KR20230019822A - 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 - Google Patents
골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 골수성 세포 2 상에서 발현되는 유발 수용체("TREM2")의 활성화에 유용한 식 I의 화합물을 제공한다.
I
본 개시는 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 용도, 및 예를 들어 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시는 식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
I
본 개시는 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 용도, 및 예를 들어 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시는 식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
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기술분야
본 개시는 골수성 세포 2 상에서 발현되는 유발 수용체("TREM2")의 활성화에 유용한 화합물을 제공한다. 본 개시는 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 용도, 및 예를 들어 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 추가로, 본 개시는 식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
소교세포는 뇌에 상주하는 선천 면역 세포이며, 중추 신경계에서 항상성 상태를 유지하는 데 중요하다. Hickman 등의2018 문헌, Li 및 Barres의 2018 문헌. 이들 상주하는 대식세포는 이들로 하여금 미세환경에서 변화를 감지하고 이들의 표현형을 변경하여 침입 병원균, 단백질독성 스트레스, 세포 손상, 및 건강할 때와 질환 상태에서 발생할 수 있는 다른 경색에 대한 반응을 매개할 수 있게 하는 다양한 수용체를 발현한다. Id. 소교세포는 뇌와 척수의 실질에 상주하며, 여기서 소교세포는 다른 유형의 교세포(Domingues 등의 2016 문헌, Liddelow 등의 2017 문헌, Shinozaki 등의 2017 문헌) 이외에도 뉴런 돌기(Paolicelli 등의 2011 문헌, Ikegami 등의 2019 문헌)인 뉴런 세포체(Cserep 등의 2019 문헌)와 상호작용하여, 다수의 생리학적 과정에서 역할을 한다. 자극에 반응하여 신속하게 증식하는 능력으로, 소교세포는 식균작용, 사이토카인/케모카인 방출, 항원 제시, 및 이동과 같은 골수 세포 기능을 특징적으로 나타낸다. Colonna 및 Butovsky의 2017 문헌. 소교세포의 보다 특화된 기능은 뉴런으로부터 시냅스를 제거하고, 뉴런 세포체를 둘러싼 영역을 조사하는 고도로 수지상으로 분기된(aborized) 세포 과정과 직접 통신하는 능력을 포함한다. Hong 등의 2016 문헌, Sellgren 등의 2019 문헌.
단일 세포 RNASeq 프로파일링을 통해 기술된 바와 같은 소교세포 및 이들의 다양한 상태의 가소성은 다양한 세포 표면 수용체 어레이로부터의 신호 전달을 통합함으로써 발생하는 것으로 여겨진다. Hickman 등의 2013 문헌. 집합적으로 소교세포 "센솜(sensome)"으로 알려진 이들 수용체는 세포내 신호전달, 신호전달의 활성화, 또는 활성화 억제를 담당하며, 시알산-결합 면역글로불린형 렉틴("SIGLEC"), 톨-유사 수용체("TLR"), Fc 수용체, 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인("NOD"), 및 퓨린성 G 단백질-결합 수용체와 같은 단백질 계열을 포함한다. Doens 및 Fernandez의 2014 문헌, Madry 및 Attwell의 2015 문헌, Hickman 및 El Khoury의 2019 문헌. 골수 계통의 다른 세포와 유사하게, 소교세포 센솜의 조성은 동적으로 조절되고, 중추 신경계("CNS")의 항상성 변화에 대한 표현형 반응을 유도하는 분자 패턴을 인식하도록 작용한다. Id. 뇌 소교세포에 의해 선택적으로 발현되는 수용체 중 하나는 TREM2이며, 이는 단일 통과 막관통 도메인, 세포외 줄기 영역, 및 리간드 상호작용을 담당하는 세포외 면역글로불린 가변("IgV")-유사 도메인으로 이루어진다. Kleinberger 등의2014 문헌. TREM2는 세포내 신호 전달-매개 도메인을 갖지 않으므로, TREM2가 어댑터 단백질 DAP10 및 DAP12와의 상호작용을 통해 리간드 인식 후 하류 신호 전달을 매개한다는 것을 생화학적 분석을 통해 예시한 적이 있다. Peng 등의 2010 문헌, Jay 등의 2017 문헌. 특히 TREM2/DAP12 복합체는 말초 대식세포 및 파골세포 외에도 소교세포 표현형에 대한 전-활성화로 특징지어질 수 있는 신호전달 단위로서 작용한다. Otero 등의 2012 문헌, Kobayashi 등의2016 문헌, Jaitin 등의 2019 문헌. 인지질, 세포 잔해, 아포지단백질, 및 수초(myelin)와 같은 리간드의 맥락에서 CNS에서 TREM2를 통한 신호전달을 연구한 적이 있다. Wang 등의 2015 문헌, Kober 및 Brett의 2017 문헌, Shirotani 등의2019 문헌. 기능적 TREM2 발현이 결여되었거나 돌연변이된 형태의 수용체를 발현하는 마우스에서, 핵심적으로 관찰된 것은 희소돌기아교세포 탈수초화, 뇌에서의 뇌졸중-유도 조직 손상, 및 생체내 단백질독성 세포함유물과 같은 손상에 대한 무딘 소교세포 반응이다. Cantoni 등의2015 문헌, Wu 등의2017 문헌.
TREM2 유전자좌에서 코딩 변이체는 인간 게놈 차원의 연관성 연구에서 후기 발병 알츠하이머병("LOAD")과 연관이 있었는데, 이는 수용체 기능 상실을 질환 위험의 증가와 연결시킨다. Jonsson 등의 2013 문헌, Sims 등의 2017 문헌. CD33, PLCg2, 및 MS4A4A/6A와 같이 CNS에서 소교세포에 의해 선택적으로 발현되는 다른 유전자의 유전적 변이는 이들이 LOAD 위험과 연관이 있다는 점에서 게놈 수준의 중요한 문제가 되었다. Hollingworth 등의 2011 문헌, Sims 등의 2017 문헌, Deming 등의2019 문헌. 종합적으로, 이들 유전적 소견은 LOAD에 있어서 소교세포 선천 면역 기능의 중요성을 강조하는 추정 생화학 회로에서 함께 연결된다. 또한, 인간 대상체의 뇌척수액(CSF)에서 가용성 형태의 TREM2("sTREM2")의 증가 또는 상승은 질환 진행 및 LOAD의 병리학적 특징(인산화된 타우를 포함함)의 출현과 연관이 있다. Suarez-Calvet 등의2019 문헌. 또한, 자연사 연구 및 인간 생물학 연구는 CSF에서의 베이스라인 sTREM2 수준이 종방향으로 모니터링된 코호트에서 측두엽 부피 소실 및 에피소드 기억 감소의 속도를 계층화할 수 있음을 나타낸다. Ewers 등의 2019 문헌.
LOAD에서 TREM2의 역할을 뒷받침하는 인간 유전적 증거에 추가하여, TREM2에서의 동형접합성 기능 상실 돌연변이는 경화성 백질뇌병증("PLOSL") 동반하는 다낭성 지방막 골이형성증 또는 나수-하코라병("NHD")으로 알려진 조기 발병 치매 증후군의 원인이다. Golde 등의2013 문헌, Dardiotis 등의2017 문헌. 이러한 진행성 신경퇴행성 질환은 일반적으로 30대에 나타나며, 교증(gliosis)을 동반하는 뇌에서의 수초 상실, 미해결 신경염증, 및 뇌 위축증을 병리학적 특징으로 한다. 일반적인 신경정신의학적 발현에 앞서 종종 골낭종 및 말초 골밀도 상실과 같은 골 이상이 선행한다. Bianchin 등의2004 문헌, Madry 등의2007 문헌, Bianchin 등의 2010 문헌. 골수 계통의 파골세포도 TREM2를 발현하는 것으로 알려져 있다는 점을 감안하면, 손목 및 발목 동통, 부종, 및 골절의 PLOSL 관련 증상은 TREM2가 CNS에서 소교세포와 평행한 정의된 신호전달 경로를 통해 골 항상성을 조절하는 작용을 할 수 있음을 나타낸다. Paloneva 등의 2003 문헌, Otero 등의 2012 문헌. TREM2 기능과 PLOSL 간의 연관성은 인간 신체에서 골수 세포 기능의 주요 생리학적 양태를 유지하는 데 있어서 수용체가 중요함을 예시하였다.
마우스를 대상으로 TREM2의 생물학을 모델링하기 위한 노력이 이루어져 왔고, 이는 LOAD-관련 TREM2 R47H 기능 상실 돌연변이 유전자이식 마우스에 추가하여 TREM2 녹아웃("KO") 마우스를 생성하도록 고무하였다. Ulland 등의 2017 문헌, Kang 등의2018 문헌. PLOSL의 신경학적 발현을 재현할 수는 없지만, TREM2 KO 마우스는 골 초미세구조에서 이상을 나타낸다. Otero 등의2012 문헌. TREM2 KO 또는 돌연변이체 마우스를 5XFAD 아밀로이드 생성 돌연변이 계통과 같은 가족성 알츠하이머병 배경을 가진 유전자이식 마우스와 교배시켰을 때, 현저한 표현형이 관찰되었다. Ulrich 등의2017 문헌. CNS에서 TREM2 기능 상실의 이러한 생체내 표현형은 플라크 부담(plaque burden)의 증가 및 소교세포 인자 SPP1 및 오스테오폰틴의 낮은 수준 분비를 포함하는데, 이들은 아밀로이드 병리에 대한 소교세포 반응의 특징이다. Ulland 등의 2017 문헌. 다른 설치류 연구는 TREM2의 상실이 플라크 주위의 소교세포 클러스터링의 감소 및 가족 AD 아밀로이드 모델에서 덜 다져진 플라크 형태의 출현으로 이어짐을 입증하였다. Parhizkar 등의2019 문헌. LOAD에서 관찰된 타우(Tau) 단백질 병리와 관련하여, 가족성 타우병증 마우스 모델은, TREM2 KO 마우스에서, 주입 지점으로부터 마우스 뇌 내로 병리학적 인간 타우 응집체의 확산이 강화되었음을 입증하였다. Leyns 등의2019 문헌. 또한, 노화 시나리오에서의 TREM2 KO 마우스를 사용한 단일 세포 RNASeq 연구, 5XFAD 가족성 알츠하이머병 모델 마우스, 및 근위축성 측색 경화증 SOD1 돌연변이 마우스 배경은, 소교세포 모집단 내에서 CNS 병리에 반응하여 보존된 표현형 형질전환 세트에게 TREM2 수용체 기능이 중요함을 나타낸다. Keren-Shaul 등의 2017 문헌.
TREM2 발현 수준이 상승된 설치류 모델에서, 5XFAD 유전자이식 마우스의 뇌 아밀로이드 병리는 플라크 부피 감소 및 형태 변경을 나타냈다. Lee 등의2018 문헌. 뇌 아밀로이드 병리와 관련된 면역조직학적 마커의 변화와 함께, 이양양성 신경돌기의 존재도 TREM2가 과발현될 때 약화되었다. Id. 따라서, TREM2의 약리학적 활성화는 신경 질환, 신경퇴행성 질환, 및 기타 질환을 치료하거나 예방하기 위한 관심 표적이다. 항-아밀로이드 및 항-타우 치료제를 통해 LOAD의 병리학적 특징을 표적화함으로써 질환 진행을 변경시키려는 많은 시도에도 불구하고, 예를 들어 LOAD의 유전적으로 연루된 신경면역 양태를 해결하기 위한 TREM2의 활성화제가 필요하다. 이러한 TREM2 활성화제는 치료제로서 사용하기에 적합할 수 있고, 알츠하이머병과 같은 질환에 대해 여전히 경감되지 않은 상당한 지속적 사회적 부담을 고려할 때 남아 있을 수 있다.
먼저, 식 I의 화합물
I
또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중
고리 A는 고리 A가 융합되는 6원 고리 시스템과 함께 다음 식의 이환 고리 시스템을 형성하고
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH2, CHF, CF2, O, 또는 NH이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
X5는 CH 또는 N이고;
X6은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 C1-3알킬이고;
R2는 H 또는 C1-3알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이고;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 2C1-3알킬아미노, -C(=O)O(C1-6알킬), C3-6 시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중
(1) C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬은 C=O로 임의 치환되고;
(2) 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -(C1-3알킬)O(C1-3알킬), -CN, C 2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 식 중
하위섹션 (2)의 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬은 OH로 임의 치환되고;
하위섹션 (2)의 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬, 및 -C(=O)O(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 및 C1-3할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 또는 C1-3알킬이고;
R7은 H, 할로겐, 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H 또는 C1-3알킬이고;
R9는 H 또는 C1-5알킬이고;
n은 0 또는 1이고; X1이 N이고 n이 0인 경우, X2는 NH 또는 O가 아니다.
둘째, 식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
셋째, 인간 TREM2의 기능 상실과 관련된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 전술한 것과 같은 식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
넷째, 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환(prion disease), 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 전술한 것과 같은 식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
도면은 본 발명을 예시하기 위해, 개시된 주제의 구현예를 보여준다. 그러나, 본 출원은 도면에 도시된 정확한 배열 및 구현예에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 실시예 192의 화합물 또는 항체 13E7을 투여한 후 24시간차에 마우스의 우측 피질에서 측정된 MCP-1(CCL2)의 농도를 대조군과 비교해 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)로서 표시되어 있다.
도 2는 실시예 192의 화합물 또는 항체 13E7을 투여한 후 24시간차에 마우스의 우측 피질에서 측정된 IP-10(CXCL10)의 농도를 대조군과 비교해 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 SEM으로서 표시되어 있다.
도 3은 실시예 192의 화합물 또는 항체 13E7을 투여한 후 24시간차에 마우스에서 채취한 혈장 샘플에서 측정된 IP-10(CXCL10)의 농도를 대조군과 비교해 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 SEM으로서 표시되어 있다.
이제 본 개시의 구현예를 상세히 참조한다. 본 개시의 소정의 구현예들이 기술되는 동안, 본 개시의 구현예가 기술된 구현예로 한정되도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 본 개시의 구현예를 참조하는 것은, 이들 구현예의 대안, 변형, 및 균등물이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시의 구현예의 사상 및 범주 내에 포함될 수 있는 것처럼 이들을 포함하도록 의도된다.
도 1은 실시예 192의 화합물 또는 항체 13E7을 투여한 후 24시간차에 마우스의 우측 피질에서 측정된 MCP-1(CCL2)의 농도를 대조군과 비교해 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)로서 표시되어 있다.
도 2는 실시예 192의 화합물 또는 항체 13E7을 투여한 후 24시간차에 마우스의 우측 피질에서 측정된 IP-10(CXCL10)의 농도를 대조군과 비교해 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 SEM으로서 표시되어 있다.
도 3은 실시예 192의 화합물 또는 항체 13E7을 투여한 후 24시간차에 마우스에서 채취한 혈장 샘플에서 측정된 IP-10(CXCL10)의 농도를 대조군과 비교해 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 SEM으로서 표시되어 있다.
이제 본 개시의 구현예를 상세히 참조한다. 본 개시의 소정의 구현예들이 기술되는 동안, 본 개시의 구현예가 기술된 구현예로 한정되도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 본 개시의 구현예를 참조하는 것은, 이들 구현예의 대안, 변형, 및 균등물이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시의 구현예의 사상 및 범주 내에 포함될 수 있는 것처럼 이들을 포함하도록 의도된다.
구현예 1로서 본원에 제공되는 것은 식 I의 화합물
I
또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중
고리 A는 고리 A가 융합되는 6원 고리 시스템과 함께 다음 식의 이환 고리 시스템을 형성하고
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH2, CHF, CF2, O, 또는 NH이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
X5는 CH 또는 N이고;
X6은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 C1-3알킬이고;
R2는 H 또는 C1-3알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이고;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 2C1-3알킬아미노, -C(=O)O(C1-6알킬), C3-6 시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중
(1) C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬은 C=O로 임의 치환되고;
(2) 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -(C1-3알킬)O(C1-3알킬), -CN, C 2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 식 중
하위섹션 (2)의 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬은 OH로 임의 치환되고;
하위섹션 (2)의 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬, 및 -C(=O)O(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 및 C1-3할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 또는 C1-3알킬이고;
R7은 H, 할로겐, 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H 또는 C1-3알킬이고;
R9는 H 또는 C1-5알킬이고;
n은 0 또는 1이고; X1이 N이고 n이 0인 경우, X2는 NH 또는 O가 아니다.
구현예 2로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 하기 화합물이 아니다:
4-(3-플루오로-1-아제티디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,3-디플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘; 또는
2-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온.
구현예 3으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 II의 화합물이다
II.
구현예 4로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIA의 화합물이다
IIA.
구현예 5로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIB의 화합물이다
IIB.
구현예 6으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIC의 화합물이다
IIC;
구현예 7로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IID의 화합물이다
IID.
구현예 8로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 구현예 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIE의 화합물이다
IIE.
구현예 9로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X1은 CH이다.
구현예 10으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X1은 N이다.
구현예 11로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X2는 CH2, CF2, 또는 O이다.
구현예 12로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X2는 O이다.
구현예 13으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~12 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X3은 CH이다.
구현예 14로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~12 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X3은 N이다.
구현예 15로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X4는 CH이다.
구현예 16으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X4는 N이다.
구현예 17로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~16 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X5는 CH이다.
구현예 18로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~16 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X5는 N이다.
구현예 19로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~18 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X6은 CH이다.
구현예 20으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~18 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
X6은 N이다.
구현예 21로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~20 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R1은 H 또는 메틸이다.
구현예 22로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~20 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R1은 H이다.
구현예 23으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R2는 H 또는 메틸이다.
구현예 24로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R2는 H이다.
구현예 25로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~24 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R3은 H 또는 메틸이다.
구현예 26으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~24 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R3은 H이다.
구현예 27로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~26 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 C1-6알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
구현예 28로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~26 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
구현예 29로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~26 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 메틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 
구현예 30으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~26 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 
이다.
구현예 31로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~30 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환된다.
구현예 32로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~30 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 -CH2CH2CF3, 임의 치환된 C3-6시클로알킬, 임의 치환된 스피로[3.3]헵타닐, 임의 치환된 스피로[5.2]옥타닐, 임의 치환된 
, 임의 치환된 시클로펜트-1-엔-1-일, 임의 치환된 시클로헥스-1-엔-1-일, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피리디닐, 치환된 아지리딘-1-일, 치환된 피롤리딘-1-일, 치환된 아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환된 피페리딘-1-일, 또는 치환된 -OCH2-(C3-4시클로알킬)이다.
구현예 33으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~30 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 -CH2CH2CF3, 
구현예 34로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~33 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 H, 염소, 또는 메틸이다.
구현예 35로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~33 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 H, 염소, 또는 메틸이다.
구현예 36으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~33 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R6은 H 또는 메틸이다.
구현예 37로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~36 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 H, 메틸, 또는 에틸이다.
구현예 38로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~36 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R7은 H 또는 메틸이다.
구현예 39로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~38 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R8은 H 또는 메틸이다.
구현예 40으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다.
구현예 41로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
n은 0이다.
구현예 42로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
n은 1이다.
구현예 43으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-(테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
7-메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(6-메틸-3-피리디닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-(2-(테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-((1R,5S)-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3-메톡시-1-아제티디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)-1-아제티디닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(시스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(트랜스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-디메틸프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(시스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(트랜스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프테리딘;
4-(4-클로로-2-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4,4-디메틸-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-((3R)-3-플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-((3S)-3-플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,3-디플루오로-1-피롤리딘)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,3-디메틸-1-피롤리딘)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[3,4-b]피라진;
7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸-5-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[3,4-b]피라진;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-5-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(((1S)-2,2-디메틸시클로프로필)메톡시)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
6-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-((2S)-2-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-(2-프로파닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3S)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3R)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4,4-디플루오로-1-시클로헥센-1-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((4R)-4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥센-1-일)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((4S)-4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥센-1-일)프테리딘;
4-(1-시클로펜텐-1-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-시클로헥실-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-4-(시스-4-메틸시클로헥실)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-4-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-시클로펜틸-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-3-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)이소퀴놀린;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)퀴나졸린;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)퀴나졸린;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)퀴녹살린;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)퀴녹살린;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)퀴녹살린;
4-(트랜스-4-클로로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-에틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-6-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘; 또는
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진.
구현예 44로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 45로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 46으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 47로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 48로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 49로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 50으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 51로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 다음과 같다:
구현예 52로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
구현예 53으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
구현예 54로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIc의 화합물이며:
구현예 55로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIId의 화합물이며:
구현예 56으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVa의 화합물이며:
구현예 57로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVb의 화합물이며:
구현예 58로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVc의 화합물이며:
구현예 59로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va의 화합물이며:
구현예 60으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vb의 화합물이며:
구현예 61로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vc의 화합물이며:
구현예 62로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIa의 화합물이며:
구현예 63으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIb의 화합물이며:
구현예 64로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIc의 화합물이며:
구현예 65로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VII의 화합물이며:
구현예 66으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIa의 화합물이며:
구현예 67로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIb의 화합물이며:
구현예 68로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIc의 화합물이며:
구현예 69로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IXa의 화합물이며:
구현예 70으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IXb의 화합물이며:
구현예 71로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IXc의 화합물이며:
구현예 72로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 X의 화합물이며:
구현예 73으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 XI의 화합물이며:
구현예 74로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1 또는 2에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 XII의 화합물이며:
구현예 75로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~74 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이다.
구현예 76으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~74 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H이다.
구현예 77로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~74 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 메틸이다.
구현예 78로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중, R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
구현예 79로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중, R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 헤테로아릴이다.
구현예 80으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 메틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 
구현예 81로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 메틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 
구현예 82로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 
이다.
구현예 83으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 
이다.
구현예 84로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 
이다.
구현예 85로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 
이다.
구현예 86으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~77 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R4는 
이다.
구현예 87로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환된다.
일부 구현예에서, R5는 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C5-8스피로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C5-8트리시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 시클로펜트-1-엔-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 시클로헥스-1-엔-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아지리딘-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피롤리딘-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피레리딘-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이다.
구현예 88로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R5는 -CH2CH2CF3, 임의 치환된 C3-6시클로알킬, 임의 치환된 스피로[3.3]헵타닐, 임의 치환된 스피로[5.2]옥타닐, 임의 치환된 
, 임의 치환된 시클로펜트-1-엔-1-일, 임의 치환된 시클로헥스-1-엔-1-일, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피리디닐, 치환된 아지리딘-1-일, 치환된 피롤리딘-1-일, 치환된 아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환된 피페리딘-1-일, 또는 치환된 -OCH2-(C3-4시클로알킬)이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH2CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 C3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 스피로[3.3]헵타닐이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 스피로[5.2]옥타닐이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 
이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 시클로펜트-1-엔-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 시클로헥스-1-엔-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 아지리딘-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 피롤리딘-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 피페리딘-1-일이다. 일부 구현예에서, R5는 임의 치환된 -OCH2-(C3-4시클로알킬)이다.
구현예 89로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 -CH2CH2CF3, 
구현예 90으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 -CH2CH2CF3, 
구현예 91로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R5는 임의 치환된 페닐이다.
구현예 92로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
구현예 93으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
구현예 94로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 95로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 96으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 97로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 98로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R5는 임의 치환된 C3-6시클로알킬, 임의 치환된 스피로[3.3]헵타닐, 임의 치환된 스피로[5.2]옥타닐, 또는 임의 치환된 
이다.
구현예 99로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
구현예 100으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 101로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 102로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 103으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R5는 임의 치환된 시클로펜트-1-엔-1-일 또는 임의 치환된 시클로헥스-1-엔-1-일이다.
구현예 104로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 105로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R5는 임의 치환된 피리디닐이다.
구현예 106으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
이다.
구현예 107로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R5는 치환된 아지리딘-1-일, 치환된 피롤리딘-1-일, 치환된 아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 또는 치환된 피페리딘-1-일이다.
구현예 108로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
구현예 109로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~86 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중
R5는 
또는 
이다.
구현예 110으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H, 염소, 또는 메틸이다.
구현예 111로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H 또는 메틸이다.
구현예 112로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H이다.
구현예 113으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 메틸이다.
구현예 114로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~113 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R7은 H, 메틸, 또는 에틸이다.
구현예 115로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~113 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R7은 H이다.
구현예 116으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~113 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R7은 메틸이다.
구현예 117로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~113 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R7은 에틸이다.
구현예 118로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H 또는 메틸이고, R7은 H 또는 메틸이다.
구현예 119로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H 또는 메틸이고, R7은 메틸이다.
구현예 120으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H이고, R7은 메틸이다.
구현예 121로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 메틸이고, R7은 메틸이다.
구현예 122로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 Cl이고, R7은 메틸이다.
구현예 123으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 H이고, R7은 에틸이다.
구현예 124로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다.
구현예 125로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R9는 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다.
구현예 126으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 127로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
또는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 128로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
또는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 129로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
또는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 130으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 131로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 132로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 133으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 메틸이다.
구현예 134로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~125 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R2는 H 또는 메틸이고; R4는 
이고; R5는 
이고; R9는 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필이다.
구현예 135로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~131 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 화합물의 적어도 하나의 수소 원자는 중수소 원자이다.
구현예 136으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~131 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 화합물의 적어도 하나의 C1-C6알킬 기는 적어도 하나의 중수소 원자로 치환된다.
구현예 137로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6은 -CD3이다.
구현예 138로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R7은 -CD3이다.
구현예 139로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중 R6 및 R7은 모두 -CD3이다.
구현예 140으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단,
R4가 
이고 R2가 H인 경우, R5는 
R4가 
이고 R2가 H인 경우, R5는 
구현예 141로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 142로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 143으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 144로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단,
R4가 
인 경우, R5는 
이 아니고;
R4가 
이고 R2가 H인 경우, R5는 
이 아니며;
R4가 
인 경우, R5는 
또는 
이 아니다.
구현예 145로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R4가 
인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 146으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 147로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 
이거나; R2가 메틸일 때 R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 148로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단,
R6이 Me이고 R2가 H인 경우, R5는 
이 아니며;
R2 및 R6 모두가 H인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 149로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R2가 H인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 150으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va 또는 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 151로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va 또는 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 152로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va 또는 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 153으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R2가 H인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 154로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 Me이고
단, R5는 
이 아니다.
구현예 155로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 156으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 157로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 Me이고;
단, R2가 H인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 158로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
또는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R5는 
이 아니다.
구현예 159로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 -CH2CH2CF3, 
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R4는 
이 아니다.
구현예 160으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
또는 
이고;
R5는 -CH2CH2CF3, 
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 161로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 Me이고 R4는 
이거나;
R2는 H이고 R4는 
또는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단,
R5는 
이 아니고;
R4가 
인 경우, R5는 
또는 
이 아니고;
R4가 
인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 162로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단,
R4가 
인 경우, R5는 
이 아니고;
R4가 
인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 163으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IIIb의 화합물이며:
식 중
R2는 Me이고 R4는 
이거나;
R2는 H이고 R4는 
또는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, 
인 경우, R5는 
이 아니고;
R4가 
인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 164로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 Me, Cl, 또는 에틸이다.
구현예 165로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 Me, Cl, 또는 에틸이다.
구현예 166으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 IVa의 화합물이며:
식 중
R2는 H 또는 메틸이고;
R4는 
이고;
R5는 
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 Me, Cl, 또는 에틸이다.
구현예 167로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
또는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R5는 
이 아니다.
구현예 168로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 169로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Va의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
또는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 170으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R5는 
이 아니다.
구현예 171로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R4가 
인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 172로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 Vb의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
이고, R5는 
또는 
이거나;
R4는 
이고, R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 173으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
또는 
이고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이고;
단, R4가 
인 경우, R5는 
이 아니다.
구현예 174로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 175로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1, 2, 또는 3에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 VIIIa의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 
또는 
이고;
R5는 
이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸이다.
구현예 176으로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 XII의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 C1-6알킬, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R9는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
구현예 177로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서 화합물은 식 XII의 화합물이며:
식 중
R2는 H이고;
R4는 메틸, 
이고;
R5는 
이고;
R9는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
본 발명의 예시적인 화합물은 아래 표 A에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 표A에 제시된 화합물이다. 구현예 178로서 본원에서 제공되는 것은 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 A] 예시적인 화합물
일부 구현예에서, 본 발명은 표 A에 도시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
전술한 내용은 단지 본 개시의 특정 양태를 요약한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 개시를 제한하는 것으로 의도되거나 그렇게 간주되어서는 안된다.
제형 및 투여 경로
본원에 개시된 화합물을 기술된 용도로 단독으로 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 일반적으로 투여되는 화합물은 약학적 조성물 내에 활성 성분으로 존재할 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 희석제, 담체, 보조제 등, 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 포함하는 약학적 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Volume I and Volume II, 22판, Loyd V. Allen Jr.(ed.), Philadelphia, PA, Pharmaceutical Press, 2012; Pharmaceutical Dosage Forms (Vol. 1-3), Liberman 등 (Eds.), Marcel Dekker, New York, NY, 1992; Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), Arthur H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 2000; Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms (Drug Discovery), first edition, GD Tovey (ed.), Royal Society of Chemistry, 2018 참조. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
본원에 개시된 화합물(들)은 임의의 적합한 경로를 통해, 이러한 경로에 적합한 약학적 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 본원에 제시된 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구, 점막, 국소, 경피, 직장, 폐, 비경구, 비강내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 피하, 설하, 근육내, 흉골내, 질내, 또는 주입 기술에 의해, 종래의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 투여량 단위 제형으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은, 예를 들어 정제, 저작성 정제, 미니정제, 당의정, 알약, 비드, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 과립, 분말, 캔디, 패치, 크림, 겔, 봉지, 미세침 어레이, 시럽, 가향 시럽, 주스, 점적, 주사 용액, 유화액, 마이크로에멀젼, 연고, 에어로졸, 수성 현탁액, 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 만들어진다.
구현예 179로서 본원에서 제공되는 것은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
구현예 180으로서 본원에서 제공되는 것은 의약으로서 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
약학적으로 허용 가능한 조성물
일부 구현예에 따르면, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TREM2 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 활성화시키는 데 유효한 양이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TREM2 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 활성화시키는 데 유효한 양이다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 환자에게 경구 투여하도록 제형화된다.
본 개시의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질, 또는 이식된 저장조를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여되거나, 복강내 투여되거나, 정맥내 투여된다. 본 개시의 조성물의 멸균 주사식 형태는 수성 현탁액 또는 유성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사식 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사식 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여, 임의의 무자극성(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사제를 제조하는 데 유용한데, 이는 지방산, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전이 올리브유 또는 피마자유와 같이 약학적으로 허용 가능한 천연 오일이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 유화액 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 흔히 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 고형분, 액상, 또는 다른 투여 형태를 제조하는 데 흔히 사용되는 Tweens, Spans, 및 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 제형화를 목적으로 사용될 수도 있다.
본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액, 또는 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구 투여 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 일반적으로, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제도 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액을 사용해야 하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제, 향미제, 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
대안적으로, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있는데, 부형제는 실온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액체이므로, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하게 된다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환과 같이, 특히 치료 표적이 국소 도포에 의해 쉽게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 국소 투여될 수도 있다. 이들 영역 또는 기관 각각에 적절한 국소 제형은 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적절한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 사용될 수도 있다.
국소 도포의 경우, 제공된 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 및 물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올, 및 물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
안과적 사용의 경우, 제공된 약학적으로 허용 가능한 조성물은 등장성 pH 조절된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로서 제형화되거나, 바람직하게는, 염화 벤질알코늄과 같은 보존제가 포함되거나 포함되지 않은 등장성 pH 조절된 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용의 경우, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 탄화플루오로르, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
단일 투여 형태의 조성물을 생산하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 본 개시의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01~100 mg/kg(체중)/일의 화합물의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 배설 속도, 병용 약물, 및 치료 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 조성물 중 본 개시의 화합물의 양은 조성물 중의 특정 화합물에 따라서도 달라질 것이다.
사용 방법
본원에서 논의된 바와 같이("정의" 섹션 참조), 본원에 기술된 화합물은 모든 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 개시에서 제공된 방법 및 용도의 범주 또한 이러한 모든 형태를 사용하는 방법 및 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본원에 제공된 화합물은 포유류, 설치류 등을 포함하여 반려 동물, 희귀 반려 동물, 및 가축의 수의과적 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어 말, 개, 및 고양이를 포함하는 동물을 본원에 제공된 화합물로 치료할 수 있다.
임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 다음을 주목한다: TREM2는 포식작용, 증식, 생존, 및 염증성 사이토카인의 생성 조절을 포함하여 여러 골수 세포 과정에 관여하였다. Ulrich 및 Holtzman 2016 문헌. 최근 몇 년 동안, TREM2는 여러 질환과 관련이 있었다. 예를 들어, TREM2 및 DAP12 모두에서의 돌연변이는 골 낭종, 근육 감소, 및 탈수초 표현형을 특징으로 하는 상염색체 열성 장애인 나수-하콜라 질환과 관련이 있었다. Guerreiro 등의 2013 문헌. 보다 최근에, TREM2 유전자의 변이체는 알츠하이머병(AD) 및 전두측두엽 치매를 포함하는 다른 형태의 치매의 위험 증가와 관련이 있었다. Jonsson 등의 2013 문헌, Guerreiro, Lohmann 등의 2013 문헌, 및 Jay, Miller 등의2015 문헌. 특히, R47H 변이체는 범 게놈 연구에서 후기 발병 AD에 대한 위험 증가와 연관이 있는 것으로 식별되었는데, (전 연령의 모집단을 대상으로 한) 조정된 오즈비(adjusted odds ratio)는 2.3으로, 알츠하이머병에 대한 ApoE와 유전적 연관성에 이어서 두 번째로 강력한 것이다. R47H 돌연변이는 TREM2 단백질의 세포외 lg V-세트 도메인에 상주하며, 지질 결합과 자멸 세포 및 Abeta의 흡수에 영향을 미치는 것으로 나타났는데(Wang 등의 2015 문헌; Yeh 등의 2016 문헌), 이는 질환과 관련된 기능 상실을 시사한다. 또한, R47H 돌연변이가 있는 AD 환자의 뇌와 R47H 돌연변이가 없는 AD 환자의 뇌의 사후 비교는 돌연변이의 담체에 대한 신규한 소교세포의 장벽기능 상실을 뒷받침하며, R47H 담체 소교세포는 플라크를 압축하고 이들의 확산을 제한하는 능력의 감소를 추정적으로 입증한다. Yuan 등의 2016 문헌. 프리온 질환, 다발성 경화증, 및 뇌졸중의 동물 모델에서 소교세포증 장애가 보고되었는데, 이는 TREM2가 병리 또는 중추 신경계의 손상에 대한 반응으로 소교세포증을 지지하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. Ulrich 및 Holtzman 2016 문헌. 또한, TREM2의 녹다운은 시험관 내에서 a-syn-유도성 염증 반응을 악화시키고, 생체 내에서 AAV-SYN에 반응하여 도파민성 뉴런 상실을 악화시키는 것으로 나타났는데(파킨슨병 모델), 이는 손상된 소교 TREM2 신호전달이 소교 활성화 상태를 조절함으로써 신경퇴행을 악화시킨다는 것을 시사한다. Guo 등의 2019 문헌. 다양한 동물 모델 또한, 톨 유사 수용체(TLR) 신호전달이 대식세포에 의한 전염증성 사이토카인의 지속적인 발현을 통해 류마티스 관절염(RA)의 발병기전(pathogenesis)에 중요하다는 것을 시사한다. TREM2/DAP12를 통한 신호 전달은 MAPK(Erk1/2) 활성화를 감소시킴으로써 TLR 반응을 억제하는데, 이는 TREM2 활성화가 TLR 유발성 RA 발병기전의 음성 조절자로서 작용할 수 있음을 시사한다. Huang 및 Pope의 2009 문헌.
TREM2 활성의 결핍이 대식세포 및 소교세포 기능에 영향을 미친다는 것을 나타내는 데이터를 고려하면, 본원에 개시된 화합물은 전술한 것들과 같은 장애, 후술하는 구현예, 및 보다 일반적으로는 신경퇴행성 장애에 특히 유용하다.
구현예 181로서 본원에서 제공되는 것은 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 182로서 본원에서 제공되는 것은 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 183으로서 본원에서 제공되는 것은 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 184로서 본원에서 제공되는 것은 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 185로서 본원에서 제공되는 것은 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 186으로서 본원에서 제공되는 것은 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 파킨슨병이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 류머티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 알츠하이머병이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 나수-하콜라병이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 전두측두엽 치매이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 다발성 경화증이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 프리온 질환이다. 일부 구현예에서, 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태는 뇌졸중이다.
CSF1R
CSF1R은 주로 최근까지 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)로도 알려진 사이토카인 콜로니 자극 인자 1(CSF-1)에 대한 세포 표면 수용체이며, 중추 신경계의 소교세포를 포함하여, 단핵 식세포의 생존, 증식, 분화, 및 기능을 조절한다. CSF1R은 고도로 당화된 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 티로신-키나아제 도메인으로 구성된다. CSF-1이 CSF1R에 결합하면 수용체 동종이량체가 형성되고, 이어서 세포질 도메인, 특히 Syk에서 여러 개의 티로신 잔기가 자가 인산화된다. 뇌에서, CSF1R은 소교세포에서 주로 발현된다. CSF1R +/- 환자의 소교세포는 고갈되고 세포자멸사 증가가 나타나는 것으로 밝혀졌다(Oosterhof 등의 2018 문헌).
본 발명은 TREM2 작용제의 투여가 CSF1R에서 돌연변이를 갖는 세포에서 소교세포의 상실을 구제할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. TREM2 작용제 항체 4D9는, 배지 내 M-CSF의 수준이 5 ng/mL로 감소될 때 ATP 발광(세포 수 및 활성의 척도)을 투여량 의존적 방식으로 증가시키고(Schlepckow 등의 문헌[EMBO Mol Med., 2020]), TREM2 작용제 AL002c는, M-CSF가 완전히 배지로부터 제거될 때 ATP 발광을 증가시키는 것으로 이전에 나타났다(Wang 등의 문헌[J. Exp. Med.; 2020, 217(9): e20200785]). 이러한 소견은 TREM2 작용성이 CSF1R 리간드의 농도 감소로 인한 CSF1R 신호 전달의 결핍을 보상할 수 있음을 시사한다. 아밀로이드 병리의 5xFAD 쥣과 알츠하이머병 모델에서, 야생형 동물의 뇌에서 소교세포를 거의 완전히 제거하는 CSF1R 억제제의 투여량은 아밀로이드 플라크 주위에 클러스터링된 생존 소교세포를 보여준다(Spangenberg 등의 문헌[Nature Communications 2019]). 플라크 아밀로이드는 TREM2에 대한 리간드인 것으로 과거에 입증된 적이 있으며, 아밀로이드와 소교세포의 결합은 TREM2에 의존적인 것으로 나타났다(Condello 등의 문헌[Nat Comm., 2015]). 본 발명은, CSF1R 억제제가 존재할 때 소교세포를 구제한 것이 TREM2의 활성화이고, 이러한 효과는 CSF1R 돌연변이로 인한 소교세포 상실로 고통받고 있는 환자에서도 관찰된다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 이용 가능한 기술 분야에서 이전에 교지되거나 제안된 적이 없다.
현재까지, CSF1R 키나아제 도메인의 돌연변이가 CSF1R 활성을 감소시키는 세포에서 소교세포 상실을 구제할 수 있는 것이 CSF1R 억제제의 존재 또는 CSF1R 리간드의 결핍이 아니라 TREM2 작용성임을 보여준 이전 연구는 없었다. 또한, CSF1R 돌연변이로 인한 소교세포 상실을 TREM2 작용성을 통한 역전시키는 것이 CSF1R 돌연변이에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 교지하거나 시사한 이전 연구는 없었다.
축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS) 또는 색소성 정염성 백질이영양증(POLD)으로서 이전에 인식된, 축삭 구상체 및 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP)은 상염색체 우성 중추신경계 질환으로서, 질환을 앓고 있는 환자에서 가변적인 거동, 인지, 및 운동 기능 변화의 형태로 그 징후가 나타난다. ALSP는 자기 공명 영상으로 볼 수 있는 반점형 뇌 백질 이상을 특징으로 한다. 그러나, 임상 증상 및 MRI의 변화는 ALSP에 특이적이지 않고, 나수-하콜라병(NHD) 및 AD를 포함하는 다른 신경학적 병태의 경우 흔한 것이어서, ALSP의 진단과 치료는 매우 어렵다.
최근의 연구를 통해 ALSP는 환자가 CSF1R의 키나아제 도메인에서 이형접합성 기능 상실 돌연변이를 지니는 멘델 장애라는 것이 밝혀졌는데, 이는 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)/CSF1R 축에 대한 신호 전달 수준이 감소하였음을 시사한다(Rademaker 등의 문헌[Nat Genet 2012]; Konno 등의 문헌[Neurology 2018]). 일 양태에서, 본 발명은 TREM2 경로의 활성화가 CSF1R +/- ALSP 환자에서 소교세포 상실을 구제함으로써, 소교세포 세포자멸사를 예방하여 ALSP 병태를 치료할 수 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
구현예 187로서 본원에서 제공되는 것은, 콜로니 자극 인자 1 수용체(대식세포 콜로니 자극 인자 수용체/M-CSFR, 또는 분화 클러스터 115/CD115로도 알려진 CSF1R)의 기능 장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 188로서 본원에서 제공되는 것은, 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP), 축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS), 색소성 정염성 백질이영양증(POLD), 소아 발병형 백질뇌병증, 소교세포의 선천성 부재, 또는 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화증(BANDDOS)을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 189로서 본원에서 제공되는 것은, CSF1R의 기능 장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 190으로서 본원에서 제공되는 것은, 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP), 축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS), 색소성 정염성 백질이영양증(POLD), 소아 발병형 백질뇌병증, 소교세포의 선천성 부재, 또는 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화증(BANDDOS)을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 191로서 본원에서 제공되는 것은, CSF1R의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 CSF1R의 기능에 영향을 미치는 CSF1R 유전자에서의 돌연변이의 존재를 포함하는 진단에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 구현예에서, CSF1R 유전자에서의 돌연변이는 CSF1R 활성의 감소 또는 CSF1R 활성의 중단을 유발하는 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 이형접합성 CSF1R 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 동형접합성 CSF1R 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 csf1r 유전자의 스플라이스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 csf1r 유전자의 미스센스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 촉매 키나아제 도메인에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 면역글로불린 도메인에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 엑토도메인에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 활성 변화(예: 증가, 감소, 또는 중단)로 인한 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R의 활성 감소 또는 중단에 의한 질환 또는 장애이다. 질환 또는 장애에서 변하는 CSF1R 관련 활성은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 소교세포 기능의 감소 또는 상실; 소교세포 세포자멸사 증가; Src 신호전달의 감소; Syk 신호전달의 감소; 소교세포 증식의 감소; 세포 잔해에 대한 소교세포 반응의 감소; 식균작용의 감소; 및 자극에 대한 반응으로서 사이토카인의 방출 감소. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 CSF1R 기능을 완전히 중단시킨다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 CSF1R 기능을 부분적으로 상실시키거나 CSF1R 활성을 감소시킨다.
구현예 192로서 본원에서 제공되는 것은, 착색된 아교세포를 동반한 성인 발병형 백질뇌병증(ALSP), 축삭 구상체를 동반한 유전성 미만성 백질뇌병증(HDLS), 색소성 정염성 백질이영양증(POLD), 소아 발병형 백질뇌병증, 소교세포의 선천성 부재, 또는 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화증(BANDDOS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 HDLS 및 POLD 둘 다를 포괄하고 대체하는 명칭인 ALSP를 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CSF1R에서의 동형접합성 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 소아 발병형 백질뇌병증을 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 소교세포의 선천성 부재를 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 뇌 이상 신경퇴행 및 이상골경화(BANDDOS)를 치료하거나 예방한다.
구현예 193으로서 본원에서 제공되는 것은, 나수-하콜라병, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 근위축성 측색 경화증(ALS), 파킨슨병, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 프리온 질환, 뇌졸중, 골다공증, 골화석증, 골경화증, 골격 이형성증, 골형성이상, 파일병(Pyle disease), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증, 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 열성 동맥병증, 뇌망막 혈관병증, 또는 이염성 백질이영양증을 치료하거나 예방하는 방법이며, 여기서 전술한 질환 또는 장애 중 어느 하나는 CSF1R 기능장애를 나타내거나 CSF1R의 기능에 영향을 미치는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 환자에서 존재하고, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
ABCD1
ABCD1 유전자는 부신백질이영양증 단백질(ALDP)을 생산하도록 지시한다. ABCD1(ALDP)은 Xq28에 맵핑된다. ABCD1은 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체 상과의 구성원이다. 상과는 대사 산물, 지질과 스테롤, 및 약물을 포함하여 매우 다양한 기질을 세포외 및 세포내 막에 걸쳐 전위시키는 막 단백질을 함유한다. ALDP는 퍼옥시좀(peroxisome)이라 불리는 세포 구조의 막 내에 위치한다. 퍼옥시좀은 세포 내의 작은 주머니로, 많은 유형의 분자를 가공한다. ALDP는 매우 긴-사슬 지방산(VLCFA)이라 불리는 지방 군을 퍼옥시좀 내로 운반하고, 이들은 퍼옥시좀 내에서 분해된다. ABCD1은 소교세포에서 고도로 발현되므로, 소교세포 기능장애 및 다른 세포 유형과의 밀접한 상호작용이 신경퇴행성 과정에 적극적으로 참여하는 것이 가능하다(Gong 등의 문헌[Annals of Neurology. 2017; 82(5):813-827]). 심각한 소교세포 상실 및 손상은 ABCD1 돌연변이를 가진 대뇌형 x-연관 ALD(cALD) 환자에서의 초기 특징인 것으로 나타났다(Bergner 등의 문헌[Glia. 2019; 67: 1196-1209]). 또한, ABCD1-결핍은, 항염증 반응의 불완전한 확립에 반영되는 골수 계통 세포의 가소성 손상을 초래하여, 뇌 부신백질이영양증에서 파괴적이고 급속히 진행되는 탈수초화에 기여할 가능성이 있는 것으로 나타났다(Weinhor 등의 문헌[BRAIN 2018: 141; 2329-2342]). 이러한 소견은 X-연관 부신백질이영양증 환자에서 수초 파괴를 예방하거나 중단시키기 위한 중요한 치료 표적으로서의 소교세포/단핵구/대식세포를 강조한다.
본 발명은 TREM2 작용제의 투여가 ABCD1 유전자에서 돌연변이를 갖는 세포에서 소교세포의 상실을 구제할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. TREM2 작용제 항체 4D9는, 배지 내 M-CSF의 수준이 5 ng/mL로 감소될 때 ATP 발광(세포 수 및 활성의 척도)을 투여량 의존적 방식으로 증가시키고(Schlepckow 등의 문헌[EMBO Mol Med., 2020]), TREM2 작용제 AL002c는, M-CSF가 완전히 배지로부터 제거될 때 ATP 발광을 증가시키는 것으로 이전에 나타났다(Wang 등의 문헌[J. Exp. Med.; 2020, 217(9): e20200785]). 이러한 소견은 TREM2 작용성이 ABCD1 기능의 결핍을 보상하여 소교세포의 활성화, 증식, 주화성을 지속시키고, 항염증 환경을 유지시키고, ABCD1의 감소 및 VLCFA의 축적에 의해 야기되는 성상세포증을 감소시킬 수 있음을 시사한다. 본 발명은, ABCD1 돌연변가 존재하고 VLCFA가 증가할 때 TREM2가 소교세포를 구제할 수 있고, 이러한 효과는 ABCD1 돌연변이로 인한 소교세포 상실로 고통받고 있는 환자에서도 관찰될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 이용 가능한 기술 분야에서 이전에 교지되거나 제안된 적이 없다.
현재까지, TREM2 작용성이 ABCD1에서의 돌연변이가 존재하고 VLCFA가 증가하는 세포에서 소교세포 상실을 구제할 수 있음을 보여준 이전 연구는 없었다. ABCD1 돌연변이로 인한 소교세포 상실을 TREM2 작용성을 통한 역전시키는 것이 ABCD1 돌연변이에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 교지하거나 시사한 이전 연구는 없었다.
구현예 194로서 본원에서 제공되는 것은, ATP-결합 카세트 수송체 1(ABCD1)의 기능장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 195로서 본원에서 제공되는 것은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD), 구형 세포 백질이영양증(크라베병으로도 알려짐), 이염성 백질이영양증(MLD), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 백질 소실 질환(VWM), 알렉산더병, 취약한 X-연관 진전 운동실조 증후군(FXTAS), 성인 발병형 상염색체 우성 백질이영양증(ADLD), 및 X-연관 샤르코-마리-투스 질환(CMTX)을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 196으로서 본원에서 제공되는 것은, ABCD1의 기능장애와 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 197로서 본원에서 제공되는 것은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD), 구형 세포 백질이영양증(크라베병으로도 알려짐), 이염성 백질이영양증(MLD), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 백질 소실 질환(VWM), 알렉산더병, 취약한 X-연관 진전 운동실조 증후군(FXTAS), 성인 발병형 상염색체 우성 백질이영양증(ADLD), 및 X-연관 샤르코-마리-투스 질환(CMTX)을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 198로서 본원에서 제공되는 것은, ABCD1의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 ABCD1의 기능에 영향을 미치는 ABCD1 유전자에서의 돌연변이의 존재를 포함하는 진단에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 구현예에서, ABCD1 유전자에서의 돌연변이는 ABCD1 활성의 감소 또는 ABCD1 활성의 중단을 유발하는 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 이형접합성 ABCD1 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 동형접합성 ABCD1 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 유전자에서의 스플라이스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 유전자에서의 미스센스 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1의 활성 변화(예: 증가, 감소, 또는 중단)에 기인하는 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1의 활성 감소 또는 중단에 기인하는 질환 또는 장애이다. 질환 또는 장애에서 변하는 ABCD1 관련 활성은, 지방산 및/또는 지방 아실-CoA의 퍼옥시좀 유입 및 부신백질이영양증 단백질(ALDP)의 생산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 ABCD1 기능을 완전히 중단시킨다. 일부 구현예에서, 기능 상실 돌연변이는 ABCD1 기능을 부분적 상실시키거나 ABCD1 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1에서의 동형접합성 돌연변이에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경퇴행성 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 기능 장애에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 신경퇴행성 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 면역학적 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 ABCD1 기능 장애에 의해 야기된 및/또는 이와 연관된 면역학적 장애이다.
구현예 199로서 본원에서 제공되는 것은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD), 구형 세포 백질이영양증(크라베병으로도 알려짐), 이염성 백질이영양증(MLD), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 백질 소실 질환(VWM), 알렉산더병, 취약한 X-연관 진전 운동실조 증후군(FXTAS), 성인 발병형 상염색체 우성 백질이영양증(ADLD), 및 X-연관 샤르코-마리-투스 질환(CMTX)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 질환 중 어느 하나는 ABCD1 기능장애를 나타내거나 ABCD1의 기능에 영향을 미치는 유전자에서 돌연변이를 갖는 환자에서 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 X-연관 부신백질이영양증(x-ALD)을 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, x-ALD는 대뇌형 x-연관 ALD(cALD)이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자가 ABCD1 기능에 영향을 미치는 하나 이상의 ABCD1 유전자에서 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀진 애디슨병을 치료하거나 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자가 ABCD1에서 기능상실 돌연변이를 갖는 애디슨병을 치료하거나 예방한다.
구현예 200으로서 본원에서 제공되는 것은 나수-하콜라병, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 근위축성 측색 경화증(ALS), 또는 파키슨병을 치료하거나 예방하는 방법이며, 여기서 전술한 질환 또는 장애 중 어느 하나는 ABCD1 기능장애를 나타내거나 ABCD1의 기능에 영향을 미치는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 환자에서 존재하고, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
자폐 스펙트럼 장애
TREM2 결핍 마우스는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 연상시키는 증상을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Filipello 등의 문헌[Immunity, 2018, 48, 979-991]). 또한, 자가포식성 Aatg7 유전자의 소교세포 고갈은 시냅스 가지치기(synaptic pruning)에 결함을 초래하고, 수지상 척추 밀도를 증가시키고, ASD를 나타내는 비정상적인 사회적 상호작용 및 반복적인 거동을 초래한다(Kim 등의 문헌[Molecular Psychiatry, 2017, 22, 1576-1584]). 추가 연구에 따르면, 손상된 시냅스 가지치기에 의해 야기되었을 가능성이 있는, 사후 ASD 뇌에서 검출된 수지상 스핀 밀도의 증가가 회로 저연결성 및 거동 결함을 초래하고, 다수의 신경발달 질환의 잠재적 기원인 것으로 나타났다(Tang 등의 문헌[Neuron, 2014, 83, 1131-1143]). 임의의 특정 이론에 제한되고자 하는 것은 아니지만, 이러한 소견은 TREM2 활성화가 소교세포 고갈을 역전시켜, ASD와 같은 신경발달 질환의 중심인 결함 있는 시냅스 가지치기를 바로잡을 수 있음을 시사한다. 본 발명은, 본 발명의 화합물을 사용하는 TREM2의 활성화가 ASD를 앓고 있는 대상체에서 소교세포를 구제할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이러한 발견은 이용 가능한 기술 분야에서 이전에 교지되거나 제안된 적이 없다.
구현예 201로서 본원에서 제공되는 것은, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물이다.
구현예 202로서 본원에서 제공되는 것은, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 203으로서 본원에서 제공되는 것은, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 구현예 1~178 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 179에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 자폐증을 치료한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아스퍼거 증후군을 치료한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 TREM2의 활성을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 TREM2와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 단계는 생체 내에서 이루어진다. 일부 구현예에서, TREM2는 인간 TREM2이다.
병용 요법
치료 대상 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제가 본 개시의 화합물 및 조성물과 병용으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는 "치료 중인 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
소정의 구현예에서, 제공된 조합 또는 이의 조성물은 또 다른 치료제와 병용으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 개시된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계, 및 본원에 기술된 것과 같은 하나 이상의 추가 치료제의 유효량을 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나의 추가 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 2개의 추가 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 개시된 화합물과 추가 치료제의 조합은 상승적으로 작용한다.
본 개시의 조합과 조합될 수 있는 제제의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중에 대한 치료제.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합(combination, combined)" 및 이와 관련된 용어는 본 개시에 따라 치료제들이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시의 조합은 또 다른 치료제와 별도의 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 해당 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 정상적으로 투여될 양을 초과하지는 않을 것이다. 바람직하게는, 현재 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 해당 제제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
하나 이상의 다른 치료제는 다중 투여 요법의 일부로서, 본 개시의 화합물 또는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제는 본 개시의 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요업으로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 개시의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로, 또는 서로 일정 시간 간격을 두고, 예를 들어 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 개시의 화합물 또는 조성물은 다중 투여 요법으로서 24시간을 초과하는 시간 간격을 두고 투여된다.
일 구현예에서, 본 개시는 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여되거나, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적절한 치료제는 이하에서 더욱 상세히 기술된다. 소정의 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 후에 투여될 수 있다.
정의
다음의 정의는 본 개시의 범주를 이해하는 것을 돕기 위해 제공된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 또는 청구범위에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 변수가 화학식에서 1회를 초과하여 발생하는 경우, 각각의 발생에 대한 정의는 다른 모든 발생 시의 정의와 독립적이다. 화학 구조 및 화학 명칭이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다. 본 개시의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics(101 개정판)의 원소 주기율표에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2005], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure", 8th Ed., Ed.: Smith, M.B., John Wiley & Sons, New York: 2019]에 기술되어 있으며, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
입체이성질체
본 개시의 화합물은, 예를 들어 이중 결합, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자, 및 회전이 제약된 결합을 함유할 수 있으므로, 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체(E/Z)), 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 회전장애이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 개시의 범주는, 입체화학이 구체적으로 식별되지 않는 한, 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 이에는 (전체적으로 또는 부분적으로) 본원에 개시된 임의의 화학 구조의 입체이성질체적 순수 형태(예를 들어 기하학적 순수, 거울상이성질체적 순수, 부분입체이성질체적 순수, 및 회전장애이성질체적 순수 형태) 및 입체이성질체 혼합물(예를 들어 기하 이성질체의 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 부분 입체이성질체 혼합물, 및 회전장애이성질체 혼합물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 혼합물)이 포함된다.
구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 구조의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 구조의 표시된 입체이성질체만을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, (1R)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산은 (1R,2R)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산 및 (1R,2S)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산을 포함하는 것을 의미한다. 물결선으로 도시된 결합은 두 입체이성질체가 모두 포함된다는 것을 나타낸다. 이는 분자의 결합에 수직으로 도시된 물결선과 혼동되어서는 안되는데, 결합에 수직인 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착점을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적 순수" 화합물은 해당 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 화합물의 하나의 입체이성질체(예를 들어 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 회전장애이성질체)를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체 순수 화합물은 화합물의 거울상인 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이고, 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체 순수 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체 순수 화합물은 화합물의 약 80중량% 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 20중량% 이하의 다른 입체이성질체, 화합물의 약 90중량% 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 10중량% 이하의 다른 입체이성질체, 화합물의 약 95중량% 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 5중량% 이하의 다른 입체이성질체, 또는 화합물의 약 97중량% 초과의 하나의 입체 이성질체 및 화합물 약 3% 이하의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 임의의 화합물의 입체이성질체 순수 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 입체이성질체 순수 형태의 용도를 포함한다. 또한, 본 개시는 본원에 개시된 임의의 화합물의 입체이성질체 혼합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물 또는 입체이성질체 혼합물의 용도를 포함한다. 이들 입체이성질체 또는 이의 혼합물은 당업계에 잘 알려진 방법 및 본원에 개시된 방법에 따라 합성될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 키랄 컬럼 또는 키랄 용해제와 같은 표준 기술을 사용하여 용해될 수 있다. 예를 들어 Jacques 등의 문헌[Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; Wilen 등의 문헌[Tetrahedron 33:2725; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 Wilen의 문헌[Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, page 268 (Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조.
호변이성질체
당업자에 의해 알려진 바와 같이, 본원에 개시된 소정의 화합물은 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 화학 구조가 하나의 호변이성질체 형태를 나타내는 데에만 사용될 수 있기 때문에, 편의상, 주어진 구조식의 화합물을 지칭하는 것은 상기 구조식의 다른 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 다음은 식 I의 화합물의 호변이성질체를 예시한 것으로서, 식 중 고리 A는 고리 A가 융합되는 6원 고리 시스템과 함께 식 
의 이환 고리 시스템을 형성하며, 식 중 R9는 H이다:
따라서, 본 개시의 범주는 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
동위원소 표지된 화합물
또한, 본 개시의 범주는 본원에 개시된 화합물의 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소 표지된 화합물, 예컨대 식 I의 화합물을 포함하며, 식 중 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수를 갖되 원자 질량 또는 질량 수는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자로 치환된다. 본원에 개시된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H와 같은 수소 동위원소, 11C, 13C, 및 14C와 같은 탄소 동위원소, 36Cl과 같은 염소 동위원소, 18F와 같은 불소 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소 동위원소, 15O, 17O, 및 18O와 같은 산소 동위원소, 32P와 같은 인산 동위원소, 및 35S와 같은 황 동위원소를 포함한다. 식 I의 소정의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬(3H) 및 탄소-14(14C)는, 이들이 쉽게 혼입될 수 있고 손쉬운 검출 수단이라는 점을 고려했을 때 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소(2H 또는 D)와 같은 동위원소로 치환하는 것은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 유리할 수 있다. 11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은, 예를 들어 표적 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 제조되거나, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 일반 합성 반응식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
용매화물
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지된 형태, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화된 형태 또는 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본원에 기술된 것과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한, 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 "수화물"로서 지칭된다.
따라서, 본 개시의 범주는 본원에 개시된 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지된 형태, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 용매를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
기타 정의
본 섹션에서는 본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 용도의 범주를 설명하는 데 사용되는 추가 용어가 정의될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-3알킬", "C1-5알킬", 및 "C1-6알킬"은 각각 1 내지 3개, 1 내지 5개, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. C1-3알킬, C1-5알킬, 또는 C1-6알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 세크-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-4알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기는 직선형 및 분지형 모이어티 둘 다를 포함한다. C2-4알케닐의 대표적인 예는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 부테닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-6시클로알킬"은 환형 프레임워크가 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소환 분자를 지칭한다. C3-5시클로알킬의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "디C1-3알킬아미노"는 -NR*R**을 지칭하며, 식 중 R* 및 R**은 본원에서 정의된 것과 같은 C1-3알킬을 독립적으로 나타낸다. 디C1-3알킬아미노의 대표적인 예는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-3알콕시" 및 "C1-6알콕시"는 -OR#을 지칭하며, 식 중 R#은 본원에서 정의된 것과 같은 C1-3알킬기 및 C1-6알킬기를 각각 나타낸다. C1-3알콕시 또는 C1-6알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 및 부톡시를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 -F, -CI, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
화학 기에 대한 또 다른 용어의 접두어로서 본원에서 사용되는 용어 "할로"는 하나 이상의 수소 원자가 본원에서 정의된 것과 같은 할로겐으로 치환되는 화학 기의 변형을 지칭한다. 할로겐은 각각의 경우 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 용어 "C1-6할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 것과 같은 C1-6알킬을 지칭한다. C1-6할로알킬의 대표적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCl, -CH2CF3, -CFHCF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -CF(CHF2)2, 및 -CH(CH2F)(CF3)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, 용어 "C1-6할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 것과 같은 C1-6알콕시를 지칭한다. C1-6할로알콕시의 대표적인 예는 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCl, -OCH2CF3, -OCFHCF3, -OCF2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF(CHF2)2, 및 -OCH(CH2F)(CF3)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "5원 헤테로아릴" 또는 "6원 헤테로아릴"은 N, S, 및 O로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 함유하고 임의로 하나 이상의 고리 탄소 원자(들) 대신에 1개 또는 2개의 고리 N 원자를 추가로 함유하는 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는 5원 또는 6원 탄소 고리를 지칭한다. 5원 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 6원 헤테로아릴의 대표적인 예는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 및 피리다질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-6헤테로시클로알킬"은, 환형 프레임워크가 3 내지 6개의 탄소를 갖고, 하나의 탄소 원자가 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되는 포화 탄소환 분자를 지칭한다. C3-6헤테로시클로알킬 기가 C6헤테로시클로알킬인 경우, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환된다. C3-6헤테로시클로알킬의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C5-8스피로알킬"은 2개의 고리가 단일 공통 탄소 원자를 통해 연결되는 이환 고리 시스템을 지칭한다. C5-8스피로알킬의 대표적인 예는 스피로[2.2]펜타닐, 스피로[3.2]헥사닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[3.4]옥타닐, 및 스피로[2.5]옥타닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C5-8트리시클로알킬"은 3개의 시클로알킬 고리 모두가 동일한 2개의 고리 원자를 공유하는 삼환 고리 시스템을 지칭한다. C5-8트리시클로알킬의 대표적인 예는 트리시클로[1.1.1.013]펜타닐, 
, 트리시클로[2.1.1.014]헥사닐, 트리시클로[3.1.1.015]헥사닐, 및 트리시클로[3.2.1.015]옥타닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
단독으로 사용되거나 "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부분으로서 사용될 때의 "아릴"이라는 용어는 총 4 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환 또는 이환 고리 시스템으로서, 시스템 내 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 시스템 내 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유하는 단환 또는 이환 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시의 소정의 구현예에서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고(이에 한정되지는 않음), 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"의 범주 내에 포함되는 것은 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등에 융합되는 기이다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아랄콕시"와 같은 더 큰 모이어티의 일부분으로서 사용될 때의 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 환형 배열로 공유된 6, 10, 또는 14개의 ð 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가하여 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"의 맥락에서 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 특히 포함하지만 이에 한정되지는 않고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리디닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"은 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴 고리, 지환족 고리, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환 또는 이환일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환기를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 어느 하나는 임의 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 부분과 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의 치환된다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 "치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의 치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 명시된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실행 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한"은, 소정의 구현예에서, 본원에 기술된 목적 중 하나 이상을 위한 화합물의 생산, 검출, 회수, 정제, 및 사용을 가능하게 하는 조건을 거쳤을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 대상체, 특히 인간에서 사용되도록 일반적으로 인정되는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 부모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 치환될 때; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염. 이러한 염의 추가 예는 Berge 등의 문헌[J. Pharm. Sci. 66(1):1-19 (1977)]에서 확인할 수 있다. Stahl 등의 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition (2011)]도 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 약학적 조성물 또는 제형을 제조하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 염과 조합될 수 있는 광범위한 성분을 지칭한다. 통상적으로, 부형제는 희석제, 착색제, 비히클, 유착 방지제, 활택제, 붕해제, 향미제, 코팅제, 결합제, 감미제, 윤활제, 흡착제, 보존제 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 영장류, 젖소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 및 마우스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 및 포유동물을 지칭한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 또는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할, 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.
본 개시는 실시예 A3 및 A4를 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물은 TREM2 표적 결합에 대해 항-TREM2 항체와 비교하여 시험된다. 예시적인 항-TREM2 항체는 그 전체가 참조로서 본원에 통합되는 PCT 출원 공개 WO2018/195506A1에 개시된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TREM2 항체는 본원에서 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR2, 및 VH-CDR3으로서 지칭되는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는 가변 영역(VH)을 포함하는 중쇄(HC), 및 본원에서 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3으로서 지칭되는 3개의 상보성 결정 영역을 갖는 가변 영역(VL)을 포함하는 경쇄(LC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TREM2 항체의 CDR의 아미노산 서열은 아미노산 서열 SYWIG(서열번호 1)를 갖는 VH-CDR1, 아미노산 서열 IIYPGDADARYSPSFQG(서열번호 2)를 갖는 VH-CDR2, 아미노산 서열 RRQGIFGDALDF(서열번호 3)를 갖는 VH-CDR3, 아미노산 서열 RASQSVSSNLA(서열번호 4)를 갖는 VL-CDR1, 아미노산 서열 GASTRAT(서열번호 5)를 갖는 VL-CDR2, 및 아미노산 서열 LQDNNFPPT(서열번호 6)를 갖는 VL-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TREM2 항체는 서열번호 7과 서열이 상응하는 VH 사슬; 및 서열번호 8과 서열이 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TREM2 항체는 서열번호 9에 따른 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 10에 따른 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체 Ab-1이다.
[표 B] 항-TREM2 항체 서열
일반 합성 절차
본원에 제공된 화합물은 본 섹션 및 다음 섹션에 기술된 절차에 따라 합성될 수 있다. 본원에 기술된 합성 방법은 단지 예시적인 것이며, 본원에 개시된 화합물은 당업자가 이해하는 바와 같이 대안적인 합성 전략을 사용하여 대안적인 경로에 의해 합성될 수도 있다. 본원에 제공된 일반적인 합성 절차 및 특정 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 방식으로도 본 개시의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
일반적으로, 식 I의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응식에 사용된 임의의 변수는 달리 명시되지 않는 한 식 I에 대해 정의된 것과 같은 변수이다. 모든 출발 물질은, 예를 들어 Merck Sigma-Aldrich Inc. 및 Enamine Ltd.로부터 상업적으로 이용할 수 있는 것이거나 당업계에 알려진 것이고, 일반적인 기술을 사용하는 알려진 절차를 사용해 합성할 수 있다. 출발 물질은 본원에 개시된 절차를 통해서 합성할 수도 있다. 본 섹션에서 논의된 반응식에 적합한 반응 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 및 시약은 본원에 제공된 실시예에서 확인할 수 있다. 이하에서 사용되는 바와 같이, Z는 이탈기이며, 할로겐(예를 들어 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 요오드화물), 설포네이트(예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트), 디아조늄 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 이하에서 사용되는 바와 같이, 소정의 구현예에서, Y는 유기금속 결합 시약 기이며, 보론산 및 에스테르, 유기주석, 및 유기아연 시약을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
반응식 1
당업자가 이해할 수 있듯이, 상기 합성 반응식 및 대표적인 실시예들은 본 출원에서 기술되고 청구된 화합물이 합성될 수 있는 모든 수단의 포괄적인 목록을 포함하도록 의도되지는 않는다. 추가의 방법이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 전술한 다양한 합성 단계를 대안적인 순번 또는 순서로 수행하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
본원에 기술된 화합물에 대한 정제 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피(예를 들어 액상 및 기상), 추출, 증류, 분쇄, 및 역상 HPLC를 포함한다.
본 개시는, 최종적으로 원하는 화합물을 수득하기 전에, 기술된 합성 절차로부터 생산된 구조체를 포함하는 "중간체" 화합물을 추가로 포함하되, 단리되었는지 인시츄로 생성되었는지 단리되지 않았는지 여부와 무관하게 포함한다. 이들 중간체는 본 개시의 범주에 포함된다. 이러한 중간체 화합물의 예시적인 구현예는 아래의 실시예에 제시되어 있다.
실시예
본 섹션은 식 I의 화합물 및 이를 제조하는 방법의 구체적인 실시예를 제공한다.
약어 목록
일반 분석 및 정제 방법
본 섹션에서는 본원에 제공된 특정 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 분석 방법 및 정제 방법에 대한 설명이 제공된다.
크로마토그래피:
달리 명시되지 않는 한, 미정제 생성물 함유 잔기는, 플래쉬 실리카(SiO2)로 미리 채워진 Biotage 브랜드 실리카 겔 컬럼 또는 역상 플래쉬 실리카(C18)를 통해 미정제 물질 또는 농축물을 통과시키고, 표시된 것과 같은 용매 구배로 컬럼으로부터 생성물을 용리하여 정제하였다. 예를 들어, 실리카 겔(0~40% EtOAc/헥산)에 대한 설명은, 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc의 용매 구배를 사용하여 실리카로 충진된 컬럼으로부터 용리함으로써 생성물을 수득하였다는 것을 의미한다. 일부 실험에서, 플래쉬 크로마토그래피는 Teledyne Isco 기기 상에서 미리 충진된 일회용 SiO2 고정상 컬럼을 사용하여 수행하되, 용리액 유속 범위는 15 내지 200 mL/분이었고, UV는 254 및 220 nm에서 검출하였다.
분취 HPLC 방법:
이와 같이 표시된 경우, 본원에 기술된 화합물은 다음 두 가지 HPLC 컬럼 중 하나를 사용하는 Waters Fractionlynx 반-분취 HPLC-MS 시스템을 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제한 것이다: (a) Phenominex Gemini 컬럼(5 마이크론, C18, 150x30 mm) 또는 (b) Waters X-select CSH 컬럼(5 마이크론, C18, 100x30 mm).
기기를 통과하는 일반적인 런은 다음을 포함하며, 조건은 최적의 분리를 달성하도록 가변될 수 있다: 10분에 걸쳐 물(0.1% 포름산 포함) 중 10%(v/v) 내지 100% MeCN(0.1% v/v 포름산 포함)의 선형 구배를 사용해 45 mL/분의 유속으로 용리함.
분취 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 방법:
이와 같이 표시된 경우, 본원에 기술된 화합물은 다음 두 가지 키랄 SFC 컬럼 중 하나를 사용하는 키랄 SFC를 통해 정제한 것이다: (a) Chiralpak IG 2x25 cm, 5 μm 또는 (b) Chiralpak AD-H 2x15 cm, 5 μm.
기기를 통과하는 일반적인 런은 다음을 포함하며, 조건은 최적의 분리를 달성하도록 가변될 수 있다: 초임계 CO2 중 30 내지 80% EtOH의 용매 혼합물을 사용하여 30 내지 120 mL/분의 유속(F)으로 용리함.
대안적으로, 일부 CP 분석-SFC 실험을 다음 조건 하에 SFC Method Station(Thar, Waters)을 이용해 수행하였다: 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 유속: 4.0 ml/분, 역압: 120 Bar, 검출 파장: 214 nm.
다른 런의 경우, 일부 CP 분취-SFC 실험을 다음 조건 하에 SFC-80(Thar, Waters)을 이용해 수행하였다: 컬럼 온도: 35℃, 이동상(예시): CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 유속: 80 g/분, 역압: 100 bar, 검출 파장: 214 nm. 분취 CP 방법: 산성 역상 MPLC: 기기 유형: Reveleris?? 분취 MPLC; 컬럼: Phenomenex LUNA C18(3) (150x25 mm, 10μ); 유속: 40 mL/분; 컬럼 온도: 실온; 용리액 A: 물 중 0.1% (v/v) 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 중 0.1% (v/v) 포름산; 표시된 구배 및 파장 사용.
양성자 NMR 스펙트럼:
달리 명시되지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 300, 400, 또는 500 Mhz에서 Bruker NMR 기기를 이용하거나 400 Mhz에서 Varian NMR 기기를 이용해 수집하였다. 이와 같이 특성화된 경우, 관찰된 모든 양성자는 기준으로서 내부 용매 피크를 사용하여 테트라메틸실란(TMS)으로부터 백만분율(ppm) 다운필드로서 보고된다. 모든 NMR은 약 25
에서 수집하였다.
질량 분광 (MS)
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질, 중간체, 및/또는 예시적인 화합물에 대한 모든 질량 스펙트럼 데이터는 [M+H]+ 분자 이온을 갖는 질량/전하(m/z)로서 보고된다. 보고된 분자 이온은 Waters Acquity UPLC/MS 시스템 또는 Gemini-NX UPLC/MS 시스템을 사용하여 전기분무 검출 방법(일반적으로 ESI MS로서 지칭됨)에 의해 수득하였다. 브롬 등과 같은 동위원소 원자를 갖는 화합물은 당업자가 이해하는 바와 같이, 검출된 동위원소 패턴에 따라 일반적으로 보고된다.
화합물 명칭
본원에 개시되고 기술된 화합물은 Biovia Pipeline Pilot 또는 ChemDraw Professional 17.0과 함께 제공된 IUPAC 명명 기능을 사용하여 명명하였다.
특정 실시예
본 섹션에는 본원에 제공된 화합물의 특정 실시예를 합성하는 절차가 제공된다. 모든 출발 물질은, 달리 표시되지 않는 한, Sigma-Aldrich Inc.로부터 상업적으로 이용할 수 있는 것이거나 당업계에 알려진 것이고, 일반적인 기술을 사용하는 알려진 절차를 사용해 합성할 수 있다.
실시예의 합성
방법 1
실시예 1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘
DMSO(0.813 mL) 중 2-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸프테리딘(중간체 13)(0.0754 g, 0.244 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.063 g, 0.085 mL, 0.488 mmol)의 용액에 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA)(0.049 g, 0.293 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM과 H2O로 나누었다. 유기상을 분리하고 진공 하에 농축시키고, 미정제물을 DCM 중 0~10% MeOH(+1%NH3)의 구배로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘을 수득하였다(0.0694 g, 0.158 mmol, 64.7% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.74 (br d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 4.77 (br d, J=12.6 Hz, 1 H), 4.64 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.54 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H). m/z (ESI, +ive ion): 440.0 (M+H)+.
방법 2
실시예 129: 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진
10 mL 바이알에 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진(중간체 32)(0.154 g, 0.5 mmol), (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린(Enamine, Inc.)(0.128 g, 0.600 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.323 g, 0.437 mL, 2.500 mmol), 및 DMSO(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc와 H2O로 나누었다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 중간체(0.106 g, 0.25 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시키고, 3-요오드옥세탄(92 mg, 0.5 mmol) 및 Cs2CO3(163 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc와 H2O로 나누었다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.55 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 5.51 - 5.61 (m, 1 H), 4.87 - 4.94 (m, 4 H), 4.58 - 4.65 (m, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 4.24 - 4.29 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.09 - 3.14 (m, 1 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 2.63 - 2.68 (m, 3 H). m/z (ESI, +ive ion): 481.0 (M+H)+.
방법 3
실시예 130: 4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘
단계 1: (S)-4-(4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(8 mL) 중 2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘(중간체 54, 270 mg, 0.892 mmol) 및 DIEA(0.3 mL, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(164 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 반응물 덩어리를 100℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 Reveleris C18 컬럼(구배: 0% 내지 55% CH3CN/H2O, 30분)을 사용하여 역상 분취 HPLC로 정제하여 (S)-4-(4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 황색 고형분으로서 수득하였다(300 mg, 0.692 mmol, 65.5% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.72 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=10.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.66 (td, J=11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.19 (q, J=14.7, 13.6 Hz, 2 H), 2.59 (d, J=11.4 Hz, 8 H), 2.14 (dt, J=4.7, 2.4 Hz, 2 H), 1.51 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 0.98 (s, 6 H).
단계 2: 4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘 및 (2S)-4-(4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-7,8-디하이드로프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(20 mL) 중 (S)-4-(4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(0.27 g, 0.623 mmol)에 이어서 10% Pd/C(0.265 g, 2.491 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 가스 분위기(풍선 압력) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물과 과도하게 환원된 부산물의 약 1:1 혼합물 ((2S)-4-(4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-7,8-디하이드로프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(20 mL) 중 4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘 및 (2S)-4-(4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-7,8-디하이드로프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린의 약 1:1 혼합물(0.23 g, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 차아염소산 나트륨(2.19 mL, 26.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 합쳐진 유기물을 농축시키고, 미정제 물질을 역상 분취 HPLC로 정제하여 4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘을 황색 고형분으로서 수득하였다(0.103 g, 0.236 mmol, 45.0% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 28.4, 16.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 15.3 Hz, 6H), 1.91 (q, J = 12.8, 11.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 2H), 1.48 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H). m/z (ESI, 양이온): 436.3 (M+H)+.
방법 4
실시예 146: 4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘.
단계 1: S)-4-(6,7-디메틸-4-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린. 20 mL 바이알에 5 mL DMF 중 미정제 2-클로로-6,7-디메틸-4-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)프테리딘(중간체 68, 1.07 g, 3.5 mmol), (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA)(0.736 g, 4.40 mmol), 및 DIPEA(1.706 g, 2.306 mL, 13.20 mL, Sigma)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%~100% EtOAc/EtOH = 헵탄 중 10% DCM 중 3/1 배합물)로 정제하여 (S)-4-(6,7-디메틸-4-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 적색 고형분으로서 수득하였다(298 mg, 0.681 mmol, 15.48 % 수율). 1H NMR (클로로포름-d, 500 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J=2.8, 10.2 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.9-3.9 (m, 3H), 3.9-3.9 (m, 3H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 3H), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 3H)
단계 2: (S)-3-(6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)프테리딘-4-일)시클로부탄-1-온. 40 mL 바이알에 (S)-4-(6,7-디메틸-4-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(285 mg, 0.651 mmol, 126290-50) 및 THF(3257 μL)을 첨가하였다. 그런 다음, 1.5 mL 2N HCl을 첨가하였다. 적색 현탁액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3(포화 4 mL)으로 퀀칭시키고 진공 하에 농축시켰다. 수성층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고 상 분리기로 분리하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 흑색 잔류물 (S)-3-(6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)프테리딘-4-일)시클로부탄-1-온(251 mg, 0.638 mmol, 98% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘. N2 하에, (S)-3-(6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)프테리딘-4-일)시클로부탄-1-온(135 mg, 0.343 mmol)이 담긴 40 mL 바이알에 DCM 중 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 1.0 M 용액(7205 μL, 7.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3으로 퀀칭시키고, 수성 상을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합치고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(RediSep 4 g, 2%~100% EA/EtOH = 헵탄 중 10% DCM 중 3/1)을 통해 정제하여 4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘을 연한 적색 고형분으로서 수득하였다(22.3 mg, 0.054 mmol, 15.6% 수율). 1H NMR (클로로포름-d, 500 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.03 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H, J=2.8, 10.2 Hz), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.13 (br d, 1H, J=10.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.81 (dt, 1H, J=2.9, 11.5 Hz), 3.38 (ddd, 1H, J=3.5, 11.3, 13.5 Hz), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). m/z (ESI, 양이온): 416.0 (M+H)+.
방법 5
실시예 147: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-3-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)이소퀴놀린.
10 mL 바이알에 3-클로로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이소퀴놀린(중간체 11)(77 mg, 0.250 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(20.91 mg, 0.025 mmol, Combi-Blocks Inc.), 2-디시클로헥실포스피노-2,6-디-이-프로폭시-1,1-바이페닐(11.67 mg, 0.025 mmol), 2-(1-메틸-1h-피라졸-4-일)모르폴린(41.8 mg, 0.042 mL, 0.250 mmol, Enamine), 및 터트-부톡시드 나트륨(72.1 mg, 0.750 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-3-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)이소퀴놀린을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.28 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 4.30 - 4.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.17 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 1 H), 3.90 - 3.93 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 2.47 - 2.51 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 437.0 (M+H)+.
방법 6
실시예 155: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘.
(S)-4-(4-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(중간체 99)(0.1 g, 0.303 mmol), 탄산나트륨(0.096 g, 0.910 mmol, JT Baker), (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산(0.058 g, 0.334 mmol, combi-blocks), 테트라키스 팔라듐 트리페닐포스핀(0.018 g, 0.015 mmol)이 담긴 바이알에 H2O(0.202 mL) 중 1,4-디옥산(0.809 mL)을 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 플러싱하고 반응 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 DCM/H2O에 용해시키고, 유기상을 분리(상 분리기)하여 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중 0~10% MeOH(+1% NH3))로 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘을 수득하였다(0.0134 g, 0.032 mmol, 10.43% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 3.81 - 3.83 (m, 3 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H). m/z (ESI, 양이온): 424.0 (M+H)+.
방법 7
실시예 165: 4-(트래스-4-클로로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘
단계 1: (2S)-4-(4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(20 mL) 중 4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥스-1-엔-1-일)-2-클로로-6,7-디메틸프테리딘(중간체 50)(0.35 g, 0.864 mmol) 및 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA)(0.159 g, 0.951 mmol)과 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.223 g, 1.728 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음(TLC에 의해 모니터링함), H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1% 내지 3% MeOH)로 정제하여 (2S)-4-(4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 황색 오일로서 수득하였다(0.3 g, 0.560 mmol, 64.8% 수율).
단계 2: (S)-4-(4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린. 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-부탄올(1.5 mL) 중 (2S)-4-(4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(0.05 g, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 반응물 덩어리를 N2 하에 15분 동안 플러싱한 다음, 수산화 팔라듐(II)(0.013 g, 0.093 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 H2O(3 mL)로 희석하고, DCM(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-4-(4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 연황색 물질로서 수득하고(0.030 g, 0.056 mmol, 59.8% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (S)-4-(6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)프테리딘-4-일)시클로헥산-1-올. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 THF(5 mL) 중 (S)-4-(4-(4-((터트-부틸디메틸실릴)-옥시)시클로헥실)-6,7-디메틸프테리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(0.28 g, 0.521 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 HCl의 용액(1.302 mL, 5.21 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다(LCMS에 의해 모니터링함). 반응 완료 후, H2O(10 mL)를 첨가하고 DCM(15 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 충분한 양의 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, Redi-Sep 미리 충진된 실리카 겔 컬럼(4 g)(용리제: 100% EtOAc)을 통해 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)프테리딘-4-일)시클로헥산-1-올을 황색 오일로서 수득하고(0.15 g, 0.354 mmol, 68.0% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 4-(트랜스-4-클로로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-4-(6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)프테리딘-4-일)시클로헥산-1-올(0.150 g, 0.354 mmol) 및 퍼클로로에탄(1.677 g, 7.08 mmol)을 첨가한 다음, 1,2-디클로로에탄(20 mL) 중 테트라부틸암모늄 요오드화물(0.654 g, 1.771 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.464 mL, 1.771 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다(LCMS에 의해 모니터링함). 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl(50 x mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시켜 미정제 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 40%의 EtOAc)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 추가로 정제하여 4-(트랜스-4-클로로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘(이성질체의 7:2 혼합물)을 연황색 고형분으로서 수득하였다(0.017 g, 0.038 mmol, 10.86 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.59 - 4.80 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.24 (s, 3H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.54 - 2.73 (m, 6H), 2.15 - 2.7 (m, 1H), 2.17 - 2.38 (m, 3H), 1.71 - 1.98 (m, 3H). m/z (ESI, 양이온): 442.3 (M+H)+.
방법 8
실시예 166: 4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및
실시예 167: 4-(2,4-디플루오로페닐)-7-에틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘
5 mL 바이알에 (S)-4-아미노-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리미딘-5-카르브알데히드(중간체 105)(2, 0.164 g, 0.410 mmol, 125891-11-1), 메틸 에틸 케톤(0.410 mL), 및 분쇄한 KOH(0.023 g, 0.410 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고, 수성 상을 HCl(1N)로 중화시키고, DCM(상 분리기)으로 추출하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0~10% MeOH(+1% NH3))로 정제하여 다음을 수득하였다:
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘(0.0502 g, 0.115 mmol, 28.0% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.71 (dt, J=6.62, 8.37 Hz, 1H), 7.59 (br dd, J=0.78, 3.11 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=2.59, 9.47, 10.25 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dt, J=2.08, 8.43 Hz, 1H), 4.67-4.83 (m, 1H), 4.60 (br d, J=13.49 Hz, 1H), 4.52 (br dd, J=2.47, 10.51 Hz, 1H), 3.93-4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). m/z (ESI, 양이온): 437.0 (M+H)+.
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-에틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘(0.0447 g, 0.102 mmol, 24.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 4.64 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 437.2 (M+H)+.
방법 9
실시예 170: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘
단계 1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산:H2O(9 mL, 5:1 v/v) 중 2-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸프테리딘(중간체 13)(600mg, 1.857 mmol) 및 1-시클로프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(중간체 80)(881 mg, 2.79 mmol)을 첨가한 다음, 탄산칼륨(513 mg, 3.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 10분 동안 플러싱하고, PdCl2(dppf)-DCM 부가물(227 mg, 0.279 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 아세트산에틸(40 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 70% EtOAc)에 이어서 50 mL 헥산 중 2 mL DCM으로 분쇄하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘을 황백색 고형분으로서 수득하였다(350 mg, 0.734 mmol, 39.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2 H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 2.81 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 2.69 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 1.01 (s, 3H), 0.92 (t, J = 1.0 Hz, 6H). m/z (ESI, 양이온): 477.1 (M+H)+.
단계 2: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘. 둥근 바닥 플라스크(25 mL)에 THF(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘(20 mg, 0.043 mmol) 및 1,1'-비스(디-이-프로필포스피노)페로센(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(20 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 psi의 압력으로 교반하고 TLC에 의해 모니터링하였다(EtOAc/Pet 에테르 혼합물). 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산에틸(10 ml)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 80% EtOAc)로 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘을 갈색 검으로서 수득하였다(10 mg, 0.022 mmol, 49.8% 수율). 라세미 혼합물을 키랄 SFC(Chiralpak AD-H 2x15 cm, 5 um 컬럼, 30% EtOH, F = 120 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(제1 용리 피크) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘(6 mg, 0.013 mmol, 14% 수율; 절대 입체화학은 임의로 할당하고; 상대 입체화학(시스/트랜스)은 NMR로 결정함)을 비롯하여 기타 (불순한) 이성질체도 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.53 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 4.16 - 4.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.62 (m, 2 H), 3.56 - 3.45 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.31 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 1.06 - 0.96 (m, 2 H), 0.94 - 0.83 (m, 2 H). m/z (ESI, 양이온): 465.2 (M+H)+.
방법 10
실시예 204: 6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘; 및
실시예 205: 6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘
10 mL 바이알에 잔트포스 Pd G3(1.46 mg, 0.023 mmol) 및 2-클로로-6,7-디메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘(중간체 59)(89.6 mg, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배출시키고 N2로 3회 충진하였다. 0.2 mL의 THF를 첨가하고, 이어서 (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)브롬화 아연(II)(중간체 74, 1476 μL, 0.339 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하자, 현탁액이 갈색 용액이 되었다. 혼합물을 농축시키고, DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O 및 2N HCl로 퀀칭시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 10% DCM 중 2%~60% EtOAc/EtOH의 3/1 배합물)로 정제하여 6,7-디메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘을 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(28 mg, 0.063 mmol, 22.17% 수율). 혼합물을 SFC(Chiralpak IG 2x25 cm, 5 μm 컬럼; 30% EtOH, F = 80mL/분)로 정제하여 4개의 가능한 부분 입체이성질체 중 2개를 수득하였다:
피크 1: 6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘(3.45 mg, ee >99%). 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 5H), 3.69 (quin, 1H, J=5.5 Hz), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 11H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 1H). m/z (ESI, 양이온): 447.0 (M+H)+. 임의로 할당된 절대 입체화학. NMR에 의해 결정된 상대 입체화학.
피크 2: 6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘(9.83 mg, ee >99%) 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.91 (quin, 1H, J=8.1 Hz), 4.60 (dd, 1H, J=1.8, 11.4 Hz), 4.3-4.3 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 7H), 2.45 (br d, 1H, J=13.4 Hz), 2.1-2.3 (m, 3H). m/z (ESI, 양이온): 447.0 (M+H)+. 임의로 할당된 절대 입체화학. NMR에 의해 결정된 상대 입체화학.
실시예 231: (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-(7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘-2-일)모르폴린
1 드램 바이알 내로 2-클로로-7-메틸-4-(3-트리플루오로메틸) 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘(43.4 mg, 0.138 mmol, 중간체 108) 및 (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)모르폴린(32.0 mg, 0.165 mmol, 중간체 109)을 칭량하였다. 바이알에 교반 막대를 장착하고 아세토니트릴(690 μL)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(53.5 mg, 72.3 μL, 0.414 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 방치하여 교반시키고, 시간 경과에 따라 LCMS에 의해 모니터링하였다. 충분한 전환이 관찰된 후, 반응을 종결시키고, 방법 1에 기술된 것과 같이 미정제 생성물을 단리하고 정제하여 (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-(7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘-2-일)모르폴린을 수득하였다(22.5 mg, 0.0478 mmol, 35% 수율) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.76 (br d, J = 12.53 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.49 (dd, J = 10.35, 2.72 Hz, 1 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.57 (s, 6 H), 1.19 - 1.32 (m, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 5 H). m/z (ESI, 양이온): 472.0 (M+H)+.
실시예 232: (S)-4-(7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘-2-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린
1 드램 바이알 내로 2-클로로-7-메틸-4-(3-트리플루오로메틸) 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘(43.4 mg, 0.138 mmol, 중간체 108) 및 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린(29.5 mg, 0.165 mmol, Syngene)을 칭량하였다. 바이알에 교반 막대를 장착하고 아세토니트릴(690 μL)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(53.5 mg, 72.3 μL, 0.414 mmol, Sigma-Aldrich Corporation)을 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 방치하여 교반시키고, 시간 경과에 따라 LCMS에 의해 모니터링하였다. 충분한 전환이 관찰된 후, 반응을 종료시키고, 미정제 생성물을 방법 1에 기술된 바와 같이 단리하고 정제하여 (S)-4-(7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘-2-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린을 수득하였다(11.7 mg, 0.0256 mmol, 18.5% 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 4.87 (br d, J = 11.63 Hz, 1 H), 4.61 (br dd, =10.44, 2.45 Hz, 1 H), 4.15 (br dd, J = 11.90, 2.27 Hz, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.58 (s, 5 H), 2.52 - 2.53 (m, 1 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H). m/z (ESI, 양이온): 457.0 (M+H)+.
방법 37
실시예 309: 6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프테리딘
아르곤 하에 화염 건조된 마이크로웨이브 바이알을 2-클로로-6,7-디메틸-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘(105 mg, 308 μmol), CPhos(25.8 mg, 59.0 μmol), 및 THF(2.70 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음 ((2S,4S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)브롬화 아연(II)(1.54 mL, 384 μmol)을 적가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 예열된 60℃의 오일조에 침지시켰다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 전환이 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(5 mL)로 희석하고, 실리카 패드(1 cm)를 통과시켰다. 실리카를 EtOAc(10 mL)로 헹구고, 이어서 CH2Cl2 중 10% MeOH로 헹구었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Isco RediSep® 컬럼 24g; 용리 구배: CH2Cl2 중 50% 내지 100% EtOAc에 이어서, CH2Cl2 중 10% MeOH로 5 CV)로 정제하였다. 선택된 분획을 증발시켜 원하는 6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프테리딘을 수득하였다(57.2 mg, 39%). LCMS: m/z (ESI) [M+H]+ 481.20, tR = 1.302분. 1H NMR 주요 부분 입체이성질체. (DMSO- d6, 400 MHz): δH 1.77 (1H, q, J = 12.2 Hz), 2.06-1.93 (1H, m), 2.16 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.44 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.59 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.80 (1H, t, J = 11.8 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 11.3, 4.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.27 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.59 (1H, s).
방법 38
실시예 394: 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘
화염 건조된 50 mL 마이크로웨이브 바이알에, 2-클로로-4-(4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)-7-메틸-프테리딘(100 mg, 0.306 mmol), 아세트산 팔라듐(6.9 mg, 0.0306 mmol), C-Phos(0.200당량, 27 mg, 0.0611 mmol), 및 THF(3.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기하고, 브로모-[2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]브롬화 아연 용액(THF 중 0.17 M)(1.8 mL, 0.3057 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 수성층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Isco RediSep® 컬럼 40g; 구배: 헥산 중 EtOAc(0~100%)에 이어서 MeOH 및 DCM(0~10%))로 정제하여 하여 고형분(100 mg)을 수득하고, 이를 MeOH 및 10mM 수성 포름산 암모늄을 사용하는 분취 HPLC(Gemini® 5 μm NX-C18 110 Å, 100 x 30 mm 컬럼)로 추가로 정제하여 시스 부분 입체이성질체의 혼합물로서 4-(4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)-7-메틸-2-[rac-(2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]프테리딘(32.3 mg, 22%) 및 트랜스 부분 입체이성질체의 혼합물로서 4-(4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)-7-메틸-2-[rac-(2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]프테리딘(2.8 mg, 2%)을 수득하였다. 시스 이성질체: ESI-MS (m/z+): 468.20 [M+H]+, LC-RT: 1.307분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2) δ ppm -133.01 (s), -138.66 (s). 트랜스 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (td, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H).
방법 39
실시예 392: 7-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[3,4-b]피라진
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 중 7-클로로-2,3-디메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-바이시클로[1.1.1]펜타닐]피리도[3,4-b]피라진(490 mg, 1.50 mmol, 중간체 114) 및 1-시클로프로필-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-6-일]피라졸(520 mg, 1.64 mmol)의 용액에 탄산 세슘(1461 mg, 4.49 mmol), 물(1mL), 및 Pd(dppf)Cl2(109 mg, 0.150 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 그런 다음, 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배: 20~100% DCM/EtOAc)로 정제하여 원하는 물질(560 mg, 75%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.69 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.18 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.09-4.16 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 2.74 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.62 (6H, s), 1.10-1.13 (2H, m), 0.97-1.03 (2H, m).
단계 2: 에탄올(8 mL) 중 2,3-디메틸-7-[(6R)-6-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피란-4-일]-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-바이시클로[1.1.1]펜타닐]피리도[3,4-b]피라진(1.00당량, 254 mg, 0.528 mmol)이 담긴 아르곤 분위기 하의 플라스크에 PtO2(0.710당량, 85 mg, 0.374 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 수소로 퍼징하고 1 기압의 H2 하에 밤새 교반하였다. LCMS 및 1H NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DCE(5 mL) 중 2,3-디메틸-7-[(2R,4S)-2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)테트라히드로피란-4-일]-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-바이시클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진(1.00당량, 254 mg, 0.521 mmol)이 담긴 아르곤 분위기 하의 플라스크에 MnO2(20.1당량, 900 mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(구배: 35%~100% DCM/EtOAc)로 정제하여 원하는 물질을 11:1 부분 입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 역상 크로마토그래피(Gemini® 5 um NX-C18 110 Å, 100 x 30 mm 컬럼; 구배: 55%~75% 메탄올/물(10 mm 포름산암모늄 포함))로 추가로 정제하여 원하는 물질을 동결건조 후 백색 고형분으로서 수득하였다(113 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 7.54 (1H, s), 7.48 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.84-3.78 (1H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.30 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.02-1.95 (3H, m), 1.10 (2H, m), 1.04-0.97 (2H, m). LCMS: m/z (ESI) [M+H]+ 484.2
방법 40
실시예 346: 4-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-1,6-나프티리딘-7-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린
단계 1: 50 mL 마이크로웨이브 바이알에 (2,4-디플루오로페닐)보론산(556 mg, 3.52 mmol), 5,7-디클로로-2,3-디메틸-1,6-나프티리딘(800 mg, 3.52 mmol), 탄산세슘(3.44 g, 10.6 mmol), 1,4-디옥산(16 mL), 및 물(4.8 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(144 mg, 0.176 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(80 g SilicaSep 카트리지; 구배: EtOAc 및 헥산(30~40%))로 정제하여 7-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-1,6-나프티리딘을 고형분으로서 수득하였다(660 mg, 2.17 mmol, 62%). ESI-MS (m/z+): 305.1 [M+H]+, LC-RT: 2.09분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -107.43 (s), -109.37 (s).
단계 2: 7-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-1,6-나프티리딘(50 mg, 0.164 mmol), 2-(2-메틸-4-피리딜)모르폴린-4-윰 클로라이드(36 mg, 0.169 mmol), 터트-부톡시드 나트륨(63 mg, 0.658 mmol), 및 Pd(amphos)Cl2(12 mg, 0.0164 mmol)의 혼합물이 담긴 10 mL 마이크로파 바이알을 대상으로 3 사이클의 진공화/질소 충진을 수행하였다. 1,4-디옥산(2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(SilicaSep® 24 g 카트리지; 구배: MeOH 및 디클로로메탄(20~30%))로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 ACCQ 분취 HPLC(Gemini 150 x 30 mm C18 컬럼; 구배: 아세토니트릴 및 물(80~90%))를 이용한 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-1,6-나프티리딘-7-일]-2-(2-메틸-4-피리딜)모르폴린을 황색 고형분으로서 수득하였다(19 mg, 0.0410 mmol, 25%). ESI-MS (m/z+): 447.20 [M+H]+, LC-RT: 2.313분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.64 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 12.7, 10.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2) δ ppm -109.71 (s), -110.69 (s).
방법 41
실시예 389 및 390: 4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-6,7-디메틸-2-[(2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]프테리딘 및 4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-6,7-디메틸-2-[(2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]프테리딘
단계 1: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-6,7-디메틸-프테리딘(3.00 g, 13.1 mmol) 및 THF(40 mL)를 채웠다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 물(5 mL) 중 NaSMe(1.01 g, 14.4 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(80 g SilicaSep 컬럼; 구배: EtOAc 및 헥산(50~60%))로 정제하여 2-클로로-6,7-디메틸-4-메틸설파닐-프테리딘을 옅은 황색 고형분으로서 수득하였다(1.92 g, 7.98 mmol, 61%). ESI-MS (m/z+): 241.0 [M+H]+, LC-RT: 2.907분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
단계 2: 50 mL 마이크로웨이브 바이알에 THF(12 mL) 중 2-클로로-6,7-디메틸-4-메틸설파닐-프테리딘(600 mg, 2.49 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 0.0626 mmol), 및 트리(2-푸릴)포스핀(30 mg, 0.129 mmol)의 용액을 채우고 3사이클의 진공화/질소 충진을 수행하였다. 그런 다음 브로모-[2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]브롬화 아연 용액(THF 중 0.16 M, 23 ml, 3.74 mmol)을 25℃에서 적가하고, 혼합물을 44시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL) 및 포화 NaHCO3(20 mL)으로 희석하였다. 수성층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(SilicaSep 40 g 카트리지; 구배: EtOAc 및 헥산(0~100%)에 이어서 MeOH 및 DCM(5~15%))로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피(30 g C-18 카트리지; 구배: 아세토니트릴 및 0.1% 수성 포름산)로 추가로 정제하여 6,7-디메틸-2-[2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]-4-메틸설파닐-프테리딘을 고형분으로서 수득하였다(255 mg, 0.655 mmol, 26%). ESI-MS (m/z+): 382.10 [M+H]+, LC-RT: 2.136분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H).
단계 3: 화염 건조된 50 mL 마이크로웨이브 바이알에 6,7-디메틸-2-[2-(2-메틸-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-일]-4-메틸설파닐-프테리딘(122 mg, 0.320 mmol), Pd(OAc)2(1.8 mg, 0.0080 mmol), SPhos(6.6 mg, 0.016 mmol), 및 THF(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기하고, 클로로-(4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)염화 아연 용액(THF 중 0.089 M)(5.3 mL, 0.4797 mmol)을 25℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 수성층을 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피((Isco RediSep® 컬럼 40g; 구배: EtOAc 및 헥산(0~100%)에 이어서 MeOH 및 DCM(10~20%))로 정제하여 고형분을 수득하고(34 mg), 이를 분취 HPLC(Gemini® 5 μm NX-C18 110 Å, 100 x 30 mm; 구배: MeOH 및 수성 중탄산 암모늄)로 추가로 정제하여 하나의 피크로서 시스 이성질체 혼합물 4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-6,7-디메틸-2-[rac-(2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리딜) 테트라하이드로피란-4-일]프테리딘(14 mg, 0.0277 mmol, 9%) 및 또 다른 피크로서 트랜스 이성질체 혼합물 4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-6,7-디메틸-2-[rac-(2R,4R)-2-(2-메틸-4-리딜)테트라하이드로피란-4-일]프테리딘(4.5 mg, 0.00907 mmol, 3%)를 수득하였다. 시스 이성질체: ESI-MS (m/z+): 482.2 [M+H]+, LC-RT: 1.598분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.41 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.3, 1.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2) δ ppm -113.77 (s), -113.80 (s). 트랜스 이성질체: ESI-MS (m/z+): 482.2 [M+H]+, LC-RT: 1.560분. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2) δ ppm -113.54 (s), -113.56 (s).
방법 42
실시예 341: 2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피리도[3,4-b]피라진-7-일]모르폴린
톨루엔(2.5 mL) 중 7-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피리도[3,4-b]피라진(90 mg, 0.309 mmol), 2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)모르폴린-4-윰 클로라이드(85 mg, 0.370 mmol), 및 터트-부톡시드 나트륨(26 mg, 0.269 mmol)의 혼합물에 XPhos Pd G4(19 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 고형분을 셀라이트를 이용해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 생성물을 EtOAc를 사용해 여액으로부터 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 20~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피리도[3,4-b]피라진-7-일]모르폴린을 주황색 고형분으로서 수득하였다(65 mg, 0.138 mmol, 45% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (td, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 2H), 3.21 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 449.2 [M+H]+
방법 44
실시예 402: 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진
단계 1: 디옥산(20 mL) 및 H2O(4 mL) 중 6,8-디클로로-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진(1 g, 4.4 mmol)의 용액에 1-시클로프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(1.4 g, 4.4 mmol) 및 K2CO3(1.8 g, 13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 그런 다음, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.29 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 수성층을 아세트산 에틸(3 x 200 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 통해 정제하여 8-클로로-6-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진을 자주색 고형분으로서 수득하였다(1.3 g, 76%). LCMS: (M+H)+ =382.0;
단계 2:250 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF(40 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-요오드벤젠(2.2 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, iPrMgCl(4.7 mL, 9.5 mmol)(THF 중 2 M 용액)을 적가하고, -40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 그런 다음, ZnCl2(4.3 mL, 8.6 mmol)(THF 중 2 M 용액)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 40 mL의 THF를 첨가하고 10분 동안 교반하여 (4-클로로-2-플루오로페닐)요오드화 아연(II)을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
N2로 퍼징하고 N2가 유지된 250-mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(10 mL) 중 8-클로로-6-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진(1.1 g, 2.9 mmol) 및 PdCl2(Atmphos)2(0.1 g, 0.14 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 교반하고 (4-클로로-2-플루오로페닐)요오드화 아연(II)(2.2 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(200 ml)로 퀀칭시켰다. 수성층을 EA(3 x 200 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 통해 정제하여 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진을 백색 고형분으로서 수득하였다(900 mg, 64%). LCMS: (M + H)+ = 476.0.
단계 3: THF(8 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진(400 mg, 0.84 mmol)의 용액에 Rh(cod)dppf.BF4(122 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소로 퍼징하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:2)로 정제하여 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진을 백색 고형분으로서 수득하였다(123 mg, 31%). LCMS: (M+H)+ = 478.0.
[표 8A] 추가 화합물
아래 표 8A에 개시된 화합물은 본 개시의 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조하였다. 표 8A의 화합물을 합성하는 데 필요한 적절한 시약, 출발 물질, 및 조건은 당업자에게 명백할 것이다.
[표 8B] 추가 화합물
아래 표 8B에 개시된 화합물은 본 개시의 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조하였다. 표 8B의 화합물을 합성하는 데 필요한 적절한 시약, 출발 물질, 및 조건은 당업자에게 명백할 것이다. "(+/-)"로 지정된 화합물을 동일한 상대 입체화학을 공유하는 부분 입체이성질체(즉, 시스 또는 트랜스)의 혼합물로서 단리하였다. "(rac)"로 지정된 화합물을 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 어느 하나로 지정되지 않은 화합물은, 도시된 특정 입체이성질체가 단리된 제품의 적어도 90%로 구성되도록, 도시된 특정 입체화학을 기준으로 단리하였다.
[표 8C]
표 8B의 화합물에 대한 분석 데이터
중간체의 합성
방법 11
중간체 1: 5,7-디클로로-2,3-디메틸피리도[3,4-b]피라진
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 3,4-디아미노-2,6-디클로로피리딘(27 g, 152 mmol) 및 2,3-부탄디온(15.99 mL, 182 mmol)을 채웠다. EtOH(152 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 프릿형 깔때기를 통해 여과하고 용리액을 감압 하에 약 75 mL로 농축시켰다. H2O(150 mL)를 용액에 첨가하고, 생성된 고형분을 여과하였다. 두 여액의 합쳐진 고형분을 H2O로 3회 세척하고, 공기 하에 방치하여 건조시켜 5,7-디클로로-2,3-디메틸피리도[3,4-b]피라진을 연갈색 고형분으로서 수득하였다(34.5 g, 152 mmol). LC/MS (ESI+) m/z = 228.0 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.82 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
방법 12
중간체 2: 6,8-디클로로-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진
1 L 둥근 바닥 플라스크에서 4,6-디클로로피리딘-2,3-디아민(30 g, 169 mmol) 및 부탄-2,3-디온(16.12 mL, 185 mmol)을 합쳤다. EtOH(600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고형분을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 6,8-디클로로-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진을 연갈색 고형분으로서 수득하였다(36.5 g, 160 mmol). LC/MS (ESI+) m/z = 228.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.21 (s, 1 H), 2.76 (s, 6 H)
방법 13
중간체 3: 2,4-디클로로-6,7-디메틸프테리딘
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에서 2,6-디클로로피리미딘-4,5-디아민(5 g, 27.9 mmol) 및 부탄-2,3-디온(2.91 mL, 33.5 mmol)을 EtOH(27.9 mL) 중에서 합치고, 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고형분을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 2,4-디클로로-6,7-디메틸프테리딘을 연갈색 고형분으로서 수득하였다(6.02 g, 26.3 mmol). LC/MS (ESI+) m/z = 229.0 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 2.87 (s, 3H).
방법 14
중간체 4: 5,7-디클로로-2-메틸피리도[3,4-b]피라진
20 g 및 25 g의 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민(총 45 g, 252 mmol)을 사용하는 2개의 회분으로 반응을 설정하였다. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(250 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민(25 g, 140 mmol) 및 2-옥소프로파날(30.4 g, 169 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고 생성된 고형분을 여과하고 H2O로 세척하였다. 고형분 물질을 DCM에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 반응물을 수득하였다. 이 미정제 물질을 제2 배치의 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민과 합치고, 이 둘을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피(용리 구배: 100% DCM)로 정제하여 황백색 고형분으로서 5,7-디클로로-2-메틸피리도[3,4-b]피라진(25.57 g, 119 mmol)과 두 이성질체의 혼합물 7.8 g을 수득하였다. 주요 이성질체: LC/MS (ESI+) m/z = 213.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.11 (s, 1H), 2.79 (s, 3 H). 부 이성질체: LC/MS (ESI+) m/z = 214.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.20 (s, 1H), 2.79 (s, 3 H).
방법 15
중간체 5: 5,7-디클로로-2,3-디메틸-1,8-나프티리딘 및
중간체 6: 2,4-디클로로-7-에틸-1,8-나프티리딘
스크류 캡이 부착된 바이알에 2-아미노-4,6-디클로로니코틴알데히드(0.5 g, 2.62 mmol) 및 메틸 에틸 케톤(2.62 mL)을 채웠다. 이 용액에 KOH(0.147 g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O를 첨가하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 수성 상을 7의 pH로 중화시켰다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 사용하여 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0~10% MeOH(1% NH3 포함))로 정제하여 5,7-디클로로-2,3-디메틸-1,8-나프티리딘(0.284 g, 1.25 mmol, 47.7%) (LC/MS (ESI+) m/z = 227.0 [M+H]+) 및 2,4-디클로로-7-에틸-1,8-나프티리딘(0.18 g, 0.79 mmol)(LC/MS (ESI+) m/z = 227.0 [M+H]+)을 수득하였다.
방법 16
중간체 7: 5,7-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘
50 mL 바이알에 아세톤(10 mL) 중 4-아미노-2,6-디클로로니코틴알데히드(1.91 g, 10 mmol, JW Pharmlab) 및 KOH(0.84 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피(DCM 중 0~30% EtOAc)를 통해 정제하여 1.65 g(71%)의 5,7-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘을 황백색 고형분으로서 수득하였다.
방법 17
중간체 8: 2,4-디클로로-7-메틸-1,8-나프티리딘
50 mL 바이알에 2-아미노-4,6-디클로로니코틴알데히드(0.3507 g, 1.836 mmol) 및 아세톤(1.836 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 KOH(0.155 g, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 사용해 분리하고 감압 하에 농축시켜 2,4-디클로로-7-메틸-1,8-나프티리딘을 수득하였다(0.317 g, 1.49 mmol). LC/MS (ESI+) m/z = 213.0 [M+H]+
방법 18
중간체 9: 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘
50 mL 바이알에서 5,7-디클로로-2-메틸-1,6-나프티리딘(중간체 7, 0.852 g, 4 mmol), (1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센)디클로로팔라듐(0.146 g, 0.200 mmol), (4-클로로-2-플루오로페닐)-보란디올(0.697 g, 4.00 mmol), 및 Cs2CO3(3.91 g, 12.00 mmol)을 합쳤다. 바이알을 배기한 다음 N2로 충진하고, 1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60
에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, DCM과 H2O로 나누었다. 혼합물을 상 분리 카트리지를 통과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~50% EtOAc)를 통해 정제하여 7-클로로-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘을 수득하였다(710 mg, 2.3 mmol, 58%).
방법 19
중간체 59: 2-클로로-6,7-디메틸-4-((트랜스)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피페리딘 및
중간체 60: 2-클로로-6,7-디메틸-4-((시스)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘
단계 1: (3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)염화아연(II). 마그네슘(0.190 g, 7.82 mmol)을 요오드의 결정으로 세정한 다음, N2 하에 건조 THF(3 mL)에 현탁시켰다. 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄(1.25 g, 6.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 주변 온도에서 약 60분 동안 교반하자 유백색 현탁액이 되었다. 2-MeTHF(2.92 mL, 5.54 mmol) 중 염화 아연 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 10분 동안 원심분리하고, 생성된 어두운 황색 상청액을 추가 조작 없이 사용하였다.
단계 2: 2-클로로-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘. 40 mL 바이알에 비스(디-터트-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)-디클로로팔라듐(ii)(0.354 g, 0.500 mmol) 및 2,4-디클로로-6,7-디메틸프테리딘(중간체 3)(1.145 g, 5.00 mmol, Syngene)을 N2 하에 첨가하고, 2.0 mL THF 하에 첨가한 다음, THF(1.0 당량) 중 ((1R,3R)-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)브롬화 아연(II)을 첨가하였다. 용액이 자주색으로 변한 후, 45℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM(20 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL) 및 HCl(2 N, 3 mL)로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 10% DCM 중 0%~40% EtOAc/EtOH)를 통해 정제하여 2-클로로-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피페리딘을 황색 고형분(약 2.5/1 비율의 시스/트랜스 이성질체)으로서 수득하였다(1.51 g, 4.77 mmol, 95% 수율). 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 10% DCM 중 0%~80% EtOAc)를 통해 정제하여:
피크 1: 2-클로로-6,7-디메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-프테리딘을 황색 고형분으로서 수득하고(0.864 g, 2.73 mmol, 54.6% 수율) 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.89 - 4.98 (m, 1 H), 3.08 - 3.29 (m, 1 H), 2.66 - 2.88 (m, 10 H), 19F NMR (클로로포름-d, 471 MHz) δ ppm -74.03 (s); m/z (ESI, 양이온): 317.0 (M+H)+
피크 2: 2-클로로-6,7-디메틸-4-((시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피페리딘을 황색 고형분으로서 수득하였다(19%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 2.63 - 2.78 (m, 10 H), 19F NMR (클로로포름-d, 471 MHz) δ ppm -73.38 (s); m/z (ESI, 양이온): 317.0 (M+H)+
방법 20
중간체 71: 2-클로로-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘
단계 1: (3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)염화아연(II). 오븐 건조된 40 mL 바이알에 마그네슘(122 mg, 5.04 mmol) 및 작은 조각의 I2(약 5 mg)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고 N2로 3회 충진하고 1.0 mL THF를 첨가하였다. 바이알을 1분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물은 짙은 적색/자주색 현탁액이 되었다. 그런 다음, 1 mL THF 중 1-요오드-3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄(1200 mg, 4.58 mmol)을 실온에서 적가하였다. I2의 자주색은 빠르게 사라졌지만, 더 이상의 발열은 나타나지 않았다. 바이알을 밀봉하고 74℃에서 가열하였다. 혼합물은 빠르게 맑아졌다가 점진적으로 다시 혼탁해졌다. 최소 Mg가 남을 때까지 혼합물을 30분 동안 추가로 가열하였다. 혼합물의 분취액을 취해서 H 및 F NMR 분석을 실시하였는데, 이는 그리냐르(Grignard) 시약에 대해 >90%의 전환율을 나타냈다[생성물: 19F NMR (클로로포름-d, 471 MHz) δ -73.99 (s, 1F); 기질: 19F NMR (클로로포름-d, 471 MHz) δ -71.81 (s, 1F)]. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2-MeTHF(2290 μL, 4.58 mmol) 중 염화 아연 용액을 얼음 수조를 이용해 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성된 후, 혼합물을 밤새 방치하여 가라앉혔다. 맑은 상청액을 추가 조작 없이 사용하였다. I2를 적정하여 유기아연의 형성을 확인하였다(12.3 mg I2, 0.115 mL 용액, THF 중 0.42 M 용액). 약 6.5 mL를 회수할 수 있었다(2.7 mmol, 59% 수율).
단계 2: 2-클로로-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘. 40 mL 바이알에 비스(디-터트-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)-디클로로-팔라듐(ii)(49.6 mg, 0.070 mmol) 및 2,4-디클로로-6,7-디메틸프테리딘(중간체 3)(160 mg, 0.700 mmol, Syngene)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고 N2로 3회 충진하였다. 0.5 mL THF를 실온에서 첨가하고, 이어서 (3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)염화 아연(II)(1.0당량)을 첨가하였다. 용액이 점진적으로 자주색으로 변한 후, 45℃에서 교반하였다. 40분 후, 반응은 약 90% 전환율에 도달하였다. 2시간 후에는 변화가 관찰되지 않았다. 반응물을 농축시키고, DCM(8 mL)으로 희석시키고, H2O(4 mL) 및 HCl(2 N, 0.4 mL)로 퀀칭시키고, DCM(10 mL X 3)으로 추출하였다. DCM 추출물을 상 분리기로 분리하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(RediSep 12 g, 0~40% EA/EtOH = 헵탄 중 10% DCM 중 3/1 배합물)로 정제하여 2-클로로-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘을 황색 고형분으로서 수득하였다(174 mg, 0.529 mmol, 76% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.82 (m, 6 H), 2.69 (s, 6 H). 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -73.11 (s). m/z (ESI, 양이온): 329.0 (M+H)+.
중간체 108: 2-클로로-7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘
중간체 108은 실질적으로 방법 20에 기술된 것과 같이 제조하였다. 40 mL 바이알에 비스(디-터트-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)-디클로로-팔라듐(ii)(99 mg, 0.140 mmol) 및 2,4-디클로로-7-디메틸프테리딘(300 mg, 1.395 mmol, WuXi)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고 N2로 3회 충진하였다. 3.5 mL THF를 실온에서 첨가하고, 이어서 (3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)염화 아연(II)(3671 μL, 1.395 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다(방법 20, 단계 1 참조). 용액이 점진적으로 자주색으로 변한 후, 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 및 EtOAc로 퀀칭시키고 EtOAc 내로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. m/z(ESI, 양 이온): 315.0 (M+H)+.
방법 21
중간체 73: 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘
단계 1: 터트-부틸 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃의 DCM(40 mL) 및 DAST(2.2 mL, 16.47 mmol) 중 터트-부틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 1.647 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48시간 동안 교반하고, 10% 중탄산나트륨(50 mL)으로 퀀칭시키고, DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 주황색 오일로서 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(500 mg, 1.1 mmol, 64.5% 수율).
단계 2: 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘 하이드로클로라이드. 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(4 mL) 중 터트-부틸 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 HCl(0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘 하이드로클로라이드를 백색 고형분(흡습성)으로서 수득하였다(25 mg, 0.124 mmol, 62.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.36 (d, J=25.1 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 3.82 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.39 (d, J=11.9 Hz, 2 H).
방법 22
중간체 74: (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)브롬화아연(II)
단계 1: 4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸. 100 mL 플라스크에 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(1.03 g, 9.35 mmol), 3-부텐-1-올(0.708 g, 0.842 mL, 9.82 mmol), 및 DCM(18.7 mL)을 채웠다. 플라스크에 브롬화수소-아세트산(6.88 g, 5.08 mL, 28.1 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 1시간 후, 미정제 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 퀀칭시키고 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0%~40% EtOAc/EtOH(3:1))로 정제하여 4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸을 시스/트랜스 부분 입체이성질체의 약 3:1 혼합물로서의 연황색 오일로서 수득하였다(1.31 g, 5.33 mmol, 57% 수율). 제2 실리카 겔 컬럼을 통해 순수 시스(0.85 g) 및 트랜스(0.27) 이성질체를 수득하였다. 원하는 경우, 주요 (시스) 부분 입체이성질체는 SFC(Chiralpak AY-H 2x25 cm, 5 μm 컬럼; 이동상 = 10% EtOH, F = 60mL/분)에 의해 분리될 수 있다.
주요 부분 입체이성질체(시스 이성질체): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.36 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.25 (tt, J=11.9, 4.5 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J=12.0, 4.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.58 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 1 H), 2.52 (ddt, J=12.9, 4.3, 2.1, 2.1 Hz, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 3 H). m/z (ESI, 양이온): 245.0 [M+H]+.
부 부분 입체이성질체(트랜스 이성질체): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.93 (dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.79 (quin, J=3.1 Hz, 1 H), 4.12 (td, J=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H). m/z (ESI, 양이온): 245.0 [M+H]+.
단계 2: (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)브름화아연(II). 오븐 건조된 50 mL 플라스크에 Zn(0.320 g, 4.90 mmol)을 첨가하고, 이를 배기시키고 N2로 3회 다시 채우고, 플라스크를 고무 격막으로 뚜껑을 덮었다. 그런 다음, 열전대 프로브를 삽입하고, 무수 THF(3.26 mL, 1.632 mmol) 중 0.5 M 염화리튬 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 1,2-디브로모에탄(0.015 g, 7.03 μL, 0.082 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃의 내부 온도로 가열하고 20분 동안 유지시켰다. 플라스크를 가열 블록으로부터 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란(8.86 mg, 10.36 μL, 0.082 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃의 내부 온도로 가열하고, 온도를 20분 동안 유지시켰다. 플라스크를 가열 블록으로부터 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 디요오드(8.28 mg, 0.033 mmol)를 THF 0.1 mL 중의 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 50℃의 내부 온도로 가열하고, 온도를 20분 동안 유지시켰다. 아직 뜨거울 때, 4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸(3:1 시스/트랜스 혼합물, 0.4 g, 1.632 mmol)을 THF 용액(1.5 mL)으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 아연 분말이 가라 앉을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시켜 (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)브롬화 아연(II)를 황색 용액으로서 수득하였다.
방법 23
중간체 79: 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
단계 1: 20 mL 신틸레이션 바이알에 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(200 mg, 1.816 mmol)를 채우고, 이를 N2로 퍼징하였다. 그런 다음 (2-하이드록시에틸)아세틸렌(191 mg, 206 μl, 2.72 mmol) 및 DCM(3.6 mL)을 첨가하였다. 바이알에 트리플루오로메탄 설폰산(327 mg, 194 μl, 2.180 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 5시간 후, 추가의 트리플루오로메탄 설폰산(327 mg, 194 μl, 2.180 mmol)을 첨가하였다. 추가로 18시간이 지난 후, 미정제 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 퀀칭시키고 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, Redi-Sep 사전 충진식 실리카 겔 컬럼(40 g)을 통해 크로마토그래피(구배 용리: 헵탄 중 0%~70% EtOAc)로 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 연황색 오일로서 수득하였다(227 mg, 0.727 mmol, 40% 수율). m/z (ESI, 양이온): 313.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 5.96 (dt, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H), 5.34 (q, J=2.6 Hz, 1 H), 3.98 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (ddd, J=11.5, 6.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 H).
단계 2: 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸. 20 mL 신틸레이션 바이알에 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(227 mg, 0.727 mmol), DCM과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(ii)의 복합체(59.4 mg, 0.073 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(277 mg, 1.09 mmol), 및 아세트산 칼륨(285 mg, 2.91 mg)을 충진하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 1,4-디옥산(2.9 mL)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 적색 오일로서 수득하였다(87 mg, 0.30 mmol, 41% 수율). m/z(ESI, 양이온): 291.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.48 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.61 (q, J=1.9 Hz, 1 H), 5.20 (q, J=2.6 Hz, 1 H), 3.89 - 3.93 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 1.30 (s, 12 H).
방법 24
중간체 83: 2-클로로-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)-6,7-디메틸프테리딘
DMF(1 mL) 중 3-메톡시아제티딘(0.026 g, 0.3 mmol)이 담긴 10 mL 바이알에 2,4-디클로로-6,7-디메틸프테리딘(중간체 3)(0.069 g, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.209 mL, 1.200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 7시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 원하는 생성물로의 전환(LCMS 분석)이 높았고, 혼합물을 정제 없이 사용하였다.
방법 25
중간체 93: 2-클로로-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘
10 mL 바이알에 테트라하이드로푸란(1091 μL) 중 2,4-디클로로-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘(49.8 mg, 0.218 mmol) 및 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올(32.0 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, t-부톡시드 칼륨(262 μL, 0.262 mmol) 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물, 2-클로로-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
방법 26
중간체 97: (S)-4-(4-클로로-6,7-디메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린
DMSO(3.4 mL) 중 5,7-디클로로-2,3-디메틸-1,8-나프티리딘(중간체 5, 0.234 g, 1.030 mmol) 및 DIEA(0.266 g, 0.359 mL, 2.061 mmol)의 용액에 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA)(0.207 g, 1.237 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0~10% MeOH(+1% NH3))로 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(4-클로로-6,7-디메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(0.121 g, 0.339 mmol, 33.0%) m/z(ESI, 양이온): 358.0 (M+H)+, 및 위치 이성질체 부산물 (S)-4-(2-클로로-6,7-디메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(0.0183 g, 0.051 mmol, 4.9% 수율)을 수득하였다.
방법 27
중간체 103: (S)-4-(8-클로로-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린
25-mL 반응 바이알에 톨루엔(8 mL) 중 7-브로모-5-클로로-2,3-디메틸퀴녹살린(0.200 g, 0.737 mmol) 및 (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린(0.131 g, 0.737 mmol)을 첨가하고, 이어서 터트-부톡시드 나트륨(0.106 g, 1.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, RuPhos-Pd-G3(0.062 g, 0.074 mmol) 및 RuPhos(0.034 g, 0.074 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(7 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 유기 추출물을 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (S)-4-(8-클로로-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린을 주황색 고형분으로서 수득하였다(0.170 g, 0.461 mmol, 62.6% 수율). m/z(ESI, 양이온): 351.0 (M+H)+.
방법 28
중간체 105: (S)-4-아미노-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리미딘-5-카르브알데히드
단계 1: 4-아미노-2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-5-카르브알데히드. 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(ii)(0.150 g, 0.198 mmol), (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산(1.73 g, 9.90 mmol), 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드(1.9 g, 9.90 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-메틸테트라하이드로푸란(24.7 mL) 및 인산염(5.57 ml, 22.27 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 플러싱하고(3x), 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물과 디에틸 에테르로 여러 번 세척하였다. 미정제 4-아미노-2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-5-카르브알데히드(1.3 g, 4.54 mmol, 45.9% 수율)를 있는 그대로 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z (ESI, 양이온): 270.1 (M+H)+.
단계 2: (S)-4-아미노-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리미딘-5-카르브알데히드. DMSO(2.47 mL) 중 4-아미노-2-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-5-카르브알데히드(0.2 g, 0.742 mmol), 및 DIEA(0.192 g, 0.258 mL, 1.48 mmol)의 용액에 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴린(Enamine, Monmouth Jct., NJ, USA)(0.149 g, 0.890 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 여러 번 세척한 다음, 소량의 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 고형분을 진공 하에 건조시켰다. 미정제 (S)-4-아미노-6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)모르폴리노)피리미딘-5-카르브알데히드(0.177 g, 0.441 mmol, 59.5% 수율)를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z (ESI, 양이온): 401.0 (M+H)+.
방법 29
중간체 117: 2,4-디클로로-7-메틸프테리딘
DCE(250 mL) 중 2,6-디클로로피리미딘-4,5-디아민(5.00 g, 27.9 mmol)의 현탁액에 황산칼슘(10.0 g, 73.5 mmol)을 첨가한 다음, 2-옥소프로파날을 적가하였다(물 중 40%, 5.0 ml, 32.1 mmol). 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켜 원하는 물질을 연황색 고형분으로서 수득하였다(5.3g, 88%). MS (m/z+): 215.0 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 8.93 (1H, s), 2.91 (3H, s).
[표 19]
방법 30
중간체 119: 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸
단계 1: 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트. DMF(105 mL) 중 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(11.0 g, 78.5 mmol)의 용액에 탄산세슘(51.2 g, 157 mmol)을 첨가하고, 이어서 브롬화 벤질(9.3 mL, 78.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H2O로 여러 번 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 무색 시럽으로서 수득하였다(16.7 g, 75.3 mmol, 96% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI+) m/z = 231.1 [M+H]+.
단계 2: (1-벤질-1H-피라졸-4-일)메탄올. 0℃의 THF(69 mL) 중 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트(6.37 g, 27.7 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 2 M, 28 mL, 56.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물(2.2 mL)을 적가한 다음, 1M NaOH(6.0 mL) 및 물(2.2 mL)을 첨가하였다. 고형분을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 여액을 진공에서 농축시켜 (1-벤질-1H-피라졸-4-일)메탄올을 무색 시럽으로서 수득하였다(4.43 g, 22.8 mmol, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.57 (s, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 189.1 [M+H]+.
단계 3: 1-벤질-1H-피라졸-4-카르브알데히드. DCM(40 mL) 중 (1-벤질-1H-피라졸-4-일)메탄올(4.43 g, 22.8 mmol)의 용액에 활성화된 산화 망간(IV)(20.7 g, 235 mmol)을 여러 번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형분을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 헹구었다. 여액을 진공에서 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 1-벤질-1H-피라졸-4-카르브알데히드-1을 무색 시럽으로서 수득하였다(3.41 g, 18.3 mmol, 76% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 187.1 [M+H]+.
단계 4: 1-벤질-4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸. 0℃의 DCM(41 mL) 중 1-벤질-1H-피라졸-4-카르브알데히드(3.05 g, 16.4 mmol) 및 3-부텐-1-올(1.5 mL, 17.0 mmol)의 용액에 브롬화수소산(아세트산 중 33%)(8.1 mL, 49.1 mmol)을 적가하였다. 용액을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 그런 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액으로 서서히 퀀칭시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 0~35% EtOAc)로 정제하여 1-벤질-4-(4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 시스/트랜스 부분 입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다(4.13 g, 12.9 mmol, 75% 수율). (1H NMR은 시스와 트랜스의 1:1 혼합물로서 보고됨) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.50 (s, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 8H), 7.24 - 7.19 (m, 4H), 5.26 (s, 4H), 4.90 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H). LC/MS (ESI+) m/z = 320.9 [M+H]+.
단계 5: 1-벤질-4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸. 라세미 생성물을 ChiralART Cel-SB 컬럼을 이용한 키랄 SFC(구배: 수성 NH4OH 용액 중 5 내지 60% MeOH)로 정제하여 1-벤질-4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.54 (tt, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 13.1, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (qd, J = 11.9, 5.1 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 321.0 [M+H]+.
단계 6: 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸. EtOH(6.5 mL) 및 아세트산(2.2 mL) 중 1-벤질-4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(400 mg, 1.25 mmol)의 용액을 풍선 및 유출구를 통해 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 탄소 상의 수산화 팔라듐(70 mg, 0.25 mmol)을 신속하게 첨가하고, 용액을 풍선 및 유출구를 통해 아르곤으로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 아르곤 풍선을 수소 풍선으로 교체하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용한 여과로 제거하고, 에탄올로 여러 번 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 30~100% EtOAc)로 정제하여 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 백색 고형분으로서 수득하였다(160 mg, 0.692 mmol, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.50 (td, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 13.0, 2.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 230.0 [M+H]+.
단계 7: 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸. 70℃의 디클로로에탄(4.3 mL) 중 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(150 mg, 0.649 mmol) 및 시클로프로필보론산(112 mg, 1.30 mmol)의 용액에, 아세트산 구리(II)(119 mg, 0.649 mmol) 및 2,2'-디피리딜(101 mg, 0.649 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 산소 분위기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 10~60% EtOAc)로 정제하여 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸을 황색 오일로서 수득하였다(160 mg, 0.561 mmol, 86% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.49 (tt, J = 11.9, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 11.8, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 3.65 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 12.6, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.7, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 270.8 [M+H]+.
방법 31
중간체 120: 4-((2R,4S,6R)-4-브로모-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-시클로프로필-1H-피라졸
아르곤 하에 교반 막대가 구비된 화염 건조된 40 mL 압력 바이알에 담긴 브롬화 철(iii)(3.20 g, 10.8 mmol)에 DCM(17 mL) 중 1-시클로프로필피라졸-4-카르브알데히드(1.23 g, 9.03 mmol) 및 (2R)-펜트-4-엔-2-올(778 mg, 9.03 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고(20 mL), 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 0~30% EtOAc)로 정제한 다음, 역상 크로마토그래피(용리 구배: H2O 중 5~95% MeCN)로 정제하여 4-[(2R,4S,6R)-4-브로모-6-메틸-테트라하이드로피란-2-일]-1-시클로프로필-피라졸을 맑은 시럽으로서 수득하였다(612 mg, 2.10 mmol, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.66 - 7.34 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (tt, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.0, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.45 (ddt, J = 13.0, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.28 (ddt, J = 12.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.78 (td, J = 12.5, 11.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 285.0 [M+H]+
방법 32
중간체 121: 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸
DMF(2.2 mL) 중 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(25 mg, 0.108 mmol)의 용액에 탄산 세슘(88 mg, 0.270 mmol)을 첨가하고, 이어서 요오드화 메틸(0.0081 mL, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H2O로 여러 번 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1-메틸-1H-피라졸을 무색 고형분으로서 수득하였다(18 mg, 0.0734 mmol, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.50 (tt, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 245.0 [M+H]+. 출발 물질 4-((2R,4S)-4-브로모테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸의 절대 구성을 X-선 결정학에 의해 설명하였다.
방법 33
중간체 122: 2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린
단계 1: 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리딘. 4-브로모-2-메틸피리딘(6.90 mL, 58.1 mmol), 1-에톡시비닐트리부틸틴(21.6 mL, 63.9 mmol, 1.1 당량), 및 톨루엔(100 mL)으로 충진된 250 mL 압력 용기를 실온에서 10분 동안 N2 가스로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.04 g, 2.91 mmol, 5 mol%)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 N2 가스로 퍼징하였다. 반응 용기를 밀봉하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, KF(3.72 g, 1.1 당량), Na2CO3(6.78 g, 1.1 당량), 및 실리카(30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 헥산(50 mL)으로 세척하고, 합쳐진 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리딘을 무색 오일로서 수득하였다(7.46 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1H), 4.46 (s, 1 H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS (m/z+): 164.2 [M+H]+, LC-RT: 0.505분.
단계 2: 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온. 3M HCl(30.5 mL, 91.4 mmol, 2 당량) 중 5-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리딘(7.46 g, 45.7 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 5M NaOH로 pH 11로 염기화하고, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켜 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온을 무색 오일로서 수득하였다(5.35 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). ESI-MS (m/z+): 136.10 [M+H]+, LC-RT: 0.202분.
단계 3: 2-브로모-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온(5.00 g, 37.0 mmol) 및 HBr(AcOH 중 33%, 21 mL)을 채웠다. 얼음/수조를 사용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HBr(AcOH 중 33%, 7 ml) 중 브롬(1.9 mL, 37.0 mmol, 1.0당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O(100 mL)에 붓고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O(50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-브로모-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온(HBr 염)을 황색 고형분으로서 수득하였다(10.7 g, 96%). ESI-MS (m/z+): 274.0 [M+H]+, LC-RT: 1.459분.
단계 4: 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온. 0℃의 THF(182 mL) 중 2-브로모-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온 아세테이트(10.7 g, 39.0 mmol)의 용액에 N-벤질에탄올아민(5.54 mL, 39.0 mmol, 1.0당량)에 이어서 DIPEA(13.6 mL, 78.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 서서히 실온으로 가온시킨 후 침전물이 형성되었다. 용매를 진공에서 제거하였다. 그런 다음, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(11.1 g, 100%). ESI-MS (m/z+): 285.10 [M+H]+, LC-RT: 0.642분.
단계 5: 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온. 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 메탄올(390 mL) 중 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-온(11.10 g, 39.0 mmol, 1 당량)으로 채우고 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(2.95 g, 78.1 mmol, 2.0 당량)을 나누어 첨가한 다음, 반응물을 12시간에 걸쳐 점진적으로 실온으로 가온시켰다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때, 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(250 mL)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 순수한 생성물 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올을 맑은 오일로서 수득하였다(8.45 g, 29.5 mmol, 75.6%). ESI-MS (m/z+): 287.20 [M+H]+, LC-RT: 0.215분.
단계 6: 2-(2-메틸피리딘-4-일)모르폴린 하이드로클로라이드. 질소 하에, 화염 건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-벤질-2-(2-메틸-4-피리딜)모르폴린(1.00당량, 1.35 g, 5.03 mmol), Pd/C(0.252당량, 135 mg, 1.27 mmol), 및 HCl(디옥산 중 4 M, 1.00당량, 5.03 mmol)을 채웠다. 반응 바이알을 N2로 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 H2로 2분 동안 버블링하였다. 용액으로부터 바늘을 제거하고, 반응물을 H2(풍선)의 양압 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 완전한 전환이 관찰되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 2-(2-메틸-4-피리딜)모르폴린 하이드로클로라이드를 수득하였다(1.01 g, 4.70 mmol, 93.51%). ESI-MS (m/z+): 179.1 [M+H]+, LC-RT: 0.240분. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δH 8.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.00 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.52 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.06 (1H, t, J = 12.4 Hz), 2.90 (1H, t, J = 11.9 Hz), 2.54 (3H, s).
방법 34
중간체 123: 2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린
단계 1:DMF(100 mL) 중 1-(1H-피라졸-4-일) 에탄-1-온(10 g, 0.1 mol) 및 Cs2CO3(48.3 g, 0.15 mol)의 교반 용액에 (브로모메틸)벤젠(20.3 g, 0.12mol)을 N2 하에 실온에서 적가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)에 붓고 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(PE:EA = 5:1)을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 연황색 고형분으로서 수득하였다(16.0 g). LCMS: (M+H)+ = 201.1; 순도 = 97.36% (UV 254nm); 유지 시간 = 1.542 min.
단계 2:1,4-디옥산(40 mL) 중 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(3.9 g,19.47 mmol)의 용액에 CuBr2(7.23 g, 32.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(160 mL)에 붓고 EA(80 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA, 1:10 내지 1:5)으로 정제하여 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에탄-1-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(2.9 g, 10.39 mmol). LCMS: (M+H)+ = 280; 유지 시간 = 1.75분.
단계 3: 실온의 THF(20 mL) 중 화합물 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에탄-1-온(2.9 g, 10.39 mmol)의 용액에 1-(벤질아미노)프로판-2-올(1.89 g, 11.44 mmol)을 N2 하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 물(20 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 합쳐진 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 실리카 겔 컬럼(용리 구배: PE/EA, 1:10 내지 1:2)을 통해 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2-(벤질(2-하이드록시프로필)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 수득하였다(2.81 g, 7.73 mmol). LCMS: (M+H)+ = 364; 유지 시간 = 1.34분.
단계 4:0℃의 메탄올(28 mL) 중 화합물 2-(벤질(2-하이드록시프로필)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(2.8 g,7.70 mmol)의 용액에 테트라하이드로붕산나트륨(0.58 g, 15.40 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음처럼 차가운 물(20 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(벤질(2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-하이드록시에틸)아미노)프로판-2-올(2.8 g, 7.66 mmol)을 황색 액체 화합물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H)+ = 366; 유지 시간 = 1.42분.
단계 5: 실온의 1,4-디옥산(15 mL) 중 화합물 1-(벤질(2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-하이드록시에틸)아미노)프로판-2-올(2.8 g, 7.66 mmol)의 용액에 6M HCl(15 ml)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 15% KOH를 적가하여 반응을 퀀칭시키고, pH를 8~9로 조정하였다. 반응 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린(2.39 g, 6.88 mmol)을 황색 액체 화합물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: (M+H)+ = 348; 유지 시간 = 1.40분.
단계 6: 메탄올(12 mL) 및 2.4 mL HCl(6 M) 중 4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린(2.39 g, 6.88 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C(0.48 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, Na2CO3 수용액으로 잔류물의 ph를 9~10으로 조정하였다. 수성상을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H)+ =168; 유지 시간 = 0.37분.
단계 7: 물/1,4-디옥산(10 mL/10 mL) 중 단계 6의 용액에 Na2CO3(0.88 g, 8.30 mml) 및 BoC2O(1.58 g, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 터트-부틸 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (M+H)+ = 268; 유지 시간 = 1.57분.
단계 8:DMF(35 mL) 중 터트-부틸 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트(1.77 g, 6.62 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산(1.71 g, 19.9 mmol), Cu(OAc)2(1.32 g, 7.27 mmol), Na2CO3(1.40 g, 13.2 mmol), 2,2'-디피리딜(1.14 g, 7.30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EA(60 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA, 1:10 내지 1:5)으로 정제하여 터트-부틸 2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다(1.6 g, 5.20 mmol). LCMS: (M+H)+ =308; 유지 시간 = 1.51분.
단계 9: 디클로로메탄(10 mL) 중 터트-부틸 2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트(1.6 g, 5.20 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸모르폴린을 황색 액체로서 수득하였다(1.02 g, 4.93 mmol). LCMS: (M+H)+ =208; 유지 시간 = 1.14분.
방법 35
중간체 124: 2-클로로-4-(4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)-6,7-디메틸-프테리딘
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 2,4-디클로로-6,7-디메틸-프테리딘(500 mg, 2.18 mmol), (4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)보론산(420 mg, 2.18 mmol), 탄산나트륨(694 mg, 6.55 mmol), 1,4-디옥산(10 mL), 및 물(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(126 mg, 0.109 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 g SilicaSep 컬럼)(구배: EtOAc 및 헥산(50~60%))로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로-2,3-디플루오로-페닐)-6,7-디메틸-프테리딘을 갈색 고형분으로서 수득하였다(176 mg, 0.516 mmol, 24%). ESI-MS (m/z+): 342.0 [M+H]+, LC-RT: 3.579분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -130.92 (s), -137.18 (s).
[표 20]
방법 36
중간체 126: 2-클로로-6,7-디메틸-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프테리딘
20 mL 밀봉된 튜브에 2,4-디클로로-6,7-디메틸프테리딘(2당량, 1.2 g, 5.24 mmol) 및 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-보론산(1당량, 500 mg, 2.62 mmol), 1,4-디옥산(24.0 mL), 및 물(4.0 mL)을 첨가하였다. 탄산칼륨(6당량, 2.18 g, 15.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. RuPhos Pd G3(0.1당량, 200 mg, 283 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50.0 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산 및 EtOAc(50~60%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 카트리지)로 정제하여 2-클로로-6,7-디메틸-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프테리딘을 갈색 고형분으로서 수득하였다(867 mg, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -68.2 (s). m/z (ESI+): 340.0 [M+H]+.
방법 43
중간체 109: (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)모르폴린
단계 1: 3-L 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(2000 mL) 중 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(70.0 g, 350 mmol)을 첨가하고, 에탄올(550 mL) 및 3브롬화피리디늄(117 g, 367 mmol)을 실온에서 여러 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 1 N 황산나트륨 용액(1.5 리터)으로 희석하고, CH2CL2(2 x 1500 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 이 미정제 생성물은 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 5.39 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
단계 2: 3-L 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(2000 mL) 중 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에탄-1-온(203.0 g, 727 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 2-(벤질아미노)에탄-1-올(176 g, 1164 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1500 mL)로 희석하고, EtOAc(2x 1500 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온을 연황색 오일로서 수득하였다(240 g, 687 mmol, 94% 수율). 이 미정제 생성물은 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.57 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 10 H), 5.36 (s, 2 H), 4.44 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=3.1 Hz, 2 H), 3.46 - 3.50 (m, 4 H), 2.60 (t, J=6.2 Hz, 2 H).
단계 3: 3-L 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(2500 mL) 중 2-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(240.0 g, 687 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(52.0 g, 1374 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 물질을 물(700 mL)로 희석하고, CH2CL2(2 x 500 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질 (2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올을 밝은 무색 오일로서 수득하였다(236 g, 672 mmol, 98% 수율). 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 11 H), 5.26 (s, 2 H), 4.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.61-4.64 (m, 1 H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=3.5 Hz, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 2.64 (m, 4 H).
단계 4: 3-L 둥근 바닥 플라스크에 실온의 6N HCl(2000 mL, 1.20E+04 mmol) 중 2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(236.0 g, 672 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 물(300 mL)에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액으로 pH 9로 염기화시키고, 아세트산 에틸(2x 800 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 미리 충진된 실리카 겔 컬럼(330 g)을 통해 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 5% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 연갈색 오일로서 수득하였다(152 g, 456 mmol, 67.9 % 수율). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.19-7.39 (m, 11 H), 5.25 (s, 2 H), 4.43-4.46 (dd, J=11.1, 2.3 Hz, 1 H), 3.78-3.81(dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 3 H), 2.79 (dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H),2.05-2.17 (m, 2 H).
단계 5: 키랄 분리. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 분리하였다. (S)-4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 제1 용리 생성물로서 수집하였다.
단계 6: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(7 mL) 중 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-4-벤질-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)모르폴린(70 g, 210 mmol)을 첨가하고, HCl(12.76 mL, 420 mmol) 및 탄소 상의 10% 수산화 팔라듐(36.9 g, 52.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 kg 수소 가스 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드를 수득하였다(40 g, 177 mmol, 84% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.86 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 4.81 (dt, J=11.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.91 (tt, J=12.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.34 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.03 (dq, J=22.6, 11.3 Hz, 2 H)
단계 7: 1-L 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(800 mL) 중 (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드(40.0 g, 177 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(99 mL, 708 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, Boc-무수물(41.1 mL, 177 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(150 mL)으로 희석하고, CH2CL2(2 x200 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 미리 충진된 실리카 겔 컬럼(80 g)을 통해 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 5% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하고(35.0 g, 138 mmol, 78% 수율), 이와 함께 터트-부틸 (S)-2-(1-(터트-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 연갈색 오일 부산물로서 수득하였다(9.2 g, 26.0 mmol, 14.71% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ ppm 7.64 (d, J=36.8 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1 H), 3.83 - 4.19 (m, 3 H), 3.63 (td, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.06 (s, 2 H), 1.48 (d, J=1.0 Hz, 9 H).
단계 8: 100-mL 밀봉된 튜브에 1,2-디클로로에탄(40 mL) 중 터트-부틸 (S)-2-(1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트(2.50 g, 9.87 mmol) 및 시클로프로필보론산(1.865 g, 21.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산나트륨(2.301 g, 21.71 mmol), 2,2'-바이피리딘(1.696 g, 10.86 mmol), 및 아세트산 구리(II)(1.972 g, 10.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, DCM(200 mL)으로 세척하고, 유기층을 1 N HCl(50 mL)로 세척한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 미리 충진된 실리카 겔 컬럼(40 g)을 통해 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중 5% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(1.65 g, 5.62 mmol, 57.0% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.48 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.03 - 1.08 (m, 4 H).
단계 9: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중 터트-부틸 (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)모르폴린-4-카르복실레이트(1.650 g, 5.62 mmol)를 첨가하였다. 메탄올 중 HCl(14.06 mL, 56.2 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켜 (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)모르폴린 염산염을 무색 오일로서 수득하였다(1.28 g, 5.57 mmol, 99% 수율). 그런 다음, 염을 메탄올 중에서 교반하고, MP 탄산염을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하고 농축시켜 유리 염기 (S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)모르폴린을 수득하였다.
생물학적 평가
본 섹션에서는 본원에서 제공된 특정 실시예에 대한 생물학적 평가가 제공된다. 실시예 A1~A4, 표 19~22 및 도 1~3 참조.
실시예 A1.
실시예 1~305에 사용된 비장 티로신 키나아제("Syk") 검정의 세포 인산화를 사용하여 골수 세포 2 활성에 의해 발현된 유발 수용체를 시험관내 측정하기
DAP12를 통한 TREM2 신호 전달의 약리학적 측정은 단일 세포 클로닝된 안정한 세포주인, TREM2 및 DAP12 과발현 HEK293 세포("TREM2/DAP12-HEK")를 사용해 수행하였다. TREM2 신호전달의 판독에는 Syk 키나아제의 인산화 수준을 모니터링하는 Perkin Elmer AlphaScreen/AlphaLISA 기술을 이용하였다. TREM2/DAP12-HEK 세포주는 11X 페니실린/스트렙토마이신(Corning 30-002-CI), 11X GlutaMAX(Gibco 35050-061), 및 10% 소 태아 혈청(Life Technologies 10099)이 보충된 DMEM-F12(Corning 10-092-CM)("HEK 배양 배지"로서 지칭됨)에서 배양하였다. TREM2/DAP12-HEK 세포 현탁액을 HEK 배양 배지에서 제조하고, Multidrop Combi 연동 마이크로플레이트 디스펜서(Thermo)를 사용해, 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 마이크로플레이트(Corning 354661)에 20,000 세포/웰의 밀도가 되도록 웰 당 25 μL 부피의 세포 현탁액을 분배하였다. 그런 다음, 세포가 담긴 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 가습된 세포 배양 인큐베이터(Thermo)에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배양 배지를 각 마이크로플레이트의 모든 웰로부터 제거하고, Bravo 384-웰 피펫 기반 액체 취급 시스템(Agilent)을 사용하여, 1X 페니실린/스트렙토마이신(Corning 30-002-CI) 및 0.1% 플루로닉 F-68 폴리올(MP Biomedical 092750049)로 보충된 DMEM-F12(Corning 10-092-CM)를 포함하는 20 μL의 "검정 완충액"으로 교체하였다. 검정 완충액에는 희석된 시험 물질(화합물 별로 1% 최종 DMSO 농도) 또는 양성 대조군으로서의 100 nM 항-인간/마우스 TREM2 항체(R&D Systems MAB17291), 또는 음성 대조군으로서의 100 nM 랫트 IgG2B 이소형 Ab(R&D Systems MAB0061)를 포함시켰다. 플레이트를 시험 물질 및 대조군과 함께 실온에서 45분 동안 인큐베이션한 다음, 플레이트의 각 웰로부터 배지를 흡입/제거하였다. Multidrop Combi 연동 액체 처리기(Thermo)를 사용하여 15 μL/웰의 "세포 용해 면역검정 완충액"을 분배하였다. 세포 용해 면역검정 완충액에는 M-PER 포유류 단백질 추출 시약(Pierce/ThermoFisher 78505), 1X Halt 포스파타아제 억제제 칵테일(ThermoFisher # 78427), 0.1875 nM 항-포스포-Syk(Tyr525/526)(C87C1) 토끼 mAb(Cell Signaling Technologies 카탈로그 #2710), 및 1.5 nM 비오틴화된 마우스 항-인간 Syk(4D10) 항체(BD Biosciences, 카탈로그 #624008)를 포함시켰다. 세포 용해 면역검정 완충액을 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. Multidrop Combi 액체 처리기를 사용하여, 1X 면역검정 완충액(Perkin Elmer AL000F) 중 7.5 μg/mL 항-토끼 IgG(Fc 특이적) AlphaLISA 수용자 비드(Perkin Elmer AL104R)를 함유하는 15 μL의 AlphaScreen 수용자 비드 용액을 마이크로플레이트의 각 웰에 분배하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. AlphaLISA 수용자 비드 용액과 함께 인큐베이션한 후, Multidrop Combi 액체 처리기(Thermo)를 사용해, 1X 면역검정 완충액(Perkin Elmer AL000F) 중 30 μg/mL의 AlphaScreen 스트렙트아비딘 공여자 비드(Perkin Elmer 6760002B)를 함유하는 15 μL의 AlphaScreen 공여자 비드 용액을 마이크로플레이트의 각 웰에 분배하였다. AlphaScreen 시약은 빛에 민감하므로, 마이크로플레이트는 광원을 차단한 상태로 2시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 인큐베이션이 완료된 후, AlphaScreen 미러와 필터를 384-웰 모드로 설정하고, 여기 파장을 680 나노미터로 설정한 상태로, 플레이트 유형에 맞게 교정된 Envision 고처리량 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 공여자 및 수용자 비드로부터 AlphaScreen 신호를 획득하였다. 웰 당 총 측정 시간은 550 ms(밀리초)였고, 여기 시간은 180 ms였다.
마이크로플레이트의 각 웰에 대한 AlphaScreen 신호를 플레이트 단위로 판독한 후, 다음의 식을 사용하여 각각의 원시 시험 물질의 웰 값(x)을 대조군 백분율("POC") 값에 대해 정규화하였으며: POC = ((x - μn)/(μp - μn))*100, 식 중 (μn)은 주어진 플레이트에 대한 평균 음성 대조군 웰 신호이고, (μp)는 주어진 플레이트에 대한 평균 양성 대조군 TREM2 항체 신호이다. 각각의 플레이트에는 평균 값을 생성하는 데 사용된 각 유형의 대조군 웰 중 12개를 포함시켰다. 다양한 농도에서 시험한 시험 물질을 이용해 농도 반응 곡선을 분석하기 위해, GeneData Screener(GeneData, AG) 또는 GraphPad Prism 7(Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 활성화 값의 백분율(%)을 4 파라미터 로지스틱 또는 에스자형 투여량-반응 모델로 분석하였다. 시험 물질의 효능은, 포스포-Syk AlphaScreen 신호를 최대 반응의 50%까지 활성화시킬 수 있는 시험 물질 농도에 상응하는 EC50으로서 표현하였다.
TREM2를 고유하게 발현하는 세포 시스템에서 TREM2 신호전달의 약리학적 평가를 위해, 인간 단핵구 유래 대식세포를 사용하였다. 건강한 인간 공여자(Lonza)를 대상으로한 대규모 성분채집을 통해 양성 선택된 CD14+ 단핵구를, 10% 소 태아 혈청(Gibco 10082139), 10 mM HEPES(Gibco 15630080), 1X 페니실린-스트렙토마이신(Gibco 15140122), 1X 비필수 아미노산(Gibco 11140050), 1 mM 피루브산나트륨(Gibco 11360070), 1X GlutaMAX(Gibco 35050-061), 및 50 ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)로 보충된 RPMI-1640 배지(Gibco 11875093) 중의 저-부착 바이오프로세스 백(Saint-Gobain Performance Plastics)에서 9일 동안 대식세포로 분화시켰다. 분화 후, 대식세포를 수확하고, 유세포 계측법을 사용하여 TREM2를 포함하는 세포 표면 마커의 발현에 대한 품질 제어를 수행한 다음, BamBanker(Wako/GC LYMPHOTEC 302-14681/CS-02-001)에서 동결 보존하였다. 포스포-Syk 검정에 사용된 회분은 유세포 계측법에 의하면 대략 80~90% TREM2+였다.
대식세포를 해동시킨 후, 10% 소태아 혈청(Gibco 10082139), 10 mM HEPES(Gibco 15630080), 1X 페니실린-스트렙토마이신(Gibco 15140122), 1X 비필수 아미노산(Gibco 11140050), 1X 피루브산나트륨(Gibco 11360070), 및 10 ng/mL M-CSF(Promocell C-60442A)가 보충된 GlutaMAX 배지(Gibco 61870036) 및 RPMI-1640으로 구성된 "대식세포 pSyk 검정 배지"에서 100,000 세포/mL의 생존 세포 현탁액을 제조하였다. Multidrop Combi 연동 액체 처리기(Thermo)를 사용해 50 μL/웰의 세포 현탁액(5,000 세포/웰)을 폴리-d-리신 코팅된 384-웰 플레이트(Corning 354661)에 분배하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 37℃에서 5% CO2(Thermo) 하에 가습된 세포 배양물 인큐베이터에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질로 검정을 개시하기 위해, 검정 플레이트의 각 웰 내의 배지를 흡입하고, (화합물 별로 1% 최종 DMSO 농도로) 희석된 시험 물질을 함유하는 20 μL 검정 완충액 또는 음성 대조군으로서 1% DMSO를 함유하는 검정 완충액으로 교체하였다. 대식 세포 AlphaScreen 포스포-Syk 검정의 나머지 부분은 HEK 세포주에 대해 위에서 상술한 절차를 따랐다.
대식 세포가 담긴 마이크로플레이트의 각 웰에 대한 AlphaScreen 신호를 플레이트 별로 판독한 후, 각각의 원시 시험 물질 웰 값(x)을 주어진 플레이트에 대한 평균 음성 대조군 웰 신호로부터 배경 차감하였다. 각각의 플레이트에는 배경 차감을 위한 평균 값을 생성하는 데 사용된 12~24개의 음성 대조군 웰이 포함되어 있었다. 다양한 농도에서 시험한 시험 물질을 이용해 농도 반응 곡선을 분석하기 위해, GraphPad Prism 7(Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선 피팅으로 값을 분석하였다. 각 시험 물질의 효능은, 배경 차감된 포스포-Syk AlphaScreen 신호를 최대 반응의 50%까지 활성화시킬 수 있는 시험 물질 농도에 상응하는 EC50으로서 표현하였다.
표 19에 제시된 결과는 실시예 1~305에 대해 전술한 시험관내 검정으로 생성하였다. 이 검정은 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나를 시험하여 화합물이 TREM2의 작용제로서 작용하는 능력을 평가하고 특성화하는 데 사용될 수 있다.
"A"로서 지정된 화합물은 ≤ 0.05 μM의 EC50을 나타냈다. "B"로서 지정된 화합물은 0.05 μM < EC50 ≤ 0.5 μM을 나타냈다. "C"로서 지정된 화합물은 0.5 μM < EC50 ≤ 3.0 μM을 나타냈다. "D"로서 지정된 화합물은 3.0 μM < EC50 ≤ 100 μM을 나타냈다. "-"로서 지정된 화합물은 본 출원의 출원일 현재 시험한 적이 없었지만, 본원에 기술된 방법을 사용하여 시험할 수 있다.
"++++"로서 지정된 화합물은 Emax > 250을 나타냈다. "+++"로서 지정된 화합물은 150 < Emax ≤ 250을 나타냈다. "++"로서 지정된 화합물은 100 < Emax ≤ 150을 나타냈다. "+"로서 지정된 화합물은 45 < Emax ≤ 100을 나타냈다. "-"로서 지정된 화합물은 본 출원의 출원일 현재 시험한 적이 없었지만, 본원에 기술된 방법을 사용하여 시험할 수 있다.
실시예 A2.
실시예 306~429에 사용된 비장 티로신 키나아제("Syk") 검정의 세포 인산화를 사용하여 골수 세포 2 활성에 의해 발현된 유발 수용체를 시험관내 측정하기
TREM2 작용제 효능의 측정은 인간 TREM2 및 DAP12를 발현하는 HEK 세포주(HEK293T-hTREM2 세포)를 사용하여 수행하였다. TREM2에 대한 소분자의 결합 및 활성화는 Syk의 인산화를 증가시킨다. 생성된 Syk 인산화 수준은 상업적 AlphaLisa 시약 키트를 사용하여 측정하였다. 검정을 수행하기 위해, HEK-hTREM2 세포를 25 μL의 완전 성장 배지 중의 384 웰 플레이트에 웰 당 14,000개의 세포로 도말하고, 37℃, 5% CO2 하에 20~24시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에 앞서, 시험 화합물을 검정 완충액 중 384 웰 플레이트에서 희석하고 30분 동안 평형화시켰다. 블롯팅지를 반전시켜 세포 플레이트로부터 성장 배지를 제거하고, 검정 완충액 중 25 μL의 시험 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 45분 후, 검정 완충액을 제거하고 10 μL의 용해 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 350 RPM으로 20분 동안 진탕시켰다. 완전히 용해된 후, AlphaLisa 시약을 용해물에 첨가하고, Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기를 사용하여 형광 강도를 측정하였다. 강도를 사용해 표준 곡선을 생성하고, 활성화 백분율(%)을 계산하였다. Prism v9 소프트웨어를 사용해 곡선 피팅을 수행하고, 곡선 피팅으로부터 log(작용제) 대 반응 - 가변 기울기(4 파라미터) 및 EC50을 계산하였다.
표 20에 제시된 결과는 실시예 306~429에 대해 전술한 시험관내 검정으로 생성하였다. 이 검정은 본원에 기술된 화합물 중 어느 하나를 시험하여 화합물이 TREM2의 작용제로서 작용하는 능력을 평가하고 특성화하는 데 사용될 수 있다.
"A"로서 지정된 화합물은 ≤ 0.05 μM의 EC50을 나타냈다. "B"로서 지정된 화합물은 0.05 μM < EC50 ≤ 0.5 μM을 나타냈다. "C"로서 지정된 화합물은 0.5 μM < EC50 ≤ 3.0 μM을 나타냈다. "D"로서 지정된 화합물은 3.0 μM < EC50 ≤ 100 μM을 나타냈다. "-"로서 지정된 화합물은 본 출원의 출원일 현재 시험한 적이 없었지만, 본원에 기술된 방법을 사용하여 시험할 수 있다.
실시예 A3.
실시예 192 및 TREM2 작용제 항체의 투여 후 마우스의 뇌 및 혈장에서의 IP-10 발현
실시예 192의 화합물(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진)을 사용해 급성 투여 패러다임에 있어서 TREM2 표적 결합을 시험하기 위해, hTREM2-CV 녹인 유전자이식 마우스에게 경구 섭식(PO)를 사용해 1일 2회(0 및 10시간차) 투여하고, 24시간차에 샘플을 수집하였다. 6마리에게는 실시예 192의 화합물을 50 mg/kg으로 투여하고, 6마리에게는 비히클(2% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, PBS 중 1% Tween-80)만을 투여하였다. 동일한 실험에서, 항-hTREM2 항체 Ab-1을 100 mg/kg으로 복강내(IP) 투여하였다(대조군은 비결합 일치 IgG 이소형 대조군임). Ab-1은 인간 TREM2 작용제 항체의 마우스화 버전이며, PCT 출원 공개 WO2018/195506A1에서 항체 13E7의 조작된 변이체로서 처음 기술되었다. Ab-1은 서열번호 9에 따른 HC, 서열번호 10에 따른 LC를 가지며, 서열번호 1~6에 따른 CDR을 갖는 항-TREM2 항체를 예시한다. 0시간차 투여 후 24시간차에, PBS로 심장 관류하고 뇌를 수확하기 전에 채혈을 위해 마우스를 인도적으로 안락사시켰다. 사이토카인 및 mRNA 발현 프로파일의 독립적인 처리를 위해 뇌를 (피질 및 해마가 포함된) 관심 우측 및 좌측 영역으로 미세 박리하였다. 응고를 방지하기 위해 EDTA-함유 바이알에 전혈을 수집하고, 원심분리하여 혈장 분획을 단리한 후 -80℃에서 보관하였다. 우측 및 좌측 반구 피질을 액체 질소로 급속 냉동시키고, 용해 및 균질화 전에 -80℃에서 보관하였다.
제조사의 프로토콜에 따라 Meso Scale Discovery(MSD) 다중 어레이 판독기 및 V-PLEX 키트를 사용하여 IP-10(CXCL10) 및 CCL2(MCP1) 발현에 대해 혈장 및 뇌 용해물을 분석하였다. IP-10 및 CCL2 둘 다는 단핵구 침윤의 조절에 관여하는 주화성 사이토카인이며, 둘 다 소교세포에서의 TREM2 결합에 반응하여 상향조절되는 것으로 보인다.
실시예 192의 화합물과 Ab-1 모두는 비히클 치료 동물과 비교하여 피질 용해물에서 IP-10 및 CCL2의 상향조절을 유도하였다(도 1 및 도 2). IP-10의 상향조절은 더 강력하였으므로, 동일한 실험의 혈장에서 IP-10 수준을 분석하였다. 혈장 분획에서 말초 IP-10 수준의 이러한 분석은 명백한 사이토카인 상향조절을 나타내지 않았는데, 이는 실시예 192의 화합물의 뇌 구획-특이적 효과를 나타낸다. 이러한 결과는 CNS TREM2가 IP-10 증가를 담당하여(도 3), 말초 IP-10 증가와 뇌로의 전달을 배제함을 나타낸다. 이들 결과는 생체 내에서 실시예 192의 화합물을 사용하여 TREM2 뇌 표적 결합을 입증한다.
실시예 A4.
마우스 모델에서 실시예 192 및 TREM2 작용제 항체의 투여 후 유전자 발현 프로파일의 나노스트링 분석
세포 과정 및 경로에 TREM2 작용성이 미치는 영향을 평가하기 위해, 실시예 A3에 기술된 바와 같이, 실시예 192의 화합물과 Ab-1를 급성 투여한 후 우측 반구 해마를 유전자 발현 변화에 대해 분석하였다. 동결된 해마의 세포를 용해시키고, RNA를 단리하였다. 주요 유전자 발현 프로파일은 CNS의 염증과 관련된 770개의 유전자로 이루어진 nCounter Murine Neuroinflammatures 패널을 사용하여 분석하였다. 여러 하우스키퍼 유전자의 평균 대비 개별 유전자 발현 변화의 결과를 관심 경로로 그룹화하고, nSolver 분석 소프트웨어를 사용하여 상대 점수를 할당하였다.
Nanostring nSolver 소프트웨어는 실험에서 세포 유형에 연결된 유전자를 식별하는 세포 유형 프로파일링(Cell Type Profiling)을 위한 모듈을 포함한다. 이 모듈을 사용한 분석을 통해 실시예 192의 화합물과 Ab-1로 치료했을 때 소교세포 점수(소교세포 연관 유전자)가 증가하지만, 뉴런 또는 성상세포 점수는 변화가 없음을 밝혀냈는데, 이는 TREM2 활성화로 예상되는 바와 같이, 두 가지 치료에 의한 TREM2 작용성이 소교세포 특이적 효과가 있음을 나타낸다. 표 21은 소교세포, 뉴런, 및 성상세포 유전자에 대한 세포 유형 프로파일링 점수를 보고한 것으로서, 소교세포 유전자가 실시예 192의 화합물 및 Ab-1로 치료함으로써 상향 조절되었음을 보여준다. 경로 분석도 수행하였다. 적응 면역 반응, 선천 면역 반응, 소교세포 기능, 사이토카인 신호전달, 및 세포 사이클과 연관된 유전자는 실시예 192의 화합물 및 Ab-1로 치료한 동물의 해마에서 모두 증가하였다. 표 22는 이들 유전자에 실시예 192의 화합물과 Ab-1이 미치는 효과를 보고한 것으로서, 여기서 값은 유전자 세트의 주요 성분 분석에서의 PC1 점수를 반영한다. 이들 결과는 실시예 192의 화합물 및 Ab-1을 사용했을 때 TREM2가 소교세포에 표적 결합한다는 소견을 뒷받침한다.
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Gilbert, N. R. Graff-Radford, R. C. Green, J. H. Growdon, R. L. Hamilton, L. E. Harrell, L. S. Honig, M. J. Huentelman, C. M. Hulette, B. T. Hyman, G. P. Jarvik, E. Abner, L. W. Jin, G. Jun, A. Karydas, J. A. Kaye, R. Kim, N. W. Kowall, J. H. Kramer, F. M. LaFerla, J. J. Lah, J. B. Leverenz, A. I. Levey, G. Li, A. P. Lieberman, K. L. Lunetta, C. G. Lyketsos, D. C. Marson, F. Martiniuk, D. C. Mash, E. Masliah, W. C. McCormick, S. M. McCurry, A. N. McDavid, A. C. McKee, M. Mesulam, B. L. Miller, C. A. Miller, J. W. Miller, J. C. Morris, J. R. Murrell, A. J. Myers, S. O'Bryant, J. M. Olichney, V. S. Pankratz, J. E. Parisi, H. L. Paulson, W. Perry, E. Peskind, A. Pierce, W. W. Poon, H. Potter, J. F. Quinn, A. Raj, M. Raskind, B. Reisberg, C. Reitz, J. M. Ringman, E. D. Roberson, E. Rogaeva, H. J. Rosen, R. N. Rosenberg, M. A. Sager, A. J. Saykin, J. A. Schneider, L. S. Schneider, W. W. Seeley, A. G. Smith, J. A. Sonnen, S. Spina, R. A. Stern, R. H. Swerdlow, R. E. Tanzi, T. A. Thornton-Wells, J. Q. Trojanowski, J. C. Troncoso, V. M. Van Deerlin, L. J. Van Eldik, H. V. Vinters, J. P. Vonsattel, S. Weintraub, K. A. Welsh-Bohmer, K. C. Wilhelmsen, J. Williamson, T. S. Wingo, R. L. Woltjer, C. B. Wright, C. E. Yu, L. Yu, F. Garzia, F. Golamaully, G. Septier, S. Engelborghs, R. Vandenberghe, P. P. De Deyn, C. M. Fernadez, Y. A. Benito, H. Thonberg, C. Forsell, L. Lilius, A. Kinhult-Stahlbom, L. Kilander, R. Brundin, L. Concari, S. Helisalmi, A. M. Koivisto, A. Haapasalo, V. Dermecourt, N. Fievet, O. Hanon, C. Dufouil, A. Brice, K. Ritchie, B. Dubois, J. J. Himali, C. D. Keene, J. Tschanz, A. L. Fitzpatrick, W. A. Kukull, M. Norton, T. Aspelund, E. B. Larson, R. Munger, J. I. Rotter, R. B. Lipton, M. J. Bullido, A. Hofman, T. J. Montine, E. Coto, E. Boerwinkle, R. C. Petersen, V. Alvarez, F. Rivadeneira, E. M. Reiman, M. Gallo, C. J. O'Donnell, J. S. Reisch, A. C. Bruni, D. R. Royall, M. Dichgans, M. Sano, D. Galimberti, P. St George-Hyslop, E. Scarpini, D. W. Tsuang, M. Mancuso, U. Bonuccelli, A. R. Winslow, A. Daniele, C. K. Wu, C. A. E. Gerad/Perades, O. Peters, B. Nacmias, M. Riemenschneider, R. Heun, C. Brayne, D. C. Rubinsztein, J. Bras, R. Guerreiro, A. Al-Chalabi, C. E. Shaw, J. Collinge, D. Mann, M. Tsolaki, J. Clarimon, R. Sussams, S. Lovestone, M. C. O'Donovan, M. J. Owen, T. W. Behrens, S. Mead, A. M. Goate, A. G. Uitterlinden, C. Holmes, C. Cruchaga, M. Ingelsson, D. A. Bennett, J. Powell, T. E. Golde, C. Graff, P. L. De Jager, K. Morgan, N. Ertekin-Taner, O. Combarros, B. M. Psaty, P. Passmore, S. G. Younkin, C. Berr, V. Gudnason, D. Rujescu, D. W. Dickson, J. F. Dartigues, A. L. DeStefano, S. Ortega-Cubero, H. Hakonarson, D. Campion, M. Boada, J. K. Kauwe, L. A. Farrer, C. Van Broeckhoven, M. A. Ikram, L. Jones, J. L. Haines, C. Tzourio, L. J. Launer, V. Escott-Price, R. Mayeux, J. F. Deleuze, N. Amin, P. A. Holmans, M. A. Pericak-Vance, P. Amouyel, C. M. van Duijn, A. Ramirez, L. S. Wang, J. C. Lambert, S. Seshadri, J. 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본원에 인용된 모든 참조 문헌, 예를 들어 과학 간행물 또는 특허 출원 공개는 마치 각각의 참조 문헌이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 통합되도록 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Claims (70)
- 식 I의 화합물
I
또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중
고리 A는 고리 A가 융합되는 6원 고리 시스템과 함께 다음 식의 이환 고리 시스템을 형성하고
; 식 중
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH2, CHF, CF2, O, 또는 NH이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
X5는 CH 또는 N이고;
X6은 CH 또는 N이고;
R1은 H 또는 C1-3알킬이고;
R2는 H 또는 C1-3알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이고;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 2C1-3알킬아미노, -C(=O)O(C1-6알킬), C3-6 시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중
(1) C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬은 C=O로 임의 치환되고;
(2) 페닐, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -(C1-3알킬)O(C1-3알킬), -CN, C 2-4알케닐, C3-6시클로알킬, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 식 중
하위섹션 (2)의 C1-6알킬 및 C1-6할로알킬은 OH로 임의 치환되고;
하위섹션 (2)의 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬, 및 -C(=O)O(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C1-6알킬, C3-6 시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, 및 C1-3할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 H, 할로겐, 또는 C1-3알킬이고;
R7은 H, 할로겐, 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H 또는 C1-3알킬이고;
R9는 H 또는 C1-5알킬이고;
n은 0 또는 1이고; X1이 N이고 n이 0인 경우, X2는 NH 또는 O가 아닌, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물이 아닌, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
4-(3-플루오로-1-아제티디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,3-디플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘; 또는
2-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 II의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
II. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 IIA의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
IIA. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 IIB의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
IIB. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
X1은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X2는 CH2, CF2, 또는 O인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X2는 O인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
X4는 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
X4는 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
X5는 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
X5는 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
X6은 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
X6은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 Va, Vb, 또는 Vc의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 VII 또는 XI의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 VIIIa, VIIIb, 또는 VIIIc의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 식 IXa, IXb, 또는 IXc의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 식 X 또는 XII의 화합물인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 C1-6알킬, C3-6헤테로시클로알킬, 5원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이고; 식 중 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴 기는 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 메틸, 테트라하이드로푸란-3-일,
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 메틸, 테트라하이드로푸란-3-일,
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 6원 헤테로아릴, 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 또는 -OCH2-(C3-6시클로알킬)이고,
식 중 C3-6시클로알킬, C5-8스피로알킬, C5-8트리시클로알킬, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐, 및 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-3알킬, 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 임의 치환되고,
식 중 아지리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 피페리딘-1-일, 및 -OCH2-(C3-6시클로알킬)은 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 -CH2CH2CF3, 임의 치환된 C3-6시클로알킬, 임의 치환된 스피로[3.3]헵타닐, 임의 치환된 스피로[5.2]옥타닐, 임의 치환된, 임의 치환된 시클로펜트-1-엔-1-일, 임의 치환된 시클로헥스-1-엔-1-일, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피리디닐, 치환된 아지리딘-1-일, 치환된 피롤리딘-1-일, 치환된 아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 치환된 피페리딘-1-일, 또는 치환된 -OCH2-(C3-4시클로알킬)인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 -CH2CH2CF3,
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 -CH2CH2CF3,
또는
인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은 H, 염소, 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은 H, 염소, 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 H, 메틸, 또는 에틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항, 제2항, 제6항 내지 제23항, 및 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
R8은 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항, 제2항, 제6항 내지 제23항, 및 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 이소-프로필인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
n은 0인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제23항 및 제31항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
n은 1인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 화합물은 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염:
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-(테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
7-메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(6-메틸-3-피리디닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-(2-(테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-((1R,5S)-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3-메톡시-1-아제티디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)-1-아제티디닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(시스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(트랜스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-디메틸프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(시스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(트랜스-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)프테리딘;
4-(4-클로로-2-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4,4-디메틸-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-((3R)-3-플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-((3S)-3-플루오로-1-피페리디닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,3-디플루오로-1-피롤리딘)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(3,3-디메틸-1-피롤리딘)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2-메틸피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-5-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[3,4-b]피라진;
7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디메틸-5-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[3,4-b]피라진;
2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-5-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(((1S)-2,2-디메틸시클로프로필)메톡시)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-6,7-디메틸-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(6-메틸-4-피리다지닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)피리도[2,3-d]피리미딘;
6-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-((2S)-2-메틸-4-모르폴리닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-(2-프로파닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3S)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3R)-4,4-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리디닐)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4,4-디플루오로-1-시클로헥센-1-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((4R)-4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥센-1-일)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-((4S)-4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥센-1-일)프테리딘;
4-(1-시클로펜텐-1-일)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4,4-디메틸시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-시클로헥실-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-4-(시스-4-메틸시클로헥실)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-4-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일)프테리딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-시클로펜틸-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-7-메틸-4-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-3-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)이소퀴놀린;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-2-메틸-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,6-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)퀴나졸린;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)퀴나졸린;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)퀴녹살린;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)퀴녹살린;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)퀴녹살린;
4-(트랜스-4-클로로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-에틸-2-((2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)-4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
2-((2S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-모르폴리닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-6-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-6-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2S,4R)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((2R,4S)-2-(2-메톡시-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7-디메틸프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-5-피리미디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)프테리딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프테리딘;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2S,4S)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4R)-2-(2-메틸-4-피리디닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디메틸-2-((2R,4S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘; 또는
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7-((2R,4S,6R)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,4-b]피라진. - 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 제1항에 있어서, 화합물은 다음 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
- 약학적 조성물로서, 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제63항의 약학적 조성물.
- 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제63항의 약학적 조성물.
- 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환(prion disease), 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제63항의 약학적 조성물.
- 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태를 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제63항의 약학적 조성물의 용도.
- 파킨슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환(prion disease), 또는 뇌졸중을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제63항의 약학적 조성물의 용도.
- 인간 TREM2의 기능 상실과 연관된 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 파키슨병, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 나수-하콜라병, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리온 질환, 또는 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염의 ㅊ료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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