CN116490244A - Sting激动剂、检查点抑制剂和辐射的施用 - Google Patents

Abstract

本公开提供了用于治疗有需要的患者的癌症的方法、药物组合物和试剂盒。所述方法包括向有需要的患者施用STING(干扰素基因刺激物)激动剂，诸如说明书中定义的14号化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种检查点抑制剂和辐射的组合。还提供了用于治疗癌症的药物。

Description

STING激动剂、检查点抑制剂和辐射的施用

技术领域

本公开涉及治疗癌症的方法。具体地，本公开提供了通过施用STING(干扰素基因刺激因子)激动剂与一种或多种检查点抑制剂和辐射的组合来治疗多种癌症的方法。

背景技术

2012年，据估计全世界有1400万例确诊的癌症病例和约820万例死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长；仅2030年一年，只是由于人口的增长和老龄化，预计就会发生约2130万例新癌症病例和1310万例癌症死亡。癌症是美国第二大常见死亡原因，仅次于心脏病，占死亡人数的近四分之一。美国国家癌症研究院估计，2014年存活的美国人中大约有1450万具有癌症史。这些个体中有一些没有癌症，而其他个体仍然具有癌症证据并且可能已经在经历治疗。尽管医学进步已经提高了癌症生存率，但对于新的且更有效的治疗一直有需要。

癌症治疗主要依靠手术、放射疗法、细胞毒性化学疗法及其组合。然而，在过去十年中，靶向癌症疗法已在肿瘤学领域开启了新的时代。靶向癌症疗法是被设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，并可包括小分子和较大的化学实体，诸如单克隆抗体(mAb)。

STING是定位于识别并结合环状二核苷酸的ER的跨膜受体。STING识别的天然配体包括细菌/原生生物来源的环状二核苷酸(CDN)、上游cGAS(环状GMP-AMP合酶)合成的2′，3′-cGAMP等。参见Trends in Immunology 35：88-93(2014)。据报道，天然配体之一的2′，3′-cGAMP由焦磷酸酶/磷酸二酯酶ENPP1(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶)分解，并且其他CDN由其他磷酸二酯酶分解。参见Nat Chem Biol 10：1043-1048(2014)；Cell Res 25：539-550(2015)；Biochemistry 55：837-849(2016)。这些天然配体的STING活化诱导TBK1(TANK结合激酶1)和IRF3(干扰素调节因子3)的磷酸化，分别导致NFkB和I型干扰素(IFN)反应的活化。参见Trends in Immunology 35：88-93(2014)。

使用遗传修饰的小鼠证明了STING对癌细胞生长控制的影响。据报道，与野生型小鼠相比，STING缺陷和IRF3缺陷小鼠显示出不受控制的肿瘤生长。参见Immunity 41：830-842(2014)。另外，据报道，肿瘤同种异体移植小鼠的癌细胞生长受到辐射疗法的抑制，但在STING和IFNAR1(干扰素(α和β)受体1，通过下游信号产生的I型IFN受体)基因缺陷的小鼠中，辐射疗法的效果降低了。参见Immunity 41：843-852(2014)。综合上述证据，STING被认为在抑制癌细胞生长方面起关键作用。因此，STING激动剂可用作抗癌剂。另外，由于STING活化先天免疫和适应性免疫的能力，STING的活化可进一步增强传统疫苗的免疫效果。参见Ther Adv Vaccines 1：131-143(2013)。因此，STING激动剂也可用作各种疫苗的佐剂。

除小分子外，靶向疗法还可包括单克隆抗体。例如，在许多已知的单克隆抗体靶向疗法中，有针对PD-1的单克隆抗体(例如，纳武单抗/和派姆单抗//>)、针对PD-L1的单克隆抗体(例如，阿特珠单抗(atezolizumab)//>得瓦鲁单抗(durvalumab)/Imfin/>和阿维鲁单抗(avelumab)//>)和针对CTLA-4的单克隆抗体(例如，伊匹单抗//>)。因此，一些癌症可以是PD-1介导的病症、PD-L1介导的病症和CTLA-4介导的病症。另外的单克隆抗体靶向疗法包括但不限于针对CD20的单克隆抗体(例如，利妥昔单抗(rituxim ab)//>)、针对CD52的单克隆抗体(例如，阿伦单抗(alemtuzum ab)//>)、VEGF(例如，贝伐珠单抗//>)、针对HER2的单克隆抗体(例如，用于治疗Her2+乳腺癌和胃癌的曲妥珠单抗(trastu zumab)//>)和针对EGFR的单克隆抗体(例如，用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗(cetuximab)//>)。

另一种疗法可包括辐射或放射疗法。放射疗法是癌症治疗的支柱，大约50％的癌症患者在其病程中的某个时间点接受放射疗法。Cancer，104(6)：1129-37(2005)。在实体瘤转移性疾病的情况下，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，放射疗法通常用于姑息治疗。技术进步使得放射疗法可以通过诸如三维适形放射疗法、图像引导调强放射疗法和立体定向消融放射疗法(SAbR)的技术更精确地进行。BMJ，345：e7765(2012)。

为了延长患者的寿命同时保持高质量的生活，期望在癌症治疗中提供有益作用的治疗剂的新组合。与每一单独的剂相比，新组合可提供增加的益处。具体地，组合治疗方案可有助于患有以下疾病病况的患者，所述疾病病况包括增生性病症、自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病；并且潜在地甚至能够降低复发率或克服有时见于这些患者的对特定抗癌剂的抗性。在癌症对当前可用的治疗方案可能为抗性或难治性的情况下尤其如此。

因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。

发明内容

在一方面，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的受试者组合施用STING激动剂和辐射。

在一方面，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的受试者组合施用STING激动剂、检查点抑制剂和辐射。

在一方面，本公开涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用具有以下结构的14号化合物：

或其药学上可接受的盐和辐射的组合。

在一方面，本公开涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用具有以下结构的14号化合物：

或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和辐射的组合。

在另一方面，本公开涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向已经历辐射疗法的患者施用14号化合物和检查点抑制剂。在一些实施方案中，在患者接受辐射治疗后1天至3个月向患者施用14号化合物和检查点抑制剂。

以下实施方案涉及本发明的两个方面。

在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由抗PD.1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体组成的组。

在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗(1ambrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559和AMP-224组成的组。

在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105组成的组。

在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗(tremelimumab)组成的组。

在一些实施方案中，辐射是粒子辐射。

在一些实施方案中，辐射通过外束辐射施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐口服施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂静脉内施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂通过皮下注射施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂皮下施用。

在一些实施方案中，14号化合物和检查点抑制剂并行施用。

在一些实施方案中，14号化合物和检查点抑制剂以分开的药物组合物依序施用。

在一些实施方案中，辐射、14号化合物和检查点抑制剂依序施用。

在一些实施方案中，辐射在14号化合物和检查点抑制剂之前施用。

在一些实施方案中，所述癌症是PD-1阳性癌症、PD-L1阳性癌症或CTLA-4阳性癌症。

在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是晚期实体瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌(Merkelcellcarcinoma)。

在一些实施方案中，所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。

在一些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

在一些实施方案中，所述肾癌是肾细胞癌。

在一些实施方案中，所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。

在一些实施方案中，所述尿路上皮癌(urothelial cancer)是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。

在一些实施方案中，所述前列腺癌是激素难治性前列腺癌。

在一些实施方案中，所述胃癌是胃食管结合部腺癌。

在一些实施方案中，所述癌症是高微卫星不稳定性癌。

在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤。

在一些实施方案中，检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂每两周一次施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂每三周一次施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂每四周一次施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂每十二周一次施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂在治疗周期的第1天或第2天施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每周两次施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每周一次施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在治疗周期的第1、8和15天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在治疗周期的第1、4、8和11天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在治疗周期的第1和8天施用。

以下实施方案涉及本发明的施用辐射的方面。

在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-8天与第-1天之间施用。

在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-7天与第-1天之间施用。

在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第1天施用。

在一些实施方案中，所述治疗周期为14天、21天、28天或84天。

在一些实施方案中，所述治疗周期为21天。

在一些实施方案中，在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物并且在治疗周期的第1天施用检查点抑制剂。

在一些实施方案中，在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物，在治疗周期的第1天施用检查点抑制剂，并且在治疗周期的第-8天与第-1天之间施用辐射。

在一些实施方案中，在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物，在治疗周期的第1天施用检查点抑制剂，并且在治疗周期的第-7天与第-1天之间施用辐射。

在一些实施方案中，在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物，在治疗周期的第1天施用检查点抑制剂，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时施用辐射。

在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时施用辐射。

在一些实施方案中，辐射以约5Gy至约20Gy、或约6Gy至约18Gy、或约8Gy至约16Gy的分次剂量施用。

在一些实施方案中，辐射以约5Gy至约10Gy、或约15Gy至约20Gy的分次剂量施用。

在一些实施方案中，辐射以约8Gy或约16Gy的分次剂量施用。

在一些实施方案中，辐射以1分次、或以2分次、或以3分次、或以4分次、或以5分次施用。

在一些实施方案中，辐射以1分次或以3分次施用。

在一些实施方案中，辐射以约8Gy 1分次、或约8Gy 3分次、或约16Gy 1分次的分次剂量施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂以200mg的量施用；14号化合物以0.05mg至2.5mg的量或以0.2mg至1.2mg的量施用；并且辐射以约8Gy1分次、或约8Gy3分次、或约16Gy1分次的分次剂量施用。

在一些实施方案中，每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天、在21天周期的第1、4、8和11天或在21天周期的第1、8和15天施用14号化合物或其药学上可接受的盐；每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天单独地施用检查点抑制剂；并且在21天周期的第-8天与第-1天之间、在21天周期的第-7天与第-1天之间、在21天周期的第1天或在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时施用辐射。

以下实施方案涉及本发明的两个方面。

在一些实施方案中，检查点抑制剂以200mg的量施用。

在一些实施方案中，14号化合物以0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg或2.5mg的量施用。

在一些实施方案中，14号化合物以0.05mg至3.5mg的量、或以0.1mg至3.5mg的量、或以0.2mg至2.5mg的量、或以0.05mg至1.2mg的量、或以0.1mg至1.2mg的量或以0.2mg至1.2mg的量施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天、在21天周期的第1、4、8和11天或在21天周期的第1、8和15天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天、在21天周期的第1、4、8和11天或在21天周期的第1、8和15天施用；并且检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天单独地施用。

在一方面，本公开涉及一种包含用于治疗需要此类治疗的受试者的癌症的药物的试剂盒。所述试剂盒包含含有STING激动剂的药物和施用STING激动剂和一种或多种检查点抑制剂的说明书；或所述试剂盒包含含有STING激动剂和施用STING激动剂、一种或多种检查点抑制剂和辐射的说明书；或所述试剂盒包含含有一种或多种检查点抑制剂的药物，以及施用一种或多种检查点抑制剂和STING激动剂的说明书；或所述试剂盒包含含有一种或多种检查点抑制剂的药物，以及施用一种或多种检查点抑制剂、STING激动剂和辐射的说明书。所述试剂盒可含有包含STING激动剂的药物和包含一种或多种检查点抑制剂的药物，以及施用所述STING激动剂、一种或多种检查点抑制剂和辐射的说明书。所述试剂盒还包含一种或多种另外的治疗剂。

在一方面，本公开涉及一种用于治疗需要此类治疗的受试者的癌症的药物。所述药物包含STING激动剂和一种或多种检查点抑制剂。所述药物还可包含一种或多种另外的治疗剂。

附图说明

图1示出来自研究1的EMT6同源肿瘤模型中媒介物组、14号化合物组、仅辐射组和组合治疗组随时间变化的肿瘤生长曲线。14号化合物以1.0mg/kg施用三次，每三天一次(Q3Dx3)。以10Gy作为单一剂量施用辐射。

图2示出来自研究2的EMT6同源肿瘤模型中媒介物组、14号化合物组、仅辐射组和组合治疗组随时间变化的肿瘤生长曲线。14号化合物以1.0mg/kg施用三次，每三天一次(Q3D x 3)。以10Gy作为单一剂量施用辐射。

图3a示出来自研究3的EMT6同源肿瘤模型中媒介物、14号化合物、仅辐射、仅抗mPD-1抗体和组合治疗随时间变化的生存率曲线。14号化合物以0.25mg/kg或1.0mg/kg施用三次，每三天一次(Q3D x 3)。抗mPD-1抗体或同种型对照以10mg/kg施用三次，每三天一次(Q3D x 3)。辐射以8Gy施用，共3次剂量。组1代表施用媒介物(PBS)、同种型对照和模拟辐射。组2代表施用14号化合物(1mg/kg)、同种型对照和模拟辐射。组3代表施用14号化合物(0.25mg/kg)、同种型对照和模拟辐射。组4代表施用媒介物、抗mPD-1抗体和模拟辐射。组5代表施用媒介物、同种型对照和辐射(8Gy x 3)。组6代表施用14号化合物(1mg/kg)、同种型对照和辐射(8Gy x 3)。组7代表施用媒介物、抗mPD-1抗体和辐射(8Gy x 3)。组8代表施用14号化合物(1mg/kg)、抗mPD-1抗体和辐射(8Gy x 3)。组9代表施用14号化合物(0.25mg/kg)、抗mPD-1抗体和辐射(8Gyx 3)。

图3b示出来自研究3的EMT6同源肿瘤模型中媒介物组、14号化合物组、仅辐射组、仅抗mPD-1抗体组、仅同种型对照组和组合治疗组随时间变化的肿瘤生长曲线。媒介物(PBS)或14号化合物以0.25mg/kg或1.0mg/kg施用三次，每三天一次(Q3D x 3)。抗mPD-1抗体或同种型对照以10mg/kg施用三次，每三天一次(Q3D x 3)。辐射以8Gy施用，共3次剂量。

图4a示出来自研究4的CT26肿瘤模型中媒介物、14号化合物、仅抗mPD-1抗体、仅辐射和组合治疗随时间变化的生存率曲线。

图4b示出来自研究4的CT26肿瘤模型中媒介物组、14号化合物组、仅抗mPD-1抗体组、仅辐射组和组合治疗组随时间变化的肿瘤生长曲线。

图5a示出来自研究5的B16F10 ova肿瘤模型中媒介物、14号化合物、仅辐射和组合治疗随时间变化的生存率曲线。

图5b示出来自研究5的B16F10 ova肿瘤模型中媒介物组、14号化合物组、仅辐射组和组合治疗组随时间变化的肿瘤生长曲线。

具体实施方式

定义和缩写

为促进对本公开的理解，以下定义多个缩写、术语和短语。

AUC 血浆浓度对时间曲线下面积

BSA 体表面积

CR 完全反应

MTD 最大耐受剂量

STING 干扰素基因刺激因子

PR 部分反应

BIW 每周两次

QW 每周一次

Q2W 每2周一次

Q3D 每三天一次

QD 每天一次

Q 每

NSCLC 非小细胞肺癌

SCLC 小细胞肺癌

CPI 检查点抑制剂

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科技术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文提及的所有专利和公开均以引用的方式整体并入本文。

如本文所用，术语“癌症”是指细胞病症，其特征在于不受控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在异位部位建立新生长的能力。术语“癌症”包括实体瘤和非实体瘤，例如像血液肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。

如本文所用，术语“自身免疫疾病”是指由对正常身体部位异常免疫反应引起的病症。术语“自身免疫疾病”涵盖包括但不限于类风湿关节炎(RA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿(Wegener′s Granulomatosis))和显微镜下多血管炎(MPA)的病症。

术语“辐射”和术语“放射疗法”在整个本公开中可互换使用。

除非另外指出，否则术语“PD-1”(也称为程序性细胞死亡蛋白1、PDCD1、CD279、SLEB2或SLE1)是指任何天然的PD-1。术语“PD-1”涵盖“全长”、未加工的PD-1以及由细胞内加工产生的任何形式的PD-1。所述术语还涵盖PD-1的天然存在的变体，例如，剪接变体、等位基因变体和亚型。

除非另外指出，否则术语“PD-L1”(也称为程序性细胞死亡1配体)是指任何天然的PD-L1。术语“PD-L1”涵盖“全长”、未加工的PD-L1以及由细胞内加工产生的任何形式的PD-L1。所述术语还涵盖PD-L1的天然存在的变体，例如，剪接变体、等位基因变体和亚型。

除非另外指出，否则术语“CTLA-4”(也称为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)是指任何天然的CTLA-4。术语“CTLA-4”涵盖“全长”、未加工的CTLA-4以及由细胞内加工产生的任何形式的CTLA-4。所述术语还涵盖CTLA-4的天然存在的变体，例如，剪接变体、等位基因变体和亚型。

术语“抗体”意指一种免疫球蛋白分子，所述免疫球蛋白分子通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合至靶标，诸如蛋白、多肽、肽、糖类、聚核苷酸、脂质或前述的组合。如本文所用，术语“抗体”涵盖完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体(诸如由至少两个完整抗体产生的双特异性抗体)、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白和任何其他包含抗原识别位点的修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体展现所需的生物活性。基于它们分别被称为α、δ、ε、γ和μ的重链恒定结构域的身份，抗体可以是五种主要类别的免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG和IgM或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)中的任一种。所述不同类别的免疫球蛋白具有不同的且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸的或与其他分子(诸如毒素、放射性同位素等)缀合。

“封闭”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原(诸如PD-1、PD-L1或CTLA-4)的生物活性的抗体。在某个实施方案中，封闭抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。合意地，所述生物活性被降低10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。

术语“抗PD-1抗体”或“与PD-1结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合PD-1的抗体，以使所述抗体可用作靶向PD-1的诊断和/或治疗剂。抗PD-1抗体与不相关的非PD-1蛋白的结合程度小于抗体与PD-1的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至PD-1的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。

术语“抗PD-L1抗体”或“与PD-L1结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合PD-L1的抗体，以使所述抗体可用作靶向PD-L1的诊断和/或治疗剂。抗PD-L1抗体与不相关的非PD-L1蛋白的结合程度小于抗体与PD-L1的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至PD-L1的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。

术语“抗CTLA-4抗体”或“与CTLA-4结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CTLA-4的抗体，以使所述抗体可用作靶向CTLA-4的诊断和/或治疗剂。抗CTLA-4抗体与不相关的非CTLA-4蛋白的结合程度小于抗体与CTLA-4的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至CTLA-4的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。

“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的均质性抗体群体。这与通常包含针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆抗体”涵盖完整的且全长的单克隆抗体以及抗体片段(诸如Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和任何其他包含抗原识别位点的修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指通过包括但不限于杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物的多种方式制成的此类抗体。

术语“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区对应于来源于一个哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的具有所需的特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区与来源于另一个物种(通常是人)的抗体的序列同源，以避免在该物种中引起免疫反应。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指化合物或一种或多种化合物的组合在施用(依序或同时)时引起所需生物学或医学反应(例如，破坏靶癌细胞或减慢或阻止患者的癌症进展)的量。治疗有效量可根据本领域技术人员可以容易地确定的预期应用(体外或体内)或所治疗的患者和疾病状况，例如患者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等而变化。所述术语还适用于将在靶细胞中引起特定反应(例如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。例如，在一些实施方案中，如本文所用的“治疗有效量”是指在单独或组合施用时具有有益效果的14号化合物或其药学上可接受的盐的量和检查点抑制剂的量。在一些实施方案中，组合效应是加性的。在一些实施方案中，组合效应是协同的。此外，本领域技术人员应当理解，在组合治疗的情况下14号化合物或其药学上可接受的盐的量和/或检查点抑制剂的量可以“亚治疗量”使用，即，小于单独的14号化合物或其药学上可接受的盐或检查点抑制剂的治疗有效量。

在任何形式或组合物中，施用的剂量或治疗有效(总)量可基于(i)BSA，例如以mg/m2形式，或(ii)量，例如以mg形式，表示为每位患者的治疗物质的量。

术语“约”是指大约、在......的范围内、粗略地或在......左右。当术语“约”与数字或数值范围结合使用时，意指提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此所述数字或数值范围可在，例如，所述数字或数值范围的1％和15％之间变化。通常，术语“约”用于将数值修饰为所述值向上和向下变动±10％。

如本文所用，“患者”通常意指已经诊断出有疾病、病症或病况(诸如癌症)、表现出疾病、病症或病况的症状或以其他方式据信受疾病、病症或病况折磨的哺乳动物(例如人)。

如本文所用，“体表面积”(BSA)是使用标准列线图计算的，例如，或/>

术语“组合施用”、“以组合施用”和“施用组合”是指向患者施用多于一种药学活性成分(包括但不限于如本文所公开的14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂或辐射)。组合施用可指同时施用或可指依序施用如本文所公开的14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和辐射。

术语“同时(simultaneous)”和“同时(simultaneously)”是指在相同时间或在相隔不超过2小时的两个或三个不同时间点向患者施用如本文所公开的14号化合物或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂，或施用如本文所公开的14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和辐射或其任何组合。可以单一剂型或以分开的剂型同时施用14号化合物或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂。

术语“依序(sequential)”和“依序(sequentially)”是指在相隔2小时以上(例如，约3小时、约4小时、约5小时、约8小时、约12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更长时间)的两个或三个不同时间点向患者施用如本文所公开的14号化合物或其药学上可接受的盐和检查点抑制剂，或施用如本文所公开的14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和辐射或其任何组合。

术语“间歇”是指以间歇方案向患者施用一种或多种特定药学活性成分之后的时期。间歇是指休息期，其中至少一天不施用特定的药学活性成分。

术语“协同效应”是指两种或更多种剂的组合产生大于每一单独剂的效应总和的效应的情况。所述术语不仅涵盖待治疗病症的症状的减轻，还涵盖改善的副作用概况、改善的耐药性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。

术语“分次剂量”是指在每个单独的分次中施用的辐射剂量。

如本文所用，除非另外指定，否则示例性的术语“包括(include)”、“诸如”、“例如”等(和其变型，例如，“包括(includes)”和“包括(including)”、“实例”)旨在是非限制性的。也就是说，除非另外明确指出，否则此类术语旨在暗示“但不限于”，例如，“包括”意指包括但不限于。

除非另外指出，否则本文描绘的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化学实体。例如，除了氢原子被氘或氚替代或碳原子被¹³C-或¹⁴C富集的碳替代外，具有本发明结构的化学实体在本发明的范围之内。

除非表示了立体化学构型，否则本文描绘的结构意在包括所述结构的所有立体化学形式，即每一不对称中心的R和S构型。因此，除非另外指明，否则本发明化学实体的单一立体化学异构体以及对映体的、外消旋的和非对映体的混合物在本发明的范围之内。当表示了化合物的立体化学构型时，化合物的非对映异构体或对映体过量为至少99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。

STING激动剂

本公开提供了一种用于患有癌症或自身免疫疾病的患者的组合治疗。所述组合治疗尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种STING激动剂。

在一些实施方案中，所述STING激动剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

其中R¹和R²各自独立地为羟基或卤素原子；

B¹是：

R¹⁸是氢或C_1-6烷基；

R¹⁹是卤素原子；

B²是：

并且

Q²和Q⁴各自独立地是氧原子或硫原子。

在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

14号化合物。

在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物。

如本文所公开的特定STING激动剂描述于例如PCT申请公布号WO 2018/100558中。所述激动剂可通过本领域技术人员已知的方法和/或根据WO 2018/100558中所述的方法来制备，所述参考文献据此以引用的方式整体并入。

在一些实施方案中，STING激动剂是14号化合物或其结晶形式。

检查点抑制剂

本公开提供一种组合治疗，所述组合治疗尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种检查点抑制剂(例如，纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和伊匹单抗)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。

PD-1是为主要免疫检查点分子之一的I型跨膜蛋白(Blank等人，2005，CancerImmunotherapy，54：307-314)。PD-1主要在活化的T细胞上表达，并与配体PD-L1(B7-H1或CD274)和PD-L2(B7-DC或CD273)相互作用，以诱导抑制信号，导致T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性活性的减少(Freeman等人，2000，J.Exp.Med.，192：1027-34)。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是完全人单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是人源化IgG单克隆抗体。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体由抗PD-1结合片段组成，包括但不限于Fab、Fab′、F(ab′)₂和Fv片段、单链Fv片段和单链结构域片段。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是衍生的抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化和酰胺化而衍生。在一些实施方案中，抗PD.1抗体通过已知的保护/封闭基团、蛋白水解裂解、连接至细胞配体或其他蛋白而衍生。在一些实施方案中，衍生的抗PD.1抗体可包含一个或多个非天然氨基酸，例如使用ambrx技术达到(参见，例如，Wolfson，2006，Chem.Biol.13(10)：1011-2)。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。

纳武单抗是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用的人单克隆抗体。纳武单抗是计算分子质量为146kDa的IgG4 κ免疫球蛋白。它在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中表达。纳武单抗由FDA批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌和肝细胞癌。纳武单抗作为可商购获得。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。

派姆单抗是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用的人源化单克隆抗体。派姆单抗是分子质量大约为149kDa的IgG4κ免疫球蛋白。派姆单抗在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。派姆单抗由FDA批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌、胃癌和宫颈癌。派姆单抗作为可商购获得。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是西米普利单抗(cemiplimab)。

西米普利单抗是结合至PD.1并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用的人单克隆抗体。西米普利单抗是分子质量大约为146kDa的IgG4免疫球蛋白。西米普利单抗通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮液中产生。西米普利单抗由FDA批准用于治疗并非用于治愈性手术或治愈性辐射的候选者的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC。西米普利单抗作为可商购获得。

另外的抗PD-1抗体包括，例如，匹地利珠单抗(Medivation)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)和AMP-224。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-1抗体是纳武单抗或是与纳武单抗结合相同表位的抗PD-1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-1抗体是派姆单抗或是与派姆单抗结合相同表位的抗PD-1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。

PD-L1是I型跨膜蛋白，其包含细胞外Ig-V样结构域、Ig-C样结构域、跨膜结构域和细胞内C末端结构域。PD-L1在广泛的癌症中高频率表达(包括肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞)并可有助于抑制微环境中的抗肿瘤免疫反应。在一些癌症中，PD-L1的表达与降低的存活和不利的预后相关。PD-L1在许多细胞类型(包括T细胞、B细胞、内皮、上皮和抗原呈递细胞)上表达，在肺、肝和心脏组织的细胞上表达以及在若干类型的肿瘤细胞上表达。也已显示PD-L1在细胞表面的表达通过IFN-γ刺激而上调。至少有4种PD-1变体已从活化的人T细胞克隆，所述变体包括缺少(i)外显子2、(ii)外显子3、(iii)外显子2和3或(iv)外显子2至4的转录本。Nielsen等人，Cell.Immunol.235：109-16(2005)。人PD-L1的氨基酸序列在GenBank登录号NP 054862.1中表示。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体由抗PD-L1结合片段组成，包括但不限于Fab、F(ab′)₂、Fd、Fv和dAb片段、单链Fv片段和PD-L1结合结构域免疫球蛋白融合蛋白。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。

阿特珠单抗是程序性细胞死亡配体1(PD-L1)封闭抗体。阿特珠单抗是计算分子质量为145kDa的Fc工程化的、人源化的、无糖基化的IgG1 κ免疫球蛋白。阿特珠单抗由FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌。阿特珠单抗作为可商购获得。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗。

得瓦鲁单抗是程序性细胞死亡配体1(PD-L1)封闭抗体。得瓦鲁单抗是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮培养物中产生的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体。得瓦鲁单抗由FDA批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。得瓦鲁单抗作为可商购获得。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。

阿维鲁单抗是程序性死亡配体-1(PD-L1)封闭抗体。阿维鲁单抗是分子量大约为147kDa的人IgG1λ单克隆抗体。阿维鲁单抗由FDA批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌。阿维鲁单抗作为可商购获得。

另外的抗PD-L1抗体包括，例如，YW243.55.S70(美国专利号8,217,149)、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054(Eli Lilly and Co.)、BMS-936559(Bristol-MeyersSquibb)、MPDL3280A和MDX-1105。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是阿特珠单抗或是与阿特珠单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗或是与得瓦鲁单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗或是与阿维鲁单抗结合相同表位的抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。

CTLA-4是CTLA-4基因在人中编码的I型跨膜蛋白。已发现CTLA-4由于其在免疫反应中的负面作用而与癌症生长和发展相关。CTLA-4在活化的CD4+和CD8+T细胞的细胞表面表达，并且是T细胞功能的重要负调控因子。CTLA-4已显示通过内在和外在机制负调控免疫活化(Grosso和Kunkel，Cancer Immunity(2013)13：5)。已显示对CTLA-4负调控的抑制促进了适应性免疫反应和T细胞活化的刺激。人CTLA-4的代表性氨基酸序列可在GenBank登录号：AAL07473.1找到，并且编码人CTLA-4的代表性mRNA核酸序列可在GenBank登录号：AF414120.1找到。

在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是全长(完整)抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体由抗CTLA-4结合片段组成，包括但不限于Fab、Fab′、F(ab′)₂、Fv和单链片段、双抗体、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)₂、双特异性dsFv(dsFv-dsFv′)、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体和二价结构域抗体。

在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。

伊匹单抗是与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)结合的重组人单克隆抗体。伊匹单抗是分子质量大约为148kDa的IgG1 κ免疫球蛋白。伊匹单抗是在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞培养物中产生的。伊匹单抗由FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、黑色素瘤的辅助治疗和晚期肾细胞癌。伊匹单抗作为可商购获得。

另外的抗CTLA-4抗体包括，例如，曲美单抗。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和试剂盒)中使用的抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或是与伊匹单抗结合相同表位的抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。

辐射

在一些实施方案中，辐射是光子辐射(x射线和γ射线)。在此类实施方案中，光子作为高能光子束从放射源诸如钴或直线加速器生成。

在一些实施方案中，辐射是粒子辐射(诸如电子、质子、中子、碳离子、α粒子和β粒子)。粒子辐射可由直线加速器产生。在一些实施方案中，辐射是电子束。在一些实施方案中，辐射是质子束。在一些实施方案中，辐射是中子束。

在一些实施方案中，辐射通过外束辐射递送。在一些实施方案中，外束辐射是三维适形辐射疗法(3D-CRT)。在一些实施方案中，外束辐射是强度调节辐射疗法(IMRT)。在一些实施方案中，外束辐射是图像引导辐射疗法(IGRT)。在一些实施方案中，外束辐射是强度调节质子疗法(IMPT)。在一些实施方案中，外束辐射是立体定向放射外科(SRS)。在一些实施方案中，外束疗法是分次立体定向放射疗法。在一些实施方案中，外束辐射是立体定向身体辐射疗法(SBRT)。递送SBRT的机器的实例是Gamma和在一些实施方案中，可使用三维适形或立体定向身体辐射疗法递送来施用辐射。

在一些实施方案中，通过内部辐射疗法(近接疗法(brachytherapy))递送辐射。在此类实施方案中，内部辐射疗法是间质辐射，例如，使用靠近癌症或肿瘤部位放置的小丸、种子、线或管。在此类实施方案中，内部辐射疗法是腔内辐射，例如使用放置在体腔中的放射性材料的容器。

治疗癌症的方法

在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用STING激动剂或其药学上可接受的盐和辐射的组合治疗患者癌症的方法。

在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用STING激动剂或其药学上可接受的盐、一种或多种检查点抑制剂和辐射的组合治疗患者癌症的方法。

在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向需要所述治疗的患者施用STING激动剂、检查点抑制剂和辐射的组合治疗癌症的方法。

在一些实施方案中，本公开涉及STING激动剂与检查点抑制剂和辐射组合用于治疗患者癌症的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗患者癌症的包含STING激动剂的组合物，其中所述患者也用检查点抑制剂和辐射治疗。在一些方面，本公开涉及一种用于治疗患者癌症的包含STING激动剂的组合物，其中所述STING激动剂与检查点抑制剂和辐射组合。在一些实施方案中，STING激动剂可与检查点抑制剂、辐射及其组合同时或依序施用。

在一些实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的STING激动剂、检查点抑制剂和辐射的组合。

在一些实施方案中，本公开涉及一种通过向患者施用14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和辐射的组合来治疗癌症的方法。

在另一方面，本发明涉及14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂和辐射组合用于治疗癌症的用途。

在一些实施方案中，如本文所述的治疗癌症的方法可包括STING激动剂、检查点抑制剂、辐射和一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、基于蒽环的化学治疗剂、泼尼松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、对乙酰氨基酚、抗组胺药及其组合。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶共施用。

在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗病症的方法，其中所述病症是癌症。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是晚期实体瘤。实体瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌，包括浸润性膀胱癌；结直肠癌，包括高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌；甲状腺癌；胃癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括，例如，转移性肾细胞癌和晚期肾细胞癌；尿路上皮癌，包括局部晚期或转移性尿路上皮癌；高微卫星不稳定性癌；肝癌，包括，例如，肝细胞癌和肝内胆管癌；肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括，例如，进行性上皮癌和原发性腹膜癌；宫颈癌；子宫癌，包括，例如，子宫体癌和子宫颈癌；子宫内膜癌；食道癌；头颈癌，包括，例如，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔和咽癌；黑色素瘤，包括不可切除或转移性黑色素瘤，和黑色素瘤的辅助治疗；转移性默克尔细胞癌；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括，例如，胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞癌、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；胃食管结合部癌和软组织肉瘤。

在一些实施方案中，癌症是血液癌症。血液系统恶性肿瘤的非限制性实例包括急性髓系白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(CML)，包括加速CML和急变CML(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤(HL)，包括经典霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、未成熟细胞过多的难治性贫血(RAEB)和转变型RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合征。在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；或非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)。

在一些实施方案中，所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。

在一些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

在一些实施方案中，所述肾癌是肾细胞癌。

在一些实施方案中，所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。

在一些实施方案中，所述尿路上皮癌(urothelial cancer)是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。

在一些实施方案中，所述前列腺癌是激素难治性前列腺癌。

在一些实施方案中，所述胃癌是胃食管结合部腺癌。

在一些实施方案中，所述癌症是高微卫星不稳定性癌。

在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述癌症是转移性实体瘤。

在一些实施方案中，癌症是复发的。在一些实施方案中，复发的癌症是在检测不到癌症的一段时间后再次发作的癌症。

在一些实施方案中，癌症是难治性的。在一些实施方案中，难治性癌症对癌症治疗无反应；它也称为抗性癌症。在一些实施方案中，癌症对利妥昔单抗具有抗性。在一些实施方案中，癌症对利妥昔单抗治疗无反应。在一些实施方案中，癌症是利妥昔单抗抗性复发癌症。在一些实施方案中，患者已对含有利妥昔单抗的方案变得难治。在一些实施方案中，肿瘤是不可切除的。在一些实施方案中，不可切除的肿瘤不能通过手术去除。在一些实施方案中，癌症先前未接受治疗。在一些实施方案中，癌症是局部晚期的。在一些实施方案中，“局部晚期”是指稍微广泛但仍局限于一个区域的癌症。在一些情况下，“局部晚期”可指尚未扩散但已侵入附近器官或组织使得仅用手术难以去除的小肿瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，转移性癌症是已从其开始的身体部分(主要部位)扩散到身体的其他部分的癌症。

在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗病症的方法，其中病症是自身免疫疾病。

在一些实施方案中，病症是STING介导的病症。

在一些实施方案中，病症是PD-1阳性癌症。PD-1阳性癌症包括PD.1在癌细胞上表达的癌症。

在一些实施方案中，病症是PD-L1阳性癌症。PD-L1阳性癌症包括PD-L1在癌细胞上表达的癌症。

在一些实施方案中，病症是CTLA-4阳性癌症。CTLA-4阳性癌症包括CTLA-4在癌细胞上表达的癌症。

药物

在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗需要此类治疗的患者的癌症的药物。在一些实施方案中，药物包含STING激动剂，并且在单一剂型中或在分开的剂型中。在一些实施方案中，药物包含STING激动剂和检查点抑制剂，并且在单一剂型中或在分开的剂型中。

在一些实施方案中，如本文所述的药物可包括STING激动剂、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂的组合。

在一些实施方案中，本公开涉及STING激动剂在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述STING激动剂与检查点抑制剂和辐射一起施用并且其中所述药物在单一剂型中或在分开的剂型中。在一些实施方案中，所述STING激动剂与检查点抑制剂、辐射和一种或多种另外的治疗剂一起施用。

在一些实施方案中，本公开涉及STING激动剂用于制造治疗癌症患者的药物的用途，其中患者也用检查点抑制剂、辐射和任选地一种或多种另外的治疗剂治疗。在一些实施方案中，STING激动剂可与检查点抑制剂、辐射或其组合同时或依序施用。在一些方面，本公开涉及STING激动剂用于制造治疗癌症患者的药物的用途，其中所述STING激动剂与检查点抑制剂、辐射和任选地一种或多种另外地治疗剂组合。在一些实施方案中，STING激动剂与检查点抑制剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，STING激动剂与检查点抑制剂处于单独组合物中。在一些实施方案中，STING激动剂与一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，STING激动剂与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂处于同一组合物中。在一些实施方案中，STING激动剂与一种或多种另外的治疗剂处于单独组合物中。在一些实施方案中，STING激动剂与检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂处于单独组合物中。

在另一方面，本公开涉及14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途。在一些实施方案中，本公开涉及14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂以及任选地一种或多种另外的治疗剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途。

在另一方面，本公开涉及14号化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途，其中14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂、辐射和任选地一种或多种另外的治疗剂一起施用。

在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、基于蒽环的化学治疗剂、泼尼松、甲泼尼龙、糖皮质激素、替伊莫单抗、对乙酰氨基酚、抗组胺药及其组合。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶共施用。

组合的施用

14号化合物或其药学上可接受的盐可与辐射和任选地一种或多种另外的治疗剂以单一剂型或作为分开的剂型组合施用。

14号化合物或其药学上可接受的盐可与检查点抑制剂、辐射和任选地一种或多种另外的治疗剂以单一剂型或作为分开的剂型组合施用。在一些实施方案中，当作为分开的剂型施用时，检查点抑制剂可在施用14号化合物或其药学上可接受的盐之前、同时或之后施用，并且在施用辐射之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，当作为分开的剂型施用时，一个或多个剂量的14号化合物或其药学上可接受的盐可在检查点抑制剂和辐射之前施用。在一些实施方案中，在施用14号化合物或其药学上可接受的盐之前并且在辐射之前施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，在检查点抑制剂之前或在14号化合物或其药学上可接受的盐之前施用辐射。在一些实施方案中，在检查点抑制剂之前并且在14号化合物或其药学上可接受的盐之前施用辐射。在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物或其药学上可接受的盐之前至少40小时施用辐射。如本领域的技术人员所理解，如本文所用，14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂、辐射和任选地一种或多种另外的治疗剂的″组合″施用不仅指所述剂和辐射的同时或依序施用，而且指在单一治疗周期中施用所述剂和辐射。当14号化合物或其药学上可接受的盐与检查点抑制剂、辐射和任选地一种或多种另外的治疗剂组合施用时，施用治疗有效量的所述组合。

在一些实施方案中，在辐射之后将14号化合物和检查点抑制剂施用于患者。在一些实施方案中，将14号化合物和检查点抑制剂施用于先前已经历辐射治疗的患者。在一些实施方案中，在患者接受辐射治疗后1天至3个月向患者施用14号化合物和检查点抑制剂。在一些实施方案中，在患者接受辐射治疗后1天至3个月、或1天至2个月、或1天至1个月、或1天至2周、或1天至1周向患者施用14号化合物和检查点抑制剂。

STING激动剂可通过本领域技术人员已知的任何方法来施用。例如，在一些实施方案中，STING激动剂可以STING激动剂与药学上可接受的载体(诸如本文所述的那些)的药物组合物形式施用。在一些实施方案中，药物组合物适用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的片剂或胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，药物组合物适用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物适用于静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物适用于静脉内输注。在一些实施方案中，药物组合物适用于注射。在一些实施方案中，药物组合物适用于静脉内注射。在一些实施方案中，药物组合物适用于皮下注射。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。

检查点抑制剂可以通过本领域技术人员已知的任何方法施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂静脉内(i.v.)施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂皮下(s.c.)施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂口服施用。例如，检查点抑制剂可以第二组合物的形式施用，在一些实施方案中，以检查点抑制剂和药学上可接受的载体(诸如本文所述的那些)的药物组合物形式施用。在一些方面，药物组合物适用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的片剂或胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是适用于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，检查点抑制剂可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，检查点抑制剂口服、静脉内或皮下施用。在-些实施方案中，检查点抑制剂口服施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂静脉内施用。在一些实施方案中，静脉内施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用并且随后通过皮下注射施用。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶皮下共施用。这些施用方法可设计为短效、速释或长效的。此外，检查点抑制剂可以局部而非全身方式施用，诸如(例如通过注射)在肿瘤位点施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂还可通过鼻气雾剂或吸入施用。所述检查点抑制剂可根据本领域众所周知的技术制备并可利用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备为盐水中的溶液。

本公开的方法的量或合适的剂量取决于许多因素，包括待治疗的病况的严重程度的性质、特定抑制剂、施用途径和年龄、体重、总体健康状态和个体患者的反应。在一些实施方案中，所述合适的剂量水平是实现治疗反应的剂量水平，所述治疗反应通过肿瘤消退或疾病进展、无进展生存率或总生存率的其他标准量度来测量。在一些实施方案中，合适的剂量水平是实现此治疗反应并最小化与治疗剂施用有关的任何副作用的剂量水平。合适的剂量水平可以是延长治疗反应和/或延长寿命的剂量水平。

应当理解，STING激动剂、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外治疗剂的合适的剂量可在白天或晚上的任何时间服用。在一些实施方案中，在早晨服用合适剂量的每一剂。在一些实施方案中，在晚上服用合适剂量的每一剂。在一些实施方案中，在早晨和晚上服用合适剂量的每一剂。应当理解，合适剂量的每一剂可与或可不与食物一起服用。在一些实施方案中，随餐服用合适剂量的剂。在一些实施方案中，空腹服用合适剂量的剂。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按每日时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每隔一天施用一次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每三天施用一次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每三天施用一次，共三次剂量。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按一周两次时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按一周三次时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按每周时间表施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐按两周一次时间表施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐每天施用三次。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在7天周期内的隔天施用至少3次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在7天周期中的连续天施用，之后间断。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用2天，之后间断连续5天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用3天，之后间断连续4天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用4天，之后间断连续3天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐连续施用5天，之后间断连续2天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，在一个或多个7天治疗周期之间将存在休息期。在一些实施方案中，在一个或多个7天治疗周期之间将存在7天休息期。

本说明考虑施用STING激动剂达一个或多个治疗周期，例如，1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期为约7天至约56天或更多天。在一些实施方案中，治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些实施方案中，治疗周期为21天或28天。在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期之间将存在休息期。例如，在一些实施方案中，在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中，在第二治疗周期和第三治疗周期之间、而非在第一治疗周期和第二治疗周期之间将存在休息期。在另一实施方案中，可能在第一治疗周期和第二治疗周期之间、而非在第二治疗周期和第三治疗周期之间存在休息期。给药时间表包括例如如下施用STING激动剂：在治疗时间表期间一次，例如，在21天周期的第1天；在治疗周期期间两次，例如，在21天周期的第1天和第15天或在28的周期中的第1天和第15天；在治疗周期期间三次，例如，在21天周期的第1、8和15天或在28天周期的第1、8和15天；以及在治疗周期期间四次，例如，在21天周期的第1、4、8和11天或在28天周期的第1、4、8和11天。本发明涵盖其他剂量时间表。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少四次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第4天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第8天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第11天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、4、8和11天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少两次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第8天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天和第8天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期内施用至少三次。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第8天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第15天施用。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐在21天周期的第1、8和15天施用。

在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐施用1年或更少的持续时间。在一些实施方案中，14号化合物或其药学上可接受的盐施用1年或更多的持续时间。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约50mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约3mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2mg至约5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约15mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约20mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约15mg至约25mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg至约30mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约35mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg至约40mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约35mg至约45mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg至约50mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约55mg至约65mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约90mg至约150mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约140mg至约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约190mg至约250mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约240mg至约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约290mg至约350mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约340mg至约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约390mg至约450mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约440mg至约500mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约4mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约12mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约16mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约60mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约70mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约80mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约90mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约250mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约350mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约450mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约500mg。所有给药量是指施用的14号化合物的量，且不包括任何药学上可接受的盐的重量量。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.05mg至约3.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约3.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.2mg至约3.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.2mg至约2.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.05mg至约1.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约1.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.2mg至约1.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.05mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.4mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1.2mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1.6mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1.8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2.0mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2.25mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2.5mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2.8mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3.0mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约3.5mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg至约50mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.01mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.05mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约60mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约70mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约80mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约90mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的14号化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg/kg。

在一些实施方案中，检查点抑制剂按每日时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂每隔一天施用一次。在一些实施方案中，检查点抑制剂每三天施用一次。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每周两次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每周三次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每周时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每两周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每三周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每四周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每八周一次时间表施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂按每十二周一次时间表施用。

在一些实施方案中，检查点抑制剂在7天周期内的隔天施用至少3次。在一些实施方案中，检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在7天周期的第1天和第4天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在7天周期中的连续天施用，之后间断。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用2天，之后间断连续5天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用3天，之后间断连续4天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用4天，之后间断连续3天，持续至少一个7天周期。在一些实施方案中，检查点抑制剂连续施用5天，之后间断连续2天，持续至少一个7天周期。

在一些实施方案中，检查点抑制剂在21天治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在21天治疗周期的第2天施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂在第一个21天治疗周期的第2天和每个后续21天治疗周期的第1天施用。

本说明考虑施用检查点抑制剂达一个或多个治疗周期，例如，1、2、3、4、5、6或更多个治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期为约7天至约84天或更多天。在一些实施方案中，治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或84天。在一些实施方案中，治疗周期为21天或28天。在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期之间将存在休息期。例如，在一些实施方案中，在治疗周期结束时将存在休息期。在一些实施方案中，在第二治疗周期和第三治疗周期之间、而非在第一治疗周期和第二治疗周期之间将存在休息期。在另一实施方案中，可能在第一治疗周期和第二治疗周期之间、而非在第二治疗周期和第三治疗周期之间存在休息期。给药时间表包括例如如下施用检查点抑制剂：在治疗时间表期间一次，例如，在21天周期的第1天；在治疗周期期间两次，例如，在21天周期的第1天和第15天或在28的周期中的第1天和第15天；在治疗周期期间三次，例如，在21天周期的第1、8和15天或在28天周期的第1、8和15天；以及在治疗周期期间四次，例如，在21天周期的第1、4、8和11天或在28天周期的第1、4、8和11天。本发明涵盖其他剂量时间表。

在一些实施方案中，检查点抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂通过静脉内输注施用，之后通过一次或多次随后皮下注射施用。在一些实施方案中，所述静脉内输注和一次或多次随后皮下注射根据本文公开的给药时间表和方法施用。

在一些实施方案中，14号化合物和检查点抑制剂均在21天治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，首先在21天治疗周期的第1天施用14号化合物，之后施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天施用14号化合物，并且在21天治疗周期的第1天施用14号化合物后1小时施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，首先在21天治疗周期的第1天施用检查点抑制剂，之后施用14号化合物。

在一些实施方案中，在治疗周期中首先施用辐射，在治疗周期中其次施用检查点抑制剂，并且在治疗周期中第三个施用14号化合物。在一些实施方案中，在治疗周期中首先施用辐射，在治疗周期中其次施用14号化合物，并且在治疗周期中第三个施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，在治疗周期中首先施用辐射，之后同时施用14号化合物和检查点抑制剂。在一些实施方案中，在治疗周期中首先施用辐射，之后依序施用14号化合物和检查点抑制剂。在一些实施方案中，在治疗周期之前施用辐射，并且在治疗周期的第1天施用检查点抑制剂和14号化合物。在一些实施方案中，在治疗周期之前施用辐射，在治疗周期的第1天施用14号化合物，并且每三周一次施用检查点抑制剂。在一些实施方案中，在21天治疗周期之前施用辐射，在21天治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物，并且每三周一次施用检查点抑制剂。

在一些实施方案中，14号化合物以60±10分钟静脉内输注施用。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约10mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约50mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约100mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约150mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约220mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约240mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约260mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约280mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约300mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约320mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约340mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约360mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约380mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约400mg至约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约480mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约460mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约440mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约420mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约380mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约360mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约340mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约320mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg至约300mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约120mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约140mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约160mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约180mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约220mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约240mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约260mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约280mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约320mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约340mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约360mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约380mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约420mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约440mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约460mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约480mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1000mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约200mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg至约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg至约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约0.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约1.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约2.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约3.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约4.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约7.5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-1抗体的量为约10mg/kg。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是西米普利单抗或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息，诸如由FDA或EMA发布的那些，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的派姆单抗的量为约200mg。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗。在一些实施方案中，每三周一次以200mg的量施用派姆单抗。

在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗或其药学上可接受的盐，并且派姆单抗与14号化合物和辐射组合施用。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天施用14号化合物，并且在21天周期的第1天或在21天周期之前施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天施用14号化合物，并且在21天周期的第-8天与第-1天之间施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天施用14号化合物，并且在21天周期的第-7天与第-1天之间施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天施用14号化合物，并且在施用派姆单抗或14号化合物之前至少40小时施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.1mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.2mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.2mg或更高的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.1mg至3.5mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.1mg至1.2mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.2mg至3.5mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.2mg至1.2mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。在一些实施方案中，在21天周期的第1天以200mg的量施用派姆单抗，在21天周期的第1、8和15天以0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg或3.5mg的量施用14号化合物，并且在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用辐射。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg至约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约200mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约400mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约600mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约800mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1500mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg至约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg至约1300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg至约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg至约1300mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1300mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1700mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1900mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2500mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约3000mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mmg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约6mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约7mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约8mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约9mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约13mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg至约11mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约11mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约13mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗PD-L1抗体的量为约20mg/kg。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是得瓦鲁单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息，诸如由FDA或EMA发布的那些，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约0.5mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约50mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约100mg至约2000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约100mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1000mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1200mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1400mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1600mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1800mg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约2000mg。

在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约20mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约1mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约2mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约3mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约4mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约5mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约6mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约7mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约8mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约9mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约10mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约11mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约12mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约13mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约14mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约15mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约16mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约17mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约18mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约19mg/kg。在一些实施方案中，在给药的每一天施用的抗CTLA-4抗体的量为约20mg/kg。

在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，伊匹单抗的施用依据卫生当局批准的其处方信息，诸如由FDA或EMA发布的那些，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，辐射是粒子辐射。

在一些实施方案中，辐射通过外束辐射施用。

在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-15天与第2天之间施用。在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-10天与第1天之间施用。在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-10天与第0天之间施用。在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-10天与第-1天之间施用。在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-9天与第-1天之间施用。在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-8天与第-1天之间施用。在一些实施方案中，辐射在治疗周期的第-7天与第-1天之间施用。在一些实施方案中，治疗周期为21天。

在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少5小时施用辐射。在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少10小时施用辐射。在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少20小时施用辐射。在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时施用辐射。在一些实施方案中，在施用检查点抑制剂或14号化合物之前至少80小时施用辐射。

在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复2至8周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复6至8周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复2周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复3周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复4周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复5周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复6周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复7周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的每一天施用辐射，重复8周。

在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的任两天施用辐射，重复5至8周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的任两天施用辐射，重复6至8周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的任两天施用辐射，重复5周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的任两天施用辐射，重复6周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的任两天施用辐射，重复7周。在一些实施方案中，在每一周的第1-5天中的任两天施用辐射，重复8周。

在一些实施方案中，辐射以约1Gy至约100Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约1Gy至约50Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约1Gy至约20Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约5Gy至约20Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约6Gy至约18Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约8Gy至约16Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约5Gy至约10Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约10Gy至约15Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约15Gy至约20Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约1Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约2Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约3Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约4Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约5Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约6Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约7Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约8Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约9Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约10Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约11Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约12Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约13Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约14Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约15Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约16Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约17Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约18Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约19Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约20Gy的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约8Gy或约16Gy的分次剂量施用。

在一些实施方案中，分次施用辐射。在一些实施方案中，辐射以1至10分次施用。在一些实施方案中，辐射以1至5分次施用。在一些实施方案中，辐射以1分次、或以2分次、或以3分次、或以4分次、或以5分次施用。在一些实施方案中，辐射以1分次或以3分次施用。

在一些实施方案中，辐射以约1-5Gy 1-3分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约5-10Gy 1-3分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约10-15Gy 1-3分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约15-20Gy 1-3分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约5-10Gy 1-3分次的分次剂量施用或15-20Gy 1-3分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约8Gy1分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约8Gy 3分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约16Gy 1分次的分次剂量施用。在一些实施方案中，辐射以约8Gy1分次、或约8Gy 3分次、或约16Gy 1分次的分次剂量施用。

药物组合物

用于本文所述的方法和试剂盒中的STING激动剂可配制为适合施用的药物组合物。

用于本文所述的方法和试剂盒中的STING激动剂和检查点抑制剂可配制为适合施用的药物组合物。所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。如本文所用，药学上可接受的赋形剂包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、稀释剂、造粒和/或分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂或油、着色、甜味或调味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物或抗真菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂、低温保护剂和/或增积剂，只要适合所需特定剂型即可。用于配制药物组合物的多种赋形剂和用于制备所述组合物的技术是本领域技术人员已知的(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott，Williams和Wilkins，Baltimore，MD)，2006；以引用的方式整体并入本文)

本文所述的任何治疗剂可以是药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，此类盐衍生自无机或有机酸或碱。对于合适的盐的综述，参见，例如，Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(编)，Lippincott Williams和Wilkins(2000)。

合适的酸加成盐的实例包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(1ucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

合适的碱加成盐的实例包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱的盐，诸如二环己胺盐；N-甲基-D-葡糖胺盐；和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。

例如，Berge列出了下列FDA批准的市售盐：阴离子乙酸盐、苯磺酸盐(besylate，benzenesulfonate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙(乙二胺四乙酸盐)、樟脑磺酸盐(camsylate，ca mphorsulfonate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、乙二磺酸盐(1，2-乙烷磺酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙磺酸盐(esylate，ethanesulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate，glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)(乙醇酰氨基苯砷酸盐(glycollamidophenylarsonate))、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)(N，N′-二(脱氢枞基)乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐(1actobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate，methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)(8-氯茶碱盐(8-ch1orotheophyllinate])和三乙基碘(triethiodide)；有机阳离子苄星(N，N′-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；以及金属阳离子铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。

Berge另外列出了下列非FDA批准的市售(美国以外)盐：阴离子己二酸、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴化物、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐(1，5-萘二磺酸盐)、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐；有机阳离子苯乙苄胺(benethamine)(N-苄基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole)(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪和缓血酸胺(tromethamine)(三(羟甲基)氨基甲烷)；以及金属阳离子钡和铋。

所述药物组合物可包含药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指与接受受试者(人)相容且适于将活性剂递送至靶位点而不终止剂的活性的物质。与载体相关的毒性或不良作用(如果有的话)优选地与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。

可以在这些组合物中使用的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐或碳酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

用于本公开的方法的药物组合物可通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如常规的造粒、混合、溶解、包封或乳化过程等等来制造。可以各种形式产生组合物，包括颗粒、沉淀或微粒；粉末，包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末；片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和这些的组合。将这些药物组合物配制用于对人的药物施用。此类组合物可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒施用。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，组合物口服施用。在一些实施方案中，组合物静脉内施用。在一些实施方案中，静脉内施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，组合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用并且随后通过皮下注射施用。在另一实施方案中，检查点抑制剂与人透明质酸酶皮下共施用。这些制剂可设计为短效、速释或长效的。此外，所述组合物可以局部而非全身方式施用，诸如(例如通过注射)在肿瘤位点施用。

可以使用液体，诸如油、水、醇和这些的组合以液体悬浮液或溶液制备药物制剂。可包含诸如环糊精的增溶剂。可添加药学上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂用于口服或胃肠外施用。悬浮液可包含油，诸如花生油、芝蔴油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂也可包含脂肪酸的酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包含醇，诸如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇；醚，诸如聚乙二醇；石油烃，诸如矿物油和凡士林；以及水。

这些药物组合物的无菌可注射形式可以是水性的或油性的悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物适用于注射剂的制备，如同天然的药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于其聚氧乙烯化的形式一样。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇烷基酯，诸如Tween或Span，和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。可将化合物配制用于通过注射，诸如通过弹丸式注射或连续输注进行胃肠外施用。用于注射的单位剂型可在安瓿或多剂量容器中。

这些药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。对于口服使用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。可出于多种目的使用包衣，例如，以掩蔽味道、以影响溶解或吸收的部位或延长药物作用。可将包衣施加于片剂或在胶囊中使用的颗粒状粒子。

另选地，这些药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

这些药物组合物还可局部施用，尤其是当治疗靶标包括局部施用容易达到的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病时。对于这些区域或器官的每一者，容易制备合适的局部制剂。

下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可使用局部透皮贴剂。对于局部施用而言，可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于本公开化合物的局部施用的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另选地，可将药物组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

对于眼科使用而言，可将药物组合物在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粉化悬浮液，或者优选地，在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液，其中使用或不使用诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂。可选地，对于眼科使用而言，可将药物组合物配制成诸如凡士林的软膏剂。

药物组合物还可通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物可根据药物配制领域中众所周知的技术制备并可利用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备为盐水中的溶液。

在一个实施方案中，14号化合物被配制为用于静脉内输注的溶液。在一些实施方案中，14号化合物被配制成含有3mg/3mL 14号化合物作为游离碱的溶液。在一个实施方案中，14号化合物的溶液可在输注前稀释。

试剂盒

在一些实施方案中，本文所述的STING激动剂或检查点抑制剂可制造成包含在试剂盒中。“试剂盒”是包含至少一种试剂或化学治疗剂的任何制品(例如，包装或容器)。用于本文方法中的试剂盒可包含STING激动剂，诸如14号化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，试剂盒还可包含检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，试剂盒可包含14号化合物或其药学上可接受的盐、检查点抑制剂和任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，试剂盒可包含一种或多种STING激动剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，试剂盒可包含一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，试剂盒还可包括用于施用辐射的说明书。

在一些实施方案中，本公开涉及一种试剂盒，其包含用于治疗需要此类治疗的患者的癌症的药物。试剂盒包含含有STING激动剂的药物和施用STING激动剂和检查点抑制剂的说明书；或者试剂盒包含含有检查点抑制剂的药物和施用检查点抑制剂和STING激动剂的说明书。试剂盒还可包含含有STING激动剂的药物、施用STING激动剂和检查点抑制剂的说明书以及施用辐射的说明书；或者试剂盒可包含含有检查点抑制剂的药物、施用检查点抑制剂和STING激动剂的说明书以及施用辐射的说明书。试剂盒可含有包含STING激动剂和检查点抑制剂的药物以及施用STING激动剂和检查点抑制剂的说明书，其中药物在单一剂型中或在分开的剂型中。试剂盒还可含有包含STING激动剂和检查点抑制剂的药物、施用STING激动剂和检查点抑制剂的说明书以及施用辐射的说明书，其中药物在单一剂型中或在分开的剂型中。在一些实施方案中，试剂盒任选地包含一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，包含STING激动剂和检查点抑制剂的试剂盒，或包含STING激动剂、检查点抑制剂和施用辐射的说明书的试剂盒还可包括另一种组分或试剂。在一些实施方案中，试剂盒中的试剂可以是用于制备供施用的STING激动剂的稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒中的试剂可以是用于制备供施用的检查点抑制剂的稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒中的组分可以是用于混合STING激动剂和检查点抑制剂的组合的容器。

在另一方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的试剂盒，其包含含有至少一剂14号化合物或其药学上可接受的盐的至少一种药物，和含有至少一剂检查点抑制剂的至少一种药物，所述用于治疗癌症的试剂盒还包含用于施用所述药物以治疗有其公认需要的患者的给药说明书。在另一方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的试剂盒，其包含含有至少一剂14号化合物或其药学上可接受的盐的至少一种药物、含有至少一剂检查点抑制剂的至少一种药物和施用辐射的说明书，所述用于治疗癌症的试剂盒还包含用于施用所述药物和辐射以治疗有其公认需要的患者的给药说明书。

为了更充分地理解本公开，列出以下实施例。这些实施例仅是说明性的且不旨在以任何方式限制本公开的范围。

实施例

缩写

H 小时

Min 分钟

HPLC 高压液相色谱法

UPLC 超高压液相色谱法

NMR 核磁共振

THF 四氢呋喃

WFI 注射用水

TGI 肿瘤生长抑制

Mg 毫克

kg 千克

mm³ 立方毫米

HPbCD 2-羟丙基-β-环糊精

CMC 羧甲基纤维素

PO 口服

AE 不良事件

SC 皮下

Gy 戈瑞

mL 毫升

mpk 毫克/千克

PBS 磷酸盐缓冲盐水

GRI 生长速率抑制

IP 腹膜内

SD 起始日

SA 单一剂

Q3W 每3周一次

Q3D 每三天一次

BLRM 贝叶斯逻辑回归模型

MTD 最大耐受剂量

PAD 药理活性剂量

IV 静脉内

DLT 剂量限制性毒性

PK 药代动力学

TEAEs 治疗中出现的不良事件

TESAE 治疗中出现的严重不良事件

DL 剂量水平

RP2D 建议的2期剂量

MABEL 最低预期生物效应水平

SOE 事件时间表

CR 完全反应者

cPR 确认部分反应

NCI CTCAE 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准

实施例1：体内肿瘤功效

小鼠肿瘤模型中抗肿瘤功效的一般实验条件

小鼠同源肿瘤模型

如以下指定，研究1-3中的每项研究中均利用下列同源模型。

研究1和2：EMT6是小鼠乳腺癌细胞系。通过在九至十周龄的雌性BALB/c小鼠(Vital River Laboratory Animal Technology Co.，Ltd.，Beijing，China)的侧腹中皮下(sc)接种0.2x10⁶个EMT6细胞(细胞悬浮液)产生EMT6小鼠同源肿瘤模型。当在研究1中平均肿瘤体积达到60mm³并且在研究2中达到75mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和七个治疗组(n＝10/组)。然后在八天时期内向小鼠给药媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS))或14号化合物或10Gy辐射或14号化合物加10Gy辐射。在治疗期间和治疗后时期，每周测量三次肿瘤生长和体重。一旦小鼠达到其人道终点或直至第72天(研究1)或第60天(研究2)研究终止，就对小鼠实施人道安乐死。

研究3：EMT6是小鼠乳腺癌细胞系。通过在七至八周龄的雌性BALB/c小鼠(EnvigoCorp.，Indianapolis，IN)的乳腺脂肪垫中原位接种1.0x10⁶个EMT6细胞(细胞悬浮液)产生EMT6小鼠同源肿瘤模型。当平均肿瘤体积达到大约110mm³时，将动物随机分成一个媒介物对照组和八个治疗组(n＝8/组)。然后在11天时期内，用14号化合物、抗小鼠PD-1(抗mPD-1)(克隆RMP1-14)和/或三分次剂量的8Gy辐射(8Gy x 3)或各自的对照剂(PBS、同种型对照抗体和/或模拟辐射)按以下组合治疗小鼠。

组1：媒介物(PBS)+同种型对照+模拟辐射

组2：14号化合物(1mg/kg)+同种型对照+模拟辐射

组3：14号化合物(0.25mg/kg)+同种型对照+模拟辐射

组4：媒介物+抗mPD-1+模拟辐射

组5：媒介物+同种型对照+辐射(8Gy x 3)

组6：14号化合物(1mg/kg)+同种型对照+辐射(8Gy x3)

组7：媒介物+抗mPD-1+辐射(8Gy x 3)

组8：14号化合物(1mg/kg)+抗mPD-1+辐射(8Gy x 3)

组9：14号化合物(0.25mg/kg)+抗mPD-1+辐射(8Gy x 3)

在治疗期间和治疗后时期，每周测量三次肿瘤生长和体重。一旦小鼠达到其人道终点，就对其实施人道安乐死。对完全消退的小鼠进行评估，直到第74天或第108天。

研究4：CT26是鼠结直肠癌细胞系。向八周龄雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs，Maine)皮下接种0.2x10⁶个CT26肿瘤细胞并监测肿瘤生长。一旦肿瘤达到100-125mm³的平均数，就用模拟辐射或8Gy的聚焦束辐射(研究第0天)对动物进行辐照。然后在研究第1天开始，以QWx3时间表向动物静脉内给药媒介物(PBS)或0.25mg/kg 14号化合物。在研究第1天开始，每周腹膜内施用两次抗mPD-1抗体(克隆RMP1-14，BioXCell)治疗，浓度为10mg/kg，持续3周。在整个研究期间，一旦动物达到其人道终点，就每周两次监测其肿瘤体积和体重变化。在最后一天对媒介物组中剩余的动物计算GRI(研究第11天)。

研究5：B16F10-Ova是源自B16F10黑色素瘤的细胞系，其表达鸡卵清蛋白。向七周龄雌性C57B1/6小鼠(Jackson Labs，Maine)皮下接种0.04x10⁶个B16F10ova肿瘤细胞并监测肿瘤生长。一旦肿瘤达到100-250mm³的平均数，就用模拟辐射或16Gy的聚焦束辐射(研究第0天)对动物进行辐照。然后在研究第1天开始，以Q3Dx3时间表向动物静脉内给药媒介物(PBS)或0.25mg/kg 14号化合物。在整个研究期间，一旦动物达到其人道终点，就每周两次监测其肿瘤体积和体重变化。在最后一天对媒介物组中剩余的动物计算GRI(研究第10天)。

测试剂

如以下指定，研究1-3中均利用下列测试剂。

研究1和2：在PBS中配制0.1mg/mL的14号化合物储备溶液，并且在每一治疗日基于确切的动物体重使用10mL/kg体重的给药体积进行静脉内(IV)施用。接受的最终剂量为1.0mg/kg。14号化合物的给药体积不超过0.2mL。在单一剂治疗组和组合治疗组中，以Q3D时间表施用14号化合物，共3次剂量(第2、5和8天)。制备一次14号化合物的剂量制剂并用于第2、5和8天的给药。

使用RadSource RS 2000X射线辐照器(Rad Source Technologies)进行研究1和2的辐射治疗。动物接受1.046Gy/分钟的辐射，并且需要大约9.5min以达到10Gy剂量递送。在将动物置于辐照室之前使用异氟醚进行麻醉并检查反射。通过手动定位使辐射束聚焦在肿瘤上。在研究1中的第0、2或4天并且在研究2中的第0、1、2、3或4天，通过手动定位以单一10Gy剂量施用辐射。

研究3：在PBS中配制0.1mg/mL的14号化合物储备溶液，并且在每一治疗日基于确切的动物体重使用10mL/kg体重的给药体积进行IV施用。接受的最终剂量为0.25mg/kg或1.0mg/kg。在单一剂治疗组和组合治疗组中，以Q3D时间表施用14号化合物，共3次剂量(第12、15和18天)。制备一次14号化合物的剂量制剂并用于所有三个给药日。

抗mPD-1抗体(克隆RMP1-14)和不与mPD-1结合的同种型对照(mIgG2a，克隆2A3)(均来自Bio X Cell，10 Technology Drive，Suite 2B，West Lebanon，NH 03784)在第12天第一次注射之前以1.0mg/mL配制于PBS中，并且在每一治疗日基于确切的体重使用0.01mL/g的给药体积(产生10mg/kg剂量)进行腹膜内(IP)施用。将配制的抗mPD-1和同种型对照储存在4摄氏度下，直到随后在第15天和第18天给药。在单一剂治疗组和组合治疗组中，抗mPD-1或同种型对照与14号化合物或媒介物对照以Q3D时间表并行施用，共3次剂量(第12、15和18天、)。

使用聚焦束辐射与来自计算机断层扫描SARRP(小动物辐射研究平台)辐照器(Xstrahl Inc.Suwanee，Ga)的体积影像引导进行研究3的辐射治疗。动物接受2.42Gy/min的辐射，并且需要大约3.3min以达到8Gy剂量递送。动物在第8、9和10天接受8Gy辐射，在第12天起始给药14号化合物和/或抗mPD-1或相关对照前两天给予最后一次辐射剂量。在成像和辐射治疗期间，使用1-2％异氟醚使动物麻醉。对于重复的每日辐射治疗，应用相同的治疗计划并根据动物定位的变化或靶标改变随时间进行调整。接受模拟辐射的动物未接受任何辐射，而只是与接受辐射的动物麻醉相同的时间，以控制程序的非辐射方面。

研究4：将5mg/mL的14号化合物储备溶液以0.0667mg/mL的最终浓度配制于PBS中并静脉内(IV)施用。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积不超过0.2mL。从第1天开始，在单一剂治疗组和组合治疗组中，以QW时间表施用14号化合物，共3次剂量。制备一次14号化合物的剂量制剂并用于每个治疗日的给药。

研究5：将5mg/mL的14号化合物储备溶液以0.0667mg/mL的最终浓度配制于PBS中并静脉内(IV)施用。接受的最终剂量为0.25mg/kg。14号化合物的给药体积不超过0.2mL。从第1天开始，在单一剂治疗组和组合治疗组中，以Q3D时间表施用14号化合物，共3次剂量。制备一次14号化合物的剂量制剂并用于每个治疗日的给药。

研究4和5：抗mPD-1抗体(克隆RMP1-14)和不与mPD.1结合的同种型对照(mIgG2a，克隆2A3)(均来自Bio X Cell，10Technology Drive，Suite 2B，West Lebanon，NH 03784)在每次注射之前以2.1mg/mL配制于PBS中，并且使用0.1mL/小鼠的给药体积(产生10mg/kg剂量)进行腹膜内(IP)施用。在单一剂治疗组和组合治疗组中，抗mPD-1或同种型对照与14号化合物或媒介物对照以BIW时间表并行施用，共3次剂量。

研究4和5：使用聚焦束辐射与来自SmART(小动物影像引导的放射疗法)平台(Precision XRay Inc.，North Branford，CT)上的计算机断层扫描的体积影像引导进行研究4和5的辐射治疗。动物接受4.52Gy/min的辐射，并且需要大约1.8min以达到8Gy剂量递送(研究4)或需要2.6min以达到16Gy剂量递送(研究5)。在成像和辐射治疗期间，使用1-2％异氟醚使动物麻醉。

肿瘤测量

使用游标卡尺每周测量三次肿瘤。使用标准方程计算肿瘤体积：V＝W² x L/2，其中V＝肿瘤体积，W＝肿瘤宽度且L＝肿瘤长度。当研究1的平均肿瘤体积达到大约60mm³、研究2达到75mm³并且研究3达到110mm³时，在研究1和2中将小鼠随机分成八组(n＝10/组)，并且在研究3中分成九组(n＝8/组)。然后如表1a、2a和3a中所述，向这些组给药媒介物(PBS)、14号化合物、辐射、抗mPD-1或同种型对照或这些剂的组合。在每次研究持续时间内，每周测量三次肿瘤大小和体重。在研究1和2中，当小鼠的肿瘤体积达到其体重的10％以上时，或当单个肿瘤的大小超过人道终点(>2cm)时，或当动物的体重相对于研究开始减轻20％或在任何24小时时间范围内其体重减轻15％时，对小鼠实施安乐死。在研究3中，当肿瘤体积超过2,000mm³或动物的体重相对于研究开始时减轻20％以上时，对小鼠实施安乐死。

在小鼠同源肿瘤模型中比较不同治疗的统计学分析

在研究1、2、4和5中使用以下统计学分析方法。

生长速率抑制：如下文更详细地描述，通过将每只动物的数据拟合到简单指数生长模型并比较两组的平均生长速率，评定成对治疗组之间的肿瘤生长趋势随时间的差异。生长速率的差异总结为GRI，即治疗组经历的相对于参照组的生长速率的降低，表示为媒介物生长速率的分数。

μ_T和μ_C分别是治疗组和参照组的平均肿瘤生长速率。μ_V是媒介物组的平均肿瘤生长速率，其在大多数情况下与参照组相同。

正GRI表明治疗组中的肿瘤相对于参照组生长速率降低。当媒介物组与参照组相同时，GRI大于100％被解释为肿瘤消退。负GRI值意味着治疗组中的肿瘤比参照组中的肿瘤生长更快。使用未配对的t检验确定统计显著性。统计学上显著的P值表明两个治疗组随时间的趋势不同。

肿瘤生长速率计算：低肿瘤体积会导致数据分析出现问题，因此将所有低于25立方毫米(包括0值)的测量值排除在分析之外。在此排除步骤之后，假设肿瘤体积遵循指数生长模型。更具体地，对于给定的动物和治疗组，

log₁₀(V_i)＝a+b×t_i+ε_i

其中V_i是在第i个时间点的肿瘤体积。此处，a是初始对数体积，b是肿瘤生长速率，并且t_i是以天为单位的测量时间。ε_i是残差项，假定它是不相关的并且从正态分布中提取。

此模型分别适合每个治疗组中的每只动物。如果动物被处死或过早死亡，但测量了至少两个独特的时间点(包括基线)，则使用到所述点的数据来估算生长速率。如果动物在少于两个时间点进行测量，则所述动物自动排除在分析之外。

在极少数情况下，一只或多只动物的估算生长速率可能与同一组中的其他动物有很大不同。为了使分析稳健，定义了一个区间，其宽度是给定组的估算生长速率的中值绝对偏差的30倍。所述区间以所述组的生长速率的中位数为中心。如果任何动物的生长速率落在此区间之外，则用区间边界处的值替代生长速率。

组合分析：进行组合分析以确定组合药物治疗是否有益。此分析还基于估算的肿瘤生长速率。协同的量度定义为

此处，μ_AB、μ_A、μ_B和μ_对照分别是组合、药物A、药物B和对照组的平均生长速率。如前所述，μ_V是媒介物组的平均肿瘤生长速率，其在大多数情况下与对照组相同。协同分数的标准误差计算为四组标准误差平方和的平方根。使用Welch-Satterthwaite方程估算自由度。执行假设检验以确定协同分数是否不同于0。通过将协同分数除以其标准误差来计算P值，并针对具有上述计算的自由度的t分布(双尾)进行检验。小于0.05的P值是统计学上显著的。

组合结果可解释如下。统计学上显著的负协同分数表明协同组合。统计学上显著的正协同分数表明，当组合的性能优于性能最好的第一剂(即生长速率更低)时，所述组合是次加性组合。统计学上显著的正协同分数表明，当组合的性能差于性能最好的第一剂时，所述组合是拮抗组合。统计学上不显著的分数应被视为加性的。

在研究3中使用以下统计学分析方法。

与媒介物组的成对比较：在对数变换之前，将所有肿瘤体积的值增加5。在变换后，使用线性插值来估算自随机化以来每只小鼠的肿瘤体积达到1000mm³时的时间(以天为单位)。我们将小鼠肿瘤达到1000mm³的事件视为“肿瘤进展”事件，并将上述估算时间称为进展时间(TTP)。如果在研究结束时小鼠的肿瘤未达到1000mm³，则记录小鼠进行研究的最后一天并进行右删失。对于感兴趣的每对治疗，使用假设TTP上的Weibull分布的参数生存率模型来估算两个治疗小组之间的风险比(HR)。HR反映了两个治疗小组的小鼠在整个研究期间的任何时间点经历进展事件的风险比。治疗A与B之间的HR小于1表明治疗A的功效优于治疗B。还计算了标准误差(SE)和95％置信区间(CI)以描述估算的HR的不确定性。最后，使用两种类型的检验来计算P值，以评定两种治疗之间差异的统计学显著性：1)来自Weibull生存率模型的Wald检验p值；2)非参数对数秩检验。

组合治疗效应：组合益处也基于TTP。从Weibull模型评定协同。协同HR(风险比)解释为

其中，λ_A|对照和λ_B|对照分别是治疗A和B与媒介物对照组进行比较的风险比，并且λ_AB|对照是组合与媒介物组进行比较的风险比。如果λ_协同的估算值明显小于1，则这意味着两个治疗小组之间存在协同。在实践中，不是使用三个单独估算的风险比来计算λ_协同，而是用治疗A项和治疗B项及其相互作用项对所有4个治疗组拟合Weibull回归模型。相互作用项可因此解释为log(λ_协同)。因此，通过对估算的相互作用项求幂来计算λ_协同，其p值是通过检验相互作用项在对数尺度上是否显著不同于零获得的。

结果

研究1：

来自研究1的治疗组的肿瘤生长速率抑制在表1a中示出。直至第19天的时期的组合效应在表1b中示出。每组的肿瘤生长曲线在图1中示出。

与媒介物组相比，所有治疗组在第19天均显示出统计学上显著的GRI。使用直至第19天的数据进行的协同分析显示，与单一剂14号化合物和匹配的仅辐射组相比，14号化合物加辐射(在第0、2或4天10Gy)按所有3个时间表均具有加性益处。尽管在这19天时期期间未检测到协同益处，但在72天研究的剩余部分期间，与仅辐射组或单一剂14号化合物组相比，组合治疗组实现了更完全的消退。当14号化合物在第0、2和4天与辐射组合施用时，分别检测到1、1和2个完全反应者(CR)。相比之下，在仅辐射组(其分别在第0、2或4天接受辐射)中有0、0和1个CR，而在单一剂14号化合物组中有0个CR。

表1a：研究1肿瘤生长速率抑制和完全消退

表1b：研究1组合评定

研究2：

来自研究2的治疗组的肿瘤生长速率抑制在表2a中示出。直至第21天的时期的组合效应在表2b中示出。每组的肿瘤生长曲线在图2中示出。

与媒介物组相比，所有治疗组在第21天均显示出统计学上显著的GRI。使用直至研究第21天的数据进行的组合分析表明，与单一剂14号化合物组和仅辐射组(在第2天10Gy)相比，14号化合物加辐射(在第2天10Gy)的组合是协同的。与单一剂14号化合物小组和仅辐射小组相比时，14号化合物加辐射的组合按其他时间表(在第0、1、3或4天10Gy)产生加性益处。在60天研究的剩余部分期间，与仅辐射组或单一剂14号化合物组相比，三个组合治疗组实现了更多的CR。当14号化合物在第2、3和4天与辐射组合施用时，分别检测到2、4和2个CR(表2a)。相比之下，在仅辐射组、单一剂14号化合物组或在第0或1天施用辐射的组合组中没有CR。

表2a：研究2肿瘤生长速率抑制和完全消退

表2b：研究2组合评定

研究3：

来自研究3的治疗组的进展时间分析在表3a中示出。组合分析结果在表3b中示出。每组的Kaplan-Meier生存率曲线在图3a中示出。肿瘤生长曲线在图3b中示出。

与对照组相比，包括14号化合物(0.25mg/kg或1mg/kg)或8Gy x 3辐射的所有治疗组均表现出统计学上显著增加的TTP(肿瘤体积达到1000mm³的时间)。与对照相比，抗mPD1作为单一剂未显著增加TTP。在14号化合物(1mg/kg)和8Gyx3辐射与抗mPD1(组8)或与同种型对照(组6)之间证明了统计学上显著的协同。在14号化合物(0.25mg/kg)和8Gy x 3辐射与抗mPD1(组9)之间也证明了显著的协同活性。相比之下，抗mPD1与8Gy x 3辐射的组合在此实验中不是协同的(组7)。

图3a中研究的生存率曲线表示在给定研究日每组中仍在研究中的小鼠的数量。当肿瘤体积超过2,000mm³或动物的体重相对于研究开始时减轻20％以上时，将小鼠从研究中移除。生存率图显示，在研究结束(第108天)时，组6[14号化合物(1mg/kg)+同种型对照+8Gyx 3辐射]中的5只小鼠和组8[14号化合物(1mg/kg)+抗mPD1+8Gy x 3辐射]中的5只小鼠作为无肿瘤存活者继续进行研究。相比之下，在第53天后，相关比较组(组2、5、7)中没有小鼠继续接受研究，表明这些组合具有持久的益处。

表3a：研究3进展时间分析

*基于对数秩检验的统计学上显著的风险比。

表3b：研究3组合评定

*统计学上显著的协同风险比

研究4：

来自研究4的治疗组的肿瘤生长速率抑制在表4a中示出。直至第11天的时期的组合效应在表4b中示出。Kaplan-Meier生存率曲线在图4a中示出，并且每组的肿瘤生长曲线在图4b中示出。

在用14号化合物加辐射加抗mPD-1治疗的三重组合治疗的动物中，抗肿瘤活性(与媒介物相比时)最大(GRI为101％，p值＜0.001)。与媒介物相比，14号化合物与辐射的组合也表现出显著的抗肿瘤活性，尽管在程度上低于三重组合(GRI为88％，p值＜0.001)，并且单独的辐射治疗与媒介物相比时也表现出中等抗肿瘤活性，尽管所述活性不如双重或三重组合组稳健(63％，p值＝0.001)。相比之下，在用单独的14号化合物或抗PD-1治疗的动物中观察到不显著的抗肿瘤活性(分别为GRI 13％，p值0.698，或GRI-2％，p值＝0.792)。这些治疗都具有良好的耐受性，没有动物因体重减轻20％以上而被从研究中移除。

表4a：研究4肿瘤生长速率抑制和完全消退

表4b：研究4组合评定

研究5：

来自研究5的治疗组的肿瘤生长速率抑制在表5a中示出。直至第10天的时期的组合效应在表5b中示出。Kaplan-Meier生存率曲线在图5a中示出，并且每组的肿瘤生长曲线在图5b中示出。

在用14号化合物加辐射的组合治疗的动物中，抗肿瘤活性(与媒介物相比时)最大(GRI为67％，p值＜0.001)。与媒介物相比，单独的辐射和14号化合物治疗也表现出中等抗肿瘤活性，尽管所述活性不如双重组合组稳健(分别为35％，p值＝0.009，GRI 11％，p值0.036)。这些治疗都具有良好的耐受性，没有动物因体重减轻20％以上而被从研究中移除。

表5a：研究5肿瘤生长速率抑制和完全消退

表5b：研究5组合评定

实施例2：评估14号化合物与抗PD-1抗体和辐射组合治疗患有转移性实体瘤的患者的临麻研究

将进行一项开放标签的1期剂量递增研究，以评估14号化合物和派姆单抗在辐射疗法后治疗接受检查点抑制剂(CPI)后已进展或正在进展的非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。在此研究期间获得的信息将用于估算所述组合的最大耐受剂量(MTD)并确定推荐的2期剂量(RP2D)。

大约46名患有转移性NSCLC、TNBC或SCCHN的患者将入组本研究，以实现最多39名剂量限制性毒性(DLT)可评估患者。所有患者都将接受8Gy x 3剂量(即3分次，每次8Gy)的影像引导的辐射疗法，之后静脉内(IV)施用派姆单抗和14号化合物。

将在每个21天周期的第1天以200mg IV施用派姆单抗，在最后一分次的辐射疗法与起始IV派姆单抗之间间隔至少40小时。14号化合物将按照贝叶斯最佳区间(BOIN)设计以剂量递增的方式施用，在每个21天周期的第1、8和15天施用的初始可探索剂量范围为0.2至2.5mg。患者将仅以先前在剂量发现1期研究TAK-676-1002中被认为是安全的剂量水平接受14号化合物与派姆单抗。

三名患者将以先前鉴定的14号化合物的起始剂量水平入组初始队列。随后的队列将根据递增/递减指南入组2-3名患者。将继续施用派姆单抗(每3周)和14号化合物(每周)直至疾病进展、对派姆单抗或14号化合物不耐受(定义为发展治疗中出现的不良事件(TEAE)，其至少可能与派姆单抗或14号化合物相关，并且建议中断剂量)或撤回同意为止，以先发生者为准。

将评定不良事件(AE)，并将获得实验室值、生命体征、ECG和其他临床上指示的检查，以评估研究药物与辐射组合的安全性和耐受性。将根据NCICTCAE，5.0版评估毒性。不良事件通用术语标准(CTCAE)，4.03版，美国卫生与公众服务部美国国家癌症研究所.2010年6月14日。DLT将被定义为在安全性评估中描述的治疗中出现的AE(TEAE)中的任一种，所述事件在周期1期间发生，并且研究者认为其至少可能与14号化合物与派姆单抗和辐射的组合有关。在确定14号化合物的RP2D时，将考虑在以后周期中出现的符合DLT定义的TEAE。

将采用放射学评估(CT扫描和/或临床上指示的磁共振成像(MRI))，以评定患者潜在疾病的状态。如果可行，将从所有入组的患者中收集存库的福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤组织或最少数量的未染色肿瘤组织玻片，以评定基线特征，诸如基因突变、基因特征、肿瘤突变负荷、免疫细胞含量或在未来非临床或临床研究中可能出现的对治疗有反应或有抗性的生物标志物。对于在辐射场外有安全可及病灶，并且在已显示具有药效学活性的14号化合物的剂量水平下进行新鲜肿瘤活检的所有患者，将根据事件时间表(SOE)进行强制性肿瘤活检。

将收集系列血液样品以获得循环生物标志物(外周蛋白、细胞因子和趋化因子，包括IFN诱导型趋化因子IP-10)、免疫分型、mRNA表达、受体测序和细胞游离DNA。将使用RECIST 1.1版(如由研究者确定)并根据SOE进行对疾病反应的评估。将在如SOE中所述的预先指定的时间点获得系列血液样品，以用于测定14号化合物和相关代谢物的血浆浓度，以了解14号化合物的代谢和排泄机制。

主要终点

此1期试验的主要终点可包括TEAE的频率和严重程度；具有DLT的患者数量；具有1种或多种治疗中出现的严重不良事件(TESAE)的患者数量/百分比；以及具有1种或多种TEAE从而导致剂量改变和治疗中断的患者数量/百分比。

安全性终点将根据美国国家癌症研究院的不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)5.0版进行评估。不良事件通用术语标准(CTCAE)，5.0版，美国卫生与公众服务部、美国国家卫生研究院、美国国家癌症研究所(2017年11月)。

次要终点

此1期试验的次要终点可包括总体反应率(ORR)(即确认的完全反应(cCR)+确认的部分反应(cPR))；远隔反应率(ORR远隔)(即cCR远隔+位于辐射场外的肿瘤病灶的cPR远隔)；局部反应率(ORR局部)(即cCR局部+位于辐射场内的肿瘤病灶的cPR局部)；以下各项的反应持续时间：所有肿瘤病灶(DOR)、位于辐射场内的肿瘤(DOR局部)和位于辐射场外的肿瘤(DOR远隔)；以及以下各项的反应时间：所有肿瘤病灶(TTR)、位于辐射场内的肿瘤(TTR局部)和位于辐射场外的肿瘤(TTR远隔)。

将由研究者根据实体瘤反应评估标准(RECIST)v.1.1.Eur.J.Cancer，45(2)：228-47(2009)进行反应评定。为了允许假性进展的情况，将允许患者在初始评定PD后继续接受治疗，假设后续成像不确认PD。

所述试验将按照优良临床试验规范(Good Clinical Practices)进行。

虽然已经说明并描述了某些实施方案，但是应当理解，可根据本领域普通技术人员在其中进行改变和修改而不脱离如以下权利要求所定义的更广泛方面的技术。

本公开不限于本申请中描述的特定实施方案。可进行修改和变化而不背离其精神和范围，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。除了本文列举的那些方法和组合物之外，在本公开的范围内的功能等效的方法和设备对于本领域技术人员来说从前面的描述中将是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求的条款以及此类权利要求所享有的等效物的全部范围的限制。应当理解，本公开不限于特定方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，这些当然可以变化。还将理解，本文所使用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在是限制性的。

本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文件以引用的方式并入本文，就如每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文件被具体地和单独地指出以引用的方式整体并入一样。如果包含在以引用的方式并入的文本中的定义与本公开中的定义相矛盾，则将所述定义排除在外。

Claims (63)

1.一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：

向需要所述治疗的患者施用具有以下结构的14号化合物：

或其药学上可接受的盐；以及

辐射。

2.如权利要求1所述的方法，其还包括向需要所述治疗的患者施用检查点抑制剂。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD-1抗体。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自由纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、匹地利珠单抗、BMS-936559和AMP.224组成的组。

5.如权利要求2所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105组成的组。

7.如权利要求2所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体选自由伊匹单抗和曲美单抗组成的组。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述辐射是粒子辐射。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述辐射通过外束辐射施用。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐口服施用。

12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。

13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中14号化合物或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。

14.如权利要求2-13中任一项所述的方法，其中14号化合物和所述检查点抑制剂并行施用。

15.如权利要求2-13中任一项所述的方法，其中14号化合物和所述检查点抑制剂以分开的药物组合物依序施用。

16.如权利要求2-15中任一项所述的方法，其中所述辐射、14号化合物和检查点抑制剂依序施用。

17.如权利要求2-15中任一项所述的方法，其中所述辐射在14号化合物和所述检查点抑制剂之前施用。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述癌症是PD-1阳性癌症、PD-L1阳性癌症或CTLA-4阳性癌症。

19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、高微卫星不稳定性癌、肝细胞癌或默克尔细胞癌。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或皮肤黑色素瘤。

21.如权利要求19所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是转移性非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

23.如权利要求19所述的方法，其中所述肾癌是肾细胞癌。

24.如权利要求19所述的方法，其中所述淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

25.如权利要求19所述的方法，其中所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。

26.如权利要求19所述的方法，其中所述尿路上皮癌(urothelial cancer)是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。

27.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是激素难治性前列腺癌。

28.如权利要求19所述的方法，其中所述胃癌是胃食管结合部腺癌。

29.如权利要求19所述的方法，其中所述癌症是高微卫星不稳定性癌。

30.如权利要求19所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。

31.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性实体瘤。

32.如权利要求2-31中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂每十二周一次、每四周一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂每两周一次施用。

34.如权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂每三周一次施用。

35.如权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂每四周一次施用。

36.如权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂每十二周一次施用。

37.如权利要求2-36中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂在治疗周期的第1天或第2天施用。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述检查点抑制剂在治疗周期的第1天施用。

39.如权利要求37或权利要求38所述的方法，其中所述治疗周期是14天、21天、28天或84天。

40.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1、8和15天施用。

41.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1、4、8和11天施用。

42.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中14号化合物在治疗周期的第1和8天施用。

43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中所述治疗周期是14天、21天、28天或84天。

44.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述辐射在治疗周期的第-8天与第-1天之间施用。

45.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述辐射在治疗周期的第1天施用。

46.如权利要求44或45所述的方法，其中所述治疗周期是14天、21天、28天或84天。

47.如权利要求2-31中任一项所述的方法，其中在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物并且在治疗周期的第1天施用所述检查点抑制剂。

48.如权利要求2-31中任一项所述的方法，其中在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物，在治疗周期的第1天施用所述检查点抑制剂，并且在治疗周期的第-8天与第-1天之间施用所述辐射。

49.如权利要求2-31中任一项所述的方法，其中在治疗周期的第1、8和15天施用14号化合物，在治疗周期的第1天施用所述检查点抑制剂，并且在施用所述检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时施用所述辐射。

50.如权利要求37-49中任一项所述的方法，其中所述治疗周期是21天。

51.如权利要求2-31中任一项所述的方法，其中在施用所述检查点抑制剂或14号化合物之前至少40小时施用所述辐射。

52.如权利要求2-51中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以200mg的量施用。

53.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中14号化合物以0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg或2.5mg的量施用。

54.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中14号化合物以0.05mg至3.5mg的量、或以0.1mg至3.5mg的量、或以0.2mg至2.5mg的量、或以0.05mg至1.2mg的量、或以0.1mg至1.2mg的量或以0.2mg至1.2mg的量施用。

55.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述辐射以约5Gy至约20Gy、或约6Gy至约18Gy、或约8Gy至约16Gy的分次剂量施用。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述辐射以约5Gy至约10Gy、或约15Gy至约20Gy的分次剂量施用。

57.如权利要求55所述的方法，其中所述辐射以约8Gy或约16Gy的分次剂量施用。

58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中所述辐射以1分次、或以2分次、或以3分次、或以4分次、或以5分次施用。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述辐射以1分次或以3分次施用。

60.如权利要求55-59中任一项所述的方法，其中所述辐射以约8Gy 1分次、或约8Gy 3分次、或约16Gy1分次的分次剂量施用。

61.如权利要求2-60中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以200mg的量施用；

14号化合物以0.05mg至2.5mg的量或以0.2mg至1.2mg的量施用；并且

所述辐射以约8Gy1分次、或约8Gy3分次、或约16Gy1分次的分次剂量施用。

62.一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：

向已经历辐射疗法的患者施用具有以下结构的14号化合物：

或其药学上可接受的盐；以及

检查点抑制剂。

63.如权利要求所述62的方法，其中在所述患者接受辐射治疗后1天至3个月向所述患者施用14号化合物和所述检查点抑制剂。