KR20230020983A - 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 - Google Patents
골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230020983A KR20230020983A KR1020227042514A KR20227042514A KR20230020983A KR 20230020983 A KR20230020983 A KR 20230020983A KR 1020227042514 A KR1020227042514 A KR 1020227042514A KR 20227042514 A KR20227042514 A KR 20227042514A KR 20230020983 A KR20230020983 A KR 20230020983A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- chloro
- pyrimidin
- fluorophenyl
- morpholinyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
본 개시는 골수성 세포 2 상에서 발현되는 유발 수용체("TREM2")의 활성화에 유용한 식 I의 화합물을 제공한다.
I
본 개시는 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 용도, 및 예를 들어 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시는 식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
I
본 개시는 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 용도, 및 예를 들어 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시는 식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 4일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/019,768호의 이익을 주장하며, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다.
기술분야
본 개시는 골수성 세포 2 상에서 발현되는 유발 수용체("TREM2")의 활성화에 유용한 화합물을 제공한다. 본 개시는 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 용도, 및 예를 들어 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시는 식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
소교세포는 뇌에 상주하는 선천 면역 세포이며, 중추 신경계에서 항상성 상태를 유지하는 데 중요하다. Hickman 등의2018 문헌, Li 및 Barres의 2018 문헌. 이들 상주하는 대식세포는 이들로 하여금 미세환경에서 변화를 감지하고 이들의 표현형을 변경하여 침입 병원균, 단백질독성 스트레스, 세포 손상, 및 건강할 때와 질환 상태에서 발생할 수 있는 다른 경색에 대한 반응을 매개할 수 있게 하는 다양한 수용체를 발현한다. Id. 소교세포는 뇌와 척수의 실질에 상주하며, 여기서 소교세포는 다른 유형의 교세포(Domingues 등의 2016 문헌, Liddelow 등의 2017 문헌, Shinozaki 등의 2017 문헌) 이외에도 뉴런 돌기(Paolicelli 등의 2011 문헌, Ikegami 등의 2019 문헌)인 뉴런 세포체(Cserep 등의 2019 문헌)와 상호작용하여, 다수의 생리학적 과정에서 역할을 한다. 자극에 반응하여 신속하게 증식하는 능력으로, 소교세포는 식균작용, 사이토카인/케모카인 방출, 항원 제시, 및 이동과 같은 골수 세포 기능을 특징적으로 나타낸다. Colonna 및 Butovsky의 2017 문헌. 소교세포의 보다 특화된 기능은 뉴런으로부터 시냅스를 제거하고, 뉴런 세포체를 둘러싼 영역을 조사하는 고도로 수지상으로 분기된(aborized) 세포 과정과 직접 통신하는 능력을 포함한다. Hong 등의 2016 문헌, Sellgren 등의 2019 문헌.
단일 세포 RNASeq 프로파일링을 통해 기술된 바와 같은 소교세포 및 이들의 다양한 상태의 가소성은 다양한 세포 표면 수용체 어레이로부터의 신호 전달을 통합함으로써 발생하는 것으로 여겨진다. Hickman 등의 2013 문헌. 집합적으로 소교세포 "센솜(sensome)"으로 알려진 이들 수용체는 세포내 신호전달, 신호전달의 활성화, 또는 활성화 억제를 담당하며, 시알산-결합 면역글로불린형 렉틴("SIGLEC"), 톨-유사 수용체("TLR"), Fc 수용체, 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인("NOD"), 및 퓨린성 G 단백질-결합 수용체와 같은 단백질 계열을 포함한다. Doens 및 Fernandez의 2014 문헌, Madry 및 Attwell의 2015 문헌, Hickman 및 El Khoury의 2019 문헌. 골수 계통의 다른 세포와 유사하게, 소교세포 센솜의 조성은 동적으로 조절되고, 중추 신경계("CNS")의 항상성 변화에 대한 표현형 반응을 유도하는 분자 패턴을 인식하도록 작용한다. Id. 뇌 소교세포에 의해 선택적으로 발현되는 수용체 중 하나는 TREM2이며, 이는 단일 통과 막관통 도메인, 세포외 줄기 영역, 및 리간드 상호작용을 담당하는 세포외 면역글로불린 가변("IgV")-유사 도메인으로 이루어진다. Kleinberger 등의2014 문헌. TREM2는 세포내 신호 전달-매개 도메인을 갖지 않으므로, TREM2가 어댑터 단백질 DAP10 및 DAP12와의 상호작용을 통해 리간드 인식 후 하류 신호 전달을 매개한다는 것을 생화학적 분석을 통해 예시한 적이 있다. Peng 등의 2010 문헌, Jay 등의 2017 문헌. 특히 TREM2/DAP12 복합체는 말초 대식세포 및 파골세포 외에도 소교세포 표현형에 대한 전-활성화로 특징지어질 수 있는 신호전달 단위로서 작용한다. Otero 등의 2012 문헌, Kobayashi 등의2016 문헌, Jaitin 등의 2019 문헌. 인지질, 세포 잔해, 아포지단백질, 및 수초(myelin)와 같은 리간드의 맥락에서 CNS에서 TREM2를 통한 신호전달을 연구한 적이 있다. Wang 등의 2015 문헌, Kober 및 Brett의 2017 문헌, Shirotani 등의2019 문헌. 기능적 TREM2 발현이 결여되었거나 돌연변이된 형태의 수용체를 발현하는 마우스에서, 핵심적으로 관찰된 것은 희소돌기아교세포 탈수초화, 뇌에서의 뇌졸중-유도 조직 손상, 및 생체내 단백질독성 세포함유물과 같은 손상에 대한 무딘 소교세포 반응이다. Cantoni 등의2015 문헌, Wu 등의2017 문헌.
TREM2 유전자좌에서 코딩 변이체는 인간 게놈 차원의 연관성 연구에서 후기 발병 알츠하이머병("LOAD")과 연관이 있었는데, 이는 수용체 기능 상실을 질환 위험의 증가와 연결시킨다. Jonsson 등의 2013 문헌, Sims 등의 2017 문헌. CD33, PLCg2, 및 MS4A4A/6A와 같이 CNS에서 소교세포에 의해 선택적으로 발현되는 다른 유전자의 유전적 변이는 이들이 LOAD 위험과 연관이 있다는 점에서 게놈 수준의 중요한 문제가 되었다. Hollingworth 등의 2011 문헌, Sims 등의 2017 문헌, Deming 등의2019 문헌. 종합적으로, 이들 유전적 소견은 LOAD에 있어서 소교세포 선천 면역 기능의 중요성을 강조하는 추정 생화학 회로에서 함께 연결된다. 또한, 인간 대상체의 뇌척수액(CSF)에서 가용성 형태의 TREM2("sTREM2")의 증가 또는 상승은 질환 진행 및 LOAD의 병리학적 특징(인산화된 타우를 포함함)의 출현과 연관이 있다. Suarez-Calvet 등의2019 문헌. 또한, 자연사 연구 및 인간 생물학 연구는 CSF에서의 베이스라인 sTREM2 수준이 종방향으로 모니터링된 코호트에서 측두엽 부피 소실 및 에피소드 기억 감소의 속도를 계층화할 수 있음을 나타낸다. Ewers 등의 2019 문헌.
LOAD에서 TREM2의 역할을 뒷받침하는 인간 유전적 증거에 추가하여, TREM2에서의 동형접합성 기능 상실 돌연변이는 경화성 백질뇌병증("PLOSL") 동반하는 다낭성 지방막 골이형성증 또는 나수-하코라병("NHD")으로 알려진 조기 발병 치매 증후군의 원인이다. Golde 등의2013 문헌, Dardiotis 등의2017 문헌. 이러한 진행성 신경퇴행성 질환은 일반적으로 30대에 나타나며, 교증(gliosis)을 동반하는 뇌에서의 수초 상실, 미해결 신경염증, 및 뇌 위축증을 병리학적 특징으로 한다. 일반적인 신경정신의학적 발현에 앞서 종종 골낭종 및 말초 골밀도 상실과 같은 골 이상이 선행한다. Bianchin 등의2004 문헌, Madry 등의2007 문헌, Bianchin 등의 2010 문헌. 골수 계통의 파골세포도 TREM2를 발현하는 것으로 알려져 있다는 점을 감안하면, 손목 및 발목 동통, 부종, 및 골절의 PLOSL 관련 증상은 TREM2가 CNS에서 소교세포와 평행한 정의된 신호전달 경로를 통해 골 항상성을 조절하는 작용을 할 수 있음을 나타낸다. Paloneva 등의 2003 문헌, Otero 등의 2012 문헌. TREM2 기능과 PLOSL 간의 연관성은 인간 신체에서 골수 세포 기능의 주요 생리학적 양태를 유지하는 데 있어서 수용체가 중요함을 예시하였다.
마우스를 대상으로 TREM2의 생물학을 모델링하기 위한 노력이 이루어져 왔고, 이는 LOAD-관련 TREM2 R47H 기능 상실 돌연변이 유전자이식 마우스에 추가하여 TREM2 녹아웃("KO") 마우스를 생성하도록 고무하였다. Ulland 등의 2017 문헌, Kang 등의2018 문헌. PLOSL의 신경학적 발현을 재현할 수는 없지만, TREM2 KO 마우스는 골 초미세구조에서 이상을 나타낸다. Otero 등의2012 문헌. TREM2 KO 또는 돌연변이체 마우스를 5XFAD 아밀로이드 생성 돌연변이 계통과 같은 가족성 알츠하이머병 배경을 가진 유전자이식 마우스와 교배시켰을 때, 현저한 표현형이 관찰되었다. Ulrich 등의2017 문헌. CNS에서 TREM2 기능 상실의 이러한 생체내 표현형은 플라크 부담(plaque burden)의 증가 및 소교세포 인자 SPP1 및 오스테오폰틴의 낮은 수준 분비를 포함하는데, 이들은 아밀로이드 병리에 대한 소교세포 반응의 특징이다. Ulland 등의 2017 문헌. 다른 설치류 연구는 TREM2의 상실이 플라크 주위의 소교세포 클러스터링의 감소 및 가족 AD 아밀로이드 모델에서 덜 다져진 플라크 형태의 출현으로 이어짐을 입증하였다. Parhizkar 등의2019 문헌. LOAD에서 관찰된 타우(Tau) 단백질 병리와 관련하여, 가족성 타우병증 마우스 모델은, TREM2 KO 마우스에서, 주입 지점으로부터 마우스 뇌 내로 병리학적 인간 타우 응집체의 확산이 강화되었음을 입증하였다. Leyns 등의2019 문헌. 또한, 노화 시나리오에서의 TREM2 KO 마우스를 사용한 단일 세포 RNASeq 연구, 5XFAD 가족성 알츠하이머병 모델 마우스, 및 근위축성 측색 경화증 SOD1 돌연변이 마우스 배경은, 소교세포 모집단 내에서 CNS 병리에 반응하여 보존된 표현형 형질전환 세트에게 TREM2 수용체 기능이 중요함을 나타낸다. Keren-Shaul 등의 2017 문헌.
TREM2 발현 수준이 상승된 설치류 모델에서, 5XFAD 유전자이식 마우스의 뇌 아밀로이드 병리는 플라크 부피 감소 및 형태 변경을 나타냈다. Lee 등의2018 문헌. 뇌 아밀로이드 병리와 관련된 면역조직학적 마커의 변화와 함께, 이양양성 신경돌기의 존재도 TREM2가 과발현될 때 약화되었다. Id. 따라서, TREM2의 약리학적 활성화는 신경 질환, 신경퇴행성 질환, 및 기타 질환을 치료하거나 예방하기 위한 관심 표적이다. 항-아밀로이드 및 항-타우 치료제를 통해 LOAD의 병리학적 특징을 표적화함으로써 질환 진행을 변경시키려는 많은 시도에도 불구하고, 예를 들어 LOAD의 유전적으로 연루된 신경면역 양태를 해결하기 위한 TREM2의 활성화제가 필요하다. 이러한 TREM2 활성화제는 치료제로서 사용하기에 적합할 수 있고, 알츠하이머병과 같은 질환에 대해 여전히 경감되지 않은 상당한 지속적 사회적 부담을 고려할 때 남아 있을 수 있다.
먼저, 식 I의 화합물
I
또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중
X1은 (1) CH 또는 N이고 b는 단일 결합이거나; (2) X1은 C이고 b는 이중 결합이며;
X2는 CH2, CHF, CF2, O, 또는 NH이고;
식 중, 임의로, R5는 없고 X2CR6 기는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 5원 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 단 하나의 고리 원자 및 임의로 단 하나의 추가 N 고리를 함유하고, 6원 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 N 고리 원자만을 함유하고, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시로 임의 치환되고;
X3은 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
R2는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이고;
R4는 H 또는 C1-3알킬이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
R6은 C2-6알킬, C1-6할로알킬, 2C1-3알킬아미노, -C(=O)O(C1-6알킬), C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중
(1)
C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬은 C=O로 임의 치환되고;
(2)
페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -(C1-3알킬)O(C1-3알킬), -(C1-3알킬)NH2, -(C1-3알킬)NH(C1-3알킬), -(C1-3알킬)N[(C1-3알킬)(C1-3알킬)], -CN, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 식중
하위섹션 (2)의 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬은 OH로 임의 치환되고;
하위섹션 (2)의 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬, 및 -C(=O)O(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R7은 C5-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 페닐, 또는 6원 헤테로아릴이고; 추가로 R7은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
n은 0 또는 1이고; X1이 N이고 n이 0인 경우, X2는 NH 또는 O가 아니다.
둘째, 식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
셋째, 인간 TREM2의 기능 상실과 관련된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 전술한 것과 같은 식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
넷째, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환(prion disease), 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 전술한 것과 같은 식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
이제 본 개시의 구현예를 상세히 참조한다. 본 개시의 소정의 구현예들이 기술되는 동안, 본 개시의 구현예가 기술된 구현예로 한정되도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 본 개시의 구현예를 참조하는 것은, 이들 구현예의 대안, 변형, 및 균등물이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시의 구현예의 사상 및 범주 내에 포함될 수 있는 것처럼 이들을 포함하도록 의도된다.
구현예 1로서 본원에 제공되는 것은 식 I의 화합물
I
또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중
X1은 (1) CH 또는 N이고 b는 단일 결합이거나; (2) X1은 C이고 b는 이중 결합이며;
X2는 CH2, CHF, CF2, O, 또는 NH이고;
식 중, 임의로, R5는 없고 X2CR6 기는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 5원 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 단 하나의 고리 원자 및 임의로 단 하나의 추가 N 고리를 함유하고, 6원 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 N 고리 원자만을 함유하고, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시로 임의 치환되고;
X3은 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
R2는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이고;
R4는 H 또는 C1-3알킬이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
R6은 C2-6알킬, C1-6할로알킬, 2C1-3알킬아미노, -C(=O)O(C1-6알킬), C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중
(1) C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬은 C=O로 임의 치환되고;
(2) 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -(C1-3알킬)O(C1-3알킬), -(C1-3알킬)NH2, -(C1-3알킬)NH(C1-3알킬), -(C1-3알킬)N[(C1-3알킬)(C1-3알킬)], -CN, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 식중
하위섹션 (2)의 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬은 OH로 임의 치환되고;
하위섹션 (2)의 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬, 및 -C(=O)O(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R7은 C5-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 페닐, 또는 6원 헤테로아릴이고; 추가로 R7은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
n은 0 또는 1이고; X1이 N이고 n이 0인 경우, X2는 NH 또는 O가 아니다.
구현예 2로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 하기 화합물이 아니다:
5-(5-클로로-3-메틸-2-피리디닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-메틸-3-페닐-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 또는
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
구현예 3으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 II의 화합물이다
II.
구현예 4로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIA의 화합물이다
IIA.
구현예 5로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIB의 화합물이다
IIB.
구현예 6으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIC의 화합물이다
IIC.
구현예 7로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IID의 화합물이다
IID.
구현예 8로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIE의 화합물이다
IIE.
구현예 9로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X1은 CH이다.
구현예 10으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X1은 N이다.
구현예 11로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X2는 CH2, CF2, 또는 O이다.
구현예 12로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X2는 O이다.
구현예 13으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 화합물 I의 
부분은 
,
구현예 14로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 화합물 I의 
부분은 
이다.
구현예 15로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X3은 CH이다.
구현예 16으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X3은 N이다.
구현예 17로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~16 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R1은 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CF3, 시클로프로필, 또는 시클로헥실이다.
구현예 18로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~16 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R1은 메틸이다.
구현예 19로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~18 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R2는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 시클로프로필이다.
구현예 20으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~18 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R2는 메틸이다.
구현예 21로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~20 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R3은 H 또는 메틸이다.
구현예 22로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~20 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R3은 H이다.
구현예 23으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 H 또는 메틸이다.
구현예 24로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 H이다.
구현예 25로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 메틸이다.
구현예 26으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~25 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 H 또는 메틸이다.
구현예 27로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~25 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 H이다.
구현예 28로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, 디메틸아미노, -C(=O)OCH2CH3, 임의 치환된 시클로프로필, 임의 치환된 시클로부틸, 임의 치환된 옥세타닐, 임의 치환된 아제티디닐, 임의 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의 치환된 피롤리디닐, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 이미다졸릴, 임의 치환된 1,3-옥사졸릴, 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴, 임의 치환된 티오페닐, 임의 치환된 티아졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 임의 치환된 피리다지닐, 또는 임의 치환된 피리미디닐이다.
일부 구현예에서, R6은 디플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R6은 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R6은 디메틸아미노이다. 일부 구현예에서, R6은 -C(=O)OCH2CH3이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 시클로부틸이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 1,3-옥사졸릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 티오페닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 티오졸릴이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 피리다지닐이다. 일부 구현예에서, R6은 임의 치환된 피리미디닐이다.
구현예 29로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, 디메틸아미노, -C(=O)OCH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄-2-일, 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 
, 페닐, 
구현예 30으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, 디메틸아미노, -C(=O)OCH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄-2-일, 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 
페닐,
구현예 31로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 
이다.
구현예 32로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 임의 치환된 C5-6시클로알킬, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 6원 헤테로아릴이다.
구현예 33으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 임의 치환된 C5-6시클로알킬, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 피리디닐이다.
구현예 34로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 임의 치환된 페닐이다.
구현예 35로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 임의 치환된 피리디닐이다.
구현예 36으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 임의 치환된 C5-6시클로알킬이다.
구현예 37로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 
구현예 38로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 
구현예 39로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 
이다.
구현예 40으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~12 및 15~39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
n은 0이다.
구현예 41로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
n은 1이다.
구현예 42로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4(3H)-퀴나졸리논;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4(3H)-퀴나졸리논;
5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4(3H)-퀴나졸리논;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-시클로헥실-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-시클로프로필-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
± 5-(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)-2-메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도-[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-시클로프로필-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-시클로부틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,6R)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,6R)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((2R)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((2S)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((2S)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((2R)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(티오펜-3-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸-4-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-(5-플루오로-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6S)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6R)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6S)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6R)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(4-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(4-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(4-클로로페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(4-클로로페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(2-클로로-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-클로로-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
4-(4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-2-모르폴리닐)벤조니트릴;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(1,3-옥사졸-5-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(5-옥소-3-피롤리딘)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3-(디메틸아미노)-1-피페리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-(3-(1-아제티디닐)-1-피페리디닐)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(4-피리디닐)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-(4-피리디닐)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-(8-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5'-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메톡시-2',3'-디메틸-7,8-디히드로-5H-[6,7'-바이피리도[4,3-d]피리미딘]-4'(3'H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3R)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3S)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3-(디플루오로메틸)-1-피롤리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(3-피리디닐)-1-피롤리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1-플루오로-2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1,3-디플루오로-2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-메틸-2-프로파닐 3-(4-((2S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-2-모르폴리닐)-1H-피라졸-1-일)-1-아제티딘카르복실레이트;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-에테닐-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(1-메틸-3-아제티디닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(디플루오로메틸)-4-모르폴리닐)-2-메틸-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-페닐-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-시클로헥실-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-시클로펜틸-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
에틸 (2R,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트;
에틸 (2S,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2R,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(6-메틸피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4R)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4R)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4R)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피리단-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 또는
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
구현예 43으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 표 A의 화합물이다.
구현예 44로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 하기 화합물이 아니다:
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(2-메톡시피리딘-4-일)모르폴리노)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴리노)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴리노)-5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 또는
7-(2-(2-메톡시피리딘-4-일)모르폴리노)-2,3-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
구현예 45로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 II의 화합물이며:
식 중
n은 1이고;
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 O이고;
X3은 N이고;
R1 및 R2는 모두 메틸이고;
R3, R4, 및 R5는 각각 H이고;
R6은 
이고;
R7은 C5-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 페닐, 또는 6원 헤테로아릴이고; 추가로 R7은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
단, R7는 
이 아니다.
구현예 46으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 II의 화합물이며:
식 중
n은 1이고;
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 O이고;
X3은 N이고;
R1 및 R2는 모두 메틸이고;
R3, R4, 및 R5는 각각 H이고;
R6은 
이고;
R7은 
이다.
구현예 47로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 48로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 49로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 50으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 51로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 52로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 53으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
구현예 54로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은
본 발명의 예시적인 화합물은 아래 표 A에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 표A에 제시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 표 A에 도시된 것과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[표 A] 예시적인 화합물
전술한 내용은 단지 본 개시의 특정 양태를 요약한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 개시를 제한하는 것으로 의도되거나 그렇게 간주되어서는 안된다.
제형 및 투여 경로
본원에 개시된 화합물을 기술된 용도로 단독으로 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 일반적으로 투여되는 화합물은 약학적 조성물 내에 활성 성분으로 존재할 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 희석제, 담체, 보조제 등, 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 포함하는 약학적 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Volume I and Volume II, 22판, Loyd V. Allen Jr.(ed.), Philadelphia, PA, Pharmaceutical Press, 2012; Pharmaceutical Dosage Forms (Vol. 1-3), Liberman 등 (Eds.), Marcel Dekker, New York, NY, 1992; Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), Arthur H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 2000; Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms (Drug Discovery), first edition, GD Tovey (ed.), Royal Society of Chemistry, 2018 참조. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
본원에 개시된 화합물(들)은 임의의 적합한 경로를 통해, 이러한 경로에 적합한 약학적 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 본원에 제시된 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구, 점막, 국소, 경피, 직장, 폐, 비경구, 비강내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 피하, 설하, 근육내, 흉골내, 질내, 또는 주입 기술에 의해, 종래의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 투여량 단위 제형으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은, 예를 들어 정제, 저작성 정제, 미니정제, 당의정, 알약, 비드, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 과립, 분말, 캔디, 패치, 크림, 겔, 봉지, 미세침 어레이, 시럽, 가향 시럽, 주스, 점적, 주사 용액, 유화액, 마이크로에멀젼, 연고, 에어로졸, 수성 현탁액, 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 만들어진다.
구현예 55로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
구현예 56으로서 본원에서 제공되는 것은 의약으로서 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
약학적으로 허용 가능한 조성물
일부 구현예에 따르면, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TREM2 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 활성화시키는 데 유효한 양이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TREM2 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 활성화시키는 데 유효한 양이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 환자에게 경구 투여하도록 제형화된다.
본 개시의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질, 또는 이식된 저장조를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여되거나, 복강내 투여되거나, 정맥내 투여된다. 본 개시의 조성물의 멸균 주사식 형태는 수성 현탁액 또는 유성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사식 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사식 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여, 임의의 무자극성(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사제를 제조하는 데 유용한데, 이는 지방산, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전이 올리브유 또는 피마자유와 같이 약학적으로 허용 가능한 천연 오일이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 유화액 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 흔히 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 고형분, 액상, 또는 다른 투여 형태를 제조하는 데 흔히 사용되는 Tweens, Spans, 및 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 제형화를 목적으로 사용될 수도 있다.
본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액, 또는 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구 투여 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 일반적으로, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제도 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액을 사용해야 하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제, 향미제, 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
대안적으로, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있는데, 부형제는 실온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액체이므로, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하게 된다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환과 같이, 특히 치료 표적이 국소 도포에 의해 쉽게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 국소 투여될 수도 있다. 이들 영역 또는 기관 각각에 적절한 국소 제형은 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적절한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 사용될 수도 있다.
국소 도포의 경우, 제공된 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 플루오로렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 및 물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올, 및 물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
안과적 사용의 경우, 제공된 약학적으로 허용 가능한 조성물은 등장성 pH 조절된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로서 제형화되거나, 바람직하게는, 염화 벤질알코늄과 같은 보존제가 포함되거나 포함되지 않은 등장성 pH 조절된 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용의 경우, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 탄화플루오로르, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
단일 투여 형태의 조성물을 생산하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 본 개시의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01~100 mg/kg(체중)/일의 화합물의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 배설 속도, 병용 약물, 및 치료 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 조성물 중 본 개시의 화합물의 양은 조성물 중의 특정 화합물에 따라서도 달라질 것이다.
사용 방법
본원에서 논의된 바와 같이("정의" 섹션 참조), 본원에 기술된 화합물은 모든 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 개시에서 제공된 방법 및 용도의 범주 또한 이러한 모든 형태를 사용하는 방법 및 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본원에 제공된 화합물은 포유류, 설치류 등을 포함하여 반려 동물, 희귀 반려 동물, 및 가축의 수의과적 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어 말, 개, 및 고양이를 포함하는 동물을 본원에 제공된 화합물로 치료할 수 있다.
임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 다음을 주목한다: TREM2는 포식작용, 증식, 생존, 및 염증성 사이토카인의 생성 조절을 포함하여 여러 골수 세포 과정에 관여하였다. Ulrich 및 Holtzman 2016 문헌. 최근 몇 년 동안, TREM2는 여러 질환과 관련이 있었다. 예를 들어, TREM2 및 DAP12 모두에서의 돌연변이는 골 낭종, 근육 감소, 및 탈수초 표현형을 특징으로 하는 상염색체 열성 장애인 나수-하콜라 질환과 관련이 있었다. Guerreiro 등의 2013 문헌. 보다 최근에, TREM2 유전자의 변이체는 알츠하이머병(AD) 및 전두측두엽 치매를 포함하는 다른 형태의 치매의 위험 증가와 관련이 있었다. Jonsson 등의 2013 문헌, Guerreiro, Lohmann 등의 2013 문헌, 및 Jay, Miller 등의2015 문헌. 특히, R47H 변이체는 범 게놈 연구에서 후기 발병 AD에 대한 위험 증가와 연관이 있는 것으로 식별되었는데, (전 연령의 모집단을 대상으로 한) 조정된 오즈비(adjusted odds ratio)는 2.3으로, 알츠하이머병에 대한 ApoE와 유전적 연관성에 이어서 두 번째로 강력한 것이다. R47H 돌연변이는 TREM2 단백질의 세포외 lg V-세트 도메인에 상주하며, 지질 결합과 자멸 세포 및 Abeta의 흡수에 영향을 미치는 것으로 나타났는데(Wang 등의 2015 문헌; Yeh 등의 2016 문헌), 이는 질환과 관련된 기능 상실을 시사한다. 또한, R47H 돌연변이가 있는 AD 환자의 뇌와 R47H 돌연변이가 없는 AD 환자의 뇌의 사후 비교는 돌연변이의 담체에 대한 신규한 소교세포의 장벽기능 상실을 뒷받침하며, R47H 담체 소교세포는 플라크를 압축하고 이들의 확산을 제한하는 능력의 감소를 추정적으로 입증한다. Yuan 등의 2016 문헌. 프리온 질환, 다발성 경화증, 및 뇌졸중의 동물 모델에서 소교세포증 장애가 보고되었는데, 이는 TREM2가 병리 또는 중추 신경계의 손상에 대한 반응으로 소교세포증을 지지하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. Ulrich 및 Holtzman 2016 문헌. 또한, TREM2의 녹다운은 시험관 내에서 a-syn-유도성 염증 반응을 악화시키고, 생체 내에서 AAV-SYN에 반응하여 도파민성 뉴런 상실을 악화시키는 것으로 나타났는데(파킨슨병 모델), 이는 손상된 소교 TREM2 신호전달이 소교 활성화 상태를 조절함으로써 신경퇴행을 악화시킨다는 것을 시사한다. Guo 등의 2019 문헌. 다양한 동물 모델 또한, 톨 유사 수용체(TLR) 신호전달이 대식세포에 의한 전염증성 사이토카인의 지속적인 발현을 통해 류마티스 관절염(RA)의 발병기전(pathogenesis)에 중요하다는 것을 시사한다. TREM2/DAP12를 통한 신호 전달은 MAPK(Erk1/2) 활성화를 감소시킴으로써 TLR 반응을 억제하는데, 이는 TREM2 활성화가 TLR 유발성 RA 발병기전의 음성 조절자로서 작용할 수 있음을 시사한다. Huang 및 Pope의 2009 문헌.
TREM2 활성의 결핍이 대식세포 및 소교세포 기능에 영향을 미친다는 것을 나타내는 데이터를 고려하면, 본원에 개시된 화합물은 전술한 것들과 같은 장애, 후술하는 구현예, 및 보다 일반적으로는 신경퇴행성 장애에 특히 유용하다.
구현예 57로서 본원에서 제공되는 것은 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 58로서 본원에서 제공되는 것은 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 59으로서 본원에서 제공되는 것은 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 60으로서 본원에서 제공되는 것은 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 61로서 본원에서 제공되는 것은 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 62로서 본원에서 제공되는 것은 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 파킨슨병이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 류머티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 알츠하이머병이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 나수-하콜라병이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 전두측두엽 치매이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 다발성 경화증이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 프리온 질환이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 뇌졸중이다.
CSF1R
CSF1R은 주로 최근까지 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)로도 알려진 사이토카인 콜로니 자극 인자 1(CSF-1)에 대한 세포 표면 수용체이며, 중추 신경계의 소교세포를 포함하여, 단핵 식세포의 생존, 증식, 분화, 및 기능을 조절한다. CSF1R은 고도로 당화된 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 티로신-키나아제 도메인으로 구성된다. CSF-1이 CSF1R에 결합하면 수용체 동종이량체가 형성되고, 이어서 세포질 도메인, 특히 Syk에서 여러 개의 티로신 잔기가 자가 인산화된다. 뇌에서, CSF1R은 소교세포에서 주로 발현된다. CSF1R +/- 환자의 소교세포는 고갈되고 세포자멸사 증가가 나타나는 것으로 밝혀졌다(Oosterhof 등의 2018 문헌).
본 발명은 TREM2 작용제의 투여가 CSF1R에서 돌연변이를 갖는 세포에서 소교세포의 상실을 구제할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. TREM2 작용제 항체 4D9는, 배지 내 M-CSF의 수준이 5 ng/mL로 감소될 때 ATP 발광(세포 수 및 활성의 척도)을 투여량 의존적 방식으로 증가시키고(Schlepckow 등의 문헌[EMBO Mol Med., 2020]), TREM2 작용제 AL002c는, M-CSF가 완전히 배지로부터 제거될 때 ATP 발광을 증가시키는 것으로 이전에 나타났다(Wang 등의 문헌[J. Exp. Med.; 2020, 217(9): e20200785]). 이러한 소견은 TREM2 작용성이 CSF1R 리간드의 농도 감소로 인한 CSF1R 신호 전달의 결핍을 보상할 수 있음을 시사한다. 아밀로이드 병리의 5xFAD 쥣과 알츠하이머병 모델에서, 야생형 동물의 뇌에서 소교세포를 거의 완전히 제거하는 CSF1R 억제제의 투여량은 아밀로이드 플라크 주위에 클러스터링된 생존 소교세포를 보여준다(Spangenberg 등의 문헌[Nature Communications 2019]). 플라크 아밀로이드는 TREM2에 대한 리간드인 것으로 과거에 입증된 적이 있으며, 아밀로이드와 소교세포의 결합은 TREM2에 의존적인 것으로 나타났다(Condello 등의 문헌[Nat Comm., 2015]). 본 발명은, CSF1R 억제제가 존재할 때 소교세포를 구제한 것이 TREM2의 활성화이고, 이러한 효과는 CSF1R 돌연변이로 인한 소교세포 상실로 고통받고 있는 환자에서도 관찰된다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 이용 가능한 기술 분야에서 이전에 교지되거나 제안된 적이 없다.
현재까지, CSF1R 키나아제 도메인의 돌연변이가 CSF1R 활성을 감소시키는 세포에서 소교세포 상실을 구제할 수 있는 것이 CSF1R 억제제의 존재 또는 CSF1R 리간드의 결핍이 아니라 TREM2 작용성임을 보여준 이전 연구는 없었다. 또한, CSF1R 돌연변이로 인한 소교세포 상실을 TREM2 작용성을 통한 역전시키는 것이 CSF1R 돌연변이에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 교지하거나 시사한 이전 연구는 없었다.
축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS) 또는 색소성 정염성 백질이영양증(POLD)으로서 이전에 인식된, 축삭 구상체 및 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP)은 상염색체 우성 중추신경계 질환으로서, 질환을 앓고 있는 환자에서 가변적인 거동, 인지, 및 운동 기능 변화의 형태로 그 징후가 나타난다. ALSP는 자기 공명 영상으로 볼 수 있는 반점형 뇌 백질 이상을 특징으로 한다. 그러나, 임상 증상 및 MRI의 변화는 ALSP에 특이적이지 않고, 나수-하콜라병(NHD) 및 AD를 포함하는 다른 신경학적 병태의 경우 흔한 것이어서, ALSP의 진단과 치료는 매우 어렵다.
최근의 연구를 통해 ALSP는 환자가 CSF1R의 키나아제 도메인에서 이형접합성 기능 상실 돌연변이를 지니는 멘델 장애라는 것이 밝혀졌는데, 이는 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)/CSF1R 축에 대한 신호 전달 수준이 감소하였음을 시사한다(Rademaker 등의 문헌[Nat Genet 2012]; Konno 등의 문헌[Neurology 2018]). 일 양태에서, 본 발명은 TREM2 경로의 활성화가 CSF1R +/- ALSP 환자에서 소교세포 상실을 구제함으로써, 소교세포 세포자멸사를 예방하여 ALSP 병태를 치료할 수 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
구현예 63으로서 본원에서 제공되는 것은, 콜로니 자극 인자 1 수용체(대식세포 콜로니 자극 인자 수용체/M-CSFR, 또는 분화 클러스터 115/CD115로도 알려진 CSF1R)의 기능 장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 64로서 본원에서 제공되는 것은, 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP), 축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS), 색소성 정염성 백질이영양증(POLD), 소아 발병형 백질뇌병증, 소교세포의 선천성 부재, 또는 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화증(BANDDOS)을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 65로서 본원에서 제공되는 것은, CSF1R의 기능 장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 66으로서 본원에서 제공되는 것은, 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP), 축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS), 색소성 정염성 백질이영양증(POLD), 소아 발병형 백질뇌병증, 소교세포의 선천성 부재, 또는 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화증(BANDDOS)을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 67로서 본원에서 제공되는 것은, CSF1R의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 CSF1R의 기능에 영향을 미치는 CSF1R 유전자에서의 돌연변이의 존재를 포함하는 진단에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 구현예에서, CSF1R 유전자에서의 돌연변이는 CSF1R 활성의 감소 또는 CSF1R 활성의 중단을 유발하는 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 이형접합성 CSF1R 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 동형접합성 CSF1R 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 csf1r 유전자의 스플라이스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 csf1r 유전자의 미스센스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 촉매 키나아제 도메인에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 면역글로불린 도메인에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 엑토도메인에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 활성 변화(예: 증가, 감소, 또는 중단)로 인한 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 활성 감소 또는 중단에 의한 질환 또는 장애이다. 질환 또는 장애에서 변하는 CSF1R 관련 활성은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 소교세포 기능의 감소 또는 상실; 소교세포 세포자멸사 증가; Src 신호전달의 감소; Syk 신호전달의 감소; 소교세포 증식의 감소; 세포 잔해에 대한 소교세포 반응의 감소; 식균작용의 감소; 및 자극에 대한 반응으로서 사이토카인의 방출 감소. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 CSF1R 기능을 완전히 중단시킨다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 CSF1R 기능을 부분적으로 상실시키거나 CSF1R 활성을 감소시킨다.
구현예 68로서 본원에서 제공되는 것은, 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP), 축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS), 색소성 정염성 백질이영양증(POLD), 소아 발병형 백질뇌병증, 소교세포의 선천성 부재, 또는 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화증(BANDDOS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 HDLS 및 POLD 둘 다를 포괄하고 대체하는 명칭인 ALSP를 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R에서의 동형접합성 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 소아 발병형 백질뇌병증을 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 소교세포의 선천성 부재를 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화(BANDDOS)를 치료하거나 예방한다.
구현예 69으로서 본원에서 제공되는 것은, 나수-하콜라병, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 근위축성 측색 경화증(ALS), 파킨슨병, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 프리온 질환, 뇌졸중, 골다공증, 골화석증, 골경화증, 골격 이형성증, 골형성이상, 파일병(Pyle disease), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증, 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 열성 동맥병증, 뇌망막 혈관병증, 또는 이염성 백질이영양증을 치료하거나 예방하는 방법이며, 여기서 전술한 질환 또는 장애 중 어느 하나는 CSF1R 기능장애를 나타내거나 CSF1R의 기능에 영향을 미치는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 환자에서 존재하고, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
ABCD1
ABCD1 유전자는 부신백질이영양증 단백질(ALDP)을 생산하도록 지시한다. ABCD1(ALDP)은 Xq28에 맵핑된다. ABCD1은 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체 상과의 구성원이다. 상과는 대사 산물, 지질과 스테롤, 및 약물을 포함하여 매우 다양한 기질을 세포외 및 세포내 막에 걸쳐 전위시키는 막 단백질을 함유한다. ALDP는 퍼옥시좀(peroxisome)이라 불리는 세포 구조의 막 내에 위치한다. 퍼옥시좀은 세포 내의 작은 주머니로, 많은 유형의 분자를 가공한다. ALDP는 매우 긴-사슬 지방산(VLCFA)이라 불리는 지방 군을 퍼옥시좀 내로 운반하고, 이들은 퍼옥시좀 내에서 분해된다. ABCD1은 소교세포에서 고도로 발현되므로, 소교세포 기능장애 및 다른 세포 유형과의 밀접한 상호작용이 신경퇴행성 과정에 적극적으로 참여하는 것이 가능하다(Gong 등의 문헌[Annals of Neurology. 2017; 82(5):813-827]). 심각한 소교세포 상실 및 손상은 ABCD1 돌연변이를 가진 대뇌형 x-연관 ALD(cALD) 환자에서의 초기 특징인 것으로 나타났다(Bergner 등의 문헌[Glia. 2019; 67: 1196-1209]). 또한, ABCD1-결핍은, 항염증 반응의 불완전한 확립에 반영되는 골수 계통 세포의 가소성 손상을 초래하여, 뇌 부신백질이영양증에서 파괴적이고 급속히 진행되는 탈수초화에 기여할 가능성이 있는 것으로 나타났다(Weinhor 등의 문헌[BRAIN 2018: 141; 2329-2342]). 이러한 소견은 X-연관 부신백질이영양증 환자에서 수초 파괴를 예방하거나 중단시키기 위한 중요한 치료 표적으로서의 소교세포/단핵구/대식세포를 강조한다.
본 발명은 TREM2 작용제의 투여가 ABCD1 유전자에서 돌연변이를 갖는 세포에서 소교세포의 상실을 구제할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. TREM2 작용제 항체 4D9는, 배지 내 M-CSF의 수준이 5 ng/mL로 감소될 때 ATP 발광(세포 수 및 활성의 척도)을 투여량 의존적 방식으로 증가시키고(Schlepckow 등의 문헌[EMBO Mol Med., 2020]), TREM2 작용제 AL002c는, M-CSF가 완전히 배지로부터 제거될 때 ATP 발광을 증가시키는 것으로 이전에 나타났다(Wang 등의 문헌[J. Exp. Med.; 2020, 217(9): e20200785]). 이러한 소견은 TREM2 작용성이 ABCD1 기능의 결핍을 보상하여 소교세포의 활성화, 증식, 주화성을 지속시키고, 항염증 환경을 유지시키고, ABCD1의 감소 및 VLCFA의 축적에 의해 야기되는 성상세포증을 감소시킬 수 있음을 시사한다. 본 발명은, ABCD1 돌연변가 존재하고 VLCFA가 증가할 때 TREM2가 소교세포를 구제할 수 있고, 이러한 효과는 ABCD1 돌연변이로 인한 소교세포 상실로 고통받고 있는 환자에서도 관찰될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 이용 가능한 기술 분야에서 이전에 교지되거나 제안된 적이 없다.
현재까지, TREM2 작용성이 ABCD1에서의 돌연변이가 존재하고 VLCFA가 증가하는 세포에서 소교세포 상실을 구제할 수 있음을 보여준 이전 연구는 없었다. ABCD1 돌연변이로 인한 소교세포 상실을 TREM2 작용성을 통한 역전시키는 것이 ABCD1 돌연변이에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 교지하거나 시사한 이전 연구는 없었다.
구현예 70으로서 본원에서 제공되는 것은, ATP-결합 카세트 수송체 1(ABCD1)의 기능장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 71로서 본원에서 제공되는 것은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD), 구형 세포 백질이영양증(크라베병으로도 알려짐), 이염성 백질이영양증(MLD), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 백질 소실 질환(VWM), 알렉산더병, 취약한 X-연관 진전 운동실조 증후군(FXTAS), 성인 발병형 상염색체 우성 백질이영양증(ADLD), 및 X-연관 샤르코-마리-투스 질환(CMTX)을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 72로서 본원에서 제공되는 것은, ABCD1의 기능장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 73으로서 본원에서 제공되는 것은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD), 구형 세포 백질이영양증(크라베병으로도 알려짐), 이염성 백질이영양증(MLD), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 백질 소실 질환(VWM), 알렉산더병, 취약한 X-연관 진전 운동실조 증후군(FXTAS), 성인 발병형 상염색체 우성 백질이영양증(ADLD), 및 X-연관 샤르코-마리-투스 질환(CMTX)을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 74로서 본원에서 제공되는 것은, ABCD1의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 ABCD1의 기능에 영향을 미치는 ABCD1 유전자에서의 돌연변이의 존재를 포함하는 진단에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 구현예에서, ABCD1 유전자에서의 돌연변이는 ABCD1 활성의 감소 또는 ABCD1 활성의 중단을 유발하는 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 이형접합성 ABCD1 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 동형접합성 ABCD1 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 유전자에서의 스플라이스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 유전자에서의 미스센스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1의 활성 변화(예: 증가, 감소, 또는 중단)에 기인하는 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1의 활성 감소 또는 중단에 기인하는 질환 또는 장애이다. 질환 또는 장애에서 변하는 ABCD1 관련 활성은, 지방산 및/또는 지방 아실-CoA의 퍼옥시좀 유입 및 부신백질이영양증 단백질(ALDP)의 생산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 ABCD1 기능을 완전히 중단시킨다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 ABCD1 기능을 부분적 상실시키거나 ABCD1 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1에서의 동형접합성 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경퇴행성 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 기능 장애에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 신경퇴행성 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 면역학적 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 기능 장애에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 면역학적 장애이다.
구현예 75로서 본원에서 제공되는 것은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD), 구형 세포 백질이영양증(크라베병으로도 알려짐), 이염성 백질이영양증(MLD), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 백질 소실 질환(VWM), 알렉산더병, 취약한 X-연관 진전 운동실조 증후군(FXTAS), 성인 발병형 상염색체 우성 백질이영양증(ADLD), 및 X-연관 샤르코-마리-투스 질환(CMTX)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 질환 중 어느 하나는 ABCD1 기능장애를 나타내거나 ABCD1의 기능에 영향을 미치는 유전자에서 돌연변이를 갖는 환자에서 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD)을 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, x-ALD는 대뇌형 x-연관 ALD(cALD)이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자가 ABCD1 기능에 영향을 미치는 하나 이상의 ABCD1 유전자에서 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀진 애디슨병을 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자가 ABCD1에서 기능상실 돌연변이를 갖는 애디슨병을 치료하거나 예방한다.
구현예 76으로서 본원에서 제공되는 것은 나수-하콜라병, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 근위축성 측색 경화증(ALS), 또는 파키슨병을 치료하거나 예방하는 방법이며, 여기서 전술한 질환 또는 장애 중 어느 하나는 ABCD1 기능장애를 나타내거나 ABCD1의 기능에 영향을 미치는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 환자에서 존재하고, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
자폐 스펙트럼 장애
TREM2 결핍 마우스는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 연상시키는 증상을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Filipello 등의 문헌[Immunity, 2018, 48, 979-991]). 또한, 자가포식성 Aatg7 유전자의 소교세포 고갈은 시냅스 가지치기(synaptic pruning)에 결함을 초래하고, 수지상 척추 밀도를 증가시키고, ASD를 나타내는 비정상적인 사회적 상호작용 및 반복적인 거동을 초래한다(Kim 등의 문헌[Molecular Psychiatry, 2017, 22, 1576-1584]). 추가 연구에 따르면, 손상된 시냅스 가지치기에 의해 야기되었을 가능성이 있는, 사후 ASD 뇌에서 검출된 수지상 스핀 밀도의 증가가 회로 저연결성 및 거동 결함을 초래하고, 다수의 신경발달 질환의 잠재적 기원인 것으로 나타났다(Tang 등의 문헌[Neuron, 2014, 83, 1131-1143]). 임의의 특정 이론에 제한되고자 하는 것은 아니지만, 이러한 소견은 TREM2 활성화가 소교세포 고갈을 역전시켜, ASD와 같은 신경발달 질환의 중심인 결함 있는 시냅스 가지치기를 바로잡을 수 있음을 시사한다. 본 발명은, 본 발명의 화합물을 사용하는 TREM2의 활성화가 ASD를 앓고 있는 대상체에서 소교세포를 구제할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 이용 가능한 기술 분야에서 이전에 교지되거나 제안된 적이 없다.
구현예 77로서 본원에서 제공되는 것은, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 78로서 본원에서 제공되는 것은, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 79로서 본원에서 제공되는 것은, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 55에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 자폐증을 치료한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아스퍼거 증후군을 치료한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 TREM2의 활성을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 TREM2와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 단계는 생체 내에서 이루어진다. 일부 구현예에서, TREM2는 인간 TREM2이다.
병용 요법
치료 대상 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제가 본 개시의 화합물 및 조성물과 병용으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는 "치료 중인 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
소정의 구현예에서, 제공된 조합 또는 이의 조성물은 또 다른 치료제와 병용으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 개시된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계, 및 본원에 기술된 것과 같은 하나 이상의 추가 치료제의 유효량을 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나의 추가 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 2개의 추가 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 개시된 화합물과 추가 치료제의 조합은 상승적으로 작용한다.
본 개시의 조합과 조합될 수 있는 제제의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중에 대한 치료제.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합(combination, combined)" 및 이와 관련된 용어는 본 개시에 따라 치료제들이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시의 조합은 또 다른 치료제와 별도의 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 해당 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 정상적으로 투여될 양을 초과하지는 않을 것이다. 바람직하게는, 현재 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 해당 제제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
하나 이상의 다른 치료제는 다중 투여 요법의 일부로서, 본 개시의 화합물 또는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제는 본 개시의 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요업으로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 개시의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로, 또는 서로 일정 시간 간격을 두고, 예를 들어 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 개시의 화합물 또는 조성물은 다중 투여 요법으로서 24시간을 초과하는 시간 간격을 두고 투여된다.
일 구현예에서, 본 개시는 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여되거나, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적절한 치료제는 이하에서 더욱 상세히 기술된다. 소정의 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 후에 투여될 수 있다.
정의
다음의 정의는 본 개시의 범주를 이해하는 것을 돕기 위해 제공된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 또는 청구범위에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 변수가 화학식에서 1회를 초과하여 발생하는 경우, 각각의 발생에 대한 정의는 다른 모든 발생 시의 정의와 독립적이다. 화학 구조 및 화학 명칭이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다. 본 개시의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics(101 개정판)의 원소 주기율표에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2005], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure", 8th Ed., Ed.: Smith, M.B., John Wiley & Sons, New York: 2019]에 기술되어 있으며, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
입체이성질체
본 개시의 화합물은, 예를 들어 이중 결합, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자, 및 회전이 제약된 결합을 함유할 수 있으므로, 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체(E/Z)), 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 회전장애이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 개시의 범주는, 입체화학이 구체적으로 식별되지 않는 한, 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 이에는 (전체적으로 또는 부분적으로) 본원에 개시된 임의의 화학 구조의 입체이성질체적 순수 형태(예를 들어 기하학적 순수, 거울상이성질체적 순수, 부분입체이성질체적 순수, 및 회전장애이성질체적 순수 형태) 및 입체이성질체 혼합물(예를 들어 기하 이성질체의 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 부분 입체이성질체 혼합물, 및 회전장애이성질체 혼합물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 혼합물)이 포함된다.
구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 구조의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 구조의 표시된 입체이성질체만을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(실시예 129)은 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-((S)-1-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-((R)-1-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 포함하는 것을 의미한다. 물결선으로 도시된 결합은 두 입체이성질체가 모두 포함된다는 것을 나타낸다. 이는 분자의 결합에 수직으로 도시된 물결선과 혼동되어서는 안되는데, 결합에 수직인 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착점을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적 순수" 화합물은 해당 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 화합물의 하나의 입체이성질체(예를 들어 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 회전장애이성질체)를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체 순수 화합물은 화합물의 거울상인 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이고, 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체 순수 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체 순수 화합물은 화합물의 약 80중량% 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 20중량% 이하의 다른 입체이성질체, 화합물의 약 90중량% 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 10중량% 이하의 다른 입체이성질체, 화합물의 약 95중량% 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 5중량% 이하의 다른 입체이성질체, 또는 화합물의 약 97중량% 초과의 하나의 입체 이성질체 및 화합물 약 3% 이하의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 임의의 화합물의 입체이성질체 순수 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 입체이성질체 순수 형태의 용도를 포함한다. 또한, 본 개시는 본원에 개시된 임의의 화합물의 입체이성질체 혼합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물 또는 입체이성질체 혼합물의 용도를 포함한다. 이들 입체이성질체 또는 이의 혼합물은 당업계에 잘 알려진 방법 및 본원에 개시된 방법에 따라 합성될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 키랄 컬럼 또는 키랄 용해제와 같은 표준 기술을 사용하여 용해될 수 있다. 예를 들어 Jacques 등의 문헌[Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; Wilen 등의 문헌[Tetrahedron 33:2725; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 Wilen의 문헌[Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, page 268 (Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조.
호변이성질체
당업자에 의해 알려진 바와 같이, 본원에 개시된 소정의 화합물은 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 화학 구조가 하나의 호변이성질체 형태를 나타내는 데에만 사용될 수 있기 때문에, 편의상, 주어진 구조식의 화합물을 지칭하는 것은 상기 구조식의 다른 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 다음은 식 I의 화합물의 호변이성질체를 예시하며, 식 중, R1은 H이다:
따라서, 본 개시의 범주는 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
동위원소 표지된 화합물
또한, 본 개시의 범주는 본원에 개시된 화합물의 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소 표지된 화합물, 예컨대 식 I의 화합물을 포함하며, 식 중 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수를 갖되 원자 질량 또는 질량 수는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자로 치환된다. 본원에 개시된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H와 같은 수소 동위원소, 11C, 13C, 및 14C와 같은 탄소 동위원소, 36Cl과 같은 염소 동위원소, 18F와 같은 불소 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소 동위원소, 15O, 17O, 및 18O와 같은 산소 동위원소, 32P와 같은 인산 동위원소, 및 35S와 같은 황 동위원소를 포함한다. 식 I의 소정의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬(3H) 및 탄소-14(14C)는, 이들이 쉽게 혼입될 수 있고 손쉬운 검출 수단이라는 점을 고려했을 때 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소(2H 또는 D)와 같은 동위원소로 치환하는 것은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 유리할 수 있다. 11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은, 예를 들어 표적 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 제조되거나, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 일반 합성 반응식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
용매화물
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지된 형태, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화된 형태 또는 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본원에 기술된 것과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한, 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 "수화물"로서 지칭된다.
따라서, 본 개시의 범주는 본원에 개시된 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지된 형태, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 용매를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
기타 정의
본 섹션에서는 본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 용도의 범주를 설명하는 데 사용되는 추가 용어가 정의될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-3알킬", "C1-5알킬", 및 "C1-6알킬"은 각각 1 내지 3개, 1 내지 5개, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. C1-3알킬, C1-5알킬, 또는 C1-6알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 세크-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-4알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기는 직선형 및 분지형 모이어티 둘 다를 포함한다. C2-4알케닐의 대표적인 예는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 부테닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-6시클로알킬"은 환형 프레임워크가 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소환 분자를 지칭한다. C3-5시클로알킬의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "디C1-3알킬아미노"는 -NR*R**을 지칭하며, 식 중 R* 및 R**은 본원에서 정의된 것과 같은 C1-3알킬을 독립적으로 나타낸다. 디C1-3알킬아미노의 대표적인 예는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-3알콕시" 및 "C1-6알콕시"는 -OR#을 지칭하며, 식 중 R#은 본원에서 정의된 것과 같은 C1-3알킬기 및 C1-6알킬기를 각각 나타낸다. C1-3알콕시 또는 C1-6알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 및 부톡시를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 -F, -CI, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
화학 기에 대한 또 다른 용어의 접두어로서 본원에서 사용되는 용어 "할로"는 하나 이상의 수소 원자가 본원에서 정의된 것과 같은 할로겐으로 치환되는 화학 기의 변형을 지칭한다. 할로겐은 각각의 경우 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 용어 "C1-6할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 것과 같은 C1-6알킬을 지칭한다. C1-6할로알킬의 대표적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCl, -CH2CF3, -CFHCF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -CF(CHF2)2, 및 -CH(CH2F)(CF3)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, 용어 "C1-6할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 것과 같은 C1-6알콕시를 지칭한다. C1-6할로알콕시의 대표적인 예는 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCl, -OCH2CF3, -OCFHCF3, -OCF2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF(CHF2)2, 및 -OCH(CH2F)(CF3)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "5원 헤테로아릴" 또는 "6원 헤테로아릴"은 N, S, 및 O로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 함유하고 임의로 하나 이상의 고리 탄소 원자(들) 대신에 1개 또는 2개의 고리 N 원자를 추가로 함유하는 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는 5원 또는 6원 탄소 고리를 지칭한다. 5원 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 6원 헤테로아릴의 대표적인 예는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 및 피리다질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-6헤테로시클로알킬"은, 환형 프레임워크가 3 내지 6개의 탄소를 갖고, 하나의 탄소 원자가 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되는 포화 탄소환 분자를 지칭한다. C3-6헤테로시클로알킬 기가 C6헤테로시클로알킬인 경우, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된다. C3-6헤테로시클로알킬의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C5-8스피로알킬"은 2개의 고리가 단일 공통 탄소 원자를 통해 연결되는 이환 고리 시스템을 지칭한다. C5-8스피로알킬의 대표적인 예는 스피로[2.2]펜타닐, 스피로[3.2]헥사닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[3.4]옥타닐, 및 스피로[2.5]옥타닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C5-8트리시클로알킬"은 3개의 시클로알킬 고리 모두가 동일한 2개의 고리 원자를 공유하는 삼환 고리 시스템을 지칭한다. C5-8트리시클로알킬의 대표적인 예는 트리시클로[1.1.1.013]펜타닐, 
, 트리시클로[2.1.1.014]헥사닐, 트리시클로[3.1.1.015]헥사닐, 및 트리시클로[3.2.1.015]옥타닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
단독으로 사용되거나 "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부분으로서 사용될 때의 "아릴"이라는 용어는 총 4 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환 또는 이환 고리 시스템으로서, 시스템 내 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 시스템 내 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유하는 단환 또는 이환 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시의 소정의 구현예에서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고(이에 한정되지는 않음), 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"의 범주 내에 포함되는 것은 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등에 융합되는 기이다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아랄콕시"와 같은 더 큰 모이어티의 일부분으로서 사용될 때의 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 환형 배열로 공유된 6, 10, 또는 14개의 ð 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가하여 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"의 맥락에서 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 특히 포함하지만 이에 한정되지는 않고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리디닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"은 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴 고리, 지환족 고리, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환 또는 이환일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환기를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 어느 하나는 임의 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 부분과 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의 치환된다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 "치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의 치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 명시된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실행 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한"은, 소정의 구현예에서, 본원에 기술된 목적 중 하나 이상을 위한 화합물의 생산, 검출, 회수, 정제, 및 사용을 가능하게 하는 조건을 거쳤을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 대상체, 특히 인간에서 사용되도록 일반적으로 인정되는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 부모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 치환될 때; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염. 이러한 염의 추가 예는 Berge 등의 문헌[J. Pharm. Sci. 66(1):1-19 (1977)]에서 확인할 수 있다. Stahl 등의 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition (2011)]도 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 약학적 조성물 또는 제형을 제조하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 염과 조합될 수 있는 광범위한 성분을 지칭한다. 통상적으로, 부형제는 희석제, 착색제, 비히클, 유착 방지제, 활택제, 붕해제, 향미제, 코팅제, 결합제, 감미제, 윤활제, 흡착제, 보존제 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 영장류, 젖소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 및 마우스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 및 포유동물을 지칭한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 또는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할, 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.
일반 합성 절차
본원에 제공된 화합물은 본 섹션 및 다음 섹션에 기술된 절차에 따라 합성될 수 있다. 본원에 기술된 합성 방법은 단지 예시적인 것이며, 본원에 개시된 화합물은 당업자가 이해하는 바와 같이 대안적인 합성 전략을 사용하여 대안적인 경로에 의해 합성될 수도 있다. 본원에 제공된 일반적인 합성 절차 및 특정 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 방식으로도 본 개시의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
일반적으로, 식 I의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응식에 사용된 임의의 변수는 달리 명시되지 않는 한 식 I에 대해 정의된 것과 같은 변수이다. 모든 출발 물질은, 예를 들어 Merck Sigma-Aldrich Inc. 및 Enamine Ltd.로부터 상업적으로 이용할 수 있는 것이거나 당업계에 알려진 것이고, 일반적인 기술을 사용하는 알려진 절차를 사용해 합성할 수 있다. 출발 물질은 본원에 개시된 절차를 통해서 합성할 수도 있다. 본 섹션에서 논의된 반응식에 적합한 반응 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 및 시약은 본원에 제공된 실시예에서 확인할 수 있다.
반응식 1
당업자가 이해할 수 있듯이, 상기 합성 반응식 및 대표적인 실시예들은 본 출원에서 기술되고 청구된 화합물이 합성될 수 있는 모든 수단의 포괄적인 목록을 포함하도록 의도되지는 않는다. 추가의 방법이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 전술한 다양한 합성 단계를 대안적인 순번 또는 순서로 수행하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
본원에 기술된 화합물에 대한 정제 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피(예를 들어 액상 및 기상), 추출, 증류, 분쇄, 및 역상 HPLC를 포함한다.
본 개시는, 최종적으로 원하는 화합물을 수득하기 전에, 기술된 합성 절차로부터 생산된 구조체를 포함하는 "중간체" 화합물을 추가로 포함하되, 단리되었는지 인시츄로 생성되었는지 단리되지 않았는지 여부와 무관하게 포함한다. 이들 중간체는 본 개시의 범주에 포함된다. 이러한 중간체 화합물의 예시적인 구현예는 아래의 실시예에 제시되어 있다.
실시예
본 섹션은 식 I의 화합물 및 이를 제조하는 방법의 구체적인 실시예를 제공한다.
약어 목록
일반 분석 및 정제 방법
본 섹션에서는 본원에 제공된 특정 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 분석 방법 및 정제 방법에 대한 설명이 제공된다.
크로마토그래피:
달리 명시되지 않는 한, 미정제 생성물 함유 잔기는, 플래쉬 실리카(SiO2)로 미리 채워진 Biotage 브랜드 실리카 겔 컬럼 또는 역상 플래쉬 실리카(C18)를 통해 미정제 물질 또는 농축물을 통과시키고, 표시된 것과 같은 용매 구배로 컬럼으로부터 생성물을 용리하여 정제하였다. 예를 들어, 실리카 겔(0~40% EtOAc/헥산)에 대한 설명은, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc의 용매 구배를 사용하여 실리카로 충진된 컬럼으로부터 용리함으로써 생성물을 수득하였다는 것을 의미한다.
분취 HPLC 방법:
이와 같이 표시된 경우, 본원에 기술된 화합물은 다음 두 가지 HPLC 컬럼 중 하나를 사용하는 Waters Fractionlynx 반-분취 HPLC-MS 시스템을 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제한 것이다: (a) Phenominex Gemini 컬럼(5 마이크론, C18, 150x30 mm) 또는 (b) Waters X-select CSH 컬럼(5 마이크론, C18, 100x30 mm).
기기를 통과하는 일반적인 런은 다음을 포함하며, 조건은 최적의 분리를 달성하도록 가변될 수 있다: 10분에 걸쳐 물(0.1% 포름산 포함) 중 10%(v/v) 내지 100% MeCN(0.1% v/v 포름산 포함)의 선형 구배를 사용해 45 mL/분의 유속으로 용리함.
양성자 NMR 스펙트럼:
달리 명시되지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 300, 400, 또는 500 Mhz에서 Bruker NMR 기기를 이용해 수집하였다. 이와 같이 특성화된 경우, 관찰된 모든 양성자는 기준으로서 내부 용매 피크를 사용하여 테트라메틸실란(TMS)으로부터 백만분율(ppm) 다운필드로서 보고된다.
질량 분광 (MS)
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질, 중간체, 및/또는 예시적인 화합물에 대한 모든 질량 스펙트럼 데이터는 [M+H]+ 분자 이온을 갖는 질량/전하(m/z)로서 보고된다. 보고된 분자 이온은 Waters Acquity UPLC/MS 시스템을 사용하여 전기분무 검출 방법(일반적으로 ESI MS로서 지칭됨)에 의해 수득하였다. 브롬 등과 같은 동위원소 원자를 갖는 화합물은 당업자가 이해하는 바와 같이, 검출된 동위원소 패턴에 따라 일반적으로 보고된다.
화합물 명칭
본원에 개시되고 기술된 화합물은 Biovia Pipeline Pilot과 함께 제공된 IUPAC 명명 기능을 사용하여 명명하였다.
특정 실시예
본 섹션에는 본원에 제공된 화합물의 특정 실시예를 합성하는 절차가 제공된다. 모든 출발 물질은, 달리 표시되지 않는 한, Merck Sigma-Aldrich Inc.로부터 상업적으로 이용할 수 있는 것이거나 당업계에 알려진 것이고, 일반적인 기술을 사용하는 알려진 절차를 사용해 합성할 수 있다.
실시예의 합성
방법 1
실시예 1: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
단계 1: 5,7-디클로로-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 피리딘(1100 mL) 중 4-아미노-2,6-디클로로니코틴산 2,2,2-트리플루오로아세트산 염(110 g, 343 mmol) 및 무수 아세트산(129 mL, 1371 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄아민(THF 중 2 M, 1028 mL, 2056 mmol)을 적가하였다. 차가운 수조를 제거하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(EtOAc 용액 중 50%)(550 mL, 685 mmol)를 첨가하였다. 차가운 수조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 물(2.5 L)로 퀀칭시키고, EtOAc(2 L)로 추출하였다. 유기층을 물(2 L) 및 염수 용액(2.5 L)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0~40% EtOAc)를 통해 정제하여 황색 고형분을 수득하고, 이를 DCM(500 mL)에 용해시키고 석유 에테르로 침전시켰다. 수득된 고형분을 여과하고 건조시켜 5,7-디클로로-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(60 g, 246 mmol, 71.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 244.0 (M+H).
단계 2: 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 5,7-디클로로-2,3-디메틸피리도-[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(100 g, 410 mmol) 및 (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산(71.4 g, 410 mmol), 1,4-디옥산(3000 mL), 및 물(1000 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 탄산세슘(400 g, 1229 mmol)을 첨가하고, 반응 질량을 질소 가스로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl 부가물(16.73 g, 20.49 mmol)을 첨가하고, 반응 질량을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(4 L)로 퀀칭시키고, DCM(2 x 3500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수(4000 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 100~200 메시 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc의 구배로 용리시켜 100~200 메시 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 고형분을 EtOAc(150 mL)에서 분쇄하고, 여과하고, 건조 n-헥산으로 세척하여 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(62.5 g, 185 mmol, 45.1% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.71 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 338.0 (M+H).
단계 3: (S)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 250 mL 플라스크에 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(중간체 3, 5.93 g, 35.5 mmol), 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(10 g, 29.6 mmol), DMSO(74 mL), 및 1,1'-디메틸트리에틸아민(11.47 g,89 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 여과하여 미정제 물질을 수득하였다. 헵탄 중 0 내지 100% EtOH/EtOAc(1:3)의 용리 구배로 실리카 겔 컬럼을 사용해 미정제 물질을 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고 뜨거운 이소프로판올로 분쇄하여 (S)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(9.91 g, 71.5% 수율). x-선 결정학에 의해 할당된 절대 입체화학. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.81 - 6.83 (m, 1 H), 4.50 - 4.54 (m, 1 H), 4.36 - 4.40 (m, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 3 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 469.0 (M+H)+.
방법 2
실시예 123: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
DMF(0.572 mL) 중 (S)-7-(2-(1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(실시예 1-22, 0.065 g, 0.143 mmol)의 용액에 탄산 세슘(0.093 g, 0.286 mmol) 및 2-브로모프로판(0.053 g, 0.040 mL, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20 mL DCM으로 희석하고, 물 2x 15 mL로 세척하고, 유기상을 분리하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중 0~10% MeOH(+0.1% NH3))로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(0.048 g, 0.097 mmol, 67.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.01, 8.24 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.50 (dd, J=2.53, 10.44 Hz, 1H), 4.45 (td, J=6.63, 13.33 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=12.07 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=2.01, 11.61 Hz, 1H), 3.66 (dt, J=2.47, 11.55 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). m/z (ESI, 양이온): 497.0 (M+Na).
방법 3
실시예 135: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
-78℃의 DCM(0.938 mL) 중 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1-플루오로-2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(0.0485 g, 0.094 mmol, 125604-46-1)의 용액에 DAST(DCM 중 1M)(0.117 mL, 0.117 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 반응물을 퀀칭시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 진공 하에 농축시키고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중 0~10% MeOH(+1% NH3))로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.029 g, 0.056 mmol, 59.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.86 - 6.88 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 4.86 - 4.93 (m, 2 H), 4.56 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 - 4.45 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 541 (M+H).
방법 4
실시예 136: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
1,2-디클로로에탄(1.912 mL) 중 (S)-7-(2-(1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(실시예 22, 0.2 g, 0.440 mmol), 시클로프로필-보론산(0.084 g, 0.980 mmol), 2,2'-바이피리딘(0.072 g, 0.464 mmol), 및 탄산나트륨(0.104 g, 0.980 mmol, fisher)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다(바이알의 격막은 2개의 바늘로 천공하여 공기가 들어갈 수 있게 함). 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 NH4Cl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: 0~10% DCM/MeOH)로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다(0.113 g, 0.228 mmol, 51.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J=2.01, 8.11 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.89, 15.64 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (d, J=15.57 Hz, 1H), 4.84 (d, J=8.43 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=2.66, 10.32 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=12.46 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.70 (dt, J=2.59, 11.55 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99-3.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). m/z (ESI, 양이온): 481.0 (M+H).
방법 5
실시예 138: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(1-메틸-3-아제티디닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
터트-부틸 (S)-3-(4-(4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(실시예 134, 0.02 g, 0.033 mmol)가 담긴 바이알에 디옥산 중 염화수소 4N(0.3 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 고형분 잔류물을 포화 NaHCO3과 DCM 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리하고(상 분리기), 진공 하에 농축시켜 미정제 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1,2-디클로로에탄(0.131 mL) 중 중간체, 파라포름알데히드(4.92 mg, 0.164 mmol) 및 트리에틸아민(3.32 mg, 4.57 μl, 0.033 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(10.4 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 퀀칭시켰다. DCM을 첨가하고 유기상을 분리하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중 0~10% MeOH(+1% NH3))로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(1-메틸-3-아제티디닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다(0.007 g, 0.013 mmol, 38.4 % 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.62 - 6.64 (m, 1 H), 4.90 - 4.97 (m, 1 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 3 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 3 H), 2.46 - 2.53 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 524.0 (M+H)
방법 6
실시예 139: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 140: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
단계 1: 메틸 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-카르복실레이트. 10 mL 바이알에 디메틸 설폭시드(5 mL) 중 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(1.014 g, 3 mmol), 메틸 모르폴린-2-카르복실레이트 및 n,n-디이소프로필에틸아민(1.939 g, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분리시키고, 유기상을 농축시켜 메틸 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-카르복시산. 메틸 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-카르복실레이트(4.92 g, 11 mmol, 125373-9) 및 칼륨 트리메틸(옥시도)-실란(1.693 g, 13.20 mmol)을 1,4-디옥산(11 mL) 중에서 합치고, 반응물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 pH = 3으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고 농축시켜 1.9 g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-카르복시산을 수득하였다(1.85 g, 38.5%). m/z (ESI, 양이온): 433.0 (M+H).
단계 3: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린-2-카르복시산(130 mg, 0.3 mmol, 125373-25), 5-브로모-2-메틸피리딘(6.6 mg, 0.3 mmol), 니켈 (II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체(6.59 mg, 0.030 mmol), 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-디피리딜(12.08 mg, 0.045 mmol), 탄산세슘(293 mg, 0.900 mmol), 및 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-바이피리딘, 비스(3,5-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트(Ir 촉매, 3.37 mg, 3.00 μmol)를 작은 바이알에 채웠다. 바이알을 배출시키고 질소로 3회 충진하였다. N N-디메틸포름아미드(5000 μl)를 첨가하고, 반응 바이알을 통합된 광반응기를 사용하여 3시간 동안 450 nm로 조사하였다(팬: 1500 rpm; 교반: 500 rpm; LED 출력: 100%). 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분리시켰다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 18 mg 미정제 생성물을 수득하였다. SFC 적층식 Chiralcel OJ-H 2x25 cm 및 Chiralcel OJ-H 2x15 cm, 5um 컬럼(이동상 25% 메탄올, F = 70 mL/분)을 통해 키랄 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(실시예 139) 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(실시예 140)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 절대 입체화학은 임의로 할당하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 - 8.58 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 1 H), 6.62 - 6.64 (m, 1 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.21 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.57 - 2.58 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 480.0 (M+H).
방법 7
실시예 141: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
단계 1: (S)-7-(2-(1-(브로모디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. DMF(0.572 mL) 중 (S)-7-(2-(1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(실시예 22, 0.065 g, 0.143 mmol, 124947-40-1)의 용액에 탄산세슘(0.093 g, 0.286 mmol) 및 디브로모 디플루오로메탄(0.039 mL, 0.09 g, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10 mL의 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc-EtOH(3:1))로 정제하여 ((S)-7-(2-(1-(브로모디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(0.025 g, 0.043 mmol, 30% 수율). m/z (ESI, 양이온): 583.0 (M+H)+.
단계 2: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. DCM(0.428 mL) 중 (S)-7-(2-(1-(브로모디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(0.025 g, 0.043 mmol, 124947-42-10)의 교반 용액에 은(I) 테트라플루오로보레이트(0.017 g, 0.086 mmol)를 -78
에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 5% MeOH거 포함된 DCM으로 희석하고, 2~3분 동안 초음파 처리하고, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼(용리 구배: DCM 중 0~10% MeOH(+0.1% 암모니아))로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다(0.0169 g, 0.032 mmol, 75% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.46 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=13.10 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). m/z (ESI, 양이온): 523.0 (M+H)+.
방법 8
실시예 142: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
단계 1: 터트-부틸 4-아미노-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)니코티네이트. 100 mL 바이알에 터트-부틸 4-아미노-2,6-디클로로니코티네이트(2.5 g, 9.50 mmol, 125370-12), (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산(2.319 g, 13.30 mmol), Cs2CO3(7.74 g, 23.75 mmol), 및 PdCl2(dtbpf)(0.310 g, 0.475 mmol)를 넣었다. 1,4-디옥산(25.3 mL) 및 물(6.33 mL)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 플러싱하고, 80
에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카(용리 구배: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 4-아미노-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)니코티네이트를 담황색 고형분으로서 수득하였다. m/z (ESI, 양이온): 356.9 (M+H)+.
단계 2: 터트-부틸 (S)-4-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)니코티네이트. 디메틸 설폭시드(4666 μl) 중 터트-부틸 4-아미노-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)니코티네이트(500 mg, 1.400 mmol, 125370-40)의 용액에 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(중간체 3, 234 mg, 1.400 mmol) 및 트리에틸아민(425 mg, 585 μl, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125
에서 72시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔(헵탄 중 0~100% EtOAc)을 이용해 정제하여 터트-부틸 (S)-4-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)니코티네이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. m/z (ESI, 양이온): 488.0 (M+H)+.
단계 3: (S)-4-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)니코틴산 염산염. 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 (S)-4-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)니코티네이트(342 mg, 0.701 mmol, 125520-8) 및 디옥산 중 4M HCl(511 mg, 426 μl, 14.02 mmol)을 합쳤다. 혼합물을 60
에서 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 건조시켜 미정제 (S)-4-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)니코틴산 염산염을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI, 양이온): 467.8 (M+H)+.
단계 4: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. DCM(193 μl) 중 (S)-4-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)니코틴산(25 mg, 0.058 mmol, 125520-12)의 용액에 시클로프로판-염화 카르복시산(30.3 mg, 0.289 mmol) 및 트리에틸아민(17.57 mg, 24.21 μl, 0.174 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고 0.2 mL의 피리딘에 용해시켰다. DMF 중 아미노메탄(57.9 μl, 0.116 mmol) 및 T3P(36.8 mg, 33.8 μl, 0.058 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70
에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(용리 구배: 헵탄 중 0~100% EtOH/EtOAc(1:3))로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.50 (dd, J=10.32, 2.53 Hz, 1 H), 4.36 (br d, J=12.07 Hz, 1 H), 4.22 (br d, J=12.07 Hz, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 2.21 - 2.26 (m, 1 H), 1.15 (br s, 2 H), 1.08 (br dd, J=8.04, 3.24 Hz, 2 H). m/z (ESI, 양이온): 495.0 (M+H)+.
방법 9
실시예 158: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
단계 1: 5,7-디클로로-3-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. DMF(2 mL) 중에 5,7-디클로로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(0.086 g, 0.4 mmol), 탄산 세슘(0.261 g, 0.8 mmol), 및 요오드메탄(0.170 g, 1.2 mmol)을 합쳤다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성된 용액을 농축시켜 미정제 5,7-디클로로-3-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 바이알 중에서 5,7-디클로로-3-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(0.092 g, 0.4 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센) 디클로로팔라듐(0.015 g, 0.020 mmol), (4-클로로-2-플루오로페닐)보란디올(0.070 g, 0.400 mmol), 및 탄산 세슘(0.391 g, 1.200 mmol)을 합쳤다. 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM과 물 사이에서 분리시켰다. 혼합물을 상 분리 카트리지를 통과시키고, 농축시켜 미정제 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI, 양이온): 324.0 (M+H)+.
단계 3: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(130 mg, 0.4 mmol), (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(중간체 3)(80 mg, 0.480 mmol), 및 n,n-디이소프로필에틸아민(258 mg, 0.349 mL, 2.000 mmol)을 디메틸 설폭시드(0.8 mL) 중에서 합치고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔(용리 구배: 헵탄 중 0~100% EtOH/EtOAc(1:3))을 이용해 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 담황색 고형분으로서 수득하였다(0.091 g, 0.2 mmol, 50% 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.35 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 4.49 - 4.54 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 1 H), 3.95 - 4.00 (m, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 3 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.28 - 3.30 (m, 3 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H). m/z (ESI, 양이온): 455.0 (M+H)+.
방법 10
실시예 159: 5-시클로헥실-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
단계 1: 7-클로로-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 유리 마이크로웨이브 반응 용기에 1,4-디옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 5,7-디클로로-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(방법 1 - 단계 1, 0.30 g, 1.229 mmol) 및 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.256 g, 1.229 mmol)을 채우고, 이어서 탄산칼륨(0.255 g, 1.844 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기한 다음, Pd(PPh3)4(0.142 g, 0.123 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 5~80% EtOAc)로 정제하여 7-클로로-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(0.360 g, 1.24 mmol, 101% 수율, 약 75% 순도). m/z (ESI, 양이온): 290.0 (M+H)+.
단계 2: (S)-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(6 mL) 중 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(중간체 3)(0.270 g, 1.615 mmol), 7-클로로-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(0.360 g, 1.242 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.434 mL, 2.485 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 (S)-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(0.21 g, 0.499 mmol, 40.2% 수율). m/z (ESI, 양이온): 421.1 (M+H)+.
단계 3: 5-시클로헥실-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF(5 mL) 중 (S)-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(200 mg, 0.476 mmol)에 이어서 10% Pd-C(405 mg, 1.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 5-시클로헥실-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(56.6 mg, 0.134 mmol, 28.2% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.59 (dd, J= 11.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.28 (dt, J= 11.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.18 (t, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.83 (ddd, J= 11.5, 8.2, 5.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.42 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 2.32 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 5 H), 1.96 - 2.12 (m, 4 H). m/z (ESI, 양이온): 443.2 (M+H)+.
방법 11
실시예 161~163: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-다이메틸-7-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
단계 1: 4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸. 100 mL 플라스크에 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(1.03 g, 9.35 mmol), 3-부텐-1-올(0.708 g, 0.842 mL, 9.82 mmol), 및 DCM(18.71 mL)을 채웠다. 바이알에 브롬화수소-아세트산(6.88 g, 5.08 mL, 28.1 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 1시간 후, 미정제 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 퀀칭시키고 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0%~40% EtOAc/EtOH(3:1))로 정제하여 4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸을 황색 오일(시스/트랜스 부분 입체이성질체의 3.3:1 혼합물)로서 수득하였다(1.307 g, 5.33 mmol, 57% 수율).
주요 부분 입체이성질체(시스 이성질체): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.36 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.25 (tt, J=11.9, 4.5 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J=12.0, 4.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.58 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 1 H), 2.52 (ddt, J=12.9, 4.3, 2.1, 2.1 Hz, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 245.0 (M+H)+.
부 부분 입체이성질체(트랜스 이성질체): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.93 (dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.79 (quin, J=3.1 Hz, 1 H), 4.12 (td, J=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H). m/z (ESI, 양이온): 245.0 (M+H)+.
단계 2: (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)브름화아연(II). 오븐 건조된 50 mL 플라스크에 Zn(0.320 g, 4.90 mmol)을 첨가하고, 이를 배기시키고 질소를 3회 다시 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 뚜껑을 덮고 열전대 프로브를 삽입하였다. 무수 테트라하이드로푸란 중 염화 리튬 용액 0.5 M(3.26 mL, 1.632 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄(0.015 g, 7.03 μL, 0.082 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50
의 내부 온도로 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 클로로트리메틸실란(8.86 mg, 10.36 μL, 0.082 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50
의 내부 온도가 되도록 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF(0.1 mL) 중 디요오드(8.28 mg, 0.033 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50
의 내부 온도가 되도록 20분 동안 가열하였다. 아직 뜨거울 때, 4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸(0.4 g, 1.632 mmol, 시스/트랜스 이성질체의 3.3:1 혼합물)을 THF 용액(1.5 mL)으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50
에서 18시간 동안 교반하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, (아연 분말이 침전되도록) 3시간 동안 방치하여 연황색 용액을 수득하고, 이를 추가 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 1-드람 바이알에 아세트산 팔라듐(II)(1.992 mg, 8.87 μmol.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메틸아미노-1,1'-바이페닐(7.75 mg, 0.018 mmol), 및 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(60 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징한 다음, 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아연(II) 브롬화물(THF 중 약 0.3 M, 0.47 mL, 0.141 mmol)을 첨가하고, 바이알을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 24 g의 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc/EtOH 3:1)로 정제하여 미정제 생성물을 2.7:1 dr 혼합물로서 수득하였다(50 mg, 0.11 mmol, 60% 수율). SFC, Chiralpak AD-H 2x25 cm, 5 um 컬럼(F = 80 mL/분의 유속으로 45% 이소프로판올을 사용함)에 의해 단일 입체이성질체를 수득하여, 순도 >99%인 3 mg의 피크 1, ee가 >99%인 9.3 mg의 피크 2, 및 ee가 >99%인 8.0 mg의 피크 3을 생성하였다.
피크 1 (실시예 161): 트랜스 이성질체 2R,4R 및 2S,4S의 혼합물: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 황색 오일. LC/MS 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.95, 9.73 Hz, 1H), 4.98 (br t, J=4.80 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dt, J=4.02, 8.82 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J=5.06, 5.19, 13.62 Hz, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 2H). (ESI+) = 468.0 (M+H)+.
피크 2(실시예 162): 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(9.3 mg, 0.020 mmol, 4.2% 수율), 황색 오일. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.88, 9.67 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=1.88, 11.22 Hz, 1H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 - 3.30 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 3H). m/z (ESI, 양이온): 468.0 (M+H)+.
피크 3(실시예 163): 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(8.0 mg, 0.017 mmol, 3.6% 수율), 황색 오일. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 (td, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.27 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.33 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 468.0 (M+H)+.
절대 입체화학은 임의로 할당하였다. NMR에 의해 결정된 상대 입체화학 (시스/트랜스).
방법 12
실시예 164: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
단계 1: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일. 20 mL 신틸레이션 바이알에 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(200 mg, 1.816 mmol), (2-하이드록시에틸)-아세틸렌(191 mg, 206 μl, 2.72 mmol), 및 DCM(3633 μl)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄-설폰산(327 mg, 194 μl, 2.180 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 추가의 트리플루오로메탄설폰산(327 mg, 194 μl, 2.180 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0~70% EtOAc)로 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄-설포네이트를 황색 오일로서 수득하였다(227 mg, 0.727 mmol, 40.0%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45 - 2.60 (m, 2 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.91 - 3.94 (m, 3 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 5.20 - 5.23 (m, 1 H) 5.30 - 5.33 (m, 1 H) 5.33 - 5.37 (m, 1 H) 5.94 - 5.98 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.48 - 7.50 (m, 1 H).
단계 2: 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸. 20 mL 신틸레이션 바이알에 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(227 mg, 0.727 mmol), DCM과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)의 복합체(59.4 mg, 0.073 mmol), DCM과 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]-디클로로팔라듐(II)의 복합체(59.4 mg, 0.073 mmol), 및 아세트산 칼륨(285 mg, 2.91 mg)을 채우고, N2로 퍼징하였다. 그런 다음, 1,4-디옥산(2908 μl)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(용리 구배: 헵탄 중 0%~100% EtOAc)를 통해 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 적색 오일로서 수득하였다(87 mg, 0.300 mmol, 41.2% 수율). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.61 (q, 1H, J=1.9 Hz), 5.20 (q, 1H, J=2.6 Hz), 3.9-3.9 (m, 4H), 3.74 (ddd, 1H, J=4.5, 7.2, 11.4 Hz), 2.30 (dt, 1H, J=2.5, 4.9 Hz), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.30 (s, 12H).
단계 3: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 응축기가 구비된 20mL 신틸레이션 바이알에 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(87 mg, 0.300 mmol, 125536-50-10), DCM과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)의 복합체(24.48 mg, 0.030 mmol), 및 탄산 세슘(293 mg, 0.899 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 N2로 20분 동안 퍼징하고, 1,4-디옥산(1124 μl) 및 물(탈기수)(375 μl)을 첨가하였다. 플라스크를 70℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc/EtOH 3:1)로 정제하여, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 역상 분취 HPLC(용리 구배: 14분 동안 25~70%의 CH3CN(0.1% TFA 포함)/H2O)로 추가로 정제하여 라세미 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다(58.6 mg, 0.126 mmol, 41.9% 수율). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H, J=1.9, 9.7 Hz), 7.13 (s, 1H), 5.4-5.4 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 3.92 (ddd, 1H, J=4.6, 7.2, 11.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.74 (br s, 1H), 2.65 (s, 4H). (ESI, 양이온): 466.0 (M+H)+.
방법 13
실시예 165: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
실시예 166: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
단계 1~3: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 출발 물질로서 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하여 방법 12의 단계 1~3에 따라 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디에틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z (ESI, 양이온): 492.1 (M+H)+.
단계 4: (2R,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOAc(30 mL) 중 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(300 mg, 0.610 mmol) 및 Pd/C(10 %)(300 mg, 0.610 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 가스 하에 42 PSI에서 16시간 이상 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: EtOAc 중 0~5% MeOH)로 정제하여 갈색 끈적이는 고형분(300 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 SFC, Chiralpak AS-H 250 x30 mm, 5 um 컬럼(10% 메탄올, F = 80 mL/분)으로 정제하여 55.7 mg의 피크 1(>99% ee), 52.1 mg의 피크 2(>99% ee)를 황백색 고형분으로서 수득하였다(35.5%의 총 수율).
피크 1: 실시예 165 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.70 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.61 (dt, J= 4.0, 2.2 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J= 10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J= 12.9 Hz, 1 H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J= 11.5, 3.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.80 (td, J= 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 4 H), 1.70 - 1.91 (m, 4 H). m/z (ESI, 양이온): 494.1 (M+H)+.
피크 2: 실시예 166 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.63 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 4.30 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 12.4 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (t, J= 11.4 Hz, 1 H), 3.64 (t, J= 11.8 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.18 (dd, J= 18.3, 12.0 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 1.97 (qd, J= 12.7, 4.3 Hz, 4 H). m/z (ESI, 양이온): 494.1 (M+H)+.
절대 입체화학은 임의로 할당하였다.
방법 14
실시예 167: 에틸 (2R,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트(시스 이성질체의 혼합물)
실시예 168: 에틸 (2S,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2R,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트(트랜스 이성질체의 혼합물).
단계 1: 에틸 4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. 20-mL 바이알에 에틸 4-하이드록시옥산-2-카르복실레이트(675 mg, 3.87 mmol, Aurum Pharmatech LLC) 및 DCM(7750 μl)을 첨가하고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리페닐포스핀(1118 mg, 4.26 mmol) 및 사브롬화탄소(1285 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(0.49 g, 2.067 mmol, 53.3% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.89 - 1.96 (m, 1 H) 2.13 -2.23 (m, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=7.79, 2.72 Hz, 2 H) 4.24 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.50 (dd, J=10.12, 2.85 Hz, 1 H) 4.68 (quin, J=3.76 Hz, 1 H).
단계 2: 에틸 4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. 2-드람 바이알에 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(50 mg, 0.148 mmol), 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체(3.25 mg, 0.015 mmol), 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-디피리딜(3.97 mg, 0.015 mmol) 수산화 리튬(7.08 mg, 0.296 mmol), 및 (4,4'-디-t-부틸-2,2'-바이피리딘)비스[3,5-디플루오로-2-[5-트리플루오로메틸-2-피리디닐-N)페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트(Ir 촉매, 1.66 mg, 1.479 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 플러싱하고, 1,2-디메톡시에탄(1680 μl), 트리스(트리메틸실릴)실란(36.8 mg, 46.0 μl, 0.148 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란(36.8 mg, 46.0 μl, 0.148 mmol), 및 에틸 4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트(52.6 mg, 0.222 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반하고 조사(Kessil 램프, 최고 강도, 800 rpm, 팬 작동)한 후, 반응물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 12분에 걸쳐 25%~70% CH3CN(0.1% TFA 포함)/H2O의 구배를 사용하여 역상 분취 HPLC로 정제하여 2개의 피크를 얻었다:
피크 1: 실시예 167, 에틸 (2R,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트(시스 이성질체의 혼합물)(백색 고형분 5.7 mg, 0.012 mmol, 8.38% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.46 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.58 (dt, J=2.72, 11.68 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.72 (q, J=12.02 Hz, 1H), 1.18 (t, J=7.07 Hz, 3H). m/z (ESI, 양이온): 460.0 (M+H)+.
피크 2: 실시예 168, 에틸 (2S,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2R,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트(트랜스 거울상이성질체의 혼합물)(백색 고형분 7 mg, 0.014 mmol, 10.3% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.48 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.20-1.28 (m, 3H). m/z (ESI, 양이온): 460.0 (M+H)+.
절대 입체화학은 임의로 할당하였다. 상대 입체화학(시스/트랜스)은 NMR에 의해 확인하였다.
[표 B] 추가 화합물
아래 표 B에 개시된 화합물은 본 개시의 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조하였다. 표 B의 화합물을 합성하는 데 필요한 적절한 시약, 출발 물질, 및 조건은 당업자에게 명백할 것이다.
[표 C] 추가 화합물
아래 표 C에 개시된 화합물은 본 개시의 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조하였다. 표 C의 화합물을 합성하는 데 필요한 적절한 시약, 출발 물질, 및 조건은 당업자에게 명백할 것이다. "(+/-)"로 지정된 화합물을 동일한 상대 입체화학을 공유하는 부분 입체이성질체(즉, 시스 또는 트랜스)의 혼합물로서 단리하였다. "(rac)"로 지정된 화합물을 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
| 분석 데이터 | ||
| 실시예 # | NMR | M+H |
| 1 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.81 - 6.83 (m, 1 H), 4.50 - 4.54 (m, 1 H), 4.36 - 4.40 (m, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 3 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H) | 469.0 |
| 2 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.81 - 6.83 (m, 1 H), 4.50 - 4.54 (m, 1 H), 4.36 - 4.40 (m, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 3 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H) | 469.0 |
| 3 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 4.54 - 4.59 (m, 1 H), 3.98 - 4.03 (m, 2 H), 3.81 - 3.84 (m, 1 H), 3.81 (d, J=2.7 Hz, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=12.4, 10.4 Hz, 1 H), 2.52 (br s, 3 H) | 468.0 |
| 4 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=3.0 Hz, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.82 (br s, 1 H), 3.81 (d, J=2.7 Hz, 3 H), 3.74 (td, J=11.5, 2.1 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=12.4, 10.6 Hz, 1 H), 2.52 (br s, 3 H) | 468.0 |
| 5 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 4 H), 6.75 - 6.78 (m, 1 H), 4.49 - 4.52 (m, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 4.20 - 4.27 (m, 1 H), 3.95 - 4.01 (m, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 3 H), 3.64 - 3.69 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.01 - 3.07 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 450.8 |
| 6 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 4 H), 6.75 - 6.78 (m, 1 H), 4.49 - 4.52 (m, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 4.20 - 4.27 (m, 1 H), 3.95 - 4.01 (m, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 3 H), 3.64 - 3.69 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.01 - 3.07 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 450.8 |
| 7 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (t, J=8.04 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.27 (td, J=1.01, 8.24 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.50 (dd, J=2.59, 10.38 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=14.01 Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (dt, J=2.85, 11.55 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.98 (dd, J=10.51, 12.98 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) | 469.0 |
| 8 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dt, J=6.81, 8.40 Hz, 1H), 7.19 (dt, J=2.47, 9.86 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=2.34, 8.50 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.51 (dd, J=2.53, 10.44 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.72 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=12.85 Hz, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (dt, J=2.60, 11.55 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.98 (dd, J=10.51, 12.98 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) | 453.0 |
| 9 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.58-6.71 (m, 1H), 4.61 (dd, J=2.60, 10.25 Hz, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (dt, J=2.92, 11.52 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.15 (br dd, J=11.03, 12.33 Hz, 1H), 2.55-2.64 (m, 3H) | 471.0 |
| 10 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.98 (ddd, J=6.42, 9.24, 10.02 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 4.61 (dd, J=2.72, 10.25 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=13.10 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (dt, J=2.92, 11.52 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.23 (ddd, J=3.50, 11.55, 12.85 Hz, 1H), 3.14 (br dd, J=10.51, 12.85 Hz, 1H), 2.59 (br s, 3H) | 471.0 |
| 11 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 6.64 (br d, J=0.78 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.79, 10.32 Hz, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.21 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (dt, J=2.85, 11.55 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.59 (br s, 3H) | 487.0 |
| 12 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.95, 8.17 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (t, J=5.71 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.93 (br t, J=5.51 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H) | 437.0 |
| 13 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.51 (dd, J=2.14, 10.32 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.33 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=12.59 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J=1.49, 11.35 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (br t, J=10.64 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (br t, J=11.35 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=10.51, 12.98 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H) | 503.0 |
| 14 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (ddd, J=1.69, 6.42, 8.37 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.95, 6.62, 8.43 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 4.61 (dd, J=2.79, 10.32 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=12.72 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (dt, J=2.85, 11.48 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.14 (br t, J=11.74 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H) | 487.0 |
| 15 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (dt, J=2.0, 1.1 Hz, 1 H), 8.02 (dt, J=9.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 4.57 (ddd, J=10.4, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 3.82 - 3.84 (m, 1 H), 3.81 (d, J=2.3 Hz, 3 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.96 (td, J=11.8, 3.1 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=12.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H) | 469.0 |
| 16 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.54 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.30 Hz, 1H), 4.47 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 4.19 (br t, J=14.21 Hz, 1H), 3.93 - 3.99 (m, 1H), 3.78 - 3.81 (m, 3H), 3.65 (dt, J=2.79, 11.58 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.95 - 3.09 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.01 (d, J=4.93 Hz, 3H) | 465.8 |
| 17 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 - 8.80 (m, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 7.91 - 7.94 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 6.85 - 6.89 (m, 1 H), 4.48 - 4.53 (m, 1 H), 4.39 - 4.45 (m, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.80 - 3.81 (m, 3 H), 3.64 - 3.69 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 2.52 - 2.57 (m, 3 H) | 486.2 |
| 18 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 3 H), 7.33 (dd, J=8.25, 1.87 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.46 - 4.53 (m, 1 H), 4.37 (br d, J=12.69 Hz, 1 H), 4.21 (br d, J=12.48 Hz, 1 H), 3.97 (br d, J=11.51 Hz, 1 H), 3.79 - 3.82 (m, 3 H), 3.66 (br t, J=11.37 Hz, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 1.74 (br s, 2 H), 1.67 (br d, J=11.31 Hz, 2 H), 1.59 (br d, J=12.83 Hz, 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.05 - 1.15 (m, 1 H) | 537.0 |
| 19 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 3 H), 7.34 (dd, J=8.17, 1.91 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.85 - 4.89 (m, 2 H), 4.52 (dd, J=10.35, 2.27 Hz, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 3.98 (br d, J=12.08 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.04 (dd, J=12.99, 10.54 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H) | 537.0 |
| 20 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.33 (dd, J=8.18, 1.73 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.51 (br d, J=10.54 Hz, 1 H), 4.37 (br d, J=12.76 Hz, 1 H), 4.21 (br d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.98 (br d, J=11.58 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.03 - 3.08 (m, 1 H), 2.99 (dd, J=12.94, 10.51 Hz, 1 H), 2.83 - 2.87 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 1.07 (br d, J=6.45 Hz, 2 H), 0.76 (br s, 2 H) | 495.0 |
| 21 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 8.11 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.51 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.37 (br d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.21 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.98 (dt, J=10.1, 1.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.67 (td, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.02 (dd, J=13.0, 10.4 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3 H) | 498.2 |
| 22 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br d, J=1.82 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.08, 8.17 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.56 (dd, J=2.66, 10.44 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.59 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.68 (dt, J=2.60, 11.55 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H) | 455.0 |
| 23 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.82 - 6.85 (m, 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 1 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.08 - 4.13 (m, 2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H), 1.32 - 1.38 (m, 3 H) | 483.0 |
| 24 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.82 - 6.85 (m, 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 1 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.08 - 4.13 (m, 2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H), 1.32 - 1.38 (m, 3 H) | 483.0 |
| 25 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.48 (br dd, J=11.09, 2.79 Hz, 2 H), 4.27 (br s, 1 H), 3.82 (s, 5 H), 3.32 - 3.38 (m, 3 H), 3.07 (br t, J=12.20 Hz, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H), 1.22 (br d, J=6.49 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 26 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.31 (br d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.48 (br dd, J=11.04, 2.50 Hz, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 3.82 (s, 5 H), 3.35 (s, 3 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 3.07 (br t, J=12.13 Hz, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H), 1.22 (br d, J=6.27 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 27 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 4.97 (t, J=3.9 Hz, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 3.97 (br d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62 (dd, J=13.3, 3.8 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.10 (br dd, J=12.8, 8.2 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 28 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.54 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.87 (dd, J=12.7, 11.0 Hz, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 29 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.54 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.87 (dd, J=12.3, 11.5 Hz, 1 H), 2.63 (br t, J=11.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 30 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 4.97 (t, J=3.9 Hz, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.10 (br dd, J=12.6, 8.5 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 31 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.35 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.82 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.52 (br s, 3 H) | 483.0 |
| 32 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.60 - 6.81 (m, 1 H), 4.22 - 4.40 (m, 2 H), 4.02 - 4.07 (m, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.45 - 3.51 (m, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.81 - 2.86 (m, 1 H), 0.92 - 1.00 (m, 1 H), 0.55 - 0.66 (m, 2 H), 0.43 - 0.49 (m, 1 H), 0.29 - 0.35 (m, 1 H) | 429.2 |
| 33 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.73 - 6.75 (m, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 2 H), 3.92 - 3.97 (m, 1 H), 3.50 - 3.55 (m, 1 H), 3.36 - 3.40 (m, 1 H), 3.33 - 3.34 (m, 3 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 2.51 - 2.52 (m, 3 H), 2.37 - 2.43 (m, 1 H), 1.82 - 1.96 (m, 5 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H) | 443.2 |
| 34 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 (ddd, J=10.5, 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 1 H), 2.51 (br s, 3 H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 0.84 - 0.91 (m, 1 H), 0.43 - 0.49 (m, 2 H), 0.28 - 0.35 (m, 2 H) | 443.2 |
| 35 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.19 (dd, J=12.9, 7.7 Hz, 1 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 2.51 (br s, 3 H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.03 - 1.10 (m, 1 H), 0.41 - 0.49 (m, 2 H), 0.24 - 0.31 (m, 2 H) | 443.2 |
| 36 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.08 (td, J=6.8, 2.9 Hz, 1 H), 3.89 (br dd, J=12.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.66 - 3.78 (m, 1 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.19 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1 H), 3.08 (dt, J=8.7, 4.5 Hz, 1 H), 2.51 (br s, 3 H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.05 - 1.10 (m, 1 H), 0.40 - 0.49 (m, 2 H), 0.27 (br d, J=3.9 Hz, 2 H) | 443.2 |
| 37 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.15 - 4.40 (m, 2 H), 3.44 - 3.63 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 (ddd, J=10.5, 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.51 (br s, 3 H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 0.82 - 0.95 (m, 1 H), 0.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 0.25 - 0.37 (m, 2 H) | 443.0 |
| 38 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.75 (td, J=7.4, 4.5 Hz, 1 H), 4.51 (ddd, J=8.2, 7.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.23 (br d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.16 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=11.5, 2.3 Hz, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 2.78 (t, J=11.8 Hz, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H) | 445.0 |
| 39 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 4.46 (dt, J=8.5, 6.2 Hz, 1 H), 4.32 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.19 (br d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.99 (td, J=12.4, 3.2 Hz, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H) | 445.0 |
| 40 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.75 (td, J=7.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.48 - 4.54 (m, 1 H), 4.41 (dt, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.23 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.16 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=11.5, 2.3 Hz, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.98 (td, J=12.3, 3.4 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J=12.3, 11.4 Hz, 1 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H) | 445.0 |
| 41 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.69 (td, J=7.1, 5.0 Hz, 1 H), 4.44 - 4.55 (m, 2 H), 4.32 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.01 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.99 (td, J=12.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H) | 445.0 |
| 42 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 4.16 - 4.37 (m, 2 H), 4.02 (br dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.72 - 3.81 (m, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 2.80 (dd, J=12.5, 10.7 Hz, 1 H), 2.60 (br s, 3 H), 2.32 - 2.49 (m, 1 H), 1.92 - 2.10 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H) | 459.0 |
| 43 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.12 - 4.28 (m, 2 H), 4.05 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 2 H), 3.78 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.68 (td, J=11.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.43 (ddd, J=10.2, 7.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 2.83 (dd, J=12.7, 10.5 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H) | 459.0 |
| 44 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.24 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.14 - 4.26 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 2 H), 3.78 (q, J=7.5 Hz, 1 H), 3.69 (td, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.43 (ddd, J=10.3, 7.7, 2.6 Hz, 1 H), 3.10 (ddd, J=12.9, 11.8, 3.6 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=12.8, 10.3 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.91 - 1.98 (m, 1 H) | 459.0 |
| 45 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 2 H), 4.01 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 3.67 (td, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 2.80 (dd, J=12.8, 10.4 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 1.95 - 2.10 (m, 1 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H) | 460.0 |
| 46 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 - 8.68 (m, 1 H), 8.52 - 8.55 (m, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 3 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 4.64 - 4.68 (m, 1 H), 4.43 - 4.48 (m, 1 H), 4.29 - 4.36 (m, 1 H), 4.07 - 4.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.42 (m, 3 H), 3.10 - 3.13 (m, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 466.0 |
| 47 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 - 8.68 (m, 1 H), 8.52 - 8.55 (m, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 3 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 4.64 - 4.68 (m, 1 H), 4.43 - 4.48 (m, 1 H), 4.29 - 4.36 (m, 1 H), 4.07 - 4.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.42 (m, 3 H), 3.10 - 3.13 (m, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 466 |
| 48 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.66 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.50 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.33 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.76 (td, J=11.6, 2.6 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 2.88 (dd, J=13.0, 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H) | 466.0 |
| 49 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 - 8.60 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.66 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1 H), 4.51 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.33 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.76 (td, J=11.7, 2.7 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 2.88 (dd, J=13.0, 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H) | 466.0 |
| 50 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 - 9.38 (m, 1 H), 9.22 - 9.27 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.34 - 3.36 (m, 3 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 2.92 - 2.97 (m, 1 H), 2.53 - 2.55 (m, 3 H) | 467.2 |
| 51 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.20 - 9.22 (m, 1 H), 8.78 - 8.81 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.72 - 6.75 (m, 1 H), 4.72 - 4.79 (m, 1 H), 4.66 - 4.71 (m, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 1 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 2.57 - 2.60 (m, 3 H) | 467.0 |
| 52 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.35 - 7.37 (m, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.85 - 6.87 (m, 1 H), 6.31 - 6.34 (m, 1 H), 4.75 - 4.79 (m, 1 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.19 - 4.26 (m, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 3 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.35 - 3.36 (m, 3 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H) | 469.2 |
| 53 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 6.75 - 6.78 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 3.34 - 3.36 (m, 3 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H), 2.46 - 2.50 (m, 1 H) | 471.0 |
| 54 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.64 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.47 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H), 4.04 (br dd, J=11.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.99 (dd, J=12.8, 10.6 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H) | 470.8 |
| 55 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.65 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 4.47 (br d, J=12.6 Hz, 1 H), 4.27 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.05 (dt, J=10.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.72 (td, J=11.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 3.01 (dd, J=13.0, 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H) | 471.0 |
| 56 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.17, 1.82 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.60, 1.95 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.84 (dd, J=10.25, 2.85 Hz, 1 H), 4.63 (br d, J=13.23 Hz, 1 H), 4.16 - 4.28 (m, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H) | 471.0 |
| 57 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.17, 1.82 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.60, 1.95 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.84 (dd, J=10.25, 2.85 Hz, 1 H), 4.63 (br d, J=13.23 Hz, 1 H), 4.16 - 4.28 (m, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H) | 471.0 |
| 58 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.42 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1.86, 8.22 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.96 (dd, J=2.91, 9.45 Hz, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.09 (br d, J=13.17 Hz, 1H), 4.00 (td, J=2.95, 11.44 Hz, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.50 (br dd, J=10.49, 12.85 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.53 (s, 3H) | 471 |
| 59 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1.91, 8.17 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.96 (dd, J=3.00, 9.45 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=13.08 Hz, 1H), 4.09 (br d, J=12.99 Hz, 1H), 4.00 (td, J=3.12, 11.56 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.50 (br dd, J=10.04, 12.67 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) | 471.0 |
| 60 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 - 8.57 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.62 - 6.66 (m, 1 H), 4.62 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.47 - 3.49 (m, 3 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 2.59 - 2.60 (m, 3 H), 2.56 - 2.58 (m, 3 H) | 480.0 |
| 61 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 - 8.56 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 6.62 - 6.65 (m, 1 H), 4.53 - 4.60 (m, 1 H), 4.43 - 4.51 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 2.59 - 2.61 (m, 3 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H) | 480.0 |
| 62 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 - 8.56 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 6.62 - 6.65 (m, 1 H), 4.53 - 4.60 (m, 1 H), 4.43 - 4.51 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 2.59 - 2.61 (m, 3 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H) | 480.0 |
| 63 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 - 8.76 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 4.57 - 4.62 (m, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H) | 480.8 |
| 64 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.67 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.38 (m, 1H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.35 (s, 3 H), 3.04 - 3.10 (m, 1H), 3.98 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) | 481.1 |
| 65 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.67 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.38 (m, 1H), 4.09 - 4.12 (m, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.35 (s, 3 H), 3.04 - 3.10 (m, 1H), 3.98 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) | 481.1 |
| 66 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J=2.01, 8.24 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.44 (dd, J=2.60, 10.51 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.20 (br d, J=13.36 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=1.95, 11.55 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) | 483.0 |
| 67 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J=2.01, 8.24 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.44 (dd, J=2.60, 10.51 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.20 (br d, J=13.36 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=1.95, 11.55 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) | 483.0 |
| 68 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.78 - 6.81 (m, 1 H), 4.44 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H), 2.12 - 2.17 (m, 3 H) | 483.0 |
| 69 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 - 8.52 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 4.66 - 4.72 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 4.18 - 4.27 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H) | 483.8 |
| 70 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 1 H), 4.94 - 4.99 (m, 1 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 4.07 - 4.11 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 3.34 - 3.36 (m, 3 H), 3.29 - 3.31 (m, 1 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H), 1.24 - 1.27 (m, 3 H) | 485.2 |
| 71 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 (dd, J=4.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.68 (dd, J=10.8, 2.5 Hz, 1 H), 4.51 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.39 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.88 (dd, J=12.8, 10.9 Hz, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3 H) | 485.0 |
| 72 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 3 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.14 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.04 (t, J=4.0 Hz, 1 H), 4.22 (br dd, J=13.8, 4.7 Hz, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 3.75 (dd, J=13.3, 3.8 Hz, 1 H), 3.33 - 3.36 (m, 3 H), 3.22 (br dd, J=12.8, 7.7 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H) | 485 |
| 73 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (dd, J=4.7, 2.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 3 H), 7.33 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.04 (t, J=4.2 Hz, 1 H), 4.19 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.22 (br dd, J=12.8, 7.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H) | 485 |
| 74 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=4.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.67 (dd, J=10.7, 2.2 Hz, 1 H), 4.50 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.88 (dd, J=12.6, 11.2 Hz, 1 H), 2.66 (br t, J=11.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3 H) | 485 |
| 75 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 6.79 - 6.82 (m, 1 H), 4.83 - 4.89 (m, 1 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.34 - 3.34 (m, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H), 2.35 - 2.37 (m, 3 H) | 486.0 |
| 76 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 - 4.47 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.82 - 2.88 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H), 2.43 - 2.45 (m, 6 H) | 494.2 |
| 77 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 - 4.47 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 3 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.82 - 2.88 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H), 2.43 - 2.45 (m, 6 H) | 494.2 |
| 78 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 - 7.42 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 2 H), 6.80 - 6.83 (m, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 4.34 - 4.41 (m, 1 H), 4.23 - 4.31 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 3.73 - 3.76 (m, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.34 (m, 3 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.51 - 2.52 (m, 3 H) | 494.8 |
| 79 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 - 7.42 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 2 H), 6.80 - 6.83 (m, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 4.34 - 4.41 (m, 1 H), 4.23 - 4.31 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 3.73 - 3.76 (m, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.34 (m, 3 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.51 - 2.52 (m, 3 H) | 494.8 |
| 80 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.83 - 6.85 (m, 1 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.78 (m, 3 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H) | 494.8 |
| 81 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.83 - 6.85 (m, 1 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.78 (m, 3 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H) | 494.8 |
| 82 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 - 8.19 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 6.61 - 6.65 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 4.48 - 4.54 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.17 - 4.23 (m, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 3 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 3 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 3 H) | 496.0 |
| 83 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 - 8.19 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 6.61 - 6.65 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 4.48 - 4.54 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.17 - 4.23 (m, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 3 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 3 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 3 H) | 496.0 |
| 84 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 4.78 - 4.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 3 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 3 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 1.28 - 1.32 (m, 2 H), 1.24 - 1.27 (m, 2 H) | 497.2 |
| 85 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 4.78 - 4.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 3 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.29 - 3.35 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 3 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 1.28 - 1.32 (m, 2 H), 1.24 - 1.27 (m, 2 H) | 497.2 |
| 86 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.54 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 5 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 4.59 - 4.63 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 3 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.86 - 2.91 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 497.2 |
| 87 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.54 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 5 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 4.59 - 4.63 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 3 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 2.86 - 2.91 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 498.8 |
| 88 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 - 8.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 4.60 - 4.64 (m, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.50 (m, 3 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.58 - 2.63 (m, 3 H) | 499.8 |
| 89 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 - 8.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 4.60 - 4.64 (m, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.50 (m, 3 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.58 - 2.63 (m, 3 H) | 499.8 |
| 90 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.87 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 4.67 - 4.73 (m, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.10 - 4.14 (m, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 489.8 |
| 91 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.84 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 4.46 - 4.51 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 2.88 - 2.93 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 532.8 |
| 92 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.84 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 4.46 - 4.51 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 2.88 - 2.93 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 532.8 |
| 93 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 - 8.12 (m, 2 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.62 - 7.65 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 4.93 - 4.97 (m, 1 H), 4.53 - 4.60 (m, 1 H), 4.13 - 4.17 (m, 1 H), 4.05 - 4.08 (m, 1 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.34 - 3.34 (m, 3 H), 3.18 - 3.22 (m, 3 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 532.8 |
| 94 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.82 (m, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 1 H), 4.75 - 4.87 (m, 1 H), 4.54 - 4.63 (m, 1 H), 4.38 - 4.47 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.39 (m, 3 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.53 - 2.57 (m, 3 H) | 534.0 |
| 95 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 - 8.21 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 4.96 - 5.04 (m, 2 H), 4.62 - 4.67 (m, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.04 - 3.10 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 563.8 |
| 96 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 - 8.21 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 4.96 - 5.04 (m, 2 H), 4.62 - 4.67 (m, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.04 - 3.10 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H) | 563.8 |
| 97 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.29 - 4.36 (m, 1 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 2.86 - 2.91 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 548.8 |
| 98 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.29 - 4.36 (m, 1 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 2.86 - 2.91 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 548.8 |
| 99 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 1 H), 5.72 - 5.77 (m, 1 H), 4.41 - 4.46 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 - 2.51 (m, 3 H), 1.99 - 2.03 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.48 - 1.61 (m, 2 H) | 467.2 |
| 100 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 1 H), 5.72 - 5.77 (m, 1 H), 4.41 - 4.46 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.51 - 2.51 (m, 3 H), 1.99 - 2.03 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.48 - 1.61 (m, 2 H) | 467.2 |
| 101 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.06 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J=2.01, 8.11 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.06 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (t, J=5.84 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (br t, J=5.71 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.53 (s, 3H) | 436.0 |
| 102 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J=4.93 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J=5.06 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 3.94 (t, J=5.84 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.93 (br t, J=5.77 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H) | 436.0 |
| 103 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 4.09 - 4.42 (m, 1 H), 3.47 - 3.73 (m, 3 H), 3.31 - 3.32 (m, 3 H), 2.50 - 2.50 (m, 3 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.14 - 1.19 (m, 3 H) | 476.8 |
| 104 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 13 H) 2.73 (t, J=5.64 Hz, 8 H) 3.47 (s, 12 H)3.80 (s, 12 H) 3.95 (t, J=5.58 Hz, 9 H) 4.80 (br s, 8 H) 5.32 (s, 1 H) 6.70 (s, 4 H) 7.17 (dd, J=9.60,1.95 Hz, 4 H) 7.23 - 7.27 (m, 7 H) 7.28 - 7.32 (m, 6 H) 7.33 - 7.40 (m, 5 H) | 439.0 |
| 105 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 - 8.27 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 1 H), 4.47 - 4.57 (m, 1 H), 4.15 - 4.26 (m, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 3 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.12 - 3.17 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 2.51 - 2.51 (m, 3 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.52 - 1.65 (m, 1 H) | 453.8 |
| 106 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.68 - 6.72 (m, 1 H), 4.09 - 4.37 (m, 2 H), 3.32 - 3.32 (m, 3 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 2.51 - 2.51 (m, 3 H), 2.09 - 2.25 (m, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.72 - 1.82 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H) | 469.8 |
| 107 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.80 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.50 - 2.51 (m, 3 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 - 1.63 (m, 2 H) | 453.2 |
| 108 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.80 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 1 H), 2.50 - 2.51 (m, 3 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 - 1.63 (m, 2 H) | 453.2 |
| 109 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 4.29 - 4.45 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 3.31 - 3.32 (m, 3 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H), 2.50 - 2.50 (m, 3 H), 2.20 - 2.24 (m, 6 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H) | 430.2 |
| 110 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.61 - 6.65 (m, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 2 H), 3.32 - 3.32 (m, 3 H), 3.05 - 3.13 (m, 6 H), 2.50 - 2.50 (m, 3 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.85 - 1.92 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 1.21 - 1.30 (m, 1 H) | 442.2 |
| 111 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.30 - 3.32 (m, 3 H), 3.20 - 3.25 (m, 2 H), 2.51 - 2.52 (m, 3 H), 2.29 - 2.31 (m, 3 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.75 - 1.81 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H) | 468.8 |
| 112 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.30 - 3.32 (m, 3 H), 3.20 - 3.25 (m, 2 H), 2.51 - 2.52 (m, 3 H), 2.29 - 2.31 (m, 3 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.75 - 1.81 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H) | 468.8 |
| 113 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.50 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 4.38 - 4.52 (m, 2 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 1 H), 2.50 - 2.51 (m, 3 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H) | 463.8 |
| 114 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.50 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 4.38 - 4.52 (m, 2 H), 3.34 - 3.35 (m, 3 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 1 H), 2.50 - 2.51 (m, 3 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H) | 463.8 |
| 115 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=4.93 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J=4.93 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68-4.82 (m, 2H), 3.96 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.96 (br t, J=5.71 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H) | 470.0 |
| 116 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.51 (dd, J=2.14, 10.32 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.33 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=12.59 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J=1.49, 11.35 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (br t, J=10.64 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) | 467.0 |
| 117 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.45 - 4.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 5H), 3.14 - 3.21 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.97 - 2.10 (m, 1H) | 503.2 |
| 118 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.45 - 4.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 5H), 3.14 - 3.21 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.97 - 2.10 (m, 1H) | 503.2 |
| 119 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H) | 441.0 |
| 120 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 6.37 - 6.41 (m, 1 H), 6.07 - 6.29 (m, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 2 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H) | 422.8 |
| 121 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 - 8.62 (m, 1 H), 8.43 - 8.50 (m, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 3 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 6.40 - 6.44 (m, 1 H), 3.93 - 4.15 (m, 1 H), 3.67 - 3.86 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 3 H), 2.50 - 2.50 (m, 3 H), 2.37 - 2.43 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H) | 450.0 |
| 122 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.73 - 6.77 (m, 1 H), 6.36 - 6.40 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.83 - 3.99 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 4 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 3 H), 2.50 - 2.51 (m, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.10 - 2.26 (m, 1 H) | 453.2 |
| 123 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.01, 8.24 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.50 (dd, J=2.53, 10.44 Hz, 1H), 4.45 (td, J=6.63, 13.33 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=12.07 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=2.01, 11.61 Hz, 1H), 3.66 (dt, J=2.47, 11.55 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) | 497.0 |
| 124 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J=1.95, 8.17 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (quin, J=8.47 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=2.53, 10.44 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.33 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=1.95, 11.68 Hz, 1H), 3.66 (dt, J=2.72, 11.61 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29-2.47 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 2H) | 509.0 |
| 125 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.01, 8.24 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49-5.58 (m, 1H), 4.83-4.92 (m, 4H), 4.54 (dd, J=2.53, 10.45 Hz, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.24 (br d, J=13.36 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.96-3.10 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) | 511.0 |
| 126 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.84 - 6.88 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 2 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 4.38 - 4.45 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.33 - 3.36 (m, 3 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 3 H) | 537.0 |
| 127 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J=1.87, 8.17 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.51 (dd, J=2.37, 10.47 Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 3H), 3.98 (br dd, J=1.56, 11.68 Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.00 (dd, J=10.63, 12.88 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) | 513.2 |
| 128 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.79 (t, J=4.80 Hz, 1H), 4.70 (t, J=4.74 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=2.66, 10.57 Hz, 1H), 4.42 (t, J=4.67 Hz, 1H), 4.36 (t, J=4.74 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.67 (dt, J=2.59, 11.55 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.00 (dd, J=10.51, 12.98 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H) | 501.0 |
| 129 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.69 - 7.72 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.42 - 6.56 (m, 1 H), 4.54 - 4.60 (m, 1 H), 4.40 - 4.46 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 3 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H), 1.81 - 1.90 (m, 3 H) | 501.0 |
| 130 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.85 - 6.87 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 4.86 - 4.92 (m, 2 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 - 4.46 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H) | 541.0 |
| 131 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 4.86 - 4.93 (m, 1 H), 4.52 - 4.57 (m, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 4.21 - 4.28 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.33 - 3.36 (m, 3 H), 3.04 - 3.20 (m, 5 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 3 H) | 545.0 |
| 132 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.62 - 6.64 (m, 1 H), 4.90 - 4.97 (m, 1 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 3 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 3 H), 2.46 - 2.53 (m, 3 H) | 524.0 |
| 133 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 4.93 - 5.01 (m, 1 H), 4.81 - 4.90 (m, 2 H), 4.72 - 4.80 (m, 2 H), 4.55 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 3.68 (td, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 3 H), 3.07 (br dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H) | 533.0 |
| 134 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.17 (tt, J=8.0, 5.4 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=10.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.40 (br dd, J=13.2, 0.9 Hz, 1 H), 4.19 - 4.33 (m, 3 H), 4.10 (br d, J=1.8 Hz, 2 H), 3.98 (br dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.67 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H) | 610.2 |
| 135 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.86 - 6.88 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 4.86 - 4.93 (m, 2 H), 4.56 - 4.59 (m, 1 H), 4.41 - 4.45 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 3 H) | 541 M+H+Na |
| 136 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.37 (br d, J=12.85 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.00 (sxt, J=4.18 Hz, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H) | 495.0 |
| 137 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J=2.01, 8.11 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.89, 15.64 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (d, J=15.57 Hz, 1H), 4.84 (d, J=8.43 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=2.66, 10.32 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=12.46 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.70 (dt, J=2.59, 11.55 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99-3.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H) | 481.0 |
| 138 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.62 - 6.64 (m, 1 H), 4.90 - 4.97 (m, 1 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 3 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.46 - 3.49 (m, 3 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 3 H), 2.46 - 2.53 (m, 3 H) | 524.0 |
| 139 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 - 8.58 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 1 H), 6.62 - 6.64 (m, 1 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.21 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.57 - 2.58 (m, 3 H) | 480.0 |
| 140 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 - 8.58 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 1 H), 6.62 - 6.64 (m, 1 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.21 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.57 - 2.58 (m, 3 H) | 480.0 |
| 141 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.46 (br d, J=12.20 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=13.10 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) | 523.0 |
| 142 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.50 (dd, J=10.32, 2.53 Hz, 1 H), 4.36 (br d, J=12.07 Hz, 1 H), 4.22 (br d, J=12.07 Hz, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 2.21 - 2.26 (m, 1 H), 1.15 (br s, 2 H), 1.08 (br dd, J=8.04, 3.24 Hz, 2 H) | 495.0 |
| 143 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.35 (dd, J=8.17, 1.91 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.49 - 4.54 (m, 1 H), 4.46 (br d, J=12.26 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.99 (br d, J=11.72 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.39 - 3.43 (m, 3 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H) | 523.0 |
| 144 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 3 H), 7.36 (dd, J=8.22, 1.95 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.52 (br d, J=10.35 Hz, 1 H), 4.47 (br d, J=12.08 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H), 3.99 (br d, J=11.35 Hz, 1 H), 3.93 (br d, J=6.81 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.05 - 3.21 (m, 2 H), 1.19 (t, J=6.86 Hz, 3 H) | 537.0 |
| 145 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (br s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.31 (dd, J=8.17, 1.91 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.51 (dd, J=10.31, 2.50 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J=13.17 Hz, 1 H), 4.22 (br d, J=12.17 Hz, 1 H), 3.98 (br d, J=10.17 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 2.97 - 3.10 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H) | 455.0 |
| 146 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.32 (dd, J=8.22, 1.91 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.52 (dd, J=10.40, 2.43 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J=12.76 Hz, 1 H), 4.22 (br d, J=12.48 Hz, 1 H), 3.98 (br d, J=9.71 Hz, 1 H), 3.91 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 3 H), 1.15 (t, J=7.07 Hz, 3 H) | 483.0 |
| 147 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.79 - 6.81 (m, 1 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.51 - 4.57 (m, 1 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 4.02 - 4.06 (m, 1 H), 3.87 - 3.94 (m, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 2.60 - 2.62 (m, 3 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H), 1.11 - 1.16 (m, 3 H) | 485.0 |
| 148 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.79 - 6.81 (m, 1 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.51 - 4.57 (m, 1 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 4.02 - 4.06 (m, 1 H), 3.87 - 3.94 (m, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 2.60 - 2.62 (m, 3 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H), 1.11 - 1.16 (m, 3 H) | 485.0 |
| 149 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 - 8.50 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 3 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 4.62 - 4.67 (m, 1 H), 4.45 - 4.53 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 2.84 - 2.89 (m, 1 H), 2.57 - 2.59 (m, 3 H), 2.54 - 2.55 (m, 3 H), 1.13 - 1.17 (m, 3 H) | 494.0 |
| 150 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 - 8.45 (m, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.35 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.88 - 6.90 (m, 1 H), 4.58 - 4.63 (m, 1 H), 4.44 - 4.49 (m, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 4.09 - 4.12 (m, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.05 - 3.10 (m, 1 H), 2.84 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 3 H), 2.48 - 2.49 (m, 3 H), 1.12 - 1.17 (m, 3 H) | 478.0 |
| 151 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.84 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 2.56 - 2.58 (m, 3 H), 1.12 - 1.17 (m, 3 H), 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H) | 492.8 |
| 152 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.50 (dd, J=10.37, 2.49 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J=11.82 Hz, 1 H), 4.22 (br d, J=13.27 Hz, 1 H), 3.97 (br d, J=10.26 Hz, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 4 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 2.94 - 3.09 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 1.49 - 1.59 (m, 2 H), 0.82 - 0.95 (m, 4 H) | 497.0 |
| 153 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.61 (br d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.43 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.12 - 4.27 (m, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.85 - 3.89 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 3.19 - 3.31 (m, 1 H), 3.16 (dd, J=13.1, 10.3 Hz, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H) | 498.0 |
| 154 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.84 - 6.86 (m, 1 H), 6.31 - 6.33 (m, 1 H), 4.75 - 4.80 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.19 - 4.25 (m, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.78 - 3.82 (m, 2 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 3 H), 1.52 - 1.59 (m, 2 H), 0.84 - 0.89 (m, 3 H) | 497.0 |
| 155 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.84 - 6.86 (m, 1 H), 6.31 - 6.33 (m, 1 H), 4.75 - 4.80 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.19 - 4.25 (m, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.78 - 3.82 (m, 2 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 3 H), 1.52 - 1.59 (m, 2 H), 0.84 - 0.89 (m, 3 H) | 497.0 |
| 156 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.78 - 6.81 (m, 1 H), 6.00 - 6.24 (m, 1 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 4.14 - 4.19 (m, 1 H), 4.00 - 4.06 (m, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 3 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.04 - 3.10 (m, 1 H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 2.56 - 2.57 (m, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 2 H), 0.85 - 0.90 (m, 3 H) | 467.0 |
| 157 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 4 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 6.82 - 6.85 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 4.26 - 4.32 (m, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 2 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 2 H), 0.84 - 0.89 (m, 3 H) | 493.2 |
| 158 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.35 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 4.49 - 4.54 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 1 H), 3.95 - 4.00 (m, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 3 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.28 - 3.30 (m, 3 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H) | 455.0 |
| 159 | 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.53 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.59 (dd, J= 11.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.28 (dt, J= 11.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.18 (t, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.83 (ddd, J= 11.5, 8.2, 5.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.42 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 2.32 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 5 H), 1.96 - 2.12 (m, 4 H) | 443.2 |
| 160 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 4.39 (br d, J=12.17 Hz, 1 H), 4.25 (br d, J=12.26 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 2.48 - 2.50 (m, 3 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 4 H), 1.62 (br dd, J=6.90, 4.36 Hz, 2 H) | 409.0 |
| 161 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (dd, J=1.95, 9.73 Hz, 1H), 4.98 (br t, J=4.80 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dt, J=4.02, 8.82 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J=5.06, 5.19, 13.62 Hz, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 2H) | 468.0 |
| 162 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 (td, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.27 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.33 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H) | 468.0 |
| 163 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 (td, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.27 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.33 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H) | 468.0 |
| 164 | 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.16 (m, 1 H), 5.43 (q, J=2.5 Hz, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 3.94 (ddd, J=11.6, 7.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 4 H) | 466.0 |
| 165 | 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.70 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.61 (dt, J= 4.0, 2.2 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J= 10.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J= 12.9 Hz, 1 H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J= 11.5, 3.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.80 (td, J= 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 4 H), 1.70 - 1.91 (m, 4 H) | 494.1 |
| 166 | 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.63 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 4.30 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 12.4 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (t, J= 11.4 Hz, 1 H), 3.64 (t, J= 11.8 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.18 (dd, J= 18.3, 12.0 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 1.97 (qd, J= 12.7, 4.3 Hz, 4 H) | 494.1 |
| 167 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40-7.46 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.58 (dt, J=2.72, 11.68 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.72 (q, J=12.02 Hz, 1H), 1.18 (t, J=7.07 Hz, 3H) | 460.0 |
| 168 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 3 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 4.57 (dd, J=5.3, 3.1 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 3.78 - 3.89 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.25 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) | 460.0 |
| 169 | 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.53 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.17 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.57 (dd, 1H, J=1.6, 11.2 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.87 (dt, 1H, J=2.7, 11.7 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H) | 479.0 |
| 170 | 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.53 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J=1.9, 9.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.57 (dd, 1H, J=1.7, 11.2 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.86 (dt, 1H, J=2.8, 11.6 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H) | 479.0 |
| 171 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 6 H), 7.18 - 7.27 (m, 3 H), 4.77 (br d, J=7.4 Hz, 1 H), 4.51 - 4.60 (m, 2 H), 4.32 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.18 (br dd, J=11.0, 3.2 Hz, 2 H), 3.65 - 3.87 (m, 4 H), 3.44 (s, 3 H), 3.42 (s, 5 H), 3.38 - 3.41 (m, 1 H), 2.62 (s, 2 H), 2.60 (s, 4 H), 2.43 - 2.46 (m, 9 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 4 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H) (이것은 2개의 부분 입체이성질체의 1.7:1 혼합물이다) | 479.0 |
| 172 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (br dd, J=9.7, 1.9 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.99 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.54 (dd, J=11.0, 1.5 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.72 (td, J=11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 1.80 - 1.99 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H) | 495.0 |
| 173 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.99 (dd, J=5.3, 1.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.54 (dd, J=11.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=11.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.31 - 3.35 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 1.64 (q, J=11.6 Hz, 1 H) | 495.0 |
| 174 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (br t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.76 (br d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.79 (br t, J=4.7 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.32 - 3.36 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H) | 495.0 |
| 175 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (br t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.76 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H) | 495.0 |
| 176 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 8.48 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.74 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.52 (br t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 4.80 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.65 - 3.88 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.39 - 3.43 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 2 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H) | 465.0 |
| 177 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.48 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 4.61 (dd, J=11.2, 1.8 Hz, 1 H), 4.14 - 4.26 (m, 1 H), 3.74 (td, J=11.7, 2.7 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.51 - 2.53 (m, 1 H), 2.19 (br d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 1 H) | 465.0 |
| 178 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.48 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 4.61 (dd, J=11.2, 1.8 Hz, 1 H), 4.14 - 4.26 (m, 1 H), 3.74 (td, J=11.7, 2.7 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.51 - 2.53 (m, 1 H), 2.19 (br d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 1 H) | 465.0 |
| 276 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.9, 10.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). | 463.8 |
| 277 | 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 8.82 (1H, s), 8.63-8.39 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.22 (1H, br s), 7.14 (1H, br s), 4.52 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.82-3.76 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.33-3.26 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.29 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.08-1.96 (2H, m), 1.82-1.73 (3H, m). | 496.2 |
| 278 | 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 10.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 12.1, 10.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). 참고: 하나의 방향족 양성자는 용매 신호에 의해 모호해진다. 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -67.94 (s). | 463.2 |
| 279 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (td, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). | 480.1 |
| 280 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (td, J = 13.0, 12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). | 497.2 |
| 281 | 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.57 (1H, s), 8.87-8.90 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07-7.08 (1H, m), 6.89 (1H, s), 4.82 (2H, bd, J = 64.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.13-4.18 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.65-2.67 (3H, s), 2.61-2.61 (3H, s). | 585.2 |
| 282 | 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.3, 10.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 염화 메틸렌-d2) δ ppm -115.09 (s), -122.08 (s) | 486.2 |
| 283 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (s, 6H), 3.08 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.4, 10.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H). | 502.2 |
중간체의 합성
방법 15
중간체 1: (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
중간체 2: (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린
단계 1: 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에탄-1-온. DCM(204 mL) 중 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(4.5 g, 22.47 mmol)의 용액에 모노(N,N,N-트리메틸벤젠아미늄) 트리브로마이드(9.15 g, 23.60 mmol)를 실온에서 여러번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 반응을 동일한 규모(4.5 g)로 반복하였다. 합쳐진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: 0~30% 헵탄/EtOAc-EtOH(3/1))로 정제하여 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에탄-1-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(9.9 g, 35.47 mmol, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 5 H), 5.39 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H). m/z (ESI, 양이온): 279.0 (M+H)+.
단계 2: 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온. 0℃의 THF(46 mL) 중 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에탄-1-온(4.45 g, 15.94 mmol)의 용액에 2-(벤질아미노)프로판-1-올(2.84 g, 18.81 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응을 동일한 규모로 반복하였다. 합쳐진 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼(용리 구배: 0%~10% DCM/MeOH)을 통해 크로마토그래피로 정제하여 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 수득하였다(8.3 g, 23.75 mmol, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 10 H), 5.36 (s, 2 H), 4.44 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=3.1 Hz, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 4 H), 2.60 (d, J=6.2 Hz, 2 H). m/z (ESI, 양이온): 350.0 (M+H)+.
단계 3: 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온. 0℃의 메탄올(79 mL) 중 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(8.30 g, 23.75 mmol)의 용액에 테트라하이드로붕산나트륨(1.797 g, 47.5 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 90%의 용매를 진공 하에 농축시켰다. 얼음처럼 차가운 물을 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(8.35 g, 23.76 mmol, 100% 수율)을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 8 H), 7.18 - 7.24 (m, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 4.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.68 (d, J=3.5 Hz, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J=6.4, 4.2 Hz, 4 H). m/z (ESI, 양이온): 352.2 (M+H)+.
단계 4: 4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)모르폴린, 염산 염. 6N HCl(61 mL) 중 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(8.35 g)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 생성된 고형분을 Et2O로 분쇄하여 4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 HCl 염으로서 수득하였다. 미정제물을 아무런 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.65 (dt, J=7.5, 3.6 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 4 H), 7.31 (dt, J=13.8, 6.7 Hz, 3 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 4.97 (dd, J=11.1, 2.3 Hz, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 3.37 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.14 (dt, J=31.1, 11.0 Hz, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 334.2 (M+H)+.
단계 5: 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린. 에탄올(120 mL) 중 HCl 염(23.75 mmol)으로서의 4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)모르폴린과 디하이드록시팔라듐(3.34 g, 4.75 mmol)의 현탁액을 진공 하에 두고 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소로 플러싱하고, 수소 대기(25 psi) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용한 여과로 제거하고, 에탄올로 여러 번 세척하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린을 AD 30 x 250 mm, 5 마이크론 컬럼(이동상 20% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, F = 180 mL/분)을 사용하여 키랄 SFC로 정제하여 2개의 이성질체를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 중간체 1~4의 절대 입체화학은 실시예 1의 입체이성질체 모두의 독립적인 합성(피라졸 메틸화 후 SnAr 커플링) 및 이어지는 x-선 결정학에 기초하여 할당하였다. 아래 표 8의 중간체 5~15에 대한 입체화학적 지표는 임의로 할당하였다.
피크 1 (중간체 1): (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린 (1.67 g, 10.9 mmol, 46% 수율, ee > 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 2 H), 4.62 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=12.4, 1.8 Hz, 1 H), 2.89 - 3.01 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 154.2 (M+H)+.
피크 2 (중간체 2): (R)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린 (1.59 g, 10.4 mmol, 44% 수율, ee > 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 2 H), 4.62 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.16 (dd, J=12.4, 1.8 Hz, 1 H), 2.89 - 3.01 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 154.2 (M+H)+.
방법 16
중간체 17: 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘
단계 1: 터트-부틸 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃의 DCM(40 mL) 및 DAST(2.2 mL, 16.47 mmol) 중 터트-부틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 1.647 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48시간 동안 교반하고, 10% 중탄산나트륨(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 주황색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(500 mg, 1.1 mmol, 64.5% 수율).
단계 2: 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘 하이드로클로라이드. 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(4 mL) 중 터트-부틸 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 HCl(0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘 하이드로클로라이드를 백색 고형분(흡습성)으로서 수득하였다(25 mg, 0.124 mmol, 62.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.36 (d, J=25.1 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 3.82 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.39 (d, J=11.9 Hz, 2 H).
방법 17
중간체 18: 4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-메틸피리딘.
500 mL 플라스크에 2-메틸이소니코틴알데히드(5 g, 41.3 mmol), 3-부텐-1-올(3.13 g, 3.72 mL, 43.3 mmol), 및 DCM(83 mL)을 넣었다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 브롬화수소-아세트산(30.4 g, 22.42 mL, 124 mmol)을 서서히 한번에 첨가하였다. 5분 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc/EtOH(3:1))로 정제하여 4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-메틸피리딘을 4개의 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(52% 총 수율). 두번 째 실리카 겔 컬럼을 사용해 생성물의 시스 및 트랜스 이성질체를 분리할 수 있다.
생성물 1: 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-메틸피리딘 및 4-((2S,4R)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-메틸피리딘 (시스 이성질체의 혼합물): 3.83 g 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 4.37 - 4.42 (m, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 8.43 - 8.49 (m, 1 H).
생성물 2: 4-((2S,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-메틸피리딘 및 4-((2R,4R)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-메틸피리딘 (트랜스 이성질체의 혼합물): 1.69 g. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.35(m, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 1 H) 2.56 - 2.62 (m, 3 H) 3.56 - 3.71 (m, 1 H) 4.16 - 4.22 (m, 1 H) 4.23 - 4.39 (m, 2 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H).
절대 입체화학은 임의로 할당하였다. 상대 입체화학(시스/트랜스)은 NMR에 의해 확인하였다.
생물학적 평가
본 섹션에서는 본원에서 제공된 특정 실시예에 대한 생물학적 평가가 제공된다. 실시예 A1 및 A2 및 표 10 및 11 참조.
실시예 A1.
비장 티로신 키나아제("Syk") 검정의 세포 인산화를 사용하여, 발현된 유발 수용체가 골수 세포 2 활성에 미치는 영향을 시험관내에서 측정하기
DAP12를 통한 TREM2 신호 전달의 약리학적 측정은 단일 세포 클로닝된 안정한 세포주인, TREM2 및 DAP12 과발현 HEK293 세포("TREM2/DAP12-HEK")를 사용해 수행하였다. TREM2 신호전달의 판독에는 Syk 키나아제의 인산화 수준을 모니터링하는 Perkin Elmer AlphaScreen/AlphaLISA 기술을 이용하였다. TREM2/DAP12-HEK 세포주는 11X 페니실린/스트렙토마이신(Corning 30-002-CI), 11X GlutaMAX(Gibco 35050-061), 및 10% 소 태아 혈청(Life Technologies 10099)이 보충된 DMEM-F12(Corning 10-092-CM)("HEK 배양 배지"로서 지칭됨)에서 배양하였다. TREM2/DAP12-HEK 세포 현탁액을 HEK 배양 배지에서 제조하고, Multidrop Combi 연동 마이크로플레이트 디스펜서(Thermo)를 사용해, 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 마이크로플레이트(Corning 354661)에 20,000 세포/웰의 밀도가 되도록 웰 당 25 μL 부피의 세포 현탁액을 분배하였다. 그런 다음, 세포가 담긴 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 가습된 세포 배양 인큐베이터(Thermo)에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배양 배지를 각 마이크로플레이트의 모든 웰로부터 제거하고, Bravo 384-웰 피펫 기반 액체 취급 시스템(Agilent)을 사용하여, 1X 페니실린/스트렙토마이신(Corning 30-002-CI) 및 0.1% 플루로닉 F-68 폴리올(MP Biomedical 092750049)로 보충된 DMEM-F12(Corning 10-092-CM)를 포함하는 20 μL의 "검정 완충액"으로 배지를 교체하였다. 검정 완충액에는 희석된 시험 물질(화합물 별로 1% 최종 DMSO 농도) 또는 양성 대조군으로서의 100 nM 항-인간/마우스 TREM2 항체(R&D Systems MAB17291), 또는 음성 대조군으로서의 100 nM 랫트 IgG2B 이소형 Ab(R&D Systems MAB0061)를 포함시켰다. 플레이트를 시험 물질 및 대조군과 함께 실온에서 45분 동안 인큐베이션한 다음, 플레이트의 각 웰로부터 배지를 흡입/제거하였다. Multidrop Combi 연동 액체 처리기(Thermo)를 사용하여 15 μL/웰의 "세포 용해 면역검정 완충액"을 분배하였다. 세포 용해 면역검정 완충액에는 M-PER 포유류 단백질 추출 시약(Pierce/ThermoFisher 78505), 1X Halt 포스파타아제 억제제 칵테일(ThermoFisher # 78427), 0.1875 nM 항-포스포-Syk(Tyr525/526)(C87C1) 토끼 mAb(Cell Signaling Technologies 카탈로그 #2710), 및 1.5 nM 비오틴화된 마우스 항-인간 Syk(4D10) 항체(BD Biosciences, 카탈로그 #624008)를 포함시켰다. 세포 용해 면역검정 완충액을 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. Multidrop Combi 액체 처리기를 사용하여, 1X 면역검정 완충액(Perkin Elmer AL000F) 중 7.5 μg/mL 항-토끼 IgG(Fc 특이적) AlphaLISA 수용자 비드(Perkin Elmer AL104R)를 함유하는 15 μL의 AlphaScreen 수용자 비드 용액을 마이크로플레이트의 각 웰에 분배하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. AlphaLISA 수용자 비드 용액과 함께 인큐베이션한 후, Multidrop Combi 액체 처리기(Thermo)를 사용해, 1X 면역검정 완충액(Perkin Elmer AL000F) 중 30 μg/mL의 AlphaScreen 스트렙트아비딘 공여자 비드(Perkin Elmer 6760002B)를 함유하는 15 μL의 AlphaScreen 공여자 비드 용액을 마이크로플레이트의 각 웰에 분배하였다. AlphaScreen 시약은 빛에 민감하므로, 마이크로플레이트는 광원을 차단한 상태로 2시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 인큐베이션이 완료된 후, AlphaScreen 미러와 필터를 384-웰 모드로 설정하고, 여기 파장을 680 나노미터로 설정한 상태로, 플레이트 유형에 맞게 교정된 Envision 고처리량 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 공여자 및 수용자 비드로부터 AlphaScreen 신호를 획득하였다. 웰 당 총 측정 시간은 550 ms(밀리초)였고, 여기 시간은 180 ms였다.
마이크로플레이트의 각 웰에 대한 AlphaScreen 신호를 플레이트 단위로 판독한 후, 다음의 식을 사용하여 각각의 원시 시험 물질의 웰 값(x)을 대조군 백분율("POC") 값에 대해 정규화하였으며: POC = ((x - μn)/(μp - μn))*100, 식 중 (μn)은 주어진 플레이트에 대한 평균 음성 대조군 웰 신호이고, (μp)는 주어진 플레이트에 대한 평균 양성 대조군 TREM2 항체 신호이다. 각각의 플레이트에는 평균 값을 생성하는 데 사용된 각 유형의 대조군 웰 중 12개를 포함시켰다. 다양한 농도에서 시험한 시험 물질을 이용해 농도 반응 곡선을 분석하기 위해, GeneData Screener(GeneData, AG) 또는 GraphPad Prism 7(Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 활성화 값의 백분율(%)을 4 파라미터 로지스틱 또는 에스자형 투여량-반응 모델로 분석하였다. 시험 물질의 효능은, 포스포-Syk AlphaScreen 신호를 최대 반응의 50%까지 활성화시킬 수 있는 시험 물질 농도에 상응하는 EC50으로서 표현하였다.
TREM2를 고유하게 발현하는 세포 시스템에서 TREM2 신호전달의 약리학적 평가를 위해, 인간 단핵구 유래 대식세포를 사용하였다. 건강한 인간 공여자(Lonza)를 대상으로한 대규모 성분채집을 통해 양성 선택된 CD14+ 단핵구를, 10% 소 태아 혈청(Gibco 10082139), 10 mM HEPES(Gibco 15630080), 1X 페니실린-스트렙토마이신(Gibco 15140122), 1X 비필수 아미노산(Gibco 11140050), 1 mM 피루브산나트륨(Gibco 11360070), 1X GlutaMAX(Gibco 35050-061), 및 50 ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)로 보충된 RPMI-1640 배지(Gibco 11875093) 중의 저-부착 바이오프로세스 백(Saint-Gobain Performance Plastics)에서 9일 동안 대식세포로 분화시켰다. 분화 후, 대식세포를 수확하고, 유세포 계측법을 사용하여 TREM2를 포함하는 세포 표면 마커의 발현에 대한 품질 제어를 수행한 다음, BamBanker(Wako/GC LYMPHOTEC 302-14681/CS-02-001)에서 동결 보존하였다. 포스포-Syk 검정에 사용된 배치는 유세포 계측법에 의하면 대략 80~90% TREM2+였다.
대식세포를 해동시킨 후, 10% 소태아 혈청(Gibco 10082139), 10 mM HEPES(Gibco 15630080), 1X 페니실린-스트렙토마이신(Gibco 15140122), 1X 비필수 아미노산(Gibco 11140050), 1X 피루브산나트륨(Gibco 11360070), 및 10 ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)가 보충된 GlutaMAX 배지(Gibco 61870036) 및 RPMI-1640으로 구성된 "대식세포 pSyk 검정 배지"에서 100,000 세포/mL의 생존 세포 현탁액을 제조하였다. Multidrop Combi 연동 액체 처리기(Thermo)를 사용해 50 μL/웰의 세포 현탁액(5,000 세포/웰)을 폴리-d-리신 코팅된 384-웰 플레이트(Corning 354661)에 분배하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 37℃에서 5% CO2(Thermo) 하에 가습된 세포 배양물 인큐베이터에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질로 검정을 개시하기 위해, 검정 플레이트의 각 웰 내의 배지를 흡입하고, (화합물 별로 1% 최종 DMSO 농도로) 희석된 시험 물질을 함유하는 20 μL 검정 완충액 또는 음성 대조군으로서 1% DMSO를 함유하는 검정 완충액으로 교체하였다. 대식 세포 AlphaScreen 포스포-Syk 검정의 나머지 부분은 HEK 세포주에 대해 위에서 상술한 절차를 따랐다.
대식 세포가 담긴 마이크로플레이트의 각 웰에 대한 AlphaScreen 신호를 플레이트 별로 판독한 후, 각각의 원시 시험 물질 웰 값(x)을 주어진 플레이트에 대한 평균 음성 대조군 웰 신호로부터 배경 차감하였다. 각각의 플레이트에는 배경 차감을 위한 평균 값을 생성하는 데 사용된 12~24개의 음성 대조군 웰이 포함되어 있었다. 다양한 농도에서 시험한 시험 물질을 이용해 농도 반응 곡선을 분석하기 위해, GraphPad Prism 7(Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선 피팅으로 값을 분석하였다. 각 시험 물질의 효능은, 배경 차감된 포스포-Syk AlphaScreen 신호를 최대 반응의 50%까지 활성화시킬 수 있는 시험 물질 농도에 상응하는 EC50으로서 표현하였다.
표 10에 제시된 결과는 실시예 1~275에 대해 전술한 시험관내 검정으로 생성하였다. 이 검정은 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나를 시험하여 화합물이 TREM2의 작용제로서 작용하는 능력을 평가하고 특성화하는 데 사용될 수 있다.
"A"로서 지정된 화합물은 ≤ 0.05 μM의 EC50을 나타냈다. "B"로서 지정된 화합물은 0.05 μM < EC50 ≤ 0.5 μM을 나타냈다. "C"로서 지정된 화합물은 0.5 μM < EC50 ≤ 3.0 μM을 나타냈다. "D"로서 지정된 화합물은 3.0 μM < EC50 ≤ 100 μM을 나타냈다.
"++++"로서 지정된 화합물은 Emax > 300을 나타냈다. "+++"로서 지정된 화합물은 200 < Emax ≤ 300을 나타냈다. "++"로서 지정된 화합물은 100 < Emax ≤200을 나타냈다. "+"로서 지정된 화합물은 45 < Emax ≤ 100을 나타냈다.
실시예 A2.
실시예 276~283에 사용된 비장 티로신 키나아제("Syk") 검정의 세포 인산화를 사용하여 골수 세포 2 활성에 의해 발현된 유발 수용체를 시험관내 측정하기
TREM2 작용제 효능의 측정은 인간 TREM2 및 DAP12를 발현하는 HEK 세포주(HEK293T-hTREM2 세포)를 사용하여 수행하였다. TREM2에 대한 소분자의 결합 및 활성화는 Syk의 인산화를 증가시킨다. 생성된 Syk 인산화 수준은 상업적 AlphaLisa 시약 키트를 사용하여 측정하였다. 검정을 수행하기 위해, HEK-hTREM2 세포를 25 μL의 완전 성장 배지 중의 384 웰 플레이트에 웰 당 14,000개의 세포로 도말하고, 37℃, 5% CO2 하에 20~24시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에 앞서, 시험 화합물을 검정 완충액 중 384 웰 플레이트에서 희석하고 30분 동안 평형화시켰다. 블롯팅지를 반전시켜 세포 플레이트로부터 성장 배지를 제거하고, 검정 완충액 중 25 μL의 시험 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 45분 후, 검정 완충액을 제거하고 10 μL의 용해 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 350 RPM으로 20분 동안 진탕시켰다. 완전히 용해된 후, AlphaLisa 시약을 용해물에 첨가하고, Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기를 사용하여 형광 강도를 측정하였다. 강도를 사용해 표준 곡선을 생성하고, 활성화 백분율(%)을 계산하였다. Prism v9 소프트웨어를 사용해 곡선 피팅을 수행하고, 곡선 피팅으로부터 log(작용제) 대 반응 - 가변 기울기(4 파라미터) 및 EC50을 계산하였다.
표 11에 제시된 결과는 실시예 276~283에 대해 전술한 시험관내 검정으로 생성하였다. 이 검정은 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나를 시험하여 화합물이 TREM2의 작용제로서 작용하는 능력을 평가하고 특성화하는 데 사용될 수 있다.
"A"로서 지정된 화합물은 ≤ 0.05 μM의 EC50을 나타냈다. "B"로서 지정된 화합물은 0.05 μM < EC50 ≤ 0.5 μM을 나타냈다. "C"로서 지정된 화합물은 0.5 μM < EC50 ≤ 3.0 μM을 나타냈다. "D"로서 지정된 화합물은 3.0 μM < EC50 ≤ 100 μM을 나타냈다.
참조 문헌
Bianchin, M. M., H. M. Capella, D. L. Chaves, M. Steindel, E. C. Grisard, G. G. Ganev, J. P. da Silva Junior, S. Neto Evaldo, M. A. Poffo, R. Walz, C. G. Carlotti Junior and A. C. Sakamoto (2004). "Nasu-Hakola disease (polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy--PLOSL): a dementia associated with bone cystic lesions. From clinical to genetic and molecular aspects." Cell Mol Neurobiol 24(1): 1-24.
Bianchin, M. M., K. C. Martin, A. C. de Souza, M. A. de Oliveira and C. R. Rieder (2010). "Nasu-Hakola disease and primary microglial dysfunction." Nat Rev Neurol 6(9): 2 p following 523.
Cantoni, C., B. Bollman, D. Licastro, M. Xie, R. Mikesell, R. Schmidt, C. M. Yuede, D. Galimberti, G. Olivecrona, R. S. Klein, A. H. Cross, K. Otero and L. Piccio (2015). "TREM2 regulates microglial cell activation in response to demyelination in vivo." Acta Neuropathol 129(3): 429-447.
Colonna, M. and O. Butovsky (2017). "Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration." Annu Rev Immunol 35: 441-468.
Cserep, C., B. Posfai, N. Lenart, R. Fekete, Z. I. Laszlo, Z. Lele, B. Orsolits, G. Molnar, S. Heindl, A. D. Schwarcz, K. Ujvari, Z. Kornyei, K. Toth, E. Szabadits, B. Sperlagh, M. Baranyi, L. Csiba, T. Hortobagyi, Z. Magloczky, B. Martinecz, G. Szabo, F. Erdelyi, R. Szipocs, M. M. Tamkun, B. Gesierich, M. Duering, I. Katona, A. Liesz, G. Tamas and A. Denes (2019). "Microglia monitor and protect neuronal function via specialized somatic purinergic junctions." Science 10.1126/science.aax6752: pp. 1-18.
Dardiotis, E., V. Siokas, E. Pantazi, M. Dardioti, D. Rikos, G. Xiromerisiou, A. Markou, D. Papadimitriou, M. Speletas and G. M. Hadjigeorgiou (2017). "A novel mutation in TREM2 gene causing Nasu-Hakola disease and review of the literature." Neurobiol Aging 53: 194.e13-194.e22.
Deming, Y., F. Filipello, F. Cignarella, C. Cantoni, S. Hsu, R. Mikesell, Z. Li, J. L. Del-Aguila, U. Dube, F. G. Farias, J. Bradley, J. Budde, L. Ibanez, M. V. Fernandez, K. Blennow, H. Zetterberg, A. Heslegrave, P. M. Johansson, J. Svensson, B. Nellgard, A. Lleo, D. Alcolea, J. Clarimon, L. Rami, J. L. Molinuevo, M. Suarez-Calvet, E. Morenas-Rodriguez, G. Kleinberger, M. Ewers, O. Harari, C. Haass, T. J. Brett, B. A. Benitez, C. M. Karch, L. Piccio and C. Cruchaga (2019). "The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer's disease risk." Sci Transl Med 11(505) eaau2291: pp. 1-19.
Doens, D. and P. L. Fernandez (2014). "Microglia receptors and their implications in the response to amyloid beta for Alzheimer's disease pathogenesis." J Neuroinflammation 11: 48 (pp. 1-14).
Domingues, H. S., C. C. Portugal, R. Socodato and J. B. Relvas (2016). "Oligodendrocyte, Astrocyte, and Microglia Crosstalk in Myelin Development, Damage, and Repair." Front Cell Dev Biol 4: 71 (pp. 1-16).
Ewers, M., N. Franzmeier, M. Suarez-Calvet, E. Morenas-Rodriguez, M. A. A. Caballero, G. Kleinberger, L. Piccio, C. Cruchaga, Y. Deming, M. Dichgans, J. Q. Trojanowski, L. M. Shaw, M. W. Weiner, C. Haass and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging (2019). "Increased soluble TREM2 in cerebrospinal fluid is associated with reduced cognitive and clinical decline in Alzheimer's disease." Sci Transl Med 11(507): eaav6221 (pp. 1-13).
Golde, T. E., W. J. Streit and P. Chakrabarty (2013). "Alzheimer's disease risk alleles in TREM2 illuminate innate immunity in Alzheimer's disease." Alzheimers Res Ther 5(3): 24 (pp. 1-6).
Guerreiro, R., A. Wojtas, J. Bras, M. Carrasquillo, E. Rogaeva, E. Majounie, C. Cruchaga, C. Sassi, J. S. Kauwe, S. Younkin, L. Hazrati, J. Collinge, J. Pocock, T. Lashley, J. Williams, J. C. Lambert, P. Amouyel, A. Goate, R. Rademakers, K. Morgan, J. Powell, P. St George-Hyslop, A. Singleton and J. Hardy (2013). "TREM2 variants in Alzheimer's disease." N Engl J Med 10(368): 117-127.
Guerreiro R., E. Lohmann, J. M. Bras, J. R. Gibbs, J. D. Rohrer, N. Gurunlian, B. Dursun, B. Bilgic, H. Hanagasi, H. Gurvit, M. Emre, A. Singleton and J. Hardy (2013). "Using exome sequencing to reveal mutations in TREM2 presenting as a frontotemporal dementia-like syndrome without bone involvement." JAMA Neurol 70(1): 78-84.
Guo, Y., X. Wei, H. Yan, Y. Qin, S. Yan, J. Liu, Y. Zhao, F. Jiang, H. Lou (2019). "TREM2 deficiency aggravates α-synuclein-induced neurodegeneration and neuroinflammation in Parkinson's disease models." FASEB J 33(11): 12164-12174.
Hickman, S., S. Izzy, P. Sen, L. Morsett and J. El Khoury (2018). "Microglia in neurodegeneration." Nat Neurosci 21(10): 1359-1369.
Hickman, S. E. and J. El Khoury (2019). "Analysis of the Microglial Sensome." Methods Mol Biol 2034: 305-323.
Hickman, S. E., N. D. Kingery, T. K. Ohsumi, M. L. Borowsky, L. C. Wang, T. K. Means and J. El Khoury (2013). "The microglial sensome revealed by direct RNA sequencing." Nat Neurosci 16(12): 1896-1905.
Hollingworth, P., D. Harold, R. Sims, A. Gerrish, J. C. Lambert, M. M. Carrasquillo, R. Abraham, M. L. Hamshere, J. S. Pahwa, V. Moskvina, K. Dowzell, N. Jones, A. Stretton, C. Thomas, A. Richards, D. Ivanov, C. Widdowson, J. Chapman, S. Lovestone, J. Powell, P. Proitsi, M. K. Lupton, C. Brayne, D. C. Rubinsztein, M. Gill, B. Lawlor, A. Lynch, K. S. Brown, P. A. Passmore, D. Craig, B. McGuinness, S. Todd, C. Holmes, D. Mann, A. D. Smith, H. Beaumont, D. Warden, G. Wilcock, S. Love, P. G. Kehoe, N. M. Hooper, E. R. Vardy, J. Hardy, S. Mead, N. C. Fox, M. Rossor, J. Collinge, W. Maier, F. Jessen, E. Ruther, B. Schurmann, R. Heun, H. Kolsch, H. van den Bussche, I. Heuser, J. Kornhuber, J. Wiltfang, M. Dichgans, L. Frolich, H. Hampel, J. Gallacher, M. Hull, D. Rujescu, I. Giegling, A. M. Goate, J. S. Kauwe, C. Cruchaga, P. Nowotny, J. C. Morris, K. Mayo, K. Sleegers, K. Bettens, S. Engelborghs, P. P. De Deyn, C. Van Broeckhoven, G. Livingston, N. J. Bass, H. Gurling, A. McQuillin, R. Gwilliam, P. Deloukas, A. Al-Chalabi, C. E. Shaw, M. Tsolaki, A. B. Singleton, R. Guerreiro, T. W. Muhleisen, M. M. Nothen, S. Moebus, K. H. Jockel, N. Klopp, H. E. Wichmann, V. S. Pankratz, S. B. Sando, J. O. Aasly, M. Barcikowska, Z. K. Wszolek, D. W. Dickson, N. R. Graff-Radford, R. C. Petersen, I. Alzheimer's Disease Neuroimaging, C. M. van Duijn, M. M. Breteler, M. A. Ikram, A. L. DeStefano, A. L. Fitzpatrick, O. Lopez, L. J. Launer, S. Seshadri, C. consortium, C. Berr, D. Campion, J. Epelbaum, J. F. Dartigues, C. Tzourio, A. Alperovitch, M. Lathrop, E. consortium, T. M. Feulner, P. Friedrich, C. Riehle, M. Krawczak, S. Schreiber, M. Mayhaus, S. Nicolhaus, S. Wagenpfeil, S. Steinberg, H. Stefansson, K. Stefansson, J. Snaedal, S. Bjornsson, P. V. Jonsson, V. Chouraki, B. Genier-Boley, M. Hiltunen, H. Soininen, O. Combarros, D. Zelenika, M. Delepine, M. J. Bullido, F. Pasquier, I. Mateo, A. Frank-Garcia, E. Porcellini, O. Hanon, E. Coto, V. Alvarez, P. Bosco, G. Siciliano, M. Mancuso, F. Panza, V. Solfrizzi, B. Nacmias, S. Sorbi, P. Bossu, P. Piccardi, B. Arosio, G. Annoni, D. Seripa, A. Pilotto, E. Scarpini, D. Galimberti, A. Brice, D. Hannequin, F. Licastro, L. Jones, P. A. Holmans, T. Jonsson, M. Riemenschneider, K. Morgan, S. G. Younkin, M. J. Owen, M. O'Donovan, P. Amouyel and J. Williams (2011). "Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease." Nat Genet 43(5): 429-435.
Hong, S., L. Dissing-Olesen and B. Stevens (2016). "New insights on the role of microglia in synaptic pruning in health and disease." Curr Opin Neurobiol 36: 128-134.
Huang, Q. Q. and R. M. Pope (2009). "The role of toll-like receptors in rheumatoid arthritis." Curr Rheumatol Rep 11(5): 357-364.
Ikegami, A., K. Haruwaka and H. Wake (2019). "Microglia: Lifelong modulator of neural circuits." Neuropathology 39(3): 173-180.
Jaitin, D. A., L. Adlung, C. A. Thaiss, A. Weiner, B. Li, H. Descamps, P. Lundgren, C. Bleriot, Z. Liu, A. Deczkowska, H. Keren-Shaul, E. David, N. Zmora, S. M. Eldar, N. Lubezky, O. Shibolet, D. A. Hill, M. A. Lazar, M. Colonna, F. Ginhoux, H. Shapiro, E. Elinav and I. Amit (2019). "Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner." Cell 178(3): 686-698.e14.
Jay, T. R., V. E. von Saucken and G. E. Landreth (2017). "TREM2 in Neurodegenerative Diseases." Mol Neurodegener 12(1): 56 (pp. 1-33).
Jay, T. R., C. M. Miller, P. J. Cheng, L. C. Graham, S. Bemiller, M. L. Broihier, G. Xu, D. Margevicius, J. C. Karlo, G. L. Sousa, A. C. Cotleur, O. Butovsky, L. Bekris, S. M. Staugaitis, J. B. Leverenz, S. W. Pimplikar, G. E. Landreth, G. R. Howell, R. M. Ransohoff, B. T. Lamb (2015). "TREM2 deficiency eliminates TREM2+ inflammatory macrophages and ameliorates pathology in Alzheimer's disease mouse models." J Exp Med 212(3): 287-295.
Jonsson, T., H. Stefansson, S. Steinberg, I. Jonsdottir, P. V. Jonsson, J. Snaedal, S. Bjornsson, J. Huttenlocher, A. I. Levey, J. J. Lah, D. Rujescu, H. Hampel, I. Giegling, O. A. Andreassen, K. Engedal, I. Ulstein, S. Djurovic, C. Ibrahim-Verbaas, A. Hofman, M. A. Ikram, C. M. van Duijn, U. Thorsteinsdottir, A. Kong and K. Stefansson (2013). "Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease." N Engl J Med 368(2): 107-116.
Kang, S. S., A. Kurti, K. E. Baker, C. C. Liu, M. Colonna, J. D. Ulrich, D. M. Holtzman, G. Bu and J. D. Fryer (2018). "Behavioral and transcriptomic analysis of Trem2-null mice: not all knockout mice are created equal." Hum Mol Genet 27(2): 211-223.
Keren-Shaul, H., A. Spinrad, A. Weiner, O. Matcovitch-Natan, R. Dvir-Szternfeld, T. K. Ulland, E. David, K. Baruch, D. Lara-Astaiso, B. Toth, S. Itzkovitz, M. Colonna, M. Schwartz and I. Amit (2017). "A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer's Disease." Cell 169(7): 1276-1290.e17.
Kleinberger, G., Y. Yamanishi, M. Suarez-Calvet, E. Czirr, E. Lohmann, E. Cuyvers, H. Struyfs, N. Pettkus, A. Wenninger-Weinzierl, F. Mazaheri, S. Tahirovic, A. Lleo, D. Alcolea, J. Fortea, M. Willem, S. Lammich, J. L. Molinuevo, R. Sanchez-Valle, A. Antonell, A. Ramirez, M. T. Heneka, K. Sleegers, J. van der Zee, J. J. Martin, S. Engelborghs, A. Demirtas-Tatlidede, H. Zetterberg, C. Van Broeckhoven, H. Gurvit, T. Wyss-Coray, J. Hardy, M. Colonna and C. Haass (2014). "TREM2 mutations implicated in neurodegeneration impair cell surface transport and phagocytosis." Sci Transl Med 6(243): 243ra286 (pp. 1-13).
Kobayashi, M., H. Konishi, A. Sayo, T. Takai and H. Kiyama (2016). "TREM2/DAP12 Signal Elicits Proinflammatory Response in Microglia and Exacerbates Neuropathic Pain." J Neurosci 36(43): 11138-11150.
Kober, D. L. and T. J. Brett (2017). "TREM2-Ligand Interactions in Health and Disease." J Mol Biol 429(11): 1607-1629.
Lee, C. Y. D., A. Daggett, X. Gu, L. L. Jiang, P. Langfelder, X. Li, N. Wang, Y. Zhao, C. S. Park, Y. Cooper, I. Ferando, I. Mody, G. Coppola, H. Xu and X. W. Yang (2018). "Elevated TREM2 Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer's Disease Models." Neuron 97(5): 1032-1048.e5.
Leyns, C. E. G., M. Gratuze, S. Narasimhan, N. Jain, L. J. Koscal, H. Jiang, M. Manis, M. Colonna, V. M. Y. Lee, J. D. Ulrich and D. M. Holtzman (2019). "TREM2 function impedes tau seeding in neuritic plaques." Nat Neurosci 22(8): 1217-1222.
Li, Q. and B. A. Barres (2018). "Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease." Nat Rev Immunol 18(4): 225-242.
Liddelow, S. A., K. A. Guttenplan, L. E. Clarke, F. C. Bennett, C. J. Bohlen, L. Schirmer, M. L. Bennett, A. E. Munch, W. S. Chung, T. C. Peterson, D. K. Wilton, A. Frouin, B. A. Napier, N. Panicker, M. Kumar, M. S. Buckwalter, D. H. Rowitch, V. L. Dawson, T. M. Dawson, B. Stevens and B. A. Barres (2017). "Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia." Nature 541(7638): 481-487.
Madry, C. and D. Attwell (2015). "Receptors, ion channels, and signaling mechanisms underlying microglial dynamics." J Biol Chem 290(20): 12443-12450.
Madry, H., J. Prudlo, A. Grgic and J. Freyschmidt (2007). "Nasu-Hakola disease (PLOSL): report of five cases and review of the literature." Clin Orthop Relat Res 454: 262-269.
Otero, K., M. Shinohara, H. Zhao, M. Cella, S. Gilfillan, A. Colucci, R. Faccio, F. P. Ross, S. L. Teitelbaum, H. Takayanagi and M. Colonna (2012). "TREM2 and beta-catenin regulate bone homeostasis by controlling the rate of osteoclastogenesis." J Immunol 188(6): 2612-2621.
Paloneva, J., J. Mandelin, A. Kiialainen, T. Bohling, J. Prudlo, P. Hakola, M. Haltia, Y. T. Konttinen and L. Peltonen (2003). "DAP12/TREM2 deficiency results in impaired osteoclast differentiation and osteoporotic features." J Exp Med 198(4): 669-675.
Paolicelli, R. C., G. Bolasco, F. Pagani, L. Maggi, M. Scianni, P. Panzanelli, M. Giustetto, T. A. Ferreira, E. Guiducci, L. Dumas, D. Ragozzino and C. T. Gross (2011). "Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development." Science 333(6048): 1456-1458.
Parhizkar, S., T. Arzberger, M. Brendel, G. Kleinberger, M. Deussing, C. Focke, B. Nuscher, M. Xiong, A. Ghasemigharagoz, N. Katzmarski, S. Krasemann, S. F. Lichtenthaler, S. A. Muller, A. Colombo, L. S. Monasor, S. Tahirovic, J. Herms, M. Willem, N. Pettkus, O. Butovsky, P. Bartenstein, D. Edbauer, A. Rominger, A. Erturk, S. A. Grathwohl, J. J. Neher, D. M. Holtzman, M. Meyer-Luehmann and C. Haass (2019). "Loss of TREM2 function increases amyloid seeding but reduces plaque-associated ApoE." Nat Neurosci 22(2): 191-204.
Peng, Q., S. Malhotra, J. A. Torchia, W. G. Kerr, K. M. Coggeshall and M. B. Humphrey (2010). "TREM2- and DAP12-dependent activation of PI3K requires DAP10 and is inhibited by SHIP1." Sci Signal 3(122): ra38 (pp. 1-18).
Sellgren, C. M., J. Gracias, B. Watmuff, J. D. Biag, J. M. Thanos, P. B. Whittredge, T. Fu, K. Worringer, H. E. Brown, J. Wang, A. Kaykas, R. Karmacharya, C. P. Goold, S. D. Sheridan and R. H. Perlis (2019). "Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning." Nat Neurosci 22(3): 374-385.
Shinozaki, Y., K. Shibata, K. Yoshida, E. Shigetomi, C. Gachet, K. Ikenaka, K. F. Tanaka and S. Koizumi (2017). "Transformation of Astrocytes to a Neuroprotective Phenotype by Microglia via P2Y1 Receptor Downregulation." Cell Rep 19(6): 1151-1164.
Shirotani, K., Y. Hori, R. Yoshizaki, E. Higuchi, M. Colonna, T. Saito, S. Hashimoto, T. Saito, T. C. Saido and N. Iwata (2019). "Aminophospholipids are signal-transducing TREM2 ligands on apoptotic cells." Sci Rep 9(1): 7508 (pp. 1-9).
Sims, R., S. J. van der Lee, A. C. Naj, C. Bellenguez, N. Badarinarayan, J. Jakobsdottir, B. W. Kunkle, A. Boland, R. Raybould, J. C. Bis, E. R. Martin, B. Grenier-Boley, S. Heilmann-Heimbach, V. Chouraki, A. B. Kuzma, K. Sleegers, M. Vronskaya, A. Ruiz, R. R. Graham, R. Olaso, P. Hoffmann, M. L. Grove, B. N. Vardarajan, M. Hiltunen, M. M. Nothen, C. C. White, K. L. Hamilton-Nelson, J. Epelbaum, W. Maier, S. H. Choi, G. W. Beecham, C. Dulary, S. Herms, A. V. Smith, C. C. Funk, C. Derbois, A. J. Forstner, S. Ahmad, H. Li, D. Bacq, D. Harold, C. L. Satizabal, O. Valladares, A. Squassina, R. Thomas, J. A. Brody, L. Qu, P. Sanchez-Juan, T. Morgan, F. J. Wolters, Y. Zhao, F. S. Garcia, N. Denning, M. Fornage, J. Malamon, M. C. D. Naranjo, E. Majounie, T. H. Mosley, B. Dombroski, D. Wallon, M. K. Lupton, J. Dupuis, P. Whitehead, L. Fratiglioni, C. Medway, X. Jian, S. Mukherjee, L. Keller, K. Brown, H. Lin, L. B. Cantwell, F. Panza, B. McGuinness, S. Moreno-Grau, J. D. Burgess, V. Solfrizzi, P. Proitsi, H. H. Adams, M. Allen, D. Seripa, P. Pastor, L. A. Cupples, N. D. Price, D. Hannequin, A. Frank-Garcia, D. Levy, P. Chakrabarty, P. Caffarra, I. Giegling, A. S. Beiser, V. Giedraitis, H. Hampel, M. E. Garcia, X. Wang, L. Lannfelt, P. Mecocci, G. Eiriksdottir, P. K. Crane, F. Pasquier, V. Boccardi, I. Henandez, R. C. Barber, M. Scherer, L. Tarraga, P. M. Adams, M. Leber, Y. Chen, M. S. Albert, S. Riedel-Heller, V. Emilsson, D. Beekly, A. Braae, R. Schmidt, D. Blacker, C. Masullo, H. Schmidt, R. S. Doody, G. Spalletta, W. T. Longstreth, Jr., T. J. Fairchild, P. Bossu, O. L. Lopez, M. P. Frosch, E. Sacchinelli, B. Ghetti, Q. Yang, R. M. Huebinger, F. Jessen, S. Li, M. I. Kamboh, J. Morris, O. Sotolongo-Grau, M. J. Katz, C. Corcoran, M. Dunstan, A. Braddel, C. Thomas, A. Meggy, R. Marshall, A. Gerrish, J. Chapman, M. Aguilar, S. Taylor, M. Hill, M. D. Fairen, A. Hodges, B. Vellas, H. Soininen, I. Kloszewska, M. Daniilidou, J. Uphill, Y. Patel, J. T. Hughes, J. Lord, J. Turton, A. M. Hartmann, R. Cecchetti, C. Fenoglio, M. Serpente, M. Arcaro, C. Caltagirone, M. D. Orfei, A. Ciaramella, S. Pichler, M. Mayhaus, W. Gu, A. Lleo, J. Fortea, R. Blesa, I. S. Barber, K. Brookes, C. Cupidi, R. G. Maletta, D. Carrell, S. Sorbi, S. Moebus, M. Urbano, A. Pilotto, J. Kornhuber, P. Bosco, S. Todd, D. Craig, J. Johnston, M. Gill, B. Lawlor, A. Lynch, N. C. Fox, J. Hardy, A. Consortium, R. L. Albin, L. G. Apostolova, S. E. Arnold, S. Asthana, C. S. Atwood, C. T. Baldwin, L. L. Barnes, S. Barral, T. G. Beach, J. T. Becker, E. H. Bigio, T. D. Bird, B. F. Boeve, J. D. Bowen, A. Boxer, J. R. Burke, J. M. Burns, J. D. Buxbaum, N. J. Cairns, C. Cao, C. S. Carlson, C. M. Carlsson, R. M. Carney, M. M. Carrasquillo, S. L. Carroll, C. C. Diaz, H. C. Chui, D. G. Clark, D. H. Cribbs, E. A. Crocco, C. DeCarli, M. Dick, R. Duara, D. A. Evans, K. M. Faber, K. B. Fallon, D. W. Fardo, M. R. Farlow, S. Ferris, T. M. Foroud, D. R. Galasko, M. Gearing, D. H. Geschwind, J. R. Gilbert, N. R. Graff-Radford, R. C. Green, J. H. Growdon, R. L. Hamilton, L. E. Harrell, L. S. Honig, M. J. Huentelman, C. M. Hulette, B. T. Hyman, G. P. Jarvik, E. Abner, L. W. Jin, G. Jun, A. Karydas, J. A. Kaye, R. Kim, N. W. Kowall, J. H. Kramer, F. M. LaFerla, J. J. Lah, J. B. Leverenz, A. I. Levey, G. Li, A. P. Lieberman, K. L. Lunetta, C. G. Lyketsos, D. C. Marson, F. Martiniuk, D. C. Mash, E. Masliah, W. C. McCormick, S. M. McCurry, A. N. McDavid, A. C. McKee, M. Mesulam, B. L. Miller, C. A. Miller, J. W. Miller, J. C. Morris, J. R. Murrell, A. J. Myers, S. O'Bryant, J. M. Olichney, V. S. Pankratz, J. E. Parisi, H. L. Paulson, W. Perry, E. Peskind, A. Pierce, W. W. Poon, H. Potter, J. F. Quinn, A. Raj, M. Raskind, B. Reisberg, C. Reitz, J. M. Ringman, E. D. Roberson, E. Rogaeva, H. J. Rosen, R. N. Rosenberg, M. A. Sager, A. J. Saykin, J. A. Schneider, L. S. Schneider, W. W. Seeley, A. G. Smith, J. A. Sonnen, S. Spina, R. A. Stern, R. H. Swerdlow, R. E. Tanzi, T. A. Thornton-Wells, J. Q. Trojanowski, J. C. Troncoso, V. M. Van Deerlin, L. J. Van Eldik, H. V. Vinters, J. P. Vonsattel, S. Weintraub, K. A. Welsh-Bohmer, K. C. Wilhelmsen, J. Williamson, T. S. Wingo, R. L. Woltjer, C. B. Wright, C. E. Yu, L. Yu, F. Garzia, F. Golamaully, G. Septier, S. Engelborghs, R. Vandenberghe, P. P. De Deyn, C. M. Fernadez, Y. A. Benito, H. Thonberg, C. Forsell, L. Lilius, A. Kinhult-Stahlbom, L. Kilander, R. Brundin, L. Concari, S. Helisalmi, A. M. Koivisto, A. Haapasalo, V. Dermecourt, N. Fievet, O. Hanon, C. Dufouil, A. Brice, K. Ritchie, B. Dubois, J. J. Himali, C. D. Keene, J. Tschanz, A. L. Fitzpatrick, W. A. Kukull, M. Norton, T. Aspelund, E. B. Larson, R. Munger, J. I. Rotter, R. B. Lipton, M. J. Bullido, A. Hofman, T. J. Montine, E. Coto, E. Boerwinkle, R. C. Petersen, V. Alvarez, F. Rivadeneira, E. M. Reiman, M. Gallo, C. J. O'Donnell, J. S. Reisch, A. C. Bruni, D. R. Royall, M. Dichgans, M. Sano, D. Galimberti, P. St George-Hyslop, E. Scarpini, D. W. Tsuang, M. Mancuso, U. Bonuccelli, A. R. Winslow, A. Daniele, C. K. Wu, C. A. E. Gerad/Perades, O. Peters, B. Nacmias, M. Riemenschneider, R. Heun, C. Brayne, D. C. Rubinsztein, J. Bras, R. Guerreiro, A. Al-Chalabi, C. E. Shaw, J. Collinge, D. Mann, M. Tsolaki, J. Clarimon, R. Sussams, S. Lovestone, M. C. O'Donovan, M. J. Owen, T. W. Behrens, S. Mead, A. M. Goate, A. G. Uitterlinden, C. Holmes, C. Cruchaga, M. Ingelsson, D. A. Bennett, J. Powell, T. E. Golde, C. Graff, P. L. De Jager, K. Morgan, N. Ertekin-Taner, O. Combarros, B. M. Psaty, P. Passmore, S. G. Younkin, C. Berr, V. Gudnason, D. Rujescu, D. W. Dickson, J. F. Dartigues, A. L. DeStefano, S. Ortega-Cubero, H. Hakonarson, D. Campion, M. Boada, J. K. Kauwe, L. A. Farrer, C. Van Broeckhoven, M. A. Ikram, L. Jones, J. L. Haines, C. Tzourio, L. J. Launer, V. Escott-Price, R. Mayeux, J. F. Deleuze, N. Amin, P. A. Holmans, M. A. Pericak-Vance, P. Amouyel, C. M. van Duijn, A. Ramirez, L. S. Wang, J. C. Lambert, S. Seshadri, J. Williams and G. D. Schellenberg (2017). "Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease." Nat Genet 49(9): 1373-1384.
Suarez-Calvet, M., E. Morenas-Rodriguez, G. Kleinberger, K. Schlepckow, M. A. Araque Caballero, N. Franzmeier, A. Capell, K. Fellerer, B. Nuscher, E. Eren, J. Levin, Y. Deming, L. Piccio, C. M. Karch, C. Cruchaga, L. M. Shaw, J. Q. Trojanowski, M. Weiner, M. Ewers, C. Haass and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging (2019). "Early increase of CSF sTREM2 in Alzheimer's disease is associated with tau related-neurodegeneration but not with amyloid-beta pathology." Mol Neurodegener 14(1): 1 (pp. 1-14).
Ulland, T. K., W. M. Song, S. C. Huang, J. D. Ulrich, A. Sergushichev, W. L. Beatty, A. A. Loboda, Y. Zhou, N. J. Cairns, A. Kambal, E. Loginicheva, S. Gilfillan, M. Cella, H. W. Virgin, E. R. Unanue, Y. Wang, M. N. Artyomov, D. M. Holtzman and M. Colonna (2017). "TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer's Disease." Cell 170(4): 649-663.e13.
Ulrich, J. D., D. M. Holtzman (2016). "TREM2 Function in Alzheimer's Disease and Neurodegeneration." ACS Chem Neurosci 20(7): 420-427.
Ulrich, J. D., T. K. Ulland, M. Colonna and D. M. Holtzman (2017). "Elucidating the Role of TREM2 in Alzheimer's Disease." Neuron 94(2): 237-248.
Wang, Y., M. Cella, K. Mallinson, J. D. Ulrich, K. L. Young, M. L. Robinette, S. Gilfillan, G. M. Krishnan, S. Sudhakar, B. H. Zinselmeyer, D. M. Holtzman, J. R. Cirrito and M. Colonna (2015). "TREM2 lipid sensing sustains the microglial response in an Alzheimer's disease model." Cell 160(6): 1061-1071.
Wu, R., X. Li, P. Xu, L. Huang, J. Cheng, X. Huang, J. Jiang, L. J. Wu and Y. Tang (2017). "TREM2 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury." Mol Brain 10(1): 20 (pp. 1-13).
Yeh, F. L., Y. Wang, I. Tom , L. C. Gonzalez, M. Sheng (2016). "TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia." Neuron 91(2): 328-340.
Yuan, P., C. Condello, C. D. Keene, Y. Wang, T. D. Bird, S. M. Paul, W. Luo, M. Colonna, D. Baddeley and J. Grutzendler (2016). "TREM2 Haplodeficiency in Mice and Humans Impairs the Microglia Barrier Function Leading to Decreased Amyloid Compaction and Severe Axonal Dystrophy." Neuron 90(4): 724-739.
본원에 인용된 모든 참조 문헌, 예를 들어 과학 간행물 또는 특허 출원 공개는 마치 각각의 참조 문헌이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 통합되도록 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Claims (50)
- 식 I의 화합물
I
또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중
X1은 (1) CH 또는 N이고 b는 단일 결합이거나; (2) X1은 C이고 b는 이중 결합이며;
X2는 CH2, CHF, CF2, O, 또는 NH이고;
식 중, 임의로, R5는 없고 X2CR6 기는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 5원 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 단 하나의 고리 원자 및 임의로 단 하나의 추가 N 고리를 함유하고, 6원 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 N 고리 원자만을 함유하고, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시로 임의 치환되고;
X3은 각각의 경우에 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
R2는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이고;
R4는 H 또는 C1-3알킬이고;
R5는 H 또는 C1-3알킬이고;
R6은 C2-6알킬, C1-6할로알킬, 2C1-3알킬아미노, -C(=O)O(C1-6알킬), C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중
(1) C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬은 C=O로 임의 치환되고;
(2) 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -(C1-3알킬)O(C1-3알킬), -(C1-3알킬)NH2, -(C1-3알킬)NH(C1-3알킬), -(C1-3알킬)N[(C1-3알킬)(C1-3알킬)], -CN, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 식 중
하위섹션 (2)의 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬은 OH로 임의 치환되고;
하위섹션 (2)의 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬, 및 -C(=O)O(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R7은 C5-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 페닐, 또는 6원 헤테로아릴이고; 추가로 R7은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
n은 0 또는 1이고; X1이 N이고 n이 0인 경우, X2는 NH 또는 O가 아닌, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물이 아닌, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
5-(5-클로로-3-메틸-2-피리디닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-메틸-3-페닐-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 또는
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 II의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
II. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 IIA의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
IIA. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 IIB의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
IIB. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X2는 CH2, CF2, 또는 O인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X2는 O인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 식 I의부분은
,
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, -CH2CF3, 시클로프로필, 또는 시클로헥실인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, 디메틸아미노, -C(=O)OCH2CH3, 임의 치환된 시클로프로필, 임의 치환된 시클로부틸, 임의 치환된 옥세타닐, 임의 치환된 아제티디닐, 임의 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의 치환된 피롤리디닐, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 이미다졸릴, 임의 치환된 1,3-옥사졸릴, 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴, 임의 치환된 티오페닐, 임의 치환된 티아졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 임의 치환된 피리다지닐, 또는 임의 치환된 피리미디닐인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, 디메틸아미노, -C(=O)OCH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄-2-일, 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일,페닐,
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 임의 치환된 C5-6시클로알킬, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 6원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 임의 치환된 C5-6시클로알킬, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 임의 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
n은 0인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
n은 1인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물은 표 A의 화합물인 화합물 또는 호변이성질체, 또는 표 A의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4(3H)-퀴나졸리논;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4(3H)-퀴나졸리논;
5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4(3H)-퀴나졸리논;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-시클로헥실-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-시클로프로필-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
± 5-(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)-2-메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도-[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,5R)-5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6S)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-시클로프로필-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-시클로부틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,6R)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,6R)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,6S)-2-시클로프로필-6-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((2R)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((2S)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((2S)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((2R)-2-옥세타닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(티오펜-3-일)모르폴리노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2-메틸-4-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-(5-플루오로-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6S)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,6R)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6S)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,6R)-2-메틸-6-(3-티오페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(4-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(4-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(4-클로로페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(4-클로로페닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(2-클로로-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-클로로-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
4-(4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-2-모르폴리닐)벤조니트릴;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(1,3-옥사졸-5-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(5-옥소-3-피롤리딘)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3-(디메틸아미노)-1-피페리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-(3-(1-아제티디닐)-1-피페리디닐)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3S)-3-(4-피리디닐)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((3R)-3-(4-피리디닐)-1-피페리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-(8-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5'-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메톡시-2',3'-디메틸-7,8-디히드로-5H-[6,7'-바이피리도[4,3-d]피리미딘]-4'(3'H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3R)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((3S)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-(3-(디플루오로메틸)-1-피롤리디닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(3-(3-피리디닐)-1-피롤리디닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1-플루오로-2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1,3-디플루오로-2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-메틸-2-프로파닐 3-(4-((2S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-2-모르폴리닐)-1H-피라졸-1-일)-1-아제티딘카르복실레이트;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-(1,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-에테닐-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(1-메틸-3-아제티디닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R)-2-(디플루오로메틸)-4-모르폴리닐)-2-메틸-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-페닐-4-모르폴리닐)-3-프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-시클로헥실-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-시클로펜틸-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
에틸 (2R,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트;
에틸 (2S,4S)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 및 에틸 (2R,4R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-(2-(6-메틸피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4R)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2R,4R)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S,4S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4R)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 및 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피리단-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 또는
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(3-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. - 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은
인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
- 약학적 조성물로서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제43항의 약학적 조성물.
- 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제43항의 약학적 조성물.
- 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환(prion disease), 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제43항의 약학적 조성물.
- 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제43항의 약학적 조성물의 용도.
- 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환(prion disease), 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제43항의 약학적 조성물의 용도.
- 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염의 ㅊ료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063019768P | 2020-05-04 | 2020-05-04 | |
| US63/019,768 | 2020-05-04 | ||
| PCT/US2021/030719 WO2021226135A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-05-04 | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230020983A true KR20230020983A (ko) | 2023-02-13 |
Family
ID=78468393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227042514A KR20230020983A (ko) | 2020-05-04 | 2021-05-04 | 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11718617B2 (ko) |
| EP (1) | EP4146220A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023524806A (ko) |
| KR (1) | KR20230020983A (ko) |
| CN (1) | CN116322696A (ko) |
| AU (1) | AU2021267161A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022022338A2 (ko) |
| CA (1) | CA3182541A1 (ko) |
| CL (1) | CL2022003041A1 (ko) |
| CO (1) | CO2022015927A2 (ko) |
| CR (1) | CR20220559A (ko) |
| CU (1) | CU20220065A7 (ko) |
| EC (1) | ECSP22089520A (ko) |
| IL (1) | IL297845A (ko) |
| MX (1) | MX2022013838A (ko) |
| PE (1) | PE20230609A1 (ko) |
| WO (1) | WO2021226135A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202334141A (zh) * | 2021-11-09 | 2023-09-01 | 美商維佳神經科學有限公司 | 作為骨髓細胞上表現之觸發受體２促效劑之雜環化合物及其使用方法 |
| TW202325290A (zh) * | 2021-11-09 | 2023-07-01 | 美商維佳神經科學有限公司 | 作為骨髓細胞上表現之觸發受體２促效劑之雜環化合物及其使用方法 |
| WO2024008722A2 (en) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Muna Therapeutics Aps | Trem2 modulators |
Family Cites Families (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| US2963481A (en) | 1959-11-27 | 1960-12-06 | Smith Kline French Lab | 6-pteridinecarboxylic acid esters |
| EP0743855A1 (en) | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| PT1028950E (pt) | 1997-10-28 | 2003-09-30 | Warner Lambert Co | Quinazolina-2,4-dionas 7-substituidas uteis como agentes antibacterianos |
| WO2002058695A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-08-01 | Merck & Co., Inc. | (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents |
| JP2003005355A (ja) | 2001-06-20 | 2003-01-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物 |
| WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
| EP1673092B1 (en) | 2003-10-17 | 2007-08-15 | 4 Aza Ip Nv | Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy |
| MXPA06005019A (es) | 2003-11-03 | 2006-07-06 | Warner Lambert Co | Nuevos inhibidores de la recaptacion de norpinefrina para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. |
| RU2358969C2 (ru) * | 2004-02-13 | 2009-06-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное |
| BRPI0508183B8 (pt) * | 2004-04-02 | 2021-05-25 | Prana Biotechnology Ltd | compostos neurologicamente ativos, seus usos, composição farmacêutica ou veterinária e processos para preparação dos mesmos |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
| WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
| KR100659088B1 (ko) | 2005-07-15 | 2006-12-21 | 삼성에스디아이 주식회사 | 디플루오로피리딘계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자 |
| US20080261974A1 (en) | 2005-09-23 | 2008-10-23 | Kevin J Duffy | Novel Chemical Compounds |
| WO2007103759A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
| US7855194B2 (en) | 2006-03-27 | 2010-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives |
| US20090318456A1 (en) | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
| US7635683B2 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
| MX2009001946A (es) | 2006-08-23 | 2009-03-05 | Kudos Pharm Ltd | Derivados de 2-metilmorfolin-pirido-, pirazo- y pirimido- pirimidina como inhibidores de mtor. |
| ES2442847T3 (es) | 2007-04-18 | 2014-02-13 | Amgen, Inc | Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa |
| CA2702315A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Astrazeneca Ab | Combination 059 |
| WO2009100406A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Topical formulations for the treatment of psoriasis |
| US8298825B1 (en) | 2008-08-25 | 2012-10-30 | The General Hospital Corporation | TGF-beta receptor inhibitors to enhance direct reprogramming |
| US20120021519A1 (en) | 2008-09-19 | 2012-01-26 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds |
| PT3135672T (pt) | 2008-10-10 | 2020-04-02 | Vm Discovery Inc | Composições e métodos para o tratamento distúrbios de utilização de álcool, dor e outras doenças |
| AU2010226829A1 (en) | 2009-03-18 | 2011-09-15 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| US8691187B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological disorders |
| WO2011014039A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device using the same |
| US20110124597A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-05-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules |
| CA2793299A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Merck Patent Gmbh | Morpholinylquinazolines |
| WO2011156889A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Trt Pharma Inc. | Novel modulators of nrf2 and uses thereof |
| CN102887895B (zh) | 2011-07-22 | 2016-08-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 |
| KR101497124B1 (ko) | 2011-11-28 | 2015-03-06 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기소자용 화합물, 이를 포함하는 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| ES2716811T3 (es) | 2012-02-08 | 2019-06-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas |
| CN103374021B (zh) | 2012-04-21 | 2015-10-28 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂 |
| WO2014146249A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
| WO2015017335A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindole compounds as modulators of rorc |
| WO2015086523A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Ucb Biopharma Sprl | Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity |
| KR20150080966A (ko) | 2014-01-02 | 2015-07-13 | 최돈수 | 유기 전기 발광 소자용 발광 재료, 이를 이용한 유기 전기 발광 소자 및 유기 전기 발광 소자용 재료 |
| KR20160060572A (ko) | 2014-11-19 | 2016-05-30 | 주식회사 엠비케이 | 유기 발광 화합물, 잉크 조성물, 유기 발광 소자 및 전자 기기 |
| US10403826B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-09-03 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| KR102600725B1 (ko) | 2015-08-11 | 2023-11-10 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 유기 전계발광 소자용 재료 |
| WO2017031427A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | 3-V Biosciences, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR |
| KR102606277B1 (ko) | 2016-04-06 | 2023-11-27 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 |
| US10573692B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-02-25 | Samsung Display Co., Ltd. | Organic light-emitting device having a sealing thin film encapsulation portion |
| KR20230130747A (ko) | 2016-04-15 | 2023-09-12 | 에피자임, 인코포레이티드 | Ehmt1 및 ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 |
| CN109906223A (zh) | 2016-10-04 | 2019-06-18 | 英安塔制药有限公司 | 异噁唑类似物作为fxr激动剂及其使用方法 |
| US11283028B2 (en) | 2016-10-05 | 2022-03-22 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Organic electroluminescent compound and organic electroluminescent device comprising the same |
| WO2018108110A1 (zh) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | 广州华睿光电材料有限公司 | 金属有机配合物及其应用、混合物、有机电子器件 |
| TW201843143A (zh) | 2017-03-13 | 2018-12-16 | 德商麥克專利有限公司 | 含有芳基胺結構之化合物 |
| WO2018169352A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Organic electroluminescent device |
| KR102335935B1 (ko) | 2017-03-22 | 2021-12-06 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| WO2018183923A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
| KR102389204B1 (ko) | 2017-04-18 | 2022-04-21 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| EP3612181A4 (en) | 2017-04-21 | 2021-01-06 | Epizyme, Inc. | COMBINATION THERAPIES WITH EHMT2 INHIBITORS |
| WO2018204765A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Pairnomix, Llc | Methods of treating epilepsy and kcnq2 related conditions |
| CA3067263A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral drugs |
| US20200275661A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-09-03 | Nippon Soda Co., Ltd. | Quinoline compound, and agricultural and horticultural fungicide |
| AU2018353139A1 (en) | 2017-10-18 | 2020-06-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using EHMT2 inhibitors in immunotherapies |
| EP3697400A4 (en) | 2017-10-18 | 2021-08-11 | Epizyme, Inc. | METHODS FOR THE USE OF EHMT2 INHIBITORS IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF BLOOD DISORDERS |
| CN108484680B (zh) | 2018-01-31 | 2020-12-11 | 马鞍山南京大学高新技术研究院 | 一类双硫代芳环/芳杂环磷酸化合物作为辅助配体的铱配合物 |
| WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US20200075870A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-03-05 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| CN109265457A (zh) | 2018-11-01 | 2019-01-25 | 中国药科大学 | 一种利用氧化芳构化构建吡啶并嘧啶二酮骨架的新方法 |
| EP3966208A4 (en) | 2019-05-10 | 2024-01-03 | Antidote Ip Holdings Llc | COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING CANCER |
| CN110283171A (zh) | 2019-07-17 | 2019-09-27 | 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 | 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用 |
| US11820783B2 (en) | 2019-09-06 | 2023-11-21 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
| CN111454265B (zh) | 2020-05-07 | 2021-08-24 | 宁波卢米蓝新材料有限公司 | 一种稠杂环化合物及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-05-04 IL IL297845A patent/IL297845A/en unknown
- 2021-05-04 PE PE2022002572A patent/PE20230609A1/es unknown
- 2021-05-04 CR CR20220559A patent/CR20220559A/es unknown
- 2021-05-04 CN CN202180045770.6A patent/CN116322696A/zh active Pending
- 2021-05-04 WO PCT/US2021/030719 patent/WO2021226135A1/en active Application Filing
- 2021-05-04 CA CA3182541A patent/CA3182541A1/en active Pending
- 2021-05-04 EP EP21799590.1A patent/EP4146220A1/en active Pending
- 2021-05-04 JP JP2022567488A patent/JP2023524806A/ja active Pending
- 2021-05-04 CU CU2022000065A patent/CU20220065A7/es unknown
- 2021-05-04 AU AU2021267161A patent/AU2021267161A1/en active Pending
- 2021-05-04 KR KR1020227042514A patent/KR20230020983A/ko unknown
- 2021-05-04 BR BR112022022338A patent/BR112022022338A2/pt unknown
- 2021-05-04 MX MX2022013838A patent/MX2022013838A/es unknown
-
2022
- 2022-11-03 CL CL2022003041A patent/CL2022003041A1/es unknown
- 2022-11-04 CO CONC2022/0015927A patent/CO2022015927A2/es unknown
- 2022-11-21 EC ECSENADI202289520A patent/ECSP22089520A/es unknown
- 2022-11-30 US US18/072,497 patent/US11718617B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-28 US US18/309,281 patent/US20240124446A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112022022338A2 (pt) | 2023-01-10 |
| AU2021267161A1 (en) | 2022-12-08 |
| ECSP22089520A (es) | 2023-02-28 |
| US20230144581A1 (en) | 2023-05-11 |
| CA3182541A1 (en) | 2021-11-11 |
| CL2022003041A1 (es) | 2023-07-14 |
| MX2022013838A (es) | 2023-02-22 |
| PE20230609A1 (es) | 2023-04-13 |
| EP4146220A1 (en) | 2023-03-15 |
| CR20220559A (es) | 2023-08-18 |
| JP2023524806A (ja) | 2023-06-13 |
| CN116322696A (zh) | 2023-06-23 |
| US11718617B2 (en) | 2023-08-08 |
| CO2022015927A2 (es) | 2023-01-26 |
| WO2021226135A1 (en) | 2021-11-11 |
| US20240124446A1 (en) | 2024-04-18 |
| IL297845A (en) | 2023-01-01 |
| CU20220065A7 (es) | 2023-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9822111B2 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer | |
| JP5433418B2 (ja) | 多環式化合物 | |
| KR20230020983A (ko) | 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 | |
| KR20230019822A (ko) | 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 | |
| KR102590310B1 (ko) | KEAP1-Nrf2 단백질간 상호작용 억제제 | |
| KR20160146778A (ko) | Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 | |
| US20180280377A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Compounds and Their Use in Treating Cancer | |
| MX2008015504A (es) | Profarmaco de compuesto de cinamida. | |
| EP3806958B1 (en) | 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt | |
| TWI644916B (zh) | 哌喃并二吡啶化合物 | |
| US20160002221A1 (en) | Substituted Pyridopyrazines as Syk Inhibitors | |
| EA028587B1 (ru) | Ариллактамные ингибиторы киназы | |
| TW202309029A (zh) | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 | |
| WO2023086799A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists | |
| WO2023086801A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use | |
| WO2023086800A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use |