KR20170137717A - 암의 치료를 위한 방법, 조성물, 및 키트 - Google Patents
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Abstract
고형암 및 혈액암을 치료하기 위한 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제의 용도, 및 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는 조성물 및 키트가 본원에 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2015년 2월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/118,350, 및 2015년 4월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/150,235에 대한 우선권을 주장하며, 그의 개시내용은 도면을 포함하여 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 암을 치료하기 위한, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제의 조합을 사용한 방법, 조성물 및 키트에 관한 것이다.
본원은 특정 실시양태에서 치료 유효량의 FGFR3 억제제 및 치료 유효량의 PD1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 및 혈액 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고형 종양 및 혈액 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 대한 리간드에 결합한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 길항 FGFR3 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 길항 FGFR3 항체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2를 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3을 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄, 서열식별번호: 4를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 8을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 1개 이상을 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 길항 항체는 B-701이다. 다른 실시양태에서, 길항 FGFR3 항체는 PRO-001 및 IMC-D11로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 소분자 범-FGFR 억제제이고, 특정의 이들 실시양태에서 범-FGFR 억제제는 인피그라티닙, AZD4547, LY2874455, 데비오 1347, ARQ 087, 및 JNJ-42756493으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 결합한다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 대한 리간드에 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 길항 PD1 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 길항 PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 길항 PD1 리간드 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 길항 PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C, 및 MPDL3280A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원은 특정 실시양태에서 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정의 이들 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이고, 특정 실시양태에서 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 대한 리간드에 결합한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 길항 FGFR3 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 길항 FGFR3 항체는 서열식별번호: 1을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2를 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3을 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄, 서열식별번호: 4를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 8을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 1개 이상을 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 길항 항체는 B-701이다. 다른 실시양태에서, 길항 FGFR3 항체는 PRO-001 및 IMC-D11로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 소분자 범-FGFR 억제제이고, 특정의 이들 실시양태에서 범-FGFR 억제제는 인피그라티닙, AZD4547, LY2874455, 데비오 1347, ARQ 087, 및 JNJ-42756493으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 결합한다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 대한 리간드에 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 길항 PD1 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 길항 PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 길항 PD1 리간드 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 길항 PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원은 특정 실시양태에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는 키트를 제공한다. 특정의 이들 실시양태에서, 키트는 추가로 사용에 대한 지침서를 포함한다.
본원은 특정 실시양태에서 암의 치료를 위한 의약을 제제화하는데 사용하기 위한 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제의 용도를 제공한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 단일 의약 내로 제제화된다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 서로 조합되어 투여되는 개별 의약 내로 제제화된다.
도 1: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 MC38 동계 종양 마우스 내 종양 부피에서의 변화.
도 2: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 MC38 동계 종양 마우스 내 종양 부피에서의 변화를 제시하는 2주 효능 스냅샷.
도 3: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 루이스 폐 암종 종양 세포가 이식된 마우스 내 종양 부피에서의 변화.
도 4: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 매디슨(Madison) 109 종양 세포가 이식된 마우스 내 종양 부피에서의 변화.
도 2: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 MC38 동계 종양 마우스 내 종양 부피에서의 변화를 제시하는 2주 효능 스냅샷.
도 3: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 루이스 폐 암종 종양 세포가 이식된 마우스 내 종양 부피에서의 변화.
도 4: FGFR3 및/또는 PD1 억제제 항체의 투여 후 매디슨(Madison) 109 종양 세포가 이식된 마우스 내 종양 부피에서의 변화.
본 발명의 하기 설명은 단지 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하기 위해 의도된다. 따라서, 논의되는 특정 변형이 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 등가물, 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 이러한 등가의 실시양태는 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
인간에는 4종의 단일-통과 막횡단 티로신 키나제 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR1-4)가 존재한다 (Brooks 2012). FGFR은 종종 구성적 활성화를 부여하는 돌연변이로 인해 많은 암 유형에서 과다발현되고, 이는 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이 되게 한다. 예를 들어, FGFR2b 항체 FPA144 (파이브프라임(FivePrime))는 고형 종양, 특히 위암의 치료를 위해 현재 개발 중에 있다. 암 치료를 위해 초기 개발 중에 있는 다른 FGFR2 모노클로날 항체는 GP369 (아베오(Aveo)) 및 HuGAL-FR21 (갤럭시(Galaxy))을 포함한다 (Zhao 2010; Bai 2010). 인간화 항-FGFR4는 또한 종양 성장을 억제하는 것으로 보고된 바 있다 (Bumbaca 2011).
FGFR3은 종양원성 및 종양 억제 특성 둘 다를 보유한다. FGFR3은 특정 암에서 빈번하게 돌연변이되지만, 일부 정상 조직에서 그것은 세포 성장을 제한하고 세포 분화를 촉진할 수 있다 (Lafitte 2013). 본원에서 B-701 또는 BM2로 지칭되는 인간 FGFR3 길항 모노클로날 항체 MFGR1877S (CAS 번호 1312305-12-6)는 임상 개발에 진입한 제1 FGFR 항체이다. B-701은 MGFR1877A의 동결건조 형태이다. B-701은 현재 전이성 방광암 (요로상피 세포 암종) 및 연골무형성증 (왜소증)의 치료를 위해 초기 개발 중에 있다. B-701은 원래 파지 디스플레이를 통해 확인되었고, 이어서 인간 IgG1 백본과 재조합되었다. B-701은 야생형, 및 방광암 및 연골무형성증에서 발견되는 가장 보편적인 돌연변이 (특히, FGFR3-IIIbR248C, FGFR3-IIIbK652E, FGFR3-IIIY375C, FGFR3-IIIbS249C, 및 FGFR3-IIIbG372C)를 포함하는 돌연변이체 FGFR3 둘 다에 고 친화도로 결합하는 한편, 다른 FGFR과는 어떠한 교차-반응성도 나타내지 않는다. B-701은 이전에 t(4:14) 전위된 다발성 골수종을 갖는 환자에서 안전성에 대해 평가되었다 (임상 시험 NCT01122875). 현재 임상 또는 전임상 개발 중에 있는 다른 FGFR3 억제제 항체는 PRO-001 (프로콘(Prochon)) 및 IMC-D11 (임클론(ImClone))을 포함한다. 암 및 다른 질환을 치료하는데 사용하기 위한 추가의 FGFR3 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 8,187,601 (아베오) 및 7,498,416 (피브론)에 개시되어 있다.
프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1)은 그의 2종의 리간드, PDL1 또는 PDL2에 의한 활성화 후 조직 내에서 T 세포 이펙터 기능을 제한하는 CD28 슈퍼패밀리로부터의 면역 체크포인트 수용체이다 (Pardoll 2012). PD1은 항원-특이적 T 세포에서 아폽토시스를 촉진하는 한편 조절 (즉, 억제자) T 세포에서 아폽토시스를 감소시킴으로써 면역계를 하향조절한다. 특정 종양 세포는 PD1에 대한 리간드를 상향조절함으로써 종양 미세환경에서 항종양 면역 반응을 차단한다. PD1 경로를 차단하는 것은 면역계를 활성화시켜 종양을 공격하고, 이는 다양한 종양 유형에서 지속적인 종양 퇴행을 유도하는 것으로 제시된 바 있다. 따라서, 여러 PD1 길항제 항체가 현재 다양한 스테이지의 임상 개발 중에 있다. 예를 들어, 완전 인간 IgG4 모노클로날 PD1 항체 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 및 오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceutical); 또한 ONO-4538, BMS-936558, MDX-1106으로도 공지됨)은 다른 약물에 더 이상 반응하지 않는 환자에서 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료에 대해 승인되었다. 니볼루맙은 또한 다양한 화학치료 요법과 조합되어 비소세포 폐암 (NSCLC)의 치료에 대해 평가되고 있다. 인간화 IgG4 PD1 항체 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®, 머크(Merck); 또한 MK-3475로도 공지됨)은 흑색종의 치료에 대해 승인되었다. 개발 중인 다른 PD1 항체는 CT-011 (큐어테크(Curetech)) 및 MEDI-0680/AMP-514 (아스트라제네카(AstraZeneca))를 포함한다.
다양한 PD1 리간드 (PDL) 항체가 또한 암 치료를 위해 개발 중에 있다. 예를 들어, 모노클로날 IgG1k PDL1 항체 MEDI-4736 (아스트라제네카)은 현재 NSCLC의 치료를 위해 단독으로 또는 모노클로날 CTLA4 항체 트레멜리무맙 (아스트라제네카) 또는 MEDI-0680과 조합되어 개발 중에 있고, 모노클로날 IgG1k PDL1 항체 RG7446 (로슈(Roche))은 다양한 암을 치료하는데 사용하기 위해 단독으로 또는 아바스틴(Avastin)® 및 젤보라프(Zelboraf)®와 조합되어 개발 중에 있고, 완전 인간 모노클로날 IgG4 항체 BMS-936559/MDX-1105 (BMS)는 현재 NSCLC 및 다른 암 유형의 치료를 위해 개발 중에 있고, 완전 인간 IgG1 PDL1 항체 MSB0010718C (머크 세로노(Merck Serono))는 다양한 암 유형의 치료를 위해 개발 중에 있고, Fc-변형된 모노클로날 IgG1 항체 MPDL3280A (제넨테크(Genentech))는 현재 NSCLC의 치료를 위해 개발 중에 있다.
하기 실시예에 제시된 바와 같이, PD1 길항제 항체와 조합하여 FGFR3 길항제 항체를 투여하는 것은 어느 하나의 항체를 단독으로 투여하는 것보다 MC38 동계 종양 모델 마우스에서 더 느린 종양 성장을 발생시켰다. 이들 결과는 이전 연구가 FGFR3 경로를 차단하는 것이 그것을 증진시키는 것보다 오히려 면역계를 약화시키는 것으로 제시한 바 있기 때문에 놀라운 것이다 (예를 들어, WO04/110487 참조). PD1 억제의 항암 특성은 암 세포를 공격하는 면역계의 활성화로부터 유래되는 것으로 여겨지기 때문에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 FGFR3 억제가 PD1 억제의 유효성을 감소시킬 것으로 예상할 것이다. 추가적으로, FGFR3 길항제 항체, B-701에 의한 처리는 MC38 종양 모델 마우스에서 더 높은 CD8+ 세포 대 T 조절 세포 비를 발생시켜, B-701이 면역 체크포인트 억제제의 효능을 증진시킬 수 있다는 초기 관찰을 지지하였다. 하기 실시예는 또한 PD1 길항제 항체와 조합하여 FGFR3 길항제 항체를 투여하는 것을 기재하며, 이는 매디슨 109 및 루이스 폐 암종 종양 세포가 이식된 마우스에서 어느 하나의 항체 단독을 투여하는 것보다 더 느린 종양 성장을 발생시켰다. 본 출원은 1종 이상의 FGFR3 억제제 및 면역 체크포인트 분자의 1종 이상의 억제제의 조합을 사용한, 고형 종양을 치료하기 위한 조성물, 방법, 및 키트의 형태로의 이들 발견물의 실용적인 적용을 제공한다.
본원은 특정 실시양태에서 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형암 또는 혈액암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고형암 또는 혈액암을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본원은 FGFR3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 PD1 억제제의 유효성을 증가시키는 방법, 뿐만 아니라 PD1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 FGFR3 억제제의 유효성을 증가시키는 방법을 제공한다. PD1 또는 FGFR3 억제제의 유효성에서의 증가는 어느 하나의 억제제의 치료 효과에서의 증가, 특정한 수준의 치료 효과를 수득하기 위한 어느 하나의 억제제의 요구되는 투여량, 투여 빈도, 또는 투여 간격에서의 감소, 또는 그의 일부 조합을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "고형암"은 별개의 종양 덩이를 형성하는 암을 지칭한다. 본 방법의 범주 내의 고형암의 예는 결장, 직장, 신장, 방광, 전립선, 뇌, 유방, 간, 폐, 피부 (예를 들어, 흑색종), 및 두경부의 암을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액암"은 면역계의 세포 또는 골수를 포함한 혈액-형성 조직에서 발생하고 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는 암을 지칭한다. 본 방법의 범주 내의 혈액암의 예는 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 골수종 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
고형암과 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 종양 성장의 부분 또는 전체 억제, 종양 크기의 감소, 완전 또는 부분 종양 근절, 악성 성장의 감소 또는 방지, 암 세포의 부분 또는 전체 근절, 또는 그의 일부 조합을 지칭할 수 있다. 혈액암과 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 완전 또는 부분 퇴행 또는 완화, 암 완화의 방지, 감속, 또는 감소, 암 세포의 부분 또는 전체 근절, 또는 그의 일부 조합을 지칭할 수 있다. 어구 "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "를 필요로 하는 대상체"는 고형암 또는 혈액암으로 진단된 바 있고/거나, 고형암 또는 혈액암을 갖는 것으로 의심되고/거나, 고형암 또는 혈액암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 포유동물 대상체, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 암의 치료를 위한 하나 이상의 치료적 개입, 예를 들어 화학요법을 받았을 수 있다.
본원에 사용된 "FGFR3 억제제"는 FGFR3의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 임의의 분자를 지칭한다. FGFR3 억제제는 FGFR3을 특이적으로 억제할 수 있거나, 또는 FGFR3에 더하여 다른 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제는 또한 다른 FGFR의 활성을 억제할 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합함으로써 FGFR3 활성을 억제한다. 이러한 FGFR3 억제제의 예는, 예를 들어 길항 FGFR3 항체 또는 그의 융합 단백질, FGFR3 리간드의 불활성 형태 (예를 들어, FGFR3 리간드의 말단절단된 또는 달리 돌연변이된 형태) 또는 그의 융합 단백질, 소분자, siRNA, 및 압타머를 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 특이적으로 결합하며, 이는 억제제가 다른 FGFR에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 더하여 1종 이상의 FGFR에 결합한다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정의 바람직한 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3 길항제 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 FGFR3 길항제 항체는 FGFR3에 특이적으로 결합한다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 특정 항원, 예를 들어 FGFR3 또는 PD1에 결합하는 이뮤노글로불린 분자 또는 그의 면역학적 활성 부분을 지칭한다. 본 방법, 조성물, 및 키트에 사용하기 위한 것이 전장 이뮤노글로불린 분자인 그러한 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하고, 각각의 중쇄 및 경쇄는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 함유한다. 항체가 이뮤노글로불린 분자의 면역학적 활성 부분인 그러한 실시양태에서, 항체는 예를 들어 Fab, Fab', Fv, Fab' F(ab')2, 디술피드-연결된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체 (dAb), 또는 디아바디일 수 있다. 본 방법, 조성물, 및 키트에 사용하기 위한 항체는 특정 항원, 예를 들어 FGFR3 또는 PD1에 결합하는 능력을 보유하는 천연 항체, 합성 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 이중-특이적 항체, 항-이디오타입 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 예시적인 항체는 IgA, IgD, IgG1, IgG2, IgG3, IgM 등을 포함한다. 본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정의 바람직한 실시양태에서, FGFR3 항체는 IgG2 항체이다.
특정 실시양태에서, 본 방법, 조성물, 및 키트에 사용하기 위한 FGFR3 길항제 항체는 서열식별번호: 1-3에 제시된 서열을 갖는 1개 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 길항제 항체는 이들 CDR 서열 중 모든 3개를 포함하고, 특정의 이들 실시양태에서 FGFR3 길항제 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 길항제 항체는 서열식별번호: 5-7에 제시된 서열을 갖는 1개 이상의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 길항제 항체는 이들 CDR 서열 중 모든 3개를 포함하고, 특정의 이들 실시양태에서 FGFR3 길항제 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 길항제 항체는 서열식별번호: 1-3 및 5-7에 제시된 모든 6개의 CDR 서열을 포함하고, 특정의 이들 실시양태에서 FGFR3 길항제 항체는 서열식별번호: 4의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 9의 중쇄 및 서열식별번호: 10의 경쇄를 포함하는 B-701이다. 서열식별번호: 7에 제시된 가변 영역에 더하여, 중쇄 서열식별번호: 9는 인간 IgG1을 포함한다. 유사하게, 서열식별번호: 10의 경쇄는 서열식별번호: 8에 제시된 가변 영역 및 인간 Ig 카파 쇄 C를 포함한다 (유니프롯 P01834).
다른 실시양태에서, 본 방법, 조성물, 및 키트에 사용하기 위한 FGFR3 길항제 항체는 미국 특허 번호 8,187,601 (아베오) 또는 7,498,416 (피브론)에 개시된 바와 같은 PRO-001, IMC-D11, 또는 FGFR3 길항 항체일 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 대한 리간드에 결합함으로써 FGFR3 활성을 억제한다. 이러한 FGFR3 억제제의 예는, 예를 들어 FGFR3 리간드 또는 그의 융합 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, FGFR3 세포외 도메인의 모두 또는 일부를 포함하는 FGFR3의 가용성 형태 또는 그의 융합 단백질, 하류 신호전달에 필요한 세포내 도메인의 모두 또는 일부가 결여된 FGFR3의 말단절단된 형태 또는 그의 융합 단백질, 소분자, siRNA, 및 압타머를 포함한다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 범-FGFR 억제제이고, 이는 그것이 FGFR3에 더하여 1종 이상의 FGFR에 결합하고 그의 활성을 억제한다는 것을 의미한다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 억제제는 인피그라티닙 (BGJ398, 노파르티스(Novartis)), AZD4547 (아스트라제네카), LY2874455 (일라이 릴리(Eli Lilly)), 데비오 1347 (데비오팜(Debiopharm)), ARQ 087 (아큘(ArQule)), JNJ-42756493 (얀센(Janssen)), 및 PRN1371 (프린시피아(Principia))로 이루어진 군으로부터 선택된 소분자 범-FGFR 억제제일 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 하류 티로신 키나제 활성을 차단함으로써 FGFR3 활성을 억제한다. 예를 들어, 비-선택적 티로신 키나제 억제제 예컨대 도비티닙, 루시티닙, 포나티닙, 닌테다닙, 포나티닙 또는 ENMD-2076은 FGFR3 억제제로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "PD1 억제제"는 PD1의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 임의의 분자를 지칭한다. PD1 억제제는 PD1을 특이적으로 억제할 수 있거나, 또는 PD1에 더하여 다른 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, PD1 억제제는 또한 다른 면역 체크포인트 분자의 활성을 억제할 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 결합함으로써 PD1 활성을 억제한다. 이러한 PD1 억제제의 예는, 예를 들어 길항 PD1 항체 또는 그의 융합 단백질, PD1 리간드의 불활성 형태 (예를 들어, PDL1 또는 PDL2의 말단절단된 또는 달리 돌연변이된 형태) 또는 그의 융합 단백질 (예를 들어, AMP-224 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 암플리뮨(Amplimmune)), 소분자, siRNA, 및 압타머를 포함한다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 PD1 길항제 항체는 PD1에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 길항 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 대한 1종 이상의 리간드, 즉 PDL1 또는 PDL2에 결합함으로써 PD1 활성을 억제한다. 이러한 PD1 억제제의 예는, 예를 들어 PD1 리간드 항체 또는 그의 융합 단백질, PD1 세포외 도메인의 모두 또는 일부를 포함하는 PD1의 가용성 형태 또는 그의 융합 단백질, 하류 신호전달에 필요한 세포내 도메인의 모두 또는 일부가 결여된 PD1의 말단절단된 형태 또는 그의 융합 단백질, 소분자, siRNA, 및 압타머를 포함한다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1 리간드 항체이고, 특정의 이들 실시양태에서 PD1 리간드 항체는 PD1 리간드에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C, 및 MPDL3280A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 동일한 조성물의 일부로서 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 개별적으로, 즉 개별 조성물로서 투여된다. 이들 실시양태에서, 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 동일하거나 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 억제제가 순차적으로 투여되는 그러한 실시양태에서, 그들은 동일하거나 상이한 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 1종의 억제제가 다른 것보다 더 빈번하게 투여될 수 있거나, 또는 더 긴 시간 경과에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, 1종의 억제제는 제2 억제제의 제1 투여 전에 1회 이상 투여될 수 있다. 제2 억제제의 투여가 개시될 때, 제1 억제제의 투여는 중지되거나 또는 제2 억제제의 투여 경과의 모두 또는 일부 동안 계속될 수 있다. FGFR3 억제제가 FGFR3 길항제 항체인 특정 실시양태에서, 항체는 1일에 2회 이상, 매일, 1주에 2회 이상, 매주, 격주 (즉, 2주마다), 3주마다, 또는 매월 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 매주, 격주, 또는 3주마다 투여된다. PD1 억제제가 PD1 길항제 항체인 특정 실시양태에서, 항체는 1일에 2회 이상, 매일, 1주에 2회 이상, 매주, 격주, 3주마다, 또는 매월 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 격주 투여된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및/또는 PD1 억제제는 미리 결정된 특정 시간 경과 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, FGFR3 및/또는 PD1 억제제는 1일, 2일, 1주, 2주, 4주 또는 8주의 시간 경과 동안 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 및/또는 PD1 억제제는 무한정, 또는 특정 치료 벤치마크에 도달할 때까지 투여될 수 있다. 예를 들어, FGFR3 및/또는 PD1 억제제는 종양 성장이 정지되거나 역전될 때까지, 1개 이상의 종양이 제거될 때까지, 또는 암 세포의 수가 특정 수준으로 감소될 때까지 투여될 수 있다.
본원에 사용된 조성물의 "치료 유효량"은 대상체에서 목적하는 치료 효과를 생성하는, 예컨대 암을 치료하는 조성물의 양이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과를 발생시키는 조성물의 양이다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과 미만인 치료 효과를 발생시킨다. 예를 들어, 치료 유효량은 최대 치료 효과를 발생시키는 투여량과 연관된 1종 이상의 부작용을 회피하는 한편 치료 효과를 생성하는 양일 수 있다. 특정한 조성물에 대한 치료 유효량은 치료 조성물의 특징 (예를 들어, 활성, 약동학, 약역학, 및 생체이용률), 대상체의 생리학적 조건 (예를 들어, 연령, 체중, 성별, 질환 유형 및 스테이지, 병력, 일반적 신체 상태, 주어진 투여량에 대한 반응성, 및 다른 현재의 의약), 조성물 중 임의의 제약상 허용되는 담체의 속성, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 기초하여 달라질 것이다. 임상 및 약리학적 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험을 통해, 즉 조성물의 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고 이에 따라 투여량을 조정함으로써, 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 추가의 지침에 대해, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, 2012, 및 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, McGraw-Hill, New York, NY, 2011]을 참조하고, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제의 치료 유효량은 분자가 단독요법으로서, 즉 단독으로 투여된 경우에, 치료 반응을 생성 (예를 들어, 종양 성장을 감소 또는 제거)할 수 있는 투여량일 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, 치료 유효량은 암 치료를 위해 최적 또는 거의 최적인 것으로 이전에 결정된 바 있는 투여량일 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제가 B-701인 경우에, 항체는 약 10 내지 50 mg/kg의 투여량으로 2 내지 4주마다 투여될 수 있고, 특정의 이들 실시양태에서 항체는 약 20 내지 40 mg/kg의 투여량으로 2 내지 4주마다, 또는 약 30 mg/kg의 투여량으로 3주마다 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제의 치료 유효량은 분자가 단독요법으로서의 사용을 위해 통상적으로 투여될 투여량보다 낮을, 즉 준최적 용량일 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 또는 PD1 억제제의 준최적 투여량의 투여는 단독으로 투여될 때의 표준 투여량에 비해 감소된 부작용을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, FGFR3 또는 PD1 억제제의 준최적 투여량의 투여는 어느 하나의 억제제 단독의 최적 투여량의 투여에 비해 소양증, 결장염 또는 폐렴의 감소된 발생 또는 중증도를 발생시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제 중 하나는 단독으로 투여되는 경우에 암 치료를 위해 최적인 것으로 결정된 바 있는 투여량으로 투여될 수 있는 한편, 다른 것은 단독으로 투여되는 경우에 치료에 준최적인 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제의 투여량은 치료 요법의 경과에 걸쳐 바뀔 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제 중 하나 또는 둘 다는 치료 시작 시 (예를 들어, 로딩 단계) 더 높은 투여량으로 투여된 다음, 치료의 후기에 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있다.
FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제 둘 다를 포함하는 조성물은 비경구, 경구, 에어로졸, 경장, 비강, 안부, 비경구 또는 경피를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 투여 경로에 의해 (예를 들어, 국소 크림 또는 연고, 패치) 대상체에게 전달될 수 있다. "비경구"는 정맥내, 복강내, 피하, 안와하, 주입, 동맥내, 피막내, 심장내, 피내, 근육내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 지주막하, 피막하, 경점막, 또는 경기관을 포함한, 일반적으로 주사와 연관된 투여 경로를 지칭한다. FGFR3 억제제가 예를 들어 B-701을 포함한 FGFR3 길항제 항체인 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 정맥내로 투여된다. PD1 억제제가 PD1 길항제 항체인 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 복강내로 투여된다.
특정 실시양태에서, FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 및 PD1 억제제 둘 다를 포함하는 조성물은 경구 투여량 단위, 예컨대 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 및 PD1 억제제 조성물은 시한 방출 전달 비히클, 예컨대 예를 들어, 시한 방출 캡슐을 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "시한 방출 비히클"은 투여 시 즉각적으로 활성제를 방출하기보다는 기간에 걸쳐 활성제를 방출하는 임의의 전달 비히클을 지칭한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 및 PD1 억제제 조성물은 즉시 방출 전달 비히클을 통해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 제공받은 대상체는 FGFR3 및 PD1 억제제에 의한 치료 전, 그 동안, 또는 그 후에, 예를 들어 화학요법 또는 면역요법을 포함한 추가의 요법을 제공받을 수 있다. 대상체가 FGFR3 및 PD1 억제제에 의한 치료 동안 추가의 요법을 제공받는 그러한 실시양태에서, 추가의 요법은 FGFR3 억제제 및/또는 PD1 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원은 특정 실시양태에서 치료 유효량의 FGFR3 억제제 및 치료 유효량의 PD1 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하거나, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 투여를 위해 제제화된다. 또한 본원은 본원에 개시된 방법을 수행하는데 사용하기 위한, 예를 들어 암을 치료하기 위한 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는 키트를 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제는 조성물 또는 키트 내에, 그것이 단독으로 투여된 경우에 치료 반응을 생성 (예를 들어, 종양 성장을 감소 또는 제거)할 수 있는 투여량으로 존재할 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, FGFR3 또는 PD1 억제제는 암 치료를 위해 최적 또는 거의 최적인 것으로 이전에 결정된 바 있는 투여량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제가 B-701인 경우에, 조성물 또는 키트는 대상체에게 B-701을 약 10 내지 50 mg/kg의 투여량으로 전달하기 위해 제제화될 수 있고, 특정의 이들 실시양태에서 조성물 또는 키트는 대상체에게 B-701을 약 20 내지 40 mg/kg 또는 약 30 mg/kg의 투여량으로 전달하기 위해 제제화될 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 또는 PD1 억제제는 그것이 암 치료를 위해 조성물 또는 키트 내에 통상적으로 존재할 것보다 낮은 투여량 (즉 준최적 용량)으로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 관심 화합물 또는 분자를 하나의 조직, 기관 또는 신체 부분으로부터 또 다른 조직, 기관 또는 신체 부분으로 운반하거나 수송하는데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 완충제, 캡슐화 물질, 계면활성제, 안정화제, 결합제 또는 안료, 또는 그의 일부 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 구성요소를 포함할 수 있다. 담체의 각 구성요소는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고, 마주칠 수 있는 임의의 조직, 기관, 또는 신체 부분과 접촉하는데 적합해야 한다는 점에서 "제약상 허용"되어야 하며, 이는 그것이 그의 치료 이익을 과도하게 능가하는 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 임의의 다른 합병증의 위험을 보유하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에 제공된 조성물과 함께 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체의 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스 또는 만니톨; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 붕해제 예컨대 한천 또는 탄산칼슘; (14) 완충제 또는 pH 조정제 예컨대 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 염화나트륨, 락트산나트륨, 염화칼슘 및 포스페이트 완충제 용액; (15) 알긴산; (16) 발열원 무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 알콜 예컨대 에틸 알코올 및 프로판 알콜; (20) 파라핀; (21) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜 또는 소듐 라우릴 술페이트; (22) 착색제 또는 안료; (23) 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 활석, 및 전분 또는 삼염기성 인산칼슘; (24) 제약 조성물에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질 예컨대 아세톤; 및 (25) 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제의 조합을 포함하는 조성물은, 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지, 분말, 과립, 엘릭시르 또는 시럽 또는 파스틸을 포함한, 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 시한 방출 전달 비히클, 예컨대 예를 들어, 시한 방출 캡슐로서 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 "시한 방출 비히클"은 투여 시 즉각적으로 활성제를 방출하기보다는 기간에 걸쳐 활성제를 방출하는 임의의 전달 비히클을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 즉시 방출 전달 비히클로서 제제화될 수 있다.
본원은 특정 실시양태에서 본원에 개시된 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 키트 내에 단일 조성물로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 개별 조성물로 존재할 수 있다. 키트는 추가의 치료 또는 비-치료 조성물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 유형 매체 내에 지침서를 포함한다.
본원은 특정 실시양태에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 제공한다. 또한, PD1 억제제와 조합하여 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR3 억제제, 및 FGFR3 억제제와 조합하여 암의 치료에 사용하기 위한 PD1 억제제가 제공된다.
본원은 특정 실시양태에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제의 용도를 제공한다. 또한, PD1 억제제와 조합하여 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 FGFR3 억제제의 용도, 및 FGFR3 억제제와 조합하여 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD1 억제제의 용도가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값 또는 값의 범위의 10% 이내를 의미한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 다양한 실시양태가 조합될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에 개시된 다양한 치료 방법으로부터의 단계는 치료의 만족스러운 또는 개선된 수준을 달성하기 위해 조합될 수 있다.
하기 실시예는 청구된 발명을 더 잘 예시하기 위해 제공되고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 특정 물질이 언급되는 경우에, 이는 단지 예시를 위한 것이고 본 발명을 제한하고자 의도되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 독창적인 능력을 행사하지 않으면서 본 발명의 범주에서 벗어나지 않고 등가의 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다. 많은 변경이 본 발명의 한계 내에서 여전히 유지되면서 본원에 기재된 절차 내에서 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 변경이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 본 발명자들의 의도이다.
실시예
실시예 1: 고형 종양 발생에 대한 FGFR3 및 면역 체크포인트 길항제의 효과
FGFR3 발현을 FGFR3에 대한 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트를 사용하여 FGFR3-양성 MC38 마우스 결장직장 종양 세포주에서 확인하였다. 후속해서 세포주를 확장시키고, 1x106개 MC38 종양 세포를 8 내지 12주령의 암컷 C57BL/6 마우스의 옆구리로 피하로 이식하였다. 종양이 80 - 120 mm3의 평균 크기에 도달하면, 동물을 쌍 매칭시키고, 표 1에 기재된 바와 같은 처리를 개시하였다.
표 1: MC38 처리 요법
표 1에 제시된 바와 같이, 군 1 대조군 마우스에게 매주 2회 ("biwk") 정맥내 투여를 통해 PBS를 제공하였다. 군 2 마우스에게는 RMP1-14, 래트 항-PD1 모노클로날 항체를, 매주 2회 복막내 투여를 통해 5 mg/kg으로 제공하는 한편, 군 3, 4 및 7에는 BM2, 인간 항-FGFR3 모노클로날 항체를, 매주 ("qwk") 또는 매주 2회 정맥내 투여를 통해 30 mg/kg 또는 50 mg/kg으로 제공하였다. 군 5, 6, 및 8에는 5 mg/kg RMP1-14를 BM2와 다양한 투여량 및 빈도로 조합하여 제공하였다. 군 9 마우스에는 9H10, 마우스 항-세포독성 T-림프구-연관 항원 (CTLA4) 모노클로날 항체를 복강내 투여를 통해 제1일, 제4일, 및 제7일에 제공하고, 군 10에는 9H10 및 RMP1-14를 제공하였다. PD1과 마찬가지로, CTLA4는 T 세포 활성화의 폭을 하향-조절하는 면역 체크포인트 수용체이다 (Pardoll 2012). 마우스에서 CTLA4의 항체 차단은 항종양 면역을 유도하는 것으로 제시된 바 있다. CTLA4 항체 이필리무맙은 진행성 흑색종의 치료를 위해 승인받았고, 현재 전립선암 및 폐암을 포함한 다양한 다른 암 유형의 치료를 위해 개발 중에 있으며, CTLA4 항체 트레멜리무맙은 현재 흑색종의 치료를 위해 개발 중에 있다 (Grosso & Jure-Kunkel 2013).
캘리퍼 측정을 사용하여 종양 부피를 매주 2회 모니터링하였고, 연구 D18의 모든 동물로부터의 결과를 도 1에 요약한다. 처리 기간의 시작 시 개시된 50 mg/kg B-701의 매주 투여는 종양 성장에 대해 거의 효과가 없었던 반면에 (군 4), B-701의 50 mg/kg의 지연된 매주 투여 및 30 mg/kg의 격주 투여는 둘 다 RMP1-14 단독에 대해 관찰된 것과 유사한 정도로 종양 성장을 늦추었다 (군 7 및 3 대 군 2 비교). 도 2는 연구 종료 후에 얻은 D14 연구 결과의 스냅샷이고, 연구를 완료하였거나 종양 진행으로 인해 제거된 동물로부터의 데이터 만을 포함한다. 도 2는 제7일 및 제14일 투여 시점에서의 B-701 및 B-701 조합 처리군을 강조하였고, 이는 이들이 면역 세포 침윤을 검사하기 위해 실시예 2에서의 후속 연구에 선택되었기 때문이다.
FGFR3 억제는 면역 반응을 감소시키는 것으로 이전에 제시된 바 있다. PD1 억제가 암 세포에 대한 T 세포 반응을 상향조절함으로써 암 세포 성장을 억제하는 것으로 여겨지기 때문에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 PD1의 항암 효과를 증가시키기 위해 FGFR3 억제제를 투여하는 것을 예상하지 않았을 것이다. 그러나, 놀랍게도 30 mg/kg 매주 2회 또는 50 mg/kg 매주로의 BM2 및 RMP1-14의 조합이 투여된 마우스 (군 5, 6, 및 8)는 어느 하나의 항체 단독이 투여된 마우스 (군 2-4)보다 18일 초과의 현저하게 더 느린 종양 성장을 나타내었다. RMP1-14를 9H10과 조합한 경우에 보다 강력한 효과가 관찰되었지만, 이러한 조합은 적어도 일부 환자에서 불량하게 용인될 가능성이 있어서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제와 같은 대안적 조합이 임상적으로 중요하게 된다.
FGFR3 돌연변이 및 발현은 방광암에서 비-염증발생 종양 표현형과 연관된 것으로 제시된 바 있고, 따라서 면역 체크포인트 억제제에 반응할 가능성이 없는 종양을 나타내는 것일 수 있다 (Sweiss 2015). 작용제 예컨대 BM2에 의한 FGFR3 활성의 차단은 종양의 면역 상태를 개선시키고 종양이 체크포인트 억제제에 반응할 가능성을 더 높일 수 있다. 따라서, BM2에 의한 처리는 체크포인트 억제제에 의한 처리 전, 또는 처리 전 및 처리와 공동 둘 다로 수행될 수 있다.
실시예 2: 면역 세포 침윤에 대한 FGFR3 길항제의 효과
후속 연구에서, MC38 종양 세포를 8 내지 12주령의 암컷 C57BL/6 마우스의 옆구리로 피하로 이식하였다. 종양이 80 - 120 mm3의 평균 크기에 도달하면, 동물을 쌍 매칭시키고, 2개의 처리군 (처리군당 n=6 마우스)으로 나누었다. 군 1 대조군 마우스에게 매주 2회 ("biwk") 정맥내 투여를 통해 PBS를 제공하는 한편, 군 2 마우스에게는 매주 2회 정맥내 투여를 통해 B-701을 30 mg/kg으로 제공하였다. 처리 7일 및 14일 후에, 각각의 처리군으로부터 3마리의 동물을 희생시키고 종양을 수집하였다. 종양의 절반은 파라핀 포매를 위해 가공하는 한편, 제2 절반을 사용하여 단세포 현탁액을 제조하고 유동 세포측정법을 위해 가공하였고, 그 결과를 표 2에 제시한다.
표 2: B-701 처리된 종양으로의 면역 침윤
표 2에 제시된 바와 같이, B-701에 의한 처리는 제7일 및 제14일 둘 다에 보다 높은 CD8+ 세포 대 T 조절 세포 비를 생성하였고 (즉, 각각 21.5 및 15.3), 이는 B-701이 면역 체크포인트 억제제의 효능을 증진시킬 수 있다는 초기 관찰을 지지한다.
실시예 3: 폐 종양 발생에 대한 FGFR3 및 면역 체크포인트 길항제의 효과
FGFR3 발현을 FGFR3에 대한 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트를 사용하여 FGFR3-양성 매디슨 109 및 루이스 폐 암종 마우스 폐암 세포주에서 확인하였다. 후속해서 세포주를 확장시키고, 1 x 106개 루이스 폐 암종 종양 세포를 8 내지 12주령의 암컷 C57BL/6 마우스의 옆구리로 피하로 이식하였다. 추가적으로, 1 x 106개의 매디슨109 종양 세포를 8 내지 12주령의 CR 암컷 BALB/c 마우스의 옆구리로 피하로 이식하였다.
종양이 100-200 mm3의 평균 크기에 도달하면, 동물을 쌍 매칭시키고, 루이스 폐 암종 종양을 보유하는 마우스에 대해서는 표 3 및 매디슨109 종양을 보유하는 마우스에 대해서는 표 4에 기재된 바와 같은 처리를 개시하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양을 매주 2회 측정하였다. 처리 7일 및 14일 후에, 각각의 군으로부터 3마리의 마우스를 희생시키고 조직학을 위해 종양을 가공하였다 (각 종양의 절반은 파라핀 포매시키고, 다른 절반은 최적 절단 온도 (O.C.T.) 화합물 중에 동결시킴). 나머지 동물에게 표시된 바와 같이 투여하고, 제21일 (매디슨 109) 또는 제22일 (루이스 폐 암종)에 희생시켰다.
표 3: 루이스 폐 암종 처리 요법
표 4: 매디슨 109 처리 요법
전체 연구를 완료한 동물에 대한 데이터로부터 종양 성장 곡선을 유도하였다 (도 3 (루이스 폐 암종 종양 보유 마우스) 및 도 4 (매디슨 109 종양 보유 마우스) 참조). 도 3 및 4에 제시된 바와 같이, 둘 다의 연구에서, 최대의 효능은 항-PD-1 및 B-701을 조합한 경우에 관찰되었고, 이는 FGFR3의 길항작용이 면역 체크포인트 억제의 효과를 증진시킨다는 것을 추가로 지지한다. 루이스 폐 암종 연구의 경우에, 조합 처리는 실제로 연구 제8일에 실질적으로 보다 우수한 종양 성장 억제를 발생시켰다 (도 3, 다이아몬드 표시된 선 참조). 추가적으로, 루이스 폐 암종 연구의 제8일 및 제11일에, 조합 처리는 비히클 군으로부터 유의한 종양 성장 억제를 발생시킨 유일한 요법이었다 (도 3, 다이아몬드 표시된 선 참조).
상기 언급된 바와 같이, 상기 내용은 단지 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하기 위해 의도된다. 상기 논의된 특정 변형이 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 등가물, 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 이러한 등가의 실시양태는 본원에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함된다.
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210
Claims (21)
- 치료 유효량의 FGFR3 억제제를 치료 유효량의 PD1 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR3 억제제가 길항 FGFR3 항체인 방법.
- 제2항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, PD1 억제제가 길항 PD1 항체인 방법.
- 제7항에 있어서, 길항 PD1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, PD1 억제제가 길항 PD1 리간드 항체인 방법.
- 제9항에 있어서, 길항 PD1 리간드 항체가 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C, 및 MPDL3280A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, FGFR3 억제제가 길항 FGFR3 항체인 조성물.
- 제13항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 것인 조성물.
- 제14항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조성물.
- 제13항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 길항 FGFR3 항체가 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, PD1 억제제가 길항 PD1 항체인 조성물.
- 제18항에 있어서, 길항 PD1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, PD1 억제제가 길항 PD1 리간드 항체인 조성물.
- 제20항에 있어서, 길항 PD1 리간드 항체가 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C, 및 MPDL3280A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |