中間物82) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶(中間物13) |
| 175 |  | 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物49) |
| 176 |  | 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶(中間物49) |
| 177 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 178 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 179 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 180 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物80) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 181 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物80) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 182 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 183 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物19) |
| 184 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物19) |
| 185 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤。 任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 6-氯-8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物28) |
| 186 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 6-氯-8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物29) |
| 187 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 6-氯-8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物29) |
| 188 |  | 8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 6-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物30) |
| 189 |  | 8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 6-氯-8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物31) |
| 190 |  | 8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 6-氯-8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物31) |
| 191 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物32) |
| 192 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 193 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 194 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 195 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物34) |
| 196 |  | 5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 7-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物35) |
| 197 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物80) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 198 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物80) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 199 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物80) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 200 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物41) |
| 201 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物41) |
| 202 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物42) |
| 203 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學(順/反)。 | 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(中間物79) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物42) |
方法10
實例204：6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶；及
實例205：6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶
向10 mL小瓶中添加xantphos Pd G3 (1.46 mg，0.023 mmol)及2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) (89.6 mg，0.283 mmol)。將小瓶抽成真空且用N2
填充3次。添加0.2 mL THF，隨後溴化(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物74，1476 µL，0.339 mmol)。在50℃下攪拌混合物5 h，且懸浮液變為棕色溶液。混合物經濃縮，添加DCM且混合物用H2
O及2N HCl淬滅。用DCM萃取水層且合併之有機物經濃縮。矽膠層析(2%至60% EtOAc/EtOH 3/1摻混物/10% DCM/庚烷)，獲得呈非對映異構體之混合物形式之6,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(28 mg，0.063 mmol，22.17%產率)。藉由SFC (Chiralpak IG 2 × 25 cm，5 µm管柱；30% EtOH，F = 80 mL/min)純化混合物，以提供4種可能非對映異構體中之2者：
峰1：6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(3.45 mg，ee ＞99%)。1
H NMR (氯仿-d，400 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 5H), 3.69 (quin, 1H, J=5.5 Hz), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 11H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 1H)。m/z
(ESI, 正離子): 447.0 (M+H)+
。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。
峰2：6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(9.83 mg，ee ＞99%)。1
H NMR (氯仿-d，400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.91 (quin, 1H, J=8.1 Hz), 4.60 (dd, 1H, J=1.8, 11.4 Hz), 4.3-4.3 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 7H), 2.45 (br d, 1H, J=13.4 Hz), 2.1-2.3 (m, 3H)。m/z
(ESI, 正離子): 447.0 (M+H)+
。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。
表7.化合物206至230係根據描述於方法10中之程序如下製備：
實例231：(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 206 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 207 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 208 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物76) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 209 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物77) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 210 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 211 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 212 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 213 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物17) |
| 214 |  | 6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 215 |  | 6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(中間物59) |
| 216 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物78) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶(中間物16) |
| 217 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 218 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
| 219 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 220 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物37) |
| 221 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物38) |
| 222 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物42) |
| 223 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物42) |
| 224 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 225 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 226 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 227 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物41) |
| 228 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物75) | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物41) |
| 229 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物78) | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(中間物40) |
| 230 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。任意分配絕對立體化學。藉由NMR測定相對立體化學。 | 溴化(2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) (中間物78) | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物33) |
向1打蘭(dram)小瓶中稱重2-氯-7-甲基-4-(3-三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶(43.4 mg，0.138 mmol，中間物108)及(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(32.0 mg，0.165 mmol，中間物109)。小瓶經裝配有攪拌棒且添加乙腈(690 μL)，隨後N,N-二異丙基乙胺(53.5 mg，72.3 μL，0.414 mmol，Sigma-Aldrich Corporation)。靜置混合物以在24℃下攪拌且藉由LCMS隨時間監測。在觀測到足夠轉換之後，終止反應且如方法1中所描述分離且純化粗產物，以獲得(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉(22.5 mg，0.0478 mmol，35%產率)。1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.76 (br d,J
= 12.53 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.49 (dd,J
= 10.35, 2.72 Hz, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.57 (s, 6 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 5 H)。m/z
(ESI, 正離子): 472.0 (M+H)+
。
實例232：(S)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉
向1打蘭小瓶中稱重2-氯-7-甲基-4-(3-三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶(43.4 mg，0.138 mmol，中間物108)及(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(29.5 mg，0.165 mmol，Syngene)。小瓶經裝配有攪拌棒且添加乙腈(690 μL)，隨後N,N-二異丙基乙胺(53.5 mg，72.3 μL，0.414 mmol，Sigma-Aldrich Corporation)。靜置混合物以在24℃下攪拌且藉由LCMS隨時間監測。在觀測到足夠轉換之後，終止反應且如方法1中所描述分離且純化粗產物，以獲得(S)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(11.7 mg，0.0256 mmol，18.5%產率)。1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 4.87 (br d,J
= 11.63 Hz, 1 H), 4.61 (br dd, =10.44, 2.45 Hz, 1 H), 4.15 (br dd,J
= 11.90, 2.27 Hz, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.58 (s, 5 H), 2.52 - 2.53 (m, 1 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H)。m/z
(ESI, 正離子): 457.0 (M+H)+
。
方法
37
實例
309
：
6,7-
二甲基
-2-((2R,4S)-2-(2-
甲基吡啶
-4-
基
)
四氫
-2H-
哌喃
-4-
基
)-4-(6-(
三氟甲基
)
吡啶
-3-
基
)
喋啶
在氬氣下向經火焰乾燥之微波小瓶中饋入2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶(105 mg，308 μmol)、CPhos (25.8 mg，59.0 μmol)及THF (2.70 mL)。藉由氬使反應混合物脫氣持續5 min，接著逐滴添加溴化((2S
,4S
)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H
-哌喃-4-基)鋅(II) (1.54 mL，384 μmol)。反應瓶經密封且浸沒於60℃下之預加熱油浴中。在60℃下攪拌反應物隔夜。當藉由LCMS判定轉換完成時，將反應混合物冷卻至r.t.，用EtOAc (5 mL)稀釋且穿過二氧化矽墊(1 cm)。用EtOAc (10 mL)，隨後含10% MeOH之CH2
Cl2
沖洗二氧化矽。真空移除揮發物且藉由急驟層析(Isco RediSep®管柱24 g，使用50% EtOAc/CH2
Cl2
至100% EtOAc之梯度，隨後在10% MeOH/CH2
Cl2
下之5 CV)純化粗材料。蒸發選定級份，以產生所需6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)四氫-2H
-哌喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶(57.2 mg，39%)。LCMS: m/z (ESI) [M+H]+
481.20, tR
= 1.302 min。1
H NMR Major dia。(DMSO- d6
, 400 MHz): δH
1.77 (1H, q,J =
12.2 Hz), 2.06-1.93 (1H, m), 2.16 (1H, d,J =
13.1 Hz), 2.44 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.59 (1H, t,J =
11.6 Hz), 3.80 (1H, t,J =
11.8 Hz), 4.25 (1H, dd,J =
11.3, 4.2 Hz), 4.62 (1H, d,J =
11.2 Hz), 7.19 (1H, d,J =
5.3 Hz), 7.27 (1H, s), 8.15 (1H, d,J =
8.3 Hz), 8.37 (1H, d,J =
5.3 Hz), 8.90 (1H, d,J =
8.2 Hz), 9.59 (1H, s)。
方法
38
實例
394
：
4-(4-
氯
-2,3-
二氟苯基
)-7-
甲基
-2-((2R,4S)-2-(2-
甲基吡啶
-4-
基
)
四氫
-2H-
哌喃
-4-
基
)
喋啶
在經火焰乾燥之50 mL微波小瓶中添加2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-喋啶(100 mg，0.306 mmol)、乙酸鈀(6.9 mg，0.0306 mmol)、C-Phos (0.200 eq，27 mg，0.0611 mmol)及THF (3.5 mL)。在N2
下使反應混合物脫氣持續5 min且歷時30 min逐滴添加溴化溴-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]鋅溶液(0.17 M/THF) (1.8 mL，0.3057 mmol)。在22℃下攪拌混合物2 h。藉由添加飽和NaHCO3
(20 mL)淬滅反應物且用DCM (50 mL)萃取反應混合物。用DCM (2 × 50 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且在真空中移除溶劑。藉由使用EtOAc及己烷(0至100%)，接著使用MeOH及DCM (0至10%)之急驟層析(Isco RediSep®管柱40 g)純化粗材料，以獲得固體(100 mg)，藉由使用MeOH及10 mM甲酸銨水溶液之製備型HPLC (Gemini® 5 μm NX-C18 110 Å，100 × 30 mm管柱)進一步純化該固體，以獲得呈順式非對映異構體之混合物形式的4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-2-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶(32.3 mg，22%)及呈反式非對映異構體之混合物形式的4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-2-[外消旋-(2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶(2.8 mg，2%)。順式
異構體：ESI-MS (m/z+): 468.20 [M+H]+
, LC-RT: 1.307 min。1
H NMR (400 MHz, CD2
Cl2
) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d,J =
4.6 Hz, 1H), 4.55 (d,J =
11.5 Hz, 1H), 4.34 (dd,J =
10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (td,J =
11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm -133.01 (s), -138.66 (s)。反式
異構體： 1
H NMR (400 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.42 (d,J =
5.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d,J =
4.7 Hz, 1H), 4.78 (dd,J =
9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (td,J =
11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H)。
方法
39
實例
392
：
7-((2R,4S)-2-(1-
環丙基
-1H-
吡唑
-4-
基
)
四氫
-2H-
哌喃
-4-
基
)-2,3-
二甲基
-5-(3-(
三氟甲基
)
雙環
[1.1.1]
戊
-1-
基
)
吡啶并
[3,4-b]
吡
𠯤
步驟 1
：向7-氯-2,3-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (490 mg，1.50 mmol，中間物114)及1-環丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]吡唑(520 mg，1.64 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1461 mg，4.49 mmol)、水(1 mL)及Pd(dppf)Cl2
(109 mg，0.150 mmol)。接著在90℃下攪拌混合物隔夜。完成後，將混合物冷卻至rt且用EtOAc稀釋。接著，將有機層用水，接著鹽水洗滌，且經無水MgSO4
乾燥，經由二氧化矽塞過濾且真空濃縮。接著藉由使用DCM/EtOAc梯度(20%至100%)之急驟層析純化殘餘物，以獲得呈淺黃色泡沫狀之所需材料(560 mg，75%)。1
H NMR (400 MHz,氯仿-d): δ ppm 7.69 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.18 (1H, s), 5.42 (1H, d,J =
2.9 Hz), 4.09-4.16 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 2.74 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.62 (6H, s), 1.10-1.13 (2H, m), 0.97-1.03 (2H, m)。
步驟 2
：於氬氣氛圍下向含有含2,3-二甲基-7-[(6R)-6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (1.00 eq，254 mg，0.528 mmol)之乙醇(8 mL)之燒瓶中添加PtO2
(0.710 eq，85 mg，0.374 mmol)。用氫吹掃系統且在1 atm H2
下攪拌隔夜。當藉由LCMS及1
H NMR判定反應完成時，將混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾且蒸發。粗材料不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3
：於氬氣氛圍下向含有含2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1,2,3,4-四氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (1.00 eq，254 mg，0.521 mmol)之DCE (5 mL)的燒瓶中添加MnO2
(20.1 eq，900 mg，10.5 mmol)。接著在50℃下攪拌反應物隔夜。完成後，使混合物冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋且經由二氧化矽塞過濾，且在真空中蒸發溶劑。藉由使用35%至100% DCM/EtOAc梯度之管柱層析純化殘餘物，以獲得呈11:1非對映異構混合物形式之所需材料。藉由使用Gemini® 5 um NX-C18 110 Å，100 × 30 mm管柱及55%至75%甲醇/水(10 mm甲酸銨)梯度之逆相層析進一步純化，得到在凍乾之後呈白色固體狀之所需材料(113 mg，45%)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ ppm 7.54 (1H, s), 7.48 (2H, s), 4.55 (1H, d,J =
11.2 Hz), 4.25 (1H, d,J =
11.4 Hz), 3.84-3.78 (1H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.30 (1H, d,J =
13.1 Hz), 2.02-1.95 (3H, m), 1.10 (2H, m), 1.04-0.97 (2H, m)。LCMS: m/z (ESI) [M+H]+
484.2
方法
40
實例
346
：
4-(5-(2,4-
二氟苯基
)-2,3-
二甲基
-1,6-
㖠啶
-7-
基
)-2-(2-
甲基吡啶
-4-
基
)
𠰌
啉
步驟 1
：向50 mL微波小瓶中饋入(2,4-二氟苯基)酸(556 mg，3.52 mmol)、5,7-二氯-2,3-二甲基-1,6-㖠啶(800 mg，3.52 mmol)、碳酸銫(3.44 g，10.6 mmol)、1,4-二㗁烷(16 mL)及水(4.8 mL)。將反應混合物用氮氣脫氣持續10 min。添加Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
(144 mg，0.176 mmol)且在40℃下加熱混合物1 h。將混合物冷卻至r.t.且用DCM (50 mL)及水(10 mL)稀釋。用DCM (2 × 25 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮。藉由使用EtOAc及己烷(30至40%)之矽膠層析(80 g SilicaSep濾筒)純化殘餘物，以獲得呈固體狀之7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶(660 mg，2.17 mmol，62%)。ESI-MS (m/z+): 305.1 [M+H]+
, LC-RT: 2.09 min。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.70 (d,J =
2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CDCl3
) δ ppm -107.43 (s), -109.37 (s)。
步驟 2 ：
使含7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶(50 mg，0.164 mmol)、氯化2-(2-甲基-4-吡啶基)𠰌啉-4-鎓(36 mg，0.169 mmol)、三級丁醇鈉(63 mg，0.658 mmol)及Pd(amphos)Cl2
(12 mg，0.0164 mmol)之混合物的10 mL微波小瓶經歷三次真空/氮填充循環。添加1,4-二㗁烷(2.5 mL)且在80℃下攪拌混合物5 h。將混合物冷卻至r.t.，且用EtOAc (50 mL)及水(20 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由使用MeOH及二氯甲烷(20至30%)之矽膠層析(SilicaSep® 24 g濾筒)純化殘餘物以獲得油狀物，藉由使用乙腈及水(80至90%)之ACCQ製備型HPLC之逆相層析(Gemini 150 × 30 mm C18管柱)進一步純化該油狀物，以獲得呈黃色固體狀之4-[5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶-7-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)𠰌啉(19 mg，0.0410 mmol，25%)。ESI-MS (m/z+): 447.20 [M+H]+, LC-RT: 2.313 min。1
H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.45 (d,J =
5.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d,J =
5.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.64 (dd,J =
10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.46 (d,J =
12.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.85 (dd,J =
12.7, 10.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm -109.71 (s), -110.69 (s)。
方法
41
實例
389
及
390
：
4-(4-
氯
-3,5-
二氟
-
苯基
)-6,7-
二甲基
-2-[(2R,4S)-2-(2-
甲基
-4-
吡啶基
)
四氫哌喃
-4-
基
]
喋啶及
4-(4-
氯
-3,5-
二氟
-
苯基
)-6,7-
二甲基
-2-[(2R,4R)-2-(2-
甲基
-4-
吡啶基
)
四氫哌喃
-4-
基
]
喋啶
步驟 1
：向100 mL圓底燒瓶中饋入2,4-二氯-6,7-二甲基-喋啶(3.00 g，13.1 mmol)及THF (40 mL)。使溶液冷卻至-10℃且逐滴添加NaSMe (1.01 g，14.4 mmol)於水(5 mL)中之懸浮液。使混合物升溫至r.t.且攪拌17 h。混合物用DCM (50 mL)及水(10 mL)稀釋。用DCM (2 × 10 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由使用EtOAc及己烷(50至60%)之矽膠層析(80 g SilicaSep管柱)純化粗殘餘物，以獲得呈淡黃色固體狀之2-氯-6,7-二甲基-4-甲基磺醯基-喋啶(1.92 g，7.98 mmol，61%)。ESI-MS (m/z+): 241.0 [M+H]+
, LC-RT: 2.907 min。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 2.79 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
步驟 2
：向50 mL微波小瓶中饋入2-氯-6,7-二甲基-4-甲基磺醯基-喋啶(600 mg，2.49 mmol)、Pd2
(dba)3
(36 mg，0.0626 mmol)及三(2-呋喃基)膦(30 mg，0.129 mmol)於THF (12 mL)中之溶液且使其經歷三次真空/氮填充循環。接著在25℃下逐滴添加溴化溴-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]鋅溶液(0.16 M於THF中，23 ml，3.74 mmol)且攪拌混合物44 h。混合物用DCM (100 mL)及飽和NaHCO3
(20 mL)稀釋。用DCM (2 × 50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由使用EtOAc及己烷(0至100%)，接著MeOH及DCM (5至15%)之矽膠層析(SilicaSep 40 g濾筒)純化殘餘物以獲得油狀物，藉由使用乙腈及0.1%甲酸水溶液之逆相層析(30 g C-18濾筒)進一步純化該油狀物，以獲得呈固體狀之6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-4-甲基磺醯基-喋啶(255 mg，0.655 mmol，26%)。ESI-MS (m/z+): 382.10 [M+H]+
, LC-RT: 2.136 min。1
H NMR (400 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm 8.41 (d,J =
4.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d,J =
4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H)。
步驟 3
：在經火焰乾燥之50 mL微波小瓶中添加6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-4-甲基磺醯基-喋啶(122 mg，0.320 mmol)、Pd(OAc)2
(1.8 mg，0.0080 mmol)、SPhos (6.6 mg，0.016 mmol)及THF (1 mL)。在N2
下將反應混合物脫氣持續5 min且在25℃下歷時30 min逐滴添加氯化氯-(4-氯-2,3-二氟-苯基)鋅溶液(0.089 M於THF中) (5.3 mL，0.4797 mmol)。在25℃下攪拌混合物2 h。藉由添加飽和NaHCO3
(20 mL)淬滅反應物且用DCM (50 mL)萃取反應混合物。用DCM (2 × 50 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且在真空中移除溶劑。藉由使用EtOAc及己烷(0至100%)，接著使用MeOH及DCM (10至20%)之急驟層析(Isco RediSep®管柱40 g)純化粗材料，以獲得固體(34 mg)，藉由使用MeOH及碳酸氫銨水溶液之製備型HPLC (Gemini® 5 μm NX-C18 110 Å，100 × 30 mm)進一步純化該固體，以獲得順式異構體4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[外消旋-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶(14 mg，0.0277 mmol，9%)之混合物作為一個峰及反式異構體4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[外消旋-(2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶(4.5 mg，0.00907 mmol，3%)之混合物作為另一峰。順式
異構體：ESI-MS (m/z+): 482.2 [M+H]+
，LC-RT: 1.598 min。1
H NMR (400 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm 8.41 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d,J =
4.0 Hz, 1H), 4.56 (dd,J =
11.3, 1.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm -113.77 (s), -113.80 (s)。反式
異構體：ESI-MS (m/z+): 482.2 [M+H]+
, LC-RT: 1.560 min。1
H NMR (400 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm 8.42 (d,J =
5.0 Hz, 1H), 8.35 (d,J =
8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d,J =
4.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, CD2
Cl2
) δ ppm -113.54 (s), -113.56 (s)。
方法
42
實例
341
：
2-(1-
環丙基吡唑
-4-
基
)-4-[5-(2,4-
二氟苯基
)-2-
甲基
-
吡啶并
[3,4-b]
吡
𠯤
-7-
基
]
𠰌
啉
向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤(90 mg，0.309 mmol)、氯化2-(1-環丙基吡唑-4-基)𠰌啉-4-鎓(85 mg，0.370 mmol)及三級丁醇鈉(26 mg，0.269 mmol)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加XPhos Pd G4 (19 mg，0.022 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。將反應物冷卻至r.t.且添加水。經矽藻土過濾固體且用EtOAc沖洗。用EtOAc自濾液中萃取產物且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗材料，用20至100% EtOAc/己烷溶離，以提供呈橙色固體狀之標題化合物2-(1-環丙基吡唑-4-基)-4-[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]𠰌啉(65 mg，0.138 mmol，45%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (td,J =
8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (td,J =
9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (td,J =
8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.56 (dd,J =
10.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (d,J =
13.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 2H), 3.21 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)。LC/MS (ESI+
) m/z = 449.2 [M+H]+
方法
44
實例
402
：
8-(4-
氯
-2-
氟苯基
)-6-(2-(1-
環丙基
-1H-
吡唑
-4-
基
)
四氫
-2H-
哌喃
-4-
基
)-2,3-
二甲基吡啶并
[2,3-b]
吡
𠯤
步驟 1
：向6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (1 g，4.4 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H2
O (4 mL)中之溶液中添加1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.4 g，4.4 mmol)及K2
CO3
(1.8 g，13 mmol)且用氮氣吹掃反應混合物。接著添加Pd(dppf)Cl2
∙DCM (0.29 g，0.36 mmol)且在80℃下加熱反應混合物5 h。接著使反應混合物冷卻至RT且藉由LCMS監測。完成後，用乙酸乙酯(3 ×200 ml)萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物。經由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，以獲得呈紫色固體狀之8-氯-6-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (1.3 g，76%)。LCMS: (M+H)+
=382.0；
步驟 2 ：
向250 mL圓底燒瓶中添加含4-氯-2-氟-1-碘苯(2.2 g，8.6 mmol)之THF (40 mL)。將混合物冷卻至-40℃且逐滴添加iPrMgCl (4.7 mL，9.5 mmol) (2 M溶液於THF中)且在-40℃攪拌30 min，接著將反應混合物冷卻至-78℃。接著逐滴添加ZnCl2
(4.3 mL，8.6 mmol) (2 M溶液於THF中)且使反應混合物升溫至RT且添加40 mL THF且攪拌10 min，以得到碘化(4-氯-2-氟苯基)鋅(II)，其直接用於下一反應中。
向用N2
吹掃且維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中置放含8-氯-6-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (1.1 g，2.9 mmol)及PdCl2
(Atmphos)2
(0.1 g，0.14 mmol)之THF (10 mL)。攪拌反應混合物且添加碘化(4-氯-2-氟苯基)鋅(II) (2.2 g，8.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40 min且藉由LCMS監測。完成後，用H2
O (200 mL)淬滅反應混合物。用EA (3 × 200 ml)萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物。經由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (900 mg，64%)。LCMS: (M + H)+
= 476.0。
步驟 3 ：
向8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (400 mg，0.84 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加Rh(cod)dppf.BF4
(122 mg，0.17 mmol)且在室溫下用氫吹掃反應混合物3 h。藉由LCMS監測反應。完成後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到粗殘餘物。經由矽膠層析(PE:EA = 1:2)純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (123 mg，31%)。LCMS: (M+H)+
= 478.0。
表8.實例1至232之分析資料
表8A.額外化合物
| 實例編號 | NMR | M+H |
| 1 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.74 (br d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 4.77 (br d, J=12.6 Hz, 1 H), 4.64 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.54 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H) | 440.0 |
| 2 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.73 (br t, J=7.91 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.82, 9.60 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 4.77 (br d, J=11.94 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.41-4.60 (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 1H), 3.57-3.78 (m, 2H), 3.16-3.35 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.98-1.07 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H) | 466.0 |
| 3 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.46 (br d, J=4.67 Hz, 1H), 7.75 (br t, J=7.91 Hz, 1H), 7.64 (br dd, J=2.08, 9.86 Hz, 1H), 7.50 (br dd, J=1.95, 8.17 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 4.81-4.95 (m, 1H), 4.73 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.64 (br dd, J=1.82, 10.12 Hz, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 3.77 (dt, J=1.69, 11.74 Hz, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 2.67 (s, 3H) (由於與溶劑峰重疊，未觀測到一個Me單峰) | 451.0 |
| 4 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (s, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 7.77 (t,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.66 (dd,J = 9.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.85 (d,J = 13.2 Hz, 1 H), 4.73 (d,J = 11.7 Hz, 2 H), 4.15 (d,J = 11.3 Hz, 1 H), 3.77 (t,J = 11.4 Hz, 1 H), 3.25 - 3.45 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H) | 452.1 |
| 5 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.53 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 4.59 - 4.78 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 3.71 - 3.85 (m, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 2.65 - 2.67 (m, 3 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 1.89 - 2.05 (m, 1 H), 1.56 - 1.75 (m, 1 H) | 430.0 |
| 6 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 - 8.59 (m, 1 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 4.72 - 4.84 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 2.61 - 2.70 (m, 3 H) | 424.2 |
| 7 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 - 8.56 (m, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 4.73 - 4.83 (m, 1 H), 4.62 - 4.68 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 2.64 - 2.66 (m, 3 H), 1.00 - 1.05 (m, 2 H), 0.91 - 0.96 (m, 2 H) | 450.0 |
| 8 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 - 8.58 (m, 1 H), 8.42 - 8.49 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.45 (td, J=9.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 3 H), 4.82 - 4.93 (m, 1 H), 4.70 - 4.77 (m, 1 H), 4.61 - 4.67 (m, 1 H), 4.12 - 4.23 (m, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.66 - 2.67 (m, 3 H), 2.49 - 2.49 (m, 3 H) | 435.2 |
| 9 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.55 (m, 1 H), 7.78 - 7.90 (m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 3.61 - 3.75 (m, 2 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 2.64 - 2.66 (m, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 3 H), 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H) | 446.2 |
| 10 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.57 (m, 1 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.64 - 2.68 (m, 3 H), 2.48 - 2.49 (m, 3 H), 2.42 - 2.44 (m, 3 H) | 431.2 |
| 11 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 - 8.55 (m, 1 H), 7.70 - 7.85 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 4.49 - 4.98 (m, 5 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 - 4.15 (m, 1 H), 4.04 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.54 - 3.79 (m, 1 H), 3.2-3.3 (m, 2 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.59 - 2.65 (m, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H) | 434.0 |
| 12 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.53 (m, 1H), 7.82 (br s, 1 H), 7.45 (br s, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.52 (dd, J=10.26,2.45 Hz, 1 H), 4.03 (br d, J=10.90 Hz, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 3 H), 0.99 - 1.05 (m, 2 H), 0.93 - 0.99 (m, 2 H) | 460.0 |
| 13 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 0.98 (m, 2 H) 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.59 - 2.65 (m, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 2 H) 4.03 (br d, J=11.63Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=10.26, 2.63 Hz, 1 H) 4.63 (dt, J=16.53, 8.45 Hz, 1 H) 4.82 (br s, 1 H) 7.48 (s, 1H) 7.85 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) | 460.0 |
| 14 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 4.77-5.19 (m, 2H), 4.74 (dd, J=2.36, 10.17 Hz, 1H), 4.59 (quin, J=8.72 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=11.08 Hz, 1H), 3.78 (dt, J=2.63, 11.67 Hz, 1H), 3.31-3.46 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 4H) | 446.2 |
| 15 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm δ ppm 2.48 - 2.52 (m, 4 H) 2.54 - 2.61 (m, 4 H) 2.63 (s, 4 H) 3.75 (td,J=11.72, 2.72 Hz, 1 H) 4.17 (br d, J=9.99 Hz, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 3 H) 4.89 (br s, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 8.47 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) | 445.0 |
| 16 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.59 (m, 2 H) 2.61 - 2.65 (m, 3 H) 2.73 (br d, J=10.72 Hz, 2 H) 3.05 (br s, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 4.17 (br d, J=11.44 Hz, 1 H) 4.60 - 4.67 (m, 2 H) 4.92 (br s, 1 H) 7.27 (br d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H) | 445.0 |
| 17 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.83 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.52 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.85 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.83 (td, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.40 (t, J=12.2 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J=13.4, 10.3 Hz, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H) | 488.1 |
| 18 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.28 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.88 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.83 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.26 - 3.47 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H) | 456.2 |
| 19 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1H, dd, J=7.8, 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.2, 0.9 Hz), 7.59 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.90 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J=10.4, 2.8 Hz), 4.12 - 4.18 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.84 (1H, td, J=11.5, 2.8 Hz), 3.37 - 3.48 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J=13.4, 10.3 Hz), 2.77 (3H, s), 2.69 (3H, s) | 471.1 |
| 20 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 2H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (d, J = 9.0 Hz, 6H) | 417.1 |
| 21 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.81 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 4.73 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.61 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=10.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.02 (br d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (td, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H) | 454.0 |
| 22 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.72 (br t, J=7.91 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.95, 9.73 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.82, 8.30 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.73 (br d, J=12.46 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=2.34, 10.38 Hz, 1H), 3.91-4.08 (m, 1H), 3.59-3.75 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.98-1.06 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 2H) | 480.2 |
| 23 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.25 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.83 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.69 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=10.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.76 (td, J=11.8, 2.7 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H) | 465.0 |
| 24 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 2 H), 7.75 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 4.81 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.70 (t, J=10.2 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 2.66 (d, J=6.3 Hz, 4 H), 2.55 (s, 6 H) | 466.1 |
| 25 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 2 H), 7.75 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 4.81 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.70 (t, J=10.2 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 2.66 (d, J=6.3 Hz, 4 H), 2.55 (s, 6 H) | 466.1 |
| 26 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 2 H), 4.70 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.57 (br d, J=13.2 Hz, 3 H), 3.98 (br t, J=12.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.85 (m, 4 H), 3.50 - 3.68 (m, 5 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 2 H), 2.65 (s, 6 H), 2.51 (br s, 6 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 1.90 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 (dq, J=12.3, 7.6 Hz, 1 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H) (應注意：此為非對映異構體之外消旋1:1混合物) | 444.0 |
| 27 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.82 (m, 1 H), 7.28 - 7.53 (m, 1 H), 4.74 - 4.86 (m, 1 H), 4.79 (br d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.64 (br d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 4.52 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.41 - 4.47 (m, 1 H), 4.43 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.28 - 4.40 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 3.76 - 3.86 (m, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 4 H) | 443.0 |
| 28 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 3.02 (br dd,J =13.17,10.45 Hz, 1 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.58 (td,J =11.49, 2.63 Hz, 1 H) 3.77 - 3.86(m, 4 H) 3.95 (dt,J =9.85, 1.70 Hz, 1 H) 4.34 - 4.39 (m, 2 H) 4.41 - 4.48 (m, 2 H) 4.53 (br d,J =13.44Hz, 1 H) 4.66 (br d,J =13.26 Hz, 1 H) 4.89 (br s, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) | 411.0 |
| 29 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 (br dd, J=6.90, 5.09 Hz, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 10 H), 2.61 (br s, 2 H), 2.35 - 2.48 (m, 3 H), 1.50 (s, 1 H), 1.35 (s, 1 H), 1.23 (br s, 1 H), 1.03 - 1.18 (m, 3 H), 0.85 (s, 1 H) | 399.0 |
| 30 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.93 (br s, 1 H), 4.67 (br d, J=13.26 Hz, 2 H), 4.54 (br d, J=13.08 Hz, 1 H), 4.43 (br dd, J=10.08, 2.27 Hz, 2 H), 4.19 (br s, 1 H), 3.95 (br d, J=11.44 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (br dd, J=9.26, 4.90 Hz, 1 H), 3.59 (td, J=11.44, 2.72 Hz, 1 H), 3.25 - 3.14 (m, 1 H), 3.12 - 3.06 (m, 1 H), 3.03 (dd, J=13.26, 10.35 Hz, 1 H), 2.53 - 2.51 (m, 2 H) | 449.0 |
| 31 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44 (td, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.75 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.62 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.02 (br d, J=10.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.69 (td, J=11.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H) | 438.2 |
| 32 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.27 (td, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.74 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.62 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 3.58 - 3.78 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 0.99 - 1.08 (m, 2 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H) | 464.2 |
| 33 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.64 - 2.66 (m, 3H), 3.03 (br t, J=11.68 Hz, 1H), 3.23 - 3.27 (m, 1H), 3.76 (td, J=11.68, 2.72 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=9.34 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=10.25, 2.47 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=13.10 Hz, 1H), 4.84 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 7.44 (td, J=9.86, 2.47 Hz, 1H), 7.78 (td, J=8.34, 6.68 Hz, 1H), 8.46 (d, J=4.93 Hz, 1H) | 449.2 |
| 34 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.44 (td, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (td, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.71 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.59 (br d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 3.81 (br t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.64 (q, J=7.7 Hz, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.09 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 (br dd, J=12.8, 10.8 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 1.56 - 1.71 (m, 1 H) | 428.0 |
| 35 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 7.44 (td, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.29 (td, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 4.58 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 4.01 (br d, J=10.6 Hz, 1 H), 3.81 (br t, J=5.8 Hz, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.57 (td, J=11.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.48 (br t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 2.94 (br dd, J=13.0, 10.6 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H) | 428.0 |
| 36 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.44 (td, J=9.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (td, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.71 (br d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.59 (br d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.98 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.64 (q, J=7.7 Hz, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 3.35 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.91 (dd, J=12.9, 10.7 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H) | 428.0 |
| 37 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 4.74 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.61 (br d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=10.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (td, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.51 (br s, 3 H), 2.42 (s, 3 H) | 434.2 |
| 38 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 4.62 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=10.4, 2.5 Hz, 1 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 2 H), 3.17 - 3.27 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.51 (br s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 0.99 - 1.07 (m, 2 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H) | 460.2 |
| 39 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.25 (br d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 4.84 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.70 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=10.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 3.76 (td, J=11.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H) | 445.2 |
| 40 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.00 (br d, 1H, J=11.7 Hz), 4.83 (br d, 1H, J=13.8 Hz), 4.59 (dd, 1H, J=2.7, 10.3 Hz), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 8H) | 422.2 |
| 41 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.53 (d, J=5.18 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 (d, J=5.30 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=13.06 Hz, 1 H), 4.93 (br d, J=13.58 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=10.52, 2.64 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J=11.66, 2.54 Hz, 1 H), 3.83 (td, J=11.77, 2.80 Hz, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.30 (ddd, J=13.55, 11.90, 3.58 Hz, 1 H), 2.95 - 3.10 (m, 1 H), 2.56 - 2.83 (m, 11 H) | 433.2 |
| 42 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.06 (br d, 1H, J=13.2 Hz), 4.89 (br d, 1H, J=13.8 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J=2.7, 10.3 Hz), 4.13 (br d, 1H, J=11.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.83 (dt, 1H, J=2.7, 11.5 Hz), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 10H) | 448.0 |
| 43 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.07 (br d, 1H, J=13.5 Hz), 4.88 (br d, 1H, J=12.2 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.13 (br d, 1H, J=10.6 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.82 (dt, 1H, J=2.8, 11.5 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.11 (qd, 1H, J=9.0, 17.7 Hz), 2.6-2.7 (m, 10H) | 448.0 |
| 44 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.83 (m, 1 H), 7.28 - 7.54 (m, 1 H), 5.81 - 6.27 (m, 1 H), 5.77 - 6.21 (m, 1 H), 4.61 - 4.86 (m, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 4.02 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.67 (td, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 2.83 - 2.98 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 6 H), 2.39 - 2.44 (m, 1 H), 2.42 (br t, J=8.9 Hz, 3 H) | 430.0 |
| 45 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.68 - 7.87 (m, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 1 H), 6.11 - 6.56 (m, 1 H), 6.05 - 6.64 (m, 1 H), 4.46 - 4.87 (m, 4 H), 4.03 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 3 H), 3.61 - 3.62 (m, 1 H), 3.57 - 3.74 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 6 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 0.91 - 1.37 (m, 2 H) | 430.0 |
| 46 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.44 - 4.59 (m, 2 H), 4.01 (br d, J=11.26 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 2.78 (br t, J=12.35 Hz, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 11 H) | 456.0 |
| 47 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 0.99 (m, 2 H) 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 4 H) 2.58 (s, 3 H) 2.59 - 2.63 (m, 3 H) 2.91 (ttd, J=13.89, 13.89, 9.37, 9.37, 4.72 Hz, 1 H) 3.20 - 3.25 (m, 1 H) 3.63 - 3.69 (m, 1 H) 3.69 - 3.73 (m, 1 H) 4.02 (br d, J=11.63 Hz, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 2 H) 4.69 (br s, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 5.95 (br s, 1 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) | 456.0 |
| 48 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.98 (m, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 1 H), 6.20 - 6.57 (m, 1 H), 4.54 - 4.92 (m, 4 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.79 - 2.92 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 8 H), 2.55 - 2.58 (m, 2 H), 0.95 - 1.15 (m, 4 H) | 456.0 |
| 49 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.72 - 4.87 (m, 1 H), 4.67 (br s, 1 H), 4.46 - 4.63 (m, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 3.61 - 3.74 (m, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.17 (br d, J=5.27 Hz, 1 H), 2.79 (br t, J=12.53 Hz, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 10 H), 0.90 - 1.06 (m, 4 H) | 482.0 |
| 50 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.79 (br s, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 2 H), 4.51 (dd, J=10.35, 2.54 Hz, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 2.65 - 2.77 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 9 H), 0.91 - 1.07 (m, 4 H) | 474.0 |
| 51 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 9.45 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 5.30 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 5.01 (br d, 1H, J=13.5 Hz), 4.7-4.9 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 1H), 3.91 (dt, 1H, J=2.7, 11.7 Hz), 3.44 (br t, 1H, J=11.0 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 10H) | 460.0 |
| 52 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.46 (br s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 5.30 (br d, J=12.85 Hz, 1 H), 5.01 (br d, J=13.36 Hz, 1 H), 4.72 - 4.91 (m, 2 H), 4.31 (br dd, J=11.74, 2.01 Hz, 1 H), 3.91 (td, J=11.68, 2.72 Hz, 1 H), 3.44 (br t, J=11.22 Hz, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 3 H), 2.64 - 2.83 (m, 10 H) | 460.0 |
| 53 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 - 8.58 (m, 1 H), 7.18 - 7.41 (m, 2 H), 5.97 - 6.31 (m, 1 H), 5.85 - 6.45 (m, 1 H), 4.52 - 5.05 (m, 5 H), 4.00 - 4.30 (m, 2 H), 3.73 - 3.92 (m, 1 H), 3.70 - 3.87 (m, 1 H), 3.5-3.3 (m, 3H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 2.62 - 2.70 (m, 6 H), 2.54 - 2.58 (m, 3 H) | 441.0 |
| 54 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 - 8.61 (m, 1 H), 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.31 (br d, J=4.9 Hz, 1 H), 6.22 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 - 6.51 (m, 1 H), 4.59 - 5.02 (m, 4 H), 4.17 - 4.27 (m, 1 H), 4.21 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.65 (d, J=20.0 Hz, 6 H), 2.55 (s, 3 H) | 441.0 |
| 55 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 4.96 (br s, 1 H), 4.80 (br d, J=10.17 Hz, 2 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 4.20 (br d, J=11.08 Hz, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.36 - 3.54 (m, 1 H), 3.23 - 3.34 (m, 2 H), 2.54 - 2.72 (m, 15 H) | 459.0 |
| 56 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (br d, J=4.90 Hz, 1 H), 4.88 (br s, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 4.49 - 4.57 (m, 1 H), 4.16 (br d, J=11.26 Hz, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.20 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 (br s, 1 H), 2.79 (br t, J=12.53 Hz, 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 12 H), 2.47 - 2.51 (m, 2 H) | 467.0 |
| 57 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.10 (td, 1H, J=1.6, 11.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 3H) | 434.0 |
| 58 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (s, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 4.85 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J=11.7, 3.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (td, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 3.26 (dd, J=13.4, 10.4 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H) | 450.0 |
| 59 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.4, 6.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.01 - 7.09 (2H, m), 5.05 (1H, s), 4.86 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.07 - 4.15 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.82 (1H, t, J=11.2 Hz), 3.37 (1H, t, J=12.1 Hz), 3.27 (1H, dd, J=13.4, 10.3 Hz), 2.74 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.31 (3H, s) | 434.2 |
| 60 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 - 8.50 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.64 (dt, J= 10.6, 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 2 H), 4.54 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.10 (d, J= 9.94 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (td, J= 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H) | 438.2 |
| 61 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (s, 1 H), 7.47 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.85 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.30 (dd, J=13.4, 10.3 Hz, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H) | 456.2 |
| 62 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.11 (td, J= 9.7, 6.4 Hz, 1 H), 5.02 (bs, 1 H), 4.85 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 4.62 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 4.12 (d, J= 11.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (td, J= 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.20 - 3.39 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H) | 456.2 |
| 63 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.99 (br d, 1H, J=13.2 Hz), 4.7-4.9 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J=2.8, 10.2 Hz), 4.1-4.1 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (dt, 1H, J=2.9, 11.5 Hz), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.6-2.6 (m, 6H) | 460.0 |
| 64 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.72 (br d, J=12.72 Hz, 1 H), 4.61 (br s, 1 H), 4.48 (dd, J=10.35, 2.54 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 2.60 (d, J=4.00 Hz, 6 H), 2.57 (s, 6 H), 0.90 - 1.07 (m, 4 H) | 486.0 |
| 65 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.24 (br d, J=4.90 Hz, 1 H), 4.83 (br d, J=12.72 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 4.59 (dd, J=10.35, 2.36 Hz, 1 H), 4.14 (br dd, J=11.54, 2.45 Hz, 1 H), 3.73 (td, J=11.67, 2.63 Hz, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 11 H), 2.44 - 2.54 (m, 3 H) | 471.0 |
| 66 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.83 (d, J= 13.4 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J= 10.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J= 26.1, 9.5 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.80 (td, J= 11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J= 29.6, 17.4 Hz, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 1.92 - 2.12 (m, 6 H) | 444.1 |
| 67 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.67 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.75 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.57 (ddd, J=18.7, 11.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.33 (s, 4 H), 4.02 (ddd, J=11.4, 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.72 (td, J=11.3, 2.8 Hz, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 2 H), 2.56 (d, J=10.9 Hz, 6 H), 1.49 - 1.56 (m, 4 H), 1.06 (s, 6 H) | 437.3 |
| 68 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 2.08 - 2.18 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.53 (s, 3H) 3.07 (br t, J=11.53 Hz, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.61 (td, J=11.49, 2.82 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.93 -4.00 (m, 1 H) 4.15 (br s, 2 H) 4.43 - 4.55 (m, 2 H) 4.61 (br d, J=11.26 Hz, 1 H) 4.77 (br s, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) | 445.0 |
| 69 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 4.61 (br d, J=11.08 Hz, 1 H) 4.49 (br d, J=12.72 Hz, 2 H) 4.45 (br dd, J=10.17, 2.54 Hz, 1 H) 4.13 (br d, J=17.62 Hz, 1 H) 3.88 - 3.99 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.17 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 3.08 - 3.14 (m, 1 H) 3.03 - 3.08 (m, 1 H) 2.51 - 2.54 (m, 3 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 1.97 (br d, J=11.44 Hz, 1 H) 1.90 (br dd, J=9.08, 5.81 Hz, 3 H) 1.58 - 1.66 (m, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 1 H) | 427.0 |
| 70 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.76 - 4.91 (m, 1 H), 4.62 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 4.41 - 4.56 (m, 4 H), 4.04 - 4.21 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 3.60 (td, J=11.44, 2.72 Hz, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 4 H), 3.02 - 3.24 (m, 4 H), 2.51 - 2.54 (m, 3 H), 1.97 (br d, J=10.54 Hz, 1 H), 1.85 - 1.93 (m, 3 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H) | 427.0 |
| 71 | 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=13.8 Hz, 3 H), 4.55 - 4.70 (m, 4 H), 4.04 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.91 (d, J=3.1 Hz, 3 H), 3.74 (td, J=11.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 3 H), 2.60 (d, J=4.8 Hz, 6 H) | 431.1 |
| 72 | 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.68 (s, 1 H), 7.53 - 7.55 (m, 1 H), 4.80 (t, J=10.9 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=10.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 4.00 - 4.05 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.73 (td, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 2.56 (d, J=5.9 Hz, 6 H), 1.89 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 1.77 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 1.18 (d, J=5.6 Hz, 6 H) | 423.3 |
| 73 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.55 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 1 H), 4.40 - 4.45 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 4.01 - 4.08 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 3 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.01 - 3.06 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 3 H) | 439.0 |
| 74 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 - 8.88 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 1 H), 4.19 - 4.26 (m, 1 H), 4.01 - 4.08 (m, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 3 H), 3.73 - 3.78 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 2.53 - 2.57 (m, 3 H) | 439.0 |
| 75 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.53 (m, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 4.41 - 4.46 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 2 H), 4.01 - 4.06 (m, 1 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 3 H), 1.35 - 1.40 (m, 3 H) | 453.0 |
| 76 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.54 (m, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 4.54 - 4.59 (m, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.01 - 4.06 (m, 1 H), 3.72 - 3.77 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.01 - 3.06 (m, 1 H), 2.64 - 2.68 (m, 3 H), 1.00 - 1.05 (m, 2 H), 0.92 - 0.97 (m, 2 H) | 465.0 |
| 77 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 - 8.54 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 4.65 - 4.70 (m, 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 1 H), 4.34 - 4.39 (m, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.86 - 2.92 (m, 1 H), 2.64 - 2.68 (m, 3 H), 2.49 - 2.50 (m, 3 H) | 450.0 |
| 78 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.44 - 8.49 (m, 1 H), 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 6.98 - 7.00 (m, 1 H), 6.95 - 6.98 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 4.62 - 4.68 (m, 1 H), 4.52 - 4.60 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 3.96 - 3.99 (m, 3 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 2.97 (dd, J=13.0, 10.4 Hz, 1 H), 2.71 - 2.74 (m, 3 H) | 466.0 |
| 79 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.76 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 4.56 - 4.61 (m, 1 H), 4.37 - 4.42 (m, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 3 H), 3.73 - 3.78 (m, 1 H), 3.04 - 3.10 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 3 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 453.0 |
| 80 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.84 (quin, J=8.17 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=2.85, 10.25 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=12.59 Hz, 1H), 4.26 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 4H), 3.22 (dt, J=3.63, 12.13 Hz, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 7H), 2.67 (s, 3H) | 447.2 |
| 81 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.84 (quin, J=8.17 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=2.66, 10.32 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=12.59 Hz, 1H), 4.26 (br d, J=12.72 Hz, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 3.93 (dt, J=2.85, 11.48 Hz, 1H), 3.62 (tt, J=3.71, 7.31 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.13 (dd, J=10.38, 12.72 Hz, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H) | 473.2 |
| 82 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.25 (br dd, J=3.96, 5.13 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.53 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=13.36 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 3.98 (dt, J=2.79, 11.71 Hz, 1H), 3.22 (dt, J=3.50, 12.26 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.95 (dd, J=10.51, 12.72 Hz, 1H), 2.63-2.76 (m, 13H) | 458.0 |
| 83 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 - 8.98 (m, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 3 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 4.73 - 4.81 (m, 1 H), 4.61 - 4.67 (m, 1 H), 4.54 (br dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H) | 425.0 |
| 84 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (dd, J=3.11, 8.30 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.70 (dd, J=1.56, 10.12 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.82, 8.30 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.17 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.66-4.84 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.52 (br dd, J=2.08, 10.38 Hz, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.60 (s, 3H) | 439.0 |
| 85 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.76 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 3 H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.12 (bs, 1 H), 4.83 - 4.91 (m, 1 H), 4.58 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J= 11.6, 1.7 Hz, 1 H), 3.81 (td, J= 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.22 - 3.44 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 0.99 - 1.20 (m, 4 H) | 465.1 |
| 86 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 7.83 (dd, J=3.37, 8.30 Hz, 1H), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J=2.08, 8.30 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.80-4.97 (m, 1H), 4.60-4.80 (m, 2H), 4.08-4.27 (m, 1H), 3.77 (dt, J=2.60, 11.68 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.11 (br dd, J=10.38, 13.23 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) | 451.2 |
| 87 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 7.83 (dd, J=3.37, 8.30 Hz, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.82, 8.30 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.81-4.96 (m, 1H), 4.61-4.79 (m, 2H), 4.09-4.22 (m, 1H), 3.77 (dt, J=2.60, 11.55 Hz, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.11 (br dd, J=10.64, 12.72 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) | 451.2 |
| 88 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.58 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.91 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 3.33 (t, J=12.4 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=11.8 Hz, 1 H), 2.70 (d, J=10.8 Hz, 6 H) | 450.1 |
| 89 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.74 (m, 1H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 3H), 2.63 (d, J = 10.3 Hz, 6H) | 451.1 |
| 90 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.74 (m, 1H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 3H), 2.63 (d, J = 10.3 Hz, 6H) | 451.1 |
| 91 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (dd, J=3.37, 8.30 Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.50 (dt, J=2.47, 9.93 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J=2.47, 8.37 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.63 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.53 (br dd, J=2.47, 10.25 Hz, 1H), 3.94-4.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (dt, J=2.34, 11.42 Hz, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.61 (s, 3H) | 423.2 |
| 92 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, J=3.37, 8.30 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.50 (dt, J=2.34, 9.86 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J=2.34, 8.43 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=12.72 Hz, 1H), 4.63 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.51 (br dd, J=2.21, 10.25 Hz, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H) | 449.2 |
| 93 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (br d, J=4.93 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=3.37, 8.30 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=6.62, 8.50 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=2.47, 9.47, 10.38 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.26 (br d, J=4.15 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=12.46 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.62 (br dd, J=2.60, 10.38 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 1H), 3.75 (dt, J=2.34, 11.68 Hz, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.02 (br t, J=11.68 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), (由於與溶劑峰重疊，未觀測到一個Me單峰) | 434.2 |
| 94 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 77.70-7.81 (m, 2H), 7.52 (br t, J = 7.63, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.36, 1H), 4.76 (br d, J = 13.81, 1H), 4.53 (br d, J = 12.90, 1H), 4.52 (br d, J = 9.99, 1H), 4.01 (br d, J = 11.26, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) | 419.0 |
| 95 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.77 (dd, J=3.37, 8.30 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J=11.42 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=13.75 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=13.75 Hz, 1H), 4.51 (br dd, J=2.47, 10.51 Hz, 1H), 4.00 (br d, J=11.16 Hz, 1H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 0.97-1.08 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H) | 445.2 |
| 96 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (br d, J=4.93 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=3.63, 8.30 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.80-4.96 (m, 1H), 4.72 (br d, J=13.75 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=2.08, 10.12 Hz, 1H), 4.07-4.21 (m, 1H), 3.75 (dt, J=2.72, 11.74 Hz, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.01 (br t, J=11.68 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) (未觀測到一個Me單峰，有可能與溶劑峰重疊) | 430.2 |
| 97 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.88 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.30 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.90 (br d, J=13.62 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=2.72, 10.25 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.10 (br d, J=10.90 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (dt, J=2.72, 11.55 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J=3.50, 11.42, 13.49 Hz, 1H), 3.25 (br t, J=10.77 Hz, 1H), 2.94-3.11 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H) | 433.3 |
| 98 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.91 (br d, J=8.04 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=5.19 Hz, 2H), 7.04 (br d, J=8.17 Hz, 1H), 4.98-5.19 (m, 1H), 4.92 (br d, J=13.36 Hz, 1H), 4.58 (br d, J=9.08 Hz, 1H), 4.28 (quin, J=8.17 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 1H), 3.81 (br t, J=11.03 Hz, 1H), 3.60 (tt, J=3.42, 6.96 Hz, 1H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.14-3.31 (m, 1H), 2.95-3.12 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.71 (br s, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H) | 459.0 |
| 99 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.52 (br d, J=5.06 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.17 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.06 (d, J=8.17 Hz, 1H), 5.20 (br d, J=8.43 Hz, 1H), 5.02 (br d, J=13.36 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=10.12 Hz, 1H), 4.29 (quin, J=8.08 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=11.42 Hz, 1H), 3.85 (br t, J=10.77 Hz, 1H), 3.32 (dt, J=2.60, 11.42 Hz, 1H), 2.95-3.16 (m, 2H), 2.73-2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H) | 444.2 |
| 100 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=8.17 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 4.76 (br d, J=12.35 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.49 (dd, J=10.26, 2.45 Hz, 1 H), 4.00 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 3.64 (td, J=11.44, 2.54 Hz, 1 H), 3.08 - 3.28 (m, 5 H), 2.56 - 2.61 (m, 8 H) | 445.2 |
| 101 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, J=4.90 Hz, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 1 H), 6.65 - 6.75 (m, 1 H), 4.84 - 4.92 (m, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 3.85 - 4.03 (m, 1 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 3.55 (br d, J=10.54 Hz, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.13 - 3.31 (m, 3 H), 2.68 - 2.89 (m, 2 H), 2.19 - 2.32 (m, 1 H), 1.75 - 2.03 (m, 5 H), 1.33 - 1.43 (m, 2 H), 0.91 - 0.96 (m, 2 H) | 471.2 |
| 102 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 - 8.52 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (br d, J=4.72 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 4.86 (br d, J=12.90 Hz, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 4.55 - 4.61 (m, 1 H), 4.14 (br dd, J=11.53, 2.27 Hz, 1 H), 3.72 (td, J=11.67, 2.63 Hz, 1 H), 3.15 - 3.30 (m, 4 H), 2.97 (br s, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 9 H) | 456.2 |
| 103 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.73 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.60 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.00 (br d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.67 (td, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H) | 453.0 |
| 104 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J=1.82, 8.30 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=2.60, 10.64 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.77 (dt, J=2.60, 11.68 Hz, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.07 (dd, J=10.64, 12.98 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) | 465.2 |
| 105 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, J=1.82, 8.30 Hz, 1H), 4.86 (br d, J=12.72 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=2.47, 10.51 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.77 (dt, J=2.72, 11.61 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.07 (dd, J=10.64, 12.98 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) | 465.2 |
| 106 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 3 H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 4.69 (t, J= 11.4 Hz, 2 H), 4.14 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J= 12.6, 9.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H) | 465.1 |
| 107 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 3 H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 4.69 (t, J= 11.4 Hz, 2 H), 4.14 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J= 12.6, 9.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H) | 465.1 |
| 108 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.67 (br d, J=12.17 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 3H), 4.47 (dd, J=2.54, 10.35 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (dt, J=2.63, 11.49 Hz, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 3H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) | 445.2 |
| 109 | 2.17:1 反及順環丁烷異構體之混合物 主異構體：1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.68 (br d, J=12.53 Hz, 1H), 4.45-4.60 (m, 1H), 4.53 (br d, J=6.72 Hz, 2H) 4.45-4.47 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.78-2.91 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 3H), 2.04-2.11 (m, 1H) 次異構體：1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.68 (br d, J=12.53 Hz, 1H), 4.45-4.60 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.44 (d, J=5.45 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 4H)。 | 477.2 |
| 110 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.67 (br d, J=12.17 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=13.08 Hz, 1H), 4.43-4.52 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (dt, J=2.54, 11.44 Hz, 1H), 3.02-3.21 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.01-1.09 (m, 2H) | 463.2 |
| 111 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.61-4.73 (m, 2H), 4.55 (br d, J=13.26 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=2.45, 10.26 Hz, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.98 (br d, J=11.63 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (dt, J=2.18, 11.44 Hz, 1H), 3.06-3.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.11-1.20 (m, 4H), 1.08 (d, J=1.09 Hz, 3H), 0.58 (dd, J=4.18, 8.54 Hz, 1H), 0.34-0.42 (m, 1H) | 423.3 |
| 112 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.80 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 4.51 (dd, J=10.35, 2.54 Hz, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.67 (td, J=11.49, 2.63 Hz, 1 H), 3.09 - 3.28 (m, 3 H), 2.65 - 2.77 (m, 2 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H) | 447.0 |
| 113 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.79 (br d, J=12.35 Hz, 1 H), 4.69 (br s, 1 H), 4.50 (dd, J=10.35, 2.54 Hz, 1 H), 4.35 (quin, J=8.22 Hz, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 0.90 - 1.08 (m, 4 H) | 473.0 |
| 114 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 - 9.20 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.94 (br d, J=11.81 Hz, 1 H), 4.77 (br s, 1 H), 4.72 (dd, J=10.26, 2.63 Hz, 1 H), 4.29 - 4.43 (m, 1 H), 4.17 (br dd, J=11.63, 2.00 Hz, 1 H), 3.77 (td, J=11.63, 2.54 Hz, 1 H), 3.13 - 3.29 (m, 2 H), 3.07 (br s, 1 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 5 H), 2.51 - 2.55 (m, 3 H), 2.33 - 2.39 (m, 3 H) | 459.0 |
| 115 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=4.90 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.26 (br d, J=4.90 Hz, 1 H), 4.90 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 4.60 (dd, J=10.45, 2.45 Hz, 1 H), 4.29 - 4.41 (m, 1 H), 4.16 (br dd, J=11.44, 2.36 Hz, 1 H), 3.75 (td, J=11.63, 2.54 Hz, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 2.87 - 3.06 (m, 1 H), 2.52 - 2.75 (m, 7 H), 2.50 (s, 3 H), 2.32 - 2.39 (m, 3 H) | 458.0 |
| 116 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, J=2.91 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.53 (br d, J=7.99 Hz, 1 H), 7.45 (br s, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.62 (br d, J=13.08 Hz, 1 H), 4.52 (br d, J=9.81 Hz, 1 H), 3.85 - 4.03 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 3.19 - 3.31 (m, 4 H), 2.68 (s, 3 H) | 472.8 |
| 117 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.66 (dd, J=2.72, 10.25 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.12 (ddd, J=1.82, 3.44, 11.61 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (dt, J=2.72, 11.48 Hz, 1H), 3.55 (quin, J=8.66 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.08 (dd, J=10.25, 12.85 Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.41-2.52 (m, 2H) | 436.0 |
| 118 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (t, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.14 - 4.28 (m, 2 H), 3.92 (d, J= 11.5 Hz, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 3 H) | 376.1 |
| 119 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 5.00 (d, J=14.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 (t, J=12.2 Hz, 2 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 - 2.39 (m, 1 H), 2.09 (dt, J=29.8, 12.8 Hz, 1 H) | 442.1 |
| 120 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.7 (m, 1H), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.2-7.2 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (br d, 1H, J=12.7 Hz), 4.21 (br d, 1H, J=12.2 Hz), 4.0-4.0 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3 3.0-3.1 (s, 3H), 3.00 (dt, 1H, J=2.9, 12.4 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 4H) | 468.0 |
| 121 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.54 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.35 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 4.20 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 4.00 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.42 - 3.79 (m, 3 H), 2.87 - 3.06 (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) | 456.1 |
| 122 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.62 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.54 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.33 - 4.38 (m, 3 H), 4.19 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 2.86 - 3.06 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) | 470.1 |
| 123 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 5.00 (d, J=14.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 (t, J=12.2 Hz, 2 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 - 2.39 (m, 1 H), 2.09 (dt, J=29.8, 12.8 Hz, 1 H) | 488.1 |
| 124 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 5.00 (d, J=14.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 (t, J=12.2 Hz, 2 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 - 2.39 (m, 1 H), 2.09 (dt, J=29.8, 12.8 Hz, 1 H) | 488.1 |
| 125 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.99 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J=11.6, 3.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.80 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.22 - 3.40 (m, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.25 (tt, J=13.7, 6.7 Hz, 2 H) | 442.2 |
| 126 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 4.72 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.60 (br d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.50 (br dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=10.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 - 3.73 (m, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 2.81 (br s, 1 H), 2.70 (br d, J=15.4 Hz, 2 H), 2.61 - 2.64 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 2.11 (br d, J=10.5 Hz, 1 H), 1.59 (qd, J=12.0, 5.3 Hz, 1 H) | 474.8 |
| 127 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 4.72 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.60 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 4.50 (br dd, J=10.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=10.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 2 H), 2.84 (br d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.61 - 2.64 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.11 (br d, J=10.4 Hz, 1 H), 1.60 (qd, J=12.1, 5.2 Hz, 1 H) | 474.0 |
| 128 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (td, J=2.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J=10.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.65 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.18 (dt, J=23.0, 11.4 Hz, 2 H), 2.91 (s, 2 H), 2.53 - 2.73 (m, 9 H), 1.92 (p, J=7.6 Hz, 2 H) | 392.2 |
| 129 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.55 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 5.51 - 5.61 (m, 1 H), 4.87 - 4.94 (m, 4 H), 4.58 - 4.65 (m, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 4.24 - 4.29 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.09 - 3.14 (m, 1 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 2.63 - 2.68 (m, 3 H) | 481.0 |
| 130 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 28.4, 16.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 15.3 Hz, 6H), 1.91 (q, J = 12.8, 11.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 2H), 1.48 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) | 436.3 |
| 131 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1 H), 7.48 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.50 (dt, J=10.3, 2.6 Hz, 2 H), 4.01 (ddd, J=11.5, 3.6, 1.7 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J=11.5, 3.6, 1.7 Hz, 2 H), 3.83 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 2 H), 3.2 (dt, J=21.8, 12.2 Hz, 3 H), 2.60 (d, J=10.9 Hz, 6 H), 2.02 - 1.96 (m, 4 H), 1.76-1.67 (q, J=13.3 Hz, 2 H), 1.50-1.45 (qd, J=12.1, 5.3 Hz, 2 H) | 476.3 |
| 132 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.42 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.50 (dt, J=10.3, 2.6 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J=11.5, 3.6, 1.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.19 (dt, J=21.8, 12.2 Hz, 3 H), 2.82 (s, 1 H), 2.70 (s, 2 H), 2.60 (d, J=10.9 Hz, 6 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 2.12 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 1.60 (qd, J=12.1, 5.3 Hz, 2 H) | 476.3 |
| 133 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.83 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=10.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J=26.1, 9.5 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.80 (td, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J=29.6, 17.4 Hz, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 1.92 - 2.12 (m, 6 H) | 444.1 |
| 134 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.81 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 28.6, 16.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 2.03 (s, 1H), 1.87 (dt, J = 28.9, 13.0 Hz, 4H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 1.53 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 12.6 Hz, 1H) | 408.2 |
| 135 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (dq, J = 9.6, 5.5, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 29.3, 16.7 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 15.3 Hz, 6H), 1.90 - 2.05 (m, 3H), 1.70 - 1.81 (m, 4H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H) | 422.3 |
| 136 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.96 (m, 5H), 3.33 (dd, J = 28.7, 15.4 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 1.81 - 1.99 (m, 4H), 1.69 - 1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.23 (qd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H) | 422.3 |
| 137 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.68 (m, 1H), 4.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.82 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 28.0, 15.9 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.05 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 12.6 Hz, 4H), 1.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 0.28 - 0.44 (m, 4H) | 434.3 |
| 138 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.50 (dd, J=10.3, 2.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 3.71 (qd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.13 (d, J=14.9 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=12.5 Hz, 3 H), 1.90 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 1.00 - 1.08 (m, 2 H), 0.92 - 1.00 (m, 2 H) | 470.3 |
| 139 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.92 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1 H), 4.21 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.83 (td, J=11.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.30 (t, J=12.3 Hz, 1 H), 3.02 (s, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.27 (d, J=15.3 Hz, 2 H), 2.05 (s, 5 H) | 455.1 |
| 140 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.73 (d,J =12.7 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.51 (dd,J =10.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.29 (p,J =7.9 Hz, 1 H), 4.01 (ddd,J =11.4, 3.5, 1.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 (td,J =11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.22 (ddd,J =13.3, 11.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.53 - 2.67 (m, 6 H), 2.46 (q,J =1.8 Hz, 1 H), 2.04 (ddd,J =13.4, 8.0, 4.4 Hz, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 6 H) | 394.3 |
| 141 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.11 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=13.5, 8.3 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.86 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=10.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.80 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.34 (ddd, J=48.1, 24.4, 11.5 Hz, 3 H), 2.87 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.29 (dd, J=20.2, 12.7 Hz, 2 H), 2.03 (tt, J=43.6, 13.4 Hz, 5 H) | 429.1 |
| 142 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.57 - 4.62 (m, 1 H), 4.11 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=1.2 Hz, 3 H), 3.80 (t, J=11.3 Hz, 2 H), 3.68 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 3.37 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 2.71 (d, J=1.2 Hz, 3 H), 2.28 (s, 1 H), 2.14 (m, 3 H), 1.87 (m, 3 H) | 461.2 |
| 143 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.73 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 4.63 (bs, 1 H), 4.49 (d, J= 10.3 Hz, 1 H), 4.01 (d, J= 11.5 Hz, 1 H), 3.61 - 3.79 (m, 3 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.99 (m, 4 H), 1.01 - 1.06 (m, 2 H), 0.99 - 1.06 (m, 2 H) | 455.2 |
| 144 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (bs, 1 H), 4.87 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 4.57 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 4.10 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.79 (td, J= 11.5, 2.9 Hz, 1 H), 3.60 - 3. 65 (m, 1 H), 3.16 - 3.40 (m, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 1.98 - 2.24 (m, 5 H), 1.82 (q, J= 13.0 Hz, 2 H), 1. 65 - 1.80 (m, 2 H), 1.10 - 1.19 (m, 2 H), 1.01 - 1.07 (m, 2 H) | 487.1 |
| 145 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.85 (bs, 1 H), 4.57 (d, J= 10.3 Hz, 1 H), 4.11 (d, J= 11.6 Hz, 1 H), 3.80 (td, J= 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.68 (t, J= 5.0 Hz, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.34 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.01 - 2.11 (m, 4 H), 1.78 - 1.96 (m, 4 H), 1.10 - 1.19 (m, 2 H), 1.01 - 1.07 (m, 2 H) | 487.1 |
| 146 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.03 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H, J=2.8, 10.2 Hz), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.13 (br d, 1H, J=10.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.81 (dt, 1H, J=2.9, 11.5 Hz), 3.38 (ddd, 1H, J=3.5, 11.3, 13.5 Hz), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) | 416.0 |
| 147 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.28 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 4.30 - 4.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.17 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 1 H), 3.90 - 3.93 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 2.47 - 2.51 (m, 3 H) | 437.0 |
| 148 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 4.55 - 4.61 (m, 1 H), 4.38 (br d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 3.79 - 3.84 (m, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 3 H) | 438.0 |
| 149 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 4.64 - 4.70 (m, 1 H), 4.46 - 4.51 (m, 1 H), 4.25 - 4.31 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H), 3.86 - 3.88 (m, 3 H), 3.79 - 3.84 (m, 1 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.80 - 2.86 (m, 1 H), 2.60 - 2.63 (m, 3 H) | 465.0 |
| 150 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.94 - 2.99 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 3 H), 0.99 - 1.05 (m, 2 H), 0.92 - 0.97 (m, 2 H) | 464.0 |
| 151 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 - 8.46 (m, 1 H), 7.77 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 4.65 - 4.68 (m, 1 H), 4.46 - 4.51 (m, 1 H), 4.27 - 4.33 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H), 3.78 - 3.85 (m, 1 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.60 - 2.64 (m, 3 H), 2.47 - 2.50 (m, 3 H) | 449.0 |
| 152 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.62 - 7.65 (m, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 4.55 - 4.60 (m, 1 H), 4.33 - 4.38 (m, 1 H), 4.13 - 4.18 (m, 1 H), 4.00 - 4.05 (m, 1 H), 3.81 - 3.83 (m, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 2.92 - 2.97 (m, 1 H), 2.58 - 2.61 (m, 3 H), 2.30 - 2.34 (m, 3 H) | 452.0 |
| 153 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.04 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H) | 438.1 |
| 154 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.22 (m, 1H), 4.00 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 12.5, 10.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) | 433.2 |
| 155 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 3.81 - 3.83 (m, 3 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H) | 424.0 |
| 156 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 - 7.76 (m, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.58 - 7.60 (m, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 4.54 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 1 H), 4.02 - 4.05 (m, 1 H), 3.82 - 3.84 (m, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.12 - 3.17 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H) | 438.0 |
| 157 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.65 (dd, J=1.91, 9.63 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.17 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.00, 8.27 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.42 (br d, J=12.90 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (dt, J=2.54, 11.44 Hz, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J=10.31, 12.67 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) | 452.2 |
| 158 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 - 8.47 (m, 1 H), 7.74 - 7.76 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 3 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 4.61 - 4.67 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 4.01 - 4.06 (m, 1 H), 3.80 - 3.84 (m, 3 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 2.60 - 2.62 (m, 3 H) | 439.0 |
| 159 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 4.61 (br d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.50 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.71 (td, J=11.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H) | 439.0 |
| 160 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.58 (dd, J=9.6, 2.08 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.04 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (dd, J=2.08, 8.30 Hz, 1H), 4.59 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=2.59, 10.38 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=14.01 Hz, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (dt, J=2.72, 11.61 Hz, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.09 (br dd, J=10.38, 12.98 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 4H) | 453.0 |
| 161 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.54 (dd, J=10.3, 2.7 Hz, 1 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.00 - 4.06 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (td, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H) | 437.2 |
| 162 | 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 11.5, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.88 - 4.00 (m, 5H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 3.09 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 12.2, 10.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) | 452.1 |
| 163 | 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.45 (b s, 1 H), 4.63 (dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1 H), 4.39 (d, J= 13.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J= 13.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (td, J= 11.6, 2.9 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.05 - 3.22 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H) | 463.1 |
| 164 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 5H), 2.90 - 2.99 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 12.2, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) | 436.1 |
| 165 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.59 - 4.80 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.24 (s, 3H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.54 - 2.73 (m, 6H), 2.15 - 2.7 (m, 1H), 2.17 - 2.38 (m, 3H), 1.71 - 1.98 (m, 3H) | 442.3 |
| 166 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.71 (dt, J=6.62, 8.37 Hz, 1H), 7.59 (br dd, J=0.78, 3.11 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=2.59, 9.47, 10.25 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J=2.08, 8.43 Hz, 1H), 4.67-4.83 (m, 1H), 4.60 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.52 (br dd, J=2.47, 10.51 Hz, 1H), 3.93-4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) | 437.0 |
| 167 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 4.64 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3 H) | 437.2 |
| 168 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 8.43, 6.62 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 9.86, 2.47 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.25 (br d, J = 4.93 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 12.20 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.14 (br d, J = 11.16 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.98 (br t, J = 12.07 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) | 448.2 |
| 169 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.70 (dt, J=6.62, 8.37 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=0.78, 3.63 Hz, 1H), 7.50 (dt, J=2.34, 9.86 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J=2.21, 8.37 Hz, 1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 4.60 (br d, J=13.75 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=2.47, 10.25 Hz, 1H), 3.93-4.05 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.97-1.06 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 2H) | 463.0 |
| 170 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.53 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 4.16 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.62 (m, 2 H), 3.56 - 3.45 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.31 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 1.06 - 0.96 (m, 2 H), 0.94 - 0.83 (m, 2 H) | 465.2 |
| 171 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.14 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.51 - 4.66 (m, 1 H), 4.33 - 4.49 (m, 1 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 3.65 (ddd, J=15.8, 11.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.48 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H) | 450.0 |
| 172 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 (br d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=11.4, 1.8 Hz, 1 H), 4.33 - 4.47 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.56 - 3.72 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.49 (br dd, J=13.3, 1.9 Hz, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H) | 450.6 |
| 173 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.90 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.73, 9.72 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.73, 8.27 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=11.44 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J=4.18, 10.90 Hz, 1H), 4.10 (q, J=5.21 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.59 (tdd, J=3.95, 8.08, 11.99 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (br dd, J=1.36, 12.99 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=13.44 Hz, 1H), 2.02 (dq, J=4.54, 12.53 Hz, 1H), 1.89 (q, J=11.99 Hz, 1H) | 451.2 |
| 174 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.70-8.71 (m, 1H), 7.78 (t, J=7.99 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.73, 9.72 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.82, 8.17 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=11.26 Hz, 1H), 4.25 (br dd, J=4.18, 10.90 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.59 (tt, J=3.63, 11.90 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (br d, J=12.90 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=13.26 Hz, 1H), 2.02 (dq, J=4.45, 12.62 Hz, 1H), 1.89 (q, J=11.93 Hz, 1H), 1.12 (br t, J=7.08 Hz, 1H) | 451.2 |
| 175 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.59 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.28 (d, J= 11.2 Hz, 1 H), 4.18 (t, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.42 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 2.32 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 2.96 - 2.23 (m, 9 H) | 443.3 |
| 176 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.59 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.28 (d, J= 11.2 Hz, 1 H), 4.18 (t, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.42 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 2.32 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 1.99 - 2.20 (m, 9 H) | 443.2 |
| 177 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H)2.64 - 2.72 (m, 3 H) 2.74 - 2.85 (m, 3 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 3 H)4.02 - 4.18 (m, 1 H) 4.49 - 4.60 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) | 453.0 |
| 178 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 2.07 (br d, J=13.26 Hz, 1 H) 2.31 (br d, J=12.99 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.53 (dd, J=11.40, 1.86 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.27, 2.00 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.67 (dd, J=9.81, 1.91 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.95 Hz, 1 H) | 453.0 |
| 179 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.93 (dd, J=7.7, 3.6 Hz, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.77 - 2.82 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.43 - 2.54 (m, 1 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H) | 453.0 |
| 180 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.92 (td, J = 7.3, 5.1 Hz, 2H) | 479.1 |
| 181 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.92 (td, J = 7.3, 5.1 Hz, 2H) | 479.1 |
| 182 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.49 (td, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.33 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.49 - 4.57 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=11.0, 4.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.48 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.30 (s, 1 H), 2.07 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H) | 437.0 |
| 183 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (s, 1 H), 7.62 (q, J=7.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 4.53 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.07 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H) | 433.0 |
| 184 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (s, 1 H), 7.62 (q, J=7.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 4.53 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.07 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H) | 433.0 |
| 185 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 4.59 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.29 (ddd, J=11.5, 4.5, 1.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1 H), 3.43 (tt, J=12.1, 3.7 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.35 (ddt, J=13.2, 3.7, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H) | 438.2 |
| 186 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.95 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.25 (dt, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 2.12 (ddt, J=17.2, 7.9, 3.8, 3.8 Hz, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H) | 452.0 |
| 187 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.51 (dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.71 (td, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.40 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.23 (dt, J=13.0, 1.7 Hz, 1 H), 1.87 - 2.02 (m, 3 H) | 452.2 |
| 188 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.45 (ddd, J= 10.3, 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 4.51 (dd, J= 11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J= 11.3, 4.3, 1.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (td, J= 11.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (ddt, J= 13.0, 3.8, 1.9 Hz, 1 H), 1.94 - 2.01 (m, 3 H) | 436.0 |
| 189 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 4.50 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.11 (dt, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (td, J=11.3, 3.4 Hz, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.21 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.88 - 2.02 (m, 3 H) | 432.1 |
| 190 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 4.50 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.11 (dt, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (td, J=11.3, 3.4 Hz, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.21 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.88 - 2.02 (m, 3 H) | 432.1 |
| 191 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.60 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.52 (dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.72 (td, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.23 (dt, J=13.0, 1.6 Hz, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H) | 438.0 |
| 192 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.51 (dd, J=11.3, 1.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (td, J=11.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.21 (br dd, J=12.9, 1.3 Hz, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H) | 452.0 |
| 193 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=9.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.51 (br d, J=11.1 Hz, 1 H), 4.10 (br dd, J=11.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.22 (br dd, J=13.1, 0.7 Hz, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 3 H) | 452.0 |
| 194 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.82 - 5.01 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.74 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H) | 452.0 |
| 195 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 11.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.21 (ddt, J = 13.0, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 3H) | 436.0 |
| 196 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.38 (ddt, J = 11.8, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 1.98 - 2.13 (m, 3H) | 432.0 |
| 197 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.14 (dd, J= 8.5, 3.5 Hz, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 3 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 4.51 (dd, J= 11.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 3.45 (tt, J= 11.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 2.06 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 0.98 -1.05 (m, 2 H), 0.88 - 0.97 (m, 2 H) | 464.1 |
| 198 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 3 H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.51 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.29 (d, J= 13.0 Hz, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 0.89 - 0.98 (m, 2 H) | 478.1 |
| 199 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 3 H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.50 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 2 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.29 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 0.82 - 1.03 (m, 4 H) | 478.1 |
| 200 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.78 (dd, J=4.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=8.3, 6.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 (tdd, J=8.5, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.06 (ddd, J=10.0, 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.28 (ddd, J=11.5, 4.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 4 H), 3.53 (ddt, J=11.7, 7.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 4 H), 2.15 - 2.32 (m, 3 H) | 436.0 |
| 201 | H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.78 (dd, J=4.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=8.3, 6.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 (tdd, J=8.5, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.06 (ddd, J=10.0, 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.28 (ddd, J=11.5, 4.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 4 H), 3.53 (ddt, J=11.7, 7.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 4 H), 2.15 - 2.32 (m, 3 H) | 436.0 |
| 202 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 4.52 (d, J= 11.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 1.80 - 2.10 (m, 3H) | 432.1 |
| 203 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 4.52 (d, J= 11.5 Hz, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.23 - 2.36 (m, 1 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H) | 432.1 |
| 204 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 4 H), 3.69 (quin, J=5.52 Hz, 1 H), 3.06 - 3.27 (m, 1 H), 2.72 - 2.84 (m, 9 H), 2.43 - 2.57 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.86 (br s, 4 H) | 447.0 |
| 205 | 1 H NMR (氯仿-d，400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.91 (quin, 1H, J=8.1 Hz), 4.60 (dd, 1H, J=1.8, 11.4 Hz), 4.3-4.3 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 7H), 2.45 (br d, 1H, J=13.4 Hz), 2.1-2.3 (m, 3H) | 447.0 |
| 206 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.15 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=11.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.45 (m, 1 H), 3.78 - 3.92 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H) | 464.0 |
| 207 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.15 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=11.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.07 (dt, J=13.2, 11.9 Hz, 1 H) | 464.2 |
| 208 | 1 H NMR (氯仿-d，500 MHz) δ 8.15 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H, J=1.2, 5.4 Hz), 6.8-6.9 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J=1.9, 11.5 Hz), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (br d, 1H, J=13.4 Hz), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 1H) | 480.2 |
| 209 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 (qd, J=12.62, 4.45 Hz, 1 H) 2.14 (br dd, J=13.26, 1.82 Hz, 1 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 2.61 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 2.71 - 2.80 (m, 3 H) 3.57 (tt, J=11.94, 3.77 Hz, 1 H) 3.80 (td, J=11.99, 2.00 Hz, 1 H) 4.25 (br dd, J=10.72, 4.00 Hz, 1 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.45 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 8.71 (s, 2 H) | 465.0 |
| 210 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.75 (td, J=8.1, 6.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.14 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 4.55 (dd, J=11.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.38 (dt, J=11.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.79 - 3.93 (m, 1 H), 3.53 - 3.68 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.46 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H) | 448.2 |
| 211 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.76 (td, J=8.1, 6.6 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.14 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.10 (td, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.01 (td, J=9.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.39 (dt, J=11.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.47 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H) | 448.2 |
| 212 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.87 (td, J=8.4, 6.7 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, J=10.2, 9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.69-2.75 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.42 (s, 1 H), 2.02 - 2.22 (m, 2H) | 448.2 |
| 213 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.87 (td, J=8.5, 6.7 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, J=10.5, 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.13 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.63 - 2.76 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 1.99 - 2.23 (m, 3 H) | 448.2 |
| 214 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.15 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.91 (quin, J=8.1 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=11.4, 1.7 Hz, 1 H), 4.33 - 4.46 (m, 1 H), 3.80 - 3.92 (m, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.77 (s, 7 H), 2.58 (s, 3 H), 2.46 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H) | 458.0 |
| 215 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.15 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.91 (quin, J=8.1 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=11.4, 1.5 Hz, 1 H), 4.33 - 4.46 (m, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.70 - 2.79 (m, 7 H), 2.58 (s, 3 H), 2.46 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H) | 458.0 |
| 216 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.87 (td, J=5.5, 1.9 Hz, 1 H), 3.59 (tt, J=12.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.22 - 2.28 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3 H) | 467.0 |
| 217 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.65 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=9.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 4.14 - 4.30 (m, 1 H), 3.79 (td, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 1.74 (q, J=11.9 Hz, 1 H) | 463.0 |
| 218 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.65 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.60 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.25 (br dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.79 (td, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.43 (ddt, J=11.6, 7.8, 3.9, 3.9 Hz, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.29 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 2 H), 1.74 (q, J=12.0 Hz, 1 H) | 463.0 |
| 219 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 4.73 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H), 3.83 (dd, J=12.4, 9.8 Hz, 1 H), 3.65 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01 - 2.21 (m, 2H) | 449.0 |
| 220 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1 H), 7.74 - 7.85 (m, 2 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.13 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 1 H), 3.65 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (d, J=15.3 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.99 - 2.21 (m, 2 H) | 449.0 |
| 221 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.4, 3.5 Hz, 1 H), 7.84 (td, J=8.5, 6.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.40 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.13 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.00 - 2.21 (m, 2 H) | 432.48 |
| 222 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.28 (m, 4 H), 4.83 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 (q, J=4.7 Hz, 1 H), 2.91 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 1 H), 2.44 - 2.60 (m, 9 H), 2.13 - 2.33 (m, 2 H) | 443.2 |
| 223 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.42 - 8.51 (m, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 4.83 (dd, J=9.8, 2.9 Hz, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 2.91 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 9 H), 2.22 (dddd, J=18.6, 14.3, 9.6, 5.0 Hz, 2 H) | 443.2 |
| 224 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=11.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.28 (ddd, J=11.5, 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (td, J=11.8, 2.6 Hz, 1 H), 3.53 (tt, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.48 (d, J=0.6 Hz, 3 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.14 - 2.30 (m, 3 H) | 452.0 |
| 225 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.79 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.36 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=7.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.79 (ddd, J=13.5, 6.7, 3.6 Hz, 1 H), 2.49 (d, J=0.6 Hz, 4 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H) | 452.0 |
| 226 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.77 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=11.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.28 (ddd, J=11.5, 4.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (td, J=11.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.42 - 2.51 (m, 4 H), 2.11 - 2.31 (m, 4 H) | 451.9 |
| 227 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=3.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (td, J=8.4, 6.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.09 (ddd, J=10.0, 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.82 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.93 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 (p, J=4.6 Hz, 1 H), 2.78 - 2.97 (m, 4 H), 2.63 (dd, J=13.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.51 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 2 H) | 447.1 |
| 228 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=3.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (td, J=8.3, 6.3 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 (ddd, J=10.0, 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.82 (dd, J=9.8, 2.9 Hz, 1 H), 3.93 - 4.09 (m, 2 H), 3.71 (p, J=4.7 Hz, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.51 (d, J=1.1 Hz, 3 H), 2.24 (dddd, J=16.2, 13.8, 10.0, 5.1 Hz, 2 H) | 447.1 |
| 229 | 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.76 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=11.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.85 (td, J=5.5, 1.9 Hz, 1 H), 3.55 (tt, J=12.2, 3.8 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.41 (ddt, J=13.2, 3.7, 1.9, 1.9 Hz, 1 H), 2.23 (ddt, J=13.2, 3.7, 1.9, 1.9 Hz, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3 H) | 466.0 |
| 230 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 4.65 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1 H), 3.83 - 3.94 (m, 4 H), 3.35 - 3.52 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.10 - 2.25 (m, 1 H), 1.95 (q, J=12.3 Hz, 1 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3 H) | 466.0 |
| 231 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.76 (br d,J = 12.53 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.49 (dd,J = 10.35, 2.72 Hz, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.57 (s, 6 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 5 H) | 472.0 |
| 232 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 4.87 (br d,J = 11.63 Hz, 1 H), 4.61 (br dd, =10.44, 2.45 Hz, 1 H), 4.15 (br dd,J = 11.90, 2.27 Hz, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.58 (s, 5 H), 2.52 - 2.53 (m, 1 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H) | 457.0 |
下表8A中所揭示之化合物係藉由本揭示案之方法或類似方法製備。合成表8A之化合物所必需之適當的試劑、起始材料及條件將對一般熟習此項技術者為顯而易見的。
表8B.額外化合物
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | M+H |
| 233 |  | (S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 425.2 |
| 234 |  | (S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-1,6-㖠啶-7-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 424.0 |
| 235 |  | (S)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)異喹啉-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 423.0 |
| 236 |  | (S)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基異喹啉-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 437.2 |
| 237 |  | (S)-4-(8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-1,7-㖠啶-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 452.0 |
| 238 |  | (S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-1,6-㖠啶-7-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 452.0 |
| 239 |  | (S)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶-7-基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 452.0 |
| 240 |  | (R)-4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 449.0 |
| 241 |  | 2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 463.2 |
| 242 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 453.0 |
| 243 |  | (R)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)𠰌啉 | 428.2 |
| 244 |  | (S)-2-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 392.0 |
| 245 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 452.0 |
| 246 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 438.0 |
| 247 |  | (S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 408.0 |
| 248 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 438.0 |
| 249 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 452.2 |
| 250 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 452.0 |
| 251 |  | (S)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)𠰌啉 | 428.0 |
| 252 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 448.2 |
| 253 |  | (R)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)𠰌啉 | 414.0 |
| 254 |  | (2S)-4-(6,7-二甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 474.3 |
| 255 |  | 8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 436.0 |
| 256 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 437.2 |
| 257 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 436.0 |
| 258 |  | 5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 432.0 |
| 259 |  | (R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉 | 451.2 |
| 260 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 464.2 |
| 261 |  | (R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)𠰌啉 | 452.1 |
| 262 |  | (R)-4-(4-((R)-3-氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 427.0 |
| 263 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 437.0 |
| 264 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 433.0 |
| 265 |  | 8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 436.1 |
| 266 |  | 8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 432.4 |
| 267 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 436.0 |
| 268 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 432.1 |
| 269 |  | (S)-4-(4-(3-(二氟甲基)吖呾-1-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 431.0 |
| 270 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶 | 465.1 |
| 271 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 438.2 |
| 272 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 464.1 |
| 273 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 464.1 |
| 274 |  | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-((1s,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 434.0 |
| 275 |  | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-((1s,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)𠰌啉 | 433.2 |
| 276 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 453.0 |
| 277 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 452.0 |
| 278 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 433.0 |
| 279 |  | (S)-4-(7-甲基-4-((1r,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶-2-基)-2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉 | 446.0 |
| 280 |  | (S)-4-(7-甲基-4-((1s,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶-2-基)-2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉 | 446.0 |
| 281 |  | (R)-4-(7-甲基-4-((1r,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶-2-基)-2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉 | 446.0 |
| 282 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 465.0 |
| 283 |  | (S)-4-(7-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 461.1 |
| 284 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 466.0 |
| 285 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 444.3 |
| 286 |  | 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 444.2 |
| 287 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 438.1 |
| 288 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 438.1 |
| 289 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 422.2 |
| 290 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 422.2 |
| 291 |  | (S)-4-(4-(5-氯吡啶-2-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 437.1 |
| 292 |  | (S)-4-(4-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 421.2 |
| 293 |  | (S)-4-(6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 482.0 |
| 294 |  | (S)-4-(6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)𠰌啉 | 483.1 |
| 295 |  | (R)-4-(6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)𠰌啉 | 483.1 |
| 296 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 478.2 |
| 297 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 478.1 |
| 298 |  | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 497.0 |
| 299 |  | (S)-4-(6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶-2-基)-2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)𠰌啉 | 483.1 |
| 300 |  | 2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶 | 496.0 |
| 301 |  | 2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶 | 496.0 |
| 302 |  | (S)-4-(4-((S)-3,3-二甲基環戊基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 422.2 |
| 303 |  | (S)-4-(4-((R)-3,3-二甲基環戊基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 422.3 |
| 304 |  | (R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)N-𠰌啉基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 | 442.0 |
| 305 |  | 2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 463.2 |
下表8B中所揭示之化合物係藉由本揭示案之方法或類似方法製備。合成表8B之化合物所必需之適當的試劑、起始材料及條件將對一般熟習此項技術者為顯而易見的。以「(+/-)」指定之化合物經分離為共用相同相對立體化學(亦即，順或反)之非對映異構體之混合物。以「(外消旋)」指定之化合物經分離為所展示化合物之所有可能立體異構體的混合物。缺乏任一標示之化合物經分離具有所展示之特定立體化學，使得所展示特定立體異構體構成至少90%經分離產物。
表8C.表8B之化合物的分析資料
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | 用於合成之方法 |
| 306 |  | (2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 307 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 308 |  | 2-甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 309 |  | 6,7-二甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶 | 方法37 |
| 310 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 311 |  | 4-(2-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 312 |  | 4-(2,3-二甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 313 |  | 4-(5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 314 |  | 4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 315 |  | 4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 316 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 317 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[(2R，4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 318 |  | 4-(6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 319 |  | 2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 320 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶 | 方法9 |
| 321 |  | 4-(2-氯-4-氟苯基)-2-((2R,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶 | 方法9 |
| 322 |  | 4-(6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法37 |
| 323 |  | 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 方法37 |
| 324 |  | 7-甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 方法37 |
| 325 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 方法37 |
| 326 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-㖠啶 | 方法37 |
| 327 |  | 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-㖠啶 | 方法37 |
| 328 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-1,6-㖠啶 | 方法37 |
| 329 |  | 2-[(2S,4R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-喋啶 | 方法9 |
| 330 |  | 2-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-喋啶 | 方法9 |
| 331 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法42 |
| 332 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法42 |
| 333 |  | (R)-4-(5-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 334 |  | (S)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 335 |  | (S)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 336 |  | (R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 337 |  | 4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 338 |  | 2-((2R,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶 | 方法9 |
| 339 |  | 2-((2S,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶 | 方法9 |
| 340 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 341 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 342 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 343 |  | 4-(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 344 |  | 4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法40 |
| 345 |  | 6,7-二甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶 | 方法37 |
| 346 |  | 4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法40 |
| 347 |  | 4-(2,3-二甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,6-㖠啶-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法40 |
| 348 |  | 4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 349 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(2,3-二甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 350 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶 | 方法9 |
| 351 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶 | 方法9 |
| 352 |  | 4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 353 |  | (R)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 354 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 355 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 356 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 357 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 358 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 359 |  | (R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 360 |  | 2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | 方法9 |
| 361 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 362 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 363 |  | (S)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 364 |  | (R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 365 |  | 2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | 方法9 |
| 366 |  | 2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | 方法9 |
| 367 |  | 4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 368 |  | 4-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 369 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 370 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 371 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 372 |  | 4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 373 |  | 4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 374 |  | 4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 375 |  | 4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 376 |  | 2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-[2-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]𠰌啉 | 方法5 |
| 377 |  | 2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-4-[2-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]𠰌啉 | 方法10 |
| 378 |  | 2-(1-環丙基吡唑-4-基)-4-[2,3-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]-6-甲基-𠰌啉 | 方法10 |
| 379 |  | 2-(1-環丙基吡唑-4-基)-4-[2,3-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]-6-甲基-𠰌啉 | 方法10 |
| 380 |  | 7-[(2R,4S,6R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氫哌喃-4-基]-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法37 |
| 381 |  | 4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-喋啶-2-基]-2-(1-環丙基吡唑-4-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 382 |  | (2S)-4-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]-2-(1-環丙基吡唑-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 383 |  | (2R)-4-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]-2-(1-環丙基吡唑-4-基)𠰌啉 | 方法42 |
| 384 |  | (2S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-4-[2,3-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]𠰌啉 | 方法42 |
| 385 |  | (2R)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)-4-[2,3-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基]𠰌啉 | 方法42 |
| 386 |  | 2-甲基-7-[2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法39 |
| 387 |  | (2S)-4-[4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-喋啶-2-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)𠰌啉 | 方法1 |
| 388 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-[2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法39 |
| 389 |  | 4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶 | 方法41 |
| 390 |  | 4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶 | 方法41 |
| 391 |  | (2R)-4-[4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-喋啶-2-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)𠰌啉 | 方法1 |
| 392 |  | 2,3-二甲基-7-[2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法39 |
| 393 |  | 7-[2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 方法39 |
| 394 |  | 4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]喋啶 | 方法38 |
| 395 |  | 4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-6,7-雙(三氘化甲基)喋啶 | 方法38 |
| 396 |  | 4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 方法41 |
| 397 |  | 4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶 | 方法41 |
| 398 |  | (2R,6S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 399 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-1,6-㖠啶 | |
| 400 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-1,6-㖠啶 | |
| 401 |  | 5-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-基]-1,6-㖠啶 | |
| 402 |  | 8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 方法44 |
| 403 |  | (2S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法10 |
| 404 |  | (2S,6S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 405 |  | (2R,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)𠰌啉 | 方法1 |
| 406 |  | 2-((2R,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | 方法9 |
| 407 |  | 2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶 | 方法9 |
| 408 |  | (2S,6S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 409 |  | (2R,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 410 |  | (2R,6S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 411 |  | (2S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 412 |  | 2-((2R,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 方法9 |
| 413 |  | 2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 方法9 |
| 414 |  | 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | |
| 415 |  | 2-((2R,4S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶 | |
| 416 |  | 2-((2R,4S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | |
| 417 |  | 7-((2R,4S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | |
| 418 |  | 2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 419 |  | (2R,6S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 420 |  | (2S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 421 |  | 7-((2R,4S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-5-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | |
| 422 |  | (2S,6R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 423 |  | (2R,6S)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 424 |  | (2R,6S)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 425 |  | (2S,6R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 426 |  | (2R,6S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 427 |  | (2S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶-2-基)-6-甲基𠰌啉 | 方法1 |
| 428 |  | 2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | |
| 429 |  | 2-((2R,4S,6R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4-異丙基-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 |
| 實例編號 | NMR | M+H |
| 306 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.85 (1H, s), 7.66 (1H, q, J = 7.7 Hz), 7.37-7.32 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.24-4.21 (1H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.00-1.96 (2H, m), 1.72 (1H, q, J = 12.1 Hz)。 | 480.2 |
| 307 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.14-8.10 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.34 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.89-3.79 (2H, m), 3.53 (2H, br s), 3.34 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.49 (4H, s), 2.36 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.07-2.05 (2H, m), 1.82 (1H, q, J = 12.1 Hz)。 | 433.2 |
| 308 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.59 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 11.3, 4.2 Hz), 3.80 (1H, t, J = 11.8 Hz), 3.59 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.78 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.44 (4H, s), 2.16 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.06-1.93 (1H, m), 1.77 (1H, q, J = 12.2 Hz)。 | 466.2 |
| 309 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.80 (t, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.39-2.44 (m, 4 H), 2.16 (d, 1 H), 1.99 (d, 1 H), 1.77 (q, 1 H)。 | 481.2 |
| 310 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d)：δ H ppm 8.78 (1H, s), 8.74 (3H, s), 8.46 (4H, t, J = 5.5 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (3H, s), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (3H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (5H, t, J = 8.4 Hz), 7.22 (5H, s), 7.11 (5H, d, J = 5.0 Hz), 4.91-4.88 (1H, m), 4.55 (4H, d, J = 11.2 Hz), 4.38 (4H, d, J = 11.5 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 6.4, 4.3 Hz), 3.87-3.81 (3H, m), 3.55-3.52 (1H, m), 3.47-3.39 (3H, m), 2.80 (10H, s), 2.56-2.55 (14H, m), 2.33-2.24 (3H, m), 2.15-2.07 (7H, m), 1.84 (4H, q, J = 12.2 Hz)。 | 449.1 |
| 311 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.60 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.28 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.7, 10.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.3, 10.4 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 12.7, 10.6 Hz), 2.71 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.60 (3H, s)。注意：一個芳族質子經溶劑信號遮蔽。19F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ ppm -67.9。 | 446.8 |
| 312 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.23 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。注意：一個芳族質子經溶劑信號遮蔽。19F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ ppm -108.30 (s), -108.66 (s)。 | 480.4 |
| 313 | 1 H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H) | 434.8 |
| 314 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.1, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 | 481.2 |
| 315 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.78 - 4.57 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.4, 10.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 | 448.2 |
| 316 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (3H, t, J = 5.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.72-7.68 (2H, m), 7.66-7.60 (3H, m), 7.22 (3H, s), 7.12 (3H, d, J = 5.1 Hz), 7.08-7.00 (3H, m), 6.99-6.93 (3H, m), 4.89 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 4.54 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.39-4.35 (2H, m), 3.96 (2H, dd, J = 6.6, 4.2 Hz), 3.83 (2H, td, J = 11.4, 3.2 Hz), 3.53 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.41 (2H, tt, J = 11.7, 4.0 Hz), 2.78 (3H, s), 2.75 (6H, s), 2.71 (3H, s), 2.67 (6H, s), 2.56 (10H, m), 2.39 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.29-2.23 (3H, m), 2.14-2.05 (4H, m), 1.86-1.77 (2H, m)。 | 448.2 |
| 317 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, m), 6.96 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.84 (1H, m), 3.41 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.40 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.12 (2H, m), 1.80 (1H, m)。 | 448.2 |
| 318 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51-11.55 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.19-6.22 (1H, m), 4.59-4.81 (1H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 2.60-2.61 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.56 (6H, s)。 | 487.2 |
| 319 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d): δppm 8.47 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.13 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.86-3.80 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.72 (3H, s) 2.60 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.22-2.15 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.82-1.73 (1H, m)。 | 469.2 |
| 320 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.92 (td, J = 7.3, 5.1 Hz, 2H) | 479.0 |
| 321 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.92 (td, J = 7.3, 5.1 Hz, 2H) | 478.9 |
| 322 | 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δH 9.57 (1H, s), 8.87-8.90 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07-7.08 (1H, m), 6.89 (1H, s), 4.82 (2H, bd, J = 64.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.13-4.18 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.65-2.67 (3H, s), 2.61-2.61 (3H, s)。 | 498.2 |
| 323 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 3.8 Hz), 7.69-7.63 (1H, m), 7.46-7.43 (1H, m), 7.32- 7.31 (2H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 7.12-7.03 (1H, m), 4.85 (1H, dd, J = 9.7, 2.7 Hz), 4.04-3.97 (2H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.74-3.69 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.62- 2.57 (4H, m), 2.32-2.23 (1H, m), 2.22-2.14 (1H, m)。 | 434.2 |
| 324 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.22 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47-7.35 (4H, m), 4.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.01-3.94 (2H, m), 3.72 (1H, m), 2.92-2.88 (4H, m), 2.63 (4H, s), 2.25 (1H, m), 2.16 (1H, m)。19F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ F -110.9。 | 467.2 |
| 325 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (2H,m), 7.99 (1H, dd, J = 8.6, 3.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.7, 3.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.61-7.52 (2H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 4.90-4.87 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 4.40-4.36 (1H, m), 3.98-3.94 (2H, m), 3.86- 3.79 (1H, m), 3.54-3.51 (1H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.66-2.59 (7H, m), 2.45-2.37 (2H, m), 2.32-2.20 (2H, m), 2.15-2.03 (2H, m), 1.87-1.75 (1H, m)。 | 450.1 |
| 326 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46-8.43 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.74-7.71 (3H, m), 7.67-7.65 (3H, m), 7.54-7.47 (2H, m), 7.45-7.33 (2H, m), 7.19-7.12 (3H, m), 4.88-4.85 (1H, m), 4.57-4.53 (1H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.85-3.78 (2H, m), 3.52-3.49 (1H, m), 3.41- 3.36 (1H, m), 2.74 (6H, m), 2.58 (6H, s), 2.42 (6H, m), 2.33-2.16 (3H, m), 2.14-1.99 (4H, m), 1.85-1.74 (1H, m)。 | 432.2 |
| 327 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.74-7.73 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.58-7.49 (2H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 7.12-6.97 (6H, m), 4.90-4.86 (1H, m), 4.56-4.53 (1H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 3.97-3.94 (2H, m), 3.85-3.78 (1H, m), 3.54-3.50 (1H, m), 3.42-3.34 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.64-2.55 (6H, m), 2.45 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.39-2.35 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.14-2.03 (3H, m), 1.84-1.73 (1H, m)。 | 462.2 |
| 328 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.48- 8.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.71-7.67 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.08-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.56-3.53 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.66-2.60 (4H, m), 2.30-2.17 (3H, m)。 | 446.2 |
| 329 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.83 (td,J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (td,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.11 (dd,J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.08 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.03-0.84 (m, 4H)。 | 449.1 |
| 330 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.83 (td,J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (td,J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (td,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.11 (dd,J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.80-3.59 (m, 2H), 3.51 (ddd,J = 12.1, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.08 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)。 | 449.1 |
| 331 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, m), 6.96 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.84 (1H, m), 3.41 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.40 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.12 (2H, m), 1.80 (1H, m)。 | 448.2 |
| 332 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。注意：一個甲基信號經溶劑峰遮蔽。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -108.64 (s), -109.12 (s)。 | 448.2 |
| 333 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。注意：一個甲基信號經溶劑峰遮蔽。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -108.64 (s), -109.12 (s)。 | 434.2 |
| 334 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.2, 10.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 | 434.2 |
| 335 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.26 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.2, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 | 481.1 |
| 336 | v NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.26 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.83- 3.78 (1H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.68- 2.67 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.08-1.93 (3H, m), 1.09 (2H, t, J = 3.9 Hz), 1.00-0.95 (2H, m)。19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ F -109.5 | 481.1 |
| 337 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.26 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.83- 3.78 (1H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.68- 2.67 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.08-1.93 (3H, m), 1.09 (2H, t, J = 3.9 Hz), 1.00-0.95 (2H, m)。19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ F -109.5 | 483.2 |
| 338 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.83 (td,J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (td,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.11 (dd,J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.08 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.03-0.84 (m, 4H)。 | 449.1 |
| 339 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.83 (td,J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (td,J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (td,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.11 (dd,J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.80-3.59 (m, 2H), 3.51 (ddd,J = 12.1, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.08 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)。 | 449.1 |
| 340 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (td, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 2H), 3.21 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)。 | 483.2 |
| 341 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (td, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.5, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.55 (m, 2H), 3.18 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)。 | 449.2 |
| 342 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.01 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -57.89 (s)。 | 463.2 |
| 343 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 12.1, 1.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.90 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -112.30 (s)。 | 515.20 |
| 344 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 4.66 (dd,J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 12.1, 1.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.90 (td,J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -112.30。 | 463.2 |
| 345 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ ppm 9.84 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47-8.44 (1H, m), 7.91-7.87 (1H, m), 7.26-7.24 (3H, m), 7.15-7.08 (1H, m), 4.58- 4.52 (1H, m), 4.41-4.37 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.50-2.46 (1H, m), 2.29-2.21 (2H, m), 2.09-2.00 (1H, m)。19F NMR (376 MHz，氯仿-d): δ ppm -68.1。 | 481.2 |
| 346 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 12.7, 10.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -68.18 (s) | 447.2 |
| 347 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.65 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (dd,J = 12.7, 10.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -68.18。 | 480.2 |
| 348 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (dq, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (td, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H)。 | 479.1 |
| 349 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 9.67-9.68 (1H, m), 8.87-8.90 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 6.61-6.63 (1H, m), 6.33-6.35 (1H, m), 5.02-5.09 (1H, m), 4.86-4.91 (1H, m), 4.43-4.47 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.65 (3H, s)。注意：未觀察到可交換質子。19F NMR (CH2Cl2-d2, 376 MHz) δ ppm -68.4 | 496.2 |
| 350 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.53 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 4.16 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.62 (m, 2 H), 3.56 - 3.45 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.31 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 1.06 - 0.96 (m, 2 H), 0.94 - 0.83 (m, 2 H) | 465.0 |
| 351 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.53 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 4.16 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.62 (m, 2 H), 3.56 - 3.45 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.31 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 1.06 - 0.96 (m, 2 H), 0.94 - 0.83 (m, 2 H) | 465.0 |
| 352 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -133.16 (s), -139.03 (s)。 | 483.2 |
| 353 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 4.87 (br d,J = 11.63 Hz, 1 H), 4.61 (br dd, =10.44, 2.45 Hz, 1 H), 4.15 (br dd,J = 11.90, 2.27 Hz, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.58 (s, 5 H), 2.52 - 2.53 (m, 1 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H) | 457.0 |
| 354 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.66-7.36 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.70 (dt,J = 100.5, 50.4 Hz, 2H), 4.05-3.68 (m, 2H), 3.49 (dq,J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 87.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (d,J = 10.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 0.93 (t,J = 16.8 Hz, 2H)。 | 486.0 |
| 355 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (d,J = 44.1 Hz, 2H), 4.57 (dd,J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (ddd,J = 10.6, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.81 (dd,J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.33 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.99 (dd,J = 27.6, 6.8 Hz, 2H)。 | 486.0 |
| 356 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.46 (s, 2H), 5.05 (t,J = 3.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.49 (ddd,J = 11.1, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.70 (d,J = 14.3 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.95 (d,J = 14.3 Hz, 2H)。 | 500.0 |
| 357 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.65 (dd,J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.05-6.88 (m, 3H), 4.69 (dd,J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.58 (ddd,J = 11.0, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 7.0, 4.4 Hz, 2H), 1.00 (t,J = 5.9 Hz, 2H)。 | 477.0 |
| 358 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.65 (dd,J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.04- 6.91 (m, 3H), 4.69 (dd,J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 7.1, 4.4 Hz, 2H), 1.00 (t,J = 6.1 Hz, 2H)。 | 477.0 |
| 359 | 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.76 (br d,J = 12.53 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.49 (dd,J = 10.35, 2.72 Hz, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.57 (s, 6 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 5 H)。 | 472.0 |
| 360 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.75 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.13 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.51 (t,J = 33.6 Hz, 2H), 2.81 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 2.59 (s, 7H), 2.32 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.08 (dd,J = 20.6, 8.9 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 5.0 Hz, 4H)。 | 471.0 |
| 361 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d,J = 3.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.73 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.53 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.28 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 0.98 (d,J = 5.3 Hz, 2H)。 | 463.0 |
| 362 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d,J = 3.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.73 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.53 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.28 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 0.98 (d,J = 5.3 Hz, 2H)。 | 462.9 |
| 363 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -133.15 (s), -139.04 (s)。 | 483.2 |
| 364 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 11.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (s, 6H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -73.46 (s) | 483.1 |
| 365 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.42 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 4.77 (dd,J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.64-3.41 (m, 2H), 2.72 (t,J = 11.3 Hz, 6H), 2.57 (s, 6H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.08 (qd,J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 1.18 (s, 1H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.93 (qd,J = 5.5, 1.2 Hz, 2H)。 | 485.2 |
| 366 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.44 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 4.47 (dd,J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (dt,J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.49 (tt,J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (ddd,J = 15.8, 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.79-2.65 (m, 6H), 2.58 (s, 6H), 2.30 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd,J = 11.6, 9.9, 4.2 Hz, 3H), 1.20(d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.92(td,J = 7.1, 4.9 Hz, 2H)。 | 485.3 |
| 367 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.70-7.56 (m, 5H), 7.55-7.47 (m, 8H), 7.00 (s, 2H), 6.95 (s, 3H), 5.07 (s, 3H), 4.33 (s, 3H), 3.91 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 3.66-3.58 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 7.4, 3.6 Hz, 3H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.77 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.69 (d,J = 1.9 Hz, 13H), 2.60 (s, 10H), 1.27 (d,J = 6.4 Hz, 11H), 1.04 (d,J = 4.2 Hz, 7H), 1.00-0.89 (m, 7H)。 | 493.0 |
| 368 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.43 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.68 (dd,J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.57 (td,J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 12.7, 11.0 Hz, 1H), 2.77 (dd,J = 12.6, 10.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (td,J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)。 | 478.9 |
| 369 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (dd,J = 14.8, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.11-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (d,J = 69.4 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 64.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.93 (dd,J = 6.7, 3.1 Hz, 2H)。 | 478.1 |
| 370 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 27.7, 12.3 Hz, 2H), 7.03 (dt,J = 17.4, 8.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.83 (t,J = 28.4 Hz, 1H), 4.70 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.06-3.72 (m, 2H), 3.58-3.17 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.94 (d,J = 6.6 Hz, 2H)。 | 464.0 |
| 371 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.47-8.35 (m, 1H), 7.68 (dd,J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 7.13-6.92 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.57 (ddd,J = 10.9, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (dd,J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 2.86 (dd,J = 13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.17-1.07 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H)。 | 464.0 |
| 372 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 4.1 Hz, 2H), 7.30 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.60 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.57 (ddd,J = 11.1, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.15-1.07 (m, 2H), 1.01 (dt,J = 12.3, 6.3 Hz, 2H)。 | 494.0 |
| 373 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.24 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.60 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.07 (dd,J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.16-1.08 (m, 2H), 1.01 (q,J = 6.7 Hz, 2H)。 | 494.0 |
| 374 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.09 (dd,J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 2.86 (dd,J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.06-0.95 (m, 2H)。 | 481.0 |
| 375 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 7.30 (dd,J = 15.3, 7.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.10 (dd,J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 2.86 (dd,J = 13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (dt,J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H)。 | 481.0 |
| 376 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.70 (1H, s), 7.68-7.62 (1H, m), 7.49 (2H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, td, J = 9.4, 2.4 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 10.8, 6.0 Hz), 3.54 (1H, tt, J = 7.2, 3.8 Hz), 2.76 (3H, s), 3.39-3.33 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.35 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.15 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.93 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.70-1.61 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.09 (2H, t, J = 3.5 Hz), 0.99 (2H, t, J = 6.6 Hz)。19F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ ppm -109.3, -109.3, -109.2, -109.2, -109.2, -109.2, -109.2, -107.7, -107.7, -107.7, -107.7。 | 456.20 |
| 377 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.33 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 6.69 (d,J = 21.2 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.82 (ddd,J = 10.4, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (tt,J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.52-2.47 (m, 6H), 1.27 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (td,J = 7.3, 4.6 Hz, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H)。 | 485.0 |
| 378 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.61 (dd,J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.16 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.52 (ddd,J = 11.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.50 (s, 5H), 1.26 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 1H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H)。 | 499.1 |
| 379 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.47 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.61 (dd,J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.16 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.52 (ddd,J = 11.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.50 (s, 5H), 1.26 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 1H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H)。 | 499.1 |
| 380 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.58 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.09 (td, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H)。 | 476.2 |
| 381 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.72 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 4.73 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)。 | 496.2 |
| 382 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.85 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (dq, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H)。 | 479.1 |
| 383 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 7.59 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (dd,J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.63 (dd,J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.85 (td,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (tt,J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.15 (td,J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd,J = 12.8, 10.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H)。 | 479.2 |
| 384 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H)。 | 496.2 |
| 385 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 2H)。 | 496.2 |
| 386 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.72 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.48 (2H, s), 4.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.27-4.23 (1H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.31 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.04-1.92 (3H, m), 1.12-1.06 (2H, m), 1.03-0.94 (2H, m)。19F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ ppm -73.0 | 470.2 |
| 387 | 1 H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 9.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。一個可交換質子不可見。19F NMR (376 MHz, CD2Cl2) δ -68.40。 | 483.10 |
| 388 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 13.6, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.4, 10.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -115.09 (s), -122.08 (s)。 | 448.2 |
| 389 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.66-7.72 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.61-3.71 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.21 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.85-1.97 (3H, m), 0.97 (2H, d, J = 4.2 Hz), 0.89 (2H, d, J = 7.3 Hz)。 | 482.2 |
| 390 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.41 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.3, 1.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -113.77 (s), -113.80 (s)。 | 482.2 |
| 391 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -113.54 (s), -113.56 (s)。 | 483.10 |
| 392 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ ppm 7.54 (1H, s), 7.48 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.78-3.84 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.22 (1H, s), 2.73 (6H, d, J = 2.2 Hz), 2.61 (6H, s), 2.30 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.95-2.02 (3H, m), 1.10 (2H, t, J = 3.5 Hz), 0.99 (2H, t, J = 6.7 Hz)。 | 484.2 |
| 393 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.4, 10.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -115.10 (s), -122.08 (s)。 | 462.2 |
| 394 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.08 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.36 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.08 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。 | 468.20 |
| 395 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 3.57 (tq, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H)。 | 488.20 |
| 396 | 1 H NMR (400 MHz, CD2 Cl2 δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm -133.01 (s), -138.66 (s)。 | 482.20 |
| 397 | 1 H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H) | 482.20 |
| 398 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.66 (dd,J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.06 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 3.51 (ddd,J = 11.0, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.06 (dt,J = 22.0, 11.0 Hz, 1H), 2.63 (d,J = 32.2 Hz, 6H), 1.26 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H)。 | 477.1 |
| 399 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.48- 8.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.71-7.67 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.08-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.56-3.53 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.66-2.60 (4H, m), 2.30-2.17 (3H, m)。 | 446.2 |
| 400 | 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.48- 8.46 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.71-7.67 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.08-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 3.98 (2H, m), 3.56-3.53 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.66-2.60 (4H, m), 2.30-2.17 (3H, m)。 | 446.2 |
| 401 | 463.1 | |
| 402 | 478.0 | |
| 403 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.66 (dd,J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.06 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 3.51 (ddd,J = 11.0, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.06 (dt,J = 22.0, 11.0 Hz, 1H), 2.63 (d,J = 32.2 Hz, 6H), 1.26 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H)。 | 477.1 |
| 404 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.66-7.36 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.70 (dt,J = 100.5, 50.4 Hz, 2H), 4.05-3.68 (m, 2H), 3.49 (dq,J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 87.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (d,J = 10.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 0.93 (t,J = 16.8 Hz, 2H)。 | 486.0 |
| 405 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (d,J = 44.1 Hz, 2H), 4.57 (dd,J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (ddd,J = 10.6, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.81 (dd,J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.33 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.99 (dd,J = 27.6, 6.8 Hz, 2H)。 | 486.0 |
| 406 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.75 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.13 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.51 (t,J = 33.6 Hz, 2H), 2.81 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 2.59 (s, 7H), 2.32 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.08 (dd,J = 20.6, 8.9 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 5.0 Hz, 4H)。 | 471.0 |
| 407 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.75 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.13 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.51 (t,J = 33.6 Hz, 2H), 2.81 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 2.59 (s, 7H), 2.32 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.08 (dd,J = 20.6, 8.9 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 5.0 Hz, 4H)。 | 471.0 |
| 408 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.46 (s, 2H), 5.05 (t,J = 3.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.49 (ddd,J = 11.1, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.70 (d,J = 14.3 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.95 (d,J = 14.3 Hz, 2H)。 | 500.0 |
| 409 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.46 (s, 2H), 5.05 (t,J = 3.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.49 (ddd,J = 11.1, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.66 (d,J = 10.5 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 1.23 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.94 (s, 2H)。 | 500.0 |
| 410 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.58-7.50 (m, 2H), 5.09-4.89 (m, 2H), 4.57 (dd,J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (ddd,J = 10.6, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 3.58 (tt,J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.79 (dd,J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H)。 | 500.0 |
| 411 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.57-7.51 (m, 2H), 4.98 (d,J = 46.1 Hz, 2H), 4.57 (dd,J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (ddd,J = 10.5, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 3.58 (tt,J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.79 (dd,J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.32 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 16.9 Hz, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H)。 | 500.0 |
| 412 | 513.0 | |
| 413 | 513.0 | |
| 414 | 478.2 | |
| 415 | 463.1 | |
| 416 | 462.2 | |
| 417 | 462.2 | |
| 418 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (dd,J = 14.8, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.11-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (d,J = 69.4 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 64.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.93 (dd,J = 6.7, 3.1 Hz, 2H)。 | 478.1 |
| 419 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.66-7.58(m, 1H), 7.51(d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.08-6.94(m, 2H), 6.90(s, 1H), 5.07 (t,J = 3.7 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (dd,J = 12.5, 8.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H)。 | 463.0 |
| 420 | 464.0 | |
| 422 | 513.0 | |
| 424 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.76 (d,J = 57.5 Hz, 2H), 3.86 (d,J = 65.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 2H), 0.95 (s, 2H)。 | 494.0 |
| 425 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 4.1 Hz, 2H), 7.30 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.60 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.57 (ddd,J = 11.1, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.15-1.07 (m, 2H), 1.01 (dt,J = 12.3, 6.3 Hz, 2H)。 | 494.0 |
| 426 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (dd,J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 7.10-6.87 (m, 2H), 5.03 (d,J = 37.5 Hz, 2H), 4.60 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m, 1H), 3.57 (ddd,J = 10.9, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.08 (dd,J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.16-1.08 (m, 2H), 1.01 (q,J = 6.8 Hz, 2H)。 | 478.1 |
| 427 | 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (dd,J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 5.03 (d,J = 37.1 Hz, 3H), 4.60 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.16-1.07 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 2H)。 | 478.1 |
合成中間物
方法11
中間物1：5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤
向500 mL圓底燒瓶中饋入3,4-二胺-2,6-二氯吡啶(27 g，152 mmol)及2,3-丁二酮(15.99 mL，182 mmol)。將EtOH (152 mL)添加至燒瓶中且將混合物加熱至70℃。5 h後，經由燒結漏斗過濾混合物且在減壓下將溶離劑濃縮至約75 mL。向溶液中添加H2
O (150 mL)且過濾出所得固體。將來自兩次過濾之合併固體用H2
O洗滌3次且使其在空氣下在過濾器上乾燥，以獲得呈淡褐色固體狀之5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (34.5g，152 mmol)。LC/MS (ESI+
) m/z = 228.0 [M+H]+ 1
H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.82 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。
方法 12
中間物2：6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤
將4,6-二氯吡啶-2,3-二胺(30 g，169 mmol)與丁烷-2,3-二酮(16.12 mL，185 mmol)合併於1 L圓底燒瓶中。添加EtOH (600 mL)且將混合物加熱至80℃,持續5 h。冷卻後，在減壓下移除溶劑。所得固體用乙醚濕磨且過濾，以獲得呈淡褐色固體狀之6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (36.5 g，160 mmol)。LC/MS (ESI+
) m/z = 228.0 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.21 (s, 1 H), 2.76 (s, 6 H)
方法13
中間物3：2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶
在100 mL圓底燒瓶中，將2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(5 g，27.9 mmol)與丁烷-2,3-二酮(2.91 mL，33.5 mmol)合併於EtOH (27.9 mL)中且在30℃下攪拌混合物18 h。冷卻後，在減壓下移除溶劑。所得固體用二乙醚濕磨且過濾,以獲得呈淡褐色固體狀之2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(6.02 g，26.3 mmol)。LC/MS (ESI+
) m/z = 229.0 [M+H]+ 1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 2.87 (s, 3H)。
方法14
中間物4：5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤
使用20 g及25 g 2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(總計45 g，252 mmol)以兩個批設置反應。向50 mL圓底燒瓶中添加含2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(25 g，140 mmol)及2-側氧丙醛(30.4 g，169 mmol)之EtOH (250 mL)。在85℃下加熱反應混合物2 h。將反應瓶冷卻至室溫。混合物用H2
O稀釋且過濾所得固體且用H2
O洗滌。使固體材料溶解於DCM中，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到反應粗物質。將此粗材料與來自第二批之2,6-二氯吡啶-3,4-二胺合併且將兩者吸附至矽膠塞上且藉由經由矽膠管柱之層析純化，用100% DCM之梯度溶離，以提供呈灰白色固體狀之5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (25.57 g，119 mmol)及7.8 g 2種異構體之混合物。主異構體：LC/MS (ESI+
) m/z = 213.9 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.11 (s, 1H), 2.79 (s, 3 H)。副異構體：LC/MS (ESI+
) m/z = 214.0 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.20 (s, 1H), 2.79 (s, 3 H)。
方法 15
中間物5：5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-㖠啶及
中間物6：2,4-二氯-7-乙基-1,8-㖠啶
向螺旋蓋小瓶中填充2-胺基-4,6-二氯菸醛(0.5 g，2.62 mmol)及甲基乙基酮(2.62 mL)。向此溶液中添加KOH (0.147 g，2.62 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加H2
O且使用1N HCl水溶液將水相中和至pH為7。用DCM萃取水相。使用相分離器將有機相分離且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0至10% MeOH (+1% NH3
)/DCM)純化粗材料，以獲得5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-㖠啶(0.284 g，1.25 mmol，47.7%) LC/MS (ESI+
) m/z = 227.0 [M+H]+
及2,4-二氯-7-乙基-1,8-㖠啶(0.18 g，0.79 mmol) LC/MS (ESI+
) m/z = 227.0 [M+H]+
。
方法16
中間物7：5,7-二氯-2-甲基-1,6-㖠啶
向50 mL小瓶中添加含4-胺基-2,6-二氯菸醛(1.91 g，10 mmol，JW Pharmlab)及KOH (0.84 g，15.0 mmol)之丙酮(10 mL)。在rt下攪拌反應物30 min且形成沈澱物。反應混合物用EtOAc稀釋，乾燥且濃縮。經由層析(0至30% EtOAc/DCM)純化粗材料，以產生1.65 g (71%)呈灰白色固體狀之5,7-二氯-2-甲基-1,6-㖠啶。
方法17
中間物8：2,4-二氯-7-甲基-1,8-㖠啶
向50 mL小瓶中添加2-胺基-4,6-二氯菸醛(0.3507 g，1.836 mmol)及丙酮(1.836 mL)。向此溶液中添加KOH (0.155 g，2.75 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。添加H2
O且用DCM萃取水相。使用相分離器將有機相分離且在減壓下濃縮，以獲得2,4-二氯-7-甲基-1,8-㖠啶(0.317 g，1.49 mmol)。LC/MS (ESI+
) m/z = 213.0 [M+H]+
方法18
中間物9：7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶
將5,7-二氯-2-甲基-1,6-㖠啶(中間物7，0.852 g，4 mmol)、(1,1'-雙(聯苯-膦基)二茂鐵)二氯鈀(0.146 g，0.200 mmol)、(4-氯-2-氟苯基)-硼烷二醇(0.697 g，4.00 mmol)及Cs2
CO3
(3.91 g，12.00 mmol)合併於50 mL小瓶中。將小瓶抽空且用N2
填充，且添加1,4-二㗁烷(10 mL)及H2
O (3 mL)。在60℃下攪拌反應物30 min，冷卻至rt且分配於DCM與H2
O之間。使混合物穿過相分離濾筒，濃縮且經由矽膠層析(0至50% EtOAc/庚烷)純化，以產生7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,6-㖠啶(710 mg，2.3 mmol，58%)。
表9.中間產物10至58係根據描述於方法18中之程序如下製備：
方法19
中間物59：2-氯-6,7-二甲基-4-((反)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶及
中間物60：2-氯-6,7-二甲基-4-((順)-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 10 |  | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 11 |  | 3-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基異喹啉 | 1,3-二氯-6-甲基異喹啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 12 |  | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-㖠啶 | 5,7-二氯-2,3-二甲基-1,6-㖠啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 13 |  | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基喋啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 14 |  | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基喋啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | (2,4-二氟苯基) |
| 15 |  | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基喋啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | (2-氟-4-甲基苯基) |
| 16 |  | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 17 |  | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (2,4-二氟苯基) |
| 18 |  | 2-氯-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (2-氟-4-(三氟甲基)苯基) |
| 19 |  | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (2-氟-4-甲基苯基) |
| 20 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (3,4,5-三氟苯基) |
| 21 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (6-(三氟甲基)吡啶-3-基) |
| 22 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (6-甲基吡啶-3-基) |
| 23 |  | 2-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4-氯-2-甲基苯基) |
| 24 |  | 2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4-氟-2-甲基苯基) |
| 25 |  | 2-氯-4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (3,4-二氟苯基) |
| 26 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(2,3,4-三氟苯基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (2,3,4-三氟苯基) |
| 27 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (2,4,5-三氟苯基) |
| 28 |  | 6-氯-8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 6,8-二氯-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 29 |  | 6-氯-8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物2) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 30 |  | 6-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物2) | (2,4-二氟苯基) |
| 31 |  | 6-氯-8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 | 6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物2) | (2-氟-4-甲基苯基) |
| 32 |  | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物4) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 33 |  | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物1) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 34 |  | 7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物1) | (2,4-二氟苯基) |
| 35 |  | 7-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物1) | (2-氟-4-甲基苯基) |
| 36 |  | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 37 |  | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 38 |  | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (2,4-二氟苯基) |
| 39 |  | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (2-氟-4-甲基苯基) |
| 40 |  | 2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 41 |  | 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (2,4-二氟苯基) |
| 42 |  | 2-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (2-氟-4-甲基苯基) |
| 43 |  | 2,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4,6-三氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 44 |  | 7-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基喹唑啉 | 5,7-二氯-2-甲基喹唑啉(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 45 |  | 7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基喹唑啉 | 5,7-二氯-2-甲基喹唑啉(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (2,4-二氟苯基) |
| 46 |  | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | 4,6-二氯-2-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 47 |  | 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | 4,6-二氯-2-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | (4-氯-2-氟苯基) |
| 48 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基) |
| 49 |  | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4,4-二氟環己-1-烯-1-基) |
| 50 |  | 4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基)-2-氯-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己-1-烯-1-基) |
| 51 |  | 2-氯-4-(環戊-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 環戊-1-烯-1-基 |
| 52 |  | 2-氯-4-(環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 環己-1-烯-1-基 |
| 53 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(4-甲基環己-1-烯-1-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4-甲基環己-1-烯-1-基) |
| 54 |  | 2-氯-4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (4,4-二甲基環己-1-烯-1-基) |
| 55 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 螺[2.5]辛-5-烯-6-基 |
| 56 |  | 2-氯-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基) |
| 57 |  | 2-氯-4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock, Hatfield, PA, USA) | (4,4-二氟環己-1-烯-1-基) |
| 58 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | ((1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基) |
步驟 1 ： 氯化 (3-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 鋅 (II) 。
用碘晶體清潔鎂(0.190 g，7.82 mmol)，接著在N2
下懸浮於無水THF (3 mL)中。添加1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷(1.25 g，6.16 mmol)且在rt下攪拌混合物。在環境溫度下攪拌混合物約60分鐘且變成乳白色懸浮液。逐滴添加含氯化鋅溶液之2-MeTHF (2.92 mL，5.54 mmol)且攪拌混合物30分鐘。形成白色沈澱。混合物經離心10 min且所得暗黃色上清液溶液在無進一步處理之情況下即使用。
步驟 2 ： 2- 氯 -6,7- 二甲基 -4-(3-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 喋啶。
在N2
下向40 mL小瓶中添加雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)-二氯鈀(ii) (0.354 g，0.500 mmol)及2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) (1.145 g，5.00 mmol，Syngene)，在rt下添加2.0 mL THF，隨後添加含溴化((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)鋅(II)之THF (1.0 eq)。溶液變成紫色且在45℃下攪拌40 min。反應物經濃縮，用DCM (20 mL)稀釋，用H2
O (10 mL)及HCl (2N，3 mL)淬滅且用DCM萃取。DCM萃取物經合併，用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且濃縮。經由矽膠層析(0%至40% EtOAc/EtOH/10% DCM/庚烷)純化殘餘物，以獲得呈黃色固體狀之2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)喋啶(1.51 g，4.77 mmol，95%產率) (約2.5/1比率之順/反異構體)。經由矽膠層析(0%至80% EtOAc/10% DCM/庚烷)再純化化合物，以獲得：
峰1：呈黃色固體狀之2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)-喋啶(0.864 g，2.73 mmol，54.6%產率)。1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 4.89 - 4.98 (m, 1 H), 3.08 - 3.29 (m, 1 H), 2.66 - 2.88 (m, 10 H)，19
F NMR (氯仿-d，471 MHz) δ ppm -74.03 (s); m/z (ESI, +ve離子): 317.0 (M+H)+
峰2：呈黃色固體狀之2-氯-6,7-二甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶，19%。1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 2.63 - 2.78 (m, 10 H)，19
F NMR (氯仿-d，471 MHz) δ ppm -73.38 (s); m/z (ESI, 正離子): 317.0 (M+H)+
表10.中間物61至70及110至113係根據描述於方法19中之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 61 |  | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基喋啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | 1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷 |
| 62 |  | 2-氯-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基喋啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | 1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷 |
| 63 |  | 7-氯-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 (中間物1) | 1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷 |
| 64 |  | 2-氯-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | 1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷 |
| 65 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | 1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷 |
| 66 |  | 6-氯-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 | 4,6-二氯-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) | 1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷 |
| 67 |  | 2-氯-4-(3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 1-溴-3-(二氟甲基)環丁烷 |
| 68 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷 |
| 69 |  | 2-氯-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 6-溴-2,2-二氟螺[3.3]庚烷 |
| 70 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 溴化(3,3,3-三氟丙基)鋅(II) |
| 110 |  | 7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤 | 2,4-二氟-1-碘苯 |
| 111 |  | 2-氯-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基喋啶 | 4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯 |
| 112 |  | 2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-喋啶 | 2,4-二氯-7-甲基-喋啶 | 1,2-二氯-3-氟-4-碘苯 |
| 113 |  | 2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-6,7-雙(三氘甲基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-雙(三氘甲基)喋啶 | 1,2-二氯-3-氟-4-碘苯 |
方法 20
中間物71：2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶
步驟 1 ： 氯化 (3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 鋅 (II) 。
向經烘箱乾燥之40 mL小瓶中添加鎂(122 mg，5.04 mmol)及小片I2
(約5 mg)。將小瓶抽成真空且用N2
填充3次，且添加1.0 mL THF。小瓶經音波處理1 min，且在rt下攪拌5 min。混合物變成深紅/紫色懸浮液。接著在室溫下逐滴添加含1-碘-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷(1200 mg，4.58 mmol)之1 mL THF。紫色I2
顏色快速消失，但未注意到進一步發熱。密封瓶且在74℃下加熱。混合物快速變得澄清，且再次逐漸變得混濁。將混合物再加熱30 min直至留下最少Mg。獲得等分試樣之混合物且經受H及F NMR分析，其顯示對於格林納試劑(Grignard reagent)之＞90%轉化率[產物：19
F NMR (氯仿-d，471 MHz) δ -73.99 (s, 1F)；受質：19
F NMR (氯仿-d，471 MHz) δ -71.81 (s, 1F)]。將反應混合物冷卻至室溫。藉由冰H2
O浴液逐滴添加含氯化鋅溶液之2-MeTHF (2290 µL，4.58 mmol)。使混合物升溫至rt且攪拌30分鐘。形成白色沈澱且靜置混合物以穩定隔夜。透明上清液溶液在無進一步處理之情況下即使用。藉由I2
滴定證實形成有機鋅(12.3 mg I2
，0.115 mL溶液，0.42 M溶液於THF中)。能夠獲取大致6.5 mL (2.7 mmol，59%產率)。
步驟 2 ： 2- 氯 -6,7- 二甲基 -4-(3-( 三氟甲基 ) 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 喋啶。
向40 mL小瓶中添加雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)-二氯-鈀(ii) (49.6 mg，0.070 mmol)及2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) (160 mg，0.700 mmol，Syngene)。將小瓶抽空且用N2
填充3次。在rt下添加0.5 mL THF，隨後添加氯化(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)鋅(II) (1.0 eq)。溶液變成紫色且在45℃下攪拌。40 min之後，反應達到約90%轉化率。2 h之後未觀測到變化。反應物經濃縮，用DCM (8 mL)稀釋，用H2
O (4 mL)及HCl (2 N，0.4 mL)淬滅，且用DCM (10 mL × 3)萃取。藉由相分離器分離DCM萃取物，濃縮且藉由管柱層析(RediSep 12 g，0%至40% EA/EtOH = 3/1摻混物/10% DCM/庚烷)純化，以獲得呈黃色固體狀之2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶(174 mg，0.529 mmol，76%產率)。1
H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.82 (m, 6 H), 2.69 (s, 6 H)。19
F NMR (471 MHz，氯仿-d) δ ppm -73.11 (s)。m/z (ESI, +ve離子): 329.0 (M+H)+
。
表11.中間物72及114至116係根據描述於方法20中之程序如下製備：
中間物108：2-氯-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 |
| 72 |  | 2-氯-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) |
| 114 |  | 7-氯-2,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[3,4-b ]吡𠯤 | 5,7-二氯-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b ]吡𠯤 |
| 115 |  | 7-氯-2-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]吡啶并[3,4-b ]吡𠯤 | 5,7-二氯-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡𠯤 |
| 116 |  | 7-氯-2-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1,6-㖠啶 | 5,7-二氯-2-甲基-1,6-㖠啶 |
基本上如方法20中所描述來製備中間物108。向40 mL小瓶中添加雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)-二氯-鈀(ii) (99 mg，0.140 mmol)及2,4-二氯-7-二甲基喋啶(300 mg，1.395 mmol，WuXi)。將小瓶抽空且用N2
填充3次。在rt下添加3.5 mL THF，隨後添加氯化(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)鋅(II) (3671 μL，1.395 mmol，1.0 equiv.，參看方法20，步驟1)。溶液逐漸變成紫色且在45℃下攪拌隔夜。用NH4
Cl及EtOAc淬滅反應物，且萃取至EtOAc中。合併之有機萃取物經MgSO4
乾燥、過濾且濃縮，以得到粗產物。藉由管柱層析純化粗材料，以產生所需產物。m/z (ESI, 正離子): 315.0 (M+H)+
。
方法21
中間物73：4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶
步驟 1 ： 4,4- 二氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁 酯。
在0℃下向100-mL圓底燒瓶中添加含3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.647 mmol)之DCM (40 mL)及DAST (2.2 mL，16.47 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌48 h，用10%碳酸氫鈉(50 mL)淬滅且用DCM (30 mL)萃取。有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。溶液經過濾且在真空中濃縮，以得到呈橙色油狀之粗材料。藉由矽膠層析純化粗材料，用50% EtOAc/己烷中溶離，以提供呈黃色油狀之4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.1 mmol，64.5%產率)。
步驟 2 ： 4,4- 二氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶鹽酸鹽。
向10-mL圓底燒瓶中添加含4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.199 mmol)之DCM (4 mL)。將混合物冷卻至0℃且添加含HCl之二㗁烷(0.5 mL，2.000 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌2 h，接著真空濃縮，以得到粗產物，用乙醚洗滌該粗產物，以提供呈白色固體(吸濕性)狀之4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶鹽酸鹽(25 mg，0.124 mmol，62.4%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.36 (d, J=25.1 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 3.82 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.39 (d, J=11.9 Hz, 2 H)。
方法22
中間物74：溴化(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II)
步驟 1 ： 4-(4- 溴四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑。
向100 mL燒瓶中饋入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.03 g，9.35 mmol)、3-丁烯-1-醇(0.708 g，0.842 mL，9.82 mmol)及DCM (18.7 mL)。向燒瓶中一次性添加溴化氫-乙酸(6.88 g，5.08 mL，28.1 mmol)。1 h之後，粗反應物用飽和NaHCO3
溶液謹慎地淬滅且用EtOAc洗滌。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且過濾，且濃縮。藉由矽膠層析純化所得粗材料，用0%至40% EtOAc/EtOH (3:1)/庚烷溶離，以提供呈淡黃色油狀之4-(4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.31 g，5.33 mmol，57%產率)，作為約3:1之順式/反式非對映異構體之混合物。第二矽膠管柱提供純順式(0.85 g)及反式(0.27)異構體。視需要，可藉由SFC (Chiralpak AY-H 2 × 25 cm，5 µm管柱；移動相= 10% EtOH，F = 60 mL/min)分離主(順式)非對映異構體。
主非對映異構體(順式異構體)：1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.36 (dd,J
=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.25 (tt,J
=11.9, 4.5 Hz, 1 H), 4.08 (ddd,J
=12.0, 4.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.58 (td,J
=12.1, 2.3 Hz, 1 H), 2.52 (ddt,J
=12.9, 4.3, 2.1, 2.1 Hz, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 3 H)。m/z (ESI, 正離子): 245.0 [M+H]+
。
副非對映異構體(反式異構體)：1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.93 (dd,J
=10.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.79 (quin,J
=3.1 Hz, 1 H), 4.12 (td,J
=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H)。m/z (ESI, 正離子): 245.0 [M+H]+
。
步驟 2 ： 溴化 (2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 鋅 (II) 。
向經烘箱乾燥之50 mL燒瓶中添加Zn (0.320 g，4.90 mmol)，將該燒瓶抽空且用N2
回填3次且將燒瓶以橡膠隔膜加蓋。接著，插入熱電偶探針且添加含氯化鋰0.5 M之無水THF (3.26 mL，1.632 mmol)。接著添加1,2-二溴乙烷(0.015 g，7.03 µL，0.082 mmol)且將混合物加熱至50℃內部溫度且保持20 min。自加熱塊移除燒瓶且冷卻至室溫。添加氯三甲基矽烷(8.86 mg，10.36 µL，0.082 mmol)且將混合物加熱至50℃之內部溫度且將該溫度保持20 min。自加熱塊移除燒瓶且冷卻至室溫。將二碘(8.28 mg，0.033 mmol)以溶液形式添加至THF 0.1 mL中，且將混合物加熱至50℃之內部溫度且將該溫度保持20 min。儘管仍為熱的，但添加(4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(3:1順/反混合物，0.4 g，1.632 mmol)作為THF溶液(1.5 mL)且在50℃下攪拌所得混合物隔夜。使反應溶液冷卻至室溫，同時使鋅粉末靜置，以提供溴化(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II)之黃色溶液。
表12.中間物75至77係根據方法22中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 |
| 75 |  | 溴化(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 2-甲基異菸醛 |
| 76 |  | 溴化(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 2-甲氧基異菸醛 |
| 77 |  | 溴化(2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 2-甲基嘧啶-5-甲醛 |
| 78 |  | 溴化(2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)鋅(II) | 1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 |
方法23
中間物79：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
步驟 1 ：
向用N2
吹掃之20 mL閃爍瓶中饋入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(200 mg，1.816 mmol)。接著添加(2-羥基乙基)乙炔(191 mg，206 µl，2.72 mmol)及DCM (3.6 mL)。在0℃下向小瓶中緩慢添加三氟甲烷磺酸(327 mg，194 µl，2.180 mmol)。5 min後，使反應物升溫至室溫。5 h之後，添加另外的三氟甲烷磺酸(327 mg，194 µl，2.180 mmol)。又18 h之後，粗反應物用飽和NaHCO3
溶液謹慎地淬滅且用DCM洗滌。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。將所得粗材料吸附於矽膠塞上且藉由經由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40 g)之層析純化，用0至70% EtOAc/庚烷溶離，以提供呈淡黃色油狀之三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯(227 mg，0.727 mmol，40%產率)。m/z (ESI, 正離子): 313.0 [M+H]+
。1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 5.96 (dt,J
=2.6, 1.4 Hz, 1 H), 5.34 (q,J
=2.6 Hz, 1 H), 3.98 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (ddd,J
=11.5, 6.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 H)。
步驟 2 ： 1- 甲基 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-5,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑。
向20 mL閃爍瓶中饋入三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯(227 mg，0.727 mmol)、與DCM複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(ii) (59.4 mg，0.073 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(277 mg，1.09 mmol)及乙酸鉀(285 mg，2.91 mmol)。將燒瓶用N2
吹掃，且添加1,4-二㗁烷(2.9 mL)。將反應物加熱至90℃，保持2 h，且使反應物冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽膠塞過濾。藉由矽膠層析純化粗材料，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離，以提供呈紅色油狀之1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(87 mg，0.30 mmol，41%產率)。m/z (ESI, 正離子): 291.2 [M+H]+
。1
H NMR (500 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.48 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.61 (q,J
=1.9 Hz, 1 H), 5.20 (q,J
=2.6 Hz, 1 H), 3.89 - 3.93 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 1.30 (s, 12 H)。
表13.中間物80至82係根據方法23中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 |
| 80 |  | 1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑 | 1-環丙基-1H-吡唑-4-甲醛 |
| 81 |  | 2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)吡啶 | 2-甲基異菸醛 |
| 82 |  | 2-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶 | 2-甲基嘧啶-5-甲醛 |
方法24
中間物83：2-氯-4-(3-甲氧基吖呾-1-基)-6,7-二甲基喋啶
向含有含3-甲氧基吖呾(0.026 g，0.3 mmol)之DMF (1 mL)之10 mL小瓶中添加2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) (0.069 g，0.3 mmol)及二異丙基乙胺(0.209 mL，1.200 mmol)。在95℃下加熱混合物7 h，接著冷卻至rt。對於所需產物之轉化率(LCMS分析)較高且混合物未經純化即使用。
表14.中間物84至92係根據方法24中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 84 |  | 2-氯-4-(3-氟吖呾-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 3-氟吖呾 |
| 85 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)吖呾-1-基)喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 3-(三氟甲基)吖呾 |
| 86 |  | 2-氯-4-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | (1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 |
| 87 |  | 2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 4,4-二氟哌啶 |
| 88 |  | 2-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 4,4-二甲基哌啶 |
| 89 |  | 2-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,7-二氟喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 3,3-二氟哌啶 |
| 90 |  | 2-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 3-氟哌啶 |
| 91 |  | 2-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 3,3-二氟吡咯啶 |
| 92 |  | 2-氯-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二甲基喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(中間物3) | 3,3-二甲基吡咯啶 |
方法25
中間物93：2-氯-4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶
向10 mL小瓶中添加含2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(49.8 mg，0.218 mmol)及(3,3-二氟環丁基)甲醇(32.0 mg，0.262 mmol)之四氫呋喃(1091 µL)。將混合物冷卻至0℃且添加三級丁氧化鉀(262 µL，0.262 mmol)溶液。攪拌1 h之後，溶液用H2
O (10 mL)淬滅，用EtOAc萃取，且有機層經Na2
SO4
乾燥且在真空下濃縮。粗產物2-氯-4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶不經進一步純化即用於後續步驟中。
表15.中間物94至96係根據方法25中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 94 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(((順)-3-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | ((順)-3-(三氟甲基)環丁基)甲醇 |
| 95 |  | 2-氯-6,7-二甲基-4-(((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | ((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)甲醇 |
| 96 |  | (S)-2-氯-4-((2,2-二甲基環丙基)甲氧基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) | (S)-(2,2-二甲基環丙基)甲醇 |
方法26
中間物97：(S)-4-(4-氯-6,7-二甲基-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉
向5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-㖠啶(中間物5，0.234 g，1.030 mmol)及DIEA (0.266 g，0.359 mL，2.061 mmol)於DMSO (3.4 mL)中之溶液中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) (0.207 g，1.237 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物7 h。冷卻後，混合物用H2
O稀釋且用DCM萃取。有機相經分離，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(0至10% MeOH (+1% NH3
)/DCM)純化，以得到標題化合物(S)-4-(4-氯-6,7-二甲基-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.121 g，0.339 mmol，33.0%) m/z (ESI, 正離子): 358.0 (M+H)+
，及區位異構副產物(S)-4-(2-氯-6,7-二甲基-1,8-㖠啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(0.0183 g，0.051 mmol，4.9%產率)。
表16.中間物98至102係根據方法26中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料 |
| 98 |  | (S)-4-(4-氯-7-甲基-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 2,4-二氯-7-甲基-1,8-㖠啶(中間物8) |
| 99 |  | (S)-4-(4-氯-1,8-㖠啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 2,4-二氯-1,8-㖠啶(Combi-Blocks, San Diego, CA, USA) |
| 100 |  | (S)-4-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 6,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤(WuXi Apptech, Shanghai, China) |
| 101 |  | (S)-4-(8-氯-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 6,8-二氯-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤(PharmaBlock Hatfield, PA, USA) |
| 102 |  | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡𠯤 (中間物2) |
方法27
中間物103：(S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹㗁啉-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉
向25-mL反應瓶中添加含7-溴-5-氯-2,3-二甲基喹㗁啉(0.200 g，0.737 mmol)及(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(0.131 g，0.737 mmol)之甲苯(8 mL)，隨後添加三級丁醇鈉(0.106 g，1.105 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣5 min，接著添加RuPhos-Pd-G3 (0.062 g，0.074 mmol)及RuPhos (0.034 g，0.074 mmol)，接著在80℃下加熱反應混合物2 h。反應混合物用H2
O (7 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取，有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且有機萃取物經濃縮，以得到粗材料。藉由矽膠層析(30%至100% EtOAc/己烷)純化，提供呈橙色固體狀之(S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹㗁啉-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(0.170 g，0.461 mmol，62.6%產率)。m/z
(ESI, 正離子): 351.0 (M+H)+
。
表17.中間物104係根據方法27中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 104 |  | (S)-4-(8-氯-2,3-二甲基喹㗁啉-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉 | 7-溴-5-氯-2,3-二甲基喹㗁啉(WuXi Apptech, Shanghai, China) | (S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) |
方法28
中間物105：(S)-4-胺基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)嘧啶-5-甲醛
步驟 1 ： 4- 胺基 -2- 氯 -6-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 嘧啶 -5- 甲醛。
在100 mL圓底燒瓶中添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)𠮿]鈀(ii) (0.150 g，0.198 mmol)、(4-氯-2-氟苯基)酸(1.73 g，9.90 mmol)、4-胺基-2,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.9 g，9.90 mmol)，隨後2-甲基四氫呋喃(24.7 mL)及磷酸鉀(5.57 ml，22.27 mmol)。在氮氣下沖洗小瓶(3×)且在70℃下攪拌反應物2 h。將反應混合物冷卻至rt，添加水且沈澱物經過濾且用水及二乙醚洗滌數次。粗4-胺基-2-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-甲醛(1.3 g，4.54 mmol，45.9%產率)不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。m/z
(ESI, 正離子): 270.1 (M+H)+
。
步驟 2 ： (S)-4- 胺基 -6-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 𠰌 啉 ) 嘧啶 -5- 甲醛 。
向4-胺基-2-氯-6-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-甲醛(0.2 g，0.742 mmol)及DIEA (0.192 g，0.258 mL，1.48 mmol)於DMSO (2.47 mL)中之溶液中添加(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA) (0.149 g，0.890 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物1 h，冷卻至rt且添加水。沈澱物經過濾，用水洗滌數次且接著用少量二乙醚洗滌。在真空下乾燥所得固體。粗(S)-4-胺基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉)嘧啶-5-甲醛(0.177 g，0.441 mmol，59.5%產率)不經進一步純化即使用。m/z
(ESI, 正離子): 401.0 (M+H)+
。
表18.中間物106及107係根據方法28中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料( 步驟2) |
| 106 |  | (S)-4-胺基-6-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)N-𠰌啉)嘧啶-5-甲醛 | (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉(Intermed Ltd. Kiev, Ukraine) |
| 107 |  | (S)-4-胺基-2-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)N-𠰌啉)-6-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-甲醛 | (S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(Azepine Ltd. Hampshire, UK) |
方法
29
中間物
117
：
2,4-
二氯
-
7-
甲基喋啶
向2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(5.00 g，27.9 mmol)於DCE (250 mL)中之懸浮液中添加硫酸鈣(10.0 g，73.5 mmol)，隨後逐滴添加2-側氧基丙醛(40%/水，5.0 ml，32.1 mmol)。在25℃下攪拌反應物隔夜，接著經由矽藻土塞過濾且在減壓下蒸發，以獲得呈淺黃色固體狀之所需材料。(5.3 g，88%)。MS (m/z+): 215.0 [M+1]+
,1
H NMR (400 MHz，氯仿-d): 8.93 (1H, s), 2.91 (3H, s)。
表19. 中間物118係根據方法29中所描述之程序如下製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 118 |  | 2,4-二氯-6,7-雙(甲基-d3)喋啶 | 2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺 | 雙乙醯基-d6 |
方法
30
中間物
119
：
4-((2R,4S)-4-
溴四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-1-
環丙基
-1H-
吡唑
步驟 1
：1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(11.0 g，78.5 mmol)於DMF (105 mL)中之溶液中添加碳酸銫(51.2 g，157 mmol)，隨後苯甲基溴(9.3 mL，78.4 mmol)。在r.t.下攪拌反應物3天。添加水且用EtOAc萃取產物。合併之有機層用H2
O，接著鹽水洗滌若干次，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮，以提供呈無色糊漿狀之1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(16.7 g，75.3 mmol, 96%產率)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.27 (q,J =
7.1 Hz, 2H), 1.32 (t,J =
7.1 Hz, 3H)。LC/MS (ESI+
) m/z = 231.1 [M+H]+
。
步驟 2
：(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇。在0℃下向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.37 g，27.7 mmol)於THF (69 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋰鋁(2 M/THF中，28 mL，56.0 mmol)。將溶液升溫至r.t.且攪拌1小時。將反應物冷卻至0℃且逐滴添加水(2.2 mL)，隨後1M NaOH (6.0 mL)及水(2.2 mL)。經由矽藻土過濾固體，且用EtOAc沖洗濾餅。在真空中濃縮濾液，以提供呈無色糊漿狀之(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(4.43 g，22.8 mmol，85%產率)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.57 (s, 2H). LC/MS (ESI+
) m/z = 189.1 [M+H]+
。
步驟 3
：1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛。向(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(4.43 g，22.8 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐份添加活化氧化錳(IV) (20.7 g，235 mmol)。在r.t.下攪拌混合物隔夜。經由矽藻土過濾固體且用DCM沖洗。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化粗材料，用0至40% EtOAc/己烷溶離，以提供呈無色糊漿狀之1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛-1 (3.41 g，18.3 mmol，76%產率)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). LC/MS (ESI+
) m/z = 187.1 [M+H]+
。
步驟 4
：1-苯甲基-4-(4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。在0℃下向1-苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛(3.05 g，16.4 mmol)及3-丁烯-1-醇(1.5 mL，17.0 mmol)於DCM (41 mL)中之溶液中逐滴添加含氫溴酸，33%之乙酸(8.1 mL，49.1 mmol)。使溶液緩慢升溫至r.t.隔夜。接著將溶液冷卻至0℃，且用飽和NaHCO3
溶液緩慢淬滅。用DCM萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗材料，用0至35% EtOAc/己烷溶離，以提供1-苯甲基-4-(4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(4.13 g，12.9 mmol，75%產率)作為/反非對映異構體之1:1混合物。(1
H NMR報導為順及反之1:1混合物。)1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.50 (s, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 8H), 7.24 - 7.19 (m, 4H), 5.26 (s, 4H), 4.90 (dd,J =
9.8, 3.1 Hz, 1H), 4.76 (t,J =
3.4 Hz, 1H), 4.33 (dd,J =
11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (tt,J =
11.8, 4.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.92 (dd,J =
12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.54 (td,J =
12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.48 (dt,J =
14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H)。LC/MS (ESI+
) m/z = 320.9 [M+H]+
。
步驟 5
：1-苯甲基-4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。藉由對掌性SFC在ChiralART Cel-SB管柱上，含5至60% MeOH之NH4
OH水溶液純化外消旋產物，以提供1-苯甲基-4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.22 (d,J =
7.1 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (dd,J =
11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.54 (tt,J =
12.1, 2.2 Hz, 1H), 2.48 (ddd,J =
13.1, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (qd,J =
11.9, 5.1 Hz, 2H)。LC/MS (ESI+) m/z = 321.0 [M+H]+
。
步驟 6
：4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。經由氣球用氬吹掃1-苯甲基-4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(400 mg，1.25 mmol)於EtOH (6.5 mL)及乙酸(2.2 mL)中之溶液並且排出持續10分鐘。快速添加氫氧化鈀/碳(70 mg，0.25 mmol)且經由氣球用氬吹掃溶液並且排出持續再10個分鐘。用氫氣球替換氬氣氣球，且在r.t.下攪拌反應物隔夜。藉由經矽藻土過濾來移除催化劑，且用乙醇洗滌若干次。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化粗材料，用30至100% EtOAc/己烷溶離，以提供呈白色固體狀之4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(160 mg，0.692 mmol，56%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.50 (td,J =
12.0, 5.9 Hz, 1H), 4.37 (dd,J =
11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (dd,J =
11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (td,J =
12.0, 2.1 Hz, 1H), 2.43 (dt,J =
13.0, 2.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 2H)。LC/MS (ESI+) m/z = 230.0 [M+H]+
。
步驟 7
：4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1-環丙基-1H-吡唑。在70℃下，向4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(150 mg，0.649 mmol)及環丙基酸(112 mg，1.30 mmol)於二氯乙烷(4.3 mL)中之溶液中一次性添加乙酸銅(II) (119 mg，0.649 mmol)及2,2'-二吡啶基(101 mg，0.649 mmol)之混合物。在氧氣氛圍下在70℃下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至r.t.且添加飽和NaHCO3。用DCM萃取產物且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，用10至60% EtOAc/己烷溶離，以提供呈黃色油狀之4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1-環丙基-1H-吡唑(160 mg，0.561 mmol，86%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.49 (tt,J =
11.9, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (dd,J =
11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (ddd,J =
11.8, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 3.65 (tt,J =
7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.49 (td,J =
12.0, 2.1 Hz, 1H), 2.41 (ddt,J =
12.6, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd,J =
12.7, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H)。LC/MS (ESI+) m/z = 270.8 [M+H]+
。
方法
31
中間物
120
：
4-((2R,4S,6R)-4-
溴
-6-
甲基四氫
-2H-
哌喃
-2-
基
)-1-
環丙基
-1H-
吡唑
在0℃下在N2
下，在氬氣下向含溴化鐵(iii) (3.20 g，10.8 mmol)之配備有攪拌棒的經火焰乾燥之40 mL壓力瓶中添加1-環丙基吡唑-4-甲醛(1.23 g，9.03 mmol)及(2R
)-戊-4-烯-2-醇(778 mg，9.03 mmol)於DCM (17 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至r.t.且攪拌隔夜。添加水(20 mL)且攪拌混合物30 min。用DCM萃取產物且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗材料，用0至30% EtOAc/己烷溶離，隨後藉由逆向層析，用5至95% MeCN/H2
O溶離，以提供呈透明糊漿狀之4-[(2R,4S,6R)-4-溴-6-甲基-四氫哌喃-2-基]-1-環丙基-吡唑(612 mg，2.10 mmol，23%產率)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ ppm 7.66 - 7.34 (m, 2H), 4.36 (dd,J =
11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (tt,J =
12.1, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (ddd,J =
11.0, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 3.54 (tt,J =
7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.45 (ddt,J =
13.0, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.28 (ddt,J =
12.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 2.06 (q,J =
12.0 Hz, 1H), 1.78 (td,J =
12.5, 11.0 Hz, 1H), 1.25 (d,J =
6.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H)。LC/MS (ESI+
) m/z = 285.0 [M+H]+
方法 32 中間物 121 ： 4-((2R,4S)-4- 溴四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 
向4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(25 mg，0.108 mmol)於DMF (2.2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(88 mg，0.270 mmol)，隨後添加碘甲烷(0.0081 mL，0.130 mmol)。在r.t.下攪拌反應物隔夜。添加水且用EtOAc萃取產物。合併之有機層用H2
O、接著鹽水洗滌若干次，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗材料，用0至5% MeOH/DCM溶離，以提供呈無色固體狀之4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(18 mg，0.0734 mmol，68%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.50 (tt,J =
12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (d,J =
11.3 Hz, 1H), 3.90 (dd,J =
11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (td,J =
11.8, 2.0 Hz, 1H), 2.41 (d,J =
12.5 Hz, 1H), 2.17 (dd,J =
9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H)。LC/MS (ESI+
) m/z = 245.0 [M+H]+
。藉由X射線結晶學闡明起始材料4-((2R,4S)-4-溴四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑之絕對組態。
方法
33
中間物
122
：
2-(2-
甲基吡啶
-4-
基
)
𠰌
啉
步驟 1
：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶。向250 mL壓力容器中饋入4-溴-2-甲基吡啶(6.90 mL，58.1 mmol)、1-乙氧基乙烯基三丁基錫(21.6 mL，63.9 mmol、1.1 equiv.)及甲苯(100 mL)，在rt下吹掃N2
氣體10 min。在N2
氛圍下添加肆(三苯基膦)鈀(2.04 g，2.91 mmol，5 mol%)且在rt下用N2
氣體吹掃反應混合物5 min。將反應容器密封且在110℃下攪拌16 h。當藉由LCMS判定反應完成時，將反應混合物冷卻至rt且添加KF (3.72 g，1.1 equiv.)、Na2
CO3
(6.78 g，1.1 equiv.)及二氧化矽(30 g)。攪拌反應混合物10 min且經由矽藻土墊過濾。用己烷(50 mL)洗滌矽藻土床且在減壓下濃縮合併之濾液。藉由使用矽膠之管柱層析純化粗殘餘物，用0至5% EtOAc/己烷溶離，以獲得呈無色油狀之4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(7.46 g，79%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH
8.41 (d,J =
5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1 H), 8.41 (d,J =
4.7 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1H), 4.46 (s, 1 H), 3.91 (q,J =
6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.35 (t,J =
6.9 Hz, 3H).ESI-MS (m/z+): 164.2 [M+H]+
, LC-RT: 0.505 min。
步驟 2
：1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮。在rt下攪拌5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(7.46 g，45.7 mmol)於3M HCl (30.5 mL，91.4 mmol，2 equiv.)中之懸浮液30 min。當藉由LCMS判定反應完成時，反應混合物用水(60 mL)稀釋，藉由5M NaOH鹼化至pH 11且用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。有機層經乾燥(Na2
SO4
)，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈無色油狀之1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮(5.35 g，82%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH
8.65 (d,J =
5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d,J =
4.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。ESI-MS (m/z+): 136.10 [M+H]+
, LC-RT: 0.202 min。
步驟 3
：2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮。向100 mL圓底燒瓶中饋入1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮(5.00 g，37.0 mmol)及HBr (33%/AcOH，21 mL)。使用冰/水浴將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加溴(1.9 mL，37.0 mmol，1.0 equiv.)於HBr (33%/AcOH，7 ml)中之溶液。在40℃下攪拌反應混合物1 h且接著在80℃下進一步攪拌1 h。當藉由LCMS判定反應完成時，將反應混合物冷卻至rt，倒入Et2
O (100 mL)中且在rt下攪拌30 min。沈澱物經過濾，用Et2
O (50 mL)洗滌且在減壓下乾燥，以獲得呈黃色固體狀之2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮(HBr鹽) (10.7 g，96%)。ESI-MS (m/z+): 274.0 [M+H]+
, LC-RT: 1.459 min.
步驟 4
：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮。在0℃下向2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮乙酸鹽(10.7 g，39.0 mmol)於THF (182 mL)中之溶液中緩慢添加N-苯甲基乙醇胺(5.54 mL，39.0 mmol，1.0 equiv.)，隨後添加DIPEA (13.6 mL，78.1 mmol)。使反應物緩慢升溫至r.t.，其後形成沈澱。在真空中移除溶劑。接著將水添加至反應混合物中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取水相。合併之有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮，以提供呈黃色固體狀之2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮(11.1 g，100%)。ESI-MS (m/z+): 285.10 [M+H]+
, LC-RT: 0.642 min。
步驟 5
：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮。向500 mL圓底燒瓶中饋入含2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮(11.10 g，39.0 mmol，1 equiv.)之甲醇(390 mL)且冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(2.95 g，78.1 mmol，2.0 equiv.)，接著歷時12 h使反應物逐漸升溫至r.t.。當藉由LCMS判定反應完成時，將溶液冷卻至0℃且添加水(250 mL)。用EtOAc (3×100 mL)萃取產物，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空中濃縮，以得到呈透明油狀之純產物2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇(8.45 g，29.5 mmol，75.6%)。ESI-MS (m/z+): 287.20 [M+H]+
, LC-RT: 0.215 min。
步驟 6
：2-(2-甲基吡啶-4-基)𠰌啉鹽酸鹽。在氮氣下向經火焰乾燥之50 mL圓底燒瓶中饋入4-苯甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)𠰌啉(1.00 eq，1.35 g，5.03 mmol)、Pd/C (0.252 eq，135 mg，1.27 mmol)及HCl (4M於二㗁烷中，1.00 eq，5.03 mmol)。用N2
吹掃反應瓶接著用H2
使反應混合物鼓泡，持續2 min。自溶液中移除針且在H2
正壓(氣球)下在r.t.下攪拌反應物隔夜。藉由TLC及LCMS觀測到完成轉化。在矽藻土墊上過濾反應混合物且在真空中移除溶劑，以產生所需2-(2-甲基-4-吡啶基)𠰌啉鹽酸鹽(1.01 g，4.70 mmol，93.51%)。ESI-MS (m/z+): 179.1 [M+H]+, LC-RT: 0.240 min。1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δH
8.53 (1H, d,J =
5.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.36 (1H, d,J =
5.3 Hz), 4.94 (1H, d,J =
11.0 Hz), 4.13 (1H, d,J =
12.7 Hz), 4.00 (1H, t,J =
12.3 Hz), 3.52 (1H, d,J =
12.7 Hz), 3.06 (1H, t,J =
12.4 Hz), 2.90 (1H, t,J =
11.9 Hz), 2.54 (3H, s)。
方法34
中間物123：2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉
步驟 1
：在N2
下在室溫下向1-(1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(10 g，0.1 mol)及Cs2
CO3
(48.3 g，0.15 mol)於DMF (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加(溴甲基)苯(20.3 g，0.12 mol)。在80℃下攪拌反應物1 h。將混合物倒入水(500 mL)中且用EA (100 mL × 3)萃取。有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且過濾。在真空下濃縮濾過物，藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體狀之1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(16.0 g)。LCMS: (M+H)+
= 201.1；純度= 97.36% (UV 254 nm)；滯留時間= 1.542 min。
步驟 2
：在rt下向1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(3.9 g，19.47 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加CuBr2
(7.23 g，32.37 mmol)。添加後，在85℃下攪拌反應混合物7 h。將反應混合物倒入水(160 mL)中且用EA (80 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA，1:10至1:5)純化粗產物，以得到呈白色固體狀之1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(2.9 g，10.39 mmol)。LCMS: (M+H)+
= 280；滯留時間= 1.75 min。
步驟 3
：在N2
下，在室溫下向化合物1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(2.9 g，10.39 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中緩慢添加1-(苯甲基胺基)丙-2-醇(1.89 g，11.44 mmol)。在35℃下攪拌反應混合物3小時，以得到黃色溶液。逐滴添加水(20 mL)以淬滅反應。用EA (50 mL×3)萃取反應混合物。合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將合併之粗材料吸附至矽膠塞上且藉由經由矽膠管柱之層析純化，用矽膠管柱(PE/EA，1:10至1:2)溶離，提供化合物2-(苯甲基(2-羥丙基)胺基)-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(2.81 g，7.73 mmol)。LCMS: (M+H)+
= 364；滯留時間= 1.34 min。
步驟 4
：在0℃下向化合物2-(苯甲基(2-羥丙基)胺基)-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(2.8 g，7.70 mmol)於甲醇(28 mL)中之溶液中逐份添加四氫硼酸鈉(0.58 g，15.40 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，且接著在室溫下攪拌2 h。逐滴添加冰冷卻之水(20 mL)以淬滅反應。用EA (50 mL×3)萃取反應混合物。合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮，以得到呈黃色液體化合物狀之1-(苯甲基(2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羥乙基)胺基)丙-2-醇(2.8 g，7.66 mmol)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: (M+H)+
= 366；滯留時間= 1.42 min。
步驟 5 ：
在室溫下向化合物1-(苯甲基(2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-醇(2.8 g，7.66 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中緩慢添加6M HCl (15 ml)。在110℃下攪拌反應混合物4 h。逐滴添加15% KOH以淬滅反應，調節pH 8至9。用EA (100 mL×3)萃取反應混合物。合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮，以得到呈黃色液體化合物狀之4-苯甲基-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉(2.39 g，6.88 mmol)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: (M+H)+
= 348；滯留時間= 1.40 min。
步驟 6 ：
向4-苯甲基-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉(2.39 g，6.88 mmol)於甲醇(12 mL)及2.4 mL HCl (6 M)中之溶液中添加Pd(OH)2
/C (0.48 g)在30℃下攪拌反應混合物16 h。反應混合物經過濾且在真空下濃縮濾過物，藉由Na2
CO3
水溶液將殘餘物之ph調節至9至10。水相直接用於下一步驟中。LCMS: (M+H)+
=168；滯留時間= 0.37 min。
步驟 7 ：
向步驟6於水/1,4-二㗁烷(10 mL/10 mL)中之溶液中添加Na2
CO3
(0.88 g，8.30 mml)及BoC2
O (1.58 g，7.24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用EA (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，以得到2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯粗物質。粗產物直接用於下一步驟中。LCMS: (M+H)+
= 268；滯留時間= 1.57 min。
步驟 8 ：
在室溫下向2-甲基-6-(1H-吡唑基-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.77 g，6.62 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加至環丙基酸(1.71 g，19.9 mmol)、Cu(OAc)2
(1.32 g，7.27 mmol)、Na2
CO3
(1.40 g，13.2 mmol)、2,2'-二吡啶基(1.14 g，7.30 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物10 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (60 mL × 3)萃取。有機相用鹽水(60 mL × 2)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且過濾。在真空下濃縮濾過物，藉由矽膠管柱(PE/EA，1:10至1:5)純化粗產物，以得到呈黃色液體狀之2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.6 g，5.20 mmol)。LCMS: (M+H)+ =308；滯留時間= 1.51min。
步驟 9 ：
向2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.6 g，5.20 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)，在室溫下攪拌反應混合物1 h。在真空下濃縮濾過物，以得到呈黃色液體狀之2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基𠰌啉(1.02 g，4.93 mmol)。LCMS: (M+H)+ =208；滯留時間= 1.14 min。
方法
35
中間物
124
：
2-
氯
-4-(4-
氯
-2,3-
二氟
-
苯基
)-6,7-
二甲基
-
喋啶
向20 mL微波小瓶中添加2,4-二氯-6,7-二甲基-喋啶(500 mg，2.18 mmol)、(4-氯-2,3-二氟-苯基)酸(420 mg，2.18 mmol)、碳酸鈉(694 mg，6.55 mmol)、1,4-二㗁烷(10 mL)及水(3 mL)。將反應混合物用氮氣脫氣10 min。添加Pd(PPh3
)4
(126 mg，0.109 mmol)且在40℃下加熱反應混合物3.5 h。將混合物冷卻至r.t.，用DCM (50 mL)及水(10 mL)稀釋。用DCM (2 × 20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由使用EtOAc及己烷(50至60%)之矽膠層析(40 g SilicaSep管柱)純化粗殘餘物，以獲得呈褐色固體狀之2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-6,7-二甲基-喋啶(176 mg，0.516 mmol，24%)。ESI-MS (m/z+): 342.0 [M+H]+
，LC-RT: 3.579 min。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CDCl3
) δ ppm -130.92 (s), -137.18 (s)。
表20.中間物125係使用所指定起始材料根據方法35中所描述之程序來製備：
| 中間物編號 | 結構 | 名稱 | 起始材料1 | 起始材料2 |
| 125 |  | 2-氯-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-喋啶 | 2,4-二氯-6,7-二甲基-喋啶(中間物3) | (4-氯-2,5-二氟-苯基) |
方法
36
中間物
126
：
2-
氯
-6,7-
二甲基
-4-(6-(
三氟甲基
)
吡啶
-3-
基
)
喋啶
向20 mL密封管中添加2,4-二氯-6,7-二甲基喋啶(2 eq，1.2 g，5.24 mmol)及2-三氟甲基-吡啶-5-酸(1 eq，500 mg，2.62 mmol)、1,4-二㗁烷(24.0 mL)及水(4.0 mL)。添加碳酸鉀(6 eq，2.18 g，15.8 mmol)且將反應混合物用氮脫氣10 min。添加RuPhos Pd G3 (0.1 eq，200 mg，283 µmol)且在50℃下加熱反應混合物1 h。使混合物冷卻至r.t.，用水(50.0 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。有機萃取物經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由使用己烷及EtOAc (50至60%)之矽膠層析(120 g濾筒)純化粗材料，以獲得呈褐色固體狀之2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喋啶(867 mg，65%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.94 (d,J =
8.3 Hz, 1H), 7.91 (d,J =
8.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ ppm -68.2 (s).m/z
(ESI+): 340.0 [M+H]+
。
方法
43
中間物
109
：
(S)-2-(1-
環丙基
-1H-
吡唑
-4-
基
)
𠰌
啉
步驟 1 ：
在RT下向3-L圓底燒瓶中逐份添加含1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(70.0 g，350 mmol)之二氯甲烷(2000 mL)及乙醇(550 mL)以及三溴吡錠(117 g，367 mmol)。在RT下攪拌反應混合物4 h，接著反應混合物用1 N硫酸鈉溶液(1.5 公升)稀釋且用CH2
CL2
(2 × 1500 mL)萃取，且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。溶液經過濾且在真空中濃縮，以得到呈灰白色固體狀之粗產物。此粗產物直接用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 5.39 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H)。
步驟 2:
向3-L圓底燒瓶中添加含1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(203.0 g，727 mmol)之四氫呋喃(2000 mL)且使反應混合物冷卻至0℃，接著添加2-(苯甲基胺基)乙-1-醇(176 g，1164 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物30 min，接著使其在RT下攪拌5 h。將反應混合物用水(1500 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 1500 mL)萃取，且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。溶液經過濾且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色油狀之粗材料2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(240 g，687 mmol，94%產率)。此粗產物直接用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.57 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 10 H), 5.36 (s, 2 H), 4.44 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=3.1 Hz, 2 H), 3.46 - 3.50 (m, 4 H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2 H)。
步驟 3:
向3-L圓底燒瓶中添加含2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(240.0 g，687 mmol)之甲醇(2500 mL)且使反應混合物冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(52.0 g，1374 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物，接著升溫至RT且攪拌3 h。在減壓下蒸發溶劑，粗材料用水(700 mL)稀釋且用CH2
CL2
(2 × 500 mL)萃取，且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。溶液經過濾且在真空中濃縮，以得到呈淡無色油狀之粗材料(2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(236 g，672 mmol，98%產率)。粗產物直接用於下一步驟。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 11 H), 5.26 (s, 2 H), 4.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.61-4.64 (m, 1 H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=3.5 Hz, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 2.64 (m, 4 H)。
步驟 4:
在RT下，向3-L圓底燒瓶中添加含2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(236.0 g，672 mmol)之6N HCl (2000 mL，1.20E+04 mmol)且在110℃下加熱反應混合物3 h，接著冷卻至RT。在減壓下蒸發溶劑，以得到粗材料。使粗材料溶解於水(300 mL)中且藉由10%碳酸氫鈉溶液鹼化達至pH 9且用乙酸乙酯(2 × 800 mL)萃取，且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。溶液經過濾且在真空中濃縮，以得到粗材料。將粗材料吸附於矽膠塞上且藉由經由預裝填矽膠管柱(330 g)之層析純化，用5%至80% EtOAc/己烷溶離，以提供呈淺棕色油狀之4-苯甲基-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(152 g，456 mmol，67.9%產率)。1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.19-7.39 (m, 11 H), 5.25 (s, 2 H), 4.43-4.46 (dd, J=11.1, 2.3 Hz, 1 H), 3.78-3.81(dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 3 H), 2.79 (dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H),2.05-2.17 (m, 2 H)。
步驟 5:
對掌性分離。經由超臨界流體層析分離對映異構體。收集(S)-4-苯甲基-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉作為第一溶離產物。
步驟 6:
向50-mL圓底燒瓶中添加含(S)-4-苯甲基-2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉(70 g，210 mmol)之乙醇(7 mL)且添加HCl (12.76 mL，420 mmol)及10%氫氧化鈀/碳(36.9 g，52.5 mmol)，且在5 kg氫氣氛圍下攪拌反應混合物。混合物經由矽藻土過濾且用乙醇洗滌。濃縮濾過物，以得到(S)-2-(1H-吡唑-4-基)𠰌啉二鹽酸鹽(40 g，177 mmol，84%產率)。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6):
δ ppm 9.86 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 4.81 (dt, J=11.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.91 (tt, J=12.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.34 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.03 (dq, J=22.6, 11.3 Hz, 2 H)
步驟 7:
在RT下，向1-L圓底燒瓶中逐滴添加含(S)-2-(1H-吡唑-4-基)𠰌啉二鹽酸鹽(40.0 g，177 mmol)之二氯甲烷(800 mL)，隨後添加三乙胺(99 mL，708 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃，接著在0℃下逐滴添加Boc-酐(41.1 mL，177 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1 h。接著，反應混合物用飽和碳酸氫鈉(150 mL)稀釋且用CH2
CL2
(2 × 200 mL)萃取，且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥。溶液經過濾且在真空中濃縮，以得到粗材料。將粗材料吸附至矽膠塞上且藉由經由預裝填矽膠管柱(80 g)之層析純化，用5%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離，以提供呈淺棕色油狀之(S)-2-(1H-吡唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(35.0 g，138 mmol，78%產率)以及呈淺棕色油狀副產物之(S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(9.2 g，26.0 mmol，14.71%產率)。1
H NMR (400 MHz,甲醇-d4): δ ppm 7.64 (d, J=36.8 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1 H), 3.83 - 4.19 (m, 3 H), 3.63 (td, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.06 (s, 2 H), 1.48 (d, J=1.0 Hz, 9 H)。
步驟 8:
向100-mL密封管中添加含(S)-2-(1H-吡唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(2.50 g，9.87 mmol)及環丙基酸(1.865 g，21.71 mmol)之1,2-二氯乙烷(40 mL)，隨後添加碳酸鈉(2.301 g，21.71 mmol)、2,2'-聯吡啶(1.696 g，10.86 mmol)及乙酸銅(II) (1.972 g，10.86 mmol)。在65℃下加熱反應混合物18 h，接著冷卻至RT且溶液經由矽藻土床過濾且用DCM (200 mL)洗滌，有機層用1 N HCl (50 mL)洗滌，接著在減壓下蒸發溶劑，以得到粗材料。將粗材料吸附於矽膠塞上且藉由經由預裝填矽膠管柱(40 g)之層析純化，用5%至80% EtOAc/己烷溶離，以提供呈無色油狀之(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.65 g，5.62 mmol，57.0%產率)。1
H NMR (400 MHz,甲醇-d
4): δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.48 (d,J
=0.8 Hz, 1 H), 4.44 (dd,J
=10.3, 2.9 Hz, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.03 - 1.08 (m, 4 H)。
步驟 9:
向100-mL圓底燒瓶中添加含(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.650 g，5.62 mmol)之甲醇(10 mL)。在RT下逐滴添加含HCl之甲醇(14.06 mL，56.2 mmol)且在RT下攪拌反應混合物2 h，接著在減壓下蒸發溶劑，得到呈無色油狀之(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉鹽酸鹽(1.28 g，5.57 mmol，99%產率)。接著將該鹽在甲醇中攪拌且添加MP碳酸鹽。靜置混合物以在RT下攪拌30 min，接著過濾且濃縮，以產生游離鹼(S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)𠰌啉。
生物學評估
此部分中提供本文所提供之特定實例之生物學評估。參見實例 A1 至 A4
、表 19 至 22
及圖 1 至圖 3
。
實例 A1.
使用用於實例1至305之脾臟酪胺酸激酶(「Syk」)分析之細胞磷酸化活體外量測骨髓細胞觸發受體2活性
藉由過度表現TREM2及DAP12之經單細胞選殖的HEK293細胞穩定細胞株(「TREM2/DAP12-HEK」)進行經由DAP12之TREM2信號傳導的藥理學量測。利用Perkin Elmer AlphaScreen/AlphaLISA技術之TREM2信號傳導之讀數監測Syk激酶之磷酸化水準。在補充有1X青黴素/鏈黴素(Corning 30-002-CI)、1X GlutaMAX (Gibco 35050-061)及10%胎牛血清(Life Technologies 10099)之DMEM-F12 (Corning 10-092-CM) (被稱為「HEK培養基」)中培養TREM2/DAP12-HEK細胞株。TREM2/DAP12-HEK細胞之懸浮液係在HEK培養基中製備且使用Multidrop Combi蠕動微量盤分配器(Thermo)以20,000個細胞/孔之密度分配至384孔經聚D-離胺酸塗佈之微量培養盤(Corning 354661)中，25微升體積細胞懸浮液/孔。接著在37℃以及5% CO2
下之潮濕細胞培養培育箱(Thermo)中培育含有細胞之培養盤20小時。培育之後，自各微量盤之所有孔中移除培養基且使用基於Bravo384孔移液管之液體處置系統(Agilent)置換為20 µL「分析緩衝液」，其包含補充有1X青黴素/鏈黴素(Corning 30-002-CI)及0.1% Pluronic F-68多元醇(MP Biomedical 092750049)之DMEM-F12 (Corning 10-092-CM)。分析緩衝液含有稀釋測試物品(呈化合物之1%最終DMSO濃度)或100 nM抗人類/小鼠TREM2抗體(R&D Systems MAB17291)作為陽性對照，或100 nM或大鼠IgG2B同型Ab作為陰性對照(R&D Systems MAB0061)。在室溫下將培養盤與測試物品以及對照物一起培育45分鐘，且接著自培養盤之各孔中抽吸/移除培養基。Multidrop Combi蠕動流體處理器(Thermo)用於分配15微升/孔之「細胞裂解免疫分析緩衝液」。細胞裂解免疫分析緩衝液含有M-PER哺乳動物蛋白質萃取試劑(Pierce/ThermoFisher 78505)、1X中止磷酸酶抑制劑混合液(ThermoFisher # 78427)、0.1875 nM抗二氧磷基-Syk (Tyr525/526) (C87C1)兔mAb (Cell Signaling Technologies目錄號2710)及1.5 nM生物素標記之小鼠抗人類Syk (4D10)抗體(BD Biosciences，目錄號624008)。在添加細胞裂解免疫分析緩衝液之後，在室溫下培育培養盤1小時。Multidrop Combi流體處理器用於將含有含7.5 µg/mL抗兔IgG (Fc特異性) AlphaLISA接受體珠粒(Perkin Elmer AL104R)之1X免疫分析緩衝液(Perkin Elmer AL000F)之15 µL AlphaScreen接受體珠粒溶液分配至微量培養盤之各孔中。在室溫下培育培養盤2小時。在與AlphaLISA接受體珠粒溶液一起培育之後，使用Multidrop Combi流體處理器(Thermo)將含有含30 µg/mL AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(Perkin Elmer 6760002B)之1X免疫分析緩衝液(Perkin Elmer AL000F)之15 µL AlphaScreen供體珠粒溶液分配至微量培養盤之各孔中。由於AlphaScreen試劑為光靈敏的，因此避光培育微量培養盤2小時。一旦完成最終培育，使用校準成384孔模式，680奈米激勵波長下具有AlphaScreen鏡及過濾器組之培養盤類型之Envision高產出多峰微量盤讀數器(Perkin Elmer)自供體及接受體珠粒獲得AlphaScreen信號。總量測時間/孔為550毫秒，其中180毫秒之激勵時間。
在讀數微量培養盤之各孔的AlphaScreen信號之後，在逐培養盤基礎上，使用下式將各原始測試物品孔值(x)標準化為對照之百分比(「POC」)值：POC = ((x - µn
)/(µp
- µn
))*100，其中(µn
)為指定培養盤之平均陰性對照孔信號且(µp
)為指定培養盤之平均陽性對照TREM2抗體信號。各培養盤含有12個用於產生平均值之每種類型的對照孔。對於在各種濃度下測試之測試物品的濃度反應曲線分析，活化%值係使用GeneData Screener (GeneData, AG)或GraphPad Prism 7 (Graphpad Software, Inc.)藉由4參數對數或S形劑量-反應模型分析。測試物之效能表示為對應於能夠將二氧磷基-Syk AlphaScreen信號活化至50%最大反應之測試物濃度的EC50。
為藥理學評定天然表現TREM2之細胞系統中之TREM2信號傳導，採用人類單核球衍生之巨噬細胞。自健康人類供體(Lonza)之大規模血球分離術中明確選擇的CD14+
單核球在補充有10%胎牛血清(Gibco 10082139)、10 mM HEPES (Gibco 15630080)、1X青黴素-鏈黴素(Gibco 15140122)、1X非必需胺基酸(Gibco 11140050)、1 mM 丙酮酸鈉(Gibco 11360070)、1X GlutaMAX (Gibco 35050-061)及50 ng/mL M-CSF (Promocell C-60442A)之RPMI-1640培養基中(Gibco 11875093)於低附接生物處理袋(Saint-Gobain Performance Plastics)中分化成巨噬細胞，保持9天。分化之後，除經歷品質對照以外，亦採集巨噬細胞且低溫保藏在BamBanker (Wako/GC LYMPHOTEC 302-14681/CS-02-001)中以使用流式細胞術表現包括TREM2之細胞表面標記。用於二氧磷基-Syk分析之批料為藉由流式細胞術之大致80至90% TREM2+
。
在低溫恢復巨噬細胞之後，製備於「巨噬細胞pSyk分析培養基」中100,000 個細胞/毫升之活性細胞懸浮液，其由補充有10%胎牛血清(Gibco 10082139)、10 mM HEPES (Gibco 15630080)、1X青黴素-鏈黴素(Gibco 15140122)、1X非必需胺基酸(Gibco 11140050)、1 mM丙酮酸鈉(Gibco 11360070)及10 ng/mL M-CSF (Promocell C-60442A)之RPMI-1640 GlutaMAX培養基(Gibco 61870036)構成。Multidrop Combi蠕動流體操作儀器(Thermo)用於將50微升/孔細胞懸浮液(5,000個細胞/孔)分配至經聚-d-離胺酸塗佈之384孔培養盤(Corning 354661)中。在室溫下培育30分鐘之後，在37℃以及5% CO2
下之潮濕細胞培養培育箱(Thermo)中培育培養盤16小時。為開始測試物品之分析，抽吸分析盤之各孔中之培養基且替換為含有稀釋測試物品(呈化合物之1%最終DMSO濃度)之20 µL分析緩衝液或含有1% DMSO之分析緩衝液作為陰性對照。巨噬細胞AlphaScreen二氧磷基-Syk分析之剩餘部分根據上方關於HEK細胞株詳述之程序。
在讀數含有巨噬細胞之微量培養盤的各孔之AlphaScreen信號之後，在逐培養盤基礎上，自指定培養盤之平均陰性對照孔信號背景減除各原始測試物品孔值(x)。各培養盤含有用於產生背景相減之平均值的12至24個陰性對照孔。對於在各種濃度下測試之測試物品的濃度反應曲線分析，使用GraphPad Prism 7 (Graphpad Software, Inc.)藉由4參數對數曲線擬合分析各值。各測試物之效能表示為對應於能夠將背景減除之二氧磷基-Syk AlphaScreen信號活化至50%最大反應之測試物濃度的EC50。
表 19
中呈現之結果已藉由上文關於實例1至305所述之活體外分析產生。此分析可用於測試本文所描述的化合物中之任一者來評估且表徵化合物充當TREM2促效劑之能力。
指定為「A」之化合物展示EC50 ≤ 0.05 μM。指定為「B」之化合物展示EC50 ＞ 0.05 μM且≤ 0.5 μM。指定為「C」之化合物展示EC50 ＞ 0.5 μM且≤ 3.0 μM。指定為「D」之化合物展示EC50 ＞ 3.0 μM且≤ 100 μM。指定為「-」之化合物截至本申請案之申請未經測試，但可使用本文中所描述之方法測試。
指定為「++++」之化合物展示Emax ＞ 250。指定為「+++」之化合物展示Emax ＞ 150且≤ 250。指定為「++」之化合物展示Emax ＞ 100且≤ 150。指定為「+」之化合物展示Emax ＞ 45且≤ 100。指定為「-」之化合物截至本申請案之申請未經測試，但可使用本文中所描述之方法測試。
表19.本文提供之實例1至305之hTREM2 EC50資料(HEK293細胞)。
| 實例編號 | hTREM2 EC50 μM | hTREM2 Emax |
| 1 | A | ++++ |
| 2 | A | +++ |
| 3 | A | +++ |
| 4 | B | +++ |
| 5 | C | +++ |
| 6 | B | +++ |
| 7 | A | +++ |
| 8 | A | ++ |
| 9 | A | +++ |
| 10 | A | +++ |
| 11 | B | ++ |
| 12 | C | ++ |
| 13 | A | + |
| 14 | B | ++ |
| 15 | B | ++ |
| 16 | A | + |
| 17 | A | ++++ |
| 18 | A | +++ |
| 19 | A | +++ |
| 20 | C | +++ |
| 21 | A | ++++ |
| 22 | A | ++++ |
| 23 | A | ++++ |
| 24 | B | ++++ |
| 25 | A | ++++ |
| 26 | A | ++++ |
| 27 | C | ++ |
| 28 | C | +++ |
| 29 | D | - |
| 30 | C | ++ |
| 31 | A | +++ |
| 32 | A | +++ |
| 33 | A | ++++ |
| 34 | C | +++ |
| 35 | B | +++ |
| 36 | B | +++ |
| 37 | A | +++ |
| 38 | A | +++ |
| 39 | A | +++ |
| 40 | B | + |
| 41 | B | + |
| 42 | A | ++ |
| 43 | B | +++ |
| 44 | B | +++ |
| 45 | B | ++ |
| 46 | A | +++ |
| 47 | A | + |
| 48 | A | ++ |
| 49 | A | ++ |
| 50 | A | +++ |
| 51 | A | +++ |
| 52 | B | +++ |
| 53 | A | ++ |
| 54 | A | ++ |
| 55 | A | +++ |
| 56 | A | ++ |
| 57 | C | ++ |
| 58 | B | +++ |
| 59 | B | +++ |
| 60 | A | +++ |
| 61 | A | +++ |
| 62 | A | ++++ |
| 63 | A | +++ |
| 64 | A | +++ |
| 65 | A | +++ |
| 66 | C | ++ |
| 67 | B | + |
| 68 | D | - |
| 69 | C | + |
| 70 | C | + |
| 71 | D | ++ |
| 72 | C | + |
| 73 | B | ++++ |
| 74 | B | ++++ |
| 75 | B | ++++ |
| 76 | B | ++++ |
| 77 | A | +++ |
| 78 | B | +++ |
| 79 | A | ++++ |
| 80 | B | ++ |
| 81 | B | ++ |
| 82 | B | +++ |
| 83 | C | ++++ |
| 84 | A | +++ |
| 85 | A | +++ |
| 86 | A | ++++ |
| 87 | B | ++++ |
| 88 | A | ++++ |
| 89 | C | +++ |
| 90 | B | +++ |
| 91 | B | +++ |
| 92 | A | +++ |
| 93 | A | +++ |
| 94 | B | +++ |
| 95 | A | +++ |
| 96 | A | ++++ |
| 97 | C | + |
| 98 | B | ++ |
| 99 | A | + |
| 100 | B | ++ |
| 101 | D | - |
| 102 | A | + |
| 103 | A | ++++ |
| 104 | A | +++ |
| 105 | A | ++++ |
| 106 | B | +++ |
| 107 | A | +++ |
| 108 | B | + |
| 109 | D | - |
| 110 | C | + |
| 111 | C | + |
| 112 | A | +++ |
| 113 | A | ++ |
| 114 | A | +++ |
| 115 | A | ++ |
| 116 | A | +++ |
| 117 | D | - |
| 118 | C | + |
| 119 | B | ++ |
| 120 | B | ++++ |
| 121 | B | ++++ |
| 122 | C | +++ |
| 123 | A | +++ |
| 124 | A | ++++ |
| 125 | B | +++ |
| 126 | B | + |
| 127 | A | ++ |
| 128 | C | + |
| 129 | B | ++++ |
| 130 | A | + |
| 131 | B | +++ |
| 132 | A | ++ |
| 133 | A | +++ |
| 134 | B | + |
| 135 | B | + |
| 136 | A | +++ |
| 137 | A | +++ |
| 138 | A | +++ |
| 139 | A | +++ |
| 140 | B | ++ |
| 141 | B | ++ |
| 142 | D | ++ |
| 143 | B | +++ |
| 144 | B | ++ |
| 145 | A | + |
| 146 | C | ++ |
| 147 | D | ++++ |
| 148 | B | +++ |
| 149 | B | ++++ |
| 150 | B | ++++ |
| 151 | B | ++++ |
| 152 | A | ++++ |
| 153 | B | +++ |
| 154 | B | ++++ |
| 155 | C | ++ |
| 156 | B | +++ |
| 157 | A | ++++ |
| 158 | B | +++ |
| 159 | B | +++ |
| 160 | A | ++++ |
| 161 | A | +++ |
| 162 | A | ++++ |
| 163 | A | ++++ |
| 164 | A | ++++ |
| 165 | A | +++ |
| 166 | A | ++++ |
| 167 | B | ++++ |
| 168 | A | ++++ |
| 169 | A | +++ |
| 170 | A | ++++ |
| 171 | A | +++ |
| 172 | B | ++++ |
| 173 | A | +++ |
| 174 | B | +++ |
| 175 | C | ++ |
| 176 | A | +++ |
| 177 | C | +++ |
| 178 | A | ++++ |
| 179 | C | ++++ |
| 180 | B | +++ |
| 181 | A | +++ |
| 182 | A | +++ |
| 183 | A | ++++ |
| 184 | C | +++ |
| 185 | B | +++ |
| 186 | C | +++ |
| 187 | A | +++ |
| 188 | A | +++ |
| 189 | C | +++ |
| 190 | A | +++ |
| 191 | B | ++++ |
| 192 | A | ++++ |
| 193 | B | ++++ |
| 194 | C | ++++ |
| 195 | A | ++++ |
| 196 | A | +++ |
| 197 | A | ++++ |
| 198 | B | +++ |
| 199 | A | ++++ |
| 200 | C | +++ |
| 201 | A | +++ |
| 202 | C | ++ |
| 203 | A | +++ |
| 204 | C | ++++ |
| 205 | B | +++ |
| 206 | B | ++++ |
| 207 | A | +++ |
| 208 | A | +++ |
| 209 | B | +++ |
| 210 | B | ++++ |
| 211 | A | ++++ |
| 212 | C | ++++ |
| 213 | B | +++ |
| 214 | B | ++++ |
| 215 | A | +++ |
| 216 | A | +++ |
| 217 | B | +++ |
| 218 | A | +++ |
| 219 | B | ++++ |
| 220 | B | +++ |
| 221 | C | +++ |
| 222 | A | ++++ |
| 223 | B | ++++ |
| 224 | A | +++ |
| 225 | B | +++ |
| 226 | B | +++ |
| 227 | A | +++ |
| 228 | A | +++ |
| 229 | A | +++ |
| 230 | B | ++++ |
| 231 | A | +++ |
| 232 | A | ++ |
| 233 | D | +++ |
| 234 | C | +++ |
| 235 | D | + |
| 236 | D | +++ |
| 237 | D | +++ |
| 238 | D | + |
| 239 | D | +++ |
| 240 | D | ++++ |
| 241 | A | +++ |
| 242 | A | +++ |
| 243 | B | ++++ |
| 244 | C | +++ |
| 245 | D | ++++ |
| 246 | D | +++ |
| 247 | B | +++ |
| 248 | C | +++ |
| 249 | C | +++ |
| 250 | C | +++ |
| 251 | C | +++ |
| 252 | A | +++ |
| 253 | D | +++ |
| 254 | B | +++ |
| 255 | C | ++ |
| 256 | C | ++ |
| 257 | C | ++ |
| 258 | C | +++ |
| 259 | A | ++++ |
| 260 | C | +++ |
| 261 | C | +++ |
| 262 | D | - |
| 263 | C | +++ |
| 264 | C | ++++ |
| 265 | C | +++ |
| 266 | C | ++++ |
| 267 | C | ++ |
| 268 | C | ++++ |
| 269 | D | + |
| 270 | C | +++ |
| 271 | D | +++ |
| 272 | A | ++++ |
| 273 | A | +++ |
| 274 | D | ++ |
| 275 | D | + |
| 276 | B | ++++ |
| 277 | B | +++ |
| 278 | C | +++ |
| 279 | C | +++ |
| 280 | C | +++ |
| 281 | C | +++ |
| 282 | C | ++ |
| 283 | C | ++ |
| 284 | B | + |
| 285 | B | ++++ |
| 286 | A | +++ |
| 287 | C | +++ |
| 288 | A | ++ |
| 289 | D | ++ |
| 290 | B | +++ |
| 291 | B | ++++ |
| 292 | C | +++ |
| 293 | - | +++ |
| 294 | C | +++ |
| 295 | A | +++ |
| 296 | D | - |
| 297 | D | - |
| 298 | A | +++ |
| 299 | A | +++ |
| 300 | B | +++ |
| 301 | A | +++ |
| 302 | B | + |
| 303 | B | ++ |
| 304 | C | +++ |
| 305 | B | +++ |
實例A2.
使用用於實例306至429之脾臟酪胺酸激酶(「Syk」)分析之細胞磷酸化活體外量測骨髓細胞觸發受體2活性
使用表現人類TREM2及DAP12之HEK細胞株(HEK293T-hTREM2細胞)進行TREM2促效劑效能之量測。小分子結合TREM2且TREM2之活化增強Syk之磷酸化。使用市售AlphaLisa試劑套組來量測所得Syk磷酸化水準。為執行分析，將HEK-hTREM2細胞以14,000個細胞/孔接種於384孔培養盤中之25 μL完全生長培養基中，且在37℃，5% CO2
下培育20至24小時。在分析之前，將測試化合物稀釋於384孔培養盤中之分析緩衝液中，且使其平衡30分鐘。藉由在墨點紙上翻轉而自細胞培養盤移除生長培養基，且將25 μL含測試化合物之分析緩衝液添加至細胞中。在室溫下培育細胞45分鐘。45分鐘之後，移除分析緩衝液且添加10 μL裂解緩衝液。在室溫下以350 RPM搖晃培養盤20分鐘。在完全裂解之後，將AlphaLisa試劑添加至裂解物，且使用Perkin Elmer Envision盤式讀取器來量測螢光強度。強度用於產生標準曲線，且計算活化%。使用Prism v9軟體log(促效劑)對比反應可變斜率(四個參數)執行曲線擬合且根據曲線擬合計算EC50。
表 20
中呈現之結果已藉由上文關於實例306至429所述之活體外分析產生。此分析可用於測試本文所描述的化合物中之任一者來評估且表徵化合物充當TREM2促效劑之能力。
指定為「A」之化合物展示EC50 ≤ 0.05 μM。指定為「B」之化合物展示EC50 ＞ 0.05 μM且≤ 0.5 μM。指定為「C」之化合物展示EC50 ＞ 0.5 μM且≤ 3.0 μM。指定為「D」之化合物展示EC50 ＞ 3.0 μM且≤ 100 μM。指定為「-」之化合物截至本申請案之申請未經測試，但可使用本文中所描述之方法測試。
表20.本文提供之實例306至429之hTREM2 EC50資料(HEK293細胞)。
| 實例編號 | hTREM2 EC50 μM |
| 306 | B |
| 307 | B |
| 308 | B |
| 309 | B |
| 310 | B |
| 311 | B |
| 312 | A |
| 313 | A |
| 314 | A |
| 315 | A |
| 316 | B |
| 317 | A |
| 318 | A |
| 319 | A |
| 320 | - |
| 321 | B |
| 322 | A |
| 323 | A |
| 324 | B |
| 325 | A |
| 326 | A |
| 327 | A |
| 328 | A |
| 329 | - |
| 330 | A |
| 331 | C |
| 332 | A |
| 333 | C |
| 334 | A |
| 335 | A |
| 336 | B |
| 337 | A |
| 338 | C |
| 339 | B |
| 340 | B |
| 341 | A |
| 342 | A |
| 343 | B |
| 344 | A |
| 345 | - |
| 346 | A |
| 347 | A |
| 348 | A |
| 349 | A |
| 350 | C |
| 351 | - |
| 352 | A |
| 353 | B |
| 354 | A |
| 355 | B |
| 356 | A |
| 357 | A |
| 358 | A |
| 359 | A |
| 360 | A |
| 361 | B |
| 362 | A |
| 363 | A |
| 364 | A |
| 365 | B |
| 366 | A |
| 367 | B |
| 368 | B |
| 369 | A |
| 370 | B |
| 371 | A |
| 372 | A |
| 373 | A |
| 374 | A |
| 375 | A |
| 376 | C |
| 377 | B |
| 378 | B |
| 379 | B |
| 380 | A |
| 381 | A |
| 382 | A |
| 383 | B |
| 384 | A |
| 385 | B |
| 386 | A |
| 387 | A |
| 388 | B |
| 389 | A |
| 390 | - |
| 391 | A |
| 392 | A |
| 393 | B |
| 394 | A |
| 395 | A |
| 396 | B |
| 397 | A |
| 398 | A |
| 399 | A |
| 400 | A |
| 401 | A |
| 402 | A |
| 403 | B |
| 404 | A |
| 405 | B |
| 406 | C |
| 407 | A |
| 408 | A |
| 409 | B |
| 410 | A |
| 411 | A |
| 412 | B |
| 413 | A |
| 414 | A |
| 415 | B |
| 416 | B |
| 417 | B |
| 418 | - |
| 419 | B |
| 420 | A |
| 421 | C |
| 422 | A |
| 423 | B |
| 424 | A |
| 425 | A |
| 426 | A |
| 427 | A |
| 428 | B |
| 429 | C |
實例
A3.
投與實例
192
及
TREM2
促效劑抗體之後
，
小鼠之大腦及血漿中之
IP-10
表現
為測試使用實例192 (5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤)之化合物之急性給藥範例中之TREM2靶接合，使用經口管飼(PO)一天兩次(0及10 h)向hTREM2-CV敲入轉基因小鼠給藥，隨後在第24小時進行樣本收集。6隻動物接受50 mg/kg的實例192之化合物，且6隻動物僅接受媒劑(2%羥基丙基甲基纖維素，1% Tween-80/PBS)。在相同實驗中，以100 mg/kg腹膜內(IP)給與抗hTREM2抗體Ab-1 (對照為非結合匹配IgG同型對照)。Ab-1為人類TREM2促效劑抗體之鼠化版本，其在PCT申請公開案WO2018/195506A1中第一次描述為抗體13E7之經工程化變異體。Ab-1具有根據SEQ ID NO: 9之HC，根據SEQ ID NO: 10之LC，且例示具有根據SEQ ID NO: 1-6之CDR的抗TREM2抗體。零小時給藥後二十四小時，在心肌灌注PBS及大腦採集之前，小鼠經人道地安樂死以用於血液收集。大腦經微剝離成右及左相關區(包括皮層及海馬體)用於獨立處理細胞介素及mRNA表現概況。將全血收集至含EDTA之小瓶中以阻止凝血，且在儲存在-80℃下之前離心以分離血漿部分。在裂解及均質化之前，將右及左半球皮質急驟冷凍在液氮中且儲存於-80℃下。
使用Meso Scale Discovery (MSD)多陣列讀數器及V-PLEX套組根據製造商之協定分析血漿及腦溶胞物之IP-10 (CXCL10)及CCL2 (MCP1)。IP-10及CCL2兩者為參與單核球浸潤之調節的趨化性細胞介素，且兩者似乎回應於微神經膠質細胞中之TREM2接合而上調。
相較於經媒劑治療之動物，實例192之化合物及Ab-1兩者誘發皮質溶解物中之IP-10及CCL2之上調(圖1及圖2)。IP-10之上調更穩固，且因此在來自同一實驗之血漿中分析IP-10含量。血漿溶離份中之外周IP-10含量之此分析未顯示明顯的細胞介素上調，其指示實例192之化合物的大腦隔室特定效果。此等結果指示CNS TREM2負責增加的IP-10 (圖3)，排除外周IP-10增加且轉移至大腦。此等結果展現活體內使用實例192之化合物的TREM2大腦靶接合。
實例
A4.
在小鼠模型中投與實例
192
及
TREM2
促效劑抗體之後的基因表現譜之奈米串分析
為評估TREM2促效作用對於細胞過程及路徑之影響，分析急性給與實例192之化合物及Ab-1 (如實例A3中所描述)之右半球海馬區之基因表現變化。來自冷凍海馬區之細胞經裂解，且分離RNA。使用與CNS之發炎相關的770種基因中之nCounter鼠類神經發炎集合來分析關鍵基因表現譜。使用nSolver分析軟體將相對於若干管家基因之均值的個別基因表現變化之結果分組在所關注路徑中且分配相對評分。
Nanostring nSolver軟體包括用於細胞類型分析之模組，其識別與實驗中之細胞類型有關的基因。使用此模組之分析顯示藉由用實例192之化合物及Ab-1進行之治療的微神經膠質細胞評分(微神經膠質細胞相關聯基因)之提高，但神經元或星形膠質細胞評分無變化，其指示兩種治療之TREM2促效作用的微神經膠質細胞特定效果，如TREM2活化所預期。表 21
報導微神經膠質細胞、神經元及星形膠質細胞基因之細胞類型分析評分，其顯示微神經膠質細胞基因藉由用實例192之化合物及Ab-1進行之治療而上調。亦執行路徑分析。與後天性免疫反應、先天性免疫反應、微神經膠質細胞功能、細胞介素信號傳導以及細胞循環相關聯之基因全部在用實例192之化合物及Ab-1治療之動物的海馬區中增加。表 22
報導實例192之化合物及Ab-1對於此等基因之效果，其中值反映對該基因集合之主要組分分析之PC1評分。此等結果支持使用實例192之化合物及Ab-1之微神經膠質細胞上的TREM2靶接合之發現。表 21. 治療後之細胞類型分析評分
| 基因類型 | 治療組 | ||
| 媒劑 | 實例 192 | Ab-1 | |
| 微神經膠質細胞評分 | 6.59 (0.108) | 6.82 (0.090) * | 7.01 (0.097) * |
| 神經元 評分 | 8.82 (0.108) | 8.81 (0.185) | 8.76 (0.063) |
| 星形膠質細胞 評分 | 8.82 (0.044) | 8.86 (0.077) | 8.78 (0.044) |
所示資料為平均評分(標準差)。* = p ＜ 0.005，藉由司徒頓t檢驗(Student's T - test)，雙尾。表 22. 治療後之細胞類型分析評分
| 路徑 評分 | 治療組 | ||
| 媒劑 | 實例 192 | Ab-1 | |
| 後天性免疫反應 | -1.01 (0.594) | 0.639 (0.929) * | 1.66 (0.400) * |
| 先天性免疫反應 | -0.984 (0.585) | 0.490 (0.674) * | 1.77 (0.418) * |
| 微神經膠質細胞功能 | -1.04 (0.827) | 0.345 (0.908) * | 2.07 (0.424) * |
| 細胞介素信號傳導 | -0.821 (0.564) | 0.180 (0.514) * | 1.75 (0.320) * |
| 細胞循環 | -0.789 (0.351) | 0.398 (0.414) * | 1.41 (0.462) * |
所示資料為平均評分(標準差)。* = p ＜ 0.005，藉由司徒頓t檢驗，雙尾。
參考文獻 Bianchin, M. M., H. M. Capella, D. L. Chaves, M. Steindel, E. C. Grisard, G. G. Ganev, J. P. da Silva Junior, S. Neto Evaldo, M. A. Poffo, R. Walz, C. G. Carlotti Junior and A. C. Sakamoto (2004). "Nasu-Hakola disease (polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy--PLOSL): a dementia associated with bone cystic lesions. From clinical to genetic and molecular aspects." Cell Mol Neurobiol24
(1): 1-24.
Bianchin, M. M., K. C. Martin, A. C. de Souza, M. A. de Oliveira and C. R. Rieder (2010). "Nasu-Hakola disease and primary microglial dysfunction." Nat Rev Neurol6
(9): 2 p following 523.
Cantoni, C., B. Bollman, D. Licastro, M. Xie, R. Mikesell, R. Schmidt, C. M. Yuede, D. Galimberti, G. Olivecrona, R. S. Klein, A. H. Cross, K. Otero and L. Piccio (2015). "TREM2 regulates microglial cell activation in response to demyelination in vivo." Acta Neuropathol129
(3): 429-447.
Colonna, M. and O. Butovsky (2017). "Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration." Annu Rev Immunol35
: 441-468.
Cserep, C., B. Posfai, N. Lenart, R. Fekete, Z. I. Laszlo, Z. Lele, B. Orsolits, G. Molnar, S. Heindl, A. D. Schwarcz, K. Ujvari, Z. Kornyei, K. Toth, E. Szabadits, B. Sperlagh, M. Baranyi, L. Csiba, T. Hortobagyi, Z. Magloczky, B. Martinecz, G. Szabo, F. Erdelyi, R. Szipocs, M. M. Tamkun, B. Gesierich, M. Duering, I. Katona, A. Liesz, G. Tamas and A. Denes (2019). "Microglia monitor and protect neuronal function via specialized somatic purinergic junctions." Science 10.1126/science.aax6752: pp. 1-18.
Dardiotis, E., V. Siokas, E. Pantazi, M. Dardioti, D. Rikos, G. Xiromerisiou, A. Markou, D. Papadimitriou, M. Speletas and G. M. Hadjigeorgiou (2017). "A novel mutation in TREM2 gene causing Nasu-Hakola disease and review of the literature." Neurobiol Aging53
: 194.e13-194.e22.
Deming, Y., F. Filipello, F. Cignarella, C. Cantoni, S. Hsu, R. Mikesell, Z. Li, J. L. Del-Aguila, U. Dube, F. G. Farias, J. Bradley, J. Budde, L. Ibanez, M. V. Fernandez, K. Blennow, H. Zetterberg, A. Heslegrave, P. M. Johansson, J. Svensson, B. Nellgard, A. Lleo, D. Alcolea, J. Clarimon, L. Rami, J. L. Molinuevo, M. Suarez-Calvet, E. Morenas-Rodriguez, G. Kleinberger, M. Ewers, O. Harari, C. Haass, T. J. Brett, B. A. Benitez, C. M. Karch, L. Piccio and C. Cruchaga (2019). "The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer's disease risk." Sci Transl Med11
(505) eaau2291: pp. 1-19.
Doens, D. and P. L. Fernandez (2014). "Microglia receptors and their implications in the response to amyloid beta for Alzheimer's disease pathogenesis." J Neuroinflammation11
: 48 (pp. 1-14).
Domingues, H. S., C. C. Portugal, R. Socodato and J. B. Relvas (2016). "Oligodendrocyte, Astrocyte, and Microglia Crosstalk in Myelin Development, Damage, and Repair." Front Cell Dev Biol4
: 71 (pp. 1-16).
Ewers, M., N. Franzmeier, M. Suarez-Calvet, E. Morenas-Rodriguez, M. A. A. Caballero, G. Kleinberger, L. Piccio, C. Cruchaga, Y. Deming, M. Dichgans, J. Q. Trojanowski, L. M. Shaw, M. W. Weiner, C. Haass and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging (2019). "Increased soluble TREM2 in cerebrospinal fluid is associated with reduced cognitive and clinical decline in Alzheimer's disease." Sci Transl Med11
(507): eaav6221 (pp. 1-13).
Golde, T. E., W. J. Streit and P. Chakrabarty (2013). "Alzheimer's disease risk alleles in TREM2 illuminate innate immunity in Alzheimer's disease." Alzheimers Res Ther5
(3): 24 (pp. 1-6).
Guerreiro, R., A. Wojtas, J. Bras, M. Carrasquillo, E. Rogaeva, E. Majounie, C. Cruchaga, C. Sassi, J. S. Kauwe, S. Younkin, L. Hazrati, J. Collinge, J. Pocock, T. Lashley, J. Williams, J. C. Lambert, P. Amouyel, A. Goate, R. Rademakers, K. Morgan, J. Powell, P. St George-Hyslop, A. Singleton and J. Hardy (2013). "TREM2 variants in Alzheimer's disease." N Engl J Med 10(368): 117-127.
Guerreiro R., E. Lohmann, J. M. Brás, J. R. Gibbs, J. D. Rohrer, N. Gurunlian, B. Dursun, B. Bilgic, H. Hanagasi, H. Gurvit, M. Emre, A. Singleton and J. Hardy (2013). "Using exome sequencing to reveal mutations in TREM2 presenting as a frontotemporal dementia-like syndrome without bone involvement." JAMA Neurol70
(1): 78-84.
Guo, Y., X. Wei, H. Yan, Y. Qin, S. Yan, J. Liu, Y. Zhao, F. Jiang, H. Lou (2019). "TREM2 deficiency aggravates α-synuclein-induced neurodegeneration and neuroinflammation in Parkinson's disease models." FASEB J33
(11): 12164-12174.
Hickman, S., S. Izzy, P. Sen, L. Morsett and J. El Khoury (2018). "Microglia in neurodegeneration." Nat Neurosci21
(10): 1359-1369.
Hickman, S. E. and J. El Khoury (2019). "Analysis of the Microglial Sensome." Methods Mol Biol2034
: 305-323.
Hickman, S. E., N. D. Kingery, T. K. Ohsumi, M. L. Borowsky, L. C. Wang, T. K. Means and J. El Khoury (2013). "The microglial sensome revealed by direct RNA sequencing." Nat Neurosci16
(12): 1896-1905.
Hollingworth, P., D. Harold, R. Sims, A. Gerrish, J. C. Lambert, M. M. Carrasquillo, R. Abraham, M. L. Hamshere, J. S. Pahwa, V. Moskvina, K. Dowzell, N. Jones, A. Stretton, C. Thomas, A. Richards, D. Ivanov, C. Widdowson, J. Chapman, S. Lovestone, J. Powell, P. Proitsi, M. K. Lupton, C. Brayne, D. C. Rubinsztein, M. Gill, B. Lawlor, A. Lynch, K. S. Brown, P. A. Passmore, D. Craig, B. McGuinness, S. Todd, C. Holmes, D. Mann, A. D. Smith, H. Beaumont, D. Warden, G. Wilcock, S. Love, P. G. Kehoe, N. M. Hooper, E. R. Vardy, J. Hardy, S. Mead, N. C. Fox, M. Rossor, J. Collinge, W. Maier, F. Jessen, E. Ruther, B. Schurmann, R. Heun, H. Kolsch, H. van den Bussche, I. Heuser, J. Kornhuber, J. Wiltfang, M. Dichgans, L. Frolich, H. Hampel, J. Gallacher, M. Hull, D. Rujescu, I. Giegling, A. M. Goate, J. S. Kauwe, C. Cruchaga, P. Nowotny, J. C. Morris, K. Mayo, K. Sleegers, K. Bettens, S. Engelborghs, P. P. De Deyn, C. Van Broeckhoven, G. Livingston, N. J. Bass, H. Gurling, A. McQuillin, R. Gwilliam, P. Deloukas, A. Al-Chalabi, C. E. Shaw, M. Tsolaki, A. B. Singleton, R. Guerreiro, T. W. Muhleisen, M. M. Nothen, S. Moebus, K. H. Jockel, N. Klopp, H. E. Wichmann, V. S. Pankratz, S. B. Sando, J. O. Aasly, M. Barcikowska, Z. K. Wszolek, D. W. Dickson, N. R. Graff-Radford, R. C. Petersen, I. Alzheimer's Disease Neuroimaging, C. M. van Duijn, M. M. Breteler, M. A. Ikram, A. L. DeStefano, A. L. Fitzpatrick, O. Lopez, L. J. Launer, S. Seshadri, C. consortium, C. Berr, D. Campion, J. Epelbaum, J. F. Dartigues, C. Tzourio, A. Alperovitch, M. Lathrop, E. consortium, T. M. Feulner, P. Friedrich, C. Riehle, M. Krawczak, S. Schreiber, M. Mayhaus, S. Nicolhaus, S. Wagenpfeil, S. Steinberg, H. Stefansson, K. Stefansson, J. Snaedal, S. Bjornsson, P. V. Jonsson, V. Chouraki, B. Genier-Boley, M. Hiltunen, H. Soininen, O. Combarros, D. Zelenika, M. Delepine, M. J. Bullido, F. Pasquier, I. Mateo, A. Frank-Garcia, E. Porcellini, O. Hanon, E. Coto, V. Alvarez, P. Bosco, G. Siciliano, M. Mancuso, F. Panza, V. Solfrizzi, B. Nacmias, S. Sorbi, P. Bossu, P. Piccardi, B. Arosio, G. Annoni, D. Seripa, A. Pilotto, E. Scarpini, D. Galimberti, A. Brice, D. Hannequin, F. Licastro, L. Jones, P. A. Holmans, T. Jonsson, M. Riemenschneider, K. Morgan, S. G. Younkin, M. J. Owen, M. O'Donovan, P. Amouyel and J. Williams (2011). "Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease." Nat Genet43
(5): 429-435.
Hong, S., L. Dissing-Olesen and B. Stevens (2016). "New insights on the role of microglia in synaptic pruning in health and disease." Curr Opin Neurobiol36
: 128-134.
Huang, Q. Q. and R. M. Pope (2009). "The role of toll-like receptors in rheumatoid arthritis." Curr Rheumatol Rep11
(5): 357-364.
Ikegami, A., K. Haruwaka and H. Wake (2019). "Microglia: Lifelong modulator of neural circuits." Neuropathology39
(3): 173-180.
Jaitin, D. A., L. Adlung, C. A. Thaiss, A. Weiner, B. Li, H. Descamps, P. Lundgren, C. Bleriot, Z. Liu, A. Deczkowska, H. Keren-Shaul, E. David, N. Zmora, S. M. Eldar, N. Lubezky, O. Shibolet, D. A. Hill, M. A. Lazar, M. Colonna, F. Ginhoux, H. Shapiro, E. Elinav and I. Amit (2019). "Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner." Cell178
(3): 686-698.e14.
Jay, T. R., V. E. von Saucken and G. E. Landreth (2017). "TREM2 in Neurodegenerative Diseases." Mol Neurodegener12
(1): 56 (pp. 1-33).
Jay, T. R., C. M. Miller, P. J. Cheng, L. C. Graham, S. Bemiller, M. L. Broihier, G. Xu, D. Margevicius, J. C. Karlo, G. L. Sousa, A. C. Cotleur, O. Butovsky, L. Bekris, S. M. Staugaitis, J. B. Leverenz, S. W. Pimplikar, G. E. Landreth, G. R. Howell, R. M. Ransohoff, B. T. Lamb (2015). "TREM2 deficiency eliminates TREM2+
inflammatory macrophages and ameliorates pathology in Alzheimer's disease mouse models." J Exp Med212
(3): 287-295.
Jonsson, T., H. Stefansson, S. Steinberg, I. Jonsdottir, P. V. Jonsson, J. Snaedal, S. Bjornsson, J. Huttenlocher, A. I. Levey, J. J. Lah, D. Rujescu, H. Hampel, I. Giegling, O. A. Andreassen, K. Engedal, I. Ulstein, S. Djurovic, C. Ibrahim-Verbaas, A. Hofman, M. A. Ikram, C. M. van Duijn, U. Thorsteinsdottir, A. Kong and K. Stefansson (2013). "Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease." N Engl J Med368
(2): 107-116.
Kang, S. S., A. Kurti, K. E. Baker, C. C. Liu, M. Colonna, J. D. Ulrich, D. M. Holtzman, G. Bu and J. D. Fryer (2018). "Behavioral and transcriptomic analysis of Trem2-null mice: not all knockout mice are created equal." Hum Mol Genet27
(2): 211-223.
Keren-Shaul, H., A. Spinrad, A. Weiner, O. Matcovitch-Natan, R. Dvir-Szternfeld, T. K. Ulland, E. David, K. Baruch, D. Lara-Astaiso, B. Toth, S. Itzkovitz, M. Colonna, M. Schwartz and I. Amit (2017). "A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer's Disease." Cell169
(7): 1276-1290.e17.
Kleinberger, G., Y. Yamanishi, M. Suarez-Calvet, E. Czirr, E. Lohmann, E. Cuyvers, H. Struyfs, N. Pettkus, A. Wenninger-Weinzierl, F. Mazaheri, S. Tahirovic, A. Lleo, D. Alcolea, J. Fortea, M. Willem, S. Lammich, J. L. Molinuevo, R. Sanchez-Valle, A. Antonell, A. Ramirez, M. T. Heneka, K. Sleegers, J. van der Zee, J. J. Martin, S. Engelborghs, A. Demirtas-Tatlidede, H. Zetterberg, C. Van Broeckhoven, H. Gurvit, T. Wyss-Coray, J. Hardy, M. Colonna and C. Haass (2014). "TREM2 mutations implicated in neurodegeneration impair cell surface transport and phagocytosis." Sci Transl Med6
(243): 243ra286 (pp. 1-13).
Kobayashi, M., H. Konishi, A. Sayo, T. Takai and H. Kiyama (2016). "TREM2/DAP12 Signal Elicits Proinflammatory Response in Microglia and Exacerbates Neuropathic Pain." J Neurosci36
(43): 11138-11150.
Kober, D. L. and T. J. Brett (2017). "TREM2-Ligand Interactions in Health and Disease." J Mol Biol429
(11): 1607-1629.
Lee, C. Y. D., A. Daggett, X. Gu, L. L. Jiang, P. Langfelder, X. Li, N. Wang, Y. Zhao, C. S. Park, Y. Cooper, I. Ferando, I. Mody, G. Coppola, H. Xu and X. W. Yang (2018). "Elevated TREM2 Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer's Disease Models." Neuron97
(5): 1032-1048.e5.
Leyns, C. E. G., M. Gratuze, S. Narasimhan, N. Jain, L. J. Koscal, H. Jiang, M. Manis, M. Colonna, V. M. Y. Lee, J. D. Ulrich and D. M. Holtzman (2019). "TREM2 function impedes tau seeding in neuritic plaques." Nat Neurosci22
(8): 1217-1222.
Li, Q. and B. A. Barres (2018). "Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease." Nat Rev Immunol18
(4): 225-242.
Liddelow, S. A., K. A. Guttenplan, L. E. Clarke, F. C. Bennett, C. J. Bohlen, L. Schirmer, M. L. Bennett, A. E. Munch, W. S. Chung, T. C. Peterson, D. K. Wilton, A. Frouin, B. A. Napier, N. Panicker, M. Kumar, M. S. Buckwalter, D. H. Rowitch, V. L. Dawson, T. M. Dawson, B. Stevens and B. A. Barres (2017). "Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia." Nature541
(7638): 481-487.
Madry, C. and D. Attwell (2015). "Receptors, ion channels, and signaling mechanisms underlying microglial dynamics." J Biol Chem290
(20): 12443-12450.
Madry, H., J. Prudlo, A. Grgic and J. Freyschmidt (2007). "Nasu-Hakola disease (PLOSL): report of five cases and review of the literature." Clin Orthop Relat Res454
: 262-269.
Otero, K., M. Shinohara, H. Zhao, M. Cella, S. Gilfillan, A. Colucci, R. Faccio, F. P. Ross, S. L. Teitelbaum, H. Takayanagi and M. Colonna (2012). "TREM2 and beta-catenin regulate bone homeostasis by controlling the rate of osteoclastogenesis." J Immunol188
(6): 2612-2621.
Paloneva, J., J. Mandelin, A. Kiialainen, T. Bohling, J. Prudlo, P. Hakola, M. Haltia, Y. T. Konttinen and L. Peltonen (2003). "DAP12/TREM2 deficiency results in impaired osteoclast differentiation and osteoporotic features." J Exp Med198
(4): 669-675.
Paolicelli, R. C., G. Bolasco, F. Pagani, L. Maggi, M. Scianni, P. Panzanelli, M. Giustetto, T. A. Ferreira, E. Guiducci, L. Dumas, D. Ragozzino and C. T. Gross (2011). "Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development." Science333
(6048): 1456-1458.
Parhizkar, S., T. Arzberger, M. Brendel, G. Kleinberger, M. Deussing, C. Focke, B. Nuscher, M. Xiong, A. Ghasemigharagoz, N. Katzmarski, S. Krasemann, S. F. Lichtenthaler, S. A. Muller, A. Colombo, L. S. Monasor, S. Tahirovic, J. Herms, M. Willem, N. Pettkus, O. Butovsky, P. Bartenstein, D. Edbauer, A. Rominger, A. Erturk, S. A. Grathwohl, J. J. Neher, D. M. Holtzman, M. Meyer-Luehmann and C. Haass (2019). "Loss of TREM2 function increases amyloid seeding but reduces plaque-associated ApoE." Nat Neurosci22
(2): 191-204.
Peng, Q., S. Malhotra, J. A. Torchia, W. G. Kerr, K. M. Coggeshall and M. B. Humphrey (2010). "TREM2- and DAP12-dependent activation of PI3K requires DAP10 and is inhibited by SHIP1." Sci Signal3
(122): ra38 (pp. 1-18).
Sellgren, C. M., J. Gracias, B. Watmuff, J. D. Biag, J. M. Thanos, P. B. Whittredge, T. Fu, K. Worringer, H. E. Brown, J. Wang, A. Kaykas, R. Karmacharya, C. P. Goold, S. D. Sheridan and R. H. Perlis (2019). "Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning." Nat Neurosci22
(3): 374-385.
Shinozaki, Y., K. Shibata, K. Yoshida, E. Shigetomi, C. Gachet, K. Ikenaka, K. F. Tanaka and S. Koizumi (2017). "Transformation of Astrocytes to a Neuroprotective Phenotype by Microglia via P2Y1 Receptor Downregulation." Cell Rep19
(6): 1151-1164.
Shirotani, K., Y. Hori, R. Yoshizaki, E. Higuchi, M. Colonna, T. Saito, S. Hashimoto, T. Saito, T. C. Saido and N. Iwata (2019). "Aminophospholipids are signal-transducing TREM2 ligands on apoptotic cells." Sci Rep9
(1): 7508 (pp. 1-9).
Sims, R., S. J. van der Lee, A. C. Naj, C. Bellenguez, N. Badarinarayan, J. Jakobsdottir, B. W. Kunkle, A. Boland, R. Raybould, J. C. Bis, E. R. Martin, B. Grenier-Boley, S. Heilmann-Heimbach, V. Chouraki, A. B. Kuzma, K. Sleegers, M. Vronskaya, A. Ruiz, R. R. Graham, R. Olaso, P. Hoffmann, M. L. Grove, B. N. Vardarajan, M. Hiltunen, M. M. Nothen, C. C. White, K. L. Hamilton-Nelson, J. Epelbaum, W. Maier, S. H. Choi, G. W. Beecham, C. Dulary, S. Herms, A. V. Smith, C. C. Funk, C. Derbois, A. J. Forstner, S. Ahmad, H. Li, D. Bacq, D. Harold, C. L. Satizabal, O. Valladares, A. Squassina, R. Thomas, J. A. Brody, L. Qu, P. Sanchez-Juan, T. Morgan, F. J. Wolters, Y. Zhao, F. S. Garcia, N. Denning, M. Fornage, J. Malamon, M. C. D. Naranjo, E. Majounie, T. H. Mosley, B. Dombroski, D. Wallon, M. K. Lupton, J. Dupuis, P. Whitehead, L. Fratiglioni, C. Medway, X. Jian, S. Mukherjee, L. Keller, K. Brown, H. Lin, L. B. Cantwell, F. Panza, B. McGuinness, S. Moreno-Grau, J. D. Burgess, V. Solfrizzi, P. Proitsi, H. H. Adams, M. Allen, D. Seripa, P. Pastor, L. A. Cupples, N. D. Price, D. Hannequin, A. Frank-Garcia, D. Levy, P. Chakrabarty, P. Caffarra, I. Giegling, A. S. Beiser, V. Giedraitis, H. Hampel, M. E. Garcia, X. Wang, L. Lannfelt, P. Mecocci, G. Eiriksdottir, P. K. Crane, F. Pasquier, V. Boccardi, I. Henandez, R. C. Barber, M. Scherer, L. Tarraga, P. M. Adams, M. Leber, Y. Chen, M. S. Albert, S. Riedel-Heller, V. Emilsson, D. Beekly, A. Braae, R. Schmidt, D. Blacker, C. Masullo, H. Schmidt, R. S. Doody, G. Spalletta, W. T. Longstreth, Jr., T. J. Fairchild, P. Bossu, O. L. Lopez, M. P. Frosch, E. Sacchinelli, B. Ghetti, Q. Yang, R. M. Huebinger, F. Jessen, S. Li, M. I. Kamboh, J. Morris, O. Sotolongo-Grau, M. J. Katz, C. Corcoran, M. Dunstan, A. Braddel, C. Thomas, A. Meggy, R. Marshall, A. Gerrish, J. Chapman, M. Aguilar, S. Taylor, M. Hill, M. D. Fairen, A. Hodges, B. Vellas, H. Soininen, I. Kloszewska, M. Daniilidou, J. Uphill, Y. Patel, J. T. Hughes, J. Lord, J. Turton, A. M. Hartmann, R. Cecchetti, C. Fenoglio, M. Serpente, M. Arcaro, C. Caltagirone, M. D. Orfei, A. Ciaramella, S. Pichler, M. Mayhaus, W. Gu, A. Lleo, J. Fortea, R. Blesa, I. S. Barber, K. Brookes, C. Cupidi, R. G. Maletta, D. Carrell, S. Sorbi, S. Moebus, M. Urbano, A. Pilotto, J. Kornhuber, P. Bosco, S. Todd, D. Craig, J. Johnston, M. Gill, B. Lawlor, A. Lynch, N. C. Fox, J. Hardy, A. Consortium, R. L. Albin, L. G. Apostolova, S. E. Arnold, S. Asthana, C. S. Atwood, C. T. Baldwin, L. L. Barnes, S. Barral, T. G. Beach, J. T. Becker, E. H. Bigio, T. D. Bird, B. F. Boeve, J. D. Bowen, A. Boxer, J. R. Burke, J. M. Burns, J. D. Buxbaum, N. J. Cairns, C. Cao, C. S. Carlson, C. M. Carlsson, R. M. Carney, M. M. Carrasquillo, S. L. Carroll, C. C. Diaz, H. C. Chui, D. G. Clark, D. H. Cribbs, E. A. Crocco, C. DeCarli, M. Dick, R. Duara, D. A. Evans, K. M. Faber, K. B. Fallon, D. W. Fardo, M. R. Farlow, S. Ferris, T. M. Foroud, D. R. Galasko, M. Gearing, D. H. Geschwind, J. R. Gilbert, N. R. Graff-Radford, R. C. Green, J. H. Growdon, R. L. Hamilton, L. E. Harrell, L. S. Honig, M. J. Huentelman, C. M. Hulette, B. T. Hyman, G. P. Jarvik, E. Abner, L. W. Jin, G. Jun, A. Karydas, J. A. Kaye, R. Kim, N. W. Kowall, J. H. Kramer, F. M. LaFerla, J. J. Lah, J. B. Leverenz, A. I. Levey, G. Li, A. P. Lieberman, K. L. Lunetta, C. G. Lyketsos, D. C. Marson, F. Martiniuk, D. C. Mash, E. Masliah, W. C. McCormick, S. M. McCurry, A. N. McDavid, A. C. McKee, M. Mesulam, B. L. Miller, C. A. Miller, J. W. Miller, J. C. Morris, J. R. Murrell, A. J. Myers, S. O'Bryant, J. M. Olichney, V. S. Pankratz, J. E. Parisi, H. L. Paulson, W. Perry, E. Peskind, A. Pierce, W. W. Poon, H. Potter, J. F. Quinn, A. Raj, M. Raskind, B. Reisberg, C. Reitz, J. M. Ringman, E. D. Roberson, E. Rogaeva, H. J. Rosen, R. N. Rosenberg, M. A. Sager, A. J. Saykin, J. A. Schneider, L. S. Schneider, W. W. Seeley, A. G. Smith, J. A. Sonnen, S. Spina, R. A. Stern, R. H. Swerdlow, R. E. Tanzi, T. A. Thornton-Wells, J. Q. Trojanowski, J. C. Troncoso, V. M. Van Deerlin, L. J. Van Eldik, H. V. Vinters, J. P. Vonsattel, S. Weintraub, K. A. Welsh-Bohmer, K. C. Wilhelmsen, J. Williamson, T. S. Wingo, R. L. Woltjer, C. B. Wright, C. E. Yu, L. Yu, F. Garzia, F. Golamaully, G. Septier, S. Engelborghs, R. Vandenberghe, P. P. De Deyn, C. M. Fernadez, Y. A. Benito, H. Thonberg, C. Forsell, L. Lilius, A. Kinhult-Stahlbom, L. Kilander, R. Brundin, L. Concari, S. Helisalmi, A. M. Koivisto, A. Haapasalo, V. Dermecourt, N. Fievet, O. Hanon, C. Dufouil, A. Brice, K. Ritchie, B. Dubois, J. J. Himali, C. D. Keene, J. Tschanz, A. L. Fitzpatrick, W. A. Kukull, M. Norton, T. Aspelund, E. B. Larson, R. Munger, J. I. Rotter, R. B. Lipton, M. J. Bullido, A. Hofman, T. J. Montine, E. Coto, E. Boerwinkle, R. C. Petersen, V. Alvarez, F. Rivadeneira, E. M. Reiman, M. Gallo, C. J. O'Donnell, J. S. Reisch, A. C. Bruni, D. R. Royall, M. Dichgans, M. Sano, D. Galimberti, P. St George-Hyslop, E. Scarpini, D. W. Tsuang, M. Mancuso, U. Bonuccelli, A. R. Winslow, A. Daniele, C. K. Wu, C. A. E. Gerad/Perades, O. Peters, B. Nacmias, M. Riemenschneider, R. Heun, C. Brayne, D. C. Rubinsztein, J. Bras, R. Guerreiro, A. Al-Chalabi, C. E. Shaw, J. Collinge, D. Mann, M. Tsolaki, J. Clarimon, R. Sussams, S. Lovestone, M. C. O'Donovan, M. J. Owen, T. W. Behrens, S. Mead, A. M. Goate, A. G. Uitterlinden, C. Holmes, C. Cruchaga, M. Ingelsson, D. A. Bennett, J. Powell, T. E. Golde, C. Graff, P. L. De Jager, K. Morgan, N. Ertekin-Taner, O. Combarros, B. M. Psaty, P. Passmore, S. G. Younkin, C. Berr, V. Gudnason, D. Rujescu, D. W. Dickson, J. F. Dartigues, A. L. DeStefano, S. Ortega-Cubero, H. Hakonarson, D. Campion, M. Boada, J. K. Kauwe, L. A. Farrer, C. Van Broeckhoven, M. A. Ikram, L. Jones, J. L. Haines, C. Tzourio, L. J. Launer, V. Escott-Price, R. Mayeux, J. F. Deleuze, N. Amin, P. A. Holmans, M. A. Pericak-Vance, P. Amouyel, C. M. van Duijn, A. Ramirez, L. S. Wang, J. C. Lambert, S. Seshadri, J. Williams and G. D. Schellenberg (2017). "Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease." Nat Genet49
(9): 1373-1384.
Suarez-Calvet, M., E. Morenas-Rodriguez, G. Kleinberger, K. Schlepckow, M. A. Araque Caballero, N. Franzmeier, A. Capell, K. Fellerer, B. Nuscher, E. Eren, J. Levin, Y. Deming, L. Piccio, C. M. Karch, C. Cruchaga, L. M. Shaw, J. Q. Trojanowski, M. Weiner, M. Ewers, C. Haass and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging (2019). "Early increase of CSF sTREM2 in Alzheimer's disease is associated with tau related-neurodegeneration but not with amyloid-beta pathology." Mol Neurodegener14
(1): 1 (pp. 1-14).
Ulland, T. K., W. M. Song, S. C. Huang, J. D. Ulrich, A. Sergushichev, W. L. Beatty, A. A. Loboda, Y. Zhou, N. J. Cairns, A. Kambal, E. Loginicheva, S. Gilfillan, M. Cella, H. W. Virgin, E. R. Unanue, Y. Wang, M. N. Artyomov, D. M. Holtzman and M. Colonna (2017). "TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer's Disease." Cell170
(4): 649-663.e13.
Ulrich, J. D., D. M. Holtzman (2016). "TREM2 Function in Alzheimer's Disease and Neurodegeneration." ACS Chem Neurosci20
(7): 420-427.
Ulrich, J. D., T. K. Ulland, M. Colonna and D. M. Holtzman (2017). "Elucidating the Role of TREM2 in Alzheimer's Disease." Neuron94
(2): 237-248.
Wang, Y., M. Cella, K. Mallinson, J. D. Ulrich, K. L. Young, M. L. Robinette, S. Gilfillan, G. M. Krishnan, S. Sudhakar, B. H. Zinselmeyer, D. M. Holtzman, J. R. Cirrito and M. Colonna (2015). "TREM2 lipid sensing sustains the microglial response in an Alzheimer's disease model." Cell160
(6): 1061-1071.
Wu, R., X. Li, P. Xu, L. Huang, J. Cheng, X. Huang, J. Jiang, L. J. Wu and Y. Tang (2017). "TREM2 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury." Mol Brain10
(1): 20 (pp. 1-13).
Yeh, F. L., Y. Wang, I. Tom , L. C. Gonzalez, M. Sheng (2016). "TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia." Neuron91
(2): 328-340.
Yuan, P., C. Condello, C. D. Keene, Y. Wang, T. D. Bird, S. M. Paul, W. Luo, M. Colonna, D. Baddeley and J. Grutzendler (2016). "TREM2 Haplodeficiency in Mice and Humans Impairs the Microglia Barrier Function Leading to Decreased Amyloid Compaction and Severe Axonal Dystrophy." Neuron90
(4): 724-739.
本文中引用之所有參考文獻(例如科學公開案或專利申請公開案)以全文引用之方式併入本文中且用於所有目的，其引用的程度如同具體地且單獨地指示每一個別參考文獻以全文引用之方式併入用於所有目的一般。
出於說明本發明之目的，圖式展示所揭示主題之實施例。然而，應理解，本申請案不限於圖式中所展示之精確配置及實施例。圖 1
為展示與對照組相比較，在投與實例192之化合物或抗體13E7之後24小時，小鼠之右皮質中的MCP-1 (CCL2)之量測濃度的圖式。誤差杠展示為平均值之標準誤差(SEM)。圖 2
為展示與對照組相比較，在投與實例192之化合物或抗體13E7之後24小時，小鼠之右皮質中的IP-10 (CXCL10)之量測濃度的圖式。誤差杠展示為SEM。圖 3
為展示與對照組相比較，在投與實例192之化合物或抗體13E7之後24小時，獲自小鼠之血漿樣本中的IP-10 (CXCL10)之量測濃度的圖式。誤差杠展示為SEM。
現將詳細提及本揭示案之實施例。儘管將對本揭示案之某些實施例加以描述，但應瞭解其不意欲將本揭示案之實施例限制於彼等所述實施例。相反，提及本揭示案之實施例意欲涵蓋可包括在如隨附申請專利範圍所定義之本揭示案之實施例的精神及範疇內之替代例、修改及等效物。
Claims (70)
- 一種式I化合物或其互變異構體，或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統
；其中 X1 為CH或N； X2 為CH2 、CHF、CF2 、O或NH； X3 為CH或N； X4 為CH或N； X5 為CH或N； X6 為CH或N； R1 為H或C1-3 烷基； R2 為H或C1-3 烷基； R3 為H或C1-3 烷基； R4 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、二C1-3 烷基胺基、-C(=O)O(C1-6 烷基)、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、苯基、5員雜芳基或6員雜芳基；其中 (1) 該C3-6 環烷基或該C3-6 雜環烷基視情況經C=O取代； (2) 該苯基、5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-(C1-3 烷基)O(C1-3 烷基)、-CN、C2-4 烯基、C3-6 環烷基及C3-6 雜環烷基；其中 子部分(2)之該C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基視情況經OH取代；且其中 子部分(2)之該C3-6 雜環烷基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3 烷基及-C(=O)O(C1-6 烷基)； R5 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C5-8 螺烷基、C5-8 三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖
-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2 -(C3-6 環烷基)， 其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C5-8 螺烷基、C5-8 三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基，且 其中該吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2 -(C3-6 環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 烷氧基及C1-3 鹵烷氧基； R6 為H、鹵素或C1-3 烷基； R7 為H、鹵素或C1-3 烷基； R8 為H或C1-3 烷基； R9 為H或C1-5 烷基；且 n為0或1；其限制條件為當X1 為N且n為0時，X2 不為NH或O。 - 如請求項1之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物不為 4-(3-氟-1-吖呾基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((順-3-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或 2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。
- 如請求項1或請求項2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式II化合物。
- 如請求項1或請求項2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式IIA化合物。
- 如請求項1或請求項2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式IIB化合物。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X1 為CH。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X1 為N。
- 如請求項1至7中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X2 為CH2 、CF2 或O。
- 如請求項1至7中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X2 為O。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X3 為CH。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X3 為N。
- 如請求項1至11中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X4 為CH。
- 如請求項1至11中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X4 為N。
- 如請求項1至13中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X5 為CH。
- 如請求項1至13中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X5 為N。
- 如請求項1至15中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X6 為CH。
- 如請求項1至15中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 X6 為N。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為H或甲基。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為H。
- 如請求項1至19中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為H或甲基。
- 如請求項1至19中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為H。
- 如請求項1至21中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為H或甲基。
- 如請求項1至21中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為H。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式IIIa、IIIb、IIIc或IIId之化合物：
。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式IVa、IVb或IVc之化合物：
。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式Va、Vb或Vc之化合物：
。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式VIa、VIb、VIc之化合物：
。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式VII或XI之化合物：。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式VIIIa、VIIIb或VIIIc之化合物：
。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式IXa、IXb或IXc之化合物：
。
- 如請求項1或請求項2之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式X或XII之化合物：。
- 如請求項24至31中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為H或甲基。
- 如請求項24至31中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為H。
- 如請求項24至31中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為甲基。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為C1-6 烷基、C3-6 雜環烷基、5員雜芳基或6員雜芳基；其中該5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基及C3-6 雜環烷基。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為5員雜芳基或6員雜芳基；其中該5員雜芳基或6員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基及C3-6 環烷基。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為甲基、四氫呋喃-3-基、
。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為甲基、四氫呋喃-3-基、
。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為。
- 如請求項1至39中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C5-8 螺烷基、C5-8 三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基、6員雜芳基、吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH2 -(C3-6 環烷基)， 其中該C3-6 環烷基、C5-8 螺烷基、C5-8 三環烷基、環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、苯基及6員雜芳基進一步視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基，且 其中該吖-1-基、吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基及-OCH2 -(C3-6 環烷基)進一步經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及C1-3 烷氧基。
- 如請求項1至39中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為-CH2 CH2 CF3 、視情況經取代之C3-6 環烷基、視情況經取代之螺[3.3]庚烷基、視情況經取代之螺[5.2]辛烷基、視情況經取代之、視情況經取代之環戊-1-烯-1-基、視情況經取代之環己-1-烯-1-基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、經取代之吖
-1-基、經取代之吡咯啶-1-基、經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、經取代之哌啶-1-基或經取代之-OCH2 -(C3-4 環烷基)。 - 如請求項1至39中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為-CH2 CH2 CF3 、
。
- 如請求項1至39中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為-CH2 CH2 CF3 、
。
- 如請求項1至30及32至43中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R6 為H、氯或甲基。
- 如請求項1至30及32至43中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R6 為H、氯或甲基。
- 如請求項1至30及32至43中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R6 為H或甲基。
- 如請求項1至46中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R7 為H、甲基或乙基。
- 如請求項1至46中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R7 為H或甲基。
- 2、6至23及35至43中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R8 為H或甲基。
- 2、6至23及31至43中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 R9 為H、甲基、乙基或異丙基。
- 如請求項1至23及31至50中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0。
- 如請求項1至23及31至50中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中 n為1。
- 如請求項1之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為表 A 中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-(2-(四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基喋啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3,4,5-三氟苯基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6-甲基-3-吡啶基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-(2-(四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(3-甲氧基-1-吖呾基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)-1-吖呾基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-((3R)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3R)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-((3S)-四氫-3-呋喃基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3,3,3-三氟丙基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 4-(順-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(反-3-(二氟甲基)環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 4-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)喋啶； 4-(4-氯-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(3,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,3,4-三氟苯基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4,5-三氟苯基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)喋啶； 4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-((3R)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-((3S)-3-氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(3,3-二甲基-1-吡咯啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二甲基-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-5-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(((1S)-2,2二甲基環丙基)甲氧基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-6,7-二甲基-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(6-甲基-4-嗒𠯤基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-甲基-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-(2-丙基(propanyl))-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3S)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((3R)-4,4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(4,4-二氟-1-環己烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((4R)-4-(三氟甲基)-1-環己烯-1-基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-((4S)-4-(三氟甲基)-1-環己烯-1-基)喋啶； 4-(1-環戊烯-1-基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-(3-氧呾基)-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 4-(4,4-二甲基環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(反-4-(三氟甲基)環己基)喋啶； 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-環己基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-4-(順-4-甲基環己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-4-(反-4-甲基環己基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(螺[2.5]辛-6-基)喋啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-環戊基-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(4,4-二氟環己基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(4,4-二氟環己基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(順-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-7-甲基-4-(反-4-(三氟甲基)環己基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 1-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-3-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)異喹啉； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-1,6-㖠啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-7-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-2-甲基-1,6-㖠啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,6-㖠啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹唑啉； 5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喹唑啉； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-1,8-㖠啶； 8-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉； 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喹㗁啉； 4-(反-4-氯環己基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-7-乙基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-4-𠰌啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 2-((2S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-𠰌啉基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4,4-二氟環己基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 8-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 8-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-6-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-7-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4R)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R,4S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二甲基喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-5-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(反-3-(三氟甲基)環丁基)喋啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)喋啶； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2S,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶； 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或 5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二甲基-7-((2R,4S,6R)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[3,4-b]吡𠯤。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至62中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項1至62中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項63之醫藥組合物，其用作藥劑。
- 如請求項1至62中任一項之化合物或其互變異構體、或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或如請求項63之醫藥組合物，其用於治療或預防與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀。
- 如請求項1至62中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或如請求項63之醫藥組合物，其用於治療或預防帕金森氏症(Parkinson's disease)、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病(prion disease)或中風。
- 一種如請求項1至62中任一項之化合物或其互變異構體、或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或如請求項63之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療或預防與人類TREM2之功能喪失相關聯之病狀的藥劑。
- 一種如請求項1至62中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或如請求項63之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的藥劑。
- 一種治療或預防有需要之個體之與人類TREM2之功能喪失相關聯的病狀之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至62中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療或預防有需要之個體之帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至62中任一項之化合物，或其互變異構體或該化合物或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063019772P | 2020-05-04 | 2020-05-04 | |
| US63/019,772 | 2020-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202208355A true TW202208355A (zh) | 2022-03-01 |
Family
ID=78468522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110115924A TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2021-05-03 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11608344B2 (zh) |
| EP (1) | EP4146222A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023525035A (zh) |
| KR (1) | KR20230019822A (zh) |
| CN (1) | CN115867284A (zh) |
| AR (1) | AR122010A1 (zh) |
| AU (1) | AU2021266805A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022022341A2 (zh) |
| CA (1) | CA3182105A1 (zh) |
| CL (1) | CL2022003047A1 (zh) |
| CO (1) | CO2022015930A2 (zh) |
| CR (1) | CR20220560A (zh) |
| CU (1) | CU20220064A7 (zh) |
| EC (1) | ECSP22089527A (zh) |
| IL (1) | IL297833A (zh) |
| MX (1) | MX2022013842A (zh) |
| PE (1) | PE20230846A1 (zh) |
| TW (1) | TW202208355A (zh) |
| WO (1) | WO2021226629A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
| IL297845A (en) | 2020-05-04 | 2023-01-01 | Amgen Inc | Heterocyclic compounds as a stimulating receptor expressed in myeloid cells 2 agonists and methods of use |
| CA3203783A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Vigil Neuroscience, Inc. | Treatment of diseases related to atp-binding cassette transporter 1 dysfunction using trem2 agonists |
| CA3219215A1 (en) * | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Vigil Neuroscience, Inc. | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use |
| WO2023192288A1 (en) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Denali Therapeutics Inc. | Monovalent anti-trem2 binding molecules and methods of use thereof |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| US2963481A (en) | 1959-11-27 | 1960-12-06 | Smith Kline French Lab | 6-pteridinecarboxylic acid esters |
| WO1995018616A2 (en) | 1994-01-03 | 1995-07-13 | Acea Pharm Inc | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| US6331538B1 (en) | 1997-10-28 | 2001-12-18 | Warner-Lambert Company | 7-substituted quinazolin-2,4-diones useful as antibacterial agents |
| JP2004521892A (ja) | 2000-12-20 | 2004-07-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | （ハロ−ベンゾカルボニル）複素環縮合フェニル系ｐ３８キナーゼ阻害剤 |
| JP2003005355A (ja) | 2001-06-20 | 2003-01-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物 |
| WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
| PL1673092T3 (pl) | 2003-10-17 | 2008-01-31 | 4 Aza Ip Nv | Pochodne pterydyny podstawione heterocyklem i ich zastosowanie w leczeniu |
| CA2543710A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Warner-Lambert Company Llc | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
| JP4937111B2 (ja) | 2004-04-02 | 2012-05-23 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 神経学的に活性な化合物 |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
| US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
| KR100659088B1 (ko) | 2005-07-15 | 2006-12-21 | 삼성에스디아이 주식회사 | 디플루오로피리딘계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자 |
| WO2007038331A2 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
| US20090082349A1 (en) | 2006-03-02 | 2009-03-26 | Dashyant Dhanak | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
| US7855194B2 (en) * | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| US20090318456A1 (en) | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
| US7635683B2 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
| RU2445312C2 (ru) | 2006-08-23 | 2012-03-20 | Кудос Фармасьютиклз Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
| US8048894B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-11-01 | Amgen Inc. | Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase |
| BRPI0818426A2 (pt) | 2007-10-15 | 2017-06-13 | Astrazeneca Ab | produto de combinação, uso de um produto de combinação, e, método para tratar câncer |
| US20110098267A1 (en) | 2008-02-07 | 2011-04-28 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Topical formulations for the treatment of psoriasis |
| US8298825B1 (en) | 2008-08-25 | 2012-10-30 | The General Hospital Corporation | TGF-beta receptor inhibitors to enhance direct reprogramming |
| WO2010033906A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | President And Fellows Of Harvard College | Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds |
| SI3135672T1 (sl) | 2008-10-10 | 2020-07-31 | Vm Discovery, Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje motenj, bolečin in drugih bolezni povezanih z uporabo alkohola |
| CA2755251A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| US8691187B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological disorders |
| WO2011014039A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device using the same |
| US20110124597A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-05-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules |
| JP2013522249A (ja) * | 2010-03-16 | 2013-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モルホリニルキナゾリン |
| WO2011156889A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Trt Pharma Inc. | Novel modulators of nrf2 and uses thereof |
| CN102887895B (zh) | 2011-07-22 | 2016-08-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 |
| KR101497124B1 (ko) | 2011-11-28 | 2015-03-06 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기소자용 화합물, 이를 포함하는 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| AU2013218072B2 (en) | 2012-02-08 | 2017-08-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
| CN103374021B (zh) | 2012-04-21 | 2015-10-28 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂 |
| WO2014146249A1 (en) * | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
| US9745297B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds as modulators of RORC |
| ES2750236T3 (es) | 2013-12-09 | 2020-03-25 | UCB Biopharma SRL | Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF |
| KR20150080966A (ko) | 2014-01-02 | 2015-07-13 | 최돈수 | 유기 전기 발광 소자용 발광 재료, 이를 이용한 유기 전기 발광 소자 및 유기 전기 발광 소자용 재료 |
| KR20160060572A (ko) | 2014-11-19 | 2016-05-30 | 주식회사 엠비케이 | 유기 발광 화합물, 잉크 조성물, 유기 발광 소자 및 전자 기기 |
| US10403826B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-09-03 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| EP3335254B1 (de) | 2015-08-11 | 2020-04-08 | Merck Patent GmbH | Materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
| WO2017031427A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | 3-V Biosciences, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR |
| US10573692B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-02-25 | Samsung Display Co., Ltd. | Organic light-emitting device having a sealing thin film encapsulation portion |
| KR102606277B1 (ko) | 2016-04-06 | 2023-11-27 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 |
| CN109153650A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | Epizyme股份有限公司 | 作为ehmt1和ehmt2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物 |
| WO2018067704A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
| WO2018066812A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Organic electroluminescent compound and organic electroluminescent device comprising the same |
| CN109790183A (zh) | 2016-12-13 | 2019-05-21 | 广州华睿光电材料有限公司 | 金属有机配合物及其应用、混合物、有机电子器件 |
| TW201843143A (zh) | 2017-03-13 | 2018-12-16 | 德商麥克專利有限公司 | 含有芳基胺結構之化合物 |
| WO2018169352A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Organic electroluminescent device |
| KR102335935B1 (ko) | 2017-03-22 | 2021-12-06 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| CA3058639A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
| KR102389204B1 (ko) | 2017-04-18 | 2022-04-21 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| WO2018195450A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with ehmt2 inhibitors |
| WO2018204765A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Pairnomix, Llc | Methods of treating epilepsy and kcnq2 related conditions |
| CN110996945A (zh) | 2017-06-13 | 2020-04-10 | 联邦科学技术研究组织 | 抗病毒药物 |
| EP3689866A4 (en) | 2017-09-26 | 2021-07-07 | Nippon Soda Co., Ltd. | QUINOLINE COMPOUND AND BACTERICIDAL AGENT FOR AGRICULTURE AND HORTICULTURE |
| CN111343989A (zh) | 2017-10-18 | 2020-06-26 | Epizyme股份有限公司 | 使用ehmt2抑制剂用于免疫疗法的方法 |
| US20210260040A1 (en) | 2017-10-18 | 2021-08-26 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors in treating or preventing blood disorders |
| CN108484680B (zh) | 2018-01-31 | 2020-12-11 | 马鞍山南京大学高新技术研究院 | 一类双硫代芳环/芳杂环磷酸化合物作为辅助配体的铱配合物 |
| WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US20200075870A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-03-05 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| CN109265457A (zh) | 2018-11-01 | 2019-01-25 | 中国药科大学 | 一种利用氧化芳构化构建吡啶并嘧啶二酮骨架的新方法 |
| WO2020231739A2 (en) | 2019-05-10 | 2020-11-19 | Antidote Ip Holdings, Llc | Compounds and methods for treating cancer |
| CN110283171A (zh) | 2019-07-17 | 2019-09-27 | 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 | 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用 |
| US11820783B2 (en) | 2019-09-06 | 2023-11-21 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
| CN111454265B (zh) | 2020-05-07 | 2021-08-24 | 宁波卢米蓝新材料有限公司 | 一种稠杂环化合物及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-05-03 TW TW110115924A patent/TW202208355A/zh unknown
- 2021-05-04 WO PCT/US2021/070507 patent/WO2021226629A1/en active Application Filing
- 2021-05-04 IL IL297833A patent/IL297833A/en unknown
- 2021-05-04 CA CA3182105A patent/CA3182105A1/en active Pending
- 2021-05-04 CU CU2022000064A patent/CU20220064A7/es unknown
- 2021-05-04 JP JP2022567487A patent/JP2023525035A/ja active Pending
- 2021-05-04 MX MX2022013842A patent/MX2022013842A/es unknown
- 2021-05-04 BR BR112022022341A patent/BR112022022341A2/pt unknown
- 2021-05-04 EP EP21800538.7A patent/EP4146222A1/en active Pending
- 2021-05-04 AR ARP210101218A patent/AR122010A1/es unknown
- 2021-05-04 CR CR20220560A patent/CR20220560A/es unknown
- 2021-05-04 KR KR1020227038841A patent/KR20230019822A/ko unknown
- 2021-05-04 US US17/302,502 patent/US11608344B2/en active Active
- 2021-05-04 PE PE2022002567A patent/PE20230846A1/es unknown
- 2021-05-04 CN CN202180047705.7A patent/CN115867284A/zh active Pending
- 2021-05-04 AU AU2021266805A patent/AU2021266805A1/en active Pending
-
2022
- 2022-11-03 CL CL2022003047A patent/CL2022003047A1/es unknown
- 2022-11-04 CO CONC2022/0015930A patent/CO2022015930A2/es unknown
- 2022-11-21 EC ECSENADI202289527A patent/ECSP22089527A/es unknown
- 2022-11-30 US US18/072,505 patent/US11912711B2/en active Active
- 2022-11-30 US US18/072,501 patent/US11884675B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230295170A1 (en) | 2023-09-21 |
| AR122010A1 (es) | 2022-08-03 |
| BR112022022341A2 (pt) | 2023-01-10 |
| CU20220064A7 (es) | 2023-06-13 |
| PE20230846A1 (es) | 2023-05-23 |
| MX2022013842A (es) | 2023-02-22 |
| CL2022003047A1 (es) | 2023-07-14 |
| CA3182105A1 (en) | 2021-11-11 |
| AU2021266805A1 (en) | 2022-12-01 |
| JP2023525035A (ja) | 2023-06-14 |
| US11884675B2 (en) | 2024-01-30 |
| CN115867284A (zh) | 2023-03-28 |
| US20230002390A1 (en) | 2023-01-05 |
| IL297833A (en) | 2023-01-01 |
| US11912711B2 (en) | 2024-02-27 |
| CR20220560A (es) | 2023-08-18 |
| US20230295169A1 (en) | 2023-09-21 |
| WO2021226629A1 (en) | 2021-11-11 |
| KR20230019822A (ko) | 2023-02-09 |
| ECSP22089527A (es) | 2023-02-28 |
| CO2022015930A2 (es) | 2023-01-26 |
| EP4146222A1 (en) | 2023-03-15 |
| US11608344B2 (en) | 2023-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202208355A (zh) | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 | |
| JP7014736B2 (ja) | がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 | |
| JP2020183397A (ja) | Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物 | |
| JP5433418B2 (ja) | 多環式化合物 | |
| KR20200044038A (ko) | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 | |
| JP2024012451A (ja) | Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体 | |
| KR20160146778A (ko) | Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 | |
| TW201941775A (zh) | Gcn2抑制劑及其用途 | |
| CN112823005A (zh) | 吡咯并嘧啶itk抑制剂 | |
| KR20230020983A (ko) | 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 | |
| JP2023528421A (ja) | キナーゼ阻害剤 | |
| KR20200078567A (ko) | P2x3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체 | |
| TW202340209A (zh) | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 | |
| CA3049820A1 (en) | Compounds for inhibiting lrrk2 kinase activity | |
| TW202043223A (zh) | 做為腺苷受體拮抗劑之5-氮雜吲唑衍生物 | |
| TW202112772A (zh) | 作為腺苷受體拮抗劑之5-氮雜吲唑衍生物 | |
| TW202309029A (zh) | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 | |
| CA3174252A1 (en) | Compounds active towards nuclear receptors | |
| WO2023086799A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists | |
| WO2023086801A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use | |
| TW202334141A (zh) | 作為骨髓細胞上表現之觸發受體２促效劑之雜環化合物及其使用方法 | |
| TW202330548A (zh) | 用於降解egfr激酶的化合物 |