ES2293354T3

ES2293354T3 - Derivados de pteridina sustituidos por heterociclos y su uso en terapia.

Info

Publication number: ES2293354T3
Application number: ES04790649T
Authority: ES
Inventors: Mark Jozef Albert Waer; Piet Andre Maurits Maria Herdewijn; Steven Cesar Alfons De Jonghe; Arnaud Didier Marie Marchand; Ling-Jie Gao
Original assignee: 4 AZA IP NV
Current assignee: 4 AZA IP NV
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2024-10-18
Also published as: WO2005039587A1; AU2004283479A1; DE602004008312D1; PL1673092T3; JP2007508355A; ATE369862T1; EP1673092A1; EP1673092B1; CA2537224A1; DK1673092T3; DE602004008312T2; PT1673092E

Abstract

Derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: - R5 es un grupo representado por la fórmula general (II): (Ver fórmula) en la que: (Ver fórmula) representa esquemáticamente un grupo piperazin-1-ilo o un grupo homopiperazin-1-ilo, y en el que: - cada sustituyente R0 es un anillo heterocíclico (III) seleccionado independientemente de entre los grupos metilo y fenilo; - n es 0, 1 ó 2; - R1 es un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo amino sustituido, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo C3 - 10, cicloalquilo C3 - 10, dialquilaminoalquilo, alquilo heterocíclico sustituido, alquilo acilo sustituido, alquilo tioacilo sustituido, alquilamido sustituido, alquiltioamido sustituido, alquilo carboxilato sustituido, alquilo tiocarboxilato sustituido, (acilamino sustituido) alquilo, heterocíclico, ésteres de ácido carboxílico, !-cianoalquilo, !-ésteres alquílicos de ácido carboxílico, haloalquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, alquinilo C2 - 7, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, en los que la parte arilo de cada uno de dichos radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende los grupos halógeno, alquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, alquinilo C2 - 7, haloalquilo C1 - 7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C1 - 7, cicloalcoxi C3 - 10, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi heterocíclico sustituido, tioalquilo C1 - 7, tiocicloalquilo C3 - 10, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio heterocíclico sustituido, formilo, sulfamida, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ésteres o ácidos carboxílicos, alquilamino, cicloalquilamino, aiquenilamino, cicloalquenilamino, aiquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hyidroxialquilamino, mercaptoalquilamino y amino heterocíclico; - R3 es hidrógeno; - R4 es amino; - R2 es...

Description

Derivados de pteridina sustituidos por heterociclos y su uso en terapia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una clase de nuevas pteridinas. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una amplia gama de pteridinas destinadas especialmente a la prevención y/o el tratamiento de procesos patológicos tales como los trastornos inmunitarios y autoinmunitarios, los rechazos en trasplantes de órganos y células, los trastornos de la multiplicación celular, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del sistema nervioso central y las patologías víricas

La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas combinadas que comprenden una o más de dichas pteridinas y uno o más fármacos inmunodepresores o fármacos antineoplásicos o fármacos antivíricos.

La composición farmacéutica se puede utilizar en la prevención y/o el tratamiento de procesos patológicos tales como los trastornos inmunitarios y autoinmunitarios, los rechazos en trasplantes de órganos y células, los trastornos de la multiplicación celular, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del sistema nervioso central, los procesos alérgicos y las patologías víricas, en el tratamiento de efectos secundarios de diversos fármacos antineoplásicos y/o de la irradiación en los tratamientos contra el cáncer, en el tratamiento del choque septicémico, así como los efectos secundarios tóxicos, los trastornos y las enfermedades relacionadas con, o que son consecuencia de, la exposición de los pacientes a unos niveles anormalmente elevados del factor alfa de la necrosis tumoral (a la que de ahora en adelante se hará referencia como TNF-\alpha) en general, y particularmente tras la administración de TNF-\alpha en el tratamiento contra el cáncer en pacientes humanos, en el tratamiento de trastornos provocados por la radioterapia o por la quimioterapia antineoplásicas tales como las mucositis, los síndromes mielodisplásicos idiopáticos, el rechazo inverso (conocido también como enfermedad injerto contra huésped), en la prevención y/o el tratamiento de lesiones en pacientes con cáncer tales como la apoptosis, la necrosis por radiación y la nefrotoxicidad tras la administración de determinados fármacos de quimioterapia antineoplásica tales como el cisplatino en el tratamiento del cáncer, y en el tratamiento de la caquexia.

Antecedentes de la invención

Se conocen en la especialidad diversos derivados de la pteridina 2,4-diamino sustituidos en la posición 6- y/o en la posición 7- del anillo de la pteridina (según la numeración atómica estándar del anillo de la pteridina), por ejemplo a partir de diversas publicaciones, entre ellas la patente suiza n.º 231.852; la patente británica n.º 763.044; las patentes US n.º 2.512.572; n.º 2.581.889; n.º 2.665.275; n.º 2.667.486; n.º 2.940.972; n.º 3.081.230 y n.º 5.047.405. Algunos de dichos derivados sustituidos de la pteridina 2,4-diamino se han descrito en relación con diversas aplicaciones médicas, tales como la inhibición del crecimiento bacteriano, las sustancias antineoplásicas, la actividad antiesquistosomosis, la actividad en la dilatación coronaria, la actividad diurética e hipotensora, y la actividad antiamnésica. Particularmente, las patentes US n.º 2.940.972 y EP-A-362.645 describen unos derivados muy específicos de la pteridina 2,4-diamino sustituidos por los grupos piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo en la posición 7 del anillo de la pteridina.

El documento EP-A-185,259 da a conocer pteridinas tri- y tetrasustituidas en las que en la posición 2 del anillo de la pteridina se encuentra N-formilpiperazina; el sustituyente de la posición 4 del anillo de la pteridina se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos dialquilamino, fenilalquilamino, N-alquil-fenilalquilamino, pirrolidino, piperidino, (tio)morfolino, 1-oxidotiomorfolino y 1-oxidotioazolidino; el sustituyente de la posición 6 del anillo de la pteridina se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno, alquilo y fenilo; y el sustituyente de la posición 7 del anillo de la pteridina se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos (di)alquilamino, fenilalquilamino, N-alquilfenilalquilamino, piperidino, (tio)morfolino y 1-oxidotiomorfolino. Dichos compuestos se sugirieron en la prevención de las tromboembolias y de la arteriosclerosis y en el tratamiento del crecimiento tumoral.

El documento EP-A-574.906 da a conocer 2,7-diaminopteridinas que presentan un grupo terc-butoxicarbonilpiperazinilo en la posición 4 o en la posición 6 del anillo de la pteridina, y dichos compuestos resultan útiles en la inhibición de la peroxidación lipídica.

Merz et al. en J. Medicinal Chem. (1998) 41: 4733-4743 describe que la 2-N-acetilpiperazin-4-pirrolidino-6-cloro-7-bencilaminopteridina resulta útil en la inhibición de la fosfodiesterasa del AMPc y el crecimiento celular en los tumores malignos.

El documento WO 02/32507 da a conocer una serie de 7-aminopteridinas en las que el sustituyente de la posición 2 del anillo de la pteridina puede ser, entre otros, SR en el que R es el grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo; el sustituyente de la posición 4 del anillo de la pteridina puede ser, entre otros, NR^{2}R^{3} en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo, encontrándose los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos; y el sustituyente de la posición 6 del anillo de la pteridina se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno, alquilo y fenilo. Dichos compuestos se proponen como moduladores de los receptores de las quimiocinas útiles en el tratamiento del asma, la rinitis, la artritis reumatoide y trastornos similares.

Sin embargo, todavía existe la necesidad en la especialidad de principios activos específicos y muy terapéuticos, tales como fármacos destinados a la prevención o el tratamiento de los trastornos inmunitarios y autoinmunitarios, los rechazos en trasplantes de órganos y células, los trastornos de la multiplicación celular, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del sistema nervioso central, los procesos alérgicos y las patologías víricas. Particularmente, existe la necesidad en la especialidad de proporcionar fármacos inmunodepresores, fármacos antineoplásicos y fármacos antivíricos que resulten activos en una dosis inferior a fin de sustituir los fármacos actuales que presentan unos efectos secundarios significativos y disminuir los costes del tratamiento.

Actualmente, los fármacos inmunodepresores utilizados comprenden agentes antiproliferativos tales como el metotrexato (un derivado de la pteridina 2,4-diamino dado a conocer en la patente US n.º 2.512,572), la azatioprina y la ciclofosfamida. Debido a que dichos fármacos perjudican a la mitosis y la división celular, provocan unos efectos tóxicos graves en las células normales con un ciclo metabólico elevado tal como las células de la médula ósea y del epitelio del tracto gastrointestinal. Por consiguiente, la insuficiencia medular y las lesiones hepáticas constituyen efectos secundarios comunes de dichos fármacos antiproliferativos.

Los compuestos antiinflamatorios utilizados para provocar la inmunodepresión comprenden esteroides corticosuprarrenales tales como la dexametasona y la prednisolona. Los efectos secundarios comunes que se observan cuando se utilizan dichos compuestos comprenden las infecciones frecuentes, un metabolismo anómalo, la hipertensión y la diabetes.

Otros compuestos inmunodepresores utilizados actualmente para inhibir la activación linfocítica y la posterior proliferación comprenden la ciclosporina, el tacrolimús y la rapamicina. La ciclosporina y sustancias relacionadas se encuentran entre los fármacos inmunodepresores utilizados más habitualmente. La ciclosporina se utiliza normalmente para prevenir o tratar el rechazo de un órgano en trasplantes de riñón, hígado, corazón, páncreas, médula ósea y trasplantes de corazón y pulmones, así como en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios tales como la enfermedad de Crohn, la anemia aplásica, la esclerosis múltiple, la miastenia grave, la uveítis, la cirrosis biliar, etc. Sin embargo, las ciclosporinas adolecen de unos márgenes muy estrechos de dosificación terapéutica y de unos efectos tóxicos graves que comprenden la nefrotoxicidad, la hepatotoxicidad, la hipertensión, el hirsutismo, el cáncer y la neurotoxicidad.

Además, se han utilizado anticuerpos monoclonales con propiedades inmunodepresoras, tales como el OKT3, para prevenir y/o tratar el rechazo de injertos. La introducción de dichos anticuerpos monoclonales en un paciente, como en el caso de muchos materiales biológicos, provoca varios efectos secundarios, tales como la disnea. En el contexto de muchas enfermedades potencialmente mortales, el trasplante de órganos se considera un tratamiento estándar y, en muchos casos, la única alternativa a la muerte. La respuesta inmunitaria a los xenoantígenos de la superficie celular de las células del injerto, codificadas por el complejo principal de histocompatibilidad (al que de ahora en adelante se hará referencia como MHC) y presente en todas las células, imposibilita generalmente un trasplante satisfactorio de tejidos y órganos excepto cuando los tejidos del trasplante proceden de un donante compatible y se deprime la respuesta inmunitaria normal. Aparte del caso de los gemelos idénticos, la mejor compatibilidad y, por lo tanto, los valores de la duración del injerto, se consiguen utilizando donantes hermanos con idéntico MHC o utilizando como donantes cadáveres sin relación de parentesco pero con idéntico MHC. Sin embargo, dichas compatibilidades ideales resultan difíciles de conseguir. Además, con la necesidad creciente de órganos de donantes se produce actualmente una mayor escasez de órganos trasplantados. Por lo tanto, los xenotrasplantes se han convertido en un área de estudios intensivos, pero se enfrentan a muchas dificultades en relación con el rechazo por parte del organismo del receptor.

La respuesta del receptor a un alotrasplante de un órgano implica una serie compleja de interacciones celulares entre linfocitos T y B así como macrófagos o células dendríticas que reconocen y se activan con los xenoantígenos. Los factores coestimulantes, principalmente las citocinas, y específicamente las interacciones célula - célula, proporcionadas por células secundarias activadas tales como los macrófagos o las células dendríticas resultan esenciales en la multiplicación de los linfocitos T. Dichos macrófagos y células dendríticas se adhieren directamente a los linfocitos T mediante unas proteínas de adherencia específicas o segregan citocinas que estimulan a los linfocitos T, tales como la IL-12 y la IL-15. Las señales secundarias coestimulantes producidas por las células estimulan la activación de la transcripción del gen de la interleucina-2 (IL-2) y la expresión de los receptores de alta afinidad con la IL-2 de los linfocitos T. La IL-2 la segregan los linfocitos T cuando reciben la estimulación antigénica y se requiere en las respuestas inmunitarias normales. La IL-2 estimula la proliferación y diferenciación de las células linfáticas al unirse a receptores específicos de la IL-2 de la superficie celular (IL-2R). La IL-2 asimismo inicia la activación de los linfocitos T cooperadores de los linfocitos T y estimula la secreción del interferón-\gamma que a su vez activa las propiedades citodestructoras de los macrófagos. Además, el IFN-\gamma y la IL-4 son también activadores importantes de la expresión del MHC de clase II en el órgano trasplantado, aumentando de este modo aún más las reacciones en cascada de rechazo al aumentar la capacidad inmunógena del órgano injertado. El modelo actual de una respuesta en la que intervienen los linfocitos T sugiere que los linfocitos T se sensibilizan en la zona de linfocitos T de los órganos linfáticos secundarios, principalmente por parte de las células dendríticas. La interacción inicial requiere un contacto célula con célula entre las moléculas del MHC cargadas con el antígeno de las células que presentan el antígeno (a las que a partir de ahora se hará referencia como APC) y el complejo receptor de los linfocitos T (TCR) / CD3 en los linfocitos T. El enlace del complejo TCR / CD3 provoca la expresión del CD154 sobre todo en los linfocitos T CD4 que a su vez activan las APC mediante la unión del CD40, provocando una mayor presentación del antígeno. Ello se debe en parte a la sobrerregulación de la expresión de]. CD80 y el CD86 en las APC, siendo ambos ligandos de la molécula coestimulante CD28 importante en los linfocitos T. Sin embargo, el acoplamiento del CD40 provoca asimismo una expresión en superficie prolongada de los complejos MHC antígeno, la expresión de los ligandos de la 4-1BB y la OX-40 (unas moléculas coestimulantes potentes que se expresan en los linfocitos T activados). Además, la unión del CD40 provoca la secreción de diversas citocinas (por ejemplo, la IL-12, la IL-15, el TNF-\alpha, la IL-1, la IL-6, y la IL-8) y quimiocinas, todas ellas provocando efectos importantes en la activación y la maduración de tanto las APC como de los linfocitos T. Unos mecanismos similares participan en el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias, tales como la diabetes de tipo I. En pacientes humanos y en ratones diabéticos no obesos, la diabetes mellitus insulinodependiente se produce como resultado de una destrucción autoinmunitaria espontánea en la que intervienen los linfocitos T de las células \beta pancreáticas productoras de insulina, que se agudiza con la edad. El proceso se ve precedido por la infiltración de los islotes por parte de células del retículo endotelial (insulitis), constituidas principalmente por linfocitos T. Un equilibrio delicado entre los linfocitos T autoagresores y los fenómenos inmunitarios de tipo depresor determina si la expresión de la autoinmunidad se limita a la insulitis o no. Las estrategias terapéuticas que seleccionan los linfocitos T han resultado satisfactorias en la prevención de un progreso posterior de las enfermedades autoinmunitarias. Éstas comprenden la timectomía neonatal, la administración de ciclosporina y la venoclisis de anticuerpos monoclonales anti-pan de los linfocitos T, anti-CD4 o anti-CD25 (IL-2R). El objetivo de todas las estrategias de prevención de rechazos y de neutralización de los procesos autoinmunitarios es inhibir la reactividad inmunitaria del paciente hacia el tejido o agente antigénico, con un mínimo de morbilidad y mortalidad. Por consiguiente, se están utilizando o investigando actualmente un cierto número de fármacos en relación con sus propiedades inmunodepresoras. Tal como se ha comentado anteriormente, el inmunodepresor utilizado más habitualmente es la ciclosporina que, sin embargo, presenta numerosos efectos secundarios. Por lo tanto, en vista de las relativamente pocas opciones de fármacos eficaces en la inmunodepresión con unos perfiles de baja toxicidad y unos efectos secundarios tratables, existe la necesidad en la especialidad de identificar fármacos inmunodepresores alternativos y de fármacos que actúen de complemento en la inhibición de la calcineurina.

La metástasis de las células cancerosas significa la fuente principal de morbilidad y mortalidad clínicas en la gran mayoría de tumores sólidos. La metástasis de las células cancerosas puede producirse cono resultado de la entrada de las células tumorales tanto en los vasos linfáticos como en los sanguíneos. La invasión de los vasos linfáticos provoca la metástasis de los ganglios linfáticos de circulación regional. Desde los ganglios linfáticos, las células de melanomas malignos, por ejemplo, tienden a metastatizar en los pulmones, el hígado y en el cerebro. En el caso de varios tumores sólidos, entre ellos los melanomas malignos, la ausencia o la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos constituye el mejor factor de pronóstico vital. Actualmente, según nuestro conocimiento, no existe tratamiento capaz de prevenir o de reducir significativamente la metástasis. Por lo tanto, existe la necesidad en la especialidad de compuestos que presenten dicho efecto antimetastásico para un tratamiento adecuado de los pacientes con cáncer.

En el campo de la alergología, la IgE resulta muy conocida por provocar alergias principalmente estimulando los mastocitos para que liberen histamina. Asimismo, el asma, que se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias y los broncospasmos, lo provocan principalmente las citocinas Th2 tales como la IL-5, la IL-10 o la IL-13. Por lo tanto, existe la necesidad en la especialidad de compuestos que inhiban eficientemente la liberación de dichas citocinas Th2.

Existe también la necesidad en la especialidad de mejorar la eficiencia terapéutica proporcionando composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas que presenten un efecto sinérgico como resultado de la combinación de dos o más fármacos inmunodepresores, o fármacos antineoplásicos o fármacos antivíricos o fármacos antihistamínicos.

El choque septicémico constituye una de las principales causas de muerte en las unidades de cuidados intensivos (se han estimado aproximadamente 150.000 fallecimientos anuales en los Estados Unidos de América, a pesar del tratamiento con antibióticos por vía intravenosa y del tratamiento sintomático) contra el que hoy en día existen muy pocos tratamientos eficaces. Los pacientes con septicemia grave con frecuencia experimentan insuficiencias en diversos órganos corporales, entre ellos el aparato circulatorio, así como insuficiencias renales, hemorragias y formación de coágulos. Los lipopolisacáridos (a los que de ahora en delante se hará referencia como LPS) constituyen los principales compuestos que intervienen en la septicemia por gramnegativos, la forma más común de septicemia, al provocar la producción de un grupo entero de citocinas derivadas de los macrófagos (tales como el TNF-\alpha; interleucinas tales como la IL-1, la IL-6, la IL-12; el interferón-gamma (al que de ahora en adelante haremos referencia como IFN-\gamma), etc.). Dichas citocinas pueden provocar que otras células (por ejemplo, los linfocitos T, los linfocitos citolíticos naturales (NK)) formen también citocinas (por ejemplo IFN-\gamma). Además, otros productos de los macrófagos (por ejemplo el óxido nítrico, al que de ahora en adelante haremos referencia como NO) puede desempeñar un papel en la patogenia del choque tóxico. Dichas sustancias (por ejemplo, el NO) se pueden producir directamente debido a interacciones microbianas o indirectamente debido a la acción de citocinas proinflamatorias. Los LPS se unen con una proteína sérica conocida como LPB y el complejo LPS-LPB formado de este modo es reconocido por el complejo formado entre el CD14 y el receptor de tipo peaje 4 (al que de ahora en adelante haremos referencia como Tlr 4) en los fagocitos mononucleares. El Tlr4 es una unidad transductora de señal, cuya activación provoca la liberación de intermediarios tales como el TNF-\alpha, la IL-1\alpha, la IL-1\beta y la IL-6. Dichas citocinas resultan importantes en la patogenia del choque. Su administración produce los síntomas clínicos del choque séptico y su bloqueo protege parcialmente contra el choque letal provocado por los LPS.

Las estrategias terapéuticas actuales en el tratamiento del choque séptico se dirigen contra los LPS (por ejemplo anticuerpos contra los LPS o LBP-34- 23) o contra las citocinas estimuladas por los LPS (por ejemplo los anticuerpos TNF) o contra el receptor de los LPS (por ejemplo el CD14). Desafortunadamente, los datos clínicos iniciales de dichos enfoques resultan muy decepcionantes e ilustran el exceso de receptores e intermediarios implicados en la patogenia del choque tóxico. Por ejemplo, la flagelina parece ser otra toxina que desempeña un papel en síndrome del choque tóxico provocado por Salmonella gramnegativa y que no se puede prevenir o tratar mediante estrategias terapéuticas dirigidas específicamente contra los LPS.

Los ensayos clínicos en pacientes humanos con TNF-\alpha, anticuerpos bloqueadores (tales como el antagonista del receptor de la IL-1 o los antagonistas del receptor del PAF [factor activador de los trombocitos]) han resultado ineficaces hasta el momento, así como se han probado métodos de regulación por disminución de la inflamación (por ejemplo utilizando prednisolona) o de bloqueo de endotoxinas. Dichos productos se han de administrar muy al principio del inicio de la enfermedad, lo que no resulta posible en la mayoría de los casos.

El único fármaco aprobado actualmente por las autoridades sanitarias para el tratamiento de pacientes adultos con las formas más graves de septicemia, entre ellas el choque séptico, es una versión genomanipulada de una proteína natural, la proteína C activada, conocida como Xigris® o drotecogina a que presenta únicamente una eficacia regular. Además, debido a que la proteína C activada interfiere en la coagulación de la sangre, el efecto secundario más grave asociado al Xigris® consiste en las hemorragias, entre ellas las hemorragias que provocan accidentes cardiovasculares. Por lo tanto, el Xigris® resulta contraindicado en pacientes que presentan hemorragias internas activas o en los que resulta más probable que se produzcan hemorragias debido a determinados cuadros clínicos entre ellos los accidentes cardiovasculares recientes, cirugía craneal o vertebral o un traumatismo craneoencefálico grave. Debido a que el tratamiento con Xigris® implica unos riesgos potencialmente graves, se han de sopesar muy cuidadosamente las ventajas y los inconvenientes de un tratamiento con Xigris® para cada paciente en
particular.

Por lo tanto, existe una gran necesidad en la especialidad de nuevos medicamentos, tanto solos como en combinación con los tratamientos actualmente sugeridos, para tratar las formas más graves de enfermedades potencialmente mortales provocadas por infecciones graves, tales como el choque séptico.

En líneas generales se considera que el TNF-\alpha es el intermediario clave en la respuesta de los mamíferos a las infecciones bacterianas. Es un agente proinflamatorio potente que afectará las funciones de prácticamente todo el sistema orgánico, tanto directamente como provocando la formación de otras citocinas tales como las IL-1 o prostaglandinas. El TNF-\alpha es asimismo un antineoplásico potente. Si se administra en pequeñas cantidades a pacientes humanos, provoca fiebre, cefaleas, anorexia, mialgias, hipotensión, síndrome de pérdida capilar, unas mayores velocidades de lipólisis y de degradación de las proteínas del músculo esquelético (comprendiendo la caquexia). Su utilización en el tratamiento contra el cáncer se ve, por lo tanto, muy limitado por sus graves efectos secundarios.

El TNF-\alpha, una proteína pleótropa producida principalmente por macrófagos activados, ejerce una acción citolítica in vitro contra las células transformadas y actividades antineoplásicas in vivo en modelos animales. Sin embargo, a pesar de que se utiliza el TNF-\alpha en pacientes con cáncer especialmente para tratar melanomas y sarcomas, el principal problema que dificulta su utilización es la toxicidad. De hecho, el TNF-\alpha provoca síntomas parecidos a un choque tales como inflamaciones y lesiones intestinales, necrosis de los hepatocitos, una mayor liberación de las citocinas inflamatorias tales como la IL-1 o la IL-6, e hipotensión arterial probablemente debida a la liberación de sustancias que provocan vasodilatación tales como el óxido nítrico u otras citocinas proinflamatorias. La toxicidad cardiovascular es habitualmente la responsable de la limitación de las dosis. La hipotensión arterial puede ser grave cuando la presión sistólica desciende por debajo de los 60 mm Hg. Las insuficiencias respiratorias resultan habituales tras el tratamiento con TNF-\alpha y pueden requerir ventilación mecánica. En este tipo de tratamiento resultan comunes los síntomas en el tracto digestivo superior e inferior. Las náuseas y los vómitos pueden provocar mucho malestar y en algunos casos limitan la dosificación. Se observa frecuentemente diarrea líquida. Se pueden producir también secuelas neurológicas debidas al tratamiento con TNF-\alpha.

Por lo tanto, resultan muy deseables unos compuestos que inhiban los efectos tóxicos del TNF-\alpha pero que no inhiban los efectos antineoplásicos del TNF-\alpha en el tratamiento de pacientes con cáncer. En la actualidad, se están realizando diversos ensayos clínicos con TNF-\alpha para el tratamiento del cáncer de órganos tales como el hígado, pulmones, riñón y páncreas, que se basan en un procedimiento que comprende las etapas de aislamiento del órgano, inyección de TNF-\alpha en el órgano aislado y la revascularización del órgano tratado. Sin embargo, incluso con la venoclisis del órgano aislado, parte del TNF-\alpha se escapa habitualmente hacia el torrente circulatorio y provoca la muerte de aproximadamente el 10% de los pacientes tratados de este modo. Muchos pacientes tratados con dicho procedimiento requieren asimismo profilaxis anticitotóxica en la unidad de cuidados intensivos para hacer frente a los efectos secundarios tóxicos de dicho tratamiento con TNF-\alpha.

Se ha considerado seriamente un tratamiento combinado de TNF-\alpha con fármacos alquilizantes en un modelo de venoclisis de un órgano aislado. El TNF-\alpha se utiliza actualmente satisfactoriamente en la venoclisis de órganos aislados en pacientes humanos con cáncer, junto con melfalán e interferón-\gamma contra melanomas, sarcomas y carcinomas.

La mucosa gastrointestinal es muy sensible a los fármacos antineoplásicos. Las mucositis provocadas por la quimioterapia antineoplásica aparecen habitualmente rápidamente tras el inicio del tratamiento con inflamaciones y ulceraciones del tracto gastrointestinal y produciéndose diarreas. Las diarreas graves potencialmente mortales requieren la interrupción del tratamiento mediante quimioterapia antineoplásica y la posterior reducción de la dosis del fármaco antineoplásico. Con frecuencia la cavidad bucal padece efectos secundarios graves como consecuencia del tratamiento antineoplásico que afectan negativamente a la calidad de vida del paciente y a su capacidad para tolerar el tratamiento. Dichos efectos secundarios pueden estar provocados tanto por la radioterapia como por la quimioterapia. Existe una relación entre los niveles de TNF-\alpha e IL-1 séricos y mucosos con las reacciones adversas no hematológicas, entre ellas las mucositis.

Las lesiones producidas por las radiaciones que tienen lugar por ejemplo tras una única dosis elevada de irradiación comprenden la apoptosis así como la necrosis por radiación. Incluso en los tejidos normales protegidos mediante blindaje durante la irradiación pueden sufrir lesiones de consideración. Se descubrió en modelos experimentales con animales que las lesiones debidas a la radiación tras una única dosis elevada utilizada habitualmente en el tratamiento de diversos tumores malignos consisten en necrosis por radiación y apoptosis, que se relacionan con la expresión del TNF-\alpha y del TFG-\beta1.

La irradiación puede provocar rechazo inverso (al que de ahora en adelante se hará referencia como GVHD) en pacientes con cáncer. Dicha enfermedad se puede producir especialmente en pacientes que reciben trasplantes alógenos de médula ósea como tratamiento de cánceres tales como la leucemia o los linfomas y puede provocar la muerte de aproximadamente el 25% de los pacientes en cuestión. Antes de realizar el trasplante de médula ósea, los pacientes con leucemia por ejemplo reciben una irradiación corporal total o bien una irradiación linfática total para suprimir su sistema inmunitario. Sin embargo, dicha irradiación provoca no únicamente necrosis sino también la liberación de citocinas proinflamatorias, principalmente el TNF-\alpha, la IL-1 y la IL-6 que a su vez provocan la inflamación directa de los tejidos del receptor y la activación de las células del donante contra los antígenos del receptor provocando el GVHD).

El cisplatino es un fármaco antineoplásico eficaz utilizado en el tratamiento de una amplia variedad de neoplasias malignas tanto pediátricas como en adultos, entre ellas el cáncer testicular, de células reproductoras, de vías respiratorias y digestivas altas (cervical), de vejiga y de pulmón. La nefrotoxicidad dependiente de la dosis y acumulativa constituye el principal efecto secundario del cisplatino, requiriendo a veces una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Otros efectos secundarios del cisplatino comprenden las lesiones renales, la pérdida de la fertilidad, efectos nocivos en el desarrollo infantil, una disminución temporal de las funciones de la médula ósea provocando un descenso en el número de leucocitos, anemia, descenso del número de trombocitos provocando hemorragias, pérdida del apetito, entumecimiento u hormigueo de las extremidades, pérdida del gusto, reacciones alérgicas y trastornos auditivos (dificultades para escuchar algunos sonidos agudos, oír zumbidos). Una visión borrosa puede ser también un efecto secundario con dosis elevadas de cisplatino. Se demostró que el TNF-\alpha es un elemento clave en una red de quimiocinas y citocinas activadas en los riñones por el cisplatino. El bloqueo de la acción del TNF-\alpha evitaría la activación de dicha red de citocinas y proporcionaría una protección contra la nefrotoxicidad del cisplatino. Por lo tanto, los compuestos que inhiben los efectos tóxicos del cisplatino pero no inhiben los efectos antineoplásicos del cisplatino resultan muy interesantes en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Un excedente de TNF-\alpha provoca también un cambio drástico en las células endoteliales. Particularmente, el TNF-\alpha es un intermediario importante en la degeneración del músculo esquelético asociada a la caquexia, un síndrome debilitante caracterizado por una gran pérdida de peso y un deterioro progresivo de todo el cuerpo. La caquexia constituye habitualmente un cuadro clínico secundario en que existe un catabolismo excesivo de los tejidos junto con un anabolismo deficiente. Se observa con frecuencia en pacientes que padecen enfermedades crónicas tales como el cáncer, trastornos cardiopulmonares, envejecimiento, hipoabsorción, estrés físico excesivo, trastornos alimentarios y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Algunos autores consideran que los valores elevados de TNF-\alpha que se encuentran en por lo menos el 50% de los pacientes con cáncer en una etapa activa de la enfermedad pueden provocar caquexia. Los niveles de TNF-\alpha en pacientes adultos clínicamente sanos, así como en pacientes adultos con cáncer, se encuentran bien documentados, por ejemplo en Nenova et al. en Archives of Hellenic Medicine (2000) 17: 619-621. Las concentraciones séricas de TNF-\alpha en niños sanos así como en niños que padecen neoplasias se encuentran documentadas por ejemplo en Saarinen et al. en Cancer Research (1990) 50: 592-595. Una proporción muy significativa de fallecimientos en pacientes con cáncer se produce como consecuencia de la caquexia y no de la masa tumoral. La enfermedad consuntiva crónica (caquexia) se puede producir cuando unas lesiones celulares excesivas provocan la liberación de sustancias (TNF-\alpha, colagenasa, hialuronasa) que posteriormente catabolizan los denominados tejidos sanos provocando la incapacidad de asimilar nutrientes que se requiere en la reestructuración anabólica del tejido asociado.

Los niños infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (HIV-1) presentan retraso del crecimiento y una pérdida de peso grave que puede provocar la muerte. Se ha propuesto la hiperproducción de determinadas citocinas como posible causa de ello. Por ejemplo, según Rautoner. et al. en AIDS (1991) 5: 1319-1325, las concentraciones séricas de IL-6 son elevadas y se asocian a concentraciones elevadas de TNF-\alpha en niños infectados por el HIV-1. Swapan et al. en Journal of Virology (2002) 76: 11710-11714 ha demostrado que la reducción de los niveles de TNF-\alpha tanto mediante anticuerpos anti TNF-\alpha como con coriogonadotropina humana inhibe la expresión de las proteínas del HIV-1 y evita la caquexia y la muerte.

Hasta el momento se han propuesto muy pocos fármacos para el tratamiento de la caquexia. Algunos gestágenos en dosis elevadas tales como el acetato de megestrol, un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, y el acetato de medroxiprogesterona se presentaron en ensayos clínicos aleatorizados para indicar una ventaja estadísticamente significativa en lo que se refiere a un mayor apetito y un aumento del peso corporal. Por lo tanto, los compuestos que estimulan el apetito y el aumento del peso corporal sin inhibir el efecto antineoplásico o antivírico de los fármacos administrados conjuntamente resultan muy aconsejables en el tratamiento de la caquexia. Más específicamente, existe la necesidad en la especialidad de tratar la caquexia mediante la administración de fármacos que reduzcan Los niveles séricos de TNF-\alpha en pacientes humanos.

Se ha sospechado también que el TNF-\alpha desempeña un papel, mediante una posible acción doble en el medio hematopoyético, en en el desarrollo de neoplasias malignas tales como los síndromes mielodisplásicos idiopáticos que se producen más frecuentemente en pacientes ancianos pero también ocasionalmente en niños, y en la actualidad se consideran dichos síndromes como una frase incipiente de leucemia aguda.

El documento WO 00/39129 da a conocer derivados de la pteridina en la que el grupo piperazin-1-ilo en la posición 4 del anillo de la pteridina se ve sustituido en su posición 4 con un grupo metilo. El documento WO 01/21619 da a conocer hemihidratos y dihidratos de derivados de la pteridina en los que el grupo piperazin-1-ilo en la posición 4 del anillo de la pteridina se ve sustituido en su posición 4 con un grupo metilo.

Existe una gran necesidad en la especialidad de mejorar, o de proporcionar alternativas, a las soluciones preventivas o terapéuticas existentes para todas las enfermedades mencionadas anteriormente. Satisfacer dicha necesidad en la especialidad constituye el principal objetivo de la presente invención.

Sumario de la invención

En una primer forma de realización, la presente invención se refiere a un grupo de nuevos derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I):

1

\vskip1.000000\baselineskip

- R_{5} es un grupo representado por is formula general (II):

2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

3

representa esquemáticamente un grupo piperazin-1-ilo o un grupo homopiperazin-1-ilo, y en el que:

-: cada sustituyente R_{0} es un anillo heterocíclico (III) seleccionado independientemente de entre los grupos metilo y fenilo;

-: n es 0, 1 ó 2;

-: R_{1} es un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo amino sustituido, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-10}, dialquilaminoalquilo, alquilo heterocíclico sustituido, alquilo acilo sustituido, alquilo tioacilo sustituido, alquilamido sustituido, alquiltioamido sustituido, alquilo carboxilato sustituido, alquilo tiocarboxilato sustituido, (acilamino sustituido) alquilo, heterocíclico, ésteres de ácido carboxílico, \omega-cianoalquilo, \omega-ésteres alquílicos de ácido carboxílico, haloalquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, en los que la parte arilo de cada uno de dichos radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende los grupos halógeno, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, haloalquilo C_{1-7}, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C_{1-7}, cicloalcoxi C_{3-10}, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi heterocíclico sustituido, tioalquilo C_{1-7}, tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio heterocíclico sustituido, formilo, carbamoílo, sulfamidoa, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ésteres o ácidos carboxílicos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hyidroxialquilamino, mercaptoalquilamino y amino heterocíclico;

-: R_{3} es hidrógeno;

-: R_{4} es amino;

-: R_{2} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los grupos halógeno, alquilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-7};

y/o sales de adición y/o estereoisómeros y/o mono- o di-N-óxidos de los mismos y/o solvatos de los mismos y/o derivados de la dihidro- o tetrahidropteridina de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Los nuevos compuestos anteriores de dicha primera forma de realización presentan en común unas características estructurales en la fórmula general (I), particularmente el anillo de la pteridina está sustituido mediante por lo menos un grupo heterocíclico que comprende el grupo N, N estando el propio grupo N sustituido por un radical carbonilo o tiocarbonilo o sulfonilo o por determinados radicales hidrocarbonilo distintos de los alquilo C_{1-7}. Estos presentan asimismo un perfil potencial de actividad biológica específica y la consiguiente utilidad en la química médica.

Se ha descubierto inesperadamente que por lo menos una propiedad biológica conveniente tal como la capacidad de disminuir la proliferación de los linfocitos, o de disminuir la activación de los linfocitos T, o de disminuir la activación de los linfocitos B o los monocitos o los macrófagos, o de inhibir la liberación de determinadas citocinas o de inhibir la producción del TNF-\alpha humano es una característica presente en dicho grupo de nuevos compuestos. Como consecuencia de ello, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo por lo menos un derivado de la pteridina que presente la fórmula general (I) y/o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un estereoisómero del mismo, y/o un mono- o un di-N-óxido del mismo, y/o un solvato del mismo y/o un derivado de la dihidro- o tetrahidropteridina del mismo.

Los compuestos que presentan la fórmula general (I) son fármacos inmunodepresores, fármacos antineoplásicos, fármacos antialérgicos o fármacos antivíricos altamente activos que, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, se pueden formular en composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención o el tratamiento de procesos patológicos tal como los trastornos inmunitarios y autoinmunitarios, los rechazos en trasplantes de órganos y células, los procesos alérgicos, los trastornos de la multiplicación celular, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del sistema nervioso central y las patologías víricas. Los compuestos que presentan la fórmula general (I) resultan útiles asimismo en la prevención o el tratamiento de un trastorno relacionado con el TNF-\alpha, tal como por ejemplo

-: el choque septicémico o endotóxico,

-: los trastornos en los que interviene el TNF-\alpha,

-: patologías y enfermedades relacionadas con, y/o provocadas por niveles anómalos de TNF-\alpha que del tipo multiorgánico, localizado o de un tejido particular o en una zona del organismo de un mamífero,

-: los efectos tóxicos del TNF-\alpha y/o los fármacos de quimioterapia antineoplásica,

-: lesiones que se producen tras la irradiación de un tejido de un mamífero con elementos radiactivos, y

-: la caquexia.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a preparaciones combinadas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula general (I) y uno o más fármacos seleccionados de entre el grupo de los fármacos inmunodepresores y/o los reguladores de la respuesta inmunitaria, los fármacos antineoplásicos y los fármacos antivíricos.

Posteriormente se describen diversos procedimientos y métodos para realizar los nuevos derivados de la pteridina definidos en la fórmula general (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, solvatos, enantiómeros y dihidro- y tetrahidroderivados.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa esquemáticamente un primer método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 2 representa esquemáticamente un segundo método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 3 representa esquemáticamente un tercer método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 4 representa esquemáticamente un cuarto método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 5 representa esquemáticamente un quinto método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 6 representa esquemáticamente un sexto método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 7 representa esquemáticamente un séptimo método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II).

La figura 8 representa esquemáticamente un método de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{4} y R_{5} son grupos idénticos que presentan la fórmula (II). (referencia)

La figura 9 representa esquemáticamente otro procedimiento de realización de derivados de la pteridina trisustituidos y tetrasustituidos que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo específico que presenta la fórmula (II).

Definiciones

Excepto cuando se indique lo contrario en la presente memoria, el término "trisustituido" significa que tres de los átomos de carbono que se encuentran en las posiciones 2, 4 y 6 o, alternativamente, en las posiciones 2, 4 y 7 del anillo de la pteridina (según la numeración atómica estándar del anillo de la pteridina) se sustituyen con un átomo o un grupo distinto del hidrógeno. El término "tetrasustituido" significa que los cuatro átomos de carbono que se encuentran en las posiciones 2, 4, 6 y 7 del anillo de la pteridina se sustituyen con un átomo o un grupo distinto del hidrógeno.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con el radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alquilo C_{1-7}" significa radicales monovalentes hidrocarbúricos acíclicos saturados de cadena lineal o ramificada que presentan entre 1 y 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1-dimetiletilo (terc-butilo), 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con el radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "acilo" en líneas generales indica un grupo carbonilo (oxo) adyacente a un radical alquilo C_{1-7}, un radical cicloalquilo C_{3-10}, un radical arilo, un radical arilalquilo o un radical heterocíclico, todos ellos siendo tal como se definen en la presente memoria; los ejemplos representativos comprenden los grupos acetilo, benzoílo, naftoílo; de un modo similar, el término "tioacilo" indica un grupo C=S (tioxo) adyacente a uno de dichos
radicales.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alquileno C_{1-7}" indica el radical hidrocarbúrico divalente correspondiente al alquilo C_{1-7} definido anteriormente, tal como los grupos metileno, bis(metileno), tris(metileno) tetrametileno, hexametileno.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquilo C_{3-10}" indica un radical monovalente hidrocarbúrico saturado monocíclico o policiclico que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 3 y 10, tal como por ejemplo los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cioloctilo, o un radical monovalente hidrocarbúrico saturado policiclico C_{7-10} que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 7 y 10, tal como, por ejemplo, los grupos norbornilo, fenquilo, trimetiltricicloheptilo o adamantilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquilalquilo C_{3-10}" se refiere a un radical monovalente hidrocarbúrico saturado alifático (preferentemente un alquilo C_{1-7} tal como se ha definido anteriormente) al que ya se encuentra unido un cicloalquilo C_{3-10} (tal como se ha definido anteriormente) tal como un ciclohexilmetilo y un ciclopentilmetilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquileno C_{3-10}" indica un radical hidrocarbúrico divalente correspondiente al cicloalquilo C_{3-10} definido anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "arilo" indica cualquier radical hidrocarbúrico monovalente aromático monocíclico o policíclico que presente un número de átomos de carbono comprendido entre 6 y 30, tal como los grupos, pero sin limitarse a los mismos, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifeniloílo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzocicloctenilo, comprendiendo radicales benzocicloalquilo C_{4-8} fundidos (siendo estos últimos tal como se han definido anteriormente) tales como, por ejemplo, los grupos indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, cada uno de dichos radicales encontrándose opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende los grupos halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, tales como por ejemplo los grupos 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo y 3,5-diclorofenilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente tal como la combinación de sustituyentes en las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "homocíclico" indica un radical hidrocarbúrico saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, monocíclico o policlíclico, que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 4 y 15 pero que no comprende heteroátomo alguno en dicho anillo; por ejemplo, dicha combinación de sustituyentes en las posiciones 6 y 7 del anillo de la pteridina puede constituir un radical alquileno C_{2-6}, tal como el tetrametileno, que forma un ciclo con los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente (comprendiendo una combinación de sustituyentes en las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina junto con los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7 del anillo de pteridina), y excepto cuando se indique lo contrario, el término "heterocíclico" indica un radical hidrocarbúrico monovalente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, monocíclico o policlíclico, que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 15 y que comprende uno o más heteroátomos en un anillo de 3 a 10 elementos (y opcionalmente uno o más heteroátomos enlazados a uno o más átomos de carbono de dicho anillo, por ejemplo en forma de un grupo carbonilo o tiocarbonilo) y/o uno o más heteroátomos de dicho anillo, por ejemplo en forma de sulfona, sulfóxido, N-óxido, fosfato, fosfonato u óxido de selenio), seleccionándose dicho heteroátomo independientemente de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre, selenio y fósforo, comprendiendo asimismo radicales en los que un anillo heterocíclico se funde con uno o más anillos hidrocarbúricos aromáticos por ejemplo en forma de radicales benzoheterocíclicos fundidos y naftoheterocíclicos fundidas; dicha definición comprende radicales heterocíclicos tales como los grupos diazepinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, triazolonilo, diazepinonilo, triazepinilo, triazepinonilo, tetrazepinonilo, benzoquinolinilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, benzoxazepinilo, benzotiazepinilo, benzodiazepinilo, benzodioxepinilo, benzoditiepinilo, benzoxazocinilo, benzotiazocinilo, benzodiazocinilo, benzoxatiocinilo, benzodioxocinilo, benzotrioxepinilo, benzoxatiazepinilo, benzoxadiazepinilo, benzotiadiazepinilo, benzotriazepinilo, benzoxatiepinilo, benzotriazinonilo, benzoxazolinonilo, azetidinonilo, azaspiroundecilo, ditiaspirodecilo, selenazinilo, selenazolilo, selenofenilo, hipoxantinilo, azahipoxantinilo, bipirazinilo, bipiridinilo, oxazolidinilo, diselenopirimidinilo, benzodioxocinilo, benzopirenilo, benzopiranonilo, benzofenazinilo, benzoquinolizinilo, dibenzocarbazolilo, dibenzoacridinilo, dibenzofenazinilo, dibenzotiepinilo, dibenzooxepinilo, dibenzopiranonilo, dibenzoquinoxalinilo, dibenzotiazepinilo, dibenzoisoquinolinilo, tetraazaadamantilo, tiatetraazaadamantilo, oxauracilo, oxazinilo, dibenzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolinilo, oxazolonilo, azaindolilo, azolonilo, tiazolinilo, tiazolonilo, tiazolidinilo, tiazanilo, pirimidonilo, tiopirimidonilo, tiomorfolinilo, azlactonilo, naftindazolilo, naftindolilo, naftotiazolilo, naftotioxolilo, naftoxindolilo, naftotriazolilo, naftopiranilo, oxabicicloheptilo, azabencimidazolilo, azacicloheptilo, azacicloctilo, azaciclononilo, azabiciclononilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropironilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidrotienilo y dióxidos de los mismos, dióxido de dihidrotienilo, dioxindolilo, dioxinilo, dioxenilo, dioxazinilo, tioxanilo, tioxolilo, tiourazolilo, tiotriazolilo, tiopiranilo, tiopironilo, coumarinilo, quinoleinilo, oxiquinoleinilo, quinuclidinilo, xantinilo, dihidropiranilo, benzodihidrofurilo, benzotiopironilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fenotioxinilo, fenotiazolilo, fenotienilo (benzoitofuranilo), fenopironilo, fenoxazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomotfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, furilo, dihidrofurilo, furoílo, hidantoinilo, dioxolanilo, dioxolilo, ditianilo, ditienilo, ditiinilo, tienilo, indolilo, indazolilo, benzofurill, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, purinilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, isobenzofuranilo, cromenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbolinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, uridinilo, timidinilo, citidinilo, azirinilo, aziridinilo, diazirinilo, diaziridinilo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, tiiranilo, acetilo, dihidroacetilo, acetidinilo, oxetilo, oxetanilo, oxetanonilo, tietilo, tietanilo, diazabicicloctilo, diacetilo, diaziridinonilo, diaziridinetionilo, cromanilo, cromanonilo, tiocromanilo, tiocromanonilo, tiocromenilo, benzofuranilo, bencisotiazolilo, benzocarbazolilo, benzocromonilo, bencisoaloxazinilo, benzocoumarinilo, tiocoumarinilo, fenometoxazinilo, fenoparoxazinilo, fentriazinilo, tiodiazinilo, tiodiazolilo, indoxilo, tioindoxilo, benzodiazinilo (por ejemplo ftalazinilo), ftalidilo, ftalimidinilo, ftalazonilo, aloxazinilo, dibenzopironilo (es decir xantonilo), xantionilo, isatilo, isopirazolilo, isopirazolonilo, urazolilo, urazinilo, uretinilo, uretidinilo, succinilo, succinimido, bencilsultimulo, bencilsultamil y similares, comprendiendo todos las posibles formas isoméricas de los mismos, en las que cada átomo de carbono de dicho anillo se puede sustituir con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en un halógeno, nitro, alquilo C_{1-7} (que opcionalmente comprende uno o más grupos funcionales o radicales de entre el grupo que consiste en (oxo) carbonilo, alcohol (hidroxílico), (alcoxi) éter, acetal, amino, imino, oximino, alquiloximino, aminoácido, ciano, éster o amida del ácido carboxílico, nitro, tioalquilo C_{1-7}, tiocicloalquil C_{3-10}, alquilamino C_{1-7}, cicloalquilamino, alqueniloamino, cicloalqueniloamino, alquiniloamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, hidrazino, alquilhidrazino, fenilohidrazino, sulfonilo, sulfonamido y halógeno), alquenilo C_{3-7}, alquinilo C_{2-7}, haloalquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo, arllalquilo, alquilamilo, alquilacilo, arilacilo, hidroxilo, amino, alquilamino C_{1-7}, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, amino heterocíclico, arilamino heterocíclico sustiuido, hidrazino, alquilhidrazino, fenilhidrazir,o, sulfhidrilo, alcoxi C_{1-7}, cicloalcoxi C_{3-10}, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi heterocíclico sustituido, tioalquilo C_{1-7}, tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio heterociclico sustituido, formilo, hidroxilamino, ciano, ácido carboxílico o ésteres o tioésteres o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o ésteres o tioésteres o amidas de los mismos; en función del número de insaturaciones del anillo de 3 a 10 elementos, los radicales heterocíclicos se pueden subdividir en radicales heteroaromáticos (o "heteroarilos") y radicales heterocíclicos no aromáticos; cuando un heteroátomo de dicho radical heterociclico no aromático es el nitrógeno, este último se puede sustituir con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en el alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo, arilalquilo y alquilarilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alcoxi C_{1-7}", "cicloalcoxi C_{3-10}", "ariloxi" "arilalquiloxi", "oxiheterocíclico", "tioalquilo C_{1-7}", "tiocicloalquilo C_{3-10}", "ariltio", "arilalquiltio" y "tioheterocíclico" se refieren a sustituyentes en los que el radical alquilo C_{1-7}, respectivamente un radical cicloalquilo C_{3-10}, arilo, arilalquilo o heterociclico (cada uno de los mismos tal como se ha definido en la presente memoria), se unen a un átomo de oxígeno o a un átomo de azufre mediante un enlace simple, tal como los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopentoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiocicloropilo, tiociclobutilo, tiociclopentilo, tiofenilo, feniloxi, benciloxi, mercaptobencilo, cresoxi.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término halógeno indica cualquier átomo seleccionado de entre el grupo que consiste en el flúor, el cloro, el bromo y el yodo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "haloalquilo C_{1-7}" indica un radical alquilo C_{1-7} (tal como se ha definido anteriormente) en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido independientemente por uno o más halógenos (preferentemente flúor, cloro o bromo), tal como los grupos difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo, dodecafluoroheptilo, diclorometilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alquenilo C_{2-7}" indica un radical monovalente hidrocarbúrico acíclico lineal y ramificado que presenta una o más insaturaciones etilénicas y que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 7 tales como, como por ejemplo, los grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metilo-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo, comprendiendo todos los posibles isómeros de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "cicloalquenilo C_{3-10}" indica un radical monovalente hidrocarbúrico monoinsaturado o poliinsaturado que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 3 y 8 tales como, como por ejemplo, los grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, clohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, cicclooctenilo, ciclooctadienilo, o un radical monovalente hidrocarbúrico monoinsaturado o poliinsaturado policíclico C_{7-10} que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 7 y 10 tal como los grupos diciclopentadienilo, fenquenilo (comprendiendo todos los isómeros de los mismos, tales como el \alpha-pinolenilo), biciclo[2.2.1]hepta-2-enilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo, ciclo-fenquenilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alquinilo C_{2-7}" define radicales hidrocarbúricos de cadena lineal o ramificada que comprende uno o más triples enlaces y que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 2 y 7 tales como, por ejemplo, los grupos acetilenilo, 1-propinilo, 2-prooinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 1-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo, 1-penten-4-inilo, 3-penten-1-inilo, 3-hexadien-1-inilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "alquilo heterocíclico sustituido" se refieren a un radical monovalente hidrocarbúrico saturado alifático o insaturado etilénicamente (preferentemente un grupo alquilo C_{1-7} o un grupo alquenilo C_{2-7} tal como se han definido anteriormente), en el que ya se encuentra enlazado un radical arilo o un radical heterociclico (tal como se ha definido anteriormente) respectivamente, y en el que dicho radical alifático y/o dicho radical arilo o radical heterocíclico se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en los grupos halógeno, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, alquilo C_{1-7}, trifluorometilo y nitro, tales como los grupos bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 3,4- diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3-metiloencilo, 4-metilbencilo, 4-terc-butilbencilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo, feniletilo, 1-amino-2-feniletilo, 1-amino-2-[4-hidroxi-fenil]etilo, l-amino-2-[indol-2-il]etilo, estirilo, piridilmetilo (comprendiendo todos los isómeros del mismo), piridiletilo, 2-(2-piridil)isopropilo, oxazolilbutilo, 2-tienilmetilo, pirroliletilo, morfoliniletilo, imidazol-1-il-etilo, benzodioxolilmetilo y 2-furimetilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alquilarilo" y "alquilo heterocíclico sustituido" se refieren a un radical arilo o a un radical heterocíclico respectivamente (tal como se han definido anteriormente) en el que ya se encuentra(n) enlazado(s) uno o más radicales monovalentes hidrocarbúricos saturados alifáticos, preferentemente uno o más radicales alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7} o radicales ciclocalquilo C_{3-10} tal como se han definido anteriormente, tales como los grupos o-toluilo, m-toluilo, p-toluilo, 2,3-xililo, 2,4-xililo, 3,4-xililo, o-cumenilo, m-cumenilo, p-cumenilo, o-cimenilo, m-cimenilo, p-cimenilo, mesitilo, terc-butilfenilo, lutidinilo (es decir dimetilpiridilo), 2-metilaziridinilo, metilbencimidazolilo, metilbenzofuranilo, metilbenzotiazolilo, metilbenzotriazolilo, metilbenzoxazolilo y metilbenzoselenazolilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "alcoxiarilo" se refiere a un radical arilo (tal como se ha definido anteriormente) en el que ya se encuentra(n) enlazado(s) uno o más radicales alcoxi C_{1-7} tal como se han definido anteriormente, preferentemente uno o más radicales metoxi, tales como los grupos 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, metoxinaftilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "alquilamino", "cicloalquilamino", "alquenilamino", "cicloalquenilamino", "arilamino", "arilalquilamino", "alquilamino heterocíclico sustituido", "arilamino heterocíclico sustituido", "amino heterocíclico", "hidroxialquilamino", "mercaptoalquilamino" y "alquinilamino" indican que respectivamente uno (de este modo amino monosustituido) o dos (de este modo amino disustituido) radical(es) alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-7}, cicloalquenilo C_{3-10}, arilo, arilalquilo, alquilo heterocíclico sustituido, arilo heterocíclico sustituido, radical(es) heterocíclicos mono- o polihidroxialquilo C_{1-7} (en este caso, siempre que el átomo de nitrógeno se encuentre unido a un átomo de carbono del anillo heterocíclico), mono- o polimercaptoalquilo C_{1-7}, o alquinilo C_{2-7}, (cada uno de ellos tal como se han definido respectivamente en la presente memoria) se encuentra(n) enlazado(s) a un átomo de nitrógeno mediante un enlace simple tal como los grupos anilino, bencilamino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isoproplamino, propenilamino, n-butilamino, terc-butilamino, dibutilamino, morfolinoalquilamino, 4-morfoliniloanilino, hidroximetilamino, \beta-hidroxietilamino y etinilamino; dicha definición comprende asimismo radicales amino disustituidos mixtos en los que el átomo de nitrógeno se encuentra enlazado con dos de dichos radicales que pertenecen a dos subconjuntos distintos de radicales, por ejemplo, un radical alquilo y un radical alquenilo, o dos radicales distintos del mismo subconjunto de radicales, por ejemplo, metiletilamino; entre los radicales amino disustituidos, se prefieren habitualmente los sustituidos simétricamente y resultan más fácilmente accesibles.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "ester ácido (tio)carboxílico", "tioéster ácido (tio)carboxílico" y "amida ácida (tio)carboxílica", se refieren a radicales en los que el grupo carboxílico o tiocarboxílico se encuentran enlazados directamente con el anillo de la pteridina (por ejemplo en la posición 6- y/o 7-) y en los que dicho grupo carboxílico o triocarboxílico se encuentra enlazado con un residuo hidrocarbonílico de un alcohol, un tiol, un poliol, un fenol, tiofenol, una amina primaria o secundaria, una poliamina, un aminoalcohol o amoniaco, seleccionándose dicho residuo hidrocarbonílico de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, alquiloarilo, alquilamino, cicloalquilamino, aiquenilamino, cicloalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, alquilamino heterocíclico sustituido, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino o alquinilamino (respectivamente tal como se han definido anteriormente).

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "aminoácido" se refiere a un radical derivado de una molécula que presenta la fórmula química H_{2}N-CHR-COOH, en la que R es el grupo lateral de átomos que caracteriza el tipo de aminoácido; dicha molécula puede ser uno de los 20 aminoácidos naturales o cualquier aminoácido sintético similar.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "estereoisómero" se refiere a todas los posibles distintas formas isoméricas así como conformacionales que pueden presentar los compuestos de fórmula (I) (IV) y (V), particularmente todas las posibles formas estereoquímicamente y conformacionalmente isoméricas, todos los diasterómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en distintas formas tautoméricas, todas estas últimas encontrándose comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "enantiómero" indica cualquier forma individual ópticamente activa de un compuesto de la presente invención, que presenta una pureza óptica o un excedente enantiomérico (tal como se determina mediante métodos estándar en la técnica) de por lo menos el 80% (es decir por lo menos El 90% de un enantiómero y como máximo el 10% del otro erantiómero), preferentemente por lo menos el 9% y más preferentemente por lo menos el 98%.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, el término "solvato" comprende cualquier combinación que se pueda formar mediante un derivado de la pteridina de la presente invención con un disolvente inorgánico apto (por ejemplo, hidratos) o un disolvente orgánico, tal como alcoholes, acetonas y ésteres.

Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un radical sustituyente, y excepto cuando se indique lo contrario, los términos "derivado de la dihidropteridina" y "derivado de la tetrahidropteridina" se refieren a los productos de la hidrogenación de los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I), es decir, los derivados en los que dos átomos de hidrógeno se encuentran presentes en las posiciones 5 y 6, ó 7 y 8 del anillo de pteridina, o respectivamente en los que cuatro átomos de hidrógeno se encuentran presentes en las posiciones 5, 6, 7 y 8 de dicho anillo; dichos derivados hidrogenados resultan fácilmente accesibles a partir de los derivados de pteridina de fórmula (I) utilizando métodos de hidrogenación muy conocidos en la técnica.

Descripción detallada de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que presente una elevada actividad inmunodepresora. Por lo tanto, la presente invención se refiere particularmente a las aplicaciones médicas de un grupo de derivados de la pteridina, sus sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, solvatos, polimorfos, dihidro- y tetrahidroderivados y enantiómeros, que presentan inesperadamente unas propiedades farmacéuticas deseables, particularmente que constituyen unos fármacos inmunodepresores altamente activos y que como tales resulta útiles en el tratamiento de los rechazos en trasplantes y/o en el tratamiento de determinadas enfermedades inflamatorias.

Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención presentan un espectro terapéutico más amplio que una simple actividad inmunodepresora, tal como se demuestra con los resultados obtenidos en los diversos ensayos descritos posteriormente. Otra característica ventajosa de los compuestos de la presenta invención radica en su excelente actividad por vía oral.

En la primera forma de realización de la presente invención, los nuevos derivados de la ptericina son tal como se define en la fórmula general (I), en la que cada uno de los sustituyentes R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden corresponder independientemente a cualquiera de las definiciones proporcionadas anteriormente, particularmente a cualquiera de los significados individuales (tal como se han ilustrado anteriormente) de los términos genéricos tales como "alquilo C_{1-7}", "cicloalquilo C_{3-10}", "alquenilo C_{2-7}", "alquinilo C_{2-7}", "arilo", "homocíclico", "heterocíclico", "halógeno", "cicloalquenilo C_{3-10}", "alquilarilo", "arilalquilo", "alquilamino", "cicloalquilamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "arilal-quilamino", "alquilamino heterocíclico sustituido, arilamino heterocíclico sustituido", "hidroxial-quilamino", "mercaptoalquilamino", alquinilamino", "alcoxi C_{1-7}", "cicloalcoxi C_{3-10} "tioalquilo C_{1-7}", "tiocicloalquilo C_{3-10}", "haloalquilo C_{1-7}", "aminoácido".

Los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se pueden realizar utilizando reactivos en su forma enantiómera simple cuando resulte posible en el proceso de fabricación o se puede separar la mezcla de estereoisómeros por medios convencionales. Uno de dichos procedimientos es la cromatografía líquida utilizando una o más fases estacionarias quirales aptas, comprendiendo, por ejemplo, polisacáridos, particularmente los derivados de la celulosa o de la amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en los polisacáridos que se encuentran disponibles comercialmente aptas para dicha propósito son ChiralCel^{TM} CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ y OK, y Chiralpak^{TM} AD, AS, OP(+) y OT (+). Los eluyentes o fases móviles apropiados para utilizar junta con dichas fases estacionarias quirales basadas en los polisacáridos son hidrocarburos tales como el hexano, opcionalmente mezclado con un alcohol tal como el etanol o el isopropanol. Dicha mezcla de enantiómeros se puede separar alternativamente utilizando una resolución bacteriana o separando Las sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales tales como el ácido mandélico, el ácido camforsulfónico, el ácido tartárico, el ácido láctico o con bases quirales tales como la brucina. El agente de resolución se puede separar de los diasterómeros separados, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos o bases, a fin de producir los enantiómeros puros de los compuestos de la presente invención. Los métodos convencionales de resolución se encuentran recopilados, por ejemplo, en Jaques et al. en Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, 1981).

En la fórmula general (II) dicho grupo heterocíclico se puede sustituir, en uno o más átomos de carbono, mediante un número n de sustituyentes R_{0} en los que n es un entero comprendido entre 0 y 6 y en los que cuando n es por lo menos 2, cada R_{0} se puede definir independientemente de los otros. La presencia de uno o más de dichos sustituyentes R_{0} constituye un modo apropiado de introducción de la quiralidad en los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I). En la práctica, la selección de los sustituyentes R_{0} se puede restringir en función de la disponibilidad comercial de la amina heterocíclica sustituida, dependiendo de la naturaleza específica del grupo heterocíclico.

Más preferentemente la notación esquemática (III)

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representa un grupo piperazin-1-ilo o un grupo homopiperazin-1-ilo, en cuyo caso n es 0, 1 ó 2, y R_{0} es metilo o fenilo (tal como por ejemplo en los grupos 2-metilpiperazin-1-ilo, 2-fenilpiperazin-1-ilo y 2,5-dimetilpiperazin-1-ilo).

Tal como se representa en la fórmula general (II) considerada en conjunto con la definición de R_{1}, un requisito de una forma de realización de La presente invención es que uno de los dos átomos de nitrógeno del anillo heterocíclico presenta un sustituyente R_{1} con un grupo funcional (oxo) carbonilo o (tioxo) tiocarbonilo o sulfonilo, preferentemente inmediatamente adyacente a dicho átomo de nitrógeno. Dicho de otro nodo, dicha forma de realización significa que cuando se selecciona R_{1} de entre, respectivamente, los grupos acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato y tiocarboxilato, R_{1} junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentra unido forma, respectivamente un grupo amida, tioamida, urea, tiourea, sulfamida, sulfinamida, carbamato o tiocarbamato.

Las especies particularmente útiles de derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I) son aquellas en las que R_{5} es un grupo piperazin-1-ilo o un grupo homopiperazin-1-ilo, encontrándose dicho grupo sustituido en la posición 4 con un sustituyente R_{1}, en el que R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en:

-: COR_{8} en el que R_{8} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno; alquilo C_{1-7}; cicloalquilo C_{10-3}, arilo opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-7}, ciano y alcoxi C_{1-7}; heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos; arilalquilo; ariloxialquilo; arilalcoxialquilo; alcoxialquilo; arilalcoxi; ariloxi; arilalquenilo; alquilo heterocíclico sustituido; alquilamino y arilamino,; los ejemplos representativos de R_{8} son los grupos metilo, etilo, pentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-butilfenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-pentoxifenilo, naftilo, 2-tilenilo, 4-piridinilo, 1-tetrahidropirrolilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2,4-dicloro-5-fluoro-3-piridinilo, dietillamino, diisopropilamino, difeniloamino, feniletilo, 4-clorobencilo, fenoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, 2-tilenilometilo, estirilo, benciloxi, fenoxi, 1-amino-2-feniloetilo, 1-amino-2-[4-hidroxifenil]etilo y 1-amino-2-[indol-2-il]etilo;

-: CSR_{9}, en el que R_{9} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos alquilamino y ariloxi, tales como el dimetillamino y el fenoxi;

-: SO_{2} R_{10}, en el que R_{10} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos arilo y arilalquilo, tales como el fenilo y el bencilo; y

-: R_{11}, en el que R_{11} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, alcoxialquil, alquilo heterocíclico sustituido, cicloalquilalquilo C_{3-10}, heterocíclico, cicloalquilo C_{3-10}, alquilaminoalquilo, ariloxialquilo, \omega-cianoalquilo, \omega-carboxilatoalquilo y carboxamidoalquilo.

Se describen además diversos procesos y métodos de realización de los nuevos derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I). Como regla general, la preparación de dichos compuestos se basa en el principio de que, partiendo de un precursor apto de la pteridina (una diaminopirimidina), cada uno de los sustituyentes R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se puede introducir por separado (a excepción, naturalmente, de cuando R_{2} junto con R_{3} constituyen un radical homocíclico o heterocíclico) sin influir negativamente en la presencia de uno o más sustituyentes ya introducidos en otras posiciones del anillo de la pteridina o en la capacidad de introducir más sustituyentes en el mismo. Los presentes inventores han desarrollado procedimientos de síntesis que se pueden utilizar alternativamente a, o en combinación con, los procedimientos de síntesis ya conocidos en la técnica de los derivados de la pteridina (en función del compuesto final pretendido). Por ejemplo, los procedimientos para introducir simultáneamente R_{2} y R_{3} en forma de radical homocíclico o heterocíclico en las posiciones 6 y 7 del anillo de la pteridina ya resultan conocidos a partir de la patente US n.º 2.581.889. La síntesis de mono- y di-N-óxidos de los derivados de la pteridina de la presente invención se puede conseguir fácilmente tratando dichos derivados cor. un agente oxidante tal como, pero sin limitarse a los mismos, el peróxido de hidrógeno (por ejemplo en presencia de ácido acético) o un perácido tal como el ácido cloroperbenzoico. Los derivados de la dihidropteridina y la tetrahidropteridina de la presente invención se pueden obtener fácilmente mediante la hidrogenación catalítica de los derivados de la pteridina correspondientes, por ejemplo, disponiendo estos últimos en una atmósfera de hidrógeno en presencia de óxido de platino o en presencia de platino. Los métodos para realizar los derivados de la pteridina de la presente invención se describirán a continuación más detalladamente haciendo referencia a las figuras adjuntas 1 a 9 en las que, excepto cuando se indique lo contrario a partir de ahora, cada uno de los grupos o átomos sustituyentes R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} es tal como se define en la fórmula (I) del sumario de la presente invención y, más específicamente, puede corresponder a cualquiera de los significados individuales descritos anteriormente. Por razones de comodidad, cada una de las figuras 1 a 4 representa el piperazin-1-ilo como ejemplo representativo del anillo heterocíclico representado como

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en la fórmula general (II), sin embargo se ha de comprender que los métodos de la presente invención no se limitan particularmente al piperazin-1-ilo y se pueden aplicar satisfactoriamente a cualquier otro anillo heterocíclico que satisfaga los requisitos especificados anteriormente, en particular el homopiperazin-1-ilo.

En la descripción de las etapas de las reacciones de cada figura, se hace referencia a la utilización de determinados catalizadores y/o determinados tipos de disolventes. Se ha de comprender que cada catalizador mencionado se ha de utilizar en una cantidad catalítica muy conocida por los expertos en la materia con respecto al tipo de reacción implicada. Los disolventes que se pueden utilizar en las siguientes etapas de reacción comprenden diversos tipos de disolventes orgánicos tales como los disolventes próticos, los disolventes apróticos polares y los disolventes no polares así como los disolventes acuosos que resultan inertes bajo las condiciones de reacción apropiadas. Los ejemplos más específicos comprenden hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, éteres, hidrocarburos alifáticos, ésteres, cetonas, amidas, agua o mezclas de los mismos, así como disolventes supercríticos tales como el dióxido de carbono (cuando se realiza la reacción bajo unas condiciones supercríticas). Las condiciones apropiadas de temperatura y de presión aplicables a cada tipo de reacción no se detallarán en la presente memoria pero no se apartan de las condiciones apropiadas ya conocidas por los expertos en la materia con respecto al tipo de reacción implicado y al tipo de disolvente utilizado (particularmente su temperatura de ebullición).

La figura 1 representa esquemáticamente un primer método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno, así como de derivados tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II). En la etapa (a) se incorpora un grupo nitroso en la posición 5 del anillo de la pirimidina de una 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-6-aminopirimidina utilizando nitrito Sódico bajo unas condiciones ácidas acuosas. La reducción del grupo nitroso de la etapa (b) se alcanza tanto catalíticamente (Pt/H_{2}), en presencia de un disolvente prótico, como químicamente utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en agua. A continuación, en la siguiente etapa (c), se condensa la 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina resultante con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en un disolvente prótico tal como el metanol bajo unas condiciones ácidas produciendo con selección de región una 4-oxopteridina que presenta un sustituyente R_{4} en la posición 2 y un sustituyente R_{2} en la posición 6 del anillo de la pteridina. Alternativamente, un derivado 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-7-R_{3}-sustituido pteridina se puede obtener en la etapa (d) haciendo reaccionar la 2-R_{2}-sustituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Alternativamente, se puede obtener un derivado de la pteridina 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-6,7-disustituido en la etapa (e) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Se produce la activación del sustituyente hidroxilo (tautomérico) de la posición 4 del anillo de la pteridina produciéndose la reacción de desplazamiento nucleófilo en la etapa (f) preparando el derivado correspondiente 4-[(1,2,4)-triazolil] pteridina, por ejemplo, utilizando POCl_{3} o 4-clorofenilfosforicloridato y 1,2,4-triazol en la piridina como disolvente. Cuando R_{4} es un grupo amino, puede resultar necesaria además la protección de R_{4} antes de realizar dicha reacción. El grupo amino se puede proteger por ejemplo en un grupo acetilo, que se puede hidrolizar de nuevo al grupo amino en la etapa siguiente. Se realiza la sustitución nucleófila en la etapa siguiente (g) mezclando el derivado triazolil de la pteridina con un nucleófilo que presente la fórmula general (IX)

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en la que R_{0} y n son tal como se han definido anteriormente en relación con la fórmula (II) y en la que R_{1} es hidrógeno o tal como se ha definido anteriormente en relación con la fórmula (II), tal como la piperazina o una N-alquilpiperazina, N-arilpiperazina o N-alquilarilpiperazina apropiado, a temperatura ambiente en un disolvente polar aprótico tal como el 1,4-dioxano. Cuando se introduce la piperazina en la etapa (g), a continuación, en la etapa (h), el segundo átomo del sustituyente piperazin-1-ilo de la posición 4 del anillo de la pteridina se puede acoplar con el ácido carboxílico o el cloruro de un ácido tiocarboxílico o el cloruro de sulfonilo R^{1}Cl a temperatura ambiente en un disolvente tal como la piridina.

Los ejemplos representativos de N-alquilpiperazinas, N-arilpiperazinas y N-alquilarilpiperazinas disponibles comercialmente que son aptos para utilizar en el presente métodos, así como en algunos de los métodos que se describen posteriormente en la presente memoria, comprenden los grupos 1-ciclohexilpiperazina, 1-ciclopentilpiperazina, 1-(2,6-diclorobencil)-piperazina, 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina, 1-[2-(dimetilamino)-etil]-piperazina, 1-[3-(dimetilamino)-propil]piperazina, 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(2-etoxietil)-piperazina, 1-isobutilpiperazina, 1-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-piperazina, 1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-piperazina, 1-(2-fenoxietil)-piperazina, 1-(1-feniletil)-piperazina, éster etílico del ácido 2-(piperazin-1-il)-acético, ácido 2-(piperazin-1-il)-acético N-metil-N-fenil anida, ácido 2-(piperazin-1-il)-acético N-(2-tiazolil)-anida, 2-[2-(piperazin-1-il)-etil]-1,3-dioxolan-3-(1-piperazinil)propionitrilo, 1-[(2-piridil)-metilpiperazina y 1-tiazol-2-il-piperazina.

La figura 2 representa esquemáticamente un segundo método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno, así como de derivados tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II). En la etapa (a), una sal diazónica de la p-cloroanilina se forma en primer lugar utilizando nitrito sódico bajo unas condiciones ácidas acuosas y a continuación se hace reaccionar con una 2-R_{4}-sustituido-4-cloro-6-amino-pirimidina para producir un producto intermedio azo. En la etapa (b) el átomo de cloro de la posición 4 del anillo del pirimidinilo se sustituye mediante un nucleófilo que presenta la anterior fórmula general (IX) tal como un grupo piperazinilo o un grupo N-alquilpiperazinilo, N-arilpiperazinilo o N-alquilarilpiperazinilo apropiado. La separación reductora del compuesto azo produce a continuación la correspondiente 2-R_{4}-sustituido-4-(piperazina-1-il)-5,6-diaminopirimidina en la etapa (c). La condensación de este último con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en un disolvente prótico tal como el metanol bajo unas condiciones ácidas provoca en la etapa (d) la formación de una pteridina 2-R_{4}-sustituido-4-(piperazin-1-il)-6-R_{2}-sustituido. Alternativamente se puede obtener un derivado de la pteridina 2-R_{4}-sustituido-4-(piperazin-1-il)-7-R_{3}-sustituido en la etapa (e) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4-(piperazin-1-il)-5,6-diaminopirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Alternativamente, se puede obtener un derivado de la pteridina 2-R_{4}-sustituido-4-(piperazin-1-il)-6,7-disustituido en la etapa (f) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4-(piperazin-1-il)-5,6-diamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Cuando se introduce la piperazina en la posición 4 de la plataforma de pirimidina en etapa (b), se puede acoplar a continuación el segundo átomo de nitrógeno del grupo piperazin-1-ilo con un ácido o cloruro de sulfonilo R_{1}Cl en la última etapa (g) del mismo modo del primer método descrito anteriormente.

La figura 3 representa esquemáticamente un tercer método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno, así como de derivados tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II). El presente método se inicia con el derivado de la pirimidina obtenido tras la etapa (b) del primer método descrito anteriormente. Se produce la formación de un anillo de pteridina en la etapa (b) mediante la reacción de dicho derivado de la pirimidina con una \alpha-cetoaldoxima apropiada que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en un disolvente prótico tal como el metanol bajo unas condiciones ácidas. Alternativamente se puede obtener un derivado de la 2-R_{4}-sustituido 4-oxo-7-R_{3}-sustituido pteridina en la etapa (c) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-5,6-diaminopirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Alternativamente, se puede obtener un derivado de la pteridina 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-6,7-disustituido en la etapa (d) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4-oxo-5,6-diamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Se introduce directamente en la etapa (e) un grupo nucleófilo tal como un grupo piperazin-1-ilo o un grupo N-alquilpiperazinilo, N-arilpiperazinilo o N-alquilarilpiperazinilo apropiado en la posición 4 del anillo de la pteridina haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4-oxopteridina con un nucleófilo que presente la anterior fórmula general (IX) tal como, pero sin limitarse a, los grupos piperazina o un grupo N-alquilpiperazina, N-arilpiperazina o N-alquilaril-piperazina apropiado, y un grupo 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano como reactivo. Cuando se utiliza la piperazina en la etapa (e), se puede acoplar a continuación en la etapa (f) el segundo átomo de nitrógeno del grupo piperazin-1-ilo con un ácido o cloruro de sulfonilo R_{1}Cl del mismo modo del primer método descrito anteriormente.

La figura 4 representa esquemáticamente un cuarto método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno, así como de derivados tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II). En el presente método R_{4} es preferentemente el grupo amino. En una primera etapa (a) el átomo de cloro de la posición 4 del anillo de la pirimidina de una 2-R_{4}-sustituido-4-cloro-6-aminopirimidina se desplaza mediante una R_{1}-N-monosustituido piperazina apropiada en el que R_{1} puede ser un grupo acilo, alquilo, alquilarilo o sulfonilo, produciendo de este modo una nueva 2,6-diaminopirimidina que presenta la fórmula general (VII) en la que n = 0, R_{7} es hidrógeno y el anillo heterociclico que presenta la fórmula (III)

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es por ejemplo un grupo piperazinilo.

Muchas piperazinas N-monosustituidas requeridas para la etapa (a) se encuentran comercialmente disponibles, tales como por ejemplo:

- 1-(2-furoíl) piperazina,

- 1-(4-clorobencenosulfonil) piperazina,

- 1-(4-fluorobenzoíl) piperazina,

- 1-(4-metoxifenilsulfonil) piperazina,

- 1-(etoxicarbonil) piperazina,

- 1-(tetrahidro-2-furoíl) piperazina,

- 1-(tien-2-ilcarbonil) piperazina,

- 1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)carbonil]piperazina,

- 1-acetilpiperazina,

- 1-formilpiperazina, y

- 1-metanosulfonilpiperazina.

Las N-acil-, N-tioacil- o N-sulfonil-monosustituido piperazinas que no se encuentran comercialmente disponibles se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la piperazina con cualquier cloruro de un ácido carboxílico, cloruro de un ácido tiocarboxílico o cloruro de sulfonilo disponible comercialmente bajo unas condiciones estándar de acilación, tioacilación o sulfonación.

El método representado en la figura 4 se puede aplicar también cuando se parte, en la primera etapa (a) de una R_{1}-monosustituido homopiperazina en la que R_{1} puede ser el grupo acilo o sulfonilo, produciendo de este modo, por ejemplo una nueva 2,6-diaminopirimidina polisustituida que presente la fórmula general (VII) en la que n = 0, R_{7} es hidrógeno y el anillo heterocíclico que presenta la fórmula (III) es un grupo homopiperazinilo. Las homopiperazinas monosustituidas comercialmente disponibles requeridas para dicha etapa (a) son, por ejemplo, N-acetilhomopiperazina, 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-homopiperazina, 1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-homopiperazina, 1- (4-fluorobencil)-homopiperazina, 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-homopiperazina, 1-(5-nitro-2-piridil)-homopiperazina y (5-isoquinolina-sulfonil)-homopiperazina. Las N-acil-, N-tioacil- o N-sulfonil-monosustituido homopiperazinas que no se encuentran comercialmente disponibles se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la homopiperazina con cualquier cloruro de un ácido carboxílico, cloruro de un ácido tiocarboxílico o cloruro de sulfonilo disponible comercialmente bajo unas condiciones estándar de acilación, tioacilación o sulfonación.

La introducción de un grupo nitroso en la posición 5 del anillo de la pirimidina se consigue en la etapa (b) utilizando nitrito de sodio bajo unas condiciones ácidas acuosas en presencia de nitrito sódico, produciendo de este modo una nueva 2,6-diaminopirimidina que presenta la fórmula general (VII) en la que n = 0, R_{7} es el grupo nitroso y el anillo heterociclico que presenta la fórmula (III)

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es por ejemplo un grupo piperazinilo, (tal como se representa en la figura 4) o un grupo homopiperazinilo, (no representado en la figura 4).

La reducción del grupo funcional nitroso de dicho producto intermedio en un grupo amino libre se realiza en la etapa (c) por medio de agentes reductores tales como el Na_{2}S_{2}O_{4} o (NH_{4})_{2}S) en agua, o catalíticamente (Pt/H_{2}) en presencia de un disolvente prótico, produciendo de este modo una nueva 2,5,6-triaminopirimidina polisustituida que presenta la fórmula general (VII) en la que n = 0, R_{7} es el grupo amino y el anillo heterociclico que presenta la fórmula (III)

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A fin de obtener con selección de región un derivado de la pteridina 2,4,6-trisustituido, se hace reaccionar a continuación, en la etapa (d) la 5,6-diaminopirimidina con una \alpha-cetoaldoxima apropiada que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en presencia de un disolvente tal como el metanol bajo unas condiciones ácidas. Alternativamente, se puede obtener un derivado de la pteridina 2,4,7-trisustituido en la etapa (f) haciendo reaccionar la 5,6-diaminopirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. Alternativamente, se puede obtener un derivado de la pteridina 2,4,6,7-tetrasustituido en la etapa (e) haciendo reaccionar la 5,6-diaminopirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas.

La figura 5 representa esquemáticamente un quinto método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en los que R_{3} es hidrógeno. Particularmente, la figura 5 ilustra un esquema en el que se utiliza un compuesto de acoplamiento tal como un ácido carboxilico sulfónico que presente la fórmula general R_{11}ZOOH, en la que Z se selecciona de entre el grupo que consiste en el átomo de carbono o el grupo SO, y en el que R_{11} es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, en el que dicho grupo R_{11} se ve opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los grupos halógeno, amino y amino protegido, y en el que dicho sustituyente se puede encontrar en cualquier posición (tal como la posición a o la posición \omega) en relación con el grupo ácido carboxílico o sulfónico. Particularmente, dicho compuesto de acoplamiento puede ser un ácido carboxilico R_{11}CO_{2}H o un ácido sulfónico R_{11}SO_{3}H o un aminoácido natural preferentemente protegido con un grupo amino (por ejemplo L-alanina, L-fenilalanina, L-tirosina, L-prolina, L-triatófano, L-leucina, L-isoleucina, L-lisina, L-valina, glicina, L-histidina, L-serina, L-arginina, ácido L-aspártico, L-cisteína o L-glutamina) o un aminoácido sintético. Dicho método permite el acoplamiento, en una única etapa (a) de dicho compuesto con un segundo átomo de nitrógeno de un anillo heterocíclico que presenta la fórmula general (III) y que se encuentra sustituido en la posición 4 del anillo de la pteridina. Es decir, dicho método se inicia por ejemplo con una pteridina intermedia tal como la obtenida tras la etapa (g) del esquema representado en la figura 1, o tras cualquier otra de las etapas (d), (e) y (f) del esquema representado en la figura (2), o tras la etapa (e) del esquema representado en la figura 3. Cuando el compuesto de acoplamiento es un ácido carboxílico R_{11}CO_{2}H, se hace reaccionar dicha pteridina intermedia con el compuesto de acoplamiento preferentemente en un disolvente aprótico, tal como la dimetilformamida o el diclorometano o mezclas de los mismos y, en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado, tal como la 1,3-diciclohexilcarbodiimida o la 1,3-diisopropil-carbodiimida o la diisopropiletilamina o el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Tal como resulta habitual en dicho tipo de reacción de acoplamiento, todos los grupos amino libres de los aminoácidos se protegen preferentemente antes de realizar la reacción de acoplamiento. Cuando el aminoácido presenta dos o más grupos amino, los grupos protectores de dichos grupos amino pueden ser iguales o distintos. Algunos ejemplos de grupos protectores de los grupos amino son el benciloxicarbonilo (que se puede introducir mediante la reacción del aminoácido seleccionado con bencilcloroformato bajo unas condiciones alcalinas, por ejemplo utilizando hidróxido o hidrogenocarbonato sódico) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (que se puede introducir mediante la reacción del aminoácido seleccionado con cloroformato de 9-fluorenilmetilo). Otro ejemplo de grupo protector de los grupos amino es un grupo terc-butoxicarbonilo que se puede introducir haciendo reaccionar el aminoácido seleccionado con dicarbonato de di-terc-butilo bajo unas condiciones alcalinas. Otros grupos protectores de los grupos amino comprenden los grupos trifenilmetilo (tritilo) y trifluoroacetilo. En primer lugar, el aminoácido con el grupo amino protegido se une al segundo átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico, por ejemplo utilizando cualquier método convencional en la síntesis de péptidos. Finalmente, a fin de obtener por ejemplo el derivado de la pteridina pretendido (4-sustituido-piperazin-1-ilo) o (4-sustituido-homopiperazin-1-ilo), el grupo protector del grupo amino se retira mediante procedimientos de desprotección que resultan convencionales en la especialidad, tales como:

-: cuando el grupo protector del grupo amino es un grupo fenilmetoxicarbonilo, la escisión del grupo funcional éter bencílico mediante hidrogenólisis, por ejemplo utilizando H_{2}, Pd-C a aproximadamente 25ºC, o utilizando unas condiciones ácidas fuertes (por ejemplo empleando ácido bromhídrico), o

-: cuando el grupo protector del grupo amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo utilizando ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético acuosos, bajo unas condiciones suficientemente suaves como para evitar que la molécula continúe escindiéndose, o

-: cuando el grupo protector del grupo amino es un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, mediante el tratamiento con una base tal como la piperidina.

La figura 6 representa esquemáticamente un sexto método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno, así como de derivados tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II). En la etapa (a), se realiza la alquilación del grupo funcional tiol de la 2-mercapto-4,6-diaminopirimidina, preferentemente se metila mediante una reacción con yoduro de metilo en presencia de un disolvente tal como el etanol, a fin de producir 2-tiometil-4,6-diaminopirimidina. La introducción de un grupo nitroso en la posición 5 del anillo de la pirimidina se consigue en la etapa (b) utilizando nitrito sódico bajo unas condiciones ácidas acuosas. En la etapa (c), el grupo metiltio de la posición 2 se intercambia con un grupo R_{4} mediante la reacción con un nucleófilo apropiado, en el que R_{4} se define tal como se ha realizado anteriormente y preferentemente es un grupo amino primario o secundario, alcoxi C_{1-7}, arilozi, cicloalcoxi C_{3-10}, heteroariloxi, mercapto alquilo C_{1-7}, mercaptoarilo, mercaptocicloalquilo C_{3-10}, arilo o mercapto heteroarilo. La reducción del grupo nitroso se consigue en la etapa (d) tanto catalíticamente (Pt/H_{2}), en presencia de un disolvente prótico, como químicamente utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en agua. A continuación, en la etapa (e), se condensa la 2-R_{4}-sustituido-4,5,6-triaminopirimidina resultante, bajo unas condiciones ácidas en presencia de un disolvente tal como el metanol, con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, produciendo un derivado de la pteridina 2,6-sustituido-4-amino. Alternativamente, el derivado correspondiente 2,7-sustituido-4-aminopteridina se puede obtener en la etapa (g) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo. Alternativamente, se puede obtener un derivado de la pteridina 2-R_{4}-sustituido-4-amino-6,7-disustituido en la etapa (f) haciendo reaccionar la 2-R_{4}-sustituido-4,5,6-triaminopirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. En la etapa (h), se realiza la hidrólisis ácida o básica del grupo amino de la posición 4 del anillo de la pteridina y se obtiene el derivado correspondiente 4-oxopteridina. En la etapa (i), el grupo hidroxilo de la forma tautomézica de éste último se activa mediante el desplazamiento nucleófilo, por ejemplo preparando el derivado de la pteridina 4-[(1,2,4)-triazolil]. Finalmente, en una primera parte de la etapa (j), se realiza un desplazamiento nucleófilo mezclando dicho derivado de la 1,2,4-triazolpteridina con un nucleófilo que presente la fórmula general (IX) descrita anteriormente.

Cuando dicho nucleófilo, y opcionalmente también el nucleófilo utilizado en la etapa (c), presenta un anillo heterociclico que comprende por lo menos dos átomos de nitrógeno, se puede realizar la acilación, tioacilación o sulfonilación del segundo átomo de nitrógeno de cada anillo heterociclico en por lo menos una parte de la etapa (j) tratando el producto intermedio con el cloruro de un ácido carboxílico, cloruro de un ácido tiocarboxilico o cloruro de sulfonilo R_{1}Cl apropiado, en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida, la piridina o el diclorometano y, si resulta necesario, en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina).

La figura 7 representa esquemáticamente un séptimo método de realización de derivados trisustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II) y en Los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno, así como de derivados tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es un grupo que presenta la fórmula (II), partiendo de la 2-tiometil-5-nitroso-4,6-diaminopirimidina obtenida tras la etapa (b) del esquema representado en la figura 6. La reducción del grupo nitroso se consigue en la etapa (a) tanto catalíticamente (Pt/H_{2}), en presencia de un disolvente prótico, como químicamente utilizando ditionito sódico o sulfuro amónico en presencia de agua. A continuación, en la etapa (b), se condensa la 2-tiometil-4,5,6-triaminopirimidina, bajo unas condiciones ácidas en presencia de un disolvente tal como el metanol, con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, produciendo de este modo con selección de región un derivado de la pteridina 2-tiometil-4-amino-6-R_{2}-sustituido. Alternativamente, el derivado correspondiente de la pteridina 2-tiometil-4-amino-7-R_{3}-sustituido se obtiene en la etapa (c) haciendo reaccionar la 2-tiometil-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo. Alternativamente, se puede obtener la correspondiente pteridina 2-tiometil-4-amino-6-R_{2}-7-R_{3}-sustituido en la etapa (d) haciendo reaccionar la 2-tiometil-4,5,6-triamino-pirimidina con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) de entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas. En la etapa (e), el grupo metiltio de la posición 2 se oxida en la sulfona correspondiente utilizando agentes oxidantes tales como el ácido cloroperoxibenzoico en cloroformo o peróxido de hidrógeno en ácido acético. El grupo metilsulfonilo se intercambia fácilmente en la etapa (f) mediante la reacción con un nucleófilo que presente la fórmula general (IX) descrita anteriormente. Cuando dicho nucleófilo presenta un anillo heterocíclico que comprende por lo menos dos átomos de nitrógeno, se puede realizar la acilación, tioacilación o sulfonilación del segundo átomo de nitrógeno de dicho anillo heterocíclico en la etapa (f) mediante el tratamiento con el cloruro de un ácido carboxílico, cloruro de un ácido tiocarboxílico o cloruro de sulfonilo R_{1}Cl apropiado, en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida, la piridina o el diclorometano y, si resulta necesario, en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina). En la etapa (g) se realiza la hidrólisis ácida o básica del grupo amino de la posición 4 del anillo de la pteridina y se obtiene el derivado correspondiente 4-oxopteridina. En la etapa (h), el grupo hidroxilo de la forma tautomérica de éste último se activa mediante el desplazamiento nucleófilo, por ejemplo preparando el derivado 4-[(1,2,4)-triazolil] pteridina. Finalmente, en una primera parte de la etapa (i), se realiza un desplazamiento nucleófilo mezclando dicho derivado de la 4-triazolpteridina con un nucleófilo que presente la fórmula general (IX) descrita anteriormente. Cuando dicho nucleófilo presenta un anillo heterocíclico que comprende por lo menos dos átomos de nitrógeno, se puede realizar la acilación, tioacilación o sulfonilación del segundo átomo de nitrógeno de cada anillo heterocíclico en por lo menos una parte de la etapa (i) tratando el producto intermedio con el cloruro ácido o cloruro de sulfonilo R_{1}Cl apropiado en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida, la piridina o el diclorometano y, si resulta necesario, en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina).

La figura 8 (referencia) representa esquemáticamente un séptimo método de realización de derivados trisustituidos (en los que R_{2} o R_{3} es hidrógeno) y tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en la que R_{4} y R_{5} son grupos idénticos que presentan la fórmula (II). En la etapa (a) se incorpora un grupo nitroso en la posición 5 de una 6-amino-2,4-dioxopirimidina bajo unas condiciones ácidas fuertes (por ejemplo HNO_{3}, H_{2}SO_{4}). A continuación, en la etapa (b), tanto los grupos hidroxilo como la forma tautomérica se convierten en grupos cloro mediante el tratamiento con un agente de cloración tal como el POCl_{3} o el SOCl_{2}. A continuación se desplazan ambos grupos cloro en la etapa (c) con un nucleófilo que presenta la fórmula general (IX) descrita anteriormente, produciendo de este modo nuevas 6-aminopirimidinas que presentan la fórmula general (IV) en la que R_{1} es hidrógeno y R6 es un grupo nitro. El grupo nitro de este último se reduce a continuación en la etapa (d) a un grupo amino mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo Pt/H_{2}), produciendo de este modo nuevas 6-aminopirimidinas que presentan la fórmula general (IV) en la que R_{1} es hidrógeno y R6 es un grupo amino. Finalmente, la reacción de esta última con una \alpha-cetoaldoxima que presenta el radical R_{2}, pudiendo ser el grupo R_{2}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo, produce con selección de región el derivado de la pteridina 2,4,6-trisustituido en la etapa (e). Alternativamente, la reacción de la 2,4-sustituido-5,6-diaminopirimidina de la etapa (d) con un glioxal monosustituido que presenta un grupo R_{3}, pudiendo ser R_{3}, entre otros, los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo produce la pteridina 2,4,7-trisustituida pretendida en la etapa (f). Alternativamente, la reacción de la 2,4-sustituido-5,6-diaminopirimidina de la etapa (d) con un glioxal disustituido que presente los grupos R_{2} y R_{3}, seleccionándose R_{2} y R_{3} independientemente (es decir R_{2} y R_{3} pueden ser idénticos o distintos) da entre el grupo que consiste en los grupos alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, arilo o heteroarilo, bajo unas condiciones neutras o básicas produce el derivado de la pteridina 2,4,6,7-tetrasustituido en la etapa (g). Finalmente, cuando el nucleófilo utilizado en la etapa (c) presenta un anillo heterociclico que comprende por lo menos dos átomos de nitrógeno, se puede realizar la acilación, tioacilación o sulfonilación del segundo átomo de nitrógeno de dicho anillo heterocíclico en una última etapa (no representada en la figura) mediante el tratamiento con el cloruro de un ácido carboxilico, cloruro de un ácido tiocarboxílico o cloruro de sulfonilo R_{1}Cl apropiado en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida, la piridina o el diclorometano y, si resulta necesario, en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina).

La figura 9 representa esquemáticamente un método de realización de derivados trisustituidos y tetrasustituidos de la pteridina que presentan la fórmula (I) en los que R_{5} es una piperazina sustituida en la posición 4 con un grupo ureído. En la primera etapa (a) un derivado de la anilina N-alquil sustituido se hace reaccionar con el N,N-carbonildiimidazol disponible comercialmente utilizando un disolvente aprótico polar tal como el tetrahidrofurano o el 1,4-dioxano. La reactividad del carbamoilimidazol se incremento mediante la N-alquilación de la parte imidazol en la etapa (b) de la reacción del N-alquil anilina carbamoíl imidazol con un haluro alquílico apropiado, tal como, por ejemplo el yoduro de metilo, formándose la correspondiente sal de imidazolio. La posterior adición, en la etapa (c), de una 4-N-piperazinopteridina (opcionalmente sustituida en las posiciones 2 y/o 6 y/o 7) en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida, la piridina o el diclorometano y, si resulta necesario, en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) produce el derivado sustituido de la pteridina pretendido.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un grupo de derivados de la pteridina, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados de la pteridina como principio activo, que presentan la fórmula general (I) y que se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ésta última comprende cualquier sal de adición atóxica terapéuticamente activa que los compuestos con la fórmula general (I) pueden formar con un agente formador de sales. Dichas sales de adición se pueden obtener convenientemente tratando los derivados de la pteridina de la presente invención con un ácido o una base apropiados formadores de sales. Por ejemplo, los derivados de la pteridina con propiedades básicas se pueden convertir en la correspondiente forma salina de adición ácida atóxica terapéuticamente activa tratando la forma básica con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Los ejemplos de dichos ácidos apropiados formadores de sales comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos que permiten formar sales tales como los hidrohaluros (por ejemplo hidrocloruro y hidrobromuro), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato, y ácidos orgánicos monocarboxílicos o dicarboxilicos que permiten formar sales tales como, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, camforsulfonato, edetato, 1,2-etanodisulfonato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanosulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, estearato, así como sales derivadas de los ácidos etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotri-carboxílico y ciclohexanosulfámico.

Los derivados de la pteridina de fórmula general (I) que presentan propiedades ácidas se pueden convertir de un modo similar en la correspondiente forma salina de adición básica atóxica terapéuticamente activa. Los ejemplos de bases apropiadas formadoras de sales comprenden, por ejemplo, bases inorgánico del tipo hidróxidos metálicos tales como los metales alcalinos y alcalinotérreos como el calcio, el litio, el magnesio, el potasio y el sodio, o el cinc, produciendo la correspondiente sal metálica; bases orgánicas tales como el amoniaco, alguilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietadolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína.

Las condiciones de reacción para tratar los derivados de la pteridina que presentan la fórmula general (I) de la presente invención con un ácido o una base apropiados formadores de sales resultan similares a las condiciones estándar que implican al mismo ácido o base pero distintos compuestos orgánicos con propiedades básicas o ácidas, respectivamente. Preferentemente, se diseñará la sal farmacéuticamente aceptable tomando en consideración su utilización en una composición farmacéutica o en la síntesis de un medicamento para tratar enfermedades específicas, es decir, el ácido o base formadores de sales se seleccionarán de tal modo que proporcionen una mayor hidrosolubilidad, una menor toxicidad, una mayor estabilidad y/o una menor velocidad de disolución al derivado de la pteridina de la presente invención.

Los derivados de la pteridina representados por la fórmula general (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden utilizar como principio biológicamente activo, es decir, como fármaco o en la fabricación de un medicamento. Particularmente dicho medicamento se puede utilizar en la prevención o el tratamiento de un proceso patológico seleccionado de entre el grupo que consiste en:

-: los trastornos inmunitarios, particularmente los rechazos en trasplantes de órganos y células, y los trastornos autoinmunitarios,

-: los trastornos cardiovasculares,

-: las enfermedades alérgicas,

-: los trastornos del sistema nervioso central,

-: los trastornos en los que interviene el TNF-\alpha,

-: las enfermedades víricas, y

-: los trastornos de la multiplicación celular.

Los procesos y trastornos patológicos implicados en dicha utilización se detallan a continuación. Cualquiera de las utilizaciones mencionadas se puede limitar a una utilización extramédica (por ejemplo en una composición cosmética), o exclusivamente a una utilización in vitro, o a una utilización en células alejadas de un animal.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende:

(a): uno o más derivados de la pteridina representados por la fórmula general (I) y

(b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona combinaciones, preferentemente combinaciones sinérgicas, de uno o más derivados de la pteridina representados por la fórmula general (I) con uno o más fármaco biológicamente activos que se seleccionan de entre el grupo de los fármacos inmunodepresores y/o los fármacos de ajuste de de la respuesta inmunitaria, los fármacos antineoplásicos y los fármacos antivíricos. Tal como resulta habitual en la especialidad, el análisis de un efecto sinérgico de una combinación de fármacos se puede realizar analizando la determinación cuantitativa de las interacciones entre fármacos individuales, utilizando el principio de la mediana del efecto descrito por Chou et al. en Adv. Enzyme Reg. (1984) 22: 27. De un modo resumido, dicho principio afirma que las interacciones (sinergia, aditividad, antagonismo) entre dos fármacos se puede determinar cuantitativamente utilizando el índice de combinación (al que de ahora en adelante se hará referencia como CI) definido por la siguiente ecuación:

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en la que EDx es la dosis del primero o segundo fármaco respectivamente utilizados por separado (la; 2a), o en combinación con el segundo o primer fármaco respectivamente (1c, 2c), que se necesita para obtener un efecto determinado. Dichos primer y segundo fármacos presentan un efecto sinérgico, aditivo o antagonista en función de si CI < 1, CI = 1 o CI > 1 respectivamente. Tal como se describirá a continuación con más detalle, dicho principio se puede aplicar a un cierto número de efectos pretendidos tales como la actividad contra los rechazos en los trasplantes, una actividad contra la inmunodepresión o el ajuste de la actividad inmunitaria, una actividad contra las alergias o una actividad contra la multiplicación celular.

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Por ejemplo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o preparación combinada que presenta efectos sinérgicos contra la inmunodepresión o el ajuste de la respuesta inmunitaria y que comprenden:

(a): uno o más fármacos inmunodepresores y/o de ajuste de la respuesta inmunitaria, y

(b): por lo menos un derivado de la pteridina representado por la fórmula general (I) y

(c): opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticamente aceptables, para utilizar simultáneamente, por separado o secuencialmente en el tratamiento o prevención de trastornos autoinmunitarios y/o de rechazos en los trasplantes.

Los fármacos inmunodepresores apropiados para incorporarlos a composiciones sinérgicas o preparaciones combinadas de la presente invención pertenecen a una clase terapéutica muy conocida. Se seleccionan preferentemente de entre el grupo que consiste en la ciclosporina A, xantinas sustituidas (por ejemplo metilxantinas tales como la pentoxifilina), el daltrobán, el sirolimús, el tacrolimús, la rapamicina (y derivados de la misma tal como se define posteriormente), leflunomida (o su metabolito activo principal A771726, análogos del mismo denominados malononitrilamidas), el ácido micofenólico y sales del mismo (comprendiendo la sal sódica comercializada con la denominación comercial de Mofetilo®), esteroides corticoadrenales, la azatioprina, el brequinar, el gusperimús, la 6-mercaptopurina, la mizoribina, la cloroquina, la hidroxicloroquina y anticuerpos monoclonales con propiedades inmunodepresoras (por ejemplo el etanercept, el infliximab o el kineret). Los esteroides corticoadrenales con el significado de la presente invención comprenden los glucocorticoides tales como la ciprocinonida, la desoxicorticisterona, la fludrocortisona, la flumoxonida, la hidrocortisona, el naflocort, la procinonida, la timobesona, el tipredano, la dexametasona, la metilprednisolona, el metotrexato, la prednisona, la prednisolona, la triamoinolona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la presente memoria se hace referencia a los derivados de la rapamicina como derivados O-alquilados, particularmente las 9-desoxorrapamicinas, las 26-dihidrorrapamicinas, las rapamicinas 40-O-sustituidas y las rapamicinas 28,40-0,0-disustituidas (tal como se describe en la patente US n.º 5.665.772) tales como la 40-0-(2-hidroxi) etil rapamicina (conocida también como SDZ-RAD), la rapamicina pegilada (tal como se describe en la patente US n.º 5.780.462), éteres de la 7-desmetilrapamicina (tal como se describe en la patente US n.º 6.440.991) y ésteres del macrogol y de la SDZ-RAD (tal como se describe en la patente US n.º 6.331.547).

Los fármacos de ajuste de la respuesta inmunitaria que se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de ajuste de la respuesta inmunitaria de la presente invención se seleccionan preferentemente de entre el grupo que consiste en el acemanán, la amiprilosa, la bucilamina, el ditiocarbo sódico, el imiquimod, La inosina Pranobex, el interferón-\beta, el interferón-\gamma, el lentinano, el levamisol, el pidotimod, la romurtida, la platonina, el procodazol, el propagermanio, la timomodulina, la timopentina y el ubenimex.

La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de la presente invención contra la inmunodepresión o el ajuste de la respuesta inmunitaria se puede determinar fácilmente mediante uno o más ensayos de activación linfocítica. Habitualmente la activación se determina mediante la multiplicación de los linfocitos. La inhibición de la multiplicación, por lo tanto, significa siempre inmunodepresión bajo las condiciones experimentales aplicadas. Existen distintos estímulos de activación linfocítica, particularmente:

a): el cultivo conjunto de linfocitos de distintas especies (reacción linfocítica mixta, a la que de ahora en adelante se hará referencia como MLR) en el denominado ensayo de un cultivo linfocítico mixto; los linfocitos que expresan distintos antígenos secundarios y principales del tipo HLA-DR (= aloantígenos) se activan entre sí de un modo no específico;

b): un ensayo con CD3 en que se produce la activación de los linfocitos T mediante un anticuerpo añadido de un modo exógeno (OKT3). Dicho anticuerpo reacciona contra la molécula CD3 que se encuentra en la membrana de los linfocitos y que presenta una función coestimulante. La interacción entre el OKT3 y la CD3 provoca la activación de los linfocitos T que prosigue mediante el sistema Ca^{2+} / calmodulina / calcineurina y que se puede inhibir por ejemplo con la ciclosporina A (a la que de ahora en adelante se hará referencia como CyA);

c): un ensayo con CD28 en el que la activación específica de los linfocitos T se realiza mediante un anticuerpo añadido de modo exógeno contra una molécula CD28 que se encuentra también en la membrana de los linfocitos y que produce fuertes señales coestimulantes. Dicha activación es no depende del Ca^{2+} y por lo tanto no se puede inhibir con CyA.

La determinación de la actividad inmunodepresora o de ajuste de la respuesta inmunitaria por parte de los derivados de la pteridina de la presente invención, así como las combinaciones sinérgicas que comprenden los mismos, se basa preferentemente en la determinación de uno o más, preferentemente por lo menos tres ensayos in vitro de activación linfocítica, más preferentemente comprendiendo por lo menos uno de entre el ensayo con MLR, el ensayo con CD3 y el ensayo con CD28 mencionados anteriormente. Preferentemente los ensayos in vitro de activación linfocítica utilizados comprenden dos ensayos para dos grupos distintos de diferenciación que pertenecen preferentemente al mismo tipo general de dichos grupos y más preferentemente pertenecen a las proteínas transmembrana de tipo I. Opcionalmente, la determinación de la actividad inmunodepresora o de ajuste de la respuesta inmunitaria se realiza. basándose en otros ensayos in vitro de activación linfocítica, por ejemplo realizando un ensayo con TNF-\alpha o un ensayo con IL-1 o un ensayo con IL-6 o un ensayo con IL-10 o un ensayo con IL-12 o un ensayo para un grupo de diferenciación a otro tipo general tal de dichos grupos y que pertenece más preferentemente al tipo II de proteínas transmembrana tales como CD69, CD 71 o CD134.

El efecto sinérgico se puede analizar mediante el método de análisis de la mediana del efecto descrito anteriormente en la presente memoria. Dichos análisis pueden, por ejemplo, según la práctica habitual en la especialidad, implicar la utilización de un equipo, tal como un citómetro de flujo, que puede separar y clasificar un cierto número de subcategorías celulares al final del análisis, antes de que dichos grupos se continúen analizando.

La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para prevenir o tratar los rechazos en los trasplantes se puede determinar fácilmente mediante uno o más ensayos de activación leucocítica realizados en un ensayo sanguíneo (al que de ahora en adelante se hará referencia como WBA) descrito por ejemplo en Un et al. en Transplantation (1997) 63: 1734-1738. El WBA utilizado en la presente memoria es un ensayo de proliferación linfocítica realizado in vitro utilizando los linfocitos presentes en la sangre, obtenida de animales a los que previamente se ha administrado el derivado de la pteridina, y opcionalmente otro fármaco inmunodepresor, ir vivo. Por lo tanto, dicho ensayo refleja el efecto in vivo de las sustancias valoradas en un ensayo de lectura in vitro. El efecto sinérgico se puede analizar mediante el método de análisis de la mediana del efecto descrito anteriormente en la presente memoria. Diversos modelos de trasplantes de órganos resultan disponibles in vivo, que se ven muy influidos por distintas capacidades inmunógenas, en función de la especia donante y receptora utilizada y en función de la naturaleza del órgano trasplantado. El período de supervivencia de los órganos trasplantados se puede utilizar, por lo tanto, para determinar la depresión de la respuesta inmunitaria.

La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra la inmunodepresión o el ajuste de la respuesta inmunitaria según la presente invención puede comprender el derivado de la pteridina de fórmula (I) en un amplio intervalo de contenido en función de la utilización prevista y el efecto esperado de la preparación. En líneas generales, el contenido de derivado de la pteridina en la preparación combinada se encuentra comprendido entre el 0,1 y el 99,9% en peso, preferentemente entre el 1 y el 99% en peso, más preferentemente entre el 5 y el 95% en peso.

La presente invención se refiere además a una composición o preparación combinada que presenta efectos sinérgicos contra la proliferación celular y que comprende:

(a): uno o más fármacos antineoplásicos, y

(c): opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticamente aceptables, para utilizar por separado o secuencialmente en el tratamiento o prevención de trastornos de la multiplicación celular.

Los fármacos antineoplásicos apropiados para incorporar en las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas antiproliferativas sinérgicas de la presente invención se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en los alcaloides, los agentes alquilizantes (comprendiendo los sulfonatos alquílicos, las aziridinas, las etileniminas, las metilmelaminas, la mostaza nitrogenada y las nitrosoareas), los antibióticos, los antimetabolitos (comprendiendo los análogos del ácido fólico, los análogos de las purinas y los análogos de las pirimidinas), enzimas, interferón y complejos de platino. Los ejemplos más específicos comprenden la acivicina; la aclarubicina; el acodazol; la acronina; la adocelesina; la aldesleucina; la altretamina; la ambomicina; la ametantrona; la aminoglutetimida; la amsacrina; el anastrozol; la antramicina; la asparaginasa; la asperlina; la azacitidina; la acetepa; la azotomicina; el batimastat; la benzodepa; la bicalutamida; el bisantreno; la bisnafida; la bicelesina; la bleomicina; el brequinar; la bropirimina; el busulfano; la cactinomicina; la calusterona; la caracemida; el carbetímero; el carboplatino; la carmustina; la carubicina; la carcelesina; el cedefingol; el clorambucilo; la cirolemicina; el cisplatino; la cladribina; el crisnatol; la ciclofosfamida; la citarabina; la dacarbazina; la dactinomicina; la daunorrubicina; la decitabina; el dexormaplatino; la dezaguanina; la diaziquona; el docetaxel; la doxorrubicina; el droloxifeno; la dromostanolona; la duazoniicina; el edatrexato; la eflomitina; la elsamitrucina; el enloplatino; el enpromato; la epipropidina; la epirubicina; el erbulozol; la esorubicina; la estramustina; el etanidazol; el aceite etiodizado 131; el etopóside; la etoprina; el fadrozol; la fazarabina; la fenretinida; la floxuridina; la fludarabina; el fluorouracilo; la flurocitabina; la fosquidona; la fostriecina; la gemoitabina; el Gold 198; la hidroxiurea; la idarubicina; la ifosfamida; la ilmofosina; el interferón \alpha-2\alpha; el interferón \alpha-2b; el interferón \alpha-n1; el interferón \alpha-n3; el interferón \beta-1a; el interferón \gamma-1b; el iproplatino; el irinotecano; la lanreotida; el letrozol; el leuprolide; el liarozol; el lometrexol; la lomustina; la losoxantrona; el masoprocol; la maitansina; la mecloretamina; el megestrol; el melengestrol; el melfalán; el menogaril; la mercaptopurina; el metotrexato; la metoprina; la meturedepa; la mitindomida; la mitocarcina; la mitocromina; la mitogilina; la mitomalcina; la mitomicina; el mitospero; el mitotano; la mitoxantrona; el ácido micofenólico; el nocodazol; la nogalamicina; el ormaplatino; el oxisurano; el paclitaxel; la pegaspargase; la peliomicina; la pentamustina; la peplomicina; la perfosfamida; el pipobromán; el piposulfano; la piroxantrona; la plicamicina; el plomestano; el porfimero; la pofiromicina; la prednimustine; la procarbazina; la puromicina; la pirazofurina; la riboprina; la rogletimida; el safingol; la semustina; el simtraceno; el esparfosato; la esparsomicina; el espirogermanio; la espiromustina; el espiroplatino; la estreptonigrina; la estreptozocina; el cloruro de estroncio 89; el sulofenuro; la talisomicina; el taxano; el taxoide; el tecogalán; el tegafur; la teloxantrona; la temoporfina; la teniposida; la teroxirona; la testolactona; la tiamiprina; la tioguanina; la tiotepa; la tiazofurina; la tirapazamina; el topotecán; el toremifeno; la trestolona; el triciribinp; el trimetrexato; la triptorelina; el tubulozol; la mostaza de uracilo; la uredepa; la vapreotida; la verteporfina; la vinblastina; la vincristina; la vindesina; la vinepidina; el vinglicinato; la vinleurosina; la vinorelbina; la vinrosidina; la vinzolidina; el vorozola; el zeniplatino; la zinostatina; la zorubicina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otros compuestos antineoplásicos adecuados comprenden la 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; el 5-etiniluracilo; la abiraterona; la aclarubicina; el acilfulveno; el adecipenol; la adocelesina; la aldesleucina; los antagonistas ALL-TK; la altretamina; la ambamustina; el amidox; la amifostina; el ácido aminolevulínico; la amrubicina; la amsacrina; la anagrelida; el anastrozol; la andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; el antagonista D; el antagonista G; el antarelix; la proteína-1 morfogénetica antidorsalizante; antiandrógenos tales como la benorterona, el cioteronel, la ciproterona, la delmadinona, la oxendolona, la topterona, la zanoterona y sus sales farmacéuticamente aceptables; antiestrógenos tales como la clometerona; la delmadinona; la nafoxidina; el nitromifeno; el raloxifeno; el tamoxifeno; el toremifeno; el trioxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables; el antineoplaston; oligonucleótidos complementarios; el glicinato de afidicolina, modificadores genéticos de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; el ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; la arginina desaminasa; la asulacrina; el atamestano; la atrimustina; la axinastatina; el azasetrón; la azatoxina; la azatirosina; los derivados de la bacatina ILL; el balanol; el batimastat; antagonistas del bCR/ABL; las benzoclorinas; la benzoilestaurosporina; los derivados del R-lactamo; la R-aletina; la betaclamicina B; el ácido betulínic; inhibidores del bFGF; la bicalutamida; el bisantreno; la bisaziridinilespermina; la bisnafida; el bistrateni A; la bicelesina; el breflato; la bropirimine; el budotitano; la butionina sulfoximina; el calcipotriol; la calfostina C; los derivados de la camptotecin; la IL-2 de la viruela del canario; la capecitabina; el carboxamidaaminotriazol; el carboxiamidotriazol; el CaRest M3; el CARN 700; inhibidores derivados del cartílago; la carcelesina; inhibidores de la cinasa de la caseína; la castanoespermina; la cecropina B; el cetrorelix; las clorinas; la cloroquinoxalina sulfamida; el cicaprost; la cis-porfirina; el clomifeno y análogos del mismo; el clotrimazol; la colismicina A y B; la combretastatina y análogos de la misma; la conagenina; la crambescidina 816; la ciptoficina y derivados de la misma; la curacina A; las ciclopentantraquinonas; el cicloplatam; la cipemicina; la citarabina; el factor citolítico; la citostatina; el dacliximab; la deshidrodidemnina B; la deslorelin; la dexifosfamidea; el dexrazoxano; el dexverapamil; la didemnina B; el didox; la dietilnorspermina; la dihidro-5-azacitidina; el dihidrotaxol; la dioxamicina; la difenil espiromustina; el docosanol; el dolasetrón; la doxifluridina; el droloxifeno; el dronabinol; la duocarmicina SA; el ebseleno; la ecomustina; la edelfosina; el edrecolomab; el elemeno; el emitefur; la epristerida; agonistas y antagonistas de los estrógenos; el exemestano; el filgrastim; la finasterida; el flavopiridol; la flecelastina; la fluasterona; la fluorodaunorunicina; el forfenimex; el formestano; la foternustina; la texafirina de gadolinio; el nitrato de galio; la galocitabina; el ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; inhibidores de la glutationa; el hepsulfam; la heregulina; la bisacetamida de hexametileno; la hipericin; el ácido ibandrónico; el idoxifeno; la idramantona; el ilomastato; las imidazoacridonas; el imiquimod; los péptidos inmunoestimulantes; el inhibidor del receptor del factor 1 del crecimiento insulinoide, agonistas del interferón; el iobenguano; la yododoxorrubicina; el ipomeanol; el iririotecán; el iroplacto; la irsogladina; el isobengazol; la isohomohalicondrina B; el itasetrón; la jasplaquinolida; la kahalalida F; la lamelarina-N; la leinamicina; la lenograstima; el lentinán; la leptolstatina; el factor inhibidor de la leucemia; la leuprorelina; el levamisol; el liarozol; la lisoclinamida; el lobaplatino; la lombricina; la lonidamina; la lovastatina; la loxoribina; el lurtotecán; la texafirina de lutecio; la lisofilina; la manostatina A; el marimastato; el masoprocol; la maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa matricial; la merbarona; la meterelina; la metioninasa; la metoclopramida; inhibidores del MIF; la mifepristona; la miltefosina; el mirimostim; la mitoguazona; el mitolactol; la mitonafida; el factor de crecimiento de los fibroblastos mitotoxina - saporina; el mofaroteno; el molgramostim; el anticuerpo monoclonal humano de la gonadotrofina coriónica; el mopidamol; el micaperóxido B; la miriaporona; la N-acetildinalina; las benzamidas N-sustituidas; la nafarelina; el nagrestip; la naloxona; la pentazocina; la napavina; la nafterpina; el nartograstim; el nedaplatino; la nemorubicina; el ácido neridrónico; la endopeptidasa neutra; la nilutamida; la nisamicina; moduladores del óxido nítrico; nitróxido antioxidante; la nitrulina; la octreotida; la oquicenona; la onapristona; el ondansetrón; el ondansetrón; la oracina; la osaterona; el oxaliplatino; la oxaunomicina; la palauamina; la palmitoilrizoxina; el ácido pamidrónico; el panaxitriol; el panomifeno; la parabactina; la pazeliptina; peldesina; el pentosano; la pentostatina; el pentrozol; el perflubrón; el alcohol de perililo; la fenazinomicina; el acetato de fenilo; inhibidores de la fosfatas; el picibanil; la pilocaroina; la pirarubicina; la piritrexima; la placetina A y B; el inhibidor y activador del plasminógeno, el propil bis- acridona; la prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; inhibidores de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; las purpurinas; la pirazoloacridina; el raltitrexed; el ramosetrón; inhibidores de la ras farnesil proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidores ras-GAP; la reteliptina; el etidronato de renio 186; la rizoxina; la retinamida; la rohitucina; la romurtida; el roquinimex; la rubiginona B1; el ruboxilo; la saintopina; el sarcofitol A; el sargramostim; el sizofirán; el sobuzoxano; el borocaptato sódico; el fenilacetato sódico; el solverol; la proteína de enlace con la somatomedina; la sonermina; el ácido esparfósico; la espicamicina D; la esplenopentina; la espongistatina 1; la escualamina; inhibic.ores de la división de las células primordiales; la estipiamida; inhibidores de la estromelasina; la sulfinosina; la suradista; la suramina; la swainsonina; la talimustina; el tamoxifeno; la tauromustina; el tazaroteno; el tecogalán; el telurapirilio; los inhibidores de las telomerasas; la temozolomida; el tetraclorodecaóxido; la tetrazomina; la taliblastina; la tiocoralina; la trombopoyetina; la timalfasina; el agonista del receptor de la timopoyetina; el timotrinán; la tirotrofina; la tin etil etiopurpurina; el titanoceno; la topsentina; la tretinoina; la triacetiluridina; el tropisetrón; la turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; las tirfostinas; el ubenimex; el factor inhibidor del crecimiento obtenidos de los senos urogenitales, antagonistas del receptor de la urocinasa; la variolina B; el velaresol; la veramina; las verdinas; la verteporfina; la vinxaltina; la vitaxina; la zanoterona; el zilascorb; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con fármacos antineoplásicos que actúan deteniendo el ciclo celular en las fases G2 - M debido a microtúbulos estabilizados. Además del Taxol (paclitaxel), y análogos y derivados del mismo, otros ejemplos de fármacos antineoplásicos que pueden actuar mediante dicho mecanismo comprenden los siguientes fármacos comercializados o fármacos en fase de desarrollo: la erbulozola, la dolastatina, el isetionato de mivobulina, la discodermolida, las altorirtinas, las espongistatinas, el hidrocloruro de cemadotina, las epotilonas, la desoxiepotilona, la 16-aza-epotilona, la 21-aminoepotilona, la 21-hidroxiepotilona, la 26-fluoroepotilona, la auristatina, la soblidotina, la ciptoficina, la vitilevuamida, la tubulisina, el canadensol, la centaureidina, la oncocidina, la fijianolida, la laulimalida, la narcosina, la nascapina, la hemiasterlina, el acetilacetonato de vanadoceno, el monsatrol, la inanocina, las eleuterobinas, el caribeósido, la caribeolina, la halicondrina, la diazonamida, la tacaloriolida, la diozostatina, la fenilahistina, la mioseverina, el fosfato sódico de resverastatina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de la presente invención contra la proliferación celular se puede determinar fácilmente mediante uno o más ensayos tales como la determinación de la radiactividad resultante de la incorporación de la ^{3}H-timidina en un cultivo de estirpes celulares tumorales. Por ejemplo, se seleccionan distintas estirpes celulares tumorales a fin de analizar el efecto antitumoral de los compuestos del ensayo, tales como:

-: RPMI1788: estirpe tumoral caucasiana de leucocitos humanos de la sangre de la circulación general (PBL),

-: Jurkat: leucemia aguda humana de los linfocitos T,

-: EL4: linfoma de los ratones C57BI/6, o

-: THP-1: estirpe celular de monocitos tumorales humanos.

En función de la estirpe celular seleccionada, se pueden utilizar distintos medios de cultivo, tal como por ejemplo:

-: en el caso de la RPMI1788 y la THP-1: RPMI-1640 + FCS al 10% + NEAA al 1% + piruvato sódico al 1% + 5 x 10-5 de mercaptoetanol + antibióticos (G-418 0,45 \mug/ml).

-: en el caso de la Jurkat y la EL4: RPMI-1640 + FCS al 10% + antibióticos (G-418 0,45 \mug/ml).

En una forma de realización específica de ensayo de determinación de la sinergia, se cultivaron las estirpes celulares y se preparó una suspensión de 0,27 x 106 células/ml en medio de cultivo completo. Se añadieron las suspensiones (150 \mul) a una placa de microvaloración por triplicado. Se añadieron el medio completo (en el caso de los controles) o los compuestos a analizar a las concentraciones del ensayo (50 \mul) a la suspensión celular en la placa de microvaloración. Se incubaron las células a 37ºC bajo un 5% de CO_{2} durante aproximadamente 16 horas. Se añadió la ^{3}H-timidina y se incubaron las células durante otras 8 horas. Las células se cultivaron y se determinó la radiactividad como recuentos por minuto (CPM) en un contador \beta. El contenido celular en ^{3}H-timidina, y por lo tanto la radiactividad determinada, es proporcional a la proliferación de las estirpes celulares. El efecto sinérgico se analiza mediante el método del análisis la mediana del efecto descrito anteriormente en la presente memoria.

La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra la proliferación celular según la presente invención puede comprender el derivado de la pteridina de fórmula (I) en un amplio intervalo de contenido en función de la utilización prevista y el efecto esperado de la preparación. En líneas generales, el contenido de derivado de la pteridina en la preparación combinada se encuentra comprendido entre el 0,1 y el 99,a% en peso, preferentemente entre el 1 y el 99% en peso, más preferentemente entre el 5 y el 95% en peso.

(a): uno o más fármacos antivíricos, y

(c): opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticamente aceptables, para utilizar por separado o secuencialmente en el tratamiento o prevención de una infección vírica.

Los fármacos antivíricos aptos para incorporar en las composiciones antivíricas o preparaciones combinadas de la presente invención comprende, por ejemplo inhibidores enzimáticos retrovíricos que pertenecen a categorías muy conocidas en la especialidad, tales como los inhibidores HIV-1 IN, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo la zidovudina, la lamivudina, la didanosina, la estavudina, la zalcitabina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo la nevirapina, la delavirdina), otros inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo el foscamet sódico), e inhibidores de la proteasa del HIV-1 (por ejemplo el saquinavir, el ritonavir, el indinavir, el nelfinavir). Otros fármacos antivíricos apropiados comprenden por ejemplo el acemanán, el aciclovir, el adefovir, la alovudina, el alvircept, la amantadina, la aranotina, la arildona, la atevirdina, la avridina, el cidofovir, la cipamfilina, la citarabina, el desciclovir, el disoxaril, la edoxudina, la enviradena, la enviroxima, el famoiclovir, la famotina, la fiacitabina, la fialuridina, la floxuridina, el fosarilato, el fosfonet, el ganciclovir, la idoxuridina, el ketoxal, el lobucavir, la memotina, la metisazona, el penciclovir, el pirodavir, la somantadina, la sorivudina, la tilorona, la trifluridina, el valaciclovir, la vidarabina, la viroxima, la zinviroxima, la moroxidina, la podofilotoxina, la ribavirina, la rimantadina, la estalimicina, el estatolón, la tromantadina y el ácido xenazoico, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Resulta especialmente pertinente a dicho aspecto de la presente invención la inhibición de la reproducción de virus seleccionados de entre el grupo que consiste en los picornavirus, los togavirus, los bunyavirus, los ortomixovirus, los paramixovirus, los rabdovirus, los retrovirus, los arenavirus, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la hepatitis D, los adenovirus, el virus de la variolovacuna, el virus del papiloma, el virus del herpes, los coronavirus, el virus de la varicela y el zóstervirus, particularmente el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de la presente invención contra las infecciones víricas se pueden determinar fácilmente mediante uno o más ensayos tales como el procedimiento del isobolograma, tal como se ha descrito previamente en Elion et al. in J. Biol. Chem. (1954) 208: 477-488 y en Baba et al. en Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25: 515-517, utilizando la CE_{50} (concentración efectiva media) para calcular la concentración inhibidora parcial (a la que de ahora en adelante se hará referencia como FIC). Cuando el índice mínimo de la FIC que corresponde a la FIC de los compuestos combinados (por ejemplo, FIC_{x} + FIC_{y}) es igual a 1, 0, se dice que dicha combinación es aditiva; cuando se encuentra comprendida entre 1,0 y 5,0, se define la combinación como subsinérgica, y cuando es inferior a 0,5, la combinación se define como sinérgica. Cuando el índice mínimo de la FIC se encuentra entre 1,0 y 2,0, la combinación se define como subantagonista y, cuando es superior a 2,0, la combinación se define como antagonista.

La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra las infecciones víricas según la presente invención puede comprender el derivado de la pteridina de fórmula (I) en un amplio intervalo de contenido en función de la utilización prevista y el efecto esperado de la preparación. En líneas generales, el contenido de derivado de la pteridina en la preparación combinada se encuentra comprendido entre el 0,1 y el 99,9% en peso, preferentemente entre el 1 y el 99% en peso, más preferentemente entre el 5 y el 95% en peso.

Las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas según la presente invención se pueden administrar por vía oral o de cualquier otro modo adecuado. Se prefiere la administración oral y la preparación puede presentar la forma de comprimido, dispersión acuosa, polvo o gránulos dispersables, emulsión, cápsula dura o blanda, jarabe, elixir o gel. Las dosis se pueden preparar utilizando cualquier procedimiento conocido en la técnica para fabricar dichas composiciones farmacéuticas y pueden comprender como aditivos edulcorantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y similares. Los vehículos o excipientes se detallarán a continuación y pueden comprender, entre otros, el carbonato cálcico, el carbonato sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o el fosfato sódico; agentes de granulación o disgregantes, aglutinantes y similares. La composición farmacéutica o preparación combinada de la presente invención se puede introducir en una cápsula de gelatina mezclada con cualquier diluyente sólido inerte o excipiente, o presentar la forma de una cápsula de gelatina blanda, en la que se mezcla el ingrediente con agua o medio de aceite. Las dispersiones acuosas pueden comprender la composición o preparación combinada biológicamente activa en combinación con un agente dispersante c un agente humectante. Las dispersiones de aceite pueden comprender agentes dispersantes tales como un aceite vegetal. También se puede utilizar la administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios o geles. También se pueden utilizar las inyecciones (por ejemplo intramusculares o intraperitoneales) como modo de administración, por ejemplo, en forma de disoluciones o dispersiones inyectables, en función del trastorno a tratar y del estado del paciente.

Los trastornos autoinmunitarios a prevenir o tratar mediante las composiciones farmacéuticas o las preparaciones combinadas de la presente invención comprenden enfermedades autoinmunitarias multiorgánicas tales como el lupus eritematoso, la psoriasis, la vasculitis, la polimiositis, la esclerodermia, la esclerosis múltiple, la espondiloartritis anquilosante, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren; trastornos endocrinos autoinmunitarios tales como la tiroiditis; y trastornos autoinmunitarios específicos de los órganos tales como la enfermedad de Addison, la anemia hemolítica o perniciosa, el síndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, la púrpura trombocitopénica idiopática, la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes infantil, la uveítis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el pénfigo, la dermatitis atópica, la hepatitis autoinmunitaria, la cirrosis biliar primaria, la neumonía autoinmunitaria, la carditis autoinmunitaria, la miastenia grave, la glomerulonefritis y la esterilidad espontánea.

Los rechazos en trasplantes a prevenir o tratar mediante las composiciones farmacéuticas o las preparaciones combinadas de la presente invención comprenden el rechazo de órganos o células trasplantados o injertados (tanto aloinjertos como xenoinjertos), tales como la enfermedad huésped contra injerto. El término "órgano" tal como se utiliza en la presente memoria significa todos los órganos o partes de órganos en mamíferos, particularmente en pacientes humanos, tales como los riñones, los pulmones, la médula ósea, el cabello, la córnea, los ojos (vítreos), el corazón, las válvulas cardíacas, el hígado, el páncreas, los vasos sanguíneos, la piel, la musculatura, los huesos, los intestinos o el estómago. "Rechazo" tal como se utiliza en la presente memoria significa todas las reacciones del cuerpo del receptor o del órgano trasplantado que al final provocan la muerte celular o tisular del órgano trasplantado o afectan negativamente la capacidad y la viabilidad del órgano trasplantado o del receptor. Particularmente, ello significa reacciones agudas y crónicas de rechazo. La presente invención comprende asimismo la prevención o el tratamiento del rechazo en los trasplantes celulares y en los xenotrasplantes. El obstáculo principal con el que se encuentran los xenotrasplantes es que incluso antes de que se activen los linfocitos T, responsables del rechazo de los aloinjertos, el sistema inmunitario congénito, se activan especialmente los linfocitos B independientes de los linfocitos T y los macrófagos. Ello provoca dos tipos de rechazo grave y agudo prematuro denominados rechazo hiperagudo y rechazo vascular, respectivamente. La presente invención abarca al problema de que los fármacos inmunodepresores convencionales tales como la ciclosporina A resultan ineficaces en los xenotrasplantes. La capacidad de los compuestos de la presente invención para reducir la producción de xenoanticuerpos independientes de los linfocitos T así como la activación de los macrófagos se puede analizar en la capacidad para prevenir el rechazo de xenotrasplantes en ratones atimicos que carecen de linfocitos T que reciben injertos xenogénicos de corazón de hámster.

Los trastornos de la multiplicación celular que se pueden prevenir o tratar mediante las composiciones farmacéuticas o las preparaciones combinadas de la presente invención comprenden la inhibición de cualquier tipo de evolución o invasión o metástasis tumoral de un cáncer, preferentemente de uno seleccionado de entre el grupo que consiste en el cáncer de pulmón, la leucemia, el cáncer de ovarios, los sarcomas, el sarcoma de Kaposi, el meningioma, el cáncer de colon, los tumores de los ganglios linfáticos, el glioblastoma multiforme, el cáncer de próstata o el cáncer de piel.

Los trastornos del SNC a prevenir o tratar mediante las composiciones farmacéuticas de la presente invasión comprenden las patologías cognitivas tales como las demencias, las isquemias cerebrales, los traumas, la epilepsia, la esquizofrenia, el dolor crónico y los trastornos neurológicos tales como la depresión, la fobia social y los trastornos obsesivos compulsivos.

Los trastornos cardiovasculares a prevenir o tratar mediante las composiciones de la presente invención comprenden los trastornos isquémicos, las lesiones debidas a infartos o revascularizaciones, la arterioesclerosis y los accidentes cardiovasculares.

Los trastornos alérgicos a prevenir o tratar mediante las composiciones de la presente invención comprenden aquellos provocados por el polen de las gramíneas, la presencia de animales domésticos, así como formas más graves, tales como el asma, caracterizada por la inflamación de las vías respiratorias y broncoespasmos. Sin pretender limitarse a la teoría, el efecto antialérgico de los compuestos de la presente invención puede estar relacionado con la supresión de determinadas vías de activación de los linfocitos B, que provoca la supresión de la liberación de la IgE. Puede estar relacionado también con sus propiedades inhibidoras de determinadas citocinas Th2, tales como la IL-5, la IL-13 o la IL-l0, que participan en el asma.

Los trastornos relacionados con el TNF-\alpha a prevenir o tratar mediante las composiciones de la presente invención comprenden los siguientes:

-: el choque séptico o endotóxico o la septicemia, especialmente en pacientes con un nivel sérico de interleucina-6 superior a los 1.000 pg/ml en el inicio del tratamiento;

-: los trastornos vasculares en los que interviene el TNF-\alpha tales como la coagulación intravascular diseminada, la enfermedad de Kawasaki (síndrome ganglionar mucocutáneo);

-: las enfermedades y los trastornos relacionados con y/o provocados por niveles anormales del TNF-\alpha (a los que de ahora en adelante se definirán en la presente memoria superando por lo menos el 10% y como máximo el 500% del nivel normal de TNF-\alpha presente en un paciente sano) que tienen lugar de un modo generalizado, localizado o en un tipo tisular o zona particular en el organismo de un mamífero; dichos tejidos comprenden la sangre, la linfa, el hígado, los riñones, el bazo, la musculatura cardíaca o los vasos sanguíneos, el cerebro o la sustancia blanca o la sustancia gris de la médula espinal, el cartílago, los ligamentos, los tendones, los pulmones, el páncreas, los ovarios, los testículos y la próstata. Los niveles anómalos del TNF se pueden encontrar asimismo en regiones o células específicas del organismo, tales como en articulaciones, vasos sanguíneos de los nervios, articulaciones y huesos. Dichas enfermedades comprenden la hepatitis provocada por el alcohol, enfermedades neurodegenerativas tales como trastornos extrapiramidales y cerebelosos que comprenden las lesiones del sistema corticoespinal; los trastornos de los núcleos basales; las hipercinesias tales como la corea, los trastornos del movimiento provocados por fármacos; las hipocinesias tales como la enfermedad de Parkinson, degeneraciones espinocerebelosas tales como la ataxia espinal, degeneraciones de múltiples sistemas (comprendiendo el síndrome de Déjerine-Klumpke) y trastornos multiorgánicos (comprendiendo la enfermedad de Refsum [heredopatía polineuritiforme atóxica], la abetalipoproteinemia, la ataxia y la telangiectasia); trastornos psicomotores, tales como las atrofias musculares tales como atrofias musculares neurógenas (degeneración celular del asta motora, tal como la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia infantil de los músculos epiespinosos y la atrofia juvenil de los músculos epiespinosos); la enfermedad de Alzheimer; el síndrome de Wernicke-Kórsakov; la enfermedad Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Hallervorden-Spatz; y los síndromes mielodisplásicos primarios o secundarios;

-: los efectos tóxicos del TNF-\alpha y/o los fármacos de quimioterapia antineoplásica, especialmente los efectos secundarios relacionados con la generación del TNF durante el tratamiento antineoplásico, por ejemplo tras la utilización de cisplatino;

-: las lesiones producidas tras la irradiación de un tejido de un mamífero a causa de los elementos radiactivos, tales como los rechazos inversos (enfermedad injerto contra huésped) provocados por las radiaciones; y

-: la caquexia y enfermedades consuntivas crónicas similares, tanto si se encuentran relacionadas con el cáncer como con otras enfermedades crónicas tales como la hipoabsorción, un estrés físico excesivo, los trastornos alimentarios y el SIDA.

El medicamento de la presente invención puede tener una utilidad preventiva, es decir, cuando las circunstancias son tales que se puede esperar un aumento del nivel de TNF o, alternativamente, se puede utilizar para reducir el nivel de TNF una vez éste ha alcanzado un nivel elevado desaconsejable o cuando el nivel de TNF está aumentando.

El término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier material o sustancia con el que se puede formular el principio activo, es decir, el derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I), y opcionalmente el fármaco inmunodepresor o de ajuste de la respuesta inmunitaria o el fármaco antivírico, a fin de facilitar su aplicación o difusión hasta el lugar a tratar, por ejemplo disolviendo, dispersando o difundiendo dicha composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin disminuir su efectividad. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se ha comprimido para formar un liquido, es decir, las composiciones de la presente invención se pueden utilizar adecuadamente como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvos, sustancias atomizadas, aerosoles, miniesferas o sustancias pulverizadas.

Los excipientes farmacéuticos adecuados para utilizar en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación resultan muy conocidas para los expertos en la materia. No existe una restricción particular para su selección en la presente invención aunque, debido ha la hidrosolubilidad habitualmente baja o muy baja de los derivados de la pteridina de la presente invención, se prestará especial atención a la selección de combinaciones adecuadas de excipientes que puedan contribuir a formular apropiadamente los mismos considerando el perfil de liberación en el período esperado. Los excipientes farmacéuticos adecuados comprenden aditivos tales como humectantes, dispersantes, pegatinas, adhesivos, emulsionantes o agentes tensoactivos, espesantes, agentes formadores de complejos, gelificantes, disolventes, revestimientos, agentes antibióticos o antimicóticos (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como glúcidos o cloruro sódico) y similares, siempre que los mismos resulten coherentes con la práctica farmacéutica, es decir, excipientes y aditivos que no provoquen daños permanentes a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de cualquier modo conocido, por ejemplo mediante la mezcla homogénea, la disolución, la deshidratación por aspersión, el revestimiento y/o la trituración de los principios activos, en un procedimiento de una etapa o de múltiples etapas, con el excipiente seleccionado y, cuando resulta apropiado, los otros aditivos tales como agentes tensoactivos se pueden preparar también por micronización, por ejemplo a fin de obtener los mismos en forma de microsferas que presentan habitualmente un diámetro de aproximadamente 1 a 10 pm, es decir, para la fabricación de microcápsulas para una liberación controlada o sostenida del/de los principio(s)
biológicamente activo(s).

Los agentes tensoactivos adecuados para utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son materiales no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que presentan unas buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes. Los tensoactivos adecuados comprenden tanto detergentes hidrosolubles como agentes tensoactivos sintéticos hidrosolubles. Los detergentes adecuados son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas sustituidas o sin sustituir de ácidos grasos de cadena larga (C_{10} - C_{22}), por ejemplo sales sódicas o potásicas del ácido oleico o del esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a partir del aceite de coco o del aceite de sebo. Los tensoactivos sintéticos comprenden las sales sódicas o cálcicas de ácidos poliacrilicos; sulfonatos y sulfatos grasos, derivados sulfonados del bencimidazol y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos se utilizan habitualmente en forma de sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas, sales amónicas sin sustituir o sales amónicas sustituidas con un radical alquilo o acilo que presente un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22, por ejemplo, la sal sádica o cálcica del ácido lignosulfónico o del ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos alcohólicos grasos obtenidos a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres del ácido sulfúrico o sulfónico (tales como el laurilsulfato sódico) y ácidos sulfónicos de aductos de óxidos grasos de alcohol y etileno. Los derivados adecuados del bencimidazol sulfonado presentan preferentemente un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o alcanolamínicas del ácido dodecilbencenosulfónico o del ácido dibutilnafta-lensulfónico o de un producto de condensación del ácido naftalensulfónico y el formaldehído. Resultan apropiados también los fosfatos correspondientes, por ejemplo sales de ésteres ácidos fosfóricos y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolipidos adecuados para dicho propósito son los naturales (obtenidos a partir de células animales o vegetales) o los fosfolípidos sintéticos del tipo de la cefalina o de la lecitina tales como por ejemplo la fosfatidiletanolamina, la fosfatidilserina, la fosfatidilglicerina, la lisolecitina, la cardiolipina, la dioctanilfosfa-tidilcolina, la dipalmitoilfosfatidilcolina y sus mezclas.

Los tensoactivos no iónicos adecuados comprenden los derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, aminas alifáticas o amidas que comprenden por lo menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarensulfonatos y dialquisulfonosuccinatos, tales como derivados poliglicol éter de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, comprendiendo preferentemente dichos derivados un número de grupos glicol éter comprendido entre 3 y 10 y un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 20 en la parte hidrocarbúrica (alifática) y un número de átomos de carbono comprendido entre 6 y 18 en la parte alquilo del alquilfenol. Otros tensoactivos no fónicos adecuados son los aductos hidrosolubles del óxido de polietileno con el polipropilenglicol, el etilendiaminopoli-propilenglicol que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10 en la cadena alquilo, cuyos aductos comprenden un número de grupos etilenglicol comprendido entre 20 y 250 y un número de grupos propilenglicol éter comprendido entre 10 y 100. Dichos compuestos comprenden habitualmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensoactivos no iónicos son el nonilfenolpolietoxietanol, los éteres poliglicólicos de aceite de ricino, los aductos de polipropileno y óxido de polietileno, el tributilfenoxipolietoxietanol, el macrogol y el octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de ácidos grasos del polietilensorbitán (tales como el trioleato de polioxietilensorbitán), la glicerina, el sorbitán, la sacarosa y la pentaeritrita son también tensoactivos no fónicos adecuados.

Los tensoactivos catiónicos adecuados comprenden las sales amónicas cuaternarias, preferentemente haluros, que presentan 4 radicales hidrocarbúricos opcionalmente sustituidos con grupos halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo sales amónicas cuaternarias que comprenden como sustituyente del N por lo menos un radical alquilo C_{8} - C_{22} (por ejemplo cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleílo y similares) y, como otros sustituyentes, radicales alquilo de cadena corta sin sustituir o halogenados, bencilo y/o hidroxialquilo de cadena corta.

Una descripción más detallada de los agentes tensoactivos adecuados para dicho propósito se puede encontrar por ejemplo en McCutcheon's Detergents y Emulsifiers Annual (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2ª ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y Enciclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).

Los agentes formadores de estructuras, espesantes o gelificantes se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los tipos adecuados de dichos agentes comprenden particularmente el ácido silícico muy dispersado, tal como el producto disponible comercialmente con el nombre comercial de Aerosil; bentonitas; sales amónicas tetraalquílicas de montmorillonitas (por ejemplo, productos disponibles comercialmente con el nombre comercial de Bentone), en las que cada grupo alquilo puede presentar un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20; alcohol cetoestearílico y productos modificados del aceite de ricino (por ejemplo el producto disponible comercialmente con el nombre comercial de Aritisettle).

Los gelificantes que se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden derivados de la celulosa tales como la carmelosa, el acetato de celulosa y similares; gomas naturales tales como la goma arábiga, la goma de xantana, la goma de tragacanto, la goma de guar y similares; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como los carbómeros y mezclas de los mismos. La gelatina y las celulosas modificadas representan la clase preferida de gelificantes.

Otros excipientes opcionales que se pueden incorporar a las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden aditivos tales como el óxido magnésico; azocolorantes; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como el dióxido de titanio; absorbentes de ultravioletas; estabilizantes; agentes desodorantes; potenciadores de la viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, el oalmitato de ascorbilo, el bisulfito sódico, el metabisulfito sódico y similares y mezclas de los mismos; conservantes tales como, por ejemplo, el sorbato potásico, el benzoato sódico, el ácido sórbico, el galato de propilo, el alcohol bencílico, el metilparabén, el propilparabén y similares; agentes complejantes tales como el ácido edético; aromatizantes tales como la vainillina natural; amortiguadores del pH tales como el ácido cítrico y el ácido acético; cargas o materiales no digeribles tales como las sales magnésicas; y mezclas de los mismos.

Los ingredientes adicionales se pueden incorporar a fin de controlar la duración de la acción del principio biológicamente activo de las composiciones de la presente invención. Se puede conseguir controlar de este modo la liberación de las composiciones seleccionando los excipientes poliméricos apropiados tales como por ejemplo poliésteres, poliaminoácidos, povidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carmelosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de la acción se puede controlar asimismo incorporando el principio activo en partículas, por ejemplo, microcápsulas, de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetilcelulosa, polimetacrilato de metilo y otros polímeros descritos anteriormente. Dichos procedimientos comprenden sistemas coloidales de liberación de fármacos tales como liposomas, microsferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. En función de la vía de administración, la composición farmacéutica de la presente invención puede requerir asimismo revestimientos protectores.

Las formas farmacéuticas adecuadas para utilizar en inyecciones comprenden disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles sin preparación previa de los mismos. Los excipientes habituales para dicho propósito comprenden por lo tanto disoluciones amortiguadoras acuosas biocompatibles, etanol, glicerina, propilenglicol, macrogol, agentes formadores de complejos tales como ciclodextrinas y similares, y mezclas de los mismos.

Debido a que en el caso de las preparaciones combinadas que comprenden el derivado de la pteridina de la presente invención y un fármaco inmunodepresor o de ajuste de la respuesta inmunitaria o antihistamínico o antineoplásico o fármaco antivírico, ambos ingredientes no expresan necesariamente su efecto terapéutico sinérgico directamente al mismo tiempo en el paciente a tratar, pudiéndose encontrar dicha preparación combinada en forma de un kit o paquete médico que comprende los dos ingredientes por separado pero adyacentes. En este último contexto, cada ingrediente se puede formular por lo tanto de un modo adecuado para una vía de administración distinta de la del otro ingrediente, por ejemplo, uno de ellos puede presentarse en forma de formulación oral o parenteral mientras que el otro se encuentra en una ampolla para inyección intravenosa o en un aerosol.

La cantidad eficaz de un derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I), opcionalmente con una cantidad eficaz de otro fármaco inmunodepresor o de ajuste de la respuesta inmunitaria o antihistamínico o antineoplásico o fármaco antivírico, o una composición farmacéutica que comprende los mismos, se encuentra comprendida habitualmente entre 0,01 mg y 20 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 5 mg, por día por kg de peso corporal en pacientes humanos. En función del proceso patológico a tratar y del cuadro clínico del paciente, dicha cantidad eficaz se puede dividir en varias subunidades por día o se puede administrar en intervalos superiores a un día. El paciente a tratar ha de ser un animal homeotermo tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, que padezca dicho proceso patológico.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar diversas formas de realización de la presente invención, así como la preparación de derivados de la pteridina.

Ejemplo 1 Preparación de la 2,6-diamino-5-nitroso-4-hidroxipirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (a) del método representado en la figura 1. A una disolución de 2,6-diamino-4-hidroxipirimidina (12,9 g, 102 mmoles) en 200 ml de una disolución de ácido acético al 10% en agua a 80ºC se añadió gota a gota una disolución de NaNO_{2} (7,05 g, 102 mmoles) en 20 ml de agua. Se formó un precipitado de color rosa, que se continuó agitando durante 1 hora a 80ºC. La mezcla de la reacción se enfrió en el refrigerador durante la noche. Se separó por filtración el precipitado y se secó sobre P_{2}O_{5}, proporcionando el compuesto del título el forma de polvo de color rosa (15.43 g, 97%). Los datos de espectrometría se encontraban en concordancia con los datos publicados (Traube en Ber. (1900) 33: 1371 y Landauer et al. en J. Chem. Soc. (1953) 3721-3722).

Ejemplo 2 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-hidroxipirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (b) del método representado en la figura 1. Una suspensión del compuesto del ejemplo 1 (15 g, 96,7 mmoles) en una disolución de sulfuro amónico (20% en agua, 200 ml) se agitó durante la noche a 50ºC. La mezcla de la reacción se enfrió en el refrigerador y se separó por filtración el precipitado, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (11,33 g, 83%). Los datos de espectrometría resultaron idénticos a los datos publicados (al igual que en el ejemplo 1).

Ejemplo 3 Síntesis de la 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima (referencia)

Se calentó SeO_{2} (0,33 moles) a 50ºC en una mezcla de dioxano (250 ml) y agua (10 ml). Tras la disolución del SeO_{2} se añadió 3,4-dimetoxiacetofenona y se calentó la mezcla sometiéndola a reflujo durante 16 horas. Se filtró la disolución caliente a fin de eliminar el selenio. Se evaporó el filtrado, se disolvió el residuo aceitoso en CHCl_{3} (300 ml), a continuación se lavó con una disolución de NaHCO_{3} (100 ml) y agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}S2O_{4}, se filtró y se evaporó. El aceite amarillo se destiló al vacío, se disolvió el 3,4-dimetoxifenilglioxal resultante en MeOH (50 ml) y agua (200 ml), a continuación se añadió acetonoxima (0,25 moles) y se ajustó el pH a 4 mediante 2 N HCl. Se calentó la disolución a 50ºC durante 2 horas, a continuación se enfrió a 0ºC y se recogieron los cristales resultantes. Tras lavar con agua fría y secar en un desecador de vacío, se obtuvo la 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima con un rendimiento del 71%, se recristalizó opcionalmente a partir de CHCl_{3} o acetona, y se caracterizó mediante ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}) presentando picos en 3,84 (3 H, s), 7,06 (1 H, d), 7,51 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 8,10 (1 H, s) y 12,51 (1 H, s) ppm.

Ejemplo 4 Síntesis de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pterina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (c) del procedimiento representado en la figura 1. A una suspensión en ebullición del compuesto del ejemplo 2 (2,4 g, 17 mmoles) en metanol (100 ml, coz 0,9 N HCl) se añadió gota a gota una disolución del compuesto del ejemplo (3,8 g, 18,2 mmoles) in metanol ;100 ml). Se calentó la mezcla de la reacción sometiéndola a reflujo durante 4 horas. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, a continuación con etanol y éter dietílico, y se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (4,33 g, 85%). Dicho compuesto se caracterizó mediante los siguientes espectros:

-: ^{1}H-NMR (500 MHz, TFA): \delta 4,11 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 7,21 (1 H, d), 7,78 (1 H, dd), 7,81 (1 H, d) y 9,32 (1 H, s) ppm;

-: ^{13}C-NMR (125 MHz, TFA): \delta 56, 39, 56, 7, 111, 94, 113,21, 123,22, 127, 41, 127,91, 145,92, 149,39, 150,46, 152,47, 153,15, 155.13 y 161.59 ppm.

Ejemplo 5 Síntesis de la 2-acetilamino-6-(3,4-dimetoxifenil) pterina (referencia)

A una suspensión compuesto del ejemplo 4 (10,46 g, 35 mmoles) en anhídrido acético (600 ml) y ácido acético (200 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora hasta que se formó una disolución clara. Al enfriar la mezcla de la reacción en el refrigerador, se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con acetato de etilo y éter dietílico, y a continuación se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (9,19 g, 77%). Dicho compuesto se caracterizó mediante los siguientes espectros:

-: Espectrometría de masas (MS): m/z (%): 300 ([M+H]+, 100);

-: ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,22 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,14 (1 H, d), 7,75 (2 H, m) y 9,51 (1 H, s) ppm.

Ejemplo 6 Síntesis de la 2-acetilamino-4-(1,2,4-triazolil)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (f) del método representado en la figura 1. A una suspensión del compuesto de oxicloruro fosforoso (1,68 g, 18 mmoles) y 1,2,4-triazol (4,96 g, 72 mmoles) en piridina seca (110 ml) se añadió el compuesto del ejemplo 5 (2,45 g, 7,2 mmoles). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con piridina, tolueno y éter dietílico. El sólido resultante se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (2 g, rendimiento: 80%), que presentó el siguiente espectro de masas: 392 ([M+H]+; 100).

Ejemplo 7 Síntesis de la 2-acetilamino-4-(piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (g) del método representado en la figura 1. A una suspensión del compuesto del ejemplo 6 (3,92 g, 10 mmoles) en dioxano (200 ml) se añadió piperazina (1,29 g, 15 mmoles). Se agitó la suspensión durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separó el precipitado mediante filtración y se lavó con dioxano, etanol y éter dietílico. Se secó el sólido sobre P_{2}O_{5} al vacío, proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (3,48 g, 85%).

Ejemplos 8 a 21

Síntesis de las 2-amino-4-(N-acil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (h) del método representado en la figura 1. A una suspensión del compuesto del ejemplo 7 (409 mg, 1 mmol) en piridina seca (40 ml) se añadió bajo nitrógeno una cantidad apropiado de cloruro de un ácido carboxílico (1,2 mmolex). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se concentró al vacío y el residuo bruto se disolvió en una mezcla de CH_{3}OH y K_{2}CO_{3} al 20% en agua (1: 1). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. La evaporación de los disolventes al vacío, seguido por la purificación del residuo mediante TLC preparativa (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente) proporcionó el compuesto pretendido como un polvo amarillo. Dicho procedimiento proporcionó, con unos rendimientos comprendidos entre el 33 y el 75%, en función del cloruro del ácido carboxílico utilizado, los siguientes derivados finales puros de la pteridina que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas y opcionalmente mediante su espectro de ^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}):

-: la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 8): MS 410 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-propionil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 9): MS 424 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-hexanoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 10): MS 466 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-(N-benzoilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 11): MS 472 ([M+H]+; ^{1}H-NMR: \delta a 3,65 (br s, 2 H), 3,80-3,90 (m, 8 H), 4,37 (br s, 4 H), 6,76 (br s, 2 H, NH,), 7,07 (d, 1 H), 7,48 (m, 5 H), 7,59 (br d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H) y 9,31 (s, 1 H) ppm;

-: la 2-amino-4-[N-(4-clorobenzoil)]piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 12): MS 506 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-2-tiofencarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 13): MS 478 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-dietilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 14): MS 467 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-hidrocinamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 15): MS 500 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[N-(4-cianobenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 16): MS 497 ([M+H]+;

\newpage

-: la 2-amino-4-[(N-fenoxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 17): MS 502 ([M+H]+; ^{1}H-NMR \delta a 3,75 (br d, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,32 (br s, 2 H), 4,41 (br s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 6,77 (br s, 2 H), 6,94-6,97 (m, 3 H), 7,09 (d, 1 H), 7,28-7,31 (m, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,67 (dd, 1 H) y 9,32 (s, 1 H) ppm;

-: la 2-amino-4-[(N-4-butilbenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 18): MS 528 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-isonicotinoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 19): MS 473 ([M+H]+; ^{1}H-NMR \delta a 3,58 (br s, 2 H), 3,82 (s, 6 H), 3,87(br s, 2 H), 4,33 (br s, 2 H), 4,40 (br s, 2 H), 6,77(br s, 2 H), 7,07(d, 1 H), 7,47 (dd, 2 H), 7,59 (br d), 7,66 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 2 H) y 9,32 (s, 1 H) ppm;

-: la 2-amino-4-[(N-diisopropilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 20): MS 495 ([M+H]+; y

-: la 2-amino-4-[N-(4-pentoxibenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 21): MS 558 ([M+H]+.

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Ejemplo 22 Síntesis de la 2,6-diamino-4-cloro-5-p-clorofenilazopirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (a) del método representado en la figura 2. Una disolución de p-cloroanilina (25,5 g, 0,2 moles) en 6 N HCl (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y a continuación se añadió gota a gota NaNO_{2} (13,8 g, 0,2 moles) en agua (40 ml) mientras se agitaba. Una vez se completó la adición, se agitó la disolución durante otros 30 minutos. Se añadió urea (5 g) para eliminar el excedente de HNO2. A continuación se vertió la disolución con la sal de diazonio en una disolución de 2,6-diamino-4-cloropirimidina (26 g, 0,18 moles) en agua (500 ml) y se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió acetato potásico (70 g) y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante por aspiración, se lavó con agua y se secó en un equipo de vacío sobre P_{2}O_{5} para proporcionar 44 g (81%) de un sólido amarillo. Se alcanzó la recristalización con DMF y H_{2}O. Los datos de espectrometría se encontraban en concordancia con los datos publicados (Frohlich et al. en J. Med. Chem. (1999) 42: 4108-4121).

Ejemplo 23 Síntesis de la 2,6-diamino-4-(piperazin-1-il)-5-p-clorofenilazopirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (b) del método representado en la figura 2. Una disolución del compuesto del ejemplo 22 (5,0 g, 16,6 moles) en DMF (50m1) y piperazina (10 g) se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 5 horas. A continuación se añadió agua (50 ml) y se enfrió la mezcla de la reacción. El precipitado amarillo se separó por filtración se lavó con agua y se secó. La recristalización se alcanzó a partir de etanol.

Ejemplo 24 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-(piperazin-1-il) pirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (c) del método representado en la figura 2. A una suspensión del compuesto del ejemplo 23 (2,03 g, 6,1 mmoles) en etanol (98 ml) y agua (98 ml) se añadió cinc (4,04 g) y ácido acético (2,02 ml). Se sometió la suspensión a reflujo hasta que se obtuvo una disolución trasparente, es decir, durante una hora. Se separó el cinc por filtración y se hizo evaporar el filtrado, seguido por la evaporación conjunta con tolueno. Se obtuvo un precipitado de color marrón que se suspendió de nuevo en éter dietílico y se agitó durante la noche a temperatura ambiente a fin de eliminar la p-cloroanilina. Se separó el filtrado por filtración y se secó en un equipo de vacío sobre P_{2}O_{5}.

Ejemplo 25 Síntesis de la 2-amino-4-(piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (d) del método representado en la figura 2. A una disolución del compuesto del ejemplo 24 (2,65 mmoles, 554 mg) en metanol (30 ml) se añadió 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima (2,65 mmoles, 554 mg). Se ajustó el pH de la reacción a 3 añadiendo unas pocas gotas de ácido clorhídrico concentrado. Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se formó un precipitado de color amarillo. Se enfrió la mezcla de la reacción y se neutralizó mediante la adición de NH_{3} concentrado hasta alcanzar un pH de 9. Se separó el precipitado por filtración y se utilizó en reacciones posteriores sin purificación alguna.

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Ejemplos 26 a 32

Síntesis de las 2-amino-4-(N-acilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas y las 2-amino-4-(N-sulfonilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (g) del método representado en la figura 2. A una suspensión del compuesto del ejemplo 25 (506 mg, 1,38 mmoles) en piridina (30 ml) se añadió una cantidad apropiada de cloruro de un ácido carboxílico o cloruro de sulfonilo (2,07 mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Tras la evaporación de la piridina, se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice, siendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 5:95), opcionalmente seguido por una TLC preparativa en gel de sílice (siendo la fase móvil una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} en una proporción de 7:93), produciendo de este modo el compuesto pretendido como un polvo amarillo. Dicho procedimiento proporcionó con unos rendimientos comprendidos entre el 30% y el 50% en función del cloruro del ácido carboxílico o cloruro de sulfonilo utilizado, los siguientes derivados finales puros de la pteridina que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas MS y opcionalmente mediante su espectro de ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}):

-: la 2-amino-4-[N-(3-metoxibenzoil)piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 26): MS 502 ([M+H]+; ^{1}H-NMR: 3,33 (br s, 4 H), 3,80 (s, 9 H), 4,37 (br s, 4 H), 6,78 (br s, 2 H), 6,99-7,70 (m, 7 H) y 9,33 (s, 1 H) ppm,

-: la 2-amino-4-[N-(2-furoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 27): MS 462 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-benciloxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 28): MS 51 6 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-(p-clorofenoxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 29): MS 536 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-ciclohexilcarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 30): MS 478 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-fenilsulfonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 31): MS 508 ([M+H]+; ^{1}H-NMR: 3,14 (br s, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,40 (br s, 4 H), 6,88 (br s, 2 H), 7,09 (d, 1 H) y 7,56-7,78 (m, 7 H) ppm; y

-: la 2-amino-4-[(N p-fluorobenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 32): MS 490 ([M+H]+.

Ejemplo 33 Síntesis del dihidrocloruro de 2,5,6-triamino-4-hidroxipirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (a) del método representado en la figura 3. A una suspensión agitada de 2,4,5-triamino-6-hidroxipirimidina (40,93 g, 290 mmoles) en metanol (500 ml) se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado al 37% (60,5 ml, 725 mmoles). La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró y se lavó el precipitado con metanol, éter dietilico y se lavó sobre KOH al vacío produciendo el compuesto del título como un polvo blanco (53,82 g, rendimiento 88%). Los datos de espectrometria resultaron idénticos a los datos publicados (W. Pfleiderer, Chem. Ber. (1957) 90: 2272).

Ejemplo 34 Síntesis de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pterina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (b) del método representado en la figura 3. El compuesto del ejemplo 33 (21,5 g, 102 mmoles) y 3,4-dimetoxifenil-glioxalmonooxima (25,61 g, 122,4 mmoles) se suspendieron en metanol (400 ml) y la suspensión naranja se calentó mientras se sometía a reflujo durante 2,5 horas. La suspensión amarillo se enfrió en un baño con hielo y se filtró el precipitado y se lavó sucesivamente con metanol, acetato de etilo, éter dietílico, y se secó a 110ºC durante 3 horas para producir un polvo amarillo brillante (21,56 g, rendimiento 71%) que se utilizó sin purificación posterior alguna.

Ejemplo 35 Preparación de la 2-amino-4-(piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (e) del método representado en la figura 3. Se añadió piperazina (12,06 g, 140 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 34 (5,99 g, 20 mmoles) en piridina (64 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexametuldisilazano (64 ml, 300 mmoles) en presencia de una cantidad catalítica de sulfato amónico y ácido p-toluensulfónico. Se calentó la mezcla sometiéndola a reflujo durante 15 horas y se enfrió la disolución de color marrón en un baño con hielo. Se añadió metanol y se dejó evaporar la mezcla hasta que se secó. El residuo de color marrón se evaporó conjuntamente 2 veces con xileno y se absorbió en gel de sílice. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y McOH en una proporción de 9/1 que contenía como eluyente amoniaco acuoso concentrado al 1%, proporcionando de este modo el compuesto pretendido (3,12 g, rendimiento 42%) que se caracterizó mediante su espectrometría de masas MS y el espectro de ^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) del siguiente modo:

-: MS: m/z (%): 368 ([M+H]+, 100); y

-: ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,92 (4 H, br s), 3,83 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,27 (4 H,br s), 6,70 (2 H,br s),7,08 (1 H, d), 7,62-7,69 (2 H, m) y 9,30 (1 H, s) ppm.

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Ejemplos 36 a 51

Síntesis de las 2-amino-4-(N-acilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas, las 2-amino-4-(N-sulfonilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas y las 2-amino-4-(N-tioacilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (f) del método representado en la figura 3. A una suspensión del compuesto del ejemplo 35 (184 mg, 0,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió trietilamina (84 \mul, 0,6 mmoles) y un cloruro de un ácido carboxílico, tiocarboxílico o de sulfonilo (0,55 mmole). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 a 24 horas. Se diluyó la disolución en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se extrajo con una disolución acuosa de hidrógeno carbonato sódico al 5% (30 ml). La capa orgánica se concentró al vacío y se sometió el residuo bruto a cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 1:99 a 5:95), produciendo de este modo el compuesto pretendido como un polvo amarillo. Dicho procedimiento proporcionó, con unos rendimientos comprendidos entre el 35% y el 85% en función del cloruro de un ácido carboxílico, tiocarboxílico o de sulfonilo utilizado, los siguientes derivados finales puros de la pteridina que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas MS:

-: la 2-amino-4-[(N-2-tiofenacetil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 36): MS 492 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-cinamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 37): MS 498 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-1-pirrolidinilcarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 38): MS 951 ([2M+Na]+, 15); 929 ([2M+H]+, 15); 465 ([M+H]+, 100)

-: la 2-amino-4-[(N-difenilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 39): MS 563 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[N-(2,6-dicloro-5-fluoro-nicotinoil)]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 40): MS 559 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-metoxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 41): MS 901 ([2M+Na]+, 20); 879 ([2M+H]+, 10) y 440 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-[N-(2-metoxibenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 42): MS 502 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-bencilsulfonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 43): MS 522 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[N-(3,4-diclorobenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 44): MS 540 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[N-(4-clorofenilacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 45): MS 520 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-(1-naftoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 46): MS 522 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[M-(3-furoilcarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 47): MS 490 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-benciloxicarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 48): MS 502 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-dimetiltiocarbamoil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 49): MS 455 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[(N-fenoxicarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 50): MS 487 ([M+H]+; y

-: la 2-amino-4-[(N-fenoxitiocarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 51): MS 504 ([M+H]+.

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Ejemplo 52 Síntesis de la 2,6-diamino-4-(N-acetilpiperazin-1-il) pirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (a) del método representado en la figura 4. Se añadió N-acetilpiperazina (12,82 g, 100 mmoles) a una suspensión agitada de 4-cloro-2,6-diaminoprimidina (7,23 g, 50 mmoles, m. p. 199ºC, disponible comercialmente por ejemplo en Merck o en Qiaoji Group Co. Ltd., Hong-Kong) en agua (100 ml), y se sometió la mezcla a reflujo durante 21 horas. La disolución naranja se enfrió y alcalinizó con NaOH 10 M (5 ml) obteniéndose un precipitado blanco. Se filtró la disolución; se lavó el sólido con agua fría y se secó sobre P_{2}O_{5} en un equipo de vacío para proporcionar el compuesto pretendido como un polvo blanco (9,77 g, rendimiento 82%) que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS m/z (%): 237 ([M+H]+, - 100); 195 ([M-Ac+H]+, 25).

Ejemplo 53 Síntesis de la 2,6-diamino-5-nitroso-4-(N-acetilpiperazin-1-il) pirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (b) del método representado en la figura 4. Se añadió ácido acético (4 ml) gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 52 (9,45 g, 40 mmoles) y nitrito sódico (3,04 g, 44 mmoles) en agua (200 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de color púrpura durante 1 hora y se enfrió a 5ºC durante 14 horas. El precipitado se filtró, se lavó con agua y éter dietilico, y se secó sobre P_{2}O_{5} en un equipo de vacío para proporcionar el compuesto pretendido como un polvo de color púrpura (10,53 g, rendimiento 99%) que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS m/z (%):288 ([M+Na]+, 60); 266 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 54 Síntesis de la 2,5,6-triamino-4-(N-acetilpiperazin-1-il) pirimidina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (c) del método representado en la figura 4. A una suspensión del compuesto obtenido en el ejemplo 53 (1 g, 3,77 mmoles) en agua (25 ml) se añadió ditionito sódico (1,97 g, 11,3 mmole). Se calentó la suspensión a 50ºC hasta que se obtuvo una disolución trasparente. Se evaporó el agua al vacío y se evaporó conjuntamente el residuo con tolueno dos veces. El material bruto se utilizó en reacciones posteriores sin purificación alguna.

Ejemplo 55 Síntesis de la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-fenil pteridina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (d) del método representado en la figura 4. El producto bruto obtenido en el ejemplo 54 e isonitrosoacetofenona (653 mg, 4,0 mmoles) se suspendieron en una disolución 1,25 M de HCl en MeOH (20 ml) y se sometió la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se neutralizó con una disolución acuosa de NH_{3} al 25% hasta un pH de 9. Se evaporó la mezcla hasta secarla y se separó el residuo entre CHCl_{3} y H_{2}O. Se separó la capa orgánica, se evaporó hasta secarla y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, consistiendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 4:96), produciendo de este modo el compuesto pretendido como un polvo de color amarillo (978 mg, rendimiento 70%) que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 721 ([2M+Na]+, 60); 372 ([M+Na]+, 10) y 350 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 56 Síntesis de la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-(4-tolil) pteridina (referencia)

Se repitió el método del ejemplo 55 utilizando 4-metilfenilglioxalmonoxima (4,0 mmoles) en vez de la isonitrosoacetofenona. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo de color amarillo (900 mg, rendimiento 62%), que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 362 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 57 Síntesis de la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-(4-fluorofenil) pteridina (referencia)

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (d) del método representado en la figura 4. El producto bruto obtenido en el ejemplo 54 se disolvió en una disolución 1,25 M de HCl en MeOH (20 ml) y se añadió proporcionalmente 4-fluorofenilglioxalmonoxima (504 mg, 3,0 mmoles) Se sometió la mezcla a reflujo durnte a 3 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se neutralizó con una disolución acuosa de NH3 al 25% hasta un pH de 9. Se separó el precipitado de color amarillo por filtración y se lavó con agua. Se absorbió el precipitado en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash, consistiendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 1:99 a 4:96), produciendo de este modo el compuesto pretendido como un polvo de color amarillo (734 mg, 53% de rendimiento) que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 368 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 58 Síntesis de la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-(4-clorofenil) pteridina (referencia)

Se repitió el método del ejemplo 57 con la excepción de que se utilizó 4-clorofenilglioxalmonoxima (554 mg 3,0 mmoles) en vez de la 4-fluorofenilglioxalmonoxima. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo de color amarillo (924 mg, 64% de rendimiento), que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 384 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 59 Síntesis de la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-(4-acetamidofenil) pteridina (referencia)

Se repitió el método del ejemplo 57 con la excepción de que se utilizó 4-acetilmenzamido-fenilglioxalmonoxima (206 mg 3,0 mmoles) en vez de la 4-fluorofenilglioxalmonoxima y se realizó la cromatografía flash en gel de sílice con unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} con un gradiente de 2:98 a 10:90). Se obtuvo el compuesto del título como un polvo de color amarillo (871 mg, 57% de rendimiento), que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 407 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 60 a 63

Síntesis de las 2-amino-4-[N-(\alpha-aminoacil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridinas

El siguiente ejemplo ilustra la etapa (a) del método representado en la figura 5, en el que R_{11} es un radical que presenta un grupo amino en una posición \alpha con respecto al grupo ácido carboxílico. El compuesto del ejemplo 35 (0,367 g, 1 mmol) y un aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo, tal como la L-fenilalanina (ejemplo 60), la L-tirosina (ejemplo 61), la L-prolina (ejemplo 62) o el L-triptófano (ejemplo 63), se suspendieron en dimetilformamida seca a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se añadió diisopropiletilamina (0,418 ml, 2.4 mmoles), seguido por tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,482 g, 1,5 mmoles). Se agitó la mezcla durante 2 horas y se diluyó con diclorometano (50 ml). Se lavó la capa orgánica con una disolución saturada de hidrógeno carbonato sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhídrido y se evaporó hasta secarla. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, consistiendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 3:97 a 6:94), con amoniaco acuoso concentrado al 0,5% si resultaba necesario. Dicho procedimiento proporcionó productos intermedios de la 2-amino-4-[N-(\alpha-aminoacil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina protegida con terc-butoxicarbonilo con unos rendimientos comprendidos entre el 50% y el 80% en función del aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo utilizado.

A continuación dicho producto intermedios protegido con terc-butoxicarbonilo (0,5 mmoles) se desprotegió suspendiéndose en una mezcla de dioxano (10 ml) y HCl 6M (20 ml) y agitando a temperatura ambiente hasta que se completó la mezcla o bien utilizando una disolución de ácido trifluoacético al 20% en diclorometano (10 ml). El medio tratado con HCl se neutralizó a continuación con NaOH 10 M y se eliminaron los componentes volátiles, mientras que la mezcla tratada con el ácido trifluoacético se evaporó directamente hasta secarla. Se absorbió el residuo en sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, consistiendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 4:96 a 6:94), que comprendían amoniaco acuoso concentrado al 0,5%.

Dicho procedimiento proporcionó, con unos rendimientos comprendidos entre el 50% y el 70% en función del aminoácido protegido con terc-butoxicarbonilo utilizado, los siguientes derivados finales puros de la pteridina que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas MS del siguiente modo:

-: la 2-amino-4-[N-(2-(S)-amino-3-fenilpropionil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 60): MS 51 5 ([M+H]+;

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-: la 2-amino-4-[N-[2-(S)-amino-3-(4-hidroxifenil)propionil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 61): MS 531 ([M+H]+;

-: la 2-amino-4-[N-(pirrolidin-2-(S)-il)carbonil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 62): MS 465 ([M+H]+; y

-: la 2-amino-4-[[N-2-(S)-amino-3-(indol-2-il)propionil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 63): MS 554 ([M+H]+.

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Ejemplo 64 Síntesis de la 2-amino-4-(N-fenilpiperazin-1-il)-6-(4-dimetoxifenil) pteridina

A una suspensión del compuesto del ejemplo 6 (196 mg, 0,5 mmoles) en dioxano (10 ml) se añadió N-fenilpiperazina (0,23 ml, 1,5 mmoles). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con dioxano y éter dietílico, produciendo 2-acetilamino-4-(N-fenilpiperazina)-6-(3,4-dimetoxifenilpteridina) bruta. La desprotección del grupo acetilamino se consiguió disolviendo dicho compuesto bruto en metanol (5 ml) y una disolución de K_{2}CO_{3} al 20% en agua (5 ml). Se agitó la disolución durante la noche. Se evaporaron los disolventes al vacío durante la noche y se purificó el residuo utilizando TLC preparativa (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente), obteniéndose el compuesto del título como un polvo de color amarillo (84 mg, rendimiento 38%) que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 444 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 65 Síntesis de la 2-amino-4-(N-bencilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina

Se repitió el método del ejemplo 64 con la excepción de que se utilizó N-bencilpiperazina (0,26 mg 1,5 mmoles) en vez de la N-fenilpiperazina, obteniéndose el compuesto del título como polvo de color amarillo (75 mg, rendimiento 33%), que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 458 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 66 Síntesis de la 2-amino-4-(N-transcinamilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina

Se repitió el método del ejemplo 64 con la excepción de que se utilizó N-cinamilpiperazina (0,306 mg 1,5 mmoles) en vez de la N-fenilpiperazina, obteniéndose el compuesto del título como un polvo de color amarillo (99 mg, rendimiento 41%), que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: MS m/z (%): 484 ([M+H]+, 100).

Ejemplos 67 a 70

Síntesis de las 2-sustituido-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidinas (referencia)

A una suspensión de 4,6-diamino-2-metilmercapto-5-nitroso-pirimidina (1 g, 5,41 mmoles), que se puede preparar y caracterizar por ejemplo tal como se describe en Baddiley et al. en J. Chem. Soc. (1943) 383, en agua (25 ml) se añadió un exceso considerable (162 mmoles) de una amina apropiada. Tras calentar la mezcla de la reacción a 65ºC durante 3 horas, se formó una suspensión de color rosa. A continuación se enfrió la mezcla de la reacción hasta + 4ºC durante 4 días. Se separó por filtración el precipitado de color rosa y se lavó con agua, produciendo los siguientes compuestos puros, caracterizándose cada uno por su espectro de masas (MS), con unos rendimientos comprendidos entre el 30 y el 50%:

-: la 2-feniletilamino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 67) se obtuvo a partir de la feniletilamina; MS: m/z (%): 259 ([M+H]+, 100).

-: la 2-(2-tienilmetilamino)-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 68) se obtuvo a partir de la 2-tiofenemetilamina; MS: m/z (%): 251 ([M+H]+, 100).

-: la 2-pirrolidino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 69) se obtuvo a partir de la pirrolidina; MS: m/z (%): 209 ([M+H]+, 100).

-: la 2-bencilamino-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina (ejemplo 70) se obtuvo a partir de la bencilamina; MS: m/z (%): 245 ([M+H]+, 100).

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Ejemplos 71 a 74

Síntesis de los sulfatos de la 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina (referencia)

A una suspensión de una 2-sustituido-4,6-diamino-5-nitroso-pirimidina obtenida en uno de los ejemplos 67 a 70 (1 mmol) en agua (25 ml) se añadió ditionito sódico proporcionalmente (3 mmoles). Se sometió a reflujo la suspensión resultante hasta que se formó una disolución amarilla. A continuación se añadió una disolución de ácido sulfúrico (2,5 ml de una disolución al 50 en agua). Se enfrió la mezcla de la reacción a + 4ºC durante 5 horas. Se separó por fiLtración el precipitado blanco produciendo los siguientes compuestos puros con unos rendimientos comprendidos entre el 60% y el 75%.

-: el sulfato de 2-feniletilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 71),

-: el sulfato de 2-(2-tienilmetilamino)- 4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 72),

-: el sulfato de 2-pirrolidino- 4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 73), y

-: el sulfato de 2-bencilamino- 4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 74).

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Ejemplos 75 a 78

Síntesis de los dihidrocloruros de la 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina (referencia)

A una suspensión de un sulfato de la 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina obtenida en uno de los ejemplos 71 a 74 (1 mmol) en agua (6 ml) a 80º se añadió gota a gota una disolución de cloruro de bario dihidratado (0,9 mmoles). Se agitó la suspensión resultante durante 30 minutos a 80ºC, a continuación se enfrió la mezcla de la reacción y se separó el sulfato de bario por filtración sobre celita. Se evaporó el filtrado al vacío y se realizó la evaporación conjunta con tolueno produciendo los siguientes compuestos como un polvo amarillo con unos rendimientos comprendidos entre el 90% y el 98%.

-: el dihidrocloruro de 2-feniletilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 75),

-: el dihidrocloruro de 2-(2-tienilmetilamino)-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 76),

-: el dihidrocloruro de 2-pirrolidino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 77), y

-: el dihidrocloruro de 2-bencilamino-4,5,6-triamino-pirimidina (ejemplo 78).

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Ejemplos 79 a 82

Síntesis de las 2-sustituido-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas (referencia)

El siguiente procedimiento se encuentra en concordancia con la etapa (e) de la figura 6. A una solución de un dihidrocloruro de 2-sustituido-4,5,6-triamino-pirimidina de uno de los ejemplos 75 a 78 (1 mmol) en metanol (15 ml) se añadió la 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima obtenida según el ejemplo 3 (1 mmol). Se sometió la disolución resultante a reflujo durante 2 horas, formando de este modo una suspensión amarilla. Se enfrió la mezcla de la reacción y se neutralizó mediante la adición de una disolución acuosa de amoniaco al 33% hasta que se alcanzó un pH de 9. Se separó por filtración el precipitado amarillo y se siguió purificando mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con una mezcla disolverte de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2}, con un gradiente de 1:99 a 3:97), produciendo cada unos de los siguientes compuestos puros como un polvo amarillo, que se caracterizó mediante su espectro de masas (MS) y su espectro ultravioleta (UV):

-: la 2-feniletilamino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 79) se obtuvo a partir de de la sal del ejemplo 75; MS: m/z (%): 403 ([M+H]+, 100), 827 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, nm): 287, 315, 412.

-: la 2-(2-tienilmetilamino)-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 80) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 76; MS: m/z (%): 394 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 287, 314, 410.

-: la 2-pirrolidino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 81) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 77; MS: m/z (%): 353 ([M+H]+, 100), 727 ([2M+Na)]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 423.

-: la 2-bencilamino-4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 82) se obtuvo a partir de la sal del ejemplo 78; MS: m/z (%): 389 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 287, 315, 411.

Ejemplo 83 Síntesis del dihidrocloruro de la 4,5,6-triamino-2-metilmercaptopirimidina (referencia)

A una suspensión de sulfato de 2-metilmercapto-4,5,6-triamino-pirimidina (44,3 mmolee), que se puede preparar y caracterizar por ejemplo tal como se describe en Tailor et al. en J. Am. Chem. Soc. (1952) 74: 1644-1647, en agua (135 ml) a 80ºC se añadió gota a gota una disolución de cloruro de bario dihidratado (39,8 mmole) en agua (25 ml). Se agitó la suspensión durante 30 minutos a 80ºC. Se enfrió la mezcla de la reacción y se separó el sulfato de bario por filtración sobre celita. Se evaporó el filtrado al vacío y se evaporó conjuntamente con tolueno produciendo el compuesto del título como un polvo amarillo (10,2 g, 94% de rendimiento).

Ejemplo 84 Síntesis de la 4-amino-2-metilmercapto-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (referencia)

A una suspensión de dihidrocloruro de 4,5,6-triamino-2-metilmercaptopirimidina (7,42 mmoles, 1,81 g) en metanol (20 ml) se añadió una disolución de 3,4-dimetoxifenilglioxaloxima (5,94 mmoles, 1,24 g) en metanol. Se sometió a reflujo la mezcla de la reacción resultante durante 3 horas. Se neutralizó la mezcla de la reacción con una disolución acuosa concentrada de amoniaco hasta que se alcanzó un pH de 9. SE: separó el precipitado resultante por filtración y se siguió purificando mediante cromatografía flash (sílice, utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano en una proporción de 4:6) produciendo el compuesto del título puro como un polvo amarillo que se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%) 330 ([M+H]+, 100), 681 ([2M+Na]+, 30); UV (MeOH, nm): 292, 397.

Ejemplo 85 Síntesis de la 4-amino-2-metilmercapto-6-fenil-pteridina (referencia)

Se utilizó un método similar al del ejemplo 84, partiendo de fenilglioxalmonoxima en vez de 3,4-dimetoxifenilglioxalmonoxima. Se caracterizó el compuesto del título del siguiente modo MS: m/z (%): 270 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 286, 379.

Ejemplo 86 Síntesis de la 4-amino-2-morfolino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (referencia)

Una disolución del compuesto del ejemplo 84 (100 mg, 0,304 mmoles) en morfolina (12 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el residuo en primer lugar mediante cromatografía flash (sílice, gradiente de 2:98 a 3:97 CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2}) y a continuación TLC preparativa (sílice, EtOAc y hexano 1:1) proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (70 mg, 63% de rendimiento) caracterizado del siguiente modo: MS: m/z (%): 369 ([M+H]+, 100), 759 ([2M+Na]+, 20); UV (MeOH, hm): 297, 315, 418.

Ejemplo 87 Síntesis de la 4-amino-2-piperidino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (referencia)

Se utilizó un método similar al del ejemplo 86, partiendo de piperidina en vez de morfolina. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo (58 mg, 52%) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 367 ([M+H]+, 100), 755 ([2M+Na]+, 10); UV (MeOH, nm): 319, 425.

Ejemplo 88 Síntesis de la 2-amino-4-(homociperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina

Se añadió homopiperazina (1,39 g) a una suspensión agitada de 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (520 mg) en piridina (9 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (9,2 ml) en presencia de una cantidad catalítica de sulfato amónico (54 mg) y ácido p-toluensulfónico (52 mg). Se calentó la mezcla sometiéndola a reflujo durante 72 horas hasta que se obtuvo una mezcla trasparente. Se enfrió la mezcla y se hicieron evaporar los disolventes al vacío. Se absorbió el residuo en sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} en una proporción de 9:1 que comprendía amoniaco acuoso concentrado al 1% como eluyente, obteniéndose el compuesto pretendido (305 mg, rendimiento 46%) que se caracterizó mediante el siguiente espectro de masas MS del siguiente modo: m/z (%) 785 ([2M+H]+, 15), 382 ([M+H]+, 100).

Ejemplo 89 Síntesis de la 2-amino-4-(N-fenaxiacetil)-homopiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina

A una disolución de 2-amino-4-(homopiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (160 mg) en DMF (20 ml) se añadió trietilamina (0,55 mmoles) y cloruro de fenoxiacetilo (0,5 mmoles). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo tres veces con agua. Se hicieron evaporar los disolventes orgánicos al vacío. Se absorbió el residuo en sílice y se purificó mediante cromatografía flash (sílice, siendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 5:95)). Dicho procedimiento proporcionó con un rendimiento del 67% el compuesto del título como un polvo de color amarillo (145 mg) que se caracterizó del siguiente modo:

-: espectro de masas: m/z (%) 1053 ([2M+H]+, 5), 516 ([M+H]+, 100), y

-: espectro UV (nm): 213, 296, 408.

Ejemplos 90 a 98

Síntesis de las 2-amino-4-[N-(tio)carboxi)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridinas

A una disolución de 2-amino-4-(piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (200 mg, 0,55 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió trietilamina (0,65 mmoles, 92 \mul) y un cloroformato apropiado (0,71 mmoles). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 a 24 horas, en función del cloroformato utilizado, mientras se realizaba el seguimiento de la reacción mediante TLC. La disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con agua (3 veces). Los disolventes orgánicos se hicieron evaporar al vacío. Se absorbió el residuo en sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 5:95). Dicho procedimiento proporcionó con unos rendimientos comprendidos entre 60% y el 80%, en función del cloroformato utilizado, los siguientes derivados de la pteridina puros, que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas (MS) y su espectro ultravioleta (UV).

-: la 2-amino-4-[(N-4-metil-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina, obtenida a partir de p-tolilcloroformato (ejemplo 90): MS: m/z (%) 502 ([M+H]+, 100); UV (nm): 215, 296, 412;

-: la 2-amino-4-[(N-4-metoxi-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina, obtenida a partir de p-metoxi-fenil cloroformato (ejemplo 91): MS: m/z (%) 518 ([M+H]+, 100); UV (nm): 217, 296, 412;

-: la 2-amino-4-[(N-4-fluoro-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 92), obtenida a partir de p-fluoro-fenil cloroformato: MS: m/z (%) 506 ([M+H]+, 100; UV (nm) 213, 296, 412;

-: la 2-amino-4-[N-(2-metoxi)-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 93), obtenida a partir de 2-metoxi-fenilcloroformato: MS: m/z (%) 518 ([M+H]+, 100); UV (nm) 215, 296, 410;

-: la 2-amino-4-[N-(4-cloro)-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 94), obtenida a partir de p-cloro-fenil cloroformato: MS: m/z (%) 523 ([M+H]+, 100); UV (nm) 217, 296, 412;

-: la 2-amino-4-[N-isobutoxi-carbonil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 95), obtenida a partir del isobutil cloroformato: MS: m/z (%) 468 ([M+H]+, 100); UV (nm): 215, 297, 413;

-: la 2-amino-4-[N-(2-cloro)-fenoxi-carbonil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 96), obtenida a partir de 2-cloro-fenil cloroformato: MS: m/z (%) 523 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 296, 412;

-: la 2-amino-4-[N-(2-metoxi)-etoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 97), obtenida a partir de 2-metoxi-etil cloroformato: MS: m/z (%) 470 ([M+H]+, 100); UV (nm): 212, 256, 296, 412; y

-: la 2-amino-4-[N (2-nafthoxi)-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 98), obtenida a partir de 2-naftil cloroformato: MS: m/z (%) 538 ([M+H]+, 100); UV (nm): 222, 296, 412.

Ejemplos 99 a 109

Síntesis de las 2-amino-4-[N-carbamoil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

A una disolución de 2-amino-4-(piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (0,61 mmol, 225 mg) en DMF (30 ml) se añadió un isocianato apropiado (0,92 mmoles). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 a 24 horas, en función del cloroformato utilizado, mientras se realizaba el seguimiento de la reacción mediante TLC. La disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo 3 veces con agua. Los disolventes orgánicos se hicieron evaporar al vacío. Se absorbió el residuo en sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 5:95). Dicho procedimiento proporcionó con unos rendimientos comprendidos entre 60% y el 80%, en función del isocianato utilizado, los siguientes derivados de la pteridina puros, que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas (MS) y su espectro ultravioleta (UV):

-: la 2-amino-4-(N-fenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 99), obtenida a partir de fenil isocianato: MS: m/z (%) 487 ([M+H]+, 100); UV (nm): 239, 297, 412;

-: la 2-amino-4-[N-4-fluorofenil-carbamoil-piperazin-1-il)]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 100), obtenida a partir de 4-fluoro-fenil isocianato: MS: m/z (%) 1031 ([2M+Na] +, 15), 523 ([M+H]+, 100); UV (nm): 297, 413;

-: la 2-amino-4-(N-4-metiIfenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 101), obtenida a partir de 4-metil-fenil isocianato: MS m/z (%) 1023 ([2M+Na]+, 15), 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 241, 270, 413;

-: la 2-amino-4-(N-4-cianofenilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 102), obtenida a partir de 4-ciano-fenil isocianato: MS m/z (%) 51 2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-(N-metilfenilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 103), obtenida a partir de 3-metil-fenil isocianato: MS m/z (%) 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 241, 297, 412;

-: la 2-amino-4-(N-bencilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 104), obtenida a partir de bencil isocianato: MS: m/z (%) 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 242, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(N-4-fluorobencilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 105), obtenida a partir de 4-fluorobencil isocianato: MS: m/z (%) 1059 ([2M+Na]+, 10), 519 ([M+H]+, 100); UV (nm): 212, 297, 412;

-: la 2-amino-4-(N-3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)pteridina (ejemplo 106), obtenida a partir de 3-cloro-4-fluoro-fenil isocianato: MS: m/z (%) 540 ([M+H]+, 100); UV (nm): 212, 240, 296, 412;

-: las 2-amino-4-(N-3-tienilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas (ejemplo 107), obtenida a partir de 3-tienil isocianato: MS: m/z (%) 493 ([M+H]+, 100); UV (nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-[N-2-(2-tienil)etilcarbamoil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 108), obtenida a partir de 2-(2-tienil)etil isocianato; y

-: la 2-amino-4-[(N-butil-carbamoil-piperazin-1-il)]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 109), obtenida a partir de n-butil isocianato: MS: m/z (%) 467 ([M+H]+, 100); UV (nm): 214, 298, 413.

Ejemplos 110 y 111

Síntesis de las 2-amino-4-[N-(\alpha-aminoacil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

Se repitió el procedimiento de los ejemplos 60 a 63 partiendo de distintos aminoácidos protegidos con terc-butoxicarbonilo, por ejemplo glicina (ejemplo 110) y L-asparagina (ejemplo 111). El procedimiento proporcionó los dos siguientes derivados de la pteridina puros como polvos de color amarillo que se caracterizaron mediante su espectro de masas MS del siguiente modo:

-: la 2-amino-4-[N-aminoacetil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 110): MS m/z (%) 425 [M+H]+; y

-: la 2-amino-4-[N-[2-(S),4-diamino-4-oxobutanoil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 111): MS m/z (%) 482 ([M+ H]+, 100).

Ejemplos 112 a 115

Síntesis de las 2-amino-4-(N-acil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

El compuesto del ejemplo 35 (0,367 g, 1 mmol) y un ácido o anhídrido carboxílico tal como el tereftalato de monoetilo (ejemplo 112) la dimetilglicina (ejemplo 113) el ácido succinámico (ejemplo 114) o el anhídrido succínico (ejemplo 115) se suspendieron en DMF a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y a continuación se añadió diisopropiletilamina (0,418 ml, 2.4 mmoles), seguido por tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,482 g, 1,5 mmoles). Se agitó la mezcla durante 2 horas y se diluyó con diclorometano (50 ml). Se lavó la capa orgánica con una disolución saturada de hidrógeno carbonato sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhídrido y se evaporó hasta secarla. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, consistiendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 10:90), con amoniaco acuoso concentrado al 0,5% o ácido acético si resultaba necesario. Dicho procedimiento proporcionó, con unos rendimientos comprendidos entre el 56% y el 72% en función del ácido o anhídrido carboxílico inicial, los compuestos pretendidos que se caracterizaron mediante su espectrometría de masas del siguiente modo:

-: la 2-amino-4-[N-[4-(metoxicarbonil)benzoil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 112): MS m/z (%) 530 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-[N-[4-(dimetilamino)acetil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 113): MS m/z (%) 453 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-[N-(4-amino-4-oxo-butanoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 114): MS m/z (%) 467 ([M+H]+, 100); y

-: la 2-amino-4-[N-(3-carboxipropanoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 115): MS m/z (%) 468 ([M+H]+, 100).

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Ejemplo 116 Síntesis de la 2-amino-4-[N-(carboxi)benzoil]-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina

La 2-amino-4-[N-[4-(metoxicarbonil)benzoil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (0,212 g, 1,4 inmoles) se disolvió en THF (8 ml) y se añadió LiOH acuoso 0,1 N (8 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 3 con HCl 1 N. Se filtró el precipitado, se lavó con H_{2}O, EtOAc, Et_{2}O y se secó en un equipo de vacío sobre P_{2}O_{5}, produciendo el compuesto del título como un polvo de color amarillo que se caracterizó mediante su espectro de masas: MS m/z (%) 516 ([M+H]+, 100).

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Ejemplos 117 a 119

Síntesis de las 2-amino-4-[(N-alquil-N-aril)-carbamoil-piperazin-1-il]-6-(3,4- dimetoxifenil) pteridinas

La síntesis de dichos compuestos se consiguió mediante el procedimiento de tres etapas que se representa en la figura 9, que se realizó partiendo de la descripción de Batey et al. en Tetrahedron Lett. (1998) 39: 6267-6270. El procedimiento detallado es del siguiente modo:

(a): a una suspensión de carbonil diimidazol (30,4 mmoles, 4.93 g) en THE (50 ml) se añadió un derivado apropiado de la N-alquilanilina (28 mmoles), tal como por ejemplo la N-metilanilina (ejemplo 117), la N-etilanilina (ejemplo 118) o la N-metil-p-toluidina (ejemplo 119). Se sometió la mezcla a reflujo durante 24 horas, tras lo que se añadió una cantidad adicional de carbonil diimidazol (2,24 g). Se sometió a reflujo la mezcla de la reacción durante otras 6 horas, hasta que se completó la reacción (seguimiento realizado mediante TLC). Tras enfriar la mezcla de la reacción, se evaporaron los disolventes al vacío produciendo N-alquilanilina carbamoil imidazoles que se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación posterior alguna.

(b): a una disolución de N-alquilanilina carbamoil imidazol bruta {32 mmole) en acetonitrilo (50 ml) se añadió yoduro de metilo (128 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se hizo evaporar el disolvente al vacío produciéndose yoduro de N-alquilanilina carbamoil N-metilimidazolio.

(c): a una disolución de 2-amino-4-(piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (224 mg, 0,61 mmole) en DMF (30 ml) se añadieron trietilamina (111 \mul, 0,80 mmoles) y un yoduro apropiado de N-alquilanilina carbamoil N-metilimidazolio (0,92 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo 3 veces con H_{2}O. Los disolventes orgánicos se hicieron evaporar al vacío, seguido por la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, siendo la fase móvil unas mezclas de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (en una proporción que se varió gradualmente de 2:98 a 3:97) proporcionando cada uno de los compuestos del título como un polvo amarillo, con un rendimiento comprendido entre el 65 y el 80%, en función del derivado de la N-alquilanilina utilizado.

Se sintetizaron los siguientes compuestos utilizando dicho procedimiento y se caracterizaron mediante su espectro de masas (MS) y su espectro ultravioleta (UV) del siguiente modo:

-: la 2-amino-4-(N-metil-N-fenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 117): MS: m/z (%) 501 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 298, 412;

-: la 2-amino-4-(N-etil-N-fenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 118): MS: m/z (%) 515 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 298, 413; y

-: la 2-amino-4-(N-metil-N-tolil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 119): MS: m/z (%) 515 ([M+H]+, 100); UV (nm): 213, 298, 412.

Ejemplo 120 Modelo de artritis reumatoide

El modelo experimental en el que se utiliza el colágeno de tipo II (al que de ahora en adelante se hará referencia como CII) para provocar artritis reumatoide (a la que de ahora en adelante se hará referencia como RA) en ratones DBA es ampliamente aceptado como el modelo de experimentación con animales más apropiado y de valor diagnóstico para la RA. En dicho modelo, se inmunizan los ratones DBA con CII, el tipo de colágeno presente en las estructuras de las articulaciones, junto con el aditivo de Freund completo por su cola. 2 ó 3 semanas más tarde, una pluralidad de los ratones inmunizados empezó a desarrollar artritis en las cuatro patas. A fin de empeorar la enfermedad, se administró a los ratones una segunda dosis de CII al cabo de tres semanas tras la primera inmunización, esta vez sin embargo en una pata. Debido a que el sistema inmunitario se encuentra ya activado en dicho ratones, se provoca rápidamente una inflamación grave de la pata inyectada (fenómeno conocido como hipersensibilidad diferida o DTH) que se puede utilizar como un modo de determinación de la activación de los linfocitos T. Tras unos pocos días después de la dosis, casi todos los animales sin tratar empezaron a desarrollar síntomas de artritis. El desarrollo de la RA se puntúa de 0 a 16 (16 significa una artritis clínica grave en todas las 4 patas). Al final de cada estudio (3 semanas tras la dosis de CII) se determinó la formación de anticuerpos anti CII y se realizó el estudio histológico de las patas.

La eficiencia del derivado de la pteridina del ejemplo 17 (administrado en una cantidad de 20 mg/kg/día, iniciándose un día después de la dosis de CII) se exploró en dicho modelo de CII. Todos los animales tratados desarrollaron una artritis reumatoide significativamente menos grave (puntuaciones clínicas de 2 a 4), en comparación con los ratones de control (puntuaciones clínicas de 6 a 12) y en comparación también con los ratones tratados con metotrexato (puntuaciones clínicas comprendidas entre 2 y 7), el compuesto para el tratamiento de la RA hasta la fecha. Además, al aumentar la dosis del derivado de la pteridina del ejemplo 17 a 40 mg/kg/día no provoca mortalidad o efecto citotóxico alguno en los ratones in vivo, mientras que si se aumenta la dosis de metotrexato (10 mg/kg/día, 3 veces a la semana) se provoca la muerte de todos los animales.

Ejemplo 121 Modelo de protección contra el choque septicémico

Como grupo de control, se inyectaron por vía intraperitoneal cuatro ratones C2H del grupo de referencia (inyección de solución salina) con 100 \mug de lipopolisacáridos (a los que de ahora en delante se hará referencia como LPS) por ratón, todos murieron entre 1 y 3 días tras la inyección. Sin embargo, cuando cuatro ratones C3H inyectados por vía intraperitoneal con 100 \mug de lipopolisacáridos (a los que de ahora en delante se hará referencia como LPS) por ratón se trataron durante 2 días con el derivado de la pteridina del ejemplo 17 (una primera inyección intraperitoneal de 20 mg/kg/día en el momento de la inyección y una segunda inyección 24 horas más tarde), todos los ratones se encontraron protegidos ante la mortalidad relacionada con el choque agudo.

Ejemplos 122 a 162

Síntesis de las 2-amigo-4-[(N-sustituido-piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

El siguiente procedimiento es similar al de los ejemplos 64 a 66. A una suspensión del compuesto del ejemplo 6 (1 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió una piperazina N-sustituida apropiada (1,5 mmoles). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante las 16 horas. Se evaporaron los disolventes al vacío produciendo 2-acetilamino-4-(N-sustiuido piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina bruta. La desprotección del grupo acetilamino se consiguió disolviendo dicho compuesto bruto en 20 ml de una mezcla de metanol y una disolución de K_{2}CO_{3} al 20% en agua en una proporción 1:1. Se agitó la disolución durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes al vacío durante la noche y se purificó el residuo utilizando TLC preparativa (sílice, utilizando una mezcla de CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente), obteniéndose los siguientes compuestos como polvos de color amarillo con unos rendimientos comprendidos entre el 20 y el 70%:

-: la 2-amino-4-(1-(2-metoxietil)piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 122) se obtuvo a partir de la 1-(2-metoxietil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 873 ([2M+Na]+, 15), 426 ([M+H]+, 100];

-: la 2-amino-4-(1-ciclohexilmetil)piperazina)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 123) se obtuvo a partir de la 1-(ciclohexilmetil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 949 ([2M+Na]+, 5), 464 ([M+H]+, 100];

-: la 2-amino-4-(1-ciclopentilpiperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 124) se obtuvo a partir de la 1-ciclopentilpiperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 893 ([2M+Na]+, 25), 436 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 213, 296, 413;

-: la 2-amino-4-(1-butilpiperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 125) se obtuvo a partir de la 1-(butil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 893 ([2M+Na]+, 25), 436 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 216, 295, 413;

-: la 2-amino-4-(1-isopropilpiperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 126) se obtuvo a partir de la 1-(isopropil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 841 ([2M+Na]+, 20), 410 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 215, 295, 412;

-: la 2-amino-4-(1-(2-dietilaminoetil)-piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 127) se obtuvo a partir de la 1-(2-dietilaminoetil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 955 ([2M+Na]+, 20), 437 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(1-(2-diisopropilaminoetil)-piperazino)-6-(3,4-dimetofenil) pteridina (ejemplo 128) se obtuvo a partir de la 1-(2-diisopropilaminoetil) piperazina y

se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 495 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 215, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(1-(2-morfolino-4-il-etil)-piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 129) se obtuvo a partir de la 1-(2-morfolino-4-il-etil) piperazina y

se caracterizó del siguiente modo: MS m/z (%): 481 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 217, 297, 414;

-: la 2-amino-4-(4-[2-(piperazin-1-il)-acetil]-morfolino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 130) se obtuvo a partir del 4-[2-(piperazin-1-il)-acetil] morfolino y

se caracterizó del siguiente modo: MS:m/z (%): 495 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 219, 297, 414;

-: la 2-amino-4-(4-[2-(piperazin-1-il)-acetill-pirrolidino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 131) se obtuvo a partir de la 4-[2-(piperazin-1-il)-acetil] pirrolidina y

se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 979 ([2M+Na) +, 20], 479 ([M+H] +, 1001; UV (MeOH, nm): 219, 307, 411;

-: la 2-amino-4-(2-[piperazin-1-il]-ácido acético N-metil N-fenilamida)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 132) se obtuvo a partir de la 2-[piperazin-1-il]-ácido acético N-metil-N-fenilamida y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 515 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 219, 307, 411;

-: la 2-amino-4-(2-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido propiónico)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 133) se obtuvo a partir del 2-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido propiónico (a fin de evitar la transesterificación, se utilizó una mezcla de etanol y sodio en la desprotección del grupo acetilo) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 468 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(3-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido propiónico)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 134) se obtuvo a partir del 3-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido propiónico (a fin de evitar la transesterificación, se utilizó una mezcla de etanol y sodio (15 equivalentes) en la desprotección del grupo acetilo) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 957 ([2M+Na]+, 10)], 468 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 21 6, 296, 412;

-: la 2-amino-4-(2-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido acético)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 135) se obtuvo a partir del 3-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido propiónico (a fin de evitar la transesterificación, se utilizó una mezcla de etanol y sodio (15 equivalentes) en la desprotección del grupo acetilo) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 454 ([M+H]+, 100]; UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(1-(3-metil-bencil)piperazinil)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 136) se obtuvo a partir de la 1-(3-metilbencil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 965 ([2M+Na]+, 10), 472 ([M+H]+, 100];

-: la 2-amino-4-[(2,6-diclorobencil)piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 137) se obtuvo a partir de la 1-(2,6-dicloro-bencil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 526 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((4-fluorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 138) se obtuvo a partir de la 1-(4-fluorobencil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 476 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((4-clorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 139) se obtuvo a partir de la 1-(4-cloro-bencil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 492 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((4-metilbencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 140) se obtuvo a partir de la 1-(4-metil-bencil; piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 472 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((2-fluorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 141) se obtuvo a partir de la 1-(2-fluorobencil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 476 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 142) se obtuvo a partir de la 1-(3,4-diclorobencil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 526 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-(piperonil-piperazin-1-i1)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 143) se obtuvo a partir de la 1-piperonil piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 502 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((4-terc-butilbencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 144) se obtuvo a partir de la 1-(4-terc-butil-bencil) piperazina) y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 514 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((4-piridil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 145) se obtuvo a partir de la 1-(4-piridil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 445 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 289, 411;

-: la 2-amino-4-((2-piridil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 146) se obtuvo a partir de la 1-(2-piridil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 911 ([2M+Na]+, 60), 889 ([2M+H]+, 60), 445 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 215, 247, 297, 413;

-: la 2-amino-4-((2-pirimidinil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 147) se obtuvo a partir de la 1-(2-pirimidinil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 446 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 244, 297, 413;

-: la 2-amino-4-((3-metoxifenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 148) se obtuvo a partir de la 1-(3-metoxifenil)-piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 969 ([2M+Na]+, 15), 446 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 215, 295, 413;

-: la 2-amino-4-(1-(3-fenilpropil-piperazina)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 149) se obtuvo a partir de la 1-(3-fenilpropil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 486 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 217, 296, 413;

-: la 2-amino-4-((3,4-diclorofenil)-piperazil-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 150) se obtuvo a partir de la 1-(3,4-diclorofenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 512 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 263, 295, 412;

-: la 2-amino-4-((3-diclorofenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 151) se obtuvo a partir de la 1-(3-diclorofenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 478 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 257, 296, 413;

-: la 2-amino-4-((1-feniletil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 152) se obtuvo a partir de la 1-(1-feniletil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 965 ([2M+Na]+, 10), 472 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 298, 413;

-: la 2-amino-4-((2-(1-pirrolil)-etil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 153) se obtuvo a partir de la 1-[2-(1-(pirrolil)-etil] piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 461 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-((2-fenoxietil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 154) se obtuvo a partir de la 1-(2-fenoxietil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 488 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(1-(2-imidazol-1-il-etil-piperazina)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 155) se obtuvo a partir de la 1-(2-imidazol-1-il-etil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 945 ([2M+Na]+, 10), 462 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 216, 297, 413;

-: la 2-amino-4-((3-piridil)-metil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 156) se obtuvo a partir de la 1-(3-piridil)-metil piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 939 ([2M+Na]+, 15), 459 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 215, 297, 413;

-: la 2-amino-4-((4-piridil)-metil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 157) se obtuvo a partir de la 1-(4-piridil)-metil piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 939 ([2M+Na] +, 15), 459 ([M+H] +, 100); UV (MeOH, nm): 218, 297, 414;

\newpage

-: la 2-amino-4-((1-naftilmetil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 158) se obtuvo a partir de la 1-(1-naftilmetil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 508 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 223, 297, 413;

-: la 2-amino-4-(N-fenetilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 159) se obtuvo a partir de la N-fenetilpiperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 965 ([2M+Na]+, 10), 472 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 215, 297, 413;

-: la 2-amino-4-((2-metoxifenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 160) se obtuvo a partir de la 1-(2-metoxifenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 474 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 213, 295, 413;

-: la 2-amino-4-((4-metoxifenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 161) se obtuvo a partir de la 1-(4-metoxifenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 474 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 212, 296, 413; y

-: la 2-amino-4-((4-clorofenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 162) se obtuvo a partir de la 1-(4-clorofenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS: m/z (%): 478 ([M+H]+, 100); UV (MeOH, nm): 258, 296, 413.

Ejemplos 163 a 180

Síntesis de las 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(sustituido piperazin-1-il) pteridinas

El siguiente procedimiento se encuentra en concordancia con el esquema representado en la figura 3. Una mezcla del compuesto del ejemplo 4 (299 m, 1,0 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1 ml, 4,7 mmoles), una piperazina N-sustituida (4,0 mmole), ácido p-toluensulfónico (20 mg, 0,1 mmole) y sulfato amónico (20 mg, 0,15 mmoles) en tolueno (4 ml) se sometió a reflujo durante 48 horas (la mezcla de la reacción se volvió trasparente cuando se hubo finalizado la reacción). Tras extraer los disolventes bajo una presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía flash sobre sílice (CH_{3}OH / CH_{2}Cl_{2} de 1:20 a 1:30) obteniéndose los siguientes compuestos pretendidos como sólidos amarillos con los rendimientos que se indican a continuación:

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(3-propionitrito)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 163) se obtuvo a partir de la 3-(1-piperazinil)-propionitrilo con un rendimiento del 43% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,50 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 215, 297, 412; MS (m/z): 421 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-(1,3)-dioxolan-2-il-etil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 164) se obtuvo a partir del 2-[2-(piperazin-1-il)-etil]-1,3-dioxolano con un rendimiento del 55% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,49 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 215, 295, 412; MS (m/z): 468 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)4-(4-(2-etoxietil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 165) se obtuvo a partir de la 1-(2-etoxietil) piperazina con un rendimiento del 35% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,33 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 213, 295, 412; MS (m/z): 440 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(pent-3-il-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 166) se obtuvo a partir de la 1-(3-pentil) piperazina con un rendimiento del 22% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,43 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 212, 293, 412; MS (m/z): 438,2 ([M+H]+,100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1-pentil-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 167) se obtuvo a partir de 1-(1-pentil) piperazina con un rendimiento del 22% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,54 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 212, 294, 412; MS (m/z): 438 ([M+H], 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1-isobutil-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 168) se obtuvo a partir de la 1-isobutilpiperazina con un rendimiento del 26% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,42 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 213, 294, 412; MS (m/z): 424 ([M+H]t, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((tetrahidrofurfuril)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 169) se obtuvo a partir de la 1-tetrahidrofurfuril piperazina con un rendimiento del 31% y

se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,37 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 215, 295, 412; MS (m/z): 453 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il-metilpiperazin-1-il) pteridina (ejemplo 170) se obtuvo a partir del 2-(piperazin-1-il-metil)-1,3-dioxolano con un rendimiento del 65% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,46 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 217, 297, 413; MS (m/z): 454 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-((3,5-diclorofenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 171) se obtuvo a partir de la 1-(3,5-diclorofenil) piperazina con un rendimiento del 83% y

se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,73 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 216, 263, 296, 413; MS (m/z): 512,2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((4-fluorofenil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 172) se obtuvo a partir de la 1-(4-fluororofenil) piperazina con un rendimiento del 20% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,53 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 212, 296, 413; MS (m/z): 462,2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 173) se obtuvo a partir de la 1-(3-trifluorometilfenil) piperazina con un rendimiento del 71% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,58 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 212, 257, 296, 413; MS (m/z): 512,2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((3,4-dimetilfenil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 174) se obtuvo a partir de la 1-(3,4-dimetilfenil) piperazina con un rendimiento del 48% y

se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0.58 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 243, 296, 413; MS (m/z): 472.3 ([M+H)+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-metilfenil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 175) se obtuvo a partir de 1-(3-metilfenil) piperazina con un rendimiento del 59% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,47 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 218, 244, 297, 413; MS (m/z): 458.2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((4-met:ilfenil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 176) se obtuvo a partir de la 1-(4-metilfenil) piperazina con un rendimiento del 59% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,50 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 213, 242, 296, 4 3; MS (m/z): 458.2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((2-piridil)metil-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 177) se obtuvo a partir de la 1-((2-piridil)-metil) piperazina con un rendimiento del 27% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = J,38 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 215, 297, 413; MS (m/z): 459,2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(tiazol-2-il)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 178) se obtuvo a partir de la 1-tiazol-2-il-piperazina con un rendimiento del 11% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,55 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 213, 294, 413; MS (m/z): 451,2 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1-(1-metil-piperidin-3-il-metil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 179) se obtuvo a partir de la 1-(1-metil-piperidin-3-il-metil) piperazina con un rendimiento del 48% y se caracterizó del siguiente modo: MS (m/z): 479 ([M+H]+ 100); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 217, 266, 297, 412; y

-: la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 180) se obtuvo a partir de la 1-(4-trifluororometilfenil) piperazina con un rendimiento del 48% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,55 (MeOH / CH_{2}Cl_{2} = 1/9); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 212, 266, 294, 412; MS (m/z): 512,2 ([M+H]+, 100).

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Ejemplos 181 a 184

Síntesis de las sales de trihidrocloruro de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(sustituido piperazin-1-il) pteridina

Una mezcla del compuesto del ejemplo 4 (299 m, 1,0 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1 ml, 4,7 mmoles), una piperazina N-sustituida (4,0 mmole), ácido p-toluensulfónico (20 mg, 0,1 mmole) y sulfato amónico (20 mg, 0,15 mmoles) en tolueno (4 ml) se sometió a reflujo durante 48 horas (la mezcla de la reacción se volvió trasparente cuando se hubo finalizado la reacción). Tras extraer los disolventes bajo una presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía flash sobre sílice (CH_{3}OH / CH_{2}Cl_{2} de 1:20 a 1:30). A una disolución de la base libre de pteridina en metanol (20 ml) se añadió lentamente HCl 1,25 M en MeOH (4 ml, 5,0 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado (que es la sal del trihidrocloruro de la base libre de pteridina) se separó por filtración y se lavó con metanol. Se secó al vacío sobre P_{2}O_{5} obteniéndose la sal de hidrocloruro correspondiente como un sólido amarillo. Se realizaron las siguientes sales según el presente procedimiento, con los rendimientos que se indican a continuación:

-: la sal de trihidrocloruro de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin- 1-il) pteridina (ejemplo 181) se obtuvo con un rendimiento del 58% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,20 (MeOH / Et3N / CH_{2}Cl_{2} = 4/2/100); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 215, 297, 412; MS (m/z): 439 ([M-3HCl+H]+, 100);

-: la sal de trihidrocloruro de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(3-dimetilaminopropil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 182) se obtuvo con un rendimiento del 57% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,25 (MeOH / Et3N / CH_{2}Cl_{2} = 4/2/100); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 214, 296, 412; MS (m/z): 453 ([M-3HCl+H]+, 100);

-: la sal de trihidrocloruro de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-dipropilaminoetil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 183) se obtuvo con un rendimiento del 52% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,40 (MeOH / Et3N / CH_{2}Cl_{2} = 4/2/100); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 216, 297, 413; MS (m/z): 495 ([M-3HCl+H]+, 100); y

-: la sal de trihidrocloruro de la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-il) pteridina (ejemplo 184) se obtuvo con un rendimiento del 44% y se caracterizó del siguiente modo: Rf = 0,35 (MeOH / Et3N / CH_{2}Cl_{2} = 4/2/100); UV (MeOH / H_{2}O, nm): 216, 297, 412; MS (m/z): 479 ([M-3HCl+H]+, 100).

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Ejemplos 185 a 187

Síntesis de las 2-amino-4-(N-sustituido-piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridinas

Al repetir el procedimiento experimental de los ejemplos 64 a 66 y 133 a 162 se obtuvieron los siguientes tres compuestos como unos polvos de color amarillo:

-: la 2-amino-4-[4-trifluorometil-2-nitro-fenil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 185) se obtuvo a partir de la 1-(4-trifluorometil-2-nitro-fenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS m/z (%) 557 ([M+H]+, 100);

-: la 2-amino-4-[2-trifluorometil-4-nitro-fenil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 186) se obtuvo a partir de la 1-(2-trifluorometil-4-nitro-fenil) piperazina y se caracterizó del siguiente modo: MS m/z (%) 557 ([M+H]+, 100); y

-: la 2-amino-4-[2-(piperazin-1-il)-ácido acético N-(2-tiazolil)-amida-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina (ejemplo 187) se obtuvo a partir de la 2-(piperazin-1-il)-ácido acético N-(2-tiazolil)-amida y se caracterizó del siguiente modo: MS m/z (%) 508 ([M+H]+, 100).

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Ejemplo 188 Ensayo de la reacción de linfocitos mixtos

En primer lugar se disolvieron los derivados de la pteridina (10 mM) en sulfóxido de dimetilo (al que de ahora en adelante se hará referencia como DMSO) y a continuación se diluyeron en medio de cultivo antes de utilizarlas en los siguientes experimentos in vitro. El medio de cultivo disponible comercialmente consistía en RPMI-1640 + suero fetal de ternera (FCS) al 10%. Algunos derivados de la pteridina descritos en los ejemplos anteriores (tal como se indica en la tabla 1) se analizaron en el siguiente ensayo de la reacción de linfocitos mixtos (MLR).

Las células mononucleares de la sangre de la circulación general (a las que de ahora en adelante se hará referencia como PBMC) se aislaron a partir de sangre de la circulación general heparinizada mediante centrifugación por gradiente de densidad sobre Lymphoprep (Nycomed, Maorstua, Noruega). Las PBMC alógenas o linfocitos B humanos transformados mediante el virus de Epstein-Barr [disponible comercialmente con el nombre comercial de RPMI1788 (denominación ATCC: CCL156)] que expresan intensamente los antígenos B7-1 y B7-2 se utilizaron como células estimulantes tras la irradiación con 30 Gy. Se realizó la MLR en pocillos por triplicado. Tras 5 días de incubación a 27ºC, se añadió 1 \muCi de [3H]-timidina a cada recipiente. Tras 16 horas adicionales de incubación se cultivaron las células y se realizó el recuento en con contador \beta. La inhibición de la proliferación por parte de un compuesto (fármaco) descrita en algunos de los ejemplos previos se cuantificó utilizando la fórmula

10

en la que cpm representa los recuentos por minuto de la timidina. Los expertos en la materia contemplan el ensayo de la MLR como un análogo in vitro del rechazo del trasplante debido a que se basa en el reconocimiento de los antígenos principales de histocompatibilidad alógena de los leucocitos estimulantes, mediante los linfocitos respondedores.

La siguiente Tabla 1 presenta los valores de la CI_{50} de los diversos derivados de la pteridina en el ensayo de la MLR. Los valores de la CI_{50} representan la concentración mínima del derivado de la pteridina (expresado en pmoles/l) que provoca una aducción del 50% de la MLR.

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TABLA 1

11

TABLA 1 (continuación)

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12

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Ejemplo 189 Ensayo del TNF-\alpha

Las células mononucleares de la sangre de la circulación general (a las que de ahora en adelante se hará referencia como PBMC), como respuesta a la estimulación mediante lipopolisacáridos (a los que de ahora en adelante se hará referencia como LPS), una endotoxina de bacterias gramnegativas, producen diversas quimiocinas, en particular el TNF-\alpha rumano. La inhibición de la activación de las PBMC se puede determinar mediante el nivel de reducción del TNF-\alpha por parte de las PBMC como respuesta a la estimulación por LPS.

La determinación de dicha inhibición se realizó del siguiente modo: se aislaron PBMC de sangre de la circulación general heparinizada mediante centrifugación por gradiente de densidad sobre Lymphoprep (Nycomed, Maorstua, Noruega). A continuación se añadieron LPS a la suspensión de PMBC en un medio completo (106 células / ml) hasta una concentración final de 1. \mug/ml. El derivado de la pteridina a analizar se añadió a distintos concentraciones (0,1 \muM, 1 \muM y 10 \muM) y se incubaron las células a 37ºC durante 72 horas en CO_{2} al 5%. Se recogieron los sobrenadantes y se determinaron las concentraciones de TNF-\alpha con el anticuerpo anti-TNF-\alpha en una prueba ELISA (prueba de inmunoabsorción enzimática) de tipo intercalado (Duo Set ELISA de TNF-\alpha humano, disponible comercialmente en R&D Systems, Reino Unido). La lectura colorimétrica de la prueba ELISA se realizo mediante un lector de placas Multiskan RC (disponible comercialmente en ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm). Se realizó el análisis de los datos con el software Ascent 2.6. (también de ThermoLabsystems, Finland): se trazó una curva normal (TNF-\alpha humano recombinante) y se determinó la cantidad (\mug/ml) de cada muestra en la curva
normal.

\newpage

Se calculó el % de inhibición de la producción del TNF-\alpha humano por parte de los derivados de la pteridina de la presente invención (fármacos) utilizando la fórmula:

101

La siguiente tabla 2 presenta los valores de la CI_{50} (expresados en \muM) de los derivados de la pteridina analizados en el ensayo del TNF-\alpha.

TABLA 2

13

TABLA 2 (continuación)

14

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Ejemplo 190 Protección contra una dosis letal de TNF-\alpha

Se realizó un modelo de choque provocado por TNF-\alpha en machos de ratones C57BU6 del siguiente modo. Se administró a los animales del grupo de control por vía intravenosa una dosis letal de TNF-\alpha (10 \mug) por la cola. Los animales del grupo de ensayo recibieron tres inyecciones intraperitoneales del derivado de la pteridina del ejemplo 17 (20 mg/kg/día) 48 horas, 24 horas e inmediatamente antes, respectivamente, de una inyección intravenosa de TNF-\alpha (10 \mug).

Se realizó el seguimiento de la temperatura corporal, un signo clínico del choque provocado por el TNF, durante 40 horas en los ratones de control y en los ratones a los que se administró el derivado de la pteridina del ejemplo 17: la temperatura corporal de los ratones de control disminuyó significativamente cuando se compara con los ratones que recibieron el compuesto a analizar del ejemplo 17.

Además, los cinco ratones del grupo de control murieron en 40 horas, el índice de supervivencia (80%) de los ratones que recibieron el derivado de la pteridina del ejemplo 17 además de la dosis de TNF-\alpha resultó bastante sustancial.

Ejemplo 191 Inhibición de la metástasis de las células de melanoma en ratones

Se inyectaron ratones C57BU6 con 1.5 x 106 B16BL/6 células de melanosarcoma por vía subcutánea en las patas y se separaron, tres días más tarde, en cuatro grupos:

\sqbullet: un grupo de control 1 de 6 ratones recibió únicamente un excipiente 3 veces por semana;

\sqbullet: un grupo de control 2 de 5 ratones recibió una dosis letal de TNF-\alpha (15 \mug, por vía subcutánea) 3 veces por semana;

\sqbullet: un grupo de control 3 recibió el derivado de la pteridina del ejemplo 17 solo 3 veces por semana a 20 mg/kg;

\sqbullet: un grupo de control 4 de 7 ratones recibi5 por vía intraperitoneal el derivado de la pteridina del ejemplo 17 a una dosis de 20 mg/kg en los días 3, 4 y 5. Se administró asimismo TNF (15 \mug, por vía subcutánea) en el día 5. Dicho tratamiento combinado del TNF con el derivado de la pteridina del ejemplo 17 se continuó durante 2 semanas.

Los datos del tamaño tumoral (el tamaño de los tumores se determinó como el diámetro mayor multiplicado por el diámetro menor) demuestran que el tratamiento combinado del grupo 4 provoca una reducción significativa del tamaño del tumor (120 mm^{2}) en comparación con el grupo de control (tamaño del tumor: 440 mm^{2}). La reducción del tamaño del tumor también se produce en los ratones del grupo 3, a pesar de que en un menor grado
(198 mm^{2}).

Todos los ratones del grupo de control 2 murieron en los primeros días del tratamiento, mientras que la mortalidad de los ratones del grupo 4 resultó de 3/7.

Al final del experimento, se estudió macroscópicamente la presencia de metástasis maligna en los ganglios linfáticos inguinales y/o paraaórticos en todos los grupos de ratones que presentaban tumores.

Las proporciones de ratones con metástasis fueron:

-: 4/5 ratones en el grupo de control 1,

-: 0/4 ratones en el grupo 4, y

-: 2/4 en el grupo 3.

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Ejemplo 192 Ensayo de la IL-1 \beta

Las células mononucleares de la sangre de la circulación general (a las que de ahora en adelante se hará referencia como PBMC), como respuesta a la estimulación mediante lipopolisacáridos (a los que de ahora en adelante se hará referencia como LPS), una endotoxina de bacterias gramnegativas, producen diversas quimiocinas, en particular la IL-1 \beta humana. La inhibición de la activación de las PBMC se puede determinar mediante el nivel de reducción de la IL-1 \beta por parte de las PBMC como respuesta a la estimulación por LPS.

La determinación de dicha inhibición se realizó del siguiente modo: se aislaron PBMC de sangre de la circulación general heparinizadamediante centrifugación por gradiente de densidad sobre Lymphoprep (Nycomed, Maorstua, Noruega). A continuación se añadieron LPS a la suspensión de PMBC en un medio completo (106 células / ml) hasta una concentración final de 1 \mug/ml. El derivado de la pteridina a analizar se añadió a distintos concentraciones (0,1 \muM, 1 \muM y 10 \muM) y se incubaron las células a 37ºC durante 72 horas en 002 al 5%. Se recogieron los sobrenadantes y se determinaron las concentraciones de IL-1 \beta con el anticuerpo anti-IL-1 \beta en una prueba ELISA de tipo intercalado. La lectura colorimétrica de la prueba ELISA se realizo mediante un lector de placas Multiskan RC (disponible comercialmente en ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm). Se realizó el análisis de los datos con el software Ascent 2.6. (también de ThermoLabsystems, Finland): se trazó una curva normal (IL-1 \beta humana recombinante) y se determinó la cantidad (pg/ml) de cada muestra en la curva
normal.

\newpage

Se calculó el % de inhibición de la producción de la IL-1 \beta humana por parte de los derivados de la pteridina de la presente invención (fármacos) utilizando la fórmula:

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15

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La siguiente tabla 3 presenta los valores de la CI_{50} (expresados en \muM) de los derivados de la pteridina analizados en el ensayo de la IL-1 \beta.

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TABLA 3

16

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es solamente para conveniencia de los lectores. Esto ns forma parte de la Patente Europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado en comprobar las referencias, no se puede excluir que existan errores u omisiones y la EPo no tiene responsabilidad en este aspecto.

Documentos de patente citados en la descripción

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\bullet GB 763044 A [0004]: \bullet EP 5749013 A [0006]

\bullet US 2512572 A [0004] [0010]: \bullet WO 0232507 A [0008]

\bullet US 2581889 A [0004] [0078]: \bullet WO 0039129 A [0035]

\bullet US 2665275 A [0004]: \bullet WO 01211319 A [0035]

\bullet US 2667486 A [0004]: \bullet US 5665772 A [0104]

\bullet US 2940972 A [0004] [0004]: \bullet US 5780462 A [0104]

\bullet US 3081230 A [0004]: \bullet US 6440991 B [0104]

\bullet US 5047405 A [0004]: \bullet US 6331547 B [0104]

\bullet EP 362645 A [0014]

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Literatura sw no patentes citadas en la descripción

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\bulletTensid-Taschenbuch. Hanser Verlag, 1981 [0136)

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Claims

1. Derivado de la pteridina que presenta la fórmula general (I):

17

en la que:

- R_{5} es un grupo representado por la fórmula general (II):

18

en la que:

19

-: n es 0, 1 ó 2;

-: R_{1} es un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo amino sustituido, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-10}, dialquilaminoalquilo, alquilo heterocíclico sustituido, alquilo acilo sustituido, alquilo tioacilo sustituido, alquilamido sustituido, alquiltioamido sustituido, alquilo carboxilato sustituido, alquilo tiocarboxilato sustituido, (acilamino sustituido) alquilo, heterocíclico, ésteres de ácido carboxílico, \omega-cianoalquilo, \omega-ésteres alquílicos de ácido carboxílico, haloalquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, en los que la parte arilo de cada uno de dichos radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende los grupos halógeno, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, haloalquilo C_{1-7}, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C_{1-7}, cicloalcoxi C_{3-10}, ariloxi, arilalquiloxi, oxiheterocíclico, alquiloxi heterocíclico sustituido, tioalquilo C_{1-7}, tiocicloalquilo C_{3-10}, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio heterocíclico sustituido, formilo, sulfamida, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ésteres o ácidos carboxílicos, alquilamino, cicloalquilamino, aiquenilamino, cicloalquenilamino, aiquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hyidroxialquilamino, mercaptoalquilamino y amino heterocíclico;

-: R_{3} es hidrógeno;

-: R_{4} es amino;

y/o sales de adición y/o estereoisómeros y/o mono- o di-N-óxidos de los mismos y/o solvatos de lo mismos y/o derivados de la dihidro- o tetrahidropteridina de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Derivado de la pteridina según la reivindicación 1, en el que R_{5} es un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en los grupos piperazin-1-ilo, 2-metilpiperazin-1-ilo, 2-fenilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo y 2,5-dimetilpiperazin-1-ilo, encontrándose dicho grupo sustituido en su posición 4 con un sustituyente R_{1} que presenta un grupo funcional (oxo) carbonilo o (tioxo) tiocarbonilo o sulfonilo.

3. Derivado de la pteridina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R_{5} es un grupo piperazin-1-ilo sustituido en su posición 4 con un sustituyente R_{1}, en el que R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en:

-: COR_{8} en el que R_{8} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos hidrógeno; alquilo C_{1-7}; cicloalquilo C_{3-10}, arilo opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-7}, ciano y alcoxi C_{1-7}; heterociclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos; arilalquilo; ariloxialquilo; arilalcoxialquilo; alcoxialquilo; arilalcoxi; ariloxi; arilalquenilo; alquilo heterociclico sustituido; alquilamino y arilamino,

-: CSR_{9}, en el que R_{9} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos alquilamino y ariloxi,

-: SO_{2}R_{10}, en el que R_{10} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos arilo y arilalquilo, y

-: R_{11}, en el que R_{11} se selecciona de entre el grupo que consiste en los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, alcoxialquil, alquilo heterociclico sustituido, cicloalquilalquilo C_{3-10}, heterociclico, cicloalquilo C_{3-10}, dialquilaminoalquilo, ariloxialquilo, \omega-cianoalquilo, \omega-carboxilatoalquilo y carboxamidoalquilo.

4. Derivado de la pteridina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

- la 2-amino-4-(N-acetilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-propionil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-hexanoil)-piperazin-1-i]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-benzoilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(4-clorobenzoil)]piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-2-tiofenecarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-dietilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-hidrocinamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(4-cianobenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-fenoxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-4-butilbenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-isonicotinoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-diisopropilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(4-pentoxibenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(3-metoxibenzoil)piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-furoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-benciloxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-(p-clorofenoxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-ciclohexilcarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-fenilsulfonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-p-fluorobenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-2-tiofenacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-cinamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-1-pirrolidinilcarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-difenilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2,6-dicloro-5-fluoro-nicotinoil)]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-metoxiacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-metoxibenzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-bencilsulfonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(3,4-diclorobenzoil)-piperain-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(4-clorofenilacetil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-(1-naftoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(3-furoilcarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-benciloxicarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-dimetiltilocarbamoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-fenoxicarbonil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-fenoxitiocarbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-(S)-amino-3-fenilpropionil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-[2-(S)-amino-3-(4-hidroxifenil)propionil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(pirrolidin-2-(S)-il)carbonil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[[N-2-(S)-amino-3-(indol-2-il)propionil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N fenoxiacetil)-homopiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-4-metil-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(N-4-metoxi-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-metoxi)-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(4-cloro)-fenoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-isobutoxi-carbonil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-cloro)-fenoxi-carbonil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-metoxi)-etoxi-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(2-naftoxi)-carbonil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-fenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-4-fluorofenil-carbamoil]-piperazin-1-il)]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-4-metilfenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-4-cianofenilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-3-metilfenilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-bencilcarbamoil-piperaz:in-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-4-fluorobencilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-3-tienilcarbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-2-(2-tienil)etilcarbamoil-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina,:

- la 2-amino-4-[(N-butil-carbamoil-piperazin-1-il)]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-aminoacetill-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-[2-(S),4-diamino-4-oxobutanoil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-[4-(metoxicarbonil)benzoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-[4-(dimetilamino)acetil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(4-amino-4-oxo-butanoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-(3-carboxipropanoil)-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[N-[4-(carboxi)benzoil]-piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-metil-N-fenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-etil-N-fenil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-metil-N-tolil-carbamoil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(2-metoxietil)piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-ciclohexilmetil)piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-ciclopentilpiperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-butilpiperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-isopropilpiperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(2-dietilaminoetil)-piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(2-diisopropilaminoetil)-piperazino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(2-morfolino-4-il-etil)-piperazino)-6-(3,4-dimetofenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(4-[2-(piperazin-1-il)-acetil]-morfolino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(4-[2-(piperazin-1-il)-acetil]-pirrolidino)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(2-[piperazin-1-il]-ácido acético N-metil N-fenil amida)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(2-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido propiónico)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(3-(piperazin-1-il)-éster etilico del ácido propiónico)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(2-(piperazin-1-il)-éster etílico del ácido acético)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(3-metil-bencil)piperazinil)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-[(2,6-diclorobencil)piperazin-1-il]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-fluorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-clorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-metilbencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((2-fluorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(piperonil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-terc-butilbencil)piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-piridil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((2-piridil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((2-pirimidinil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((3-metoxifenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(3-fenilpropil-piperazina)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((3-diclorofenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((1-feniletil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((2-(1-pirrolil)-etil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((2-fenoxietil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(1-(2-imidazol-1-il-etil-piperazina)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((3-piridil)-metil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-piridil)-metil)-piperazin-1-il))-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((1-naftilmetil)-piperazin-1-il-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-(N-fenetilpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((2-metoxifenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-metoxifenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-4-((4-clorofenil)-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(3-propionitril)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-(1,3)-dioxolan-2-il-etil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-etoxietil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(pent-3-il-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1-pentil-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1-isobutil-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((tetrahidrofurfuril)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il-metilpiperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-4-((3,5-diclorofenil)-piperazil-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((4-fluorofenil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((3,4-dimetilfenil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((3-metilfenil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((4-metilfenil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((2-piridil)metil-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(tiazol-2-il)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1-(1-metil-piperidin-3-il-metil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-((4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la sal de tricloruro de 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la sal de tricloruro de 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(3-dimetilaminopropil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la sal de tricloruro de 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-dipropilaminoetil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la sal de tricloruro de 2-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-(2-piperidin-1-11-etil)-piperazin-1-il) pteridina;

- la 2-amino-4-[2-trifluorometil-4-nitro-fenil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina; y

- la 2-amino-4-[2-(piperazin-1-il)-ácido acético N-(2-tiazolil)-amida]-6-(3,4-dimetoxifenil) pteridina.

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5. Composición farmacéutica que comprende como principio activo por lo menos un derivado de la pteridina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende uno o más fármacos biológicamente activos seleccionados de entre el grupo que consiste en los fármacos inmunodepresores y/o de ajuste de la respuesta inmunitaria, los fármacos antineoplásicos y los fármacos antivíricos.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además uno o más fármacos inmunodepresores seleccionado de entre el grupo que consiste en la ciclosporina A; Las xantinas sustituidas; la pentoxifilina; el daltrobán, el sirolimús, el tacrolimús; la rapamicina; la leflunomida; el ácido micofenólico y sales del mismo; esteroides corticoadrenales; la azatioprina, el brequinar; el gusperimús; la 6-mercaptopurina; la mizoribina; la cloroquina; la hidroxicloroquina; los anticuerpos monoclonales con propiedades inmunodepresoras; el etanercept; el infliximab; o el kineret.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además uno o más fármacos de ajuste de la respuesta inmunitaria seleccionados de entre el grupo que consiste en el acemanán, la amiprilosa, la bucilamina, el ditiocarbo sódico, el imiquimod, la inosina pranobex, el interferón-\beta, el interferón-\gamma, el lentinano, el levamisol, el pidotimod, la romurtida, la platonina, el procodazol, el propagermanio, la timomodulina, la timopentina y el ubenimex.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además uno o más fármacos antineoplásicos seleccionados de entre el grupo que consiste en los alcaloides, Los agentes alquilizantes, los sulfonatos alquílicos, las aziridinas, las etileniminas, las metilmelaminas, la mostaza nitrogenada y las nitrosoureas, los antibióticos, los antimetabolitos, los análogos del ácido fólico, los análogos de las purinas, los análogos de las pirimidinas, enzimas, interferón y complejos de platino.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además uno o más fármacos antivíricos seleccionados de entre el grupo que consiste en los inhibidores enzimáticos retrovíricos, los inhibidores HIV-1 IN, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, la zidovudina, la lamivudina, la didanosina, la estavudina, la zalcitabina, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, la nevirapina, la delavirdina, el foscamet sódico, los inhibidores de la proteasa del HIV-1, el saquinavir, el ritonavir, el inlinavir, el nelfinavir, el aciclovir, el cidofovir, la citarabina, la edoxudina, el famoiclovir, la floxuridina, el ganciclovir, la idoxuridina, el penciclovir, la sorivudina, la trifluridina, el valaciolovir, la vidarabina, el ketoxal, la metisazona, la moroxidina, la podofilotoxina, la ribavirina, la rimantadina, la estalimicina, el estatolón, la tromantadina y el ácido xenazoico.