BR112018005625B1 - Compostos derivados de quinolina, piridopirazina, naftiridina e quinazolinona, composições farmacêuticas que os compreende e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE QUINOLINA, PIRIDOPIRAZINA, NAFTIRIDINA E QUINAZOLINONA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDE E USO DOS MESMOS. A invenção refere-se a novos compostos derivados de quinolina, piridopirazina, naftiridina e quinazolinona, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, a processos para a preparação dos referidos compostos e ao uso dos referidos compostos no tratamento de doenças, p. ex., câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A invenção refere-se a novos compostos derivados de qui- nolina, piridopirazina, naftiridina e quinazolinona, com composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, com processos para a preparação dos referidos compostos e com o uso dos referidos compostos no tratamento de doenças, p.ex., câncer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0002] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, são pro porcionados compostos da fórmula (I):

[0003] incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimica- mente isomérica da mesma, em que

[0004] X1 é CH, X2 é CH; X3 é CH e X4 é C (a);

[0005] X1 é N, X2 é CH, X3 é N e X4 é C (b);

[0006] X1 é N, X2 é CH, X3 é CH e X4 é C (c); ou

[0007] X1 é CH, X2 é CH; X3 é C(=O) e X4 é N (d);

[0008] e em que a linha pontilhada representa uma ligação no ca- so de (a), (b) e (c) e em que a linha pontilhada está ausente no caso de (d);

[0009] n representa um número inteiro igual a 1 ou 2;

[00010] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-6, hidroxialquilaC1-6, al- quilaC1-6 substituída por -C(=O)NHCH3 ou alquilaC1-6 substituída por - S(=O)2-alquilaC1-4;

[00011] R2a representa hidrogênio, flúor ou cloro;

[00012] R2b representa metóxi ou hidroxila;

[00013] R2c representa metóxi ou hidroxila;

[00014] R3 representa hidrogênio, alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6 ou al- quilaC1-2 substituída por cicloalquilaC3-6;

[00015] R4 representa hidrogênio, metila ou etila;

[00016] os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou sol- vatos.

[00017] Em uma modalidade, são proporcionados compostos da fórmula (Ia):

[00018] incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimica- mente isomérica da mesma, em que

[00019] n representa um número inteiro igual a 1 ou 2;

[00020] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-6, hidroxialquilaC1-6, alquilaC1-6 substituída por -C(=O)NHCH3 ou alquilaC1-6 substituída por - S(=O)2-alquilaC1-4;

[00021] R2a representa hidrogênio, flúor ou cloro;

[00022] R2b representa metóxi ou hidroxila;

[00023] R2c representa metóxi ou hidroxila;

[00024] R3 representa hidrogênio, alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6 ou alquilaC1-2 substituída por cicloalquilaC3-6;

[00025] R4 representa hidrogênio, metila ou etila;

[00026] os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou sol vatos.

[00027] Em uma modalidade são proporcionados compostos da fórmula (Ib):

[00028] incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimica- mente isomérica da mesma, em que

[00029] n representa um número inteiro igual a 1 ou 2;

[00030] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-6, hidróxialquilaC1-6, al- quilaC1-6 substituída por -C(=O)NHCH3 ou alquilaC1-6 substituída por - S(=O)2-alquilaC1-4;

[00031] R2a representa hidrogênio, flúor ou cloro;

[00032] R2b representa metóxi ou hidroxila;

[00033] R2c representa metóxi ou hidroxila;

[00034] R3 representa hidrogênio, alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6 ou al- quilaC1-2 substituída por cicloalquilaC3-6;

[00035] R4 representa hidrogênio, metila ou etila;

[00036] os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou sol- vatos.

[00037] Em uma modalidade são proporcionados compostos da fórmula (Ic):

[00038] incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimica- mente isomérica da mesma, em que

[00039] n representa um número inteiro igual a 1 ou 2;

[00040] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-6, hidroxialquilaC1-6, al- quilaC1-6 substituída por -C(=O)NHCH3 ou alquilaC1-6 substituída por - S(=O)2-alquilaC1-4;

[00041] R2a representa hidrogênio, flúor ou cloro;

[00042] R2b representa metóxi ou hidroxila;

[00043] R2c representa metóxi ou hidroxila;

[00044] R3 representa hidrogênio, alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6 ou al- quilaC1-2 substituída por cicloalquilaC3-6;

[00045] R4 representa hidrogênio, metila ou etila;

[00046] os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou sol- vatos.

[00047] Em uma modalidade são proporcionados compostos da fórmula (Id):

[00048] incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimica- mente isomérica da mesma, em que

[00049] n representa um número inteiro igual a 1 ou 2;

[00050] R1 representa hidrogênio, alquilaC1-6, hidroxialquilaC1-6, al- quilaC1-6 substituída por -C(=O)NHCH3 ou alquilaC1-6 substituída por - S(=O)2-alquilaC1-4;

[00051] R2a representa hidrogênio, flúor ou cloro;

[00052] R2b representa metóxi ou hidroxila;

[00053] R2c representa metóxi ou hidroxila;

[00054] R3 representa hidrogênio, alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6 ou al- quilaC1-2 substituída por cicloalquilaC3-6;

[00055] R4 representa hidrogênio, metila ou etila;

[00056] os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou sol- vatos.

[00057] WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO2004/030635, WO2008/141065, WO2011/026579, WO2011/028947, WO2007/003419, WO00/42026, WO2012/154760, WO2011/047129, WO2003/076416, WO2002/096873, WO2000/055153, EP548934, US4166117, WO2011/135376, WO2012/073017, WO2013/061074, WO2013/061081, WO2013/061077, WO2013/061080, WO2013/179034, WO2013/179033, WO2014/174307, WO2015/144803, WO2015/144804, WO2015/144808 que divulgam cada uma séries de derivados de heterociclila.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00058] A não ser que o contexto indique de outro modo, as referências à fórmula (I) em todas as seções deste documento (incluindo os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas (p.ex., Ia, Ib, Ic, Id), subgrupos, preferências, modalidades e exemplos como definidos aqui.

[00059] O prefixo “Cx-y” (onde x e y são números inteiros) como usado aqui se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquilaC1-6 contém de 1 a 6 átomos de carbo no, um grupo cicloalquilaC3-6 contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxialquilaC1-6 contém de 1 a 6 átomos de carbono, e assim por diante.

[00060] O termo “alquilaC1-2”, “alquilaC1-4” ou “alquilaC1-6” como aqui usado como grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo de hi- drocarbonetos saturado linear ou ramificado contendo 1 ou 2 ou de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem meti- la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e similares.

[00061] O termo “cicloalquilaC3-6” como usado aqui se refere a um radical de hidrocarbonetos monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila.

[00062] O termo “hidroxialquilaC1-4” ou “hidroxialquilaC1-6” como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquilaC1-4 ou alquilaC1-6 como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio estão substituídos por um grupo hidroxila. Os termos “hidroxialquilaC1-4” ou “hidroxialquilaC1-6” incluem portanto mono-hidroxialquilaC1-4, mono-hidroxialquilaC1-6 e também poli- hidroxialquilaC1-4 e poli-hidroxialquilaC1-6. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo hidroxila, logo, a hidroxialquilaC1-4 ou hidroxialquilaC1-6 pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e similares.

[00063] Sempre que usado anteriormente ou doravante que os substituintes podem ser selecionados cada um independentemente de uma lista de numerosas definições, todas as combinações possíveis que sejam quimicamente possíveis são pretendidas.

[00064] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), n representa um número inteiro igual a 1.

[00065] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), n representa um número inteiro igual a 2.

[00066] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R1 representa hidrogênio ou alquila C1-6, em particular alquilaC1-6, mais em particular metila.

[00067] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R1 representa hidrogênio.

[00068] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2a representa hidrogênio ou flúor.

[00069] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2a representa hidrogênio.

[00070] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2a representa flúor.

[00071] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2a representa flúor ou cloro, em particular flúor.

[00072] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2b representa metóxi.

[00073] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2b representa hidróxi.

[00074] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2c representa metóxi.

[00075] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2c representa hidróxi.

[00076] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2b representa metóxi e R2c representa hidroxila.

[00077] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2b representa hidroxila e R2c representa metóxi.

[00078] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2be R2c representam ambos metóxi.

[00079] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R2be R2c representam ambos hidroxila.

[00080] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R3 representa hidrogênio.

[00081] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R3 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila.

[00082] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R4 representa hidrogênio.

[00083] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), um ou mais dos seguintes, em particular todos os seguintes, se aplicam:

[00084] n representa um número inteiro igual a 1;

[00085] R1 representa hidrogênio ou alquilaC1-6, em particular alqui- laC1-6, mais em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila;

[00086] R2a representa hidrogênio ou flúor;

[00087] R2b representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[00088] R2c representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[00089] R3 representa alquilaC1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila;

[00090] R4 representa hidrogênio.

[00091] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), n re-presenta um número inteiro igual a 2.

[00092] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), n re-presenta um número inteiro igual a 1.

[00093] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R1 representa hidrogênio.

[00094] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R1 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila.

[00095] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2a representa hidrogênio.

[00096] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2a representa flúor ou cloro, em particular flúor.

[00097] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2b representa metóxi.

[00098] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2b representa hidróxi.

[00099] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2c representa metóxi.

[000100] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2c representa hidróxi.

[000101] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2b representa metóxi e R2c representa hidroxila.

[000102] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2b representa hidroxila e R2c representa metóxi.

[000103] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2b e R2c representam ambos metóxi.

[000104] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R2b e R2c representam ambos hidroxila.

[000105] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R3 representa hidrogênio.

[000106] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R3 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila.

[000107] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (I), R4 representa hidrogênio.

[000108] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), um ou mais dos seguintes, em particular todos os seguintes, se aplicam:

[000109] n representa um número inteiro igual a 1;

[000110] R1 representa hidrogênio ou alquilaC1-6, em particular alqui- laC1-6, mais em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila;

[000111] R2a representa hidrogênio ou flúor, em particular hidrogênio;

[000112] R2b representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000113] R2c representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000114] R3 representa alquilaC1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila;

[000115] R4 representa hidrogênio.

[000116] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), n representa um número inteiro igual a 2.

[000117] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), n representa um número inteiro igual a 1.

[000118] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R1 representa hidrogênio.

[000119] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R1 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila.

[000120] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2a representa hidrogênio.

[000121] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2a representa flúor ou cloro, em particular flúor.

[000122] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2b representa metóxi.

[000123] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2b representa hidróxi.

[000124] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2c representa metóxi.

[000125] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2c representa hidróxi.

[000126] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2b representa metóxi e R2c representa hidroxila.

[000127] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2b representa hidroxila e R2c representa metóxi.

[000128] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2b e R2c representam ambos metóxi.

[000129] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R2b e R2c representam ambos hidroxila.

[000130] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R3 representa hidrogênio.

[000131] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R3 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila.

[000132] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ia), R4 representa hidrogênio.

[000133] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), um ou mais dos seguintes, em particular todos os seguintes, se aplicam:

[000134] n representa um número inteiro igual a 1;

[000135] R1 representa hidrogênio ou alquilaC1-6, em particular alqui- laC1-6, mais em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila;

[000136] R2a representa hidrogênio ou flúor;

[000137] R2b representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000138] R2c representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000139] R3 representa alquilaC1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila;

[000140] R4 representa hidrogênio.

[000141] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), n representa um número inteiro igual a 2.

[000142] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), n representa um número inteiro igual a 1.

[000143] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R1 representa hidrogênio.

[000144] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R1 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila.

[000145] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2a representa hidrogênio.

[000146] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2a representa flúor ou cloro, em particular flúor.

[000147] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2b representa metóxi.

[000148] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2b representa hidróxi.

[000149] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2c representa metóxi.

[000150] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2c representa hidróxi.

[000151] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2b representa metóxi e R2c representa hidroxila.

[000152] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2b representa hidroxila e R2c representa metóxi.

[000153] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2b e R2c representam ambos metóxi.

[000154] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R2b e R2c representam ambos hidroxila.

[000155] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R3 representa hidrogênio.

[000156] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R3 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila.

[000157] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ib), R4 representa hidrogênio.

[000158] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), um ou mais dos seguintes, em particular todos os seguintes, se aplicam:

[000159] n representa um número inteiro igual a 1;

[000160] R1 representa hidrogênio ou alquilaC1-6, em particular alqui- laC1-6, mais em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila;

[000161] R2a representa hidrogênio ou flúor;

[000162] R2b representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000163] R2c representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000164] R3 representa alquilaC1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila;

[000165] R4 representa hidrogênio.

[000166] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), n representa um número inteiro igual a 2.

[000167] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), n representa um número inteiro igual a 1.

[000168] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R1 representa hidrogênio.

[000169] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R1 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila.

[000170] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2a representa hidrogênio.

[000171] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2a representa flúor ou cloro, em particular flúor.

[000172] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2b representa metóxi.

[000173] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2b representa hidróxi.

[000174] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2c representa metóxi.

[000175] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2c representa hidróxi.

[000176] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2b representa metóxi e R2c representa hidroxila.

[000177] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2b representa hidroxila e R2c representa metóxi.

[000178] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2b e R2c representam ambos metóxi.

[000179] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R2b e R2c representam ambos hidroxila.

[000180] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R3 representa hidrogênio.

[000181] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R3 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila.

[000182] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Ic), R4 representa hidrogênio.

[000183] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), um ou mais dos seguintes, em particular todos os seguintes, se aplicam:

[000184] n representa um número inteiro igual a 1;

[000185] R1 representa hidrogênio ou alquilaC1-6, em particular alqui- laC1-6, mais em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila;

[000186] R2a representa hidrogênio ou flúor;

[000187] R2b representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000188] R2c representa metóxi ou hidroxila, em particular metóxi;

[000189] R3 representa alquilaC1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila ou isopropila, em particular isopropila;

[000190] R4 representa hidrogênio.

[000191] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), n representa um número inteiro igual a 2.

[000192] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), n representa um número inteiro igual a 1.

[000193] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R1 representa hidrogênio.

[000194] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R1 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em particular metila.

[000195] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2a representa hidrogênio.

[000196] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2a representa flúor ou cloro, em particular flúor.

[000197] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2b representa metóxi.

[000198] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2b representa hidróxi.

[000199] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2c representa metóxi.

[000200] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2c representa hidróxi.

[000201] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2b representa metóxi e R2c representa hidroxila.

[000202] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2b representa hidroxila e R2c representa metóxi.

[000203] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2b e R2c representam ambos metóxi.

[000204] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R2b e R2c representam ambos hidroxila.

[000205] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R3 representa hidrogênio.

[000206] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R3 representa alquila C1-6, em particular alquilaC1-4, ainda mais em parti cular metila ou isopropila, em particular isopropila.

[000207] Em uma modalidade, em um composto da fórmula (Id), R4 representa hidrogênio. Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como definido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguintes compos-tos:

[000208] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000209] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como defi- nido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguin- tes compostos:

[000210] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000211] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como definido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguintes compostos:

[000212] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000213] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como definido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguintes compostos:

[000214] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000215] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como definido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguin- tes compostos:

[000216] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000217] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como definido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguintes compostos:

[000218] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000219] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) como definido aqui é selecionado dos seguintes compostos ou é um dos seguintes compostos:

[000220] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um seu solvato.

[000221] Para evitar dúvidas é para ser entendido que cada preferência, modalidade e exemplo geral e específico para um substituinte pode ser combinado com cada preferência, modalidade e exemplo geral e específico para um ou mais, preferencialmente, todos os outros substituintes como definidos aqui e que todas tais modalidades estão abrangidas por este pedido.

Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)

[000222] Em esta seção, como em todas as outras seções deste pedido a não ser que contexto indique de outro modo, as referências à fórmula (I) incluem também todos os outros subgrupos e seus exemplos como definidos aqui.

[000223] Em geral, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação 1.Esquema 1

[000224] No Esquema 1, as seguintes condições de reação se aplicam:

[000225] 1: reação de um intermediário da fórmula (II) com formal- deído na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, a uma temperatura variando da temperatura ambiente até ao refluxo.

[000226] Em geral, os compostos da fórmula (I) em que

[000227] X1 é CH, X2 é CH; X3 é CH e X4 é C (a);

[000228] X1 é N, X2 é CH, X3 é N e X4 é C (b); ou

[000229] X1 é N, X2 é CH, X3 é CH e X4 é C (c); e em que

[000230] a linha pontilhada representa uma ligação, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (Ie), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 2. No Esquema 2, W1 e W2 representam grupos lábeis adequados, tais como por exemplo Cl, Br ou I; PG1 representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-butil-dimetilsilila; e PG2 representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila.Esquema 2

[000231] No Esquema 2, as seguintes condições de reação se apli cam:

[000232] 1: na presença de um reagente redutor adequado, tal como por exemplo hidreto de lítio e alumínio, em um solvente adequado, tal como por exemplo dietiléter, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo na gama de 0 °C até a temperatura ambiente;

[000233] 2: na presença de um agente desprotonante adequado, tal como por exemplo, hidreto de sódio, em um solvente adequado tal como por exemplo dimetilformamida;

[000234] 3: para compostos em que X1 é CH, X2 é CH; X3 é CH e X4 é C : na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo um catalisador de paládio, p.ex., acetato de paládio, um ligante adequado, tal como por exemplo rac-2,2'-bis-1,1'-binaftila, uma base adequada, tal como por exemplo, terc-butóxido de sódio, um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100 °C;

[000235] para compostos em que X1 é N, X2 é CH, X3 é N e X4 é C : na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, p.ex., 1-propanol, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100 °C;

[000236] para compostos em que X1 é N, X2 é CH, X3 é CH e X4 é C : na presença de uma base adequada, tal como por exemplo bis(trimetilsilil)amida, um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano, a uma temperatura ambiente, tal como por exemplo na gama de 0 °C até à temperatura ambiente;

[000237] 4: na presença de um agente desprotonante adequado, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida;

[000238] 5: na presença de um ácido adequado, tal como por exem plo ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, p.ex., metanol ou diclorometano;

[000239] 6: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano;

[000240] 7: na presença de um agente redutor adequado, tal como por exemplo triacetoxiboroidreto, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, p.ex., metanol.

[000241] É considerado como estando dentro do conhecimento do perito na técnica reconhecer em que condição e em que parte da molécula um grupo protetor pode ser apropriado. Por exemplo, grupo protetor no substituinte de R1 ou na fração de pirrazol; ou grupo protetor no substituinte de R3 ou no substituinte de R2a,b,c ou suas combinações. O perito é também considerado como sendo capaz de reconhecer o grupo protetor mais praticável, tal como por exemplo -C(=O)-O- alquilaCi-4 ouou O-Si(CH3)2(C(CH3)3) ou -CH2-O-CH2CH2- O-CH3.

[000242] A presente invenção compreende também compostos deu- terados. Estes compostos deuterados podem ser preparados por uso dos intermediários deuterados apropriados durante o processo de síntese.

[000243] Os compostos da fórmula (I) podem ser também convertidos uns nos outros através de reações ou transformações de grupos funcionais conhecidas na técnica.

[000244] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquilaC1-6 ou hidroxialquilaC1-6, por reação com alqui- laC1-6-W ou hidroxialquilaC1-6-W, em que W representa um grupo lábil adequado, tal como por exemplo halo, p.ex., bromo e similares, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila ou N,N-dimetilformamida.

[000245] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio podem ser também convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquilaC1-6-OH, por reação com W-alquilaC1-6-O- Si(CH3)2(C(CH3)3) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, seguido por uma reação de desproteção do grupo protetor silila por métodos conhecidos na técnica.

[000246] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio podem ser também convertidos em um composto da fórmula (I) em que Ri representa etila substituída por -S(=O)2-alquilaCi-4, por reação com alquilaC1-4-vinilsulfona, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, p.ex., metanol ou por reação com alquilaC1-4-2- bromoetilsulfona na presença de um agente desprotonante adequado, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida.

[000247] Os compostos da fórmula (I) em que R2b ou R2c representa -OCH3 podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R2b ou R2c representa -OH por reação com tribrometo de boro na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.

[000248] Os compostos da fórmula (I) em que R2b ou R2c representa -OH podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R2b ou R2c representa -OCH3 por reação com iodeto de metila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida.

[000249] Os intermediários da fórmula (II) podem ser preparados como descrito em WO2013/061074, WO2013/061077, WO2013/061080 e WO2014/174307.

[000250] Um aspecto adicional da invenção é um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido aqui, processo esse que compreende:

[000251] (i) reação de um composto da fórmula (II) com formaldeído na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, a uma temperatura ade-quada, tal como uma temperatura variando da temperatura ambiente até ao refluxo;

[000252] em que a linha pontilhada, X1, X2, X3, X4, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4 e n são como definidos aqui; e opcionalmente subsequentemente conversão de um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I).

Sais farmaceuticamente aceitáveis, Solvatos ou Derivados dos mesmos

[000253] Em esta seção, como em todas as outras seções deste pedido a não ser que contexto indique de outro modo, as referências à fórmula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências, modalidades e exemplos como definidos aqui.

[000254] A não ser que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular inclui também suas formas iônicas, sais, sol- vatos, isômeros, tautômeros, ésteres, profármacos, isótopos e formas protegidas, por exemplo, como discutido em baixo; preferencialmente, as suas formas iônicas ou sais ou tautômeros ou isômeros ou solva- tos; e, mais preferencialmente, as suas formas iônicas ou sais ou tautômeros ou solvatos, ainda mais preferencialmente, os seus sais ou tautômeros ou solvatos. Muitos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição ácida, em certos casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos tais sais estão dentro do escopo desta in-venção, e referências a compostos da fórmula (I) incluem as formas de sal dos compostos. Será apreciado que referências a “derivados” incluem referências às suas formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, profármacos, isótopos e formas protegidas.

[000255] De acordo com um aspecto da invenção é proporcionado um composto como definido aqui ou um seu sal, tautômero ou solvato. De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto como definido aqui ou um seu sal ou solvato. As referências a compostos da fórmula (I) e seus subgrupos como definidos aqui incluem dentro do seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros dos compostos.

[000256] As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farma- ceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al. (1977) ”Phar- maceutically Acceptable Salts”. J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser também preparados como formas intermediárias que podem ser depois convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, formam também parte da invenção.

[000257] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto progenitor que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais tais como métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Capa du- ra, 388 páginas, agosto 2002. Geralmente, tais sais podem ser prepa-rados por reação das formas ácidas ou básicas livres destes compostos com a base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente são usados meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.

[000258] Sais de adição ácida podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Exemplos de sais de adição ácida incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo consistindo em ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (p.ex., L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfôni- co, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canfórico, canfor- sulfônico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, ci- nâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, eta- nossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, D-glucônico, glucurônico (p.ex., D- glucurônico), glutâmico (p.ex., L-glutâmico), a-oxoglutário, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiónico, láctico (p.ex., (+)- L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (p.ex., naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2- naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L- tartárico, tiociânico, toluenossulfônico (p.ex., p-toluenossulfônico), un- decilênico e valérico, bem como aminoácidos acilados e resinas de permutas catiônicas.

[000259] Um grupo particular de sais consiste em sais formados a partir de ácidos acético, clorídrico, iodrídico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, benze- nossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanos- sulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glucurônico e lactobiônico. Outro grupo de sais de adição ácida inclui sais formados a partir de ácidos acético, adípico, ascórbi- co, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glucônico, glucurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.

[000260] Se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que possa ser aniônico, então, um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metais alcalinos tais como Na+ e K+, cá- tions de metais alcalinoterrosos tais como Ca2+ e Mg2+ e outros cátions tais como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íon amônio (i.e., NH4+) e íons amônio substituídos (p.ex., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).

[000261] Exemplos de alguns íons amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trome- tamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário comum é N(CH3)4+.

[000262] Onde os compostos da fórmula (I) contêm uma função de amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por reação com um agente alquilante de acordo com métodos bem conhecidos da pessoa perita. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) contendo uma função amina podem também formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina inclui também o N-óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (p.ex., um ácido peroxi- carboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser preparados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) no qual o composto de amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.

[000263] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo, com água (i.e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como usado aqui, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas nos látices de cristais do sólido cristalino. O termo “solvato” se destina a englobar solvatos tanto em fase de solução como isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e similares. Os compostos da invenção podem exercer seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.

[000264] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Podem ser importantes aos processos para a preparação de uma substância (p.ex., em relação à sua purificação, ao armazenamento da substância (p.ex., sua estabilidade) e à facilidade de manuseamento da substância e são frequentemente formados como parte das etapas de isolamento ou purificação de uma síntese química. Um perito na técnica pode determinar por meio de técnicas padrão e há muito usadas se um hidrato ou outro solvato se formou pelas condições de isolamento ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Exemplos de tais técnicas incluem análise termogravimétri- ca (TGA), calorimetria diferencial de varrimento (DSC), cristalografia de raios X (p.ex., cristalografia de raios X de cristal único ou difração de raios X em pó) e RMN em Estado Sólido (SS-RMN, também conhecida como RMN com Rotação em torno do Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas são tanto parte do estojo de ferramentas analítico padrão do químico perito como RMN, IR, HPLC e MS. Alternativamente, o perito pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente requerida para o solvato particular. Subsequentemente, os métodos padrão descritos acima podem ser usados para estabelecer se se haviam formado solvatos. Estão também englobados pela fórmula (II) quaisquer complexos (p.ex., complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos.

[000265] Além do mais, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfas (cristalinas) ou amorfas e como tal se destinam a estar incluídos no escopo da invenção.

[000266] Os compostos da fórmula (I) podem existir em um número de diferentes formas isoméricas geométricas e tautoméricas e referências a compostos da fórmula (I) incluem todas tais formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas isoméricas geométricas ou tautoméricas e somente uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras estão não obstante abrangidas pela fórmula (I). Outros exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas de ceto, enol e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado em baixo), imina/enamina, amida/álcool de imina, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.

[000267] Onde os compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais, e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, as referências a compostos da fórmula (I) incluem todas as suas formas isoméricas ópticas (p.ex., enantiômeros, epímeros e diasterei- sômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (p.ex., misturas racémicas) de dois ou mais isômeros ópticos, a não ser que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade óptica (i.e., como isô- meros + e - ou isômeros d e l) ou podem ser caracterizados em termos da sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114, e ver também Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por um número de técnicas incluindo cromatografia qui- ral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas do perito na técnica. Como uma alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados por formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)- mandélico, ácido (-)-málico e (-)-canforsulfônico, separação dos diaste- reoisômeros por cristalização diferencial e depois dissociação dos sais para dar o enantiômero individual da base livre.

[000268] Onde os compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enan- tiômeros pode exibir vantagens em relação ao outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico somente um de um par de enantiômeros, ou somente um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Conformemente, a invenção proporciona composições contendo um composto da fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, em pelo menos 55% (p.ex., pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da fórmula (I) está presente como um isômero óptico único (p.ex., enantiômero ou diastereoisôme- ro). Em uma modalidade geral, 99% ou mais da (p.ex., substancialmente toda a) quantidade total do composto da fórmula (I) pode estar presente como um isômero óptico único (p.ex., enantiômero ou diaste- reoisômero). Quando uma forma isomérica específica é identificada (p.ex., configuração S ou isômero E), isto significa que a referida forma isomérica está substancialmente isenta do(s) outro(s) isômero(s), i.e., a referida forma isomérica está presente em pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou mais da (p.ex., substancialmente toda a) quantidade total do composto da invenção.

[000269] Sempre que, anteriormente ou doravante, os compostos incluírem a seguinte ligação isto indica que o composto é um este- reoisômero único com configuração desconhecida ou uma mistura de estereoisômeros.

[000270] Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui dentro do seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui dentro do seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). Similarmente, as referências a carbono e oxigênio incluem dentro do seu escopo respectivamente 12C, 13C e 14C e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção, os compostos não contêm nenhuns isótopos radioativos. Tais compostos são preferenciais para uso terapêutico. Em outra modalidade, no entanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.

[000271] Ésteres tais como ésteres de ácido carboxílico e ésteres de acilóxi dos compostos da fórmula (I) transportando um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila estão também abrangidas pela fórmula (I). Em uma modalidade da invenção, a fórmula (I) inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) transportando um grupo hidroxila. Em outra modalidade da invenção, a fórmula (I) não inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) transportando um grupo hidroxila. Exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por -OC(=O)R, em que R é um substituinte de acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20 ou um grupo arila C5-20 , preferencialmente um grupo alquila C1-7. Exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas não estão limitados a, -OC(=O)CH3 (acetóxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, - OC(=O)Ph e -OC(=O)CH2Ph.

[000272] Por exemplo, alguns profármacos são ésteres do composto ativo (p.ex., um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Por “profármacos” se entende por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (I). Durante o metabolismo, o grupo éster é clivado para originar o fárma- co ativo. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos hidroxila no composto progenitor, com, onde apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto progenitor, seguida por desproteção se requerido.

[000273] Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem aminoalquilaC1-6 [p.ex., aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4- morfolino)etila); e acilóxi-alquilaC1-7 [p.ex., aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; 1-(1-metóxi-1-metil)etil- carboniloxietila; 1-(benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila; 1- isopropóxi-carboniloxietila; ciclo-hexil-carboniloximetila; 1-ciclo-hexil- carboniloxietila; ciclo-hexilóxi-carboniloximetila; 1-ciclo-hexilóxi- carboniloxietila; (4-tetra-hidropiranilóxi) carboniloximetila; 1-(4-tetra- hidropiranilóxi)carboniloxietila; (4-tetra-hidropiranil)carboniloximetila e 1-(4-tetra-hidropiranil)carboniloxietila]. Igualmente, alguns profármacos são ativados enzimaticamente para originar o composto ativo, ou um composto que, após reação química adicional, origina o composto ativo (por exemplo, como na terapia com profármacos de enzima dirigidos a antígenos (ADEPT), terapia com profármacos de enzima dirigidos a genes (GDEPT) e terapia com profármacos de enzima dirigidos a ligantes (LIDEPT), etc.). Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.

Proteínas Tirosina Cinases (PTK)

[000274] Os compostos da invenção descritos aqui inibem ou modulam a atividade de certas tirosina cinases, e logo os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados ou condições de doença mediados por essas tirosina cinases, em particular FGFR.

FGFR

[000275] A família dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) de receptores de proteínas tirosina cinases (PTK) regula uma diversa gama de funções fisiológicas incluindo mitogênese, cura de feridas, diferenciação e angiogênese de células e desenvolvimento. O cresci-mento tanto normal como maligno de células bem como proliferação são afetados por mudanças na concentração local de FGFs, moléculas sinalizadoras extracelulares que atuam como fatores autócrinos bem como parácrinos. A sinalização de FGF autócrinos pode ser particu-larmente importante na progressão de cânceres dependentes de hor-mônios esteroides até um estado independente de hormônios. Os FGFs e seus receptores são expressos a níveis aumentados em vários tecidos e linhas de células e se acredita que a sobre-expressão contribui para o fenótipo maligno. Além do mais, um número de oncogenes é homólogo de genes codificando receptores de fatores de crescimento, e existe um potencial de ativação aberrante de sinalização dependente de FGF no câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmao- logy and Therapeutics 2010 125: 1 (105-117); Korc M. et al. Current Cancer Drug Targets 2009 9: 5 (639-651)).

[000276] Os dois membros prototípicos são fator de crescimento de fibroblastos ácido (aFGF ou FGF1) e fator de crescimento de fibroblas- tos básico (bFGF ou FGF2), e, até à data, pelo menos vinte membros da família de FGF distintos foram identificados. A resposta celular aos FGFs é transmitida através de quatro tipos de receptores de fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR) de proteína tirosina-cinase trans- membranares de elevada afinidade numerados 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).

[000277] A disrupção da via de FGFR1 deve afetar a proliferação de células tumorais uma vez que esta cinase está ativada em muitos tipos de tumores adicionalmente à proliferação de células endoteliais. A so- bre-expressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumores tem sugerido um papel para estas moléculas na angiogênese tumoral.

[000278] Um estudo recente mostrou uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). Os CLCs são responsáveis por 10-15% de todos os cânceres da mama e, em geral, não têm expressão de p53 e Her2 enquanto retêm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação do gene de 8p12-p11.2 foi demostrada em ~50% de casos de CLC e foi mostrado que isto estava ligado a uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA dirigido contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que as linhas de células transportando esta amplificação eram particularmente sensíveis à ini-bição desta via de sinalização. O rabdomiossarcoma (RMS) é o sarcoma de tecidos moles pediátrico mais comum resultando provavelmente da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esquelética. O FGFR1 é sobre-expresso em tumores de rabdomios- sarcoma primários e está associado à hipometilação da ilha de CpG 5' e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. O FGFR1 tem sido também ligado a câncer de células escamosas, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer de células pequenas do pulmão, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tiroide, câncer do útero.

[000279] O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 tem elevada afinidade pelos fatores de crescimento de fibroblastos ácidos e/ou básicos, bem como pelos ligantes dos fatores de crescimento de queranócitos. O receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 propaga também os potentes efeitos osteogênicos de FGFs durante o crescimento e diferenciação de osteoblastos. Foi mostrado que mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2, levando a alterações funcionais complexas, induzem ossificação anormal de su-turas cranianas (craniossinostose), implicando um grande papel da sinalização de FGFR na formação de ligações intramembranosas. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada por ossificação prematura de suturas cranianas, a maioria dos casos está associada a mutações pontuais gerando ganho-de-função no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2. Adicionalmente, o rastreamento de mu-tações em pacientes com craniossinostoses sindrômicas indica que um número de mutações recorrentes de FGFR2 é responsável por formas graves da síndrome de Pfeiffer. Mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.

[000280] Várias anormalidades graves no desenvolvimento esquelético humano, incluindo síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, cútis girata de Beare-Stevenson e Pfeiffer estão associadas à ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2. A maioria dos, senão todos os, casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) é também causada por mutação de novo do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2, e foi recentemente mostrado que mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2 quebra uma das regras cardinais governando a especificidade de ligantes. Nomeadamente, duas formas de splice mutantes do receptor do fator de crescimento de fibroblastos, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a ca-pacidade de se ligarem a e serem ativadas por ligantes de FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligantes leva a sinalização aberrante e sugere que os fenótipos graves destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligantes ectópica do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2.

[000281] As aberrações genéticas do receptor de FGFR3 tirosina ci- nase tais como translocações cromossomais ou mutações pontuais resultam em receptores de FGFR3, constitutivamente ativos, ectopi- camente expressos ou desregulados. Tais anormalidades estão associadas a um subconjunto de mielomas múltiplos e em carcinoma da bexiga, hepatocelular, de células escamosas orais e carcinomas cervicais. Conformemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervicais. O FGFR3 é também sobre-expresso no câncer da bexiga, em particular câncer in- vasivo da bexiga. O FGFR3 é frequentemente ativado por mutação no carcinoma urotelial (UC). Expressão aumentada foi associada a mutação (85% de tumores mutantes mostraram expressão de elevado nível) mas também 42% de tumores sem atividade detectável mostraram sobre-expressão, incluindo muitos tumores invasivos dos músculos. O FGFR3 está também ligado ao câncer do endométrio e tiroide.

[000282] A sobre-expressão de FGFR4 foi ligada a prognóstico fraco em carcinomas tanto da próstata como da tiroide. Adicionalmente, um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado a inci-dência aumentada de cânceres do pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Adicionalmente foi também descoberto que uma forma truncada de FGFR4 (incluindo o domínio de cinase) estava presente em 40% de tumores da pituitária, mas não presente em tecido normal. A sobre-expressão de FGFR4 foi também observada em tumores do fígado, cólon e pulmão. O FGFR4 foi implicado no câncer colorretal e do fígado onde a expressão do seu ligante FGF19 é frequentemente elevada. O FGFR4 está também ligado a astrocitomas, rabdomiossarcoma.

[000283] As condições fibróticas são um grande problema médico resultando de deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose do fígado, glomerulonefri- te, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, bem como no processo natural de cura de feridas. Os mecanismos de fibrose pa-tológica não são totalmente entendidos, mas se pensa que resultam das ações de várias citocinas (incluindo fator de necrose tumoral (TNF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs, fator derivado de plaquetas (PDGF) e fator beta de crescimento transformante). (TGFβ) envolvido na proliferação de fibroblastos e na deposição de proteínas da matriz extracelular (incluindo colagênio e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função de tecidos e subsequente patologia.

[000284] Um número de estudos pré-clínicos demonstrou a sobrer- regulação de fatores de crescimento de fibroblastos em modelos pré- clínicos da fibrose cística. Foi relatado que TGFβl e PDGF estão en-volvidos no processo fibrogênico e trabalho publicado adicional sugere que a elevação de FGFs e consequente aumento na proliferação de fibroblastos pode ser em resposta a TGFβ1 elevado. O potencial bene-fício terapêutico de se visar o mecanismo fibrótico em condições tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente antifibrótico pirfenidona. A fibrose pulmonar idiopá- tica (também referida como Alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva envolvendo cicatrização do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões se tornam substituídos por tecido fibrótico, que se torna mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido de transferir oxigênio para a corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem falta de ar, tosse seca crônica, fatiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente grave com aproximadamente 50% de mortalidade após 5 anos.

[000285] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis no proporcionar de um meio de prevenção do crescimento ou indução de apoptose em tumores, particularmente por inibição da angiogênese. É, portanto, antecipado que os compostos provarão ser úteis no tratamento ou prevenção de disfunções proliferativas tais como cânceres. Em particular, tumores com mutantes ativantes de tirosina cinases re-ceptoras (RTK) ou sobrerregulação de tirosina cinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Os pacientes com mutantes ativantes de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas discutidas aqui podem também descobrir que o tratamento com inibidores de RTK é particularmente benéfico, por exemplo, pacientes com tumores, p.ex., tumores da bexiga ou cérebro, com a translocação FGFR3-TACC3.

Receptor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)

[000286] As doenças proliferativas crônicas são frequentemente acompanhadas por angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva a destruição de tecidos através da proliferação invasiva de vasos sanguíneos.

[000287] A angiogênese é geralmente usada para descrever o de-senvolvimento de vasos sanguíneos novos ou de substituição ou neo- vascularização. É um processo normal necessário e fisiológico pelo qual a vasculatura é estabelecida no embrião. A angiogênese não ocorre, em geral, na maioria dos tecidos adultos anormais, sendo as exceções locais de ovulação, menstruação e cura de feridas. Muitas doenças, no entanto, são caracterizadas por angiogênese persistente e não regulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem a articulação e destroem a cartilagem. Na diabetes (e em muitas doenças diferentes dos olhos), novos vasos invadem a mácula ou retina ou outras estruturas oculares e podem causar cegueira. O processo de aterosclerose foi ligado à angiogênese. Foi descoberto que o crescimento e metastização de tumores eram dependentes da angiogênese.

[000288] O reconhecimento do envolvimento da angiogênese em doenças importantes tem sido acompanhado por investigação para se identificarem e desenvolverem inibidores da angiogênese. Estes inibi-dores são geralmente classificados em resposta a alvos discretos na cascata de angiogênese, tais como ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas de degradação; migração de células endoteliais; proliferação de células endoteliais e formação de túbulos capilares. Portanto, a angiogênese ocorre em muitas etapas e estão a decorrer tentativas para se descobrirem e de- senvolverem compostos que funcionem para bloquear a angiogênese em estas várias etapas.

[000289] Existem publicações que ensinam que inibidores da angio- gênese, funcionando por diversos mecanismos, são benéficos em do-enças tais como câncer e metastização, doenças oculares, artrite e hemangioma.

[000290] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um poli- peptídeo, é mitogênico para células endoteliais in vitro e estimula res-postas angiogênicas in vivo. O VEGF foi também ligado a angiogênese inapropriada. Os VEGFR(s) são proteínas tirosina cinases (PTKs). As PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos em proteínas envolvidas na função de células regulando deste modo o crescimento, sobrevivência e diferenciação de células.

[000291] Três receptores de PTK para VEGF foram identificados: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdu- ção de sinal. VEGFR-2, que é uma PTK receptora transmembranar expressa principalmente em células endoteliais, tem particular interesse, A ativação de VEGFR-2 por VEGF é um passo crítico na via de transdução de sinal que inicia a angiogênese tumoral. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para as células tumorais e pode ser também sobrerregulada em resposta a certos estímulos. Um tal estímulo é a hipóxia, onde a expressão de VEGF é sobrerregulada em tecidos tanto tumorais como hospedeiros associados. O ligante de VEGF ativa VEGFR-2 por ligação ao seu local de ligação a VEGF extracelular. Isto leva à dimerização do receptor de VEGFRs e autofosforilação de resí-duos de tirosina no domínio de cinase intracelular de VEGFR-2. O do-mínio de cinase opera para transferir um fosfato de ATP para o resíduo de tirosina, proporcionando assim locais de ligação para proteínas de sinalização a jusante de VEGFR-2 levando em última instância à iniciação da angiogênese.

[000292] A inibição no local de ligação do domínio de cinase de VEGFR-2 bloquearia a fosforilação de resíduos de tirosina e serviria para perturbar a iniciação da angiogênese.

[000293] A angiogênese é um processo fisiológico de formação de novos vasos sanguíneos mediado por várias citocinas chamadas fatores angiogênicos. Embora o seu potencial papel patofisiológico em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado durante mais do que 3 décadas, a intensificação da angiogênese na leucemia linfocítica crônica (CLL) e outras disfunções hematológicas malignas tem sido reconhecida mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese tem sido documentado por vários métodos experimentais tanto na medula óssea como em linfonodos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogênese na patofisiologia desta doença não esteja ainda totalmente elucidado, dados experimentais sugerem que vários fatores angiogêni- cos desempenham um papel na progressão da doença. Foi também mostrado que marcadores biológicos da angiogênese têm relevância no prognóstico na CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR podem ter também benefício para pacientes com leucemias tais como CLL.

[000294] Para que uma massa tumoral cresça para além de um tamanho crítico tem de desenvolver uma vasculatura associada. Tem sido proposto que o visar de uma vasculatura tumoral limitaria a expansão tumoral e poderia ser uma terapia útil contra o câncer. Observações de crescimento tumoral têm indicado que pequenas massas tumorais podem persistir em um tecido sem qualquer vasculatura específica de tumores. A paragem de crescimento de tumores não vas- cularizados tem sido atribuída aos efeitos de hipóxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró-angiogênicos e antiangiogênicos foi identificada e levou ao conceito da “troca angio- gênica”, um processo no qual a disrupção da razão normal de estímu- los e inibidores angiogênicos em uma massa tumoral permite a vascu-larização autónoma. A troca angiogênica parece ser governada pelas mesmas alterações genéticas que dirigem a conversão maligna: a ati-vação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumores. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da an- giogênese. Em primeiro lugar entre estes são o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) e angiogenina. Proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogênese.

[000295] A inibição de VEGFR2, mas não VEGFR1 perturba marca- damente a troca angiogênica, angiogênese persistente e crescimento tumoral inicial em um modelo de camundongo. Em tumores de etapa tardia emergiu resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2, à medida que os tumores recresceram durante o tratamento após um período inicial de supressão do crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve reativação da angiogênese tumoral, independente de VEGF e associada à indução mediada por hipóxia de outros fatores pró-angiogênicos, incluindo membros da família de FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascula- rização e recrescimento de tumores na fase de evasão, pois o bloqueio de FGF perturba a progressão apesar da inibição de VEGF.

[000296] Existe evidência da normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma em pacientes tratados com um inibidor de tirosina cinase receptora pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A determinação por MRI da normalização de vasos em combinação com bio- marcadores em circulação proporciona um meio eficaz de se avaliar a resposta a agentes antiangiogênicos.

PDGFR

[000297] Um tumor maligno é o produto de proliferação descontro- lada de células. O crescimento de células é controlado por um equilíbrio delicado entre fatores promotores do crescimento e inibidores do crescimento. Em tecido normal, a produção e atividade destes fatores resultam em células diferenciadas crescendo de um modo controlado e regulado que mantém a integridade e funcionamento normais do órgão. A célula maligna evadiu este controle; o equilíbrio natural é perturbado (através de uma variedade de mecanismos) e desregula- do, ocorre crescimento aberrante de células. Um fator de crescimento importante no desenvolvimento de tumores é o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeos que sinalizam através de receptores de tirosina cinases à superfície das células (PDGFR) e estimulam várias funções celulares incluindo crescimento, proliferação e diferenciação.

Vantagens de um inibidor seletivo

[000298] O desenvolvimento de inibidores de FGFR cinase com um perfil de seletividade diferenciado proporciona uma nova oportunidade para usar estes agentes visados em subgrupos de pacientes cuja doença é dirigida por desregulação de FGFR. Compostos que exibam ação inibidora reduzida em cinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade de terem um perfil de efeitos secundários ou toxicidade diferenciado e como tal permitem um tratamento mais eficaz destas indicações. Inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta estão associados a toxicidades tais como hipertensão ou edema, respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2, este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode ser contrain- dicado em certas populações de pacientes e requer gestão clínica.

Atividade Biológica e Usos Terapêuticos

[000299] Os compostos da invenção, e seus subgrupos, têm atividade inibidora ou moduladora de receptores de fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora de re-ceptores de fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora de receptores de fatores de cresci-mento derivados de plaquetas (PDGFR), e que serão úteis na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doença descritas aqui. Adicionalmente, os compostos da invenção, e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condição mediadas pelas cinases. As referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença tal como câncer incluem dentro do seu escopo alívio ou redução da incidência de câncer.

[000300] Como usado aqui, o termo “modulação”, como aplicado à atividade de uma cinase, se destina a definir uma mudança no nível de atividade biológica da proteína cinase. Assim, a modulação engloba mudanças fisiológicas que efetuam um aumento ou diminuição na ati-vidade relevante da proteína cinase. Em este último caso, a modulação pode ser descrita como “inibição". A modulação pode surgir diretamente ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e a qualquer nível fisiológico, incluindo por exemplo ao nível da expressão de genes (incluindo por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação pós-translacional), ao nível da expressão de genes codificando elementos reguladores que atuam diretamente ou indiretamente nos níveis de atividade de cinase. Assim, a modulação pode implicar expressão elevada/suprimida ou sobre- ou subregulação de uma ci- nase, incluindo amplificação de genes (i.e., múltiplas cópias de genes) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, bem como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) proteína(s) cinase(s) (incluindo (des)ativação) por mutação(ões). Os termos “modulado”, “modulando” e “modulam” são para serem interpretados conformemente.

[000301] Como usado aqui, o termo “mediado”, como usado, p.ex., em conjunção com uma cinase como descrita aqui (e aplicado por exemplo a vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) se destina a operar limitativa-mente tal que os vários processos, doenças, estados, condições, tera-pias, tratamentos e intervenções aos quais o termo é aplicado sejam aqueles nos quais a cinase desempenha um papel biológico. Em casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenho por uma cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade de cinase (e em particular níveis aberrantes de atividade de cinase, p.ex., sobre-expressão de cinase) não necessita ne-cessariamente de ser a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés é contemplado que as doenças, estados ou condições mediados por cinase incluam aqueles tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas nas quais a cinase em questão está somente parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado a um tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenho pela cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado ou condição de doença mediado por uma cinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer fármaco ou tratamento particular para o câncer.

[000302] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.

[000303] Mais particularmente, os compostos das fórmulas (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4, e em particular FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 e FGFR3; ou em particular os compostos da fórmula (I) e seus subgrupos são inibi- dores de FGFR4.

[000304] Compostos preferenciais são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Compostos preferenciais da invenção são aqueles tendo valores de IC50 de menos do que 0,1 μM.

[000305] Os compostos da invenção têm também atividade contra VEGFR.

[000306] Adicionalmente, muitos dos compostos da invenção exibem seletividade pelos FGFR 1, 2 e/ou 3 e/ou 4 em comparação com VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma modalidade preferencial da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade sobre VEGFR2. Por exemplo, muitos compostos da invenção têm valores de IC50 contra FGFR1, 2 e/ou 3 e/ou 4 que estão entre um décimo e um centésimo da IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular, compostos preferenciais da invenção têm pelo menos 10 vezes maior atividade contra ou inibição de FGFR, em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4, do que VEGFR2. Mais preferencialmente, os compostos da invenção têm pelo menos 100 vezes maior atividade contra ou inibição de FGFR, em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos descritos aqui.

[000307] Como consequência da sua atividade na modulação ou inibição de FGFR e/ou VEGFR cinases, os compostos serão úteis no proporcionar de um meio de prevenção do crescimento ou indução da apoptose de neoplasias, particularmente por inibição da angiogênese. É, portanto, antecipado que os compostos provarão ser úteis no tratamento ou prevenção de disfunções proliferativas tais como cânceres. Adicionalmente, os compostos da invenção poderiam ser úteis no tra-tamento de doenças nas quais existe uma disfunção de proliferação, apoptose ou diferenciação.

[000308] Em particular, os tumores com mutantes ativantes de VEGFR ou sobrerregulação de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato desidrogenase no soro podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção. Os pacientes com mutantes ativan- tes de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas discutidas aqui podem também descobrir que o tratamento com os compostos da invenção é particularmente benéfico. Por exemplo, a sobre-expressão de VEGFR em células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Igualmente, os tumores particulares com mutan- tes ativantes ou sobrerregulação ou sobre-expressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tais como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção e assim os pacientes como discutidos aqui com tais tumores particulares podem também descobrir que o tratamento com os compostos da invenção é particularmente benéfico. Pode ser preferencial que o tratamento está relacionado com ou dirigido a uma forma mutada de uma das tirosina cinases receptoras, tal como discutido aqui. O diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado usando técnicas conhecidas de um perito na técnica e como descrito aqui tais como RTPCR e FISH.

[000309] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, câncer da mama, cólon (p.ex., carcinomas color- retais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de células pequenas do pulmão e carcinomas de células não pequenas do pulmão, câncer escamoso do pulmão), esófago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovários, pâncreas (p.ex., carcinoma pancreático exócrino), estômago, gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (p.ex., tumores estromais gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tiroide, próstata ou pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer da glândula pituitária, tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células B (p.ex., linfoma difuso de grandes células B), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células pilosas ou linfoma de Burkett; tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo, leucemias, leucemias mieloides agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), disfunção mieloproliferativa, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodis- plásica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tiroide; câncer hepatocelular, tumor de origem mesenquimal (p.ex., sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarco- ma; tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, as- trocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossar- coma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; câncer folicular da tiroide ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer escamoso do pulmão, câncer da mama, câncer colorretal, glioblastoma, astrocito- mas, câncer da próstata, câncer de células pequenas do pulmão, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tiroide, câncer do útero, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mi- eloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer do endométrio, câncer urote- lial, câncer do cólon, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.

[000310] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, câncer da bexiga, câncer urotelial, câncer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente não resse- cável, câncer da mama, gliobastoma, câncer do pulmão, câncer de células não pequenas do pulmão, câncer do pulmão de células esca- mosas, adenocarcinoma do pulmão, adenocarcinoma pulmonar, câncer de células pequenas do pulmão, câncer dos ovários, câncer do endométrio, câncer, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer esofágico, carcinoma de células escamosas do esófago, adenocarcinoma do esó-fago, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular.

[000311] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com fárma- cos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, as referências ao mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível ou mieloma múltiplo refratário ao bortezomib. Similarmente, as referências à leucemia mieloide crônica incluem leucemia mieloide crônica sensível e leucemia mieloide crônica refratária ao imitanib. A leucemia mieloide crônica é também conhecida como leucemia mielógena crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, a leucemia mieloide aguda é também chamada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.

[000312] Os compostos da invenção podem ser também usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação anormal de células tanto pré-malignas como estáveis tais como doenças mielopro- liferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPDs") são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Estão relacionadas com, e podem evoluir até, síndrome mielo- displásica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia verdadeira, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Uma disfunção hematológica adicional é a síndrome hipereosinofílica. As doenças lin- foproliferativas de células T incluem aquelas derivadas de células Ma-tadoras naturais.

[000313] Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico), p.ex., tumores estromais gastrointestinais. Câncer gastroin-testinal se refere a condições malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esófago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos e ânus.

[000314] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratamento de uma doença ou condição compreendendo crescimento anormal das células, a doença ou condição compreendendo crescimento anormal das células é em uma modalidade um câncer.

[000315] Subconjuntos particulares de cânceres incluem mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga, cervical, próstata e tiroide, cânceres do pulmão, mama e cólon.

[000316] Um subconjunto adicional inclui mieloma múltiplo, carcinoma da bexiga, hepatocelular, de células escamosas orais e carcinomas cervicais.

[000317] Um subconjunto adicional de cânceres inclui câncer hepa- tocelular transportando amplificação ou sobre-expressão de FGF19.

[000318] Um subconjunto de câncer inclui colangiocarcinoma, em particular colangiocarcinoma com alterações genômicas de FGFR (fu-sões e/ou mutações).

[000319] Um subconjunto de câncer inclui NSCLC avançado ou refratário, câncer da mama, glioblastoma multiforme, câncer urotelial, câncer dos ovários, câncer da cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico e colangiocarcinoma, em particular NSCLC avançado ou refratário, câncer da mama, glioblastoma multiforme, câncer urote- lial, câncer dos ovários, câncer da cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico e colangiocarcinoma com alterações genômicas de FGFR (fusões e/ou mutações).

[000320] Um subconjunto de câncer inclui câncer urotelial metastáti- co ou cirurgicamente não ressecável, em particular câncer inclui cân- cer urotelial metastático ou cirurgicamente não ressecável com altera-ções genômicas de FGFR (fusões e/ou mutações).

[000321] Um subconjunto de câncer inclui câncer com alterações genômicas de FGFR (fusões e/ou mutações).

[000322] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção de câncer da mama, em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).

[000323] Como os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 serão também úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitária ou serão úteis no tratamento de câncer da mama, câncer do pulmão, câncer da próstata, câncer do fígado (HCC) ou câncer do pulmão.

[000324] Em particular, os compostos da invenção como inibidores de FGFR são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, disfunções mi- eloproliferativas, câncer do endométrio, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do pulmão, câncer dos ovários, câncer da mama, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de células escamosas orais.

[000325] Subconjuntos adicionais de câncer são mieloma múltiplo, câncer do endométrico, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer do pulmão, câncer da mama, câncer colorretal e carcinomas da tiroide.

[000326] Em particular, os compostos da invenção são úteis no tra-tamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou sobre-expressando FGFR3), câncer da próstata (carcinomas da próstata refratários a hormônios), câncer do endo- métrio (em particular tumores do endométrico com mutações ativantes em FGFR2) e câncer da mama (em particular câncer da mama lobular).

[000327] Em particular, os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (Carcinoma lobular clássico).

[000328] Como os compostos têm atividade contra FGFR3 serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.

[000329] Em particular, os compostos têm atividade contra tumores com translocação FGFR3-TACC3, em particular tumores da bexiga ou cérebro com translocação FGFR3-TACC3.

[000330] Em particular, os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo quanto à translocação t(4;14).

[000331] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer do pulmão, p.ex., carcinoma de células escamosas.

[000332] Como os compostos têm atividade contra FGFR2 serão úteis no tratamento de cânceres do endométrico, ovários, gástrico, he- patocelular, útero, colo do útero e colorretal. FGFR2 é também sobre- expresso no câncer epitelial dos ovários, portanto, os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento de câncer dos ovários tal como câncer epitelial dos ovários.

[000333] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer do pulmão, em particular NSCLC (câncer de células não pequenas do pulmão), carcinoma de células escamosas, câncer do fígado, câncer dos rins, câncer da mama, câncer do cólon, câncer colorretal, câncer da próstata.

[000334] Os compostos da invenção podem ser também úteis no tra-tamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou inibidor de VEGFR2 (p.ex., Avastin).

[000335] Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Os inibidores de e anticorpos para VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tiroide e células renais, portanto, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tiroide e células renais resistentes a VEGFR2.

[000336] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.

[000337] Se um câncer particular é ou não um que sensível à inibição da sinalização de FGFR ou VEGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento de células como apresentado em baixo ou por um método como apresentado na seção intitulada “Métodos de Diagnóstico”.

[000338] Os compostos da invenção, e em particular aqueles compostos tendo atividade inibidora de FGFR, ou VEGFR, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado à ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR; ou VEGFR, por exemplo, os cânceres referidos em este contexto na seção introdutória deste pedido.

[000339] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.

[000340] Foi descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticancerígenos. Por exemplo pode ser benéfico combinar um inibidor que induz apoptose com outro agente que atua através de um mecanismo diferente para regular o crescimento de células tratando deste modo dois dos traços característicos do desenvolvimento de cânceres. Exemplos de tais combinações são apresentados em baixo.

[000341] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de disfunções na proliferação tais como diabetes mellitus do tipo II ou não dependente da insulina, doenças autoimunes, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como Alzheimer, doença motora neuronal, paralisia supranuclear progressiva, degeneração cor- ticobasal e doença de Pick, por exemplo, doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.

[000342] Um subgrupo de estados e condições de doença que os compostos da invenção podem ser úteis consiste em doenças inflama-tórias, doenças cardiovasculares e cura de feridas.

[000343] É também conhecido que FGFR, e VEGFR, desempenham um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção podem ser também úteis no tratamento das seguintes doenças sem ser câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, glo- merulonefrite mediada pelo sistema autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus autoimu- ne, Eczema, reações de hipersensibilidade, asma, COPD, rinite e doenças do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; doenças neu- rodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, retinite pigmentosa, atrofia espinal muscular e degeneração cere- belar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásicas, lesão isquêmica associada a enfartes do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplásica; doenças degenerativas do sistema musculoesquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor provocada por câncer.

[000344] Adicionalmente, mutações de FGFR2 estão associadas a várias anormalidades graves no desenvolvimento esquelético humano e assim os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esquelético humano, incluindo ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), Síndro- me de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome da cútis girata de Beare-Stevenson e síndrome de Pfeiffer.

[000345] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças esqueléticas. Doenças esqueléticas particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).

[000346] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção em patologias nas quais a fibrose progressiva é um sintoma. Condições fibróticas nas quais os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de incluem doenças exibindo deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso, por exemplo, na fibrose cística, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, bem como no processo natural de cura de feridas. Em particular, os compostos da invenção podem ser também úteis no tratamento de fibrose dos pulmões, em particular na fibrose pulmonar idiopática.

[000347] A sobre-expressão e ativação de FGFR e VEGFR na vas- culatura associada a tumores sugeriu também um papel para compostos da invenção na prevenção e disrupção da iniciação da angiogêne- se tumoral. Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metastização, leucemia tal como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade, em particular forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatoide e he-mangioma.

[000348] A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida usando os ensaios apresentados nos exemplos em baixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos do valor de IC50. Compostos preferenciais da presente invenção são compostos tendo um valor de IC50 de menos do que 1 μM, mais preferencialmente menos do que 0,1 μM.

[000349] A invenção proporciona compostos que têm atividade inibi- dora ou moduladora de FGFR e que podem ser úteis na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doença mediados por FGFR cinases.

[000350] Em uma modalidade é proporcionado um composto como definido aqui para uso em terapia, para uso como um medicamento. Em uma modalidade adicional é proporcionado um composto como definido aqui para uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de um estado ou condição de doença mediado por uma FGFR cinase.

[000351] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer. Portanto, em uma modalidade adicional é proporcionado um composto como definido aqui para uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de câncer. Em uma modalidade, o composto como definido aqui é para uso na profilaxia ou tratamento de câncer dependente de FGFR. Em uma modalidade, o composto como definido aqui é para uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediado por FGFR cinases.

[000352] Conformemente, a invenção proporciona inter alia:

[000353] - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediado por uma FGFR cinase, método esse que compreende administração a um sujeito com sua necessidade de um composto da fórmula (I) como definido aqui.

[000354] - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como descrito aqui, método esse que com-preende administração a um sujeito com sua necessidade de um com-posto da fórmula (I) como definido aqui.

[000355] - Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, mé todo esse que compreende administração a um sujeito com sua ne-cessidade de um composto da fórmula (I) como definido aqui.

[000356] - Um método para alívio ou redução da incidência de um estado ou condição de doença mediado por uma FGFR cinase, método esse que compreende administração a um sujeito com sua necessidade de um composto da fórmula (I) como definido aqui.

[000357] - Um método de inibição de uma FGFR cinase, método es se que compreende contato da cinase com um composto inibidor de cinase da fórmula (I) como definido aqui.

[000358] - Um método de modulação de um processo celular (por exemplo, divisão celular) por inibição de uma FGFR cinase usando um composto da fórmula (I) como definido aqui.

[000359] - Um composto da fórmula (I) como definido aqui para uso como um modulador de um processo celular (por exemplo, divisão ce-lular) por inibição da atividade de uma FGFR cinase.

[000360] - Um composto da fórmula (I) como definido aqui para uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular o tratamento de câncer.

[000361] - Um composto da fórmula (I) como definido aqui para uso como um modulador (p.ex., inibidor) de FGFR.

[000362] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediado por uma FGFR cinase, tendo o composto a fórmula (I) como definido aqui.

[000363] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como descrito aqui.

[000364] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular o tratamento, de câncer.

[000365] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para modulação (p.ex., inibição) da atividade de FGFR.

[000366] - Uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui na fabricação de um medicamento para modulação de um processo celular (por exemplo, divisão celular) por inibição da atividade de uma FGFR cinase.

[000367] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizada por sobrerregulação de uma FGFR cinase (p.ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).

[000368] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um câncer, sendo o câncer um que é caracterizado por sobrerregu- lação de uma FGFR cinase (p.ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).

[000369] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação possuindo uma aberração genética de FGFR3 cinase.

[000370] - O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosticado como formando parte de uma subpopulação possuindo uma aberração genética de FGFR3 cinase.

[000371] - Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doen ça ou condição caracterizada por sobrerregulação de uma FGFR ci- nase (p.ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), compreendendo o método administração de um composto da fórmula (I) como definido aqui.

[000372] - Um método para alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição caracterizada por sobrerregulação de uma FGFR cinase (p.ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), compreendendo o método administração de um composto da fórmula (I) como definido aqui.

[000373] - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou alívio ou redução da incidência de) câncer em um paciente sofrendo de ou suspeito de sofrer de câncer; método esse que compreende (i) sujeição de um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui uma aberração genética do gene FGFR3 e (ii) onde o paciente não possui a referida variante, administrado subsequentemente ao paciente um composto da fórmula (I) como definido aqui tendo atividade inibidora de FGFR3 cinase.

[000374] - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou alívio ou redução da incidência de) um estado ou condição de doença carac-terizado por sobrerregulação de uma FGFR cinase (p.ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); compreende esse que compreende (i) sujeição de um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de sobrerregulação de uma FGFR cinase (p.ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste de diagnóstico é indicativo de sobrerregulação de uma FGFR cinase, ad-ministrando subsequentemente ao paciente um composto da fórmula (I) como definido aqui tendo atividade inibidora de FGFR cinase.

[000375] Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR cinases é uma doença relacionada com oncologia (p.ex., câncer). Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR cinases é uma doença não relacionada com oncologia (p.ex., qualquer doença divulgada aqui ex-cluindo câncer). Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR cinases é uma condição descrita aqui. Em uma modalidade, a doença mediada por FGFR cinases é uma condição esquelética descrita aqui. Anormalidades particulares no desenvolvimento esquelético humano incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson- Weiss, síndrome da cútis girata de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).

Cinases Mutadas

[000376] Mutações de cinase resistentes a fármacos podem ter origem em populações de pacientes tratados com inibidores de cinase. Estas ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se ligam ao ou interagem com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor de se ligar à e inibir a cinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácidos que interagem com o inibidor ou são importantes para suporte da ligação do referido inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma cinase alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoá- cido mutado não será provavelmente afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.

[000377] Um estudo em amostras de pacientes com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Ser167Pro no éxon IIIa e uma mutação do local de splice 940-2A-G no éxon IIIc. Estas mutações são idênticas às mutações ativantes da linha germinativa que causam síndromes de craniossinostose e foram observadas em 13% de tecidos cancerígenos gástricos primários estudados. Adicionalmente, mutações ativantes em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de pacientes e a sobre-expressão de FGFRs tem sido correlacionada com um prognóstico frasco em este grupo de pacientes.

[000378] Adicionalmente existem translocações cromossomais ou mutações pontuais que foram observadas em FGFR que dão origem a estados biológicos de ganho-de-função, sobre-expressos ou constituti-vamente ativos.

[000379] Os compostos da invenção encontrariam, portanto, aplicação particular em relação a cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado usando técnicas conhecidas de um perito na técnica e como descrito aqui tais como RTPCR e FISH.

[000380] Foi sugerido que mutações de um resíduo de treonina con-servado no local de ligação de ATP de FGFR resultariam em resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado para uma metioni- na em FGFR1 o que corresponde a mutações previamente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foi mostrado que con-ferem resistência a inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostraram que esta mutação conferiu resistência a um inibidor de tirosina cinase em comparação com aquela do tipo selvagem.

Métodos de Diagnóstico

[000381] Antes da administração de um composto da fórmula (I), um paciente pode ser rastreado para se determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível a tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR e/ou VEGFR.

[000382] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para se determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seja caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão anormal de proteínas que leve à sobrerregulação dos níveis ou atividade de FGFR e/ou VEGFR ou à sensibilização de uma via à atividade normal de FGFR e/ou VEGFR à sobrerregulação destas vias de sinalização de fatores de crescimento tais como níveis de ligante dos fatores de crescimento ou atividade de ligante dos fatores de crescimento ou à sobrerregulação de uma via bioquímica a jusante da ativação de FGFR e/ou VEGFR.

[000383] Exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR e/ou VEGFR incluem perda de, ou inibição de, vias apoptóticas, sobrerregulação dos receptores ou ligan- tes ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes, p.ex., variantes de PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ouFGFR4 ou sobrerregulação, em particular sobre- expressão de FGFR1, ou mutantes de ganho-de-função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis a inibidores de FGFR.

[000384] Por exemplo, mutações pontuais gerando ganho-de-função em FGFR2 foram identificadas em um número de condições. Em particular, mutações ativantes em FGFR2 foram identificadas em 10% de tumores do endométrio.

[000385] Adicionalmente, aberrações genéticas da tirosina cinase receptora FGFR3 tais como translocações cromossomais ou mutações pontuais resultando em receptores FGFR3 constitutivamente ativos, ectopicamente expressos ou desregulados foram identificadas e estão ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervicais. Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Adicionalmente, uma amplificação do gene de 8p12-p11.2 foi demostrada em ~50% de casos de câncer lobular da mama (CLC) e foi mostrado que isto estava ligado a uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA dirigido contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que as linhas de células transportando esta amplificação eram particularmente sensíveis à inibição desta via de sinalização.

[000386] Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada quanto à perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR ou VEGFR. No presente contexto, o termo “perda” abrange a deleção de um gene codificando o regulador ou supressor, a truncação do gene (por exemplo, por mutação), a truncação do produto transcrito do gene ou a inativação do produto transcrito (p.ex., por mutação pontual) ou sequestro de outro produto de gene.

[000387] O termo sobrerregulação inclui expressão elevada ou so- bre-expressão, incluindo amplificação de genes (i.e., múltiplas cópias de genes) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hipe- ratividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser sujeito a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico da sobrerregulação de FGFR e/ou VEGFR. O termo diagnóstico inclui rastreamento. Por marcador incluímos marcadores genéticos incluindo, por exemplo, a medição da composição de DNA para se identificarem mutações de FGFR e/ou VEGFR. O termo marcador inclui também marcadores que são característicos da so- brerregulação de FGFR e/ou VEGFR, incluindo atividade de enzimas, níveis de enzimas, estado de enzimas (p.ex., fosforiladas ou não) e níveis de mRNA das proteínas acima mencionadas.

[000388] Os testes de diagnóstico e rastreamentos são tipicamente conduzidos em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumores, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células tumorais derramadas), biópsias de fezes, expetoração, análise do cromossomo, fluido pleural, fluido peritoneal, lanças bucais, biópsia ou urina.

[000389] Métodos de identificação e análise de mutações e sobrer- regulação de proteínas são conhecidos de um perito na técnica. Os métodos de rastreamento poderiam incluir, mas não estão limitados a, métodos padrão tais como reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) ou hibridação in situ tal como hibrida- ção in situ por fluorescência (FISH).

[000390] A identificação de um indivíduo transportando uma mutação em FGFR e/ou VEGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para tratamento com um inibidor de FGFR e/ou VEGFR. Os tumores podem ser preferencialmente rastreados quanto à presença de uma variante de FGFR e/ou VEGFR antes do tratamento. O processo de rastreamento envolve sequenciamento direto, análise de microrrede de oligonucleotídeos ou um anticorpo específico de mutantes. Adicionalmente, o diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado usando técnicas conhecidas de um perito na técnica e como descrito aqui tais como RT-PCR e FISH.

[000391] Adicionalmente, as formas mutantes de, por exemplo, FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas por sequenciamento direto de, por exemplo, biópsias tumorais usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente como anteriormente descrito. O especialista perito reconhecerá que todas tais técnicas bem conhecidas para detecção da sobre-expressão, ativação ou mutações das proteínas acima mencionadas poderiam ser aplicáveis no presente caso.

[000392] No rastreamento por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado por criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguida por amplificação do cDNA por PCR. Métodos de amplificação por PCR, a seleção de iniciadores e condições para a amplificação são conhecidos de um perito na técnica. As manipulações de ácido nucleico e PCR são levadas a cabo por métodos padrão, como descrito por exemplo em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações envolvendo técnicas de ácido nucleico são também descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, um estojo comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 e 6,218,529 e incorporadas aqui por referência. Um exemplo de uma técnica de hibridação in situ para avaliação da expressão de mRNA seria hibridação in situ por fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

[000393] Geralmente, a hibridação in situ compreende os seguintes passos principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridação da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridação da mistura de ácidos nucleicos ao ácido nucleico na estrutura ou tecido biológico; (4) lavagens pós-hibridação para se remover os fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridação e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radiosótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferenciais são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir hibridação específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições estringentes. Métodos pa- drão para levar a cabo FISH são descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; março 2004, pp. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

[000394] Métodos para perfil de expressão de genes são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3: 3). Brevemente, o protocolo é como se segue: cDNA de fita dupla é sintetizado a partir de RNA total usando oligômero (dT)24 para iniciação da síntese de cDNA de fita única, seguido por síntese de cDNA de segunda fita com iniciadores de hexâmero aleatórios. O cDNA de fita dupla é usado como um molde para transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos bioti- nilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, EUA) e depois hibrida- dos durante a noite em Redes de Genomas Humanos.

[000395] Alternativamente, os produtos de proteína expressos a partir dos mRNAs podem ser avaliados por imuno-histoquímica de amostras de tumores, imunoensaio em fase sólida com placas de microtitu- lação, transferência de Western, eletroforese em SDS-gel de poliacri- lamida bidimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos do local. O perito reconhecerá que todas tais técnicas bem conhecidas para detecção da sobre-expressão de FGFR e/ou VEGFR ou detecção de variantes ou mutantes de FGFR e/ou VEGFR mencionadas poderiam ser aplicáveis no presente caso.

[000396] Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando ensaios de enzimas padrão, por exemplo, aqueles ensaios descritos aqui. A ativação ou sobre- expressão poderia ser também detectada em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido tumoral. Por medição da atividade de tirosina cinase com um ensaio tal como aquele da Chemicon International. A tirosina cinase de interesse seria imunoprecipitada a partir do lisato da amostra e sua atividade medida.

[000397] Métodos alternativos para a medição da sobre-expressão ou ativação de FGFR ou VEGFR incluindo as suas isoformas incluem a medição da densidade dos microvasos. Isto pode por exemplo ser medido usando métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84 (2) 101-8). Os métodos de ensaio incluem também o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR, estes incluem CD31, CD34 e CD105.

[000398] Portanto, todas estas técnicas poderiam ser também usadas para identificar tumores particularmente adequados para tratamento com os compostos da invenção.

[000399] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de células escamosas orais e causa ativação constitutiva da atividade de cinase. Mutações ativantes de FGFR3 foram também identificadas em casos de carcinoma da bexiga. Estas mutações eram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Adicionalmente foi descoberto que um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 estava associado a incidência e agressividade aumentadas de câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama. Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo uma translocação FGFR3-TACC3.

[000400] Portanto, em um aspecto adicional, a invenção inclui uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi rastreado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou condição que seria suscetível a tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.

[000401] Mutações particulares para as quais um paciente é rastrea- do incluem mutações G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4.

[000402] Em outro aspecto, a invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação possuindo uma variante do gene FGFR (por exemplo, mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).

[000403] A determinação por MRI da normalização dos vasos (p.ex., usando eco de gradiente de MRI, eco de spin e intensificação de con-traste para medir o volume do sangue, tamanho relativo dos vasos e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores em cir-culação (células progenitoras (CPCs), CECs, SDF1 e FGF2 em circu-lação) pode ser também usada para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para tratamento com um composto da invenção.

Composições Farmacêuticas e Combinações

[000404] Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração.

[000405] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (p.ex., formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção em conjunto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluen- tes, enchimentos, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos dos peritos na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou pro-filáticos.

[000406] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.

[000407] Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade, por exemplo, possam estar incluídos. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos esses que não causam um efeito prejudicial significativo à pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, p.ex., como um penso transdérmico, com uma deposição, como uma pomada. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares e seus múltiplos segregados.

[000408] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facili-dade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares e seus múltiplos segregados.

[000409] O composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para exercer a sua atividade antitumoral.

[000410] Os peritos na técnica poderiam facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste apresentados dora-vante. Em geral é contemplado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, e em parti-cular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como única, duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,5 a 500 mg, em particular 1 mg a 500 mg, mais em particular 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[000411] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais pre-ferencialmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente invenção, e de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.

[000412] Como outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente antican- cerígeno é prevista, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.

[000413] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais de outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem, mas não estão limitados a:

[000414] - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cis platina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxa- liplatina;

[000415] - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a paclitaxel proteína (AbraxaneTM) ou docetaxel;

[000416] - inibidores da topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topoteca- no hcl;

[000417] - inibidores da topoisomerase II tais como epipodofilotoxi- nas antitumorais ou derivados de podofilotoxinas, por exemplo, etopo- sídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo;

[000418] - alcaloides de vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina;

[000419] - derivados de nucleosídeos antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracila, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;

[000420] - agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tio- tepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazi- na, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mes- na, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila;

[000421] - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, dau- norrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexra- zoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina;

[000422] - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina;

[000423] - derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A;

[000424] - glucocorticoides, por exemplo, prednisona;

[000425] - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, ozogamicina de gemtuzumab, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328;

[000426] - antagonistas de receptores de estrogênio ou moduladores de receptores de estrogênio seletivos ou inibidores da síntese de es- trogênio, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol;

[000427] - inibidores da aromatase tais como exemestano, anastro- zol, letrazol, testolactona e vorozol;

[000428] - agentes de diferenciação tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido reti- noico (RAMBA), por exemplo, acutano;

[000429] - inibidores de DNA metiltransferase, por exemplo, azaciti- dina ou decitabina;

[000430] - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico;

[000431] - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina;

[000432] - antimetabolitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridi- na, pentostatina, tioguanina;

[000433] - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;

[000434] - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestati- na, colchicinas ou nocodazol;

[000435] - inibidores de cinase (p.ex., inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múl-tiplos alvos), inbidores de mTOR , inibidores de cmet), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapati- nib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus, 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metil]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[000436] - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib;

[000437] - inibidores de histona deacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoílanilida (SAHA), de- psipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tri- costatina A, vorinostat;

[000438] - Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomib;

[000439] - Yondelis;

[000440] - Inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina;

[000441] - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat;

[000442] - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b;

[000443] - Inibidores de MAPK

[000444] - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;

[000445] - Trióxido arsénico

[000446] - Asparaginase;

[000447] - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona;

[000448] - Agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;

[000449] - Talidomida, lenalidomida

[000450] - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pe- gaspargase, rasburicase;

[000451] - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737;

[000452] - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI 1040;

[000453] - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (p.ex., darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin;

[000454] - um inibidor da 17alfa-hidroxilase-17,20-liase do citocromo P450 esteroide (CYP17), p.ex., abiraterona, acetato de abiraterona.

[000455] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma combinação de um composto da fórmula (I), um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou seu solvato, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um seu farmaceu- ticamente aceitável.

[000456] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma combinação de um composto da fórmula (I), um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou seu solvato, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil]quinolina ou um seu farmaceuticamente aceitável.

[000457] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou seu solva- to, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-{difluoro[6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um seu farmaceuticamente aceitável.

[000458] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou seu solva- to, ou quaisquer seus subgrupos e exemplos, e 6-[difluoro(6-piridin-4- il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]quinolina ou um seu farmaceu- ticamente aceitável.

[000459] Os compostos da presente invenção têm também aplicações terapêuticas na sensibilização de células tumorais para radioterapia e quimioterapia.

[000460] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibili- zador" ou podem ser administrados em combinação com outro "radi- ossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".

[000461] O termo “radiossensibilizador”, como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizan- te e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.

[000462] O termo "quimiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamen- te eficazes para aumentar a sensibilidade de células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com quimioterapêuticos.

[000463] Vários mecanismos para o modo de ação de radiossensibi- lizadores foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibilizado- res de células hipóxicas (p.ex., compostos de 2-nitroimidazol, e com-postos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou alternati-vamente se comportando como agentes biorredutores sob hipóxia; os radiossensibilizadores de células não hipóxicas (p.ex., pirimidinas ha- logenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e promovem deste modo a desagregação induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparo de DNA; e vários outros mecanismos de ação potenciais foram propostos para radios- sensibilizadores no tratamento de doença.

[000464] Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X incluem os, mas não estão limitados aos, seguintes: metronidazol, misoni- dazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mito- micina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodesoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxi- citidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[000465] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como o ativador da radiação do agente sensibilizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os, mas não se limitam aos, seguintes: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofi- la-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[000466] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos diferentes, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas célu- las-alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêu- ticos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.

[000467] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células- alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outra doença. Os antagonistas de cálcio, por exemplo, verapamil, são úteis em combinação com agentes antineo- plásicos para se estabelecer quimiossensibilidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.

[000468] Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas úteis, os componentes das combinações de acordo com a invenção, i.e., o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Os componentes podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária contendo todos os componentes.

[000469] A presente invenção se relaciona também com uma composição farmacêutica compreendendo o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção em conjunto com um veículo farmacêutico.

[000470] A presente invenção se relaciona adicionalmente o uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibição do crescimento de células tu- morais.

[000471] A presente invenção se relaciona adicionalmente a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.

[000472] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultane-amente (p.ex., em composições separadas ou unitárias) ou sequenci-almente em qualquer ordem. Em este último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcan-çado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e ordem de administração preferenciais e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, sua rota de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada aqui.

[000473] A razão de pesos do composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) quando dados como uma combinação pode ser determinada pelo perito na técnica. As referidas razão e dosagem e frequência exatas da adminis-tração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição par-ticular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.

[000474] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000475] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente para o paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para o docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000476] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000477] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000478] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorelbina em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000479] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000480] Os agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma do-sagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000481] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 15 a 60 mg/m2, par-ticularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000482] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da condição sendo tratada. O tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[000483] Os anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particu-larmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[000484] Estas dosagens podem ser administradas por exemplo uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[000485] Os componentes da fórmula (I), os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular sais de adição ácida far- maceuticamente aceitáveis, e formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas na medida em que podem ser usadas para detecção ou identificação da formação de um complexo entre um composto marcado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.

[000486] Os métodos de detecção ou identificação podem usar com-postos que estão marcados com agentes de marcação tais como ra- dioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Exemplos de radioisótopos incluem 125I, 131I, 3H e 14C. As enzimas são usualmente tornadas detectáveis por conjugação de um substrato apropriado que, por seu turno, catalisa uma reação detectá- vel. Seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, betaglucosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferencialmente peroxidase de rábano silvestre. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferi- na, aquorina a luciferase.

[000487] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinhal, sangue, plasma, soro, urina, expectoração, saliva e similares.

Rotas Sintéticas Gerais

[000488] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção, mas são somente exemplos e não se destinam a limitar o escopo das rei-vindicações de qualquer modo.

[000489] Os intermediários da fórmula (II) podem ser preparados como descrito nos WO2013/061074, WO2013/061077, WO2013/061080 e WO2014/174307, que são incorporados aqui por referência.

Parte Experimental

[000490] Doravante, o termo “DCM” significa diclorometano, “Me” significa metila, “Et” significa etila, “MeOH” significa metanol, “Et2O” significa éter de dietila, “EtOAc” significa acetato de etila, “ACN” ou “CH3CN” significa acetonitrila, “THF” significa tetra-hidrofurano, “TFA” significa ácido trifluoroacético, “CO2” significa dióxido de carbono, “CH3COONH4” significa acetato de amônio, “MgSO4” significa sulfato de magnésio, “NH4OH” significa hidróxido de amônio, “K2CO3” significa carbonato de dipotássio, “iPrNH2” significa isopropilamina, “DMSO” significa sulfóxido de dimetila, “EDTA” significa ácido etilenodiaminate- tra-acético, “SFC” significa cromatografia com fluido supercrítico, “MP” significa ponto de fusão.

A. Preparação de intermediários Exemplo A1:

[000491] Preparação do intermediário 1

[000492] Em um tubo, metilamina a 2 M em THF (18,6 mL; 37,3 mmol) foi adicionada, à temperatura ambiente, gota a gota a uma suspensão do intermediário 11 de WO2013/061074 (1,8 g; 3,73 mmol), carbonato de potássio (2,6 g; 18,7 mmol) em acetonitrila (30 mL). O tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em água gelada. EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado.

[000493] O bruto (1,6 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel (Fase estacionária: SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, Fase móvel: DCM a 92%, MeOH a 8%, NH4OH a 0,1%). As frações contendo o produto foram misturadas e o solvente foi evaporado para dar 160 mg (10%) do intermediário 1.

B. Preparação dos compostos da fórmula (I) Exemplo B1:

[000494] Preparação do composto 1

[000495] Uma solução de(composto 1 de WO2013/061074) (32 mg; 0,072 mmol), formaldeído (solução a 37% em água; 0,11 mL; 1,4 mmol) e dioxano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi vertida em água resfriada e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura.

[000496] O bruto (48 mg) foi purificado por cromatografia em sílica gel (sílica nua irregular, 40 g, Fase móvel: NH4OH a 0,2%, DCM a 98%, MeOH a 2%). As frações contendo o produto foram misturadas e concentradas para originar uma fração de intermediário (20 mg) que foi purificada novamente por SFC quiral (Fase estacionária: Chiralpak IA 5 μm, 250*20 mm, Fase móvel: CO2 a 55%, MeOH a 45% (i PrNH2 a 0,3%)). As frações puras foram misturadas, concentradas e liofilizadas com acetonitrila/água (20/80) para dar 16 mg (49%; pó amarelo) de composto 1. M.P. = 80 °C (engomado).

[000497] Outros compostos foram preparados de acordo com o protocolo do exemplo 1 acima.

[000498] Por exemplo,

[000499] O seguinte composto é preparado como se segue:

[000500] O composto 13é preparado a partir de Este intermediário é preparado a partir do composto 4 de WO2013/061074 de acordo com o protocolo como descrito para o composto 1 no WO2013/061074.

Exemplo B2:

[000501] Preparação do composto 4composto 5e composto 6

[000502] A reação foi realizada 5 vezes em diferentes quantidades (total: 1,05 g; 2,21 mmol; 96% pura) :

[000503] Os compostos acima foram preparados por adição de solução a 1 M de tribrometo de boro em DCM (6,3 mL; 6,316 mmol) a 5 °C a uma solução do composto 1 (500 mg; 1,053 mmol; 96% pura) em DCM (40 mL). Foi permitido que a reação foi aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1,5 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM, extinta com MeOH (15 mL) e evaporada até à secura. Os resíduos foram combinados e purificados por cromatografia em fase reversa (Gemini 150*25, 5 μ; fase móvel: gradiente de CH3CN a 20%, NH4OH a 80% (0,05% aq) até CH3CN a 50%, NH4OH a 50% (0,05% aq). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob vácuo. A camada aquosa foi liofilizada originando 200 mg de composto 6 (21%), 14 mg de composto 5 (3%) e 20 mg de composto 4 (2%).

Exemplo B3

[000504] O composto 8e o composto 10 são preparados de acordo com o método relatado no esquema 2 anterior.

Parte Analítica

[000505] LCMS (Cromatografia líquida/Espectrometria de massa) (ver Tabela em baixo)

[000506] A medição por Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de díodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos em baixo).

[000507] O fluxo da coluna foi conduzido para o Espectrômetro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento do perito definir os parâmetros de ajuste (p.ex., gama de rastreamento, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons que permitam a identificação do peso molecular (MW) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.

[000508] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ter sido diretamente ionizável, é especificado o tipo de aducto (i.e., [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.

[000509] Doravante, “SQD” significa Detector de Quadrupolo Único, “RT” temperatura ambiente, “BEH” híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, “HSS” Sílica de Elevada Resistência, “DAD” Detector de Arranjo de Díodos.

[000510] Tabela de métodos: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em min).

Pontos de fusão

[000511] Para um número de compostos, os pontos de fusão (MP) foram determinados com um DSC1 (Mettler-Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 10 °C/min. A temperatura máxima foi 300 °C. Os valores são valores de pico.

[000512] Para alguns compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com um gradiente linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperaturas em graus Celsius.

[000513] Para um número de compostos, os pontos de fusão foram obtidos com um Dispositivo Automático de Pontos de Fusão WRS-2A.

RMN

[000514] A experiência de RMN foi levada a cabo usando um espec- trômetro Bruker Avance 500 equipado com uma cabeça de sonda de ressonância tripla reversa (1H, 13C, 15N TXI) com gradientes z e operando a 500 MHz para o próton e 125 MHz para o carbono.

[000515] Tabela A1: Co. No. significa número do composto; Tempo de retenção (Rt) em min; MP significa ponto de fusão (°C).

[000516] Como entendido por um perito na técnica, os compostos sintetizados usando os protocolos como indicado podem existir como um solvato, p.ex., hidrato e/ou conter solvente residual ou impurezas mínimas.

Composto 1

[000517] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,83 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,15 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,74 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1 H) 6,91 (br s, 1 H) 6,52 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 6,38 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 3,36 - 3,96 (m, 13 H) 2,74 - 2,88 (m, 3 H) 0,96 (d, J=6,6 Hz, 6 H)

[000518] Parte farmacológica

Ensaios biológicos A FGFR1 (ensaio enzimático)

[000519] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR1 (h) (25 ng/mL) é incubado com HEPES a 50 mM pH 7,5, MnCl2 a 6 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, Triton-X-100 a 0,01%, Btn-Flt3 a 500 nM e ATP a 5 μM na presença de composto (DMSO a 1% final). Após incubação durante 60 min à temperatura ambiente, a reação é parada com EU-anti P-Tyr a 2.27 nM, EDTA a 7 mM, SA-XL-665 a 31,25 mM e BSA a 0,02% que está presente durante 60 min à temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluores- cência Resolvida no Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) é medido depois e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (- logIC50).

FGFR2 (ensaio enzimático)

[000520] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR2 (h) (150 ng/mL) é incubado com HEPES a 50 mM pH 7,5, MnCl2 a 6 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, Triton-X-100 a 0,01%, Btn-Flt3 a 500 nM e ATP a 0,4 μM na presença de composto (DMSO a 1% final). Após incubação durante 60 min à temperatura ambiente, a reação é parada com EU-anti P-Tyr a 2.27 nM, EDTA a 7 mM, SA-XL-665 a 31,25 mM e BSA a 0,02% que está presente durante 60 min à temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) é medido depois e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (- logIC50).

FGFR3 (ensaio enzimático)

[000521] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR3 (h) (40 ng/mL) é incubado com HEPES a 50 mM pH 7,5, MnCl2 a 6 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, Triton-X-100 a 0,01%, Btn-Flt3 a 500 nM e ATP a 25 μM na presença de composto (DMSO a 1% final). Após incubação du-rante 60 min à temperatura ambiente, a reação é parada com EU-anti P- Tyr a 2.27 nM, EDTA a 7 mM, SA-XL-665 a 31,25 mM e BSA a 0,02% que está presente durante 60 min à temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) é medido depois e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compos-tos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

FGFR4 (ensaio enzimático)

[000522] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR4 (h) (60 ng/mL) é incubado com HEPES a 50 mM pH 7,5, MnCl2 a 6 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, Triton-X-100 a 0,01%, Btn-Flt3 a 500 nM e ATP a 5 μM na presença de composto (DMSO a 1% final). Após incubação durante 60 min à temperatura ambiente, a reação é parada com EU-anti P-Tyr a 2.27 nM, EDTA a 7 mM, SA-XL-665 a 31,25 mM e BSA a 0,02% que está presente durante 60 min à temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR- FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) é medido depois e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

KDR (VEGFR2) (ensaio enzimático)

[000523] Em um volume de reação final de 30 μL, KDR (h) (150 ng/mL) é incubado com HEPES a 50 mM pH 7,5, MnCl2 a 6 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM, Triton-X-100 a 0,01%, Btn-Flt3 a 500 nM e ATP a 3 μM na presença de composto (DMSO a 1% final). Após incubação durante 120 min à temperatura ambiente, a reação é parada com EU-anti P-Tyr a 2.27 nM, EDTA a 7 mM, SA-XL-665 a 31,25 mM e BSA a 0,02% que está presente durante 60 min à temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR- FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) é medido depois e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)

[000524] Em uma placa com 384 poços, 100 nL de diluição de composto em DMSO são pulverizados antes da adição de 50 μL meio de cultura de células (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, FBS a 10%, L-Glutamina a 2 mM e Gentamicina a 50 μg/mL) contendo 20000 células por poço de células transfectadas com Ba/F3-FGFR1. As células são colocadas em um incubador a 37 °C e CO2 a 5%. Após 24 horas, 10 μL de solução Alamar Blue (K3Fe(CN)6 a 0,5 mM, K4Fe(CN)6 a 0,5 mM, Resazurina a 0,15 mM e Tampão Fosfato a 100 mM) são adicionados aos poços, incubados durante 4 horas a 37 °C e CO2 a 5% antes de as RFUs (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm, em 590 nm) serem medidas em um leitor de placas de fluorescência.

[000525] Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

[000526] Como um contador de tela, a mesma experiência é realizada na presença de IL3 de murino a 10 ng/mL.

Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)

[000527] Em uma placa com 384 poços, 100 nL de diluição de composto em DMSO são pulverizados antes da adição de 50 μL meio de cultura de células (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, FBS a 10%, L-Glutamina a 2 mM e Gentamicina a 50 μg/mL) contendo 20000 células por poço de células transfectadas com Ba/F3-FGFR3. As células são colocadas em um incubador a 37 °C e CO2 a 5%. Após 24 horas, 10 μL de solução Alamar Blue (K3Fe(CN)6 a 0,5 mM, K4Fe(CN)6 a 0,5 mM, Resazurina a 0,15 mM e Tampão Fosfato a 100 mM) são adicionados aos poços, incubados durante 4 horas a 37 °C e CO2 a 5% antes de as RFUs (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) serem medidas em um leitor de placas de fluorescência.

[000528] Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

[000529] Como um contador de tela, a mesma experiência é realizada na presença de IL3 de murino a 10 ng/mL.

Ba/F3-KDR (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)

[000530] Em uma placa com 384 poços, 100 nL de diluição de composto em DMSO são pulverizados antes da adição de 50 μL meio de cultura de células (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, FBS a 10%, L-Glutamina a 2 mM e Gentamicina a 50 μg/mL) contendo 20000 células por poço de células transfectadas com Ba/F3-KDR. As células são colocadas em um incubador a 37 °C e CO2 a 5%. Após 24 horas, 10 μL de solução Alamar Blue (K3Fe(CN)6 a 0,5 mM, K4Fe(CN)6 a 0,5 mM, Resazurina a 0,15 mM e Tampão Fosfato a 100 mM) são adicionados aos poços, incubados durante 4 horas a 37 °C e CO2 a 5% antes de as RFUs (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm, em 590 nm) serem medidas em um leitor de placas de fluorescência.

[000531] Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

[000532] Como um contador de tela, a mesma experiência é realizada na presença de IL3 de murino a 10 ng/mL.

Ba/F3-FGFR4 (ensaio de proliferação celular)

[000533] Em uma placa com 384 poços, 100 nL de diluição de composto em DMSO são pulverizados antes da adição de 50 μL meio de cultura de células (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, FBS a 10%, L-Glutamina a 2 mM e Gentamicina a 50 μg/mL) contendo 20000 células por poço de células transfectadas com Ba/F3-FGFR4. As célu- las são colocadas em um incubador a 37 °C e CO2 a 5%. Após 24 horas, 10 μL de solução Alamar Blue (K3Fe(CN)6 a 0,5 mM, K4Fe(CN)6 a 0,5 mM, Resazurina a 0,15 mM e Tampão Fosfato a 100 mM) são adicionados aos poços, incubados durante 4 horas a 37 °C e CO2 a 5% antes de as RFUs (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm, em 590 nm) serem medidas em um leitor de placas de fluorescência.

[000534] Em este ensaio, o efeito inibidor de diferentes concentrações de compostos (gama 10 μM a 0,1 nM) é determinado e usado para se calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).

Ensaios biológicos B Ensaios de Ligação de Enzima (KINOMEscan®)

[000535] As afinidades de ligação a enzima cinase de compostos divulgados aqui foram determinadas usando a tecnologia KINOMEs- can® realizada pela DiscoveRx Corporation, San Diego, Califórnia, EUA (www.kinomescan.com). A Tabela A2 relata os valores de pKd obtidos, com Kd (M) sendo o valor da constante de ligação do inibidor e com pKd sendo -log Kd:Tabela A2

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de fórmula (I) em que X1 é CH, X2 é CH; X3 é CH e X4 é C X1 é N, X2 é CH, X3 é N e X4 é C X1 é N, X2 é CH, X3 é CH e X4 é C X1 é CH, X2 é CH; X3 é C(=O) e X4 é N e em que a linha pontilhada representa caso de (a), (b) e (c) e em que a linha pontilhada está ausente no caso de (d); n representa um número inteiro igual a 1 ou 2; R1 representa hidrogênio, alquilaC1-6, hidroxialquilaC1-6, alquilaC1-6 substituída por -C(=O)NHCH3 ou alquilaC1-6 substituída por -S(=O)2-alquilaC1-4; R2a representa hidrogênio, flúor ou cloro; R2b representa metóxi ou hidroxila; R2c representa metóxi ou hidroxila; R3 representa hidrogênio, alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6 ou alquilaC1-2 substituída por cicloalquilaC3-6; R4 representa hidrogênio, metila ou etila; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n representa um número inteiro igual a 1.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio ou alquilaC1-6.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquilaC1-4.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2a representa hidrogênio ou flúor.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2a representa flúor.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2b representa metóxi.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R2c representa metóxi.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa alquilaC1-6.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia

19. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer, em que o câncer é câncer da bexiga, câncer urotelial, câncer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente não ressecável, câncer da mama, gliobastoma, câncer do pulmão, câncer de células não pequenas do pulmão, câncer do pulmão de células escamosas, adenocarcinoma do pulmão, adenocarcinoma pulmonar, câncer de células pequenas do pulmão, câncer dos ovários, câncer do endométrio, câncer cervical, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer esofágico, carcinoma de células escamosas do esófago, adenocarcinoma do esôfago, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular.