CN113473989B - Sumo活化酶抑制剂和检查点抑制剂的施用 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了用于治疗有其需要的患者的癌症的方法、药物组合物和试剂盒。所述方法包括向有需要的患者施用小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂,诸如氨基磺酸[(1R,2S,4R)‑4‑{[5‑({4‑[(1R)‑7‑氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑基]‑5‑甲基‑2‑噻吩基}羰基)嘧啶‑4‑基]氨基}‑2‑羟基环戊基]甲酯或药学上可接受的盐与一种或多种检查点抑制剂组合。还提供了用于治疗癌症的药物。
Description
技术领域
本公开涉及治疗癌症的方法。具体地,本公开提供了通过施用小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂与一种或多种检查点抑制剂组合用于治疗多种癌症的方法。
背景技术
2012年,全世界估计有1400万确诊的癌症病例和约820万例死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长;仅2030年一年,只是由于人口的增长和老龄化,预计就会发生约2130万新癌症病例和1310万癌症死亡。癌症是美国第二大常见死亡原因,仅次于心脏病,占死亡人数的近四分之一。美国国家癌症研究院估计,2014年存活的美国人中有大约有1450万具有癌症史。这些个体中有一些没有癌症,而其他个体仍然具有癌症证据并且可能已经在经历治疗。尽管医学进步已经提高了癌症生存率,但对于新的且更有效的治疗一直有需要。
癌症治疗主要依靠手术、放射疗法、细胞毒性化学疗法及其组合。然而,在过去十年中,靶向癌症疗法已在肿瘤学领域开启了新的时代。靶向癌症疗法是被设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物,并可包括小分子和较大的化学实体,诸如单克隆抗体(mAb)。
肺癌是全世界癌症相关死亡率的主要原因,在2019年美国(US)估计有142,670例死亡。Siegel,R.L.,等人.,CA Cancer J Clin.69(1):7-34(2019)("Siegel")。超过80%的肺癌被分类为非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管靶向疗法已经重新定义了患有分子上定义的局部晚期或转移性NSCLC(例如,表皮生长因子受体[EGFR]突变、间变性淋巴瘤激酶[ALK]重新排列的NSCLC)患者的治疗选项,但是这些疗法在其肿瘤缺乏此类遗传改变的那些患者(包括大部分NSCLC患者)中是无效的。然而,免疫疗法已整合进此类患者的一线治疗中,这已导致生存期的提高。但是,尽管NSCLC检查点抑制剂(CPI)具有总生存期(OS)益处,但晚期疾病是不能治愈的并终将进展。在患有晚期NSCLC的患者中的派姆单抗(pembrolizumab)的1b期KEYNOTE-001试验中,PD-L1表达≥50%的未治疗过的(treatment-naive)患者的5年OS率为29.6%,如果PD-L1<50%,则为15.7%。在PD-L1表达水平为≥50%、1-49%和<1%的先前治疗的患者中,5年OS率分别为25%、12.6%和3.5%。
一线免疫疗法的引入改变了NSCLC的先前治疗范例。在基于CPI的疗法后肿瘤进展的患者中,用铂双药(platinum-doublet)或多西他赛(docetaxel)治疗的选择取决于与一线疗法中的CPI相关的化疗方案。二线疗法中用多西他赛加雷莫昔单抗(ramucirumab)治疗显示出23%的总反应率(ORR)、4.5个月的中位无进展生存期(FPS)(风险比[HR]:0.76,95%CI 0.68-0.86)和10.5个月的中位OS(HR:0.86,95%CI 0.75-0.98)。Garon,E.B.,等人,Lancet 384(9944):665-73(2014)。CPI与I型干扰素(IFN)途径的活化的组合可重新激发预先存在的免疫反应并引发新的抗肿瘤免疫反应,并且它具有改善NSCLC中的结果的潜力,包括患有阴性PD-L1表达肿瘤的患者。
宫颈癌是全世界女性癌症相关死亡率的第四大原因,在2019年美国有13,170新病例和4,250例死亡。Siegel,7-34。与患有早期宫颈癌的患者相比,患有复发或转移性疾病的患者的预后较差。在过去的30年,基于顺铂的组合化疗已显示出产生最佳的PFS与中位OS:分别为5个月和10-13个月。Moore D.H.,等人,J.Clin.Oncol.22(15):3113-9(2004);LongH.J.,3rd,等人,J.Clin.Oncol.23(21):4626-33(2005);Monk B.J.,等人,J.Clin.Oncol.27(28):4649-55(2009)。另外,与单独的化疗相比,将贝伐珠单抗(bevacizumab)添加至标准一线化疗显著改善了中位PFS(8.2对5.9个月;HR:0.67,95%CI,0.54-0.82)和中位OS(17.0对13.3个月;HR:0.71,95%CI,0.54-0.95)。
铂失效后的治疗是一个巨大的挑战,并且目前可用的单药,诸如托泊替康、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛以及白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)已显示出不令人满意的活性。最近,基于一种多中心、非随机化、开放标签、多队列试验KEYNOTE-158(NCT02628067)的结果,抗PD-1单克隆抗体(mAb)派姆单抗在2018年6月获得加速批准在二线中用于具有疾病进展的晚期宫颈癌。在那个试验中,患者每三周以200mg剂量用派姆单抗进行静脉内治疗,直至出现不可接受的毒性或记录的疾病进展。在98位患者中,批准基于77(79%)位患者,这些患者具有表达PD-L1的、综合阳性评分(CPS)≥1的肿瘤且已接受至少一线转移性疾病化疗。
在中位随访时间为11.7个月的情况下,77位患者的总反应率(ORR)为14.3%(95%CI:7.4,24.1),包括2.6%的完全反应(CR)和11.7%的部分反应(PR)。基于通过独立审查具有反应的11位患者估计的中位反应持续时间(DOR)未达到(范围4.1至18.6+个月),而91%具有大于或等于6个月的DOR。
结直肠癌(CRC)是全世界癌症死亡的第二大原因,在2019年美国估计有51,020例死亡。Siegel,7-34。晚期IV期转移性疾病是大约25%的CRC患者的最初表现,并且另外的25%-50%表现出早期疾病,但继续发展转移性疾病。尽管开发了几种化疗方案并增加了EGFR/血管内皮生长因子A(VEGFA)定向的mAb,但患有转移性CRC的患者的预后仍然较差,在美国仅12.5%达到中位5年存活期。Siegel R.,等人,CA Cancer J Clin.64(1):9-29(2014)。
受益于免疫疗法的CRC患者是患有为错配修复缺陷(dMMR)的或具有高水平微卫星不稳定性(MSI-H)的严重突变肿瘤的患者。在这个患者子集中,CPI派姆单抗、纳武单抗(nivolumab)和纳武单抗与伊匹单抗(ipilimumab)的组合分别于2017年、2017年和2018年在美国获得了监管机构的批准。所述批准基于来自225位MSI-H CRC患者的数据,这些患者进展为含有氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的方案。由派姆单抗、纳武单抗或伊匹单抗与纳武单抗的组合所显示的ORR分别为36%、28%和46%;并且对于78%、67%和89%用相应CPI治疗的反应者,DOR持续超过六个月。Le,D.T.,等人,New Eng.J.Med.372(26):2509-20(2015);O'Neil,B.H.,等人,PLoS One 12(12):e0189848(2017);Overman,M.J.,等人,Lancet Oncol.18(9):1182-91(2017);Overman,M.J.,等人,J.Clin.Oncol.36(8):773-9(2018);Le D.T.,等人,J.Clin.Oncol.36(15suppl.)3514(2018)。
遗憾的是,dMMR/MSI-H肿瘤仅代表5%的转移性CRC病例(Oliveira A.F.,等人,Front Oncol.9:396(2019))并且当前的CPI在为无错配修复缺陷(pMMR)和微卫星稳定(MSS)或具有低水平的微卫星不稳定性(MSI-L)的肿瘤中无效。在这些肿瘤中,低肿瘤突变负荷和免疫细胞浸润的缺乏已被认为是免疫抗性的机制。而且,一旦肿瘤进展为基于mAb的化疗方案,两种可用的治疗选项瑞戈非尼(regorafenib)和曲氟尿苷替匹嘧啶(trifluridine-tipiracil)显示出1.6-3%的较差ORR,中位PFS和中位OS分别为2个月和7个月。Mayer,R.J.,等人,New Eng.J.Med.372(20):1909-19(2015)。Van Cutsem,E.,等人,J.Clin.Oncol.30(28):3499-506(2012)。
小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂是可用于靶向疗法的小分子实例。SUMO是泛素样蛋白(Ubl)家族的成员,其以类似于泛素(Ub)缀合的方式共价缀合至细胞蛋白(Kerscher,O.等人,Annu Rev Cell Dev Biol.22:159-80(2006))。哺乳动物细胞表达三种主要的SUMO同工型(isoform):SUMO1、SUMO2和SUMO3。SUMO2和SUMO3共享大约95%氨基酸序列同源性,但与SUMO1具有大约45%序列同源性(Kamitani,T.,等人,J Biol Chem.273(18):11349-53(1998))。SUMO蛋白可缀合至蛋白质的单个赖氨酸残基(单sumo化(monosumoylation))或已经缀合至形成SUMO链的蛋白的第二SUMO蛋白(多sumo化(polysumoylation))。只有SUMO2/3可形成此类链,因为它们具有内部共有的SUMO修饰位点(Tatham,M.H.,等人,J Biol Chem.276(38):35368-74(2001))。在肾、淋巴结和脾细胞中发现了另一种同工型SUMO4,但不知道SUMO4是否可与细胞蛋白缀合。
SUMO1、SUMO2和SUMO3以ATP依赖性方式由SAE活化(参见例如美国专利申请公开号2010/0160177A1(图1B),美国专利9,434,765B2(图2),和Gareau,J.R.,等人,Nat Rev MolCell Biol.11:861-871(2010)(图1))。SAE是由SAE1(SUMO活化酶亚基1)和SAE2(UBA2)组成的异源二聚体。SAE与其他E1活化酶一样,使用ATP腺苷酸化SUMO的C-末端甘氨酸残基。在第二步骤中,接着在SUMO的C-末端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间形成硫酯中间体。接下来,SUMO从E1转移到SUMO缀合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基上。与包含许多E2酶的Ub途径不同,Ubc9是目前唯一已知的SUMO缀合酶,并可与SUMO1、SUMO2和SUMO3蛋白一起发挥作用。SUMO蛋白接着通过与靶蛋白上赖氨酸侧链的ε氨基形成异肽键,直接或与E3连接酶联合缀合至靶蛋白。已鉴定出若干SUMO E3连接酶,包括PIAS(活化的信号转导子和转录活化子蛋白的蛋白抑制剂)蛋白和Ran结合蛋白2(RanBP2),以及多梳蛋白2(polycomb 2)(Pc2)(Johnson,E.S.,和Gupta,A.A,Cell.106(6):735-44(2001);Pichler,A.,等人,Cell.108(1):109-20(2002);Kagey,M.H.,等人,Cell.113(1):127-37(2003))。一旦附接到细胞靶标,SUMO就调节底物蛋白的功能、亚细胞定位、复合物形成和/或稳定性(Müller,S.,等人,Nat Rev Mol Cell Biol.2(3):202-10(2001))。通过称为SENP的脱sumo作用,SUMO缀合是可逆的(Hay,R.T.,Trends Cell Biol.17(8):370-6(2007))并且SUMO蛋白接着可参与另外的缀合周期。
SAE引发的SUMO缀合在调节各种不同的细胞过程中起重要作用,所述细胞过程包括细胞周期调节、转录调节、细胞蛋白靶向、基因组完整性的维持、染色体分离和蛋白稳定性(Hay,R.T.,Mol Cell.18(1):1-12(2005);Gill,G.,Genes Dev.18(17):2046-59(2004))。例如,SUMO缀合通过将RanGAP1靶向至核孔复合物而引起RanGAP1的亚细胞定位的改变(Mahajan,R.,等人,Cell.88(1):97-1070(1997))。Sumo化抵消了泛素化,并随后阻断IκB的降解,从而负调节NF-κB活化(Desterro,J.M.,等人,Mol Cell.2(2):233-9(1998))。据报道,Sumo化在展现阻抑效应和刺激效应的转录中起重要作用。许多被调节的转录节在癌症中起重要作用。例如,sumo化刺激转录因子(诸如p53和HSF2)的转录活性(Rodriguez,M.S.,等人,EMBO J.18(22):6455-61(1999);Goodson,M.L.,等人,J Biol Chem.276(21):18513-8(2001))。相反,SUMO缀合阻抑转录因子(诸如LEF)(Sachdev,S.,等人.,GenesDev.15(23):3088-103(2001))和c-Myb(Bies,J.,等人.,J Biol Chem.277(11):8999-9009(2002))的转录活性。因此,SUMO缀合控制着对于癌细胞存活重要的基因表达和生长控制途径。
已在多种癌症类型中注意到改变的SAE途径组分表达:(Moschos,S.J.,等人,HumPathol.41(9):1286-980(2010));包括多发性骨髓瘤(Driscoll,J.J.,等人,Blood.115(14):2827-34(2010));和乳腺癌(Chen,S.F.,等人,Chin J Cancer.30(9):638-44(2011))。此外,临床前研究表明,Myc驱动的癌症可对SAE抑制特别敏感(Kessler,J.D.,等人,Science.335(6066):348-53(2012);Hoellein,A.,等人,Blood.124(13):2081-90(2014))。由于SUMO缀合调节了有助于肿瘤细胞生长和存活的必需细胞功能,因此靶向SAE可代表一种治疗增生性病症(诸如癌症)的方法。(He,X.,等人,Nature ChemicalBiology.13:1164-1171(2017))。因此,一些癌症可以是SAE介导的病症。
SAE抑制剂也可适用于治疗肿瘤学以外的其他疾病和病况。例如,SUMO修饰在神经退行性疾病中起重要作用的蛋白(Steffan,J.S.,等人,Science.304(5667):100-4(2004);Dorval,V.和Fraser,P.E.,J Biol Chem.281(15):9919-24(2006);Ballatore,C.,等人,Nat Rev Neurosci.8(9):663-72(2007))。还已报道,Sumo化在病原性病毒感染、炎症和心脏功能中起重要作用(Lee,H.R.,等人,J Virol.78(12):6527-42(2004);Liu,B.和Shuai,K.,Mol Cell.35(6):731-2(2009);Wang,J.和Schwartz,R.J.,Circ Res.107(1):19-29(2010))。
除小分子外,靶向疗法还可包括单克隆抗体。例如,在许多已知的单克隆抗体靶向疗法中,有针对PD-1的单克隆抗体(例如,纳武单抗/和派姆单抗//>)、针对PD-L1的单克隆抗体(例如,阿特珠单抗/>得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗/>和针对CTLA-4的单克隆抗体(例如,伊匹单抗/>)。因此,一些癌症可以是PD-1介导的病症、PD-L1介导的病症和CTLA-4介导的病症。另外的单克隆抗体靶向疗法包括但不限于针对CD20的单克隆抗体(例如,利妥昔单抗(rituximab)//>)、针对CD52的单克隆抗体(例如,阿伦单抗(alemtuzumab)//>)、VEGF(例如,贝伐珠单抗//>)、针对HER2的单克隆抗体(例如,用于治疗Her2+乳腺癌和胃癌的曲妥珠单抗(trastuzumab)//>)和针对EGFR的单克隆抗体(例如,用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗(cetuximab)//>)。
为了延长患者的寿命同时保持高质量的生活,期望在癌症治疗中提供有益作用的治疗剂的新组合。与每一单独的剂相比,新组合可提供增加的益处。具体地,组合治疗方案可有助于患有以下疾病病况的患者,所述疾病病况包括增生性病症、自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病;并且潜在地甚至能够降低复发率或克服有时见于这些患者的对特定抗癌剂的抗性。在癌症对当前可用的治疗方案可能为抗性或难治性的情况下尤其如此。
因此,需要新的癌症治疗方案,包括组合疗法。
发明内容
在一方面,本公开涉及治疗癌症的方法,其包括向需要此类治疗的受试者组合施用SAE抑制剂和检查点抑制剂。
在一方面,本公开涉及治疗患有癌症的患者的方法,其包括向需要所述治疗的受试者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可在接受的盐和检查点抑制剂的组合。化合物I-263在本文也称为TAK-981。
在一些实施方案中,检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
在一些实施方案中,所述抗PD-1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗(lambrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559和AMP-224组成的组。
在一些实施方案中,检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105组成的组。
在一些实施方案中,检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中,抗CTLA-4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗(tremelimumab)组成的组。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐口服施用。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐静脉内施用。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂静脉内施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂通过皮下注射施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂皮下施用。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和所述检查点抑制剂并行施用。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和所述检查点抑制剂在单独的药物组合物中依序施用。
在一些实施方案中,所述癌症是PD-1阳性癌症、PD-L1阳性癌症或CTLA-4阳性癌症。
在一些实施方案中,所述癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤。在一些实施方案中,所述实体瘤是晚期实体瘤。在一些实施方案中,所述实体瘤是转移性实体瘤。在一些实施方案中,所述实体瘤是不可切除的实体瘤。
在一些实施方案中,癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)。
在一些实施方案中,所述癌症是宫颈癌。在一些实施方案中,所述癌症是未经CPI治疗过的宫颈癌。在一些实施方案中,所述癌症是鳞状细胞癌、腺鳞状癌或宫颈腺癌。
在一些实施方案中,所述癌症是结直肠癌。在一些实施方案中,所述癌症是微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC)。在一些实施方案中,所述癌症是未经CPI治疗过的MSS-CRC。
在一些实施方案中,所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中,所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述非小细胞肺癌是非小细胞肺癌腺癌。
在一些实施方案中,所述肾癌是肾细胞癌。
在一些实施方案中,所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中,所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中,所述尿路上皮癌(urothelial cancer)是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。
在一些实施方案中,所述前列腺癌是激素难治性前列腺癌。
在一些实施方案中,所述胃癌是胃食管结合部腺癌。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每周施用两次。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每周施用一次。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂每两周施用一次。
在一些实施方案中,检查点抑制剂每三周施用一次。
在一些实施方案中,检查点抑制剂每四周施用一次。
在一些实施方案中,检查点抑制剂每十二周施用一次。
在一些实施方案中,检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。
在一些实施方案中,所述治疗周期为14天、21天、28天或84天。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天或在21天周期的第1、4、8和11天同时施用。
在一些实施方案中,所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天或在21天周期的第1、4、8和11天施用;并且所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天单独地施用。
在一方面,本公开涉及一种包含用于治疗需要此类治疗的受试者的癌症的药物的试剂盒。所述试剂盒包含含有SAE抑制剂的药物和施用所述SAE抑制剂和所述一种或多种检查点抑制剂的说明书;或所述试剂盒包含含有所述一种或多种检查点抑制剂的药物和施用所述一种或多种检查点抑制剂和SAE抑制剂的说明书。所述试剂盒可包含含有SAE抑制剂的药物和含有一种或多种检查点抑制剂的药物,以及施用所述SAE抑制剂和所述一种或多种检查点抑制剂的说明书。所述试剂盒还包含一种或多种另外的治疗剂。
在一方面,本公开涉及一种用于治疗需要此类治疗的受试者的癌症的药物。所述药物包含SAE抑制剂和一种或多种检查点抑制剂。所述药物还可包含一种或多种另外的治疗剂。
附图说明
图1a示出在CT26同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图1b示出在CT26同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物和抗小鼠PD-1(“抗mPD-1”)抗体后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图1c示出在CT26同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a和抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图2a示出在CT26同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图2b示出在CT26同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物和抗mPD-1抗体后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图2c示出在CT26同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图3a示出在A20同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图3b示出在A20同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物和抗mPD-1抗体后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图3c示出在A20同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图4a示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图4b示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mPD-1抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图4c示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用抗小鼠CTLA-4(“抗mCTLA-4”)抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图4d示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图4e示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mCTLA-4抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图5a示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图5b示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mPD-1抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图5c示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mCTLA-4抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图5d示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图5e示出在WEHI-3同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mCTLA-4抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图6a示出在JC同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图6b示出在JC同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mPD-1抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图6c示出在JC同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mCTLA-4抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图6d示出在JC同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图6e示出在JC同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mCTLA-4抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图7a示出在B16-F10同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图7b示出在B16-F10同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mPD-1抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图7c示出在B16-F10同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mCTLA-4抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图7d示出在B16-F10同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图7e示出在B16-F10同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mCTLA-4抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图8a示出在MC38同源肿瘤模型中向小鼠施用化合物I-263a和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图8b示出在MC38同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mPD-1抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图8c示出在MC38同源肿瘤模型中向小鼠施用抗mCTLA-4抗体和媒介物后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图8d示出在MC38同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mPD-1抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
图8e示出在MC38同源肿瘤模型中向小鼠施用媒介物以及化合物I-263a与抗mCTLA-4抗体的组合后,单个肿瘤体积作为时间函数的图。
具体实施方式
定义和缩写
为促进对本公开的理解,以下定义多个缩写、术语和短语。
AUC 血浆浓度对时间曲线下面积
BSA 体表面积
CR 完全反应
MTD 最大耐受剂量
SUMO 小泛素样修饰物
SAE SUMO活化酶
PR 部分反应
BIW 每周两次
QW 每周一次
Q2W 每2周一次
QD 每天一次
Q 每
NSCLC 非小细胞肺癌
SCLC 小细胞肺癌
MSS-CRC 微卫星稳定结直肠癌
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科技术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文提及的所有专利和公开均以引用的方式整体并入本文。
本文所用的术语“癌症”是指细胞病症,其特征在于不受控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在异位部位建立新生长的能力。术语“癌症”包括实体瘤和非实体瘤,诸如,例如血液肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。
如本文所用,术语“自身免疫疾病”是指由对正常身体部位异常免疫反应引起的病症。术语“自身免疫疾病”涵盖包括但不限于类风湿关节炎(RA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿)和显微镜下多血管炎(MPA)的病症。
除非另外指出,否则术语“PD-1”(也称为程序性细胞死亡蛋白1、PDCD1、CD279、SLEB2或SLE1)是指任何天然的PD-1。术语“PD-1”涵盖“全长”、未加工的PD-1和由细胞内加工产生的任何形式的PD-1。所述术语也涵盖PD-1的天然存在的变体,例如,剪接变体、等位基因变体和亚型。
除非另外指出,否则术语“PD-L1”(也称为程序性细胞死亡1配体)是指任何天然的PD-L1。术语“PD-L1”涵盖“全长”、未加工的PD-L1和由细胞内加工产生的任何形式的PD-L1。所述术语也涵盖PD-L1的天然存在的变体,例如,剪接变体、等位基因变体和亚型。
除非另外指出,否则术语“CTLA-4”(也称为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)是指任何天然的CTLA-4。术语“CTLA-4”涵盖“全长”、未加工的CTLA-4和由细胞内加工产生的任何形式的CTLA-4。所述术语也涵盖CTLA-4的天然存在的变体,例如,剪接变体、等位基因变体和亚型。
术语“抗体”意指一种免疫球蛋白分子,所述免疫球蛋白分子通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合至靶标(诸如蛋白、多肽、肽、糖类、聚核苷酸、脂质或前面提到的组合)。如本文所用,术语“抗体”涵盖完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体(诸如由至少两个完整抗体产生的双特异性抗体)、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白和任何其他包含抗原识别位点的修饰的免疫球蛋白分子,只要抗体展现所需的生物活性。基于它们分别被称为α、δ、ε、γ和μ的重链恒定结构域的身份,抗体可以是五种主要类别的免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG和IgM或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)中的任一种。所述不同类别的免疫球蛋白具有不同的且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸的或与其他分子(诸如毒素、放射性同位素等)缀合。
“封闭”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原(诸如PD-1、PD-L1或CTLA-4)的生物活性的抗体。在某个实施方案中,封闭抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。合意地,所述生物活性被降低10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%或甚至100%。
术语“抗PD-1抗体”或“与PD-1结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合PD-1的抗体,以使所述抗体可用作靶向PD-1的诊断和/或治疗剂。抗PD-1抗体与不相关的非PD-1蛋白的结合程度小于抗体与PD-1的结合的约10%,例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中,结合至PD-1的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
术语“抗PD-L1抗体”或“与PD-L1结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合PD-L1的抗体,以使所述抗体可用作靶向PD-L1的诊断和/或治疗剂。抗PD-L1抗体与不相关的非PD-L1蛋白的结合程度小于抗体与PD-L1的结合的约10%,例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中,结合至PD-L1的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
术语“抗CTLA-4抗体”或“与CTLA-4结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CTLA-4的抗体,以使所述抗体可用作靶向CTLA-4的诊断和/或治疗剂。抗CTLA-4抗体与不相关的非CTLA-4蛋白的结合程度小于抗体与CTLA-4的结合的约10%,例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中,结合至CTLA-4的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的均质性抗体群体。这与通常包含针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆抗体”涵盖完整的且全长的单克隆抗体以及抗体片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和任何其他包含抗原识别位点的修饰的免疫球蛋白分子。此外,“单克隆抗体”是指通过包括但不限于杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物的多种方式制成的此类抗体。
术语“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。通常,轻链和重链的可变区对应于来源于一个哺乳动物物种(例如,小鼠、大鼠、兔等)的具有所需的特异性、亲和力和能力的抗体的可变区,而恒定区与来源于另一个物种(通常是人)的抗体的序列同源,以避免在该物种中引起免疫反应。
如本文所用,术语“有效量”或“治疗有效量”是指化合物或一种或多种化合物的组合在施用(依序或同时)时引起所需生物学或医学反应(例如,破坏靶癌细胞或减慢或阻止患者的癌症进展)的的量。治疗有效量可根据本领域技术人员可以容易地确定的预期应用(体外或体内)或所治疗的患者和疾病状况,例如患者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等而变化。所述术语还适用于将在靶细胞中引起特定反应(例如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。例如,在一些实施方案中,如本文所用的“治疗有效量”是指在单独或组合施用时具有有益效果的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐的量和检查点抑制剂的量。在一些实施方案中,组合效果是累积的。在一些实施方案中,组合效果是协同的。此外,本领域技术人员应当理解,在组合治疗的情况下氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐的量和/或检查点抑制剂的量可以“亚治疗量”使用,即,小于单独的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐或检查点抑制剂的治疗有效量。
在任何形式或组合物中,施用的剂量或治疗有效(总)量可基于(i)BSA,例如以mg/m2)形式,或(ii)量,例如以mg形式,表示为每位患者的治疗物质的量。
术语“约”是指大约、在……的范围内、粗略地或在……左右。当术语“约”与数字或数值范围结合使用时,意指提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值,并且因此所述数字或数值范围可在,例如,所述数字或数值范围的1%和15%之间变化。通常,术语“约”用于将数值修饰为所述值向上和向下变动±10%。
如本文所用,“患者”通常意指已经诊断出有疾病、病症或病况(诸如癌症)、表现出疾病、病症或病况的症状或以其他方式据信受疾病、病症或病况折磨的哺乳动物(例如人)。
如本文所用,“体表面积”(BSA)是使用标准列线图计算的,例如,
术语“组合施用”、“以组合施用”和“施用组合”是指向患者施用多于一种药学活性成分(包括但不限于氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂)。组合施用可指同时施用或可指依序施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂。
术语“同时的”和“同时地”是指在相同时间或在相隔不超过2小时的两个不同时间点向患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂。氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂的同时施用可以是呈单一剂型或呈单独剂型。
术语“依序的”和“依序地”是指在相隔超过2小时(例如,约3小时、约4小时、约5小时、约8小时、约12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更久)的两个不同时间点向患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和本文所公开的检查点抑制剂。
术语“间歇”是指以间歇方案向患者施用一种或多种特定药学活性成分之后的时段。间歇是指休息期,其中至少一天不施用特定的药学活性成分。
术语“协同效应”是指两种或更多种剂的组合产生大于每一单独剂的效应总和的效应的情况。所述术语不仅涵盖待治疗病症的症状的减轻,还涵盖改善的副作用概况、改善的耐药性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。
如本文所用,除非另外指定,否则示例性的术语“包括(include)”、“诸如”、“例如”等(和其变型,例如,“包括(includes)”和“包括(including)”、“实例”)旨在是非限制性的。也就是说,除非另外明确指出,否则此类术语旨在暗示“但不限于”,例如,“包括”意指包括但不限于。
除非另外指出,否则本文描绘的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化学实体。例如,除了氢原子被氘或氚替换或碳原子被13C-或14C富集的碳替换外,具有本发明结构的化学实体在本发明的范围之内。
除非表示了立体化学构型,否则本文描绘的结构意在包括所述结构的所有立体化学形式,即每一不对称中心的R和S构型。因此,除非另外指明,否则本发明化学实体的单一立体化学异构体以及对映体的、外消旋的和非对映体的混合物在本发明的范围之内。当表示了化合物的立体化学构型时,化合物的非对映异构体或对映体过量为至少99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
SAE抑制剂
本公开提供了一种用于患有癌症或自身免疫疾病的患者的组合治疗。所述组合治疗尤其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的至少一种SAE抑制剂。
在一些实施方案中,SAE抑制剂是具有以下结构的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐:
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯在本文也称为化合物I-263a。
在一些实施方案中,SAE抑制剂是氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,SAE抑制剂是氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或化合物I-263a。
如本文所公开的SAE抑制剂在例如US 2016/0009744和US 9,695,154中有所描述。可以通过本领域技术人员已知的方法和/或根据US 2016/0009744和US 9,695,154(所述参考案特此以引用方式全文并入)所述的方法来制备它们。在本公开的组合和方法中,对有用的SAE抑制剂(诸如化合物I-263a)的作用机制至关重要的是产生1型IFN和通过树突状细胞、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞的活化诱导先天免疫反应。生化测定表明,化合物I-263a是基于机制的SUMO活化酶抑制剂,其通过与SUMO形成共价加合物来强效地抑制酶活性。观察到相对于其他密切相关的泛素活化酶、Nedd8活化酶和自噬相关7酶,对SUMO活化酶的强选择性。已在培养的小鼠和人肿瘤细胞系中证明化合物I-263a对SUMO活化酶和SUMO化的选择性且强效的抑制,并且已在7个小鼠血液和实体瘤细胞系的组中测定化合物I-263a的抗增殖活性。
在一些实施方案中,SAE抑制剂是氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其结晶形式。
在一些实施方案中,SAE抑制剂或其药物盐是如美国公开申请号US 2016/0009744中所述的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯的结晶形式1。
在一些实施方案中,SAE抑制剂或其药物盐是如美国公开申请号US 2016/0009744中所述的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯的结晶形式2。
如美国公开的申请号US 2016/0009744所描述,在一些实施方案中,所述SAE抑制剂或其药学上的盐是氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯的结晶形式3。
检查点抑制剂
本公开提供一种组合治疗,所述组合治疗尤其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的至少一种检查点抑制剂(例如,纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和伊匹单抗)。在一些实施方案中,检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在一些实施方案中,检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
PD-1是为主要免疫检查点分子之一的I型跨膜蛋白(Blanket等人,2005,CancerImmunotherapy,54:307-314)。PD-1主要在活化的T细胞上表达,并与配体PD-L1(B7-Hl或CD274)和PD-L2(B7-DC或CD273)相互作用,以诱导抑制信号,导致T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性活性的减少(Freemanetal.,2000,J.Exp.Med.,192:1027-34)。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是完全人单克隆抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体是人源化IgG单克隆抗体。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体由抗PD-1结合片段组成,包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、单链Fv片段和单链结构域片段。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是衍生的抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化和酰胺化而衍生。在一些实施方案中,抗PD-1抗体通过已知的保护/封闭基团、蛋白水解裂解、连接至细胞配体或其他蛋白而衍生。在一些实施方案中,衍生的抗PD-1抗体可包含一个或多个非天然氨基酸,例如使用ambrx技术达到(参见,例如,Wolfson,2006,Chem.Biol.13(10):1011-2)。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是纳武单抗。
纳武单抗是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用的人单克隆抗体。纳武单抗是计算分子质量为146kDa的IgG4κ免疫球蛋白。它在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中表达。纳武单抗由FDA批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌和肝细胞癌。纳武单抗作为可商购获得。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是派姆单抗。
派姆单抗是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用的人源化单克隆抗体。派姆单抗是分子质量大约为149kDa的IgG4κ免疫球蛋白。派姆单抗在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。派姆单抗由FDA批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌、胃癌和宫颈癌。派姆单抗作为可商购获得。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是西米普利单抗(cemiplimab)。
西米普利单抗是结合至PD-1并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用的人单克隆抗体。西米普利单抗是分子质量大约为146kDa的IgG4免疫球蛋白。西米普利单抗通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮液中产生。西米普利单抗由FDA批准用于治疗并非用于治愈性手术或治愈性放射的候选者的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC。西米普利单抗作为可商购获得。
另外的抗PD-1抗体包括,例如,匹地利珠单抗(Medivation)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)和AMP-224。
在一些实施方案中,本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-1抗体是纳武单抗或是与纳武单抗结合相同表位的抗PD-1抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体是纳武单抗。
在一些实施方案中,本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-1抗体是派姆单抗或是与派姆单抗结合相同表位的抗PD-1抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体是派姆单抗。
PD-L1是I型跨膜蛋白,其包含细胞外Ig-V样结构域、Ig-C样结构域、跨膜结构域和细胞内C末端结构域。PD-L1在广泛的癌症中高频率表达(包括肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞)并可有助于抑制微环境中的抗肿瘤免疫反应。在一些癌症中,PD-L1的表达与降低的存活和不利的预后相关。PD-L1在许多细胞类型(包括T细胞、B细胞、内皮、上皮和抗原呈递细胞)上表达,在肺、肝和心脏组织的细胞上表达以及在若干类型的肿瘤细胞上表达。也已显示PD-L1在细胞表面的表达通过IFN-γ刺激而上调。至少有4种PD-1变体已从活化的人T细胞克隆,所述变体包括缺少(i)外显子2、(ii)外显子3、(iii)外显子2和3或(iv)外显子2至4的转录本。Nielsen等人,Cell.Immunol.235:109-16(2005)。人PD-L1的氨基酸序列在GenBank登录号NP 054862.1中表示。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体由抗PD-L1结合片段组成,包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv和dAb片段、单链Fv片段和PD-L1结合结构域免疫球蛋白融合蛋白。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
阿特珠单抗是程序性细胞死亡配体1(PD-L1)封闭抗体。阿特珠单抗是计算分子质量为145kDa的Fc工程化的、人源化的、无糖基化的IgG1κ免疫球蛋白。阿特珠单抗由FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌。阿特珠单抗作为可商购获得。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗。
得瓦鲁单抗是程序性细胞死亡配体1(PD-L1)封闭抗体。得瓦鲁单抗是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮培养物中产生的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体。得瓦鲁单抗由FDA批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。得瓦鲁单抗作为可商购获得。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。
阿维鲁单抗是程序性死亡配体-1(PD-L1)封闭抗体。阿维鲁单抗是分子量大约为147kDa的人IgG1λ单克隆抗体。阿维鲁单抗由FDA批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌。阿维鲁单抗作为可商购获得。
另外的抗PD-L1抗体包括,例如,YW243.55.S70(美国专利号8,217,149)、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054(Eli Lilly and Co.)、BMS-936559(Bristol-MeyersSquibb)、MPDL3280A和MDX-1105。
在一些实施方案中,本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是阿特珠单抗或是与阿特珠单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
在一些实施方案中,本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗或是与得瓦鲁单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗。
在一些实施方案中,本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗或是与阿维鲁单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。
CTLA-4是CTLA-4基因在人中编码的I型跨膜蛋白。已发现CTLA-4由于其在免疫反应中的负面作用而与癌症生长和发展相关。CTLA-4在活化的CD4+和CD8+T细胞的细胞表面表达,并且是T细胞功能的重要负调控因子。CTLA-4已显示通过内在和外在机制负调控免疫活化(Grosso和Kunkel,Cancer Immunity(2013)13:5)。已显示对CTLA-4负调控的抑制促进了适应性免疫反应和T细胞活化的刺激。人CTLA-4的代表性氨基酸序列可在GenBank登录号:AAL07473.1找到,并且编码人CTLA-4的代表性mRNA核酸序列可在GenBank登录号:AF414120.1找到。
在一些实施方案中,抗CTLA-4抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中,抗CTLA-4抗体由抗CTLA-4结合片段组成,包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv和单链片段、双抗体、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体和二价结构域抗体。
在一些实施方案中,抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
伊匹单抗是与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)结合的重组人单克隆抗体。伊匹单抗是分子质量大约为148kDa的IgG1κ免疫球蛋白。伊匹单抗是在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞培养物中产生的。伊匹单抗由FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、黑色素瘤的辅助治疗和晚期肾细胞癌。伊匹单抗作为可商购获得。
另外的抗CTLA-4抗体包括,例如,曲美单抗。
在一些实施方案中,本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或是与伊匹单抗结合相同表位的抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中,抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
治疗癌症或自身免疫疾病的方法
在一些实施方案中,本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用SAE抑制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种检查点抑制剂的组合治疗患者癌症的方法。
在一些实施方案中,本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用SAE抑制剂和检查点抑制剂的组合治疗癌症的方法。
在一些实施方案中,本公开涉及SAE抑制剂与检查点抑制剂组合用于治疗患者癌症的用途。
在一些实施方案中,本公开涉及一种用于治疗患者癌症的包含SAE抑制剂的组合物,其中所述患者也用检查点抑制剂治疗。在一些方面,本公开涉及一种用于治疗患者癌症的包含SAE抑制剂的组合物,其中所述SAE抑制剂与所述检查点抑制剂组合。在一些实施方案中,SAE抑制剂可与检查点抑制剂同时或依序施用。
在一些实施方案中,本公开涉及一种作为共制剂或单独制剂的包含化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物,其中所述制剂的施用是同时的、依序的或交替的。在一些实施方案中,本公开提供作为共制剂或单独制剂来施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐,其中所述制剂的施用是同时的、依序的或交替的。
在一些实施方案中,本公开涉及治疗癌症的方法,其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的SAE抑制剂和检查点抑制剂的组合。
在一些实施方案中,本公开涉及一种通过向患者施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂的组合来治疗癌症的方法。
在另一方面,本发明涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂组合用于治疗癌症的用途。
在一些实施方案中,如本文所述的治疗癌症的方法可包括SAE抑制剂、检查点抑制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方案中,所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂。在一些实施方案中,所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、基于蒽环的化学治疗剂、泼尼松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、对乙酰氨基酚、抗组胺药和其组合。在另一实施方案中,检查点抑制剂与人透明质酸酶共施用。
在一些实施方案中,本公开涉及一种治疗病症的方法,其中所述病症是癌症。
在一些实施方案中,癌症是实体瘤。在一些实施方案中,实体瘤是晚期实体瘤。在一些实施方案中,实体瘤是转移性实体瘤。在一些实施方案中,实体瘤是不可切除的实体瘤。
实体瘤的非限制性实例包括胰腺癌;膀胱癌,包括浸润性膀胱癌;结直肠癌,包括高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌;微卫星稳定(MSS)结直肠癌;甲状腺癌;胃癌;乳腺癌,包括转移性乳腺癌;前列腺癌,包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌;肾癌,包括,例如,转移性肾细胞癌和晚期肾细胞癌;尿路上皮癌,包括局部晚期或转移性尿路上皮癌;高微卫星不稳定性癌;肝癌,包括,例如,肝细胞癌和肝内胆管癌;肺和支气管癌,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、NSCLC腺癌、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC);卵巢癌,包括,例如,进行性上皮癌和原发性腹膜癌;宫颈癌,包括未经CPI治疗过的宫颈癌;鳞状细胞癌;腺鳞状癌;宫颈腺癌;子宫癌,包括,例如,子宫体癌和子宫颈癌;子宫内膜癌;食道癌;头颈癌,包括,例如,头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔和咽癌;黑色素瘤,包括不可切除或转移性黑色素瘤,和黑色素瘤的辅助治疗;转移性默克尔细胞癌;神经内分泌癌,包括转移性神经内分泌肿瘤;脑癌,包括,例如,胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞癌、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤;神经内分泌癌,包括转移性神经内分泌肿瘤;骨癌;胃食管结合部癌和软组织肉瘤。
在一些实施方案中,癌症是血液癌症。血液系统恶性肿瘤的非限制性实例包括急性髓系白血病(AML);慢性粒细胞白血病(CML),包括加速CML和急变CML(CML-BP);急性淋巴细胞白血病(ALL);慢性淋巴细胞白血病(CLL);霍奇金淋巴瘤(HL),包括经典霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤(NHL),包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤;多发性骨髓瘤(MM);淀粉样变性;华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia);骨髓增生异常综合征(MDS),包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、未成熟细胞过多的难治性贫血(RAEB)和转变型RAEB(RAEB-T);和骨髓增生综合征。在一些实施方案中,所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL);霍奇金淋巴瘤;或非霍奇金淋巴瘤,包括滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中,癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌。
在一些实施方案中,黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中,肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
在一些实施方案中,非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中,非小细胞肺癌是非小细胞肺癌腺癌。
在一些实施方案中,癌症是宫颈癌。在一些实施方案中,癌症是未经CPI治疗过的宫颈癌。在一些实施方案中,癌症是鳞状细胞癌、腺鳞状癌或宫颈腺癌。
在一些实施方案中,癌症是结直肠癌。在一些实施方案中,癌症是微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC)。在一些实施方案中,癌症是未经CPI治疗过的MSS-CRC。
在一些实施方案中,肾癌是肾细胞癌。
在一些实施方案中,淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中,头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中,尿路上皮癌是尿路上皮癌。
在一些实施方案中,前列腺癌是激素难治性前列腺癌。
在一些实施方案中,胃癌是胃食管结合部腺癌。
在一些实施方案中,癌症是复发的。在一些实施方案中,复发的癌症是在检测不到癌症的时间段后再次发作的癌症。
在一些实施方案中,癌症是难治性的。在一些实施方案中,难治性癌症对癌症治疗无反应;它也称为抗性癌症。在一些实施方案中,癌症对利妥昔单抗具有抗性。在一些实施方案中,癌症对利妥昔单抗治疗无反应。在一些实施方案中,癌症是利妥昔单抗抗性复发癌症。在一些实施方案中,患者已对含有利妥昔单抗的方案变得难治。在一些实施方案中,肿瘤是不可切除的。在一些实施方案中,不可切除的肿瘤不能通过手术去除。在一些实施方案中,癌症先前未接受治疗。在一些实施方案中,癌症是局部晚期的。在一些实施方案中,“局部晚期”是指稍微广泛但仍局限于一个区域的癌症。在一些情况下,“局部晚期”可指尚未扩散但已侵入附近器官或组织使得仅用手术难以去除的小肿瘤。在一些实施方案中,癌症是转移性的。在一些实施方案中,转移性癌症是已从其开始的身体部分(主要部位)扩散到身体的其他部分的癌症。
在一些实施方案中,患者患有至少一种先前治疗方案已失效的晚期转移性或不可切除的实体瘤。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性或PD-L1阳性非小细胞肺癌腺癌。在一些实施方案中,患者患有PD-1阳性非小细胞肺癌腺癌和复发性或难治性非小细胞肺癌腺癌两者。在一些实施方案中,患者患有PD-L1阳性非小细胞肺癌腺癌和复发性或难治性非小细胞肺癌腺癌两者。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性或PD-L1阳性非小细胞肺癌腺癌且在至少一种先前的治疗方案时已进展。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性或PD-L1阳性非小细胞肺癌腺癌且是任何CPI难治的。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性或PD-L1阳性非小细胞肺癌腺癌并且在至少一种先前治疗方案时已进展且是任何CPI难治的。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的宫颈癌。在一些实施方案中,患者患有PD-1阳性未经CPI治疗过的宫颈癌和复发性或难治性未经CPI治疗过的宫颈癌两者。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的宫颈癌且在至少一种先前治疗方案时已进展。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的宫颈癌且是任何CPI难治的。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的宫颈癌并且在至少一种先前治疗方案时已进展且是任何CPI难治的。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC)。在一些实施方案中,患者患有PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC和复发性或难治性未经CPI治疗过的MSS-CRC两者。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC且在至少一种先前治疗方案时已进展。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC且在至少两种先前治疗方案时已进展。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC且在三种或更少先前治疗方案时已进展。
在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC且是任何CPI难治的。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC并且在至少一种先前治疗方案时已进展且是任何CPI难治的。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC并且在至少两种先前治疗方案时已进展且是任何CPI难治的。在一些实施方案中,患者患有复发性或难治性PD-1阳性未经CPI治疗过的MSS-CRC并且在三种或更少先前治疗方案时已进展且是任何CPI难治的。
在一些实施方案中,本公开涉及一种治疗病症的方法,其中病症是自身免疫疾病。
在一些实施方案中,病症是SAE介导的病症。在一些实施方案中,病症是癌症之外的SAE介导的病症。
在一些实施方案中,病症是PD-1阳性癌症。PD-1阳性癌症包括PD-1在癌细胞上表达的癌症。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性肺癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性非小细胞肺癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性转移性非小细胞肺癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性宫颈癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性结直肠癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性微卫星稳定结直肠癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性高微卫星不稳定性(MSI-H)结直肠癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性黑色素瘤。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性不可切除或转移性黑色素瘤。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性肾癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性晚期肾细胞癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性淋巴瘤。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性经典霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性头颈癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性尿路上皮癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性晚期或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性肝细胞癌。
在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性鳞状细胞癌。在一些实施方案中,PD-1阳性癌症是PD-1阳性转移性皮肤鳞状细胞癌。
在一些实施方案中,病症是PD-L1阳性癌症。PD-L1阳性癌症包括PD-L1在癌细胞上表达的癌症。
在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性肺癌。在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性非小细胞肺癌。在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性不可切除的III期非小细胞肺癌。
在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性尿路上皮癌。在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性晚期或转移性尿路上皮癌。
在一些实施方案中,PD-L1阳性癌症是PD-L1阳性转移性默克尔细胞癌。
在一些实施方案中,病症是CTLA-4阳性癌症。CTLA-4阳性癌症包括CTLA-4在癌细胞上表达的癌症。
在一些实施方案中,CTLA-4阳性癌症是CTLA-4阳性黑色素瘤。在一些实施方案中,CTLA-4阳性癌症是CTLA-4阳性不可切除或转移性黑色素瘤。在一些实施方案中,CTLA-4阳性癌症是CTLA-4阳性皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中,CTLA-4阳性癌症是CTLA-4阳性肾癌。在一些实施方案中,CTLA-4阳性癌症是CTLA-4阳性晚期肾细胞癌。
药物
在一些实施方案中,本公开涉及一种用于治疗需要此类治疗的患者的癌症的药物。所述药物包含SAE抑制剂和检查点抑制剂,并且呈单一剂型或呈单独剂型。
在一些实施方案中,如本文所述的药物可包括SAE抑制剂、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂的组合。
在一些实施方案中,本公开涉及SAE抑制剂在制造用于治疗癌症的药物中的用途,其中所述SAE抑制剂与检查点抑制剂一起施用并且其中所述药物呈单一剂型或呈单独剂型。在一些实施方案中,所述SAE抑制剂与检查点抑制剂和一种或多种另外的治疗剂一起施用。
在一些实施方案中,本公开涉及SAE抑制剂用于制造治疗癌症患者的药物的用途,其中患者也用检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂治疗。在一些实施方案中,SAE抑制剂可与检查点抑制剂同时或依序施用。在一些方面,本公开涉及SAE抑制剂用于制造治疗癌症患者的药物的用途,其中所述SAE抑制剂与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外地治疗剂组合。在一些实施方案中,SAE抑制剂与检查点抑制剂处于同一组合物中。在一些实施方案中,SAE抑制剂与检查点抑制剂处于单独组合物中。在一些实施方案中,所述SAE抑制剂与一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中,所述SAE抑制剂与所述检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中,所述SAE抑制剂与一种或多种另外的治疗剂处于单独组合物中。在一些实施方案中,所述SAE抑制剂与所述检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂处于单独组合物中。
在另一方面,本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途。在一些实施方案中,本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂以及任选地一种或多种另外的治疗剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途。
在另一方面,本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途,其中化合物I-263a或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂一起施用。
在另一方面,本公开涉及与检查点抑制剂组合用作药物的化合物I-263a或其药学上可接受的盐,其中化合物I-263a和检查点抑制剂可以同时或依序施用。
在另一方面,本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂用于制造治疗受试者癌症的药物的用途。在一些实施方案中,本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂用于制造治疗受试者癌症的药物的用途,其中化合物I-263a被配制为与另外的治疗剂同时或依序施用于受试者。在一些实施方案中,本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂用于制造治疗受试者癌症的药物的用途,其中化合物I-263a和检查点抑制剂被配制为与另外的治疗剂同时或依序施用于受试者。
在一些实施方案中,所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂。在一些实施方案中,所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、基于蒽环的化学治疗剂、泼尼松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗、对乙酰氨基酚、抗组胺药和其组合。在另一实施方案中,检查点抑制剂与人透明质酸酶共施用。
组合的施用
化合物I-263a或其药学上可接受的盐可与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂组合以单一剂型或单独剂型施用。在一些实施方案中,当作为单独剂型施用时,检查点抑制剂可在I-263a或其药学上可接受的盐施用之前、同时或之后施用。在一些实施方案中,当作为单独剂型施用时,一个或多个剂量的I-263a或其药学上可接受的盐可在检查点抑制剂之前施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂在化合物I-263a或其药学上可接受的盐施用之前施用。如本领域的技术人员所理解,如本文所用,化合物I-263a或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂的"组合"施用不仅指所述剂的同时或依序施用,而且指在单一治疗周期中施用所述剂。当化合物I-263a或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂组合施用时,施用治疗有效量的所述组合。
SAE抑制剂可通过本领域技术人员已知的任何方法来施用。例如,在一些实施方案中,SAE抑制剂可以SAE抑制剂与药学上可接受的载体(诸如本文所述的那些)的药物组合物形式施用。在一些实施方案中,药物组合物适用于口服施用。在一些实施方案中,药物组合物是适用于口服施用的片剂或胶囊。在一些实施方案中,药物组合物是适用于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中,药物组合物适用于胃肠外施用。在一些实施方案中,药物组合物适用于静脉内施用。在一些实施方案中,药物组合物适用于静脉内输注。在一些实施方案中,药物组合物适用于注射。在一些实施方案中,药物组合物适用于静脉内注射。在一些实施方案中,药物组合物适用于皮下注射。在一些实施方案中,这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。
检查点抑制剂可以通过本领域技术人员已知的任何方法施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂静脉内施用(i.v.)。在一些实施方案中,检查点抑制剂皮下施用(s.c.)。在一些实施方案中,检查点抑制剂口服施用。例如,检查点抑制剂可以第二组合物的形式施用,在一些实施方案中,以检查点抑制剂和药学上可接受的载体(诸如本文所述的那些)的药物组合物形式施用。在一些方面,药物组合物适用于口服施用。在一些实施方案中,药物组合物是适用于口服施用的片剂或胶囊。在一些实施方案中,药物组合物是适用于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中,这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方案中,检查点抑制剂可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用,术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中,检查点抑制剂口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂口服施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂静脉内施用。在一些实施方案中,所述静脉内施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中,检查点抑制剂通过静脉内输注施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂通过静脉内注射施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂通过静脉内输注施用并且随后通过皮下注射施用。在另一实施方案中,检查点抑制剂与人透明质酸酶皮下共施用。这些施用方法可设计为短效、速释或长效的。此外,检查点抑制剂可以局部而非全身方式施用,诸如(例如通过注射)在肿瘤位点施用。
在一些实施方案中,本文公开的组合中的每一治疗剂(例如,化合物I-263a和检查点抑制剂)可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如,组合的第一治疗剂可通过静脉内注射施用,而组合的其他治疗剂或剂可口服施用。另选地,例如,所有治疗剂都可口服施用或所有治疗剂都可通过静脉内注射施用。治疗剂也可交替施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂还可通过鼻气雾剂或吸入施用。所述检查点抑制剂可根据本领域众所周知的技术制备并可利用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备为盐水中的溶液。
本公开的方法的量或合适的剂量取决于许多因素,包括待治疗的病况的严重程度的性质、特定抑制剂、施用途径和年龄、体重、总体健康状态和个体患者的反应。在一些实施方案中,所述合适的剂量水平是实现治疗反应的剂量水平,所述治疗反应通过肿瘤消退或疾病进展、无进展生存期或总生存期的其他标准量度来测量。在一些实施方案中,合适的剂量水平是实现此治疗反应并最小化与治疗剂施用有关的任何副作用的剂量水平。合适的剂量水平可以是延长治疗反应和/或延长寿命的剂量水平。
应当理解,SAE抑制剂、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外治疗剂的合适的剂量可在白天或晚上的任何时间服用。在一些实施方案中,在早晨服用合适剂量的每一剂。在一些实施方案中,在晚上服用合适剂量的每一剂。在一些实施方案中,在早晨和晚上服用合适剂量的每一剂。应当理解,合适剂量的每一剂可与或可不与食物一起服用。在一些实施方案中,随餐服用合适剂量的剂。在一些实施方案中,空腹服用合适剂量的剂。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每日时间表施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐每隔一天施用一次。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐每三天施用一次。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐按一周两次时间表施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐按一周三次时间表施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐按每周时间表施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐按两周一次时间表施用。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在7天周期内的隔天施用至少3次。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在7天周期中的连续天施用,之后间断。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续施用2天,之后间断连续5天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续施用3天,之后间断连续4天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续施用4天,之后间断连续3天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐连续施用5天,之后间断连续2天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,在一个或多个7天治疗周期之间将存在休息期。在一些实施方案中,在一个或多个7天治疗周期之间将存在7天休息期。
本说明考虑施用SAE抑制剂达一个或多个治疗周期,例如,1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中,治疗周期为约7天至约56天或更多天。在一些实施方案中,治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些实施方案中,治疗周期为21天或28天。在一些实施方案中,在一个或多个治疗周期之间将存在休息期。例如,在一些实施方案中,在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中,在第二治疗周期和第三治疗周期之间、而非在第一治疗周期和第二治疗周期之间将存在休息期。在另一实施方案中,可能在第一治疗周期和第二治疗周期之间、而非在第二治疗周期和第三治疗周期之间存在休息期。给药时间表包括,例如,在治疗时间表期间,例如,在21天周期的第1天施用SAE抑制剂一次;在治疗周期期间,例如,在21天周期的第1天和第15天或在28的周期中的第1天和第15天施用两次;在治疗周期期间,例如,在21天周期的第1、8和15天或在28天周期的第1、8和15天施用三次;以及在治疗周期期间,例如,在21天周期的第1、4、8和11天或在28天周期的第1、4、8和11天施用四次。本发明涵盖其他剂量时间表。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少两次。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少四次。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第4天施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第8天施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第11天施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐施用1年或更少的持续时间。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐施用1年或更多的持续时间。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐施用24个月或更少的持续时间。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐施用24个月或更多的持续时间。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐每周施用一次。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐每周施用一次,达两周。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在21天周期内每周施用一次,达两周。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约100mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约50mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约10mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约5mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约3mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg至约5mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约10mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约15mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约20mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg至约25mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约20mg至约30mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约35mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约30mg至约40mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约35mg至约45mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约40mg至约50mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约55mg至约65mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约100mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约90mg至约150mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约140mg至约200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约4mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约8mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约12mg。所有给药量是指施用的化合物I-263a的量,且不包括任何药学上可接受的盐的重量量。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约40mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约60mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约90mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约120mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约160mg。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐以静脉内(IV)输注施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐以60±10分钟的IV输注施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐以300分钟或更少的IV输注施用。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐以60分钟至300分钟的IV输注施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂按每日时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂每隔一天施用一次。在一些实施方案中,检查点抑制剂每三天施用一次。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每周两次时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每周三次时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每周时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每两周一次时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每三周一次时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每四周一次时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每八周一次时间表施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂按每十二周一次时间表施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂在7天周期内的隔天施用至少3次。在一些实施方案中,检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂在7天周期中的连续天施用,之后间断。在一些实施方案中,检查点抑制剂连续施用2天,之后间断连续5天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,检查点抑制剂连续施用3天,之后间断连续4天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,检查点抑制剂连续施用4天,之后间断连续3天,持续至少一个7天周期。在一些实施方案中,检查点抑制剂连续施用5天,之后间断连续2天,持续至少一个7天周期。
本说明考虑施用检查点抑制剂达一个或多个治疗周期,例如,1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中,治疗周期为约7天至约84天或更多天。在一些实施方案中,治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或84天。在一些实施方案中,治疗周期为21天或28天。在一些实施方案中,在一个或多个治疗周期之间将存在休息期。例如,在一些实施方案中,在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中,在第二治疗周期和第三治疗周期之间、而非在第一治疗周期和第二治疗周期之间将存在休息期。在另一实施方案中,可能在第一治疗周期和第二治疗周期之间、而非在第二治疗周期和第三治疗周期之间存在休息期。给药时间表包括,例如,在治疗时间表期间,例如,在21天周期的第1天施用检查点抑制剂一次;在治疗周期期间,例如,在21天周期的第1天和第15天或在28的周期中的第1天和第15天施用两次;在治疗周期期间,例如,在21天周期的第1、8和15天或在28天周期的第1、8和15天施用三次;以及在治疗周期期间,例如,在21天周期的第1、4、8和11天或在28天周期的第1、4、8和11天施用四次。本发明涵盖其他剂量时间表。
在一些实施方案中,检查点抑制剂以静脉内(IV)输注施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂以30±10分钟的IV输注施用。
在一些实施方案中,检查点抑制剂在21天周期内施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂在21天周期的第1天施用。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂在同一天施用。在一些实施方案中,当同一天施用时,化合物I-263a或其药学上可接受的盐在检查点抑制剂之前施用。在一些实施方案中,当同一天施用时,检查点抑制剂在化合物I-263a或其药学上可接受的盐之前施用。
在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐的剂量在21天周期内延迟1天至3天。在一些实施方案中,检查点抑制剂的剂量在21天周期内延迟1天至3天。在一些实施方案中,化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂两者的剂量在21天周期内延迟1天至3天。
在一些实施方案中,检查点抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中,检查点抑制剂通过静脉内输注施用,之后通过一次或多次随后皮下注射施用。在一些实施方案中,所述静脉内输注和一次或多次随后皮下注射根据本文公开的给药时间表和方法施用。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约900mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约700mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约10mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约50mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约100mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约150mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约220mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约240mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约260mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约280mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约300mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约320mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约340mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约360mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约380mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约400mg至约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约480mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约460mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约440mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约420mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约380mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约360mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约340mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约320mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约300mg。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约100mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约120mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约140mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约160mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约180mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约220mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约240mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约260mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约280mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约300mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约320mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约340mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约360mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约380mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约420mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约440mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约460mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约480mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约700mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约900mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1000mg。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约7.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg至约4mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg至约3mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约3.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约4.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约10mg/kg。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是纳武单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,抗PD-1抗体是西米普利单抗或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息,诸如由FDA或EMA发布的那些,其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约200mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约400mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约600mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约800mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1500mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约1400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg至约1300mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg至约1200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约1300mg。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约100mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约300mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约700mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约900mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1300mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1700mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1900mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2500mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约3000mg。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约6mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约7mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约8mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约9mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约14mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约13mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约12mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约11mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约11mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约12mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约13mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约14mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约20mg/kg。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息,诸如由FDA或EMA发布的那些,其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约0.5mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约50mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约100mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1000mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1200mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1400mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1600mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1800mg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约2000mg。
在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约18mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约16mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约14mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约12mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约11mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约12mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约13mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约14mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中,在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约20mg/kg。
在一些实施方案中,抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,伊匹单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息,诸如由FDA或EMA发布的那些,其全部内容通过引用并入本文。
药物组合物
用于本文所述的方法和试剂盒中的SAE抑制剂和检查点抑制剂可配制为适合施用的药物组合物。所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。如本文所用,药学上可接受的赋形剂包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、稀释剂、造粒和/或分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂或油、着色、甜味或调味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物或抗真菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂、低温保护剂和/或增积剂,只要适合所需特定剂型即可。用于配制药物组合物的多种赋形剂和用于制备所述组合物的技术是本领域技术人员已知的(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams和Wilkins,Baltimore,MD),2006;以引用的方式整体并入本文)
本文所述的任何治疗剂可以是药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中,此类盐衍生自无机或有机酸或碱。对于合适的盐的综述,参见,例如,Berge等,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,A.Gennaro(编),Lippincott Williams和Wilkins(2000)。
合适的酸加成盐的实例包括:乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
合适的碱加成盐的实例包括铵盐;碱金属盐,诸如钠盐和钾盐;碱土金属盐,诸如钙盐和镁盐;与有机碱的盐,诸如二环己胺盐;N-甲基-D-葡糖胺盐;和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
例如,Berge列出了下列FDA批准的市售盐:阴离子乙酸盐、苯磺酸盐(besylate,benzenesulfonate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙(乙二胺四乙酸盐)、樟脑磺酸盐(camsylate,camphorsulfonate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、乙二磺酸盐(1,2-乙烷磺酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙磺酸盐(esylate,ethanesulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate,glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)(乙醇酰氨基苯砷酸盐(glycollamidophenylarsonate))、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(脱氢枞基)乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate,methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)(8-氯茶碱盐(8-chlorotheophyllinate))和三乙基碘(triethiodide);有机阳离子苄星(N,N'-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因;以及金属阳离子铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
Berge另外列出了下列非FDA批准的市售(美国以外)盐:阴离子己二酸、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴化物、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐(1,5-萘二磺酸盐)、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐;有机阳离子苯乙苄胺(benethamine)(N-苄基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole)(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪和缓血酸胺(tromethamine)(三(羟甲基)氨基甲烷);以及金属阳离子钡和铋。
所述药物组合物可包含药学上可接受的载体。如本文所用,“药学上可接受的载体”是指与接受受试者(人)相容且适于将活性剂递送至靶位点而不终止剂的活性的物质。与载体相关的毒性或不良作用(如果有的话)优选地与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。
可以在这些组合物中使用的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐或碳酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
用于本公开的方法的药物组合物可通过本领域技术人员众所周知的方法,诸如常规的造粒、混合、溶解、包封或乳化过程等等来制造。可以各种形式产生组合物,包括颗粒、沉淀或微粒;粉末,包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末;片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和这些的组合。将这些药物组合物配制用于对人的药物施用。此类组合物可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用,术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中,组合物口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中,组合物口服施用。在一些实施方案中,组合物静脉内施用。在一些实施方案中,所述静脉内施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中,组合物通过静脉内输注施用。在一些实施方案中,组合物通过静脉内注射施用。在一些实施方案中,组合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中,组合物通过静脉内输注施用并且随后通过皮下注射施用。在另一实施方案中,检查点抑制剂与人透明质酸酶皮下共施用。这些制剂可设计为短效、速释或长效的。此外,所述组合物可以局部而非全身方式施用,诸如(例如通过注射)在肿瘤位点施用。
可以使用液体,诸如油、水、醇和这些的组合以液体悬浮液或溶液制备药物制剂。可包含诸如环糊精的增溶剂。可添加药学上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂用于口服或胃肠外施用。悬浮液可包含油,诸如花生油、芝蔴油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂也可包含脂肪酸的酯,诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包含醇,诸如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇;醚,诸如聚乙二醇;石油烃,诸如矿物油和凡士林;以及水。
这些药物组合物的无菌可注射形式可以是水性的或油性的悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术,使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如,作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中,可采用水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外,常规地使用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此,可采用任何温和的非挥发性油,包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物适用于注射剂的制备,如同天然的药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油,尤其是处于其聚氧乙烯化的形式一样。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂,诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂,诸如脱水山梨糖醇烷基酯,诸如Tween或Span,和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。可将化合物配制用于通过注射,诸如通过弹丸式注射或连续输注进行胃肠外施用。用于注射的单位剂型可在安瓿或多剂量容器中。
这些药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用,所述剂型包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。当口服使用需要水性悬浮液时,将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要,还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式的口服施用,可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。对于口服使用的片剂,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂,诸如硬脂酸镁。可出于多种目的使用包衣,例如,以掩蔽味道、以影响溶解或吸收的部位或延长药物作用。可将包衣施加于片剂或在胶囊中使用的颗粒状粒子。
另选地,这些药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备,所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体,并因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
这些药物组合物还可局部施用,尤其是当治疗靶标包括局部施用容易达到的区域或器官,包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病时。对于这些区域或器官的每一者,容易制备合适的局部制剂。
下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可使用局部透皮贴剂。对于局部施用而言,可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于本公开化合物的局部施用的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另选地,可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科使用而言,可将药物组合物在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粉化悬浮液,或者优选地,在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液,其中使用或不使用诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂。可选地,对于眼科使用而言,可将药物组合物配制成诸如凡士林的软膏剂。
药物组合物还可通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物可根据药物配制领域中众所周知的技术制备并可利用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备为盐水中的溶液。
在一些实施方案中,式I-263a化合物被配制为用于静脉内输注的溶液。在一些实施方案中,式I-263a化合物与缓冲剂或PH调节剂和环糊精(诸如β-环糊精)一起配制成溶液。在一些实施方案中,所述溶液包含在水中的磷酸和Captisol(β-环糊精磺丁基醚钠)。在一些实施方案中,用于静脉内输注的溶液包含10mg/mL的式I-263a化合物。
在一些实施方案中,式I-263a化合物被配制成药物产品,其中所述药物产品包含在磷酸和Captisol(β-环糊精磺丁基醚钠)的水溶液中的化合物I-263a。在一些实施方案中,药物产品以10mL化合物I-263a无菌溶液的体积包装。
在一些实施方案中,检查点抑制剂被配制成包含100mg/4mL检查点抑制剂的用于注射的溶液。在一些实施方案中,检查点抑制剂被配制成包含50mg检查点抑制剂的用于输注的溶液用粉末。在一些实施方案中,检查点抑制剂是派姆单抗。
在另一方面,本公开涉及一种用于治疗或预防有其需要的受试者的癌症的药物组合物,其包含化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂。在一些实施方案中,本公开涉及一种用于治疗或预防有其需要的受试者的癌症的药物组合物,其包含化合物I-263a或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂以及一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中,药物组合物被配制用于同时或依序施用所述化合物I-263a或其药学上可接受的盐和所述一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中,所述药物组合物被配制用于同时或依序施用所述化合物I-263a或其药学上可接受的盐、所述检查点抑制剂以及所述一种或多种另外的治疗剂。
试剂盒
在一些实施方案中,本文所述的SAE抑制剂或检查点抑制剂可制造成包含在试剂盒中。“试剂盒”是包含至少一种试剂或化学治疗剂的任何制品(例如,包装或容器)。用于本文方法中的试剂盒可包含SAE抑制剂,诸如式I-263a化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,试剂盒还可包含检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中,试剂盒可包含式I-263a化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中,试剂盒可包含一种或多种SAE抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,试剂盒可包含一种或多种检查点抑制剂。
在一些实施方案中,本公开涉及一种试剂盒,其包含用于治疗需要此类治疗的患者的癌症的药物。试剂盒包含含有SAE抑制剂的药物和施用所述SAE抑制剂和检查点抑制剂的说明书;或者试剂盒包含含有检查点抑制剂的药物和施用所述检查点抑制剂和SAE抑制剂的说明书。试剂盒可包含含有SAE抑制剂和检查点抑制剂的药物和施用所述SAE抑制剂和所述检查点抑制剂的说明书,其中所述药物呈单一剂型或呈单独剂型。在一些实施方案中,试剂盒任选地包含一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方案中,包含SAE抑制剂和检查点抑制剂的试剂盒还可包含另一组分或试剂。在一些实施方案中,试剂盒中的试剂可以是用于制备供施用的所述SAE抑制剂的稀释剂。在一些实施方案中,试剂盒中的试剂可以是用于制备供施用的所述检查点抑制剂的稀释剂。在一些实施方案中,试剂盒中的组分可以是用于混合所述SAE抑制剂和所述检查点抑制剂的组合的容器。
在另一方面,本公开涉及一种用于治疗癌症的试剂盒,其包含含有至少一剂化合物I-263a或其药学上可接受的盐的至少一种药物,和含有至少一剂检查点抑制剂的至少一种药物,所述用于治疗癌症的试剂盒还包含用于施用所述药物以治疗有其公认需要的患者的给药说明书。
为了更充分地理解本公开,列出以下实施例。这些实施例仅是说明性的且不旨在以任何方式限制本公开的范围。
实施例
缩写
H 小时
Min 分钟
HPLC 高压液相色谱法
UPLC 超高压液相色谱法
NMR 核磁共振
THF 四氢呋喃
WFI 注射用水
TGI 肿瘤生长抑制
Mg 毫克
mm3 立方毫米
HPbCD 2-羟丙基-β-环糊精
CMC 羧甲基纤维素
PO 口服
SC 皮下
SD 起始日
IV 静脉内
DLT 剂量限制性毒性
PK 药代动力学
TEAE 治疗期间出现的不良事件
DL 剂量水平
C1D1 第一周期,第一天
ORR 总反应率
CR 完全反应
PR 部分反应
DCR 疾病控制率
DOR 反应持续时间
TTP 进展时间
PFS 无进展生存期
OS 总生存期
CPI 检查点抑制剂
CRC 结直肠癌
MSS-CRC 微卫星稳定结直肠癌
NSCLC 非小细胞肺癌
CTCAE 不良事件通用术语标准BOIN贝叶斯最优区间
RECIST 实体瘤疗效评价标准
iRECIST 实体瘤免疫疗法疗效评价标准
RP2D 建议的2期剂量
实施例1:体内肿瘤功效
一般分析方法
除非另外指出,否则使用Varian 300MHz获得1H NMR光谱。除非另外指出,否则在Agilent 1100Series上获得HPLC,并且由Water Acuity Systems获得UPLC。
如以下实施例中所用的化合物I-263a可根据PCT公布号WO2016/004136的实施例201中叙述的程序合成。
小鼠肿瘤模型中抗肿瘤功效的一般实验条件
小鼠同源肿瘤模型
如以下指定,研究1-8中的每项研究中均利用下列同源模型。
CT26研究1:CT26是小鼠结肠成纤维细胞癌细胞系。通过在12周大的雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratory,600Main St,Bar Harbor,ME)的侧腹皮下接种0.2x 106CT-26细胞(细胞悬浮液)产生CT26小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约60mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和三个治疗组(n=8/组)。然后在14天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
CT26研究2:CT26是小鼠结肠成纤维细胞癌细胞系。通过在10周大的雌性BALB/c小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司(Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd.))的侧腹皮下接种0.2x 106CT-26细胞(细胞悬浮液)产生CT26小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约40mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和三个治疗组(n=9/组)。然后在14天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
A20研究3:A20是小鼠B细胞淋巴瘤细胞系。通过在8周大的雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratory,600Main St,Bar Harbor,ME)的侧腹皮下接种1.0x 106A20细胞(细胞悬浮液)产生A20小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约50mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和三个治疗组(n=7/组)。然后在11天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
WEHI-3研究4:WEHI-3是小鼠粒单核细胞白血病细胞系。通过在13周大的雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratory,600Main St,Bar Harbor,ME)的侧腹皮下接种0.1x106WEHI-3细胞(细胞悬浮液)产生WEHI-3小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约50mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和五个治疗组(n=8/组)。然后在21天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体或抗小鼠CTLA-4抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
WEHI-3研究5:WEHI-3是小鼠粒单核细胞白血病细胞系。通过在9周大的雌性BALB/c小鼠(中国上海西普尔-必凯实验动物有限公司(SINO-British SIPPR/BK Lab AnimalLtd.))的侧腹皮下接种0.1x 106WEHI-3细胞(细胞悬浮液)产生WEHI-3小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约30mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和五个治疗组(n=8/组)。然后在21天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体或抗小鼠CTLA-4抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
JC研究6:JC是小鼠乳腺癌细胞系。通过在10周大的雌性BALB/c小鼠(中国北京维通利华实验动物技术有限公司)的侧腹皮下接种0.2x 106JC细胞(细胞悬浮液)产生JC小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约45mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和五个治疗组(n=8/组)。然后在21天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
B16-F10研究7:B16-F10是小鼠黑色素瘤细胞系。通过在11周大的雌性C57BL/6小鼠(Taconic Biosciences,Rensselaer,NY)的侧腹皮下接种0.08x 106B16-F10细胞(细胞悬浮液)产生B16-F10小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约50mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和五个治疗组(n=8/组)。然后在17天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
MC38研究8:MC38是小鼠结肠腺癌细胞系。通过向11周大的雌性C57BL/6小鼠(中国上海西普尔-必凯实验动物有限公司)侧腹皮下接种1.0x 106MC38细胞(细胞悬浮液)产生MC38小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约60mm3时,将动物随机分为一个媒介物对照组和五个治疗组(n=8/组)。然后在21天时段内对小鼠给予20%HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗体。在治疗期间和治疗后时段每周两次测量肿瘤生长和体重,并且一旦小鼠达到人道终点,就对其实施人道安乐死。
受试剂
如以下指定,研究1-8中的每项研究中均利用下列受试剂。
研究1:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的0.825mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio XCell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.2mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用1周(第1天和第4天),并且抗mPD-1按照BIW时间表施用2周(第1、4、8和11天)。
研究2:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的0.75mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天),并且抗mPD-1按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)。
研究3:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的1.65mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为15mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用1周(第1天),并且抗mPD-1按照BIW时间表施用2周直到第11天(第1、4、8和11天)。
研究4:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的1.01mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.7mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗体(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.7mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mCTLA-4的给药体积为0.1mL。化合物I-263a、抗mPD-1和抗mCTLA-4按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。
研究5:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的0.75mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗体(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mCTLA-4的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)。抗mPD-1在单一剂治疗组中按照BIW时间表施用2周直到第10天(第0、3、7和10天),并在组合治疗组中按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)。抗mCTLA-4按照Q4D时间表施用3个周期直到第8天(第0、4和8天)。
研究6:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的0.75mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗体(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mCTLA-4的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)。抗mPD-1按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)。抗mCTLA-4按照Q4D时间表施用3个周期直到第8天(第0、4和8天)。
研究7:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的0.75mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗体(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mCTLA-4的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。抗mPD-1按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。抗mCTLA-4按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。
研究8:每周在20%HPβCD中配制化合物I-263a的0.75mg/mL储备溶液,并在治疗的每一天基于确切的动物体重静脉内(IV)施用,使用10mL/kg体重的给药体积。接受的最终剂量为7.5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。抗小鼠PD1抗体(抗mPD-1)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mPD-1的给药体积为0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗体(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以2.0mg/mL配制并在治疗的每一天基于确切的动物体重腹膜内(IP)施用,使用5mL/kg的给药体积,产生10mg/kg的剂量。抗mCTLA-4的给药体积为0.1mL。化合物I-263a按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。抗mPD-1按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。抗mCTLA-4按照BIW时间表施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)。
肿瘤测量:
使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积:V=W2 x L/2,其中V=肿瘤体积,W=宽度且L=长度。当对于研究1的平均肿瘤体积达到大约60mm3、对于研究2为大约40mm3、对于研究3为大约50mm3、对于研究4为大约50mm3、对于研究5为大约30mm3、对于研究6为大约45mm3、对于研究7为大约50mm3、对于研究8为大约60mm3时。在研究1中将小鼠随机分成4组(n=8/组)、在研究2中分成4组(n=8/组)、在研究3中分成4组(n=8/组)、在研究4中分成6组(n=8/组)、在研究5中分成6组(n=8/组)、在研究6中分成6组(n=8/组)、在研究7中分成6组(n=8/组)以及在研究8中分成6组(n=8/组),并按各种剂量和时间表给予媒介物(20%HPβCD)、化合物I-263a、抗mPD-1、抗mCTLA-4或化合物I-263a加抗mPD-1或抗mCTLA-4的组合。在研究持续时间内每周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积超过大约2500mm3或当单个肿瘤体积的大小超过人道终点(肿瘤长度超过2cm)时,对小鼠实施安乐死。
结果
如以上一般方法中所述执行的小鼠同源肿瘤模型用于评估化合物I-263a与抗mPD-1或抗mCTLA-4的体内组合效果。
单个肿瘤生长曲线在图1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、3c、4a、4b、4c、4d、4e、5a、5b、5c、5d、5e、6a、6b、6c、6d、6e、7a、7b、7c、7d、7e、8a、8b、8c、8d和8e中示出。每个图表示出了用媒介物治疗的每个肿瘤的生长曲线,以及用I-263a或用检查点抑制剂或用I-263a和检查点抑制剂组合治疗的小鼠的单个肿瘤生长曲线。
研究1:小鼠CT26同源肿瘤模型
在CT26同源小鼠结肠成纤维细胞癌源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后6天)随机化,并且对所有组在第1天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用一周(第1和4天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用两周(第1、4、8和11天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照BIW时间表持续两周(第1、4、8和11天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
相对于媒介物治疗的肿瘤,用7.5mg/kg BIW(第1天和第4天)的化合物I-263a持续一周或用10mg/kg BIW的抗mPD-1持续两周(第1、4、8和11天)的单一剂治疗未显示出任何肿瘤生长抑制(图1a、1b)。用7.5mg/kg BIW(第1天和第4天)的化合物I-263a持续一周和用10mg/kg BIW的抗mPD-1持续两周(第1、4、8和11天)的组合治疗引起显著的抗肿瘤活性,产生2个完全肿瘤消退(2个CR),定义为不存在任何可测量的肿瘤(图1c),所述完全肿瘤消退在治疗的第7天和第32天实现,并持续至第35天监测结束。此外,组合治疗还引起至第28天的一个非常长的肿瘤停滞。这些结果表明,相对于任一单一剂治疗的活性,I-263a与抗mPD-1的组合显著改善肿瘤生长抑制。
研究2:小鼠CT26同源肿瘤模型
在CT26同源小鼠结肠成纤维细胞癌源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后4天)随机化,并且对所有组在第0天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用三周直到第14天(第0、3、7、10和14天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用三周直到第14天(第0、3、7、10和14天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照BIW时间表持续三周直到第14天(第0、3、7、10和14天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
在此研究中相对于媒介物治疗的肿瘤,单独使用7.5mg/kg(IV)按照BIW x 3(直到第14天)时间表的化合物I-263a的单一剂治疗未显示出任何肿瘤生长抑制(图2a)。单独用10mg/kg的抗mPD-1治疗(IP,BIW x 3直到第14天)引起两个CR,一个在治疗的第14天实现,另一个在第30天产生,剩余的7个肿瘤中无显著生长抑制(图2b)。用7.5mg/kg的I-263a(IV,BIW x 3直到第14天)加10mg/kg的抗mPD-1(IP,BIW x 3直到第14天)的组合治疗引起在第9天实现的1个CR,剩余的8个肿瘤中无显著生长抑制,表明此研究中相对于抗mPD-1实现的单一剂活性,来自化合物I-263a与抗mPD-1的组合不存在益处(图2c)。
研究3:小鼠A20同源肿瘤模型
在A20同源小鼠B细胞淋巴瘤源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后5天)随机化,并且对所有组在第1天开始治疗。
化合物I-263a按照QW(每周一次)时间表以15mg/kg IV施用一周(第1天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用两周直到第11天(第1、4、8和11天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照BIW时间表持续两周直到第11天(第1、4、8和11天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
单独以15mg/kg(IV)按照QW x 1时间表的化合物I-263a的单一剂治疗展示了在雌性Balb/c小鼠中A20小鼠B细胞淋巴瘤源性皮下肿瘤的低程度生长抑制,其引起7个植入肿瘤中的2个停滞至治疗的第8天,之后快速生长(图3a)。用10mg/kg的抗mPD-1(IP,BIW x 2直到第11天)的治疗引起1个肿瘤在第8-11天和2个肿瘤在第8天的肿瘤生长延迟(图3b)。用15mg/kg的I-263a(IV,BIW x 1直到第11天)加10mg/kg的抗mPD-1(IP,BIW x 2直到第11天)的组合治疗引起从第4天持续到监测结束的1个CR和在第8、11、18和18天恢复的4个肿瘤消退,证明了相对于任一单一剂治疗的活性,组合设置中改善的肿瘤生长抑制(图3c)。
研究4:小鼠WEHI-3同源肿瘤模型
在WEHI-3同源小鼠粒单核细胞白血病源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后9天)随机化,并对所有组在第0天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用三周(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用三周(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。抗mCTLA-4按照BIW时间表以10mg/kg IP施用三周(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1或抗mCTLA-4。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照BIW时间表持续三周(第0、3、7、10、14和17天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
用7.5mg/kg(IV)按照BIW x 3时间表的化合物I-263a治疗,对雌性Balb/c小鼠中WEHI-3小鼠粒单核细胞白血病源性皮下肿瘤的生长影响很小,其产生了总共8个植入肿瘤中的2个轻微肿瘤生长延迟至第14天(图4a)。相似地,用10mg/kg的抗mPD-1治疗(IP,BIW x3直到第17天)引起1个轻微肿瘤生长延迟至第17天(图4b)。用10mg/kg的抗mCTLA-4治疗(IP,BIW x 2直到第17天)引起2个轻微肿瘤生长延迟至第14-17天(图4c)。用7.5mg/kg的I-263a(IV,BIW x 3直到第17天)加10mg/kg的抗mPD-1(IP,BIW x 2直到第17天)的组合治疗引起2个CR,一个在第6天实现,一个在第10天实现并且一个肿瘤生长延迟至第17天,证明了相对于任一单一剂治疗的活性,I-263a与抗mPD-1的组合有显著改善的肿瘤生长抑制(图4d)。用7.5mg/kg的I-263a(IV,BIW x 3直到第17天)加10mg/kg的抗mCTLA-4(IP,BIW x 2直到第17天)的组合治疗引起1个CR,在第14天实现,并且一个肿瘤生长延迟至第6天,证明了相对于任一单一剂治疗的活性,I-263a与抗mCTLA-4的组合有改善的肿瘤生长抑制(图4e)。
研究5:小鼠WEHI-3同源肿瘤模型
在WEHI-3同源小鼠粒单核细胞白血病源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后4天)随机化,并且对所有组在第0天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用三周直到第14天(第0、3、7、10和14天)来进行测试。抗mPD-1在单一剂治疗组中按照BIW时间表以10mg/kg IP施用2周直到第10天(第0、3、7和10天),并在组合治疗组中按照BIW时间表施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)来进行测试。抗mCTLA-4按照Q4D时间表以10mg/kg施用两周直到第8天(第0、4和8天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1或抗mCTLA-4。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照QW时间表持续两周(第0天和第7天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
用7.5mg/kg(IV)按照BIW时间表的化合物I-263a治疗三周直到第14天(第0、3、7、10和14天)展示出在雌性Balb/c小鼠中WEHI-3小鼠粒单核细胞白血病源性皮下肿瘤的低程度生长抑制,产生了8个植入肿瘤中的6个中一个肿瘤生长延迟至11-14天以及多个轻微肿瘤生长延迟至7-11天(图5a)。用10mg/kg的抗mPD-1治疗(IP,BIW x2直到第10天)未引起任何显著的抗肿瘤活性(图5b)。相对于媒介物的治疗,用10mg/kg的抗mCTLA-4治疗(IP,Q4D两周直到第8天)未引起肿瘤生长抑制的显著增加(图5c)。用7.5mg/kg的I-263a(IV,BIW x 3直到第14天)加10mg/kg的抗mPD-1(IP,BIW x 3直到第14天)的组合治疗在第9-16天之间引起全部8个植入肿瘤的低程度肿瘤生长延迟,与I-263a的单一剂活性相比,I-263a与抗mPD-1的组合未显示任何显著的肿瘤生长抑制改善(图5d)。用7.5mg/kg的I-263a(IV,BIW x 3直到第14天)加10mg/kg的抗mCTLA-4(IP,Q4D两周直到第8天)的组合治疗引起第14天开始8个植入肿瘤中的2个肿瘤消退,之后停滞,第9天开始对1个肿瘤有非常显著的肿瘤生长抑制,以及第7天开始对1个肿瘤有不太显著的肿瘤生长抑制,证明了相对于任一单一剂治疗的活性,I-263a与抗mCTLA4的组合有改善的肿瘤生长抑制(图5e)。
研究6:小鼠JC同源肿瘤模型
在JC同源小鼠乳腺癌源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后12天)随机化,并且对所有组在第0天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用三周直到第14天(第0、3、7、10和14天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用3周直到第14天(第0、3、7、10和14天)来进行测试。抗mCTLA-4按照Q4D时间表以10mg/kg施用3个周期直到第8天(第0、4和8天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1或抗mCTLA-4。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照QW时间表持续三周(第0、7和14天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
用7.5mg/kg化合物I-263a治疗(IV,BIW x 3,直到第14天)展示出极少的肿瘤生长抑制,8个植入肿瘤中有1个肿瘤在第16-18天显示出轻微生长延迟(图6a)。用10mg/kg抗mPD-1治疗(IP,BIW x 3,直到第14天)引起相似的轻微抗肿瘤活性,有一个肿瘤在第16-18天显示出轻微生长延迟(图6b)。用10mg/kg抗mCTLA-4治疗(IP,Q4D x 3)引起2个肿瘤在第14-21天的肿瘤生长延迟(图6c)。用7.5mg/kg化合物I-263a(IV,BIW x 3直到第14天)加10mg/kg抗mPD-1(IP,BIW x 3直到第14天)组合治疗引起第14-18天有一个显著的肿瘤生长延迟,证明了相对于任一单一剂治疗的活性,I-263a与抗mPD-1的组合轻微改善了肿瘤生长抑制(图6d)。用7.5mg/kg I-263a(IV,BIW x 3,直到第14天)加10mg/kg抗mCTLA-4(IP,Q4Dx 3)的组合治疗引起了2个肿瘤在第14-21天的肿瘤生长延迟,与抗mCTLA-4的单一剂活性相比,I-263a与抗mCTLA-4的组合未显示任何显著的肿瘤生长抑制改善(图6e)。
研究7:小鼠B16-F10同源肿瘤模型
在B16-F10同源小鼠黑色素瘤源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后8天)随机化,并且对所有组在第0天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用三周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。抗mCTLA-4按照BIW时间表以10mg/kg施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1或抗mCTLA-4。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照BIW时间表持续两周直到第10天(第0、3、7和10天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
用7.5mg/kg化合物I-263a治疗(IV,BIW x 3,直到第17天)引起8个植入肿瘤中有2个肿瘤从第7天至第10-12天的肿瘤生长延迟(图7a)。用10mg/kg抗mPD-1的治疗(IP,BIW x3,直到第17天)引起第7-17天2个肿瘤、第7-12天2个肿瘤以及第10天1个肿瘤的肿瘤生长延迟(图7b)。用10mg/kg抗mCTLA-4治疗(IP,BIW x 3,直到第17天)引起第10-14天的2个肿瘤生长延迟和第10天的1个肿瘤生长延迟(图7c)。用7.5mg/kg化合物I-263a(IV,BIW x 3,直到第17天)加10mg/kg抗mPD-1(IP,BIW x 3,直到第17天)的组合治疗引起第7-14天的1个肿瘤生长延迟,与任一剂的单一剂活性相比,I-263a与抗mPD-1的组合未显示肿瘤生长抑制改善(图7d)。用7.5mg/kg化合物I-263a(IV,BIW x 3,直到第17天)加10mg/kg抗mCTLA-4(IP,BIW x 3,直到第17天)的组合治疗引起第10天的2个肿瘤生长延迟,与任一剂的单一剂活性相比,I-263a与抗mCTLA-4的组合未显示肿瘤生长抑制改善(图7e)。
研究8:小鼠MC38同源肿瘤模型
在MC38同源小鼠结肠腺癌源性皮下肿瘤模型中,对小鼠进行接种,在第0天(接种后5天)随机化,并且对所有组在第0天开始治疗。
化合物I-263a按照BIW(每周两次)时间表以7.5mg/kg IV施用三周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。抗mPD-1按照BIW时间表以10mg/kg IP施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。抗mCTLA-4按照BIW时间表以10mg/kg施用3周直到第17天(第0、3、7、10、14和17天)来进行测试。在组合治疗组中,首先施用化合物I-263a,之后立即施用抗mPD-1或抗mCTLA-4。一组作为媒介物治疗组(组1),其按照BIW时间表持续3周直到第10天(第0、3、7、10、14和17天)接受用化合物I-263a的媒介物(20%HPβCD)的IV治疗。
用7.5mg/kg化合物I-263a治疗(IV,BIW x 3,直到第17天)引起8个植入肿瘤中有2个肿瘤第7-18天和1个肿瘤第11-14天肿瘤生长延迟(图8a)。用10mg/kg抗mPD-1的治疗(IP,BIW x 3直到第17天)引起3个肿瘤在第9-18、11-18和14-18天的显著肿瘤生长延迟与消除,以及1个肿瘤在第4-9天和3个肿瘤在第11-14天之间的肿瘤生长延迟(图8b)。单独用10mg/kg抗mCTLA-4治疗(IP,BIW x 3,直到第17天)引起第14-23和16-21天的2个肿瘤消退,以及第4-20天的1个肿瘤生长延迟和第11-14/16天的2个肿瘤生长延迟(图8c)。用7.5mg/kg化合物I-263a(IV,BIW x 3直到第17天)加10mg/kg抗mPD-1(IP,BIW x 3直到第17天)的组合治疗引起第7-11、7-14和7-21天的3个肿瘤消退,以及第7-18天的1个肿瘤生长延迟,表示与抗mPD-1的单一剂活性相比,几乎不存在(如果有的话)组合益处(图8d)。用7.5mg/kg化合物I-263a(IV,BIW x 3)加10mg/kg抗mCTLA-4(IP,BIW x 3)的组合治疗引起从第14、25和35天开始可持续到第49天监测结束的3个CR,以及在第4-28天的一个显著的很长的生长延迟,证明了I-263a与抗mCTLA-4的组合产生肿瘤生长抑制的显著改善(图8e)。
实施例2:评估化合物I-263a与检查点抑制剂组合在治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或
结直肠癌患者中的临床研究
将进行1b/2期临床研究以评估组合疗法在患有非小细胞肺癌(NSCLC)、宫颈癌或微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC)的患者中的效果,所述组合疗法由施用派姆单抗静脉内输注和化合物I-263a静脉内输注组成。
所述研究将由以下组成:筛选期(第–28至-1天)、治疗期、治疗结束访视和治疗因任何原因停止时最后一剂30天后的随访,以及对于每位患者在最后一个剂量研究药物后持续最多12个月以监测生存状态的无进展生存随访期。研究的第1天(基线)将定义为患者接受化合物I-263a的第一天。一个治疗周期将定义为21天。在研究期间,将要求患者定期去诊所就诊,以进行安全性和功效评估。
患者将接受化合物I-263a和派姆单抗最长达24个月的治疗或直到发生确认的疾病进展、不可接受的毒性或任何从研究或研究药物退出的准则。如果患者继续经历临床益处,则治疗可在疾病进展之后继续。
所述研究将分为两个部分进行:1b期部分和2期部分。研究的1b期部分是化合物I-263a与固定剂量的派姆单抗组合在患有非小细胞肺癌(NSCLC)、宫颈癌或微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC)的患者中的剂量递增研究,以确定组合的安全性和耐受性。化合物I-263a的剂量递增将由贝叶斯最优区间(BOIN)指导设计,以确定用于组合疗法的推荐2期剂量(RP2D)。RP2D将根据临床中考虑了安全性数据、初步PK数据、初步药效学数据和任何观察到的早期抗肿瘤活性以及来自BOIN的统计学推断的综合经验来确定。
研究的2期部分将确定化合物I-263a与派姆单抗组合在患有选定癌症的患者中的功效和安全性。以下队列将入选:队列A:NSCLC腺癌;队列B:宫颈癌;队列C:MSS-CRC。每个队列将使用针对单一比例的适应性2阶段设计进行单独评估。
对于阶段I,将在预先指定数目的患者已入选并具有至少1次治疗后扫描的潜力(即,在第一次疾病评估后,从第1周期第1天(C1D1)起2个月)时,对每一队列进行分析。如果给定队列在第一阶段未实现预先指定的最小反应率,则该队列将关闭入选。但是,如果队列中的患者已观察到明显的临床益处(例如,大多数患者在第8周已记录到疾病稳定,并且未记录到完全反应(CR)或部分反应(PR)),则此队列可允许入选到阶段II。
如果如上所提及对于特定队列观察到阶段I期间所要求的反应率或良好的临床益处,则额外的患者将入选到对应队列的第二阶段中,直到该队列已达到额外患者的预定数目。当所有进行中的患者都有机会完成6个月的疾病评估时,将对每个队列进行主要终点的最终分析。
化合物I-263a的起始剂量将为静脉内施用3mg。化合物I-263a将在21天周期的第1、4、8和11天以1小时静脉内(IV)输注施用。派姆单抗将在21天周期的第1天以200mg的剂量施用。化合物I-263a将在同一访视日给予化合物I-263a和派姆单抗两者的当天,在派姆单抗之前施用。在第一种研究药物的输注完成与第二种研究药物的输注开始之间应当经过至少30分钟。
化合物I-263a将以60±10分钟IV输注施用。如果观察到输注反应,则对于所有患者可将输注时长延长至最长达4小时,而无需修改方案。派姆单抗将以30±10分钟IV输注施用。将不允许派姆单抗的剂量递增或剂量减少。
在研究的1b期部分中,仅化合物I-263a的给药将递增。起始剂量水平将由主办者和参与的研究人员在审查来自正在进行的FIH单一剂研究(Study TAK-981-1002)的新出现的安全性数据后确定。将考虑化合物I-263a的以下剂量水平:25mg、40mg、60mg、90mg、120mg和160mg。可使用更低或中间剂量水平的评估,如果需要此类量度以实现患者安全性或为了更好地了解化合物I-263a的毒性、暴露或药效学的话。
剂量递增将遵循贝叶斯最优区间(BOIN)设计。Yuan Y,等人,Clin.Cancer Res.22(17):4291-301(2016)。根据BOIN设计,化合物I-263a的剂量递增或递减的决定基于在当前剂量水平下的累积剂量限制性毒性(DLT)率和用于剂量递增/递减边界的预定DLT率阈值。此研究的目标DLT率为0.3。化合物I-263a的剂量递增和递减规则如下:1)如果在当前剂量水平下观察到的DLT率≤0.236,则剂量水平将递增;2)如果在当前剂量水平下观察到的DLT率≥0.359,则剂量水平将递减;以及3)如果在当前剂量水平下观察到的DLT率在0.236和0.359之间,则剂量水平将保持不变。
将静脉内施用化合物I-263a和派姆单抗,直到出现确认的疾病进展或不可接受的毒性。毒性将根据国家癌症研究院(NCI)的不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版进行评估。
此研究将入选最多大约93名受试者,其中大约24名受试者在研究的1b期剂量递增部分中,大约27-69名受试者在研究的2期部分中(三个队列中的每一队列大约9-23名)。
1b期主要终点
1b期试验的主要终点将包括:根据NCI CTCAE 5.0版,所有剂量组的治疗期间出现的不良事件(TEAE)的频率、严重性和持续时间以及实验室异常;和第1周期中治疗的前21天内DLT的发生。
2期主要终点
2期试验的主要终点将包括:由研究人员根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版所定义的总反应率(ORR)(完全反应+部分反应)。
1b期次要终点
1b期试验的次要终点包括:由研究人员根据RECIST 1.1版和修订的RECIST 1.1以及RECIST共识指南(iRECIST)所定义的ORR、疾病控制率(DCR)、反应持续时间(DOR)、进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
2期次要终点
2期试验的次要终点将包括:根据NCI CTCAE 5.0版,所有剂量组的TEAE的频率、严重性和持续时间以及实验室异常;由研究人员根据RECIST 1.1版和iRECIST所定义的DCR、DOR、TTP、PFS和OS;由研究人员根据iRECIST所评估的ORR;和化合物I-263a血浆浓度-时间数据。
所述试验将按照优良临床试验规范(Good Clinical Practices)进行。
Claims (31)
1.氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐,和检查点抑制剂的组合在制备用于治疗患有癌症的患者的药物中的用途,其中所述癌症选自结直肠癌、淋巴瘤、白血病和肺癌;并且
其中所述检查点抑制剂选自抗-PD-1抗体和抗CTLA-4抗体。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
3.如权利要求2所述的用途,其中所述抗PD-1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、匹地利珠单抗、BMS-936559和AMP-224组成的组。
4.如权利要求1所述的用途,其中所述检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
5.如权利要求4所述的用途,其中所述抗CTLA-4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗组成的组。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐口服施用。
7.如权利要求1-5中任一项所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐静脉内施用。
8.如权利要求1-5中任一项所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途,其中氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和所述检查点抑制剂并行施用。
10.如权利要求1-8中任一项所述的用途,其中氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和所述检查点抑制剂在单独的药物组合物中依序施用。
11.如权利要求1-10中任一项所述的用途,其中所述癌症是PD-1阳性癌症、PD-L1阳性癌症或CTLA-4阳性癌症。
12.如权利要求1所述的用途,其中所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
13.如权利要求12所述的用途,其中所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
14.如权利要求1所述的用途,其中所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
15.如权利要求1所述的用途,其中所述结直肠癌是微卫星稳定结直肠癌。
16.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
17.如权利要求16所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每周施用两次。
18.如权利要求16所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每周施用一次。
19.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用。
20.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。
21.如权利要求20所述的用途,其中所述检查点抑制剂每两周施用一次。
22.如权利要求20所述的用途,其中所述检查点抑制剂每三周施用一次。
23.如权利要求20所述的用途,其中所述检查点抑制剂每四周施用一次。
24.如权利要求20所述的用途,其中所述检查点抑制剂每十二周施用一次。
25.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中所述检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。
26.如权利要求25所述的用途,其中所述治疗周期是14天、21天、28天或84天。
27.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐和所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天或在21天周期的第1、4、8和11天同时施用。
28.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中:
所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天或在21天周期的第1、4、8和11天施用;并且
所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天单独地施用。
29.如权利要求1-15中任一项所述的用途,其中:
所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用;并且
所述检查点抑制剂在21天周期的第1天单独地施用。
30.根据权利要求1所述的用途,其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐在给药的每一天以90mg的剂量施用。
31.根据权利要求1所述的用途,其中:
所述检查点抑制剂是派姆单抗;
所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐在给药的每一天以90mg的剂量施用;
所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐在一个或多个治疗周期中每周两次施用,之后在一个或多个治疗周期中每周一次施用;并且
所述派姆单抗以200mg的剂量每三周一次单独地施用。
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