KR20210131316A - Sumo-활성화 효소 저해제 및 관문 저해제의 투여 - Google Patents

Sumo-활성화 효소 저해제 및 관문 저해제의 투여 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 방법, 제약학적 조성물, 및 키트를 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 관문 저해제와 조합하여 작은 유비퀴틴-유사 조절제 (SUMO) 활성화 효소 (SAE) 저해제, 예컨대, [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 필요료 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 암 치료에 사용하기 위한 약제도 제공된다.

Description

SUMO-활성화 효소 저해제 및 관문 저해제의 투여
분야
본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 관문 저해제와 조합하여 작은 유비퀴틴-유사 조절제 (SUMO) 활성화 효소 (SAE) 저해제를 투여함으로써 다양한 암을 치료하는 방법을 제공한다.
배경
2012년에, 전 세계적으로 14 백만 건의 암이 진단되고, 그리고 약 8.2 백만 명이 사망한 것으로 추정되었다. 세계적인 암 부담은 놀라운 페이스로 증가하고 있다; 2030년에만, 단순히 개체군의 성장과 노화로 인해, 약 21.3 백만 건의 새로운 암 사례 및 13.1 백만 건의 암 사망이 발생할 것으로 예상된다. 암은 4건의 사망당 거의 1건을 차지하는 심장병에 뒤이은, 미국에서 사망의 두 번째로 가장 흔한 원인이다. 국립 암 연구소는 2014년에 약 14.5 백만 명의 미국인이 암의 이력을 갖고 살았을 것이라고 추정한다. 이들 개체 중에서 일부는 암에서 자유롭지만, 다른 개체는 여전히 암을 증거를 갖고 치료를 계속 받고 있을 수 있었다. 비록 의학적 진전으로 인해 암 생존율이 향상되긴 했지만, 새롭고 더욱 효과적인 치료가 계속 요구된다.
암 치료는 주로 수술, 방사선 요법, 세포 독성 화학 요법 및 이들의 조합에 의존해 왔다. 그러나 지난 10 년 동안 표적 암 치료법은 종양학 분야에서 새로운 시대를 열었다. 표적 암 치료법은 종양 성장 및 진행에 필요한 특정 분자를 방해하도록 설계된 약물이며, 단일클론 항체 (mAbs)와 같은 작은 분자 및 더 큰 화학 물질을 포함할 수 있다.
폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인이며, 2019 년 미국 (US)에서 142,670 명이 사망한 것으로 추정된다. Siegel, R.L., 등, CA Cancer J Clin. 69(1): 7-34 (2019) ("Siegel"). 폐암의 80% 이상이 비소세포폐암 (NSCLC)으로 분류된다. 표적 요법이 분자 적으로 정의 된 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 (예컨대, 표피 성장 인자 수용체 [EGFR]-돌연변이, 역 형성 림프종 키나제 [ALK]-재배열된 NSCLC)를 위한 치료 옵션을 재정의했지만, 이러한 치료법은 대부분의 NSCLC 환자를 구성하는 이러한 유전적 변형이 종양에 없는 환자에게는 효과가 없다. 그러나 면역 요법은 이러한 환자의 1 차 치료에 통합되어 생존율이 향상되었다. 그러나 NSCLC에서 관문 저해제 (CPI)의 전체 생존 (OS) 이점에도 불구하고 진행된 질병은 치료가 불가능하며 결국 진행될 것이다. 진행성 NSCLC 환자를 대상으로한 펨브롤리주맙의 1b 키노트-001 상 시험에서, PD-L1 발현이 50% 이상인 치료 경험이 없는 환자의 5 년 OS 비율은 29.6% 였고, PD-L1이 50% 미만인 경우 15.7% 이었다. PD-L1 발현 수준이 50% 이상, 1 내지 49% 및 1% 미만인 이전에 치료받은 환자에서 5 년 OS 비율은 각각 25%, 12.6% 및 3.5% 이었다.
최전선 면역 요법의 도입은 NSCLC에서 이전의 치료 패러다임을 변경하였다. CPI 기반 치료 후 종양이 진행된 환자에서 백금-이중 또는 도세탁셀 치료 선택은 최전선 치료에서 CPI와 관련된 화학 요법 요법에 따라 달라진다. 2차 요법에서 도세탁셀과 라무시루맙을 사용한 치료는 전체 반응률 (ORR) 23%, 무-진행 생존 중앙값 (PFS) 4.5 개월 (위험비 [HR]: 0.76, 95% CI 0.68-0.86) 및 평균 OS 10.5 개월 (HR: 0.86, 95 % CI 0.75-0.98)을 보여준다. Garon, E.B., 등, Lancet 384(9944): 665-73 (2014). CPI와 I 형 인터페론 (IFN) 경로의 활성화의 조합은 기존 면역 반응을 재활성화하고 새로운 항 종양 면역 반응을 시작할 수 있다. PD-L1 발현 종양이 음성인 환자를 포함하여 NSCLC의 결과를 개선할 가능성이 있다.
자궁경부암은 미국에서 2019 년에 13,170 건의 새로운 사례와 4,250 명이 사망한 전세계 여성의 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인이다. Siegel, 7-34. 초기 자궁경부암 환자와 달리 재발성 또는 전이성 질환 환자의 예후는 좋지 않다. 지난 30 년 동안 시스플라틴 기반 복합 화학 요법은 각각 5 개월과 10 내지 13 개월이라는 최고의 PFS와 중앙 OS를 생성하는 것으로 나타났다. Moore D.H., 등, J. Clin. Oncol. 22(15): 3113-9 (2004); Long H.J., 3rd, 등, J. Clin. Oncol. 23(21): 4626-33 (2005); Monk B.J., 등, J. Clin. Oncol. 27(28): 4649-55 (2009). 또한 표준 1 차 화학 요법에 베바시주맙을 추가하면, 평균 PFS (8.2 vs 5.9 개월, HR: 0.67, 95% CI, 0.54-0.82) 및 중앙 OS (17.0 vs 13.3 개월, HR: 0.71, 95% CI, 0.54-0.95)로, 화학 요법 단독 요법에 비해 현저하게 개선되었다.
백금 실패후 치료는 상당한 도전이며, 토포테칸, 비노렐빈, 젬시타빈, 도세탁셀 및 나브-파클리탁셀과 같은 현재 이용 가능한 단일-제제는 만족스럽지 못한 활성을 나타냈다. 최근에는 항 PD-1 단일클론 항체 (mAb) 인 펨브롤리주맙은, 키노트-158 (NCT02628067), 다기관 비-무작위, 공개-임상, 다중-코호트 시험의 결과를 기반으로, 2018 년 6 월에 2 차 라인에서 질병이 진행되는 진행성 자궁경부암에 대한 가속화 승인을 받았다. 이 시험에서 환자들은 용인할 수 없는 독성이나 문서화된 질병 진행이 나타날 때까지 3 주마다 200 mg의 용량으로 펨브롤리주맙을 정맥으로 치료하였다. 98 명의 환자 중 승인은 PD-L1을 발현하고 결합된 양성 점수 (CPS)≥ 1인 종양이 있고 전이성 질환에 대해 적어도 한 줄의 화학 요법을 받은 환자 77 명 (79%)을 기반으로 하였다.
중앙 추적 기간이 11.7 개월인 경우 77 명의 환자의 전체 반응률 (ORR)은 2.6% 완전 반응 (CR) 및 11.7% 부분 반응 (PR)을 포함하여, 14.3% (95% CI: 7.4, 24.1) 이었다. 독립적인 검토를 통해 반응한 11 명의 환자를 기반으로한 예상 평균 반응 기간 (DOR)은 도달하지 않았으며 (4.1 내지 18.6 개월 이상의 범위), 91%는 6 개월 이상의 DOR을 가졌다.
대장암 (CRC)은 전 세계적으로 암 사망의 두 번째 주요 원인이며, 미국에서 2019 년에 51,020 명이 사망한 것으로 추정된다. Siegel, 7-34. 진행된 IV 기 전이성 질환은 CRC 환자의 약 25%에서 초기 증상이며, 추가로 25 내지 50%가 초기 질환으로 존재하지만 전이성 질환으로 진행된다. 여러 화학 요법의 개발과 EGFR/혈관 내피 성장 인자 A (VEGFA) 유도 단일클론 항체의 추가에도 불구하고 전이성 CRC 환자의 예후는 여전히 열악하며 미국에서 평균 5 년 생존율은 12.5%에 불과하다. Siegel R., 등, CA Cancer J Clin. 64(1): 9-29 (2014).
면역 요법으로부터 이익을 얻는 CRC 환자는 미스매치-복구-결핍 (dMMR)이거나 높은 수준의 미세부수체 불안정성 (MSI-H)을 갖는 심하게 돌연변이된 종양을 갖는 환자이다. 이 환자 하위 집합에서 CPI 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 및 니볼루맙과 이필리무맙의 조합은 각각 2017 년, 2017 년 및 2018 년에 미국에서 규제 승인을 받았다. 승인은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 함유 요법으로 진행된 225 명의 MSI-H CRC 환자의 데이터를 기반으로 하였다. 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 이필리무 맙과 니볼루맙의 조합에 의해 나타난 ORR은 각각 36%, 28% 및 46% 였고; DOR은 각각의 CPI로 치료받은 응답자의 78%, 67% 및 89%에 대해 6 개월 이상 지속되었다. Le, D.T., 등, New Eng. J. Med. 372(26): 2509-20 (2015); O'Neil, B.H., 등, PLoS One 12(12): e0189848 (2017); Overman, M.J., 등, Lancet Oncol. 18(9): 1182-91 (2017); Overman, M.J., 등, J. Clin. Oncol. 36(8): 773-9 (2018); Le D.T., 등, J. Clin. Oncol. 36(15 suppl.) 3514 (2018).
불행히도, dMMR/MSI-H 종양은 전이성 CRC 사례의 5%에 불과하며 (Oliveira A.F., 등, Front Oncol. 9:396 (2019)) 현재 CPI는 미스매치-복구-능숙 (pMMR) 및 미세부수체-안정성 (MSS) 또는 낮은 수준의 미세부수체 불안정성 (MSI-L)을 갖는 종양에서 효과가 없다. 이러한 종양에서 낮은 종양 돌연변이 부담과 면역 세포 침윤의 부족은 면역 저항의 기전으로 상정되었다. 그리고 일단 종양이 mAb-기반 화학 요법으로 진행되면, 사용 가능한 두 가지 치료 옵션인 레고라페닙 및 트리플루리딘-티피라실은, 평균 PFS와 OS의 중앙값이 각각 2 및 7 개월로 1.6 내지 3%의 낮은 ORR을 보였다. Mayer, R.J., 등, New Eng. J. Med. 372(20): 1909-19 (2015). Van Cutsem, E., 등, J. Clin. Oncol. 30(28): 3499-506 (2012).
작은 유비퀴틴-유사 조절제 (SUMO) 활성화 효소 (SAE) 저해제는 표적 치료에 사용될 수 있는 소형 분자의 예이다. SUMO는 유비퀴틴 (Ub)-접합과 유사한 방식으로 세포 단백질에 공유 결합하는 유비퀴틴-유사 단백질 (Ubl) 계열의 구성원이다 (Kerscher, O. 등, Annu Rev Cell Dev Biol. 22:159-80 (2006)). 포유류 세포는 SUMO1, SUMO2 및 SUMO3의 세 가지 주요 SUMO 동형을 발현한다. SUMO2 및 SUMO3는 약 95% 아미노산 서열 상동성을 공유하지만 SUMO1과 약 45% 서열 상동성을 갖는다 (Kamitani, T., 등, J Biol Chem. 273(18):11349-53 (1998)). SUMO 단백질은 단백질의 단일 라이신 잔기 (단일화) 또는 이미 SUMO 사슬을 형성하는 단백질에 접합된 두 번째 SUMO 단백질 (다SUMO화)에 접합될 수 있다. SUMO2/3만이 내부 합의 SUMO 수정 위치를 보유하고 있기 때문에 이러한 체인을 형성할 수 있다 (Tatham, M. H., 등, J Biol Chem. 276(38):35368-74 (2001)). 추가 아형인 SUMO4는 신장, 림프절 및 비장 세포에서 발견되지만 SUMO4가 세포 단백질에 접합될 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
SUMO1, SUMO2 및 SUMO3는 SAE에 의해 ATP 의존 방식으로 활성화된다 (예컨대, U.S. 특허 출원 공개 번호 2010/0160177 A1 (도 1b), U.S. 특허 9,434,765 B2 (도 2), 및 Gareau, J.R., 등, Nat Rev Mol Cell Biol. 11:861-871 (2010) (도 1)). SAE는 SAE1 (SUMO-활성화 효소 서브유닛 1) 및 SAE2 (UBA2)로 구성된 헤테로다이머이다. 다른 E1 활성화 효소와 마찬가지로 SAE는 ATP를 사용하여 SUMO의 C-말단 글리신 잔기를 아데닐화한다. 두 번째 단계에서 티오에스테르 중간체는 SUMO의 C-말단 글리신과 SAE2의 시스테인 잔기 사이에 형성된다. 다음으로 SUMO는 E1에서 SUMO 접합 효소 (E2), UBC9의 시스테인 잔기로 전달된다. 많은 E2 효소를 포함하는 Ub 경로와 달리 Ubc9는 현재 SUMO에 대해 알려진 유일한 접합 효소이며 SUMO1, SUMO2 및 SUMO3 단백질과 기능한다. SUMO 단백질은 표적 단백질에 있는 라이신 측쇄의 엡실론 아미노기와 이소펩티드 결합 형성을 통해 직접적으로 또는 E3 리가제와 함께 표적 단백질에 접합된다. PIAS (활성화된 신호 변환기의 단백질 저해제 및 전사 단백질의 활성화제) 단백질과 Ran-결합 단백질 2 (RanBP2) 및 폴리콤 2 (Pc2)를 포함하는 여러 SUMO E3 리가제가 확인되었다 (Johnson, E. S., 및 Gupta, A. A, Cell. 106(6):735-44 (2001); Pichler, A., 등, Cell. 108(1):109-20 (2002); Kagey, M. H., 등, Cell. 113(1):127-37 (2003)). 일단 세포 표적에 부착되면 SUMO는 기질 단백질의 기능, 세포하 국소화, 복합체 형성 및/또는 안정성을 조절한다 (Muller, S., 등, Nat Rev Mol Cell Biol. 2(3):202-10 (2001)). SUMO-접합은 SENP (Hay, R. T., Trends Cell Biol. 17(8):370-6 (2007))라고 하는 탈-SUMO화 효소의 작용을 통해 가역적이며 SUMO 단백질은 추가 접합주기에 참여할 수 있다.
SAE-개시된 SUMO-접합은 세포주기 조절, 전사 조절, 세포 단백질 표적화, 게놈 보전의 유지, 염색체 분리 및 단백질 안정성을 포함하는 다양한 세포 과정을 조절하는데 중요한 역할을 한다 (Hay, R. T., Mol Cell. 18(1):1-12 (2005); Gill, G., Genes Dev. 18(17):2046-59 (2004)). 예컨대, SUMO-접합은 RanGAP1을 핵 기공 복합체로 표적화함으로써 RanGAP1의 세포하 국소화에 변화를 일으킨다 (Mahajan, R., 등, Cell. 88(1):97-1070 (1997)). SUMO화는 유비퀴틴화를 방해하고 IkB의 분해를 차단하여 NF-kB 활성화를 부정적으로 조절한다 (Desterro, J. M., 등, Mol Cell. 2(2):233-9 (1998)). SUMO화는 억제 효과와 자극 효과를 모두 나타내는 전사에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된다. 조절되는 많은 전사 노드가 암에서 중요한 역할을 한다. 예컨대, SUMO화는 p53 및 HSF2와 같은 전사 인자의 전사 활동을 자극한다 (Rodriguez, M. S., 등, EMBO J. 18(22):6455-61 (1999); Goodson, M. L., 등, J Biol Chem. 276(21):18513-8 (2001)). 대조적으로, SUMO-접합은 LEF와 같은 전사 인자의 전사 활동을 억제한다 (Sachdev, S., 등, Genes Dev. 15(23):3088-103 (2001)) 및 c-Myb (Bies, J., 등, J Biol Chem. 277(11):8999-9009 (2002)). 따라서 SUMO-접합은 암세포 생존에 중요한 유전자 발현 및 성장 제어 경로를 제어한다.
다발성 골수종 (Driscoll, J. J., 등, Blood. 115(14):2827-34 (2010)) 및 유방암(Chen, S. F., 등, Chin J Cancer. 30(9):638-44 (2011))을 포함하여 다양한 암 유형 (Moschos, S. J., 등, Hum Pathol. 41(9):1286-980 (2010))에서 SAE 경로 성분의 변경된 발현이 주목되었다. 또한 전임상 연구에 따르면 Myc에 의한 암은 SAE 억제에 특히 민감할 수 있다 (Kessler, J. D., 등, Science. 335(6066):348-53 (2012); Hoellein, A., 등, Blood. 124(13):2081-90 (2014)). SUMO-접합은 종양 세포의 성장과 생존에 기여하는 필수 세포 기능을 조절하기 때문에 SAE를 표적으로 하는 것은 암과 같은 증식 성 장애를 치료하는 접근법을 나타낼 수 있다. (He, X., 등, Nature Chemical Biology. 13: 1164-1171 (2017)). 따라서 일부 암은 SAE 매개 장애일 수 있다.
SAE 저해제는 종양학 이외의 다른 질병 및 상태의 치료에도 적용될 수 있다. 예컨대, SUMO는 신경 퇴행성 질환에서 중요한 역할을하는 단백질을 수정한다 (Steffan, J. S., 등, Science. 304(5667):100-4 (2004); Dorval, V., and Fraser, P. E., J Biol Chem. 281(15):9919-24 (2006); Ballatore, C., 등, Nat Rev Neurosci. 8(9):663-72(2007)). SUMO화는 또한 병원성 바이러스 감염, 염증 및 심장 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 (Lee, H. R., 등, J Virol. 78(12):6527-42 (2004); Liu, B., 및 Shuai, K., Mol Cell. 35(6):731-2 (2009); Wang, J., 및 Schwartz, R. J., Circ Res.107(1):19-29 (2010)).
소분자 이외에 표적 치료법은 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 예컨대, 알려진 많은 단일클론 항체 표적 요법 중에는 PD-1에 대한 단일클론 항체 (예컨대, 니볼루맙/옵디보® (Opdivo®), 및 펨브로리주맙/키트루다® (Keytruda®)), PD-L1에 대한 단일클론 항체 (예컨대, 아테졸리주맙/티센트릭® (Tecentriq®), 더발루맙/임핀지® (Imfinzi®), 및 아벨루맙/바벤시오® (Bavencio®)), 및 CTLA-4에 대한 단일클론 항체 (이필리무맙/여보이® (Yervoy®))가 있다. 따라서 일부 암은 PD-1 매개 장애, PD-L1 매개 장애 및 CTLA-4 매개 장애일 수 있다. 추가의 단일클론 항체 표적 요법은 CD20 (예컨대, 니툭시맙/리툭산® (Rituxan®)) CD52 (예컨대, 알렘투주맙/캄파트® (Campath®)), VEGF (예컨대, 베바시주맙/아바스틴® (Avastin®)), HER2 (예컨대, 트라스트주맙/Her2+ 유방암 및 위암 치료용 허셉틴® (Herceptin®)) 및 EGFR (예컨대, 세툭시맙/대장암 치료용 얼비툭스® (Erbitux®))에 대한 단일클론 항체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
높은 삶의 질을 유지하면서 환자의 생명을 연장하기 위해서는 암 치료에 유익한 효과를 제공하는 치료제의 새로운 조합이 바람직하다. 새로운 조합은 각각의 제제 단독에 비해 증가 된 이점을 제공할 수 있다. 특히, 복합 치료 요법은 증식성 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 섬유성 질환 및 신장 질환을 포함하는 질병 상태로 고통받는 환자에게 도움이 될 수 있고, 잠재적으로 재발률을감소 시키거나 이러한 환자에서 가끔 볼 수 있는 특정 항암제에 대한 내성을 극복할 수도 있다. 이것은 암이 현재 이용 가능한 치료 요법에 내성이거나 불응성일 수 있는 경우에 특히 그렇다.
따라서, 병용 요법을 포함하는 새로운 암 치료 요법이 필요하다.
요약
본 발명의 일 측면은 SAE 제해제 및 관문 저해제를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트(화합물 I-263a) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 화합물 I-263a는 또한 본원에서 TAK-981로 지칭된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559 및 AMP-224로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-L1 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, YW243.55.S70, 메디-4736 (MEDI-4736), MSB-0010718C, LY3300054, BMS-936559, MPDL3280A 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥 내 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하 주사로 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하로 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 및 관문 저해제는 동시에 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 및 관문 저해제는 별도의 약학적 조성물로 순차적으로 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 PD-1 양성 암, PD-L1 양성 암 또는 CTLA-4 양성 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 고형암은 진행성 고형암이다. 일부 구체예에서, 상기 구형암은 전이성 고형암이다. 일부 구체예에서, 상기 고형암은 절제 불가능한 고형암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 신장암, 림프종, 두경부암, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 유방암, 위암, 대장암, 백혈병, 자궁경부암, 미세부수체 고-불안정성 암, 간세포암종, 또는 머켈세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 CPI-음성 자궁경부암이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 자궁경부의 편평세포암종, 선평편상피암종, 또는 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 대장암이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 미세부수체 안정성 대장암 (MSS-CRC)이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 CPI-음성 MSS-CRC이다.
일부 구체예에서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종 또는 피부 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 폐암은 비소세포폐암 (NSCLC) 또는 소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 비소세포폐암은 전이성 비소세포폐암, 전이성 편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 비소세포폐암은 비소세포폐암 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 신장암은 신세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 림프종은 전형적 호지킨 림프종 또는 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 두경부암은 두경부편평세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 요로상피암은 요로상피암종이다.
일부 구체예에서, 상기 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암이다.
일부 구체예에서, 상기 위암은 위식도 접합부 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2주마다 1회, 주 1회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 2 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 2 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 3 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 4 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 치료 주기는 14 일, 21 일, 28 일, 또는 84 일이다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 매일, 또는 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 동시에 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 매일, 또는 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자 및 11 일자에 투여되고; 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 별도로 투여된다.
본 발명은 일 측면에서 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 SAE 저해제를 포함하는 약제, 및 SAE 저해제 및 하나 이상의 관문 저해제를 투여하기 위한 설명서를 포함하고; 또는 상기 키트는 하나 이상의 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 하나 이상의 관문 저해제 및 SAE 저해제를 투여하기 위한 설명서를 포함하는이다. 상기 키트는 SAE 저해제를 포함하는 약제 및 하나 이상의 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 SAE 저해제 및 하나 이상의 관문 저해제를 투여하기 위한 설명서를 모두 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명은 일 측면에서 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 제공한다. 상기 약제는 SAE 저해제 및 하나 이상의 관문 저해제를 포함하는이다. 상기 약제는 또한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 CT26 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 1b는 비히클 및 항-마우스 PD-1 ("항-mPD-1") 항체를 마우스에 투여한 후 CT26 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 1c는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 CT26 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 2a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 CT26 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 2b는 비히클 및 항-mPD-1 항체를 마우스에 투여한 후 CT26 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 2c는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 CT26 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 3a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 A20 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 3b는 비히클 및 항-mPD-1 항체를 마우스에 투여한 후 A20 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 3c는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 A20 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 4a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 4b는 항-mPD-1 항체 및 비히클을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 4c는 항-마우스 CTLA-4 ("항-mCTLA-4") 항체 및 비히클을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 4d는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 4e는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mCTLA-4 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 5a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 5b는 항-mPD-1 항체 및 비히클을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 5c는 항-mCTLA-4 항체 및 비히클을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 5d는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 5e는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mCTLA-4 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 WEHI-3 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 6a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 JC 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 6b는 마우스에 항-mPD-1 항체 및 비히클을 투여한 후 JC 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 6c는 마우스에 항-mCTLA-4 항체 및 비히클을 투여한 후 JC 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 6d는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 JC 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 6e는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mCTLA-4 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 JC 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 7a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 B16-F10 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 7b는 마우스에 항-mPD-1 항체 및 비히클을 투여한 후 B16-F10 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 7c는 마우스에 항-mCTLA-4 항체 및 비히클을 투여한 후 B16-F10 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 7d는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 B16-F10 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 7e는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mCTLA-4 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 B16-F10 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 8a는 화합물 I-263a 및 비히클을 마우스에 투여한 후 MC38 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 8b는 항-mPD-1 항체 및 비히클을 마우스에 투여한 후 MC38 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 8c는 항-mCTLA-4 항체 및 비히클을 마우스에 투여한 후 MC38 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 8d는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 MC38 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 8e는 비히클 및 화합물 I-263a 및 항-mCTLA-4 항체의 조합을 마우스에 투여한 후 MC38 동계 종양 모델에서 시간의 함수로서 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
정의 및 약어
본 발명에 관한 이해를 가능하게 하기 위해, 다수의 약어, 용어 및 관용구가 아래에 규정된다.
AUC 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적
BSA 체표면적
CR 완전한 반응
MTD 최대 내성 용량
SUMO 작은 유비퀴틴-유사 조절제
SAE SUMO-활성화 효소
PR 부분적인 반응
BIW 주 2 회
QW 주 1회
Q2W 2 주마다 1회
QD 하루 1 회
Q 모두
NSCLC 비소세포폐암
SCLC 소세포폐암
MSS-CRC 미세부수체 안정성 대장암
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시 내용에 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "암"은 조절되지 않거나 조절되지 않는 세포 증식, 감소된 세포 분화, 주변 조직을 침범하는 부적절한 능력 및/또는 이소성 부위에서 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로하는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "암"은 예컨대, 혈액 종양과 같은 고형 종양 및 비-고형 종양을 포함하는이다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함하는이다. 용어 "암"은 원발 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "자가 면역 질환"은 정상 신체 부위에 대한 비정상적인 면역 반응으로부터 발생하는 장애를 지칭한다. 용어 "자가 면역 질환"은 류마티스 관절염 (RA), 다발 혈관염을 동반한 육아 종증 (GPA) (베게너 육아 종증), 및 현미경 다발 혈관염 (MPA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애를 포함한다.
용어 "PD-1" (프로그램된 세포 사멸 단백질 1, PDCD1, CD279, SLEB2 또는 SLE1로도 알려짐)은 달리 지시되지 않는한 임의의 천연 PD-1을 지칭한다. 용어 "PD-1"은 "전장", 처리되지 않은 PD-1 뿐만 아니라 세포 내에서 처리된 임의의 형태의 PD-1을 포함한다. 상기 용어는 또한 PD-1의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체, 대립형질의 변이체, 및 동형체를 포함한다.
용어 "PD-L1" (프로그램된 세포 사멸 1 리간드로도 알려짐)은 달리 지시되지 않는한 임의의 천연 PD-L1을 지칭한다. 용어 "PD-L1"은 "전장", 처리되지 않은 PD-L1뿐만 아니라 세포 내 처리로 인한 임의의 형태의 PD-L1을 포함한다. 상기 용어는 또한 PD-L1의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체, 대립형질의 변이체 및 동형체를 포함한다.
용어 "CTLA-4" (세포 독성 T-림프구-연관 항원 4로도 알려짐)는 달리 명시되지 않는한 임의의 천연 CTLA-4를 지칭한다. 용어 "CTLA-4"는 "전장", 처리되지 않은 CTLA-4뿐만 아니라 세포 내 처리로 인한 모든 형태의 CTLA-4를 포함한다. 상기 용어는 또한 CTLA-4의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체, 대립형질의 변이체 및 동형체를 포함한다.
용어 "항체"는 표적, 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 이들의 조합을, 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체"는 무손상 다중클론 항체, 무손상 단일클론 항체, 항체 단편 (예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, 그리고 Fv 단편), 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 산출된 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질, 그리고 원하는 생물학적 활성을 전시하기만 하면, 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 항체는 각각, 알파, 델타, 엡실론, 감마, 그리고 뮤로서 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 정체에 기초하여, 면역글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 중에서 한 가지, 또는 이들의 하위부류 (아이소타입) (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 널리 공지된 아단위 구조와 3차원 형상을 갖는다. 항체는 나신이거나 또는 다른 분자, 예컨대 독소, 방사성동위원소 등에 접합될 수 있다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 자신이 결합하는 항원, 예컨대, 예를 들면, CD20의 생물학적 활성을 저해하거나 또는 감소시키는 항체, 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-1이다. 일정한 구체예에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실제적으로 또는 완전하게 저해한다. 바람직하게는, 생물학적 활성은 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 100% 감소된다.
용어 "항-PD-1 항체" 또는 "PD-1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-1 표적화에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 PD-1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련되지 않은 비-PD-1 단백질에 대한 항-PD-1 항체의 결합 정도는 예컨대, 방사성 면역 분석 (RIA)에 의해 측정된 PD-1에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, PD-1에 결합하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM이하의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
용어 "항-PD-L1 항체" 또는 "PD-L1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-L1 표적화에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 PD-L1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련되지 않은 비-PD-L1 단백질에 대한 항-PD-L1 항체의 결합 정도는 예컨대, 방사성 면역 분석 (RIA)에 의해 측정된 PD-L1에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, PD-L1에 결합하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM이하의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
용어 "항-CTLA-4 항체" 또는 "CTLA-4에 결합하는 항체"는 항체가 CTLA-4표적화에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CTLA-4에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련되지 않은 비-CTLA-4 단백질에 대한 항-CTLA-4 항체의 결합 정도는 예컨대, 방사성 면역 분석 (RIA)에 의해 측정된 CTLA-4에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, CTLA-4에 결합하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM이하의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
"단일클론 항체"는 단일 항원 결정인자, 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식과 결합에 관련된 균질한 항체 개체군을 지칭한다. 이것은 상이한 항원 결정인자에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체와 대조적이다. 용어 "단일클론 항체"는 무손상과 전장 단일클론 항체 둘 모두뿐만 아니라 항체 단편 (예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 (scFv) 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 그리고 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 게다가, "단일클론 항체"는 하이브리도마, 파지 선별, 재조합 발현, 그리고 유전자도입 동물이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 수많은 방식으로 만들어진 이와 같은 항체를 지칭한다.
용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2가지 또는 그 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 경쇄와 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 원하는 특이성, 친화성 및 수용력을 갖는 포유동물의 한 가지 종 (예컨대, 생쥐, 쥐, 토끼 등)로부터 유래된 항체의 가변 영역에 상응하고, 반면 불변 영역은 상기 종에서 면역 반응을 이끌어 내는 것을 방지하기 위해 다른 종 (통상적으로 인간)으로부터 유래된 항체에서 서열에 상동하다.
본 발명에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 투여될 때 (순차적으로 또는 동시에) 원하는 생물학적 또는 의약 반응을 유도하는 화합물의 양, 또는 하나 이상의 화합물의 조합을 지칭한다. 예컨대, 반응은 표적 암 세포를 파괴하거나 환자의 암 진행을 늦추거나 정지시킨다. 치료적 유효량은 의도된 적용 (시험관 내 또는 생체 내) 또는 치료되는 환자 및 질병 상태, 예컨대, 환자의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 및 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예컨대 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에도 적용된다. 예컨대, 일부 구체예에서, 상기 본원에서 사용되는 “치료적 유효량”은 개별적으로 또는 조합하여 투여될 때 유익한 효과를 가지는 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저헤제의 양을 의미한다. 일부 구체 예에서, 조합된 효과는 부가적이다. 일부 구체예에서, 조합된 효과는 상승적이다. 또한, 병용 요법의 경우, [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 관문 저해제의 양은 "보조-치료량", 즉, [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염 또는 이의 제약학적으로 혀용되는 염, 또는 관문 저해제 단독의 치료적 유효량 보다 적은 양으로 사용될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.
임의의 형태의 조성물에서, 투여된 용량(들) 또는 치료적으로 효과적인 (총) 양은 (i) 예컨대, mg/m2 로서 BSA, 또는 (ii) 예컨대, mg로서 양 중에서 어느 한 가지에 근거하여, 환자마다 치료 물질(들)의 양(들)으로서 표현될 수 있다.
용어 "약"은 약, 영역 내에, 거의, 또는 주변을 지칭한다. 용어 "약"이 숫자 또는 수치 범위와 함께 이용될 때, 이것은 지칭된 숫자 또는 수치 범위가 실험 가변성 내에 (또는 통계학적 실험 오차 내에) 근사치라는 것을 의미하고, 그리고 따라서 상기 숫자 또는 수치 범위는 예컨대, 진술된 숫자 또는 수치 범위의 1% 및 15% 사이로부터 변할 수 있다. 일반적으로, 용어 "약"은 진술된 값의 위아래로 ±10%의 분산에 의한 수치 값을 수식하기 위해 본원에서 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "환자"는 일반적으로, 질환, 장애 또는 이상 (예컨대, 암)으로 진단되었거나, 이의 증상을 전시하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 이것을 앓는 것으로 생각되는 포유동물 (예컨대, 인간)을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "체표면적" (BSA)은 표준 계산도표, 예컨대,
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
를 이용하여 계산된다.
용어 "병용 투여", "병용 투여된" 및 "병용 투여하는"은 하나 이상의 약학학적 활성 성분 (본원에 개시된 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제를 포함하나, 이에 제한되지 않음)를 환자에게 투여하는 것을 지칭한다. 병용 투여는 동시 투여를 지칭할 수 있거나 본원에 개시된 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 순차적 투여를 지칭할 수 있다.
용어 "동시" 및 "동시적으로"는 본원에 개시된 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제를 환자에게 동시에, 또는 2 시간 이하로 분리된 2 개의 상이한 시점에 투여하는 것을 지칭한다. 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 동시 투여는 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태일 수 있다.
용어 "순차적" 및 "순차적으로"는 2 시간 초과, 예컨대, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일 이상으로 분리된 2 개의 상이한 시점에서 환자에게 본원에 개시된 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제를 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "중지기"는 간헐적 섭생에서 환자에게 한 가지 또는 그 이상의 특정 제제약학적으로 활성 성분의 투여에 뒤따르는 기간을 지칭한다. 중지기는 특정 제제약학적으로 활성 성분이 적어도 하루 동안 투여되지 않는 휴지기를 지칭한다.
용어 "상승 효과"는 2 가지 또는 그 이상의 작용제의 병용이 개별 작용제 각각의 효과의 합계보다 더욱 큰 효과를 발생시키는 상황을 지칭한다. 상기 용어는 치료되는 장애의 증상에서 감소뿐만 아니라 향상된 부작용 프로필, 향상된 내약성, 향상된 환자 순응도, 향상된 효능, 또는 임의의 다른 향상된 임상적 결과를 포괄한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 예시적인 용어 "포함한다", "예컨대", "예를 들면" 등 (및 이들의 변이, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는", "실례")는 별도로 명시되지 않으면, 무제한적인 것으로 의도된다. 다시 말하면, 별도로 명시적으로 언급되지 않으면, 이런 용어는 "하지만 한정되지 않는"을 암시하는 것으로 의도된다, 예컨대, "포함하는"은 포함하지만 한정되지 않는다는 것을 의미한다.
별도로 명시되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 하나 또는 그 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재에서만 다른 화학적 실체를 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의한 탄소 원자의 대체를 제외하고, 본 발명의 구조를 갖는 화학적 실체는 본 발명의 범위 안에 있다.
만약 입체화학적 형상이 표시되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 이들 구조의 모든 입체화학적 형태; 다시 말하면, 각 비대칭적 중심에 대한 R과 S 형상을 포함하는 것으로 또한 의미된다. 이런 이유로, 별도로 지시되지 않으면, 본 발명의 화학적 실체의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질성, 라세미 및 부분입체이성질성 혼합물은 본 발명의 범위 안에 있다. 화합물에 대해 입체화학적 형상이 표시될 때, 상기 화합물의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 과잉은 적어도 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.
SAE 저해제
본 발명은 암 또는 자가면역 질환을 앓는 환자에 대한 병용 치료를 제공한다. 병용 치료는 그 중에서도 특히, 적어도 하나의 SAE 저해제의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, SAE 저해제는 하기 구조를 갖는 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고:
Figure pct00003
화합물 I-263a;
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염은 본원에서 화합물 I-263a로서 또한 지칭된다.
일부 구체예에서, SAE 저해제는 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, SAE 저해제는 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염, 또는 화합물 I-263a이다.
본원에서 개시된 바와 같은 SAE 저해제는 예를 들면, US 2016/0009744 및 US 9,695,154에서 설명된다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 및/또는 US 2016/0009744 및 US 9,695,154 (이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다)에서 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 본 발명의 병용과 방법에서 유용한 SAE 저해제, 예컨대 화합물 I-263a의 작용 기전에 중심이 되는 것은 1형 IFNs의 생산 및 자연 킬러 (NK) 세포와 대식세포 둘 모두의 활성화로 선천성 면역 반응의 유도이다. 생화학적 검정은 화합물 I-263a가 SUMO와의 공유 부가물을 형성함으로써 효소 활성을 강력하게 저해하는 SUMO-활성화 효소의 기전-기초된 저해제라는 것을 증명하였다. SUMO-활성화 효소에 대한 강한 선택성이 다른 밀접하게 관련된 유비퀴틴-활성화 효소 유비퀴틴-활성화 효소, Nedd8-활성화 효소, 그리고 자가포식 관련된 7 효소에서 관찰되었다. 화합물 I-263a에 의한 SUMO-활성화 효소 및 SUMO화의 선택적이고 강력한 저해가 배양된 생쥐와 인간 종양 세포주에서 증명되었고, 그리고 화합물 I-263a의 항증식 활성이 7가지 생쥐 혈액학적 및 고형 종양 세포주의 패널에서 결정되었다.
일부 구체예에서, SAE 저해제는 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염 또는 이의 결정형이다.
일부 구체예에서, SAE 저해제 또는 이의 제약학적 염은 U.S. 공개된 출원 번호 US 2016/0009744에서 설명된 바와 같은, [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염의 결정형 1이다.
일부 구체예에서, SAE 저해제 또는 이의 제약학적 염은 U.S. 공개된 출원 번호 US 2016/0009744에서 설명된 바와 같은, [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염의 결정형 2이다.
일부 구체예에서, SAE 저해제 또는 이의 제약학적 염은 U.S. 공개된 출원 번호 US 2016/0009744에서 설명된, [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파민산염의 결정형 3이다.
관문 저해제
본 발명은 특히 이를 필요로 하는 대상체에게 적어도 하나의 관문 저해제 (예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙 및 이필리무맙)의 치료적 유효량을이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체이다.
PD-1은 주요 면역 관문 분자 중 하나인 I 형 막 횡단 단백질이다 (Blank등, 2005, Cancer Immunotherapy, 54:307-314). PD-1은 주로 활성화된 T 세포에서 발현되며, 리간드 PD-L1 (B7-H1 또는 CD274) 및 PD-L2 (B7-DC 또는 CD273)와 상호 작용하여 억제 신호를 유도하여 T 세포 증식, 사이토 카인 생산 및 세포 독성 활성을 감소시킨다 (Freemanetal., 2000, J. Exp. Med., 192:1027-34).
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 완전한 인간 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 인간화된 IgG 단일클론 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 전장 (무손상) 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 Fab, Fab ', F(ab')2, 및 Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편 및 단일 사슬 도메인 단편을 포함 하나 이에 제한되지 않는 항-PD-1 결합 단편으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 유도체화 된 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화 및 아미드화에 의해 유도체화 된다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 공지된 보호/차단기, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결에 의해 유도체화 된다. 일부 구체예에서, 유도체화 된 항 PD-1 항체는 예를 들어 암브렉스 기술을 사용하여 하나 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다 (예컨대, Wolfson, 2006, Chem. Biol. 13(10):1011-2 참조).
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
니볼루맙은 PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호 작용을 차단하는 인간 단일클론 항체이다. 니볼루맙은 계산된 분자량이 146 kDa인 IgG4 카파 면역 글로불린이다. 이는 재조합 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 발현된다. 니볼루맙은 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종, 흑색종, 전이성 비소세포폐암, 진행성 신세포암종, 전형적 호지킨 림프종, 두경부편평세포암종, 요로상피암종, 미세부수체 고-불안정성 (MSI-H) 또는 미스매치-복구 결핍 (dMMR) 전이성 대장암 및 간세포암종 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 니볼루맙은 옵디보® (Opdivo®)로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
펨브롤리주맙은 PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호 작용을 차단하는 인간 단일클론 항체이다. 펨브롤리주맙은 약 149 kDa의 분자량을 가진 IgG4 카파 면역 글로불린이다. 펨브롤리주맙은 재조합 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 생산된다. 펨브롤리주맙은 흑색종, 비소세포폐암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종, 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종, 요로상피암종, 미세부수체 고-불안정성 암, 위암, 및 자궁경부암 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 펨브롤리주맙은 키트루다® (Keytruda®)로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다.
세미플리맙은 PD-1에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 상호 작용을 차단하는 인간 단일클론 항체이다. 세미플리맙은 약 146 kDa의 분자량을 가진 IgG4 면역 글로불린이다. 세미플리맙은 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 현탁액에서 재조합 DNA 기술로 생산된다. 세미플리맙은 치료 수술 또는 치료 방사선의 후보가 아닌 전이성 피부편평세포암종 (CSCC) 또는 국소 진행성 CSCC 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다. 세미프리맙은 리브타요® (Libtayo®)로 상업적으로 이용 가능하다.
추가적인 항-PD-1 항체들은 예컨대, 피딜리주맙 (메디베이션), BMS-936559 (Bristol-Meyers Squibb), 및 AMP-224를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 상기 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
PD-L1은 세포 외 Ig-V 유사 도메인, Ig-C 유사 도메인, 막 횡단 도메인 및 세포 내 C-말단 도메인을 포함하는 I 형 막 횡단 단백질이다. PD-L1은 종양 세포 및/또는 종양 침윤 면역 세포를 포함하여 고주파로 광범위한 암에서 발현되며 종양 미세 환경에서 항 종양 면역 반응의 억제에 기여할 수 있다. 일부 암에서 PD-L1의 발현은 감소된 생존 및 불리한 예후와 관련이 있다. PD-L1은 T 세포, B 세포, 내피 세포, 상피 세포 및 항원 제시 세포를 포함하는 많은 세포 유형, 폐, 간 및 심장 조직의 세포, 및 여러 유형의 종양 세포에서 발현된다. 세포 표면에서의 PD-L1의 발현은 또한 IFN-y 자극을 통해 상향 조절되는 것으로 나타났다. (i) 엑손 2, (ii) 엑손 3, (iii) 엑손 2 및 엑손 3 또는 (iv) 엑손 2 내지 4가 결여된 전사체를 포함하여 활성화된 인간 T 세포로부터 클로닝된 PD-1의 적어도 4 개의 변이체가 있다. Nielsen 등, Cell. Immunol. 235: 109-16 (2005). 인간 PD-L1의 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NP 054862.1에 표시된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 전장 (무손상) 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 Fab, F(ab')2, Fd, Fv 및 dAb 단편, 단일 사슬 Fv 단편, 및 PD-L1-결합 도메인 면역글로불린 융합 단백질을 포함 하나 이에 제한되지 않는 항-PD-L1 결합 단편으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
아테졸리주맙은 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 차단 항체이다. 아테졸리주맙은 계산된 분자 질량이 145 kDa인 Fc-조작된, 인간화, 비-당화 IgG1 카파 면역글로불린이다. 아테졸리주맙은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종 및 전이성 비소세포폐암을 치료하기 위해 FDA의 승인을 받았다. 아테졸리주맙은 테센트릭® (Tecentriq®)으로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다.
두르발루맙은 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 차단 항체이다. 두르발루맙은 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 현탁액 배양에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산되는 인간 면역글로불린 G1 카파 (IgG1k) 단일클론 항체이다. 두르발루맙은 요로상피암종 및 비소세포폐암 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 두르발루맙은 임핀지® (Imfinzi®)로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
아벨루맙은 프로그램된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 차단 항체이다. 아벨루맙은 분자량이 약 147 kDa인 인간 IgG1 람다 단일 클론 항체이다. 아벨루맙은 전이성 머켈세포암종 및 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 아벨루맙은 바벤시오® (Bavencio®)로 상업적으로 이용 가능하다.
추가적인 항-PD-L1 항체는 예컨대 YW243.55.S70 (U.S. 특허 번호 8,217,149), MEDI-4736, MSB-0010718C, LY3300054 (Eli Lilly and Co.), BMS-936559 (Bristol-Meyers Squibb), MPDL3280A 및 MDX-1105을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙 또는 두르발루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
CTLA-4는 CTLA-4 유전자에 의해 인간에서 암호화된 I 형 막 횡단 단백질이다. CTLA-4는 면역 반응에서 부정적인 역할을 하기 때문에 암의 성장 및 발달과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. CTLA-4는 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 세포 표면에서 발현되며 T 세포 기능의 중요한 음성 조절자이다. CTLA-4는 내인성 및 외인성 메커니즘을 통해 면역 활성화를 부정적으로 조절하는 것으로 나타났다 (Grosso 및 Kunkel, Cancer Immunity (2013) 13: 5). CTLA-4에 의한 음성 조절의 억제는 적응 면역 반응 및 T 세포 활성화의 자극을 촉진하는 것으로 나타났다. 인간 CTLA-4의 대표적인 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 AAL07473.1로, 인간 CTLA-4를 암호화하는 대표적인 mRNA 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 AF414120.1로 찾을 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 전장 (무손상) 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 Fab, Fab', F (ab')2, Fv, 및 단일 사슬 단편, 디아바디, 이황화 안정화 Fv 단편 (dsFv), (dsFv) 2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 이황화 안정화 디아바디 (ds diabody), 단일 사슬 항체 분자 (scFv), scFv 이량체 (2가 디아바디), 다중 특이적 항체, 낙타화된 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체를 포함 하나 이에 제한되지 않는 항-CTLA-4 결합 단편으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
이필리무맙은 세포 독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA-4)에 결합하는 재조합 인간 단일클론 항체이다. 이필리무맙은 약 148 kDa의 분자량을 가진 IgG1 카파 면역 글로불린이다. 이필리무맙은 포유류 (중국 햄스터 난소) 세포 배양에서 생산된다. 이필리무맙은 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종 치료, 흑색종 보조제 치료 및 진행성 신세포암종 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다. 이필리무맙은 여보이® (Yervoy®)로 상업적으로 이용 가능하다.
추가적으로 상기 항-CTLA-4 항체는 예컨대, 트레멜리무맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 이필리무맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
암 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 SAE 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 관문 저해제의 조합을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 SAE 저해제 및 관문 저해제의 조합을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 관문 저해제와 조합된 SAE 저해제의 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자의 암 치료에 사용하기 위한 SAE 저해제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 또한 관문 저해제로 치료된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 SAE 저해제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 SAE 저해제는 관문 저해제와 조합된다. 일부 구체예에서, SAE 저해제는 관문 저해제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 복합 제제 또는 별도의 제제로서 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 제형의 투여는 동시, 순차적 또는 교대로이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 관문 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여를 제공한다. 복합 제형 또는 별도의 제형으로서, 제형의 투여는 동시, 순차적 또는 교대로 이루어진다.
일부 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 SAE 저해제 및 관문 저해제의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 관문 저해제의 조합을 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료를 위한 관문 저해제와 조합된 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암 치료 방법은 SAE 저해제, 관문 저해제 및 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학 요법제일 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 안트라사이클린-기반 화학요법제, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 글루코코르티코이드, 이브리투모맙 티우세탄, 아세트아미노펜, 항히스타민제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체예에서, 관문 저해제는 인간 히알루로니다제와 공동 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 장애는 암이다.
일부 구체예에서, 암은 고형암이다. 일부 구체예에서, 상기 고형암은 진행성 고형암이다. 일부 구체예에서, 상기 고형암은 전이성 고형암이다. 일부 구체예에서, 상기 고형암은 절제 불가능한 고형암이다.
고형암의 비-제한적인 예는 췌장암; 침습성 방광암을 포함하는 방광암; 미세부수체 고-불안정성 (MSI-H) 또는 미스매치-복구 결핍 (dMMR) 전이성 대장암을 포함하는 대장암; 미세부수체 안정 (MSS) 대장암; 갑상선암; 위암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 예컨대, 전이성 신세포암종 및 진행성 신세포암종을 포함하는 신장암; 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종을 포함하는 요로상피암종; 미세부수체 고-불안정성 암; 예컨대, 간세포암종 및 간내 담관암을 포함하는 간암; 비소세포폐암 (NSCLC), NSCLC 선암종, 편평폐암, 기관지폐포암종 (BAC), 폐선암 및 소세포폐암 (SCLC)을 포함하는 폐 및 기관지암; 예컨대, 진행성 상피암 및 원발성 복막암을 포함하는 난소암; CPI-음성 자궁경부암을 포함하는 자궁경부암; 편평세포암종; 선편평암종; 자궁경부의 선암; 예컨대, 자궁체부 및 자궁경부를 포함하는 자궁암; 자궁내막암; 식도암; 예컨대, 두경부편평세포암종, 비인두관, 구강 및 인두를 포함하는 두경부암; 절제 불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종 및 흑색종의 보조 치료; 전이성 머켈세포암종; 전이성 신경 내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예컨대, 신경교종/교모세포종, 악성 뇌교종, 성체 다형성 아교모세포종, 및 성체 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌암; 전이성 신경 내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 골암; 위-식도 접합부암, 및 연조직육종을 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 비-제한적인 예는 급성 골수성 백혈병 (AML); 가속화된 CML과 CML 모세포 단계 (CML-BP)를 비롯한 만성 골수성 백혈병 (CML); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 호지킨 림프종 (HL); B-세포 림프종, T-세포 림프종, 여포성 림프종 (FL), 변연대 림프종 (MZL), 외투세포 림프종 (MCL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 그리고 버킷 림프종을 비롯한 비호지킨 림프종 (NHL); 다발성 골수종 (MM); 아밀로이드증; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈 (RA), 고리철적혈모구를 동반한 불응성 빈혈 (RARS), (과잉 모구를 동반한 불응성 빈혈 (RAEB), 그리고 전환 중인 RAEB (RAEB-T)를 비롯한 골수형성이상 증후군 (MDS); 그리고 골수증식성 증후군을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 만성 림프성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 또는 여포성 림프종 (FL), 변연대 림프종 (MZL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발 종격동 큰 B-세포 립프종 및 버킷 림프종을 비롯한 비호지킨 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 신장암, 림프종, 두경부암, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 유방암, 위암, 대장암, 백혈병, 자궁경부암, 미세부수체 고-불안정성 암, 간세포암종, 또는 머켈세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종, 또는 피부 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 폐암은 비소세포폐암 또는 소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 비소세포폐암은 전이성 비소세포폐암, 전이성 편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 비소세포폐암은 비소세포폐암 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 CPI-음성 자궁경부암이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 자궁경부의 편평세포암종, 선평편상피암종, 또는 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 대장암이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 미세부수체 안정성 대장암 (MSS-CRC)이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 CPI-음성 MSS-CRC이다.
일부 구체예에서, 상기 신장암은 신세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 림프종은 전형적 호지킨 림프종 또는 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 두경부암은 두경부편평세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 요로상피암은 요로상피암종이다.
일부 구체예에서, 상기 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암이다.
일부 구체예에서, 상기 위암은 위식도 접합부 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 재발성이다. 일부 구체예에서, 재발성 암은 어떤 암도 검출될 수 없었던 기간 후 되살아난 암이다.
일부 구체예에서, 암은 불응성이다. 일부 구체예에서, 불응성 암은 암 치료에 반응하지 않는다; 이것은 또한 내성 암으로 알려져 있다. 일부 구체예에서, 암은 리툭시맙에 내성이다. 일부 구체예에서, 암은 리툭시맙의 치료에 반응하지 않는다. 일부 구체예에서, 암은 리툭시맙-내성 재발암이다. 일부 구체예에서, 환자는 리툭시맙-내포 섭생에 불응성이 되었다. 일부 구체예에서, 종양은 절제불가능하다. 일부 구체예에서, 절제불가능한 종양은 수술에 의해 제거될 수 없다. 일부 구체예에서, 암은 이전에 치료되지 않았다. 일부 구체예에서, 암은 국부 진행된다. 일부 구체예에서, "국부 진행된"은 다소간 광범위하지만 여전히 한 구역에만 국한되는 암을 지칭한다. 일부 사례에서, "국부 진행된"은 확산하진 않았지만 인근 장기 또는 조직에 침입하여 수술 단독으로는 제거하기가 어려운 작은 종양을 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 전이성이다. 일부 구체예에서, 전이성 암은 자신이 시작된 신체의 부분 (일차 부위)로부터 다른 신체 부위로 확산한 암이다.
일부 구체예에서, 환자는 적어도 하나의 이전 치료 요법이 실패한 진행된 전이성 또는 절제 불가능한 고형암을 갖는다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 또는 PD-L1-양성 비소세포폐암 선암종을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 환자는 PD-1-양성 비소세포폐암 선암종 및 재발성 또는 불응성 비소세포폐암 선암종 둘 모두를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 PD-L1-양성 비소세포폐암 선암종 및 재발성 또는 불응성 비소세포폐암 선암종 둘 모두를 갖는다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 또는 PD-L1-양성 비소세포폐암 선암종을 앓고 있으며 적어도 하나의 이전 치료 요법이 진행되었다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 또는 PD-L1-양성 비소세포폐암 선암종이고 임의의 CPI에 대해 불응성이다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 또는 PD-L1-양성 비소세포폐암 선암종을 앓고 있으며 적어도 하나의 이전 치료 요법이 진행되었으며 임의의 CPI에 불응성이다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 자궁경부암을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 환자는 PD-1-양성 CPI-나이브 자궁경부암 및 재발성 또는 불응성 CPI-나이브 자궁경부암 모두를 갖는다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 자궁경부암을 앓고 있으며 적어도 하나의 이전 치료 요법이 진행되었다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 자궁경부암을 앓고 있으며 임의의 CPI에 불응성이다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 자궁경부암을 앓고 있으며 적어도 하나의 이전 치료 요법이 진행되었으며 임의의 CPI에 불응성이다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 미세부부수체 안정성 대장암 (MSS-CRC)을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 환자는 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC 및 재발성 또는 불응성 CPI-음성 MSS-CRC 모두를 갖는다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 적어도 하나의 이전 치료 요법이 진행되었다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 적어도 2 개의 이전 치료 요법이 진행되었다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 3 개 이하의 이전 치료 요법이 진행되었다.
일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 임의의 CPI에 불응성이다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 적어도 하나의 이전 치료 요법이 진행되었고 임의의 CPI에 불응성이다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 적어도 2 개의 이전 치료 요법이 진행되었으며 임의의 CPI에 불응성이다. 일부 구체예에서, 환자는 재발성 또는 불응성 PD-1-양성 CPI-나이브 MSS-CRC를 갖고 3 개 이하의 이전 치료 요법이 진행되었고 임의의 CPI에 불응성이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 장애는자가 면역 질환이다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 SAE-매개 장애이다. 일부 구체예에서, 상기 장애는 암 이외의 SAE-매개 장애이다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 PD-1-양성 암이다. PD-1-양성 암은 PD-1이 암세포에서 발현되는 암을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 비소세포폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 전이성 비소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 자궁경부암이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 대장암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 미세부수체 안정성 대장암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 미세부수체 고-불안정성 (MSI-H) 대장암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 전이성 대장암이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 흑색종이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 신장암이다. 일부 구체예에서, PD-1-양성 암은 PD-1-양성 진행성 신세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 림프종이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 전형적 호지킨 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 두경부암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 두경부의 PD-1-양성 재발성 또는 전이성 편평세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 요로상피암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 진행성 또는 전이성 요로상피암종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 간세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 편평세포암종이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-1-양성 암은 PD-1-양성 전이성 피부편평세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 PD-L1-양성 암이다. PD-L1-양성 암은 PD-L1이 암세포에서 발현되는 암을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 비소세포폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 전이성 비소세포폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 절제 불가능한 III 기 비소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 요로상피암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 진행성 또는 전이성 요로상피암이다. 일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 진행성 또는 전이성 요로상피암종이다.
일부 구체예에서, 상기 PD-L1-양성 암은 PD-L1-양성 전이성 머켈세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 CTLA-4-양성 암이다. CTLA-4-양성 암은 CTLA-4가 암세포에서 발현되는 암을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 CTLA-4-양성 암은 CTLA-4-양성 흑색종이다. 일부 구체예에서, 상기 CTLA-4-양성 암은 CTLA-4-양성 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종이다. 일부 구체예에서, 상기 CTLA-4-양성 암은 CTLA-4-양성 피부 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 CTLA-4-양성 암은 CTLA-4-양성 신장암이다. 일부 구체예에서, 상기 CTLA-4-양성 암은 CTLA-4-양성 진행성 신세포암종이다.
약제
일부 구체예에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제에 관한 것이다. 상기 약제는 SAE 저해제 및 관문 저해제를 포함하고 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제는 SAE 저해제, 관문 저해제, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에서 SAE 저해제의 용도에 관한 것으로, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제와 함께 투여되며, 상기 약제는 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제 및 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 SAE 저해제의 용도에 관한 것이며, 상기 환자는 또한 관문 저해제 및 임의의 하나 이상의 추가 치료제로 치료된다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 SAE 저해제의 용도에 관한 것이며, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 조합된다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제와 동일한 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서,상기 SAE 저해제는 관문 저해제로서 별도의 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 하나 이상의 추가 치료제와 동일한 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 동일한 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 하나 이상의 추가 치료제로서 별도의 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 관문 저해제 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제로서 별도의 조성물로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 관문 저해제와 조합된 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 있어서 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 관문 저해제 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 관문 저해제와 조합된 약제로서 사용하기 위한 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 상기 화합물 I-263a 및 관문 저해제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암 치료용 약제의 제조에 있어서 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 관문 저해제의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 암 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 관문 저해제의 용도에 관한 것이며, 상기 화합물 I-263a는 추가 치료제와 함께 피험자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 제형화된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 암 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 관문 저해제의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물 I-263a 및 관문 저해제는 추가 치료제와 함께 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 제형화된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학요법제일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 안트라사이클린-기반 화학요법제, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 글루코코르티코이드, 이브리투모맙 티우세탄, 아세트아미노펜, 항히스타민제 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체예에서, 상기 관문 저해제는 인간 히알루로니다제와 공동 투여된다.
병용 투여
화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 관문 저해제 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 단일 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 상기 관문 저해제는 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 별도의 투여 형태로 투여될 때, I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 1 회 이상의 용량이 상기 관문 저해제 전에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여 전에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제의 "조합"에서의 투여는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 제제의 동시 또는 순차적 투여뿐만 아니라 단일 치료 주기 동안 제제의 투여를 의미한다. 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 상기 관문 저해제 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 조합의 치료적 유효량이 투여된다.
상기 SAE 저해제는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 상기 SAE 저해제는 본원에 기재된 것과 같은 상기 SAE 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체의 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 정제 또는 캡슐이다. 일부 다른 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥 내 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥 내 주입에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 주사에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥 내 주사에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 피하 주사에 적합하다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
상기 관문 저해제는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 (i.v.)로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하 (s.c.)로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 경구 투여된다. 예컨대, 상기 관문 저해제는 제2 조성물, 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제의 제약학적 조성물 및 본원에 기재된 것과 같은 제약학적으로 허용되는 담체의 형태로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 정제 또는 캡슐이다. 일부 다른 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 흡입 스프레이에 의해 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 경구, 정맥 내 또는 피하로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 정맥 내 투여는 정맥 내 주입 또는 정맥 내 주입일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주사로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주입에 의해 투여되고 이어서 피하 주사에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 관문 저해제는 인간 히알루로니다제와 함께 피하로 공동 투여된다. 이러한 투여 방법은 단기 작용, 빠른 방출, 또는 장기 작용으로 설계될 수 있다. 또한, 상기 관문 저해제는 종양 부위에의 투여 (예컨대, 주사에 의해)와 같은 전신 수단이 아닌 국소 수단으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조합의 각각의 치료제 (예컨대, 화합물 I-263a 및 관문 저해제)는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 조합의 제1 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면 다른 치료제 또는 조합의 제제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예컨대, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나 모든 치료제는 정맥 내 주사로 투여될 수 있다. 치료제는 교대로 투여될 수도 있다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 상기 관문 저해제는 당업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수 용액으로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 양 또는 적합한 투여량은 치료될 상태의 중증도, 특정 저해제, 투여 경로 및 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 및 개별 환자의 반응을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 적합한 용량 수준은 종양 퇴행, 또는 질환 진행, 무진행 생존 또는 전체 생존의 다른 표준 측정에 의해 측정된 바와 같은 치료 반응을 달성하는 것이다. 일부 구체예에서, 적합한 용량 수준은 이러한 치료 반응을 달성하고 또한 치료제의 투여와 관련된 임의의 부작용을 최소화하는 수준이다. 적절한 용량 수준은 치료 반응 연장 및/또는수명 연장하는 수준일 수 있다.
상기 SAE 저해제, 관문 저해제 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제의 적절한 용량을 낮 또는 밤 중 어느 때라도 복용할 수 있다. 일부 구체예에서, 각 제제의 적절한 용량은 아침에 복용한다. 일부 다른 구체예에서, 각 제제의 적절한 용량은 저녁에 복용한다. 일부 구체예에서, 각 제제의 적합한 용량은 아침 및 저녁 모두에 복용한다. 각 제제의 적절한 용량은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다. 일부 구체예에서 적절한 용량의 제제는 식사와 함께 복용한다. 일부 구체예에서 적절한 용량의 제제는 단식 중에 복용한다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 매일 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 격일로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 3 일자에 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 2 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 3 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 매주 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주마다 1 회 일정으로 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 7-일 주기 내 격일로 3 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 7-일 주기의 1 일 및 4 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 7-일 주기의 연속 일에 투여된 후 중단된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 연속 2 일 동안 투여된 후 적어도 1 회 7-일 주기 동안 연속 5 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 연속 3 일 동안 투여된 후 적어도 1 개의 7-일 주기 동안 연속 4 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 연속 4 일 동안 투여된 후 적어도 1 개의 7-일 주기 동안 연속 3 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 연속 5 일 동안 투여된 후 적어도 1 개의 7-일 주기 동안 연속 2 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 7-일 치료 주기 중 하나 이상 사이에 휴식 기간이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 7-일 치료 주기 중 하나 이상 사이에 7 일 휴식이 있을 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 치료 주기, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 치료 주기 동안 상기 SAE 저해제의 투여를 고려한다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 약 7 일 내지 약 56 일, 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 또는 56 일이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 21 일 또는 28 일이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료 주기 내에 또는 그 사이에 휴식 기간이 있을 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 치료 주기의 끝에서 휴식 기간이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 제2 및 제3 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 수 있으나 제1 및 제2 치료 주기에는 없을 수 있다. 또 다른 구체예에서, 제1 및 제2 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 수 있으나 제2 및 제3 치료 주기에는 없을 수 있다. 투여 일정은 예컨대 21 일 주기의 1 일자, 치료 주기 동안 2 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자 및 15 일자 또는 28 일 주기의 1 일자 및 15 일자, 치료 주기 동안 3 회, 예컨대, 21 일 주기의 1, 8 및 15 일자 또는 28 일 주기의 1 일자, 8 일자, 및 15 일자, 및 치료 주기 동안 4 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자 또는 28 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 SAE 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 다른 투여 일정을 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내에 2 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내에 적어도 4 회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내 4 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내 8 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내 11 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 1 년 이하의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 1 년 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 24 개월 이하의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 24 개월 이상의 기간 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주 동안 주 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기 내에 2 주 동안 주 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 3 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 15 mg 내지 약 25 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 35 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 30 mg 내지 약 40 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 35 mg 내지 약 45 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 55 mg 내지 약 65 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 90 mg 내지 약 150 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 140 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 3 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 4 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 6 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 8 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 12 mg이다. 모든 투여량은 투여되는 화합물 I-263a의 양을 나타내며, 제약학적으로 허용되는 염의 중량을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 3 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 6 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 15 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 60 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 90 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 120 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 160 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥 내 (IV) 주입으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 60 ±10 분 IV 주입으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 300 분 이하 IV 주입으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 60 분 내지 300 분 IV 주입으로 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매일 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 격일로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 3 일마다 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 주 2 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 주 3 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매주 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 2 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 3 주 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 4 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 8 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 12 주 일정으로 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 7-일 주기 내 격일로 3 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 7-일 주기의 1 일자 및 4 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 7-일 주기의 연속적인 날에 투여된 후 중단된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 연속 2 일 동안 투여되고 이어서 적어도 하나의 7-일 주기 동안 연속 5 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 연속 3 일 동안 투여된 후 적어도 하나의 7-일 주기 동안 연속 4 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 연속 4 일 동안 투여된 후 적어도 하나의 7-일 주기 동안 연속 3 일의 중단이 이어진다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 연속 5 일 동안 투여되고 이어서 적어도 하나의 7-일 주기 동안 연속 2 일의 중단이 이어진다.
본 발명은 하나 이상의 치료 주기, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 치료 주기 동안 관문 저해제의 투여를 고려한다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 약 7 일 내지 약 84 일, 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 56 일, 또는 84 일이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 21 일 또는 28 일이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료 주기 내에 또는 그 사이에 휴식 기간이 있을 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 치료 주기의 끝에서 휴식 기간이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 제2 및 제3 치료 주기 사이에 휴식이 기간 있을 수 있지만 제1 및 제2 치료 주기에는 아닐 수 있다. 또 다른 구체예에서, 제1 및 제2 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 수 있지만 제 2 및 제 3 치료 주기에는 아닐 수 있다. 투약 일정은 예컨대 치료 일정, 예컨대, 21 일주기의 1 일자, 치료 주기 동안 2 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자 및 15 일자 또는 28 일 주기의 1 일자 및 15 일자, 치료 주기 동안 3 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자, 8 일자 및 15 일자 또는 28 일주기의 1 일자, 8 일자 및 15 일자, 및 치료 주기 동안 4 번, 예컨대. 21 일주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자 또는 28 일주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자 중에 관문 저해제를 한번 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 다른 투여 일정을 포함한다.
일부 구체예에서, 관문 저해제는 정맥 내 (IV) 주입으로 투여된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 30±10 분 IV 주입으로 투여된다.
일부 구체예에서, 관문 저해제는 21-일 주기 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 21-일 주기의 1 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 관문 저해제와 동일한 날에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 둘 다 동일한 날에 투여되는 경우 관문 저해제 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 둘 다 동일한 날에 투여될 때 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 전에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 21-일 주기 내에 1 일 내지 3 일 지연된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제의 용량은 21-일 주기 내에 1 일 내지 3 일 지연된다. 일부 구체예에서, 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 관문 저해제 둘 다의 용량은 21-일 주기 내에 1 일 내지 3 일 지연된다.
일부 구체예에서, 관문 저해제는 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 정맥 내 주입에 이어 1 회 이상의 후속 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 정맥 내 주입 및 하나 이상의 후속 피하 주사는 본원에 개시된 투여 일정 및 방법에 따라 투여된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 150 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 220 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 240 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 260 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 280 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 300 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 320 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 340 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 360 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 380 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 400 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 480 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 460 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 440 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 420 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 380 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 360 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 340 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 320 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 300 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 120 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 140 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 160 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 180 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 220 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 240 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 260 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 280 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 320 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 340 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 360 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 380 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 420 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 440 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 460 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 480 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1000 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 2.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 3.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 4.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 7.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 10 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 세미플리맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 세미플리맙의 투여는 FDA 또는 EMA에 의해 발행된 것과 같은 보건 당국에 의해 승인된 처방 정보에 따라 이루어지며, 이는 전체적으로 여기에 포함된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 100 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 400 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 600 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 800 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1500 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1100 mg 내지 약 1300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1100 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg 내지 약 1300 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 2500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 3000 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 13 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 11 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 6 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 7 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 9 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 11 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 13 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 16 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 17 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 18 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 19 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 20 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙의 투여는 FDA 또는 EMA에 의해 발행된 것과 같은 보건 당국에 의해 승인된 처방 정보에 따르며, 이는 전체적으로 여기에 포함된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 10 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 50 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 100 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 2000 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 20mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 18 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 16 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 6 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 7 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 9 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각각의 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 11 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각각의 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 13 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 16 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 17 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 18 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 19 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 20 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 이필리무맙의 투여는 FDA 또는 EMA에 의해 발행된 것과 같은 보건 당국에 의해 승인된 처방 정보에 따르며, 이는 전체적으로 여기에 포함된다.
제약학적 조성물
본원에 기재된 방법 및 키트에 사용되는 SAE 저해제 및 관문 저해제는 투여에 적합한 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 제약학적으로 허용되는 부형제는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 희석제, 과립화 및/또는 분산제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 결합제, 윤활제 또는 오일, 착색제, 감미료 또는 향미제, 안정제, 항산화제, 항균제 또는 항진균제, 삼투압 조절제, pH 조절제, 완충제, 킬란트, 세포 보호제, 및/또는 증량제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제약학적 조성물을 제형화하기 위한 다양한 부형제 및 조성물을 제조하기 위한 기술이 당업계에 공지되어 있다 (see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD), 2006; incorporated by reference in its entirety).
본원에 기재된 임의의 치료제는 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다. 적합한 염에 대한 리뷰는 예컨대, Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000)를 참조하라.
적합한 산 부가염의 실례는 아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠 술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 구연산염, 캄포산염, 캄포르 술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루코네이트, 도데실 황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 유산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐-프로피온산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 티오시안산염, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적합한 염기 부가염의 실례는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리성 토류 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민; 그리고 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
예컨대, Berge는 음이온 아세트산염, 베실산염 (벤젠술폰산염), 벤조산염, 중탄산염, 중주석산염, 브롬화물, 칼슘 에데트산염 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 캄실산염 (캄포술폰산염), 탄산염, 염화물, 구연산염, 중염산염, 에데트산염 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에디실레이트 (1,2-에탄디술폰산염), 에스톨레이트 (라우릴 황산염), 에실레이트 (에탄술폰산염), 푸마르산염, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루콘산염, 글루타민산염, 글리콜릴아르사닐레이트 (글리콜라미도페닐아르소 네이트), 헥실레소르시네이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트 (2-히드록시에탄술폰산염), 유산염, 락토비오네이 트, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트 (메탄술폰산염), 브롬화메틸, 질산메틸, 황산메틸, 뮤케이트, 납실레이트 (2-나프탈렌술폰산염), 질산염, 파모산염 (엠보네이트), 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투 로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 아아세트산염, 숙신산염, 황산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트) 및 트리에티오디드; 유기 양이온 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 그리고 금속성 양이온 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 FDA-승인된 상업적으로 시판된 염을 열거한다.
Berge는 음이온 아디핀산염, 알긴산염, 아미노살리실레이트, 안히드로메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르트산염, 중황산염, 브롬화부틸, 캄포산염, 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디숙신산염, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 플루오르화수 소, 요오드화수소산염, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트 (1,5-나프탈렌디술폰산염), 옥살산염, 펙틴 산염, 과황산염, 페닐에틸바르비투르산염, 피크르산염, 프로피온산염, 티오시안산염, 토실레이트 및 운데카노에 이트; 유기 양이온 베테타민 (N-벤질펜에틸아민), 클레미졸 (1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민 (트리스(히드록시메 틸)아미노메탄); 그리고 금속성 양이온 바륨 및 비스무트의 비-FDA-승인된 상업적으로 시판된 (미국 이외) 염을 추가적으로 열거한다.
제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는 운반체"는 수용자 개체 (인간)와 양립하고, 그리고 활성제의 활성을 종결시키지 않으면서 상기 활성제를 표적 부위에 전달하는 데 적합한 물질을 지칭한다. 운반체와 연관된 독성 또는 부정적인 효과 (만약 있다면)는 바람직하게는, 활성제의 의도된 용도에 대한 합리적인 위험/유익성 비율에 비례한다.
이들 조성물에서 이용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 운반체는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예컨대 인산염 또는 탄산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 방법에서 이용을 위한 제약학적 조성물은 당해 분야에서 널리 공지된 방법, 예컨대 그 중에서도 특히, 전통적인 제립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결 건조, 또는 유화 과정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 또는 미립자, 동결 건조된, 회전 건조된 또는 분무 건조된 분말을 비롯한 분말, 무정형 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀션, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액을 비롯한, 다양한 형태로 생산될 수 있다. 제제는 안정제, pH 조절제, 계면활성제, 가용화제, 생체이용률 조절제, 그리고 이들의 조합을 내포할 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 인간에 제약학적 투여용으로 조제된다. 이런 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 코, 협측, 질, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 복막내, 근육내, 관절내, 활막내, 줄기내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 정맥내 투여는 정맥내 주입 또는 정맥내 주사일 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여되고, 그리고 이후, 차후에 피하 주사에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 관문저해제는 인간 히알루론산분해효소와 피하에 공동투여된다. 이들 제제는 단기 작용, 빠른-방출, 또는 지속성이도록 설계될 수 있다. 게다가, 조성물은 전신보다는 국부 수단으로 투여될 수 있다, 예컨대 종양 부위에서 투여될 수 있다 (예컨대, 주사에 의해).
제약학적 제제는 액체 현탁액, 또는 액체, 예컨대 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합을 이용하는 용액으로서 제조될 수 있다. 가용화제, 예컨대 시클로덱스트린이 포함될 수 있다. 제약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제가 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다. 현탁액은 오일, 예컨대 낙화생유, 호마유, 면실 유, 옥수수유 및 올리브유를 포함할 수 있다. 현탁 제조물은 또한, 지방산의 에스테르, 예컨대 에틸 올레산염, 이소프로필 미리스트산염, 지방산 글리세리드 및 아세틸화된 지방산 글리세리드를 내포할 수 있다. 현탁 제제는 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜; 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜); 석유 탄화수소, 예컨대 광물성 오일 및 바셀린; 그리고 물을 포함할 수 있다.
이들 제약학적 조성물의 무균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 침윤제 및 현탁제를 이용하여, 당해 분야에서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조 물은 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올에서 용액으로서, 비독성 비경구 허용가능 희석제 또는 용매에서 무균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 무균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 이용된다. 이런 목적으 로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능물질의 제조에서 유용하고, 천연 제약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 버전에서 그러하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 에멀션 및 현탁액을 비롯한 제약학적으로 허용되는 약형의 조제에서 통상적으로 이용되는 긴 사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 내포할 수 있다. 다른 통상적 으로 이용되는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 알킬 에스테르, 예컨대 Tweens 또는 Spans, 그리고 제약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 약형의 제조에서 통상적으로 이용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제 또한, 조제의 목적으로 이용될 수 있다. 화합물은 주사에 의한, 예컨대 일시 주사에 의한 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사를 위한 단위 약형은 앰풀에 또는 다중 용량 용기에 담길 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구 허용가능 약형으로 경구 투여될 수 있다. 수성 현탁액이 경구 이용을 위해 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우에, 일정한 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태에서 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 운반체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또한, 전형적으로 첨가된다. 코팅이 다양한 목적으로, 예컨대, 맛을 감추거나, 용해 또는 흡수의 부위에 영향을 주거나, 또는 약물 작용을 연장하는 데 이용될 수 있다. 캡슐에서 이용을 위한 정제 또는 제립화된 입자에 코팅이 적용될 수 있다.
대안으로, 이들 제약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태에서 투여될 수 있다. 이들은 작용제를, 실온 에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 그리고 이런 이유로, 직장에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
이들 제약학적 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 장기를 포함할 때, 국소 투여될 수 있다. 이들 부위 또는 장기 각각에 대해 적합한 국소 제제가 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조)에서 또는 적합한 관장 제제에서 달성될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 이용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 제약학적 조성물은 한 가지 또는 그 이상의 운반체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 내포하는 적합한 연고로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 운반체는 광물성 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안으로, 제약학적 조성물은 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용 되는 운반체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분(들)을 내포하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적합한 운반체는 광물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과적 이용을 위해, 제약학적 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예컨대 벤질알코늄 염화물과 함께 또는 이것 없이 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 용액으로서 조제될 수 있다. 대안으로, 안과적 이용을 위해, 제약학적 조성물은 연고, 예컨대 바셀린으로 조제될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한, 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제제의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라서 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강하기 위한 흡수 증진제, 탄화플루오르 및/또는 다른 전통적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I-263a의 화합물은 정맥 내 주입용 용액으로 제제화된다. 일부 구체예에서, 화학식 I-263a의 화합물은 완충제 또는 PH 개질제, 및 베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린과 함께 용액으로 제제화된다. 일부 구체예에서, 용액은 물에 인산 및 캡티솔 (베타덱스 설포부틸 에테르 나트륨)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 정맥 내 주입용 용액은 10 mg/mL의 화학식 I-263a의 화합물을 함유한다.
일부 구체예에서, 화학식 I-263a의 화합물은 약물 제품으로 제제화되며, 여기서 약물 제품은 물 중의 인산 및 캡티솔 (베타덱스 설포 부틸에테르나트륨) 용액에 화합물 I-263a를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약물 제품은 부피 10 mL의 화합물 I-263a 멸균 용액으로 포장된다.
일부 구체예에서, 관문 저해제는 100 mg/4 mL의 관문 저해제를 포함하는 주사용 용액으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 50 mg의 관문 저해제를 포함하는 주입을 위한 용액용 분말로 제형화된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 펨브롤리주맙이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 관문 저해제를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 상기 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 상기 하나 이상의 추가 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 위해 제제화된다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 상기 화합물 I-263a 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 상기 관문 저해제 및 상기 하나 이상의 추가 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 위해 제제화된다.
키트
일부 구체예에서, 본원에 기재된 SAE 저해제 또는 관문 저해제는 키트에 포함시키기 위해 제조될 수 있다. "키트"는 하나 이상의 시약 또는 화학요법제를 포함하는 임의의 제조 물품 (예컨대, 패키지 또는 용기)이다. 본원의 방법에 사용하기 위한 키트는 화학식 I-263a의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 같은 SAE 저해제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 화학식 I-263a의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 관문 저해제, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 하나 이상의 SAE 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 하나 이상의 관문 저해제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 SAE 저해제를 포함하는 의약, 및 SAE 저해제 및 관문 저해제 투여 지침서; 또는 키트는 관문 저해제 및 관문 저해제 및 SAE 저해제를 투여하기 위한 지침을 포함하는 약제를 포함한다. 상기 키트는 SAE 저해제 및 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 상기 SAE 저해제 및 상기 관문 저해제를 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있으며, 여기서 약제는 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
일부 구체예에서, SAE 저해제 및 관문 저해제를 포함하는 키트는 또 다른 성분 또는 시약을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트의 시약은 투여용 SAE 저해제를 제조하기 위한 희석제일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트의 시약은 투여용 관문 저해제를 제조하기 위한 희석제일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트의 성분은 SAE 저해제 및 관문 저해제의 조합을 혼합하기 위한 용기 일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 1 회 용량의 화합물 I-263a 또는 그의 제약 상 허용되는 염, 및 적어도 1 회 용량의 관문 저해제를 포함하는 적어도 하나의 의약을 포함하는 적어도 하나의 약제를 포함하는 암 치료용 키트를 제공하고, 상기 암 치료용 키트는 치료를 필요로하는 환자의 치료를 위한 약제를 투여하기 위한 투여 지침을 추가로 포함한다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해, 다음의 실험예가 제시된다. 이들 실험예는 단지 예시일 뿐이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실험예
약어
H 시간
Min 분
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
UPLC 울트라-압력 액체 크로마토그래피
NMR 핵 자기 공명
THF 테트라히드로푸란
WFI 주사용수
TGI 종양 성장 저해
Mg 밀리그램
mm3 입방 밀리미터
HPbCD 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린
CMC 카르복시메틸셀룰로오스
PO 경구
SC 피하
SD 시작 일
IV 정맥내
DLT 용량 제한 독성
PK 약동학적
TEAE 치료 발현성 부작용
DL 용량 수준
C1D1 첫 번째 주기, 1 일자
ORR 전체 반응률
CR 완전관해
PR 부분관해
DCR 질병 통제율
DOR 반응지속시간
TTP 종양진행시간
PFS 무진행생존율
OS 전체생존기간
CPI 관문 저해제
CRC 대장암
MSS-CRC 미세부수체 안정성 대장암
NSCLC 비소세포폐암
CTCAE 이상 반응에 대한 공통 용어 기준
BOIN 베이지안 최적 간격
RECIST 고형암 반응평가 기준
iRECIST 면역기반 치료를 위한 고형암 반응평가 기준
RP2D 제2상 권장 용량
실험예 1: 생체 내 종양 효능
일반적인 분석법
별도로 명시되지 않으면 1H NMR 스펙트럼은 Varian 300 MHz를 이용하여 획득되었다. 별도로 명시되지 않으면 HPLC는 Agilent 1100 Series에서 획득되었고, 그리고 UPLC는 Water Acuity Systems에 의해 획득되었다.
아래의 실시예에서 이용된 바와 같은 화합물 I-263a는 PCT 공개 번호 WO 2016/004136에서 실시예 201에서 언급된 절차에 따라서 합성될 수 있다.
마우스 종양 모델에서 항-종양 효능을 위한 일반적인 실험 조건
마우스 동계 종양 모델
하기에 명시된 바와 같이, 각각의 연구 1-8에서 다음의 동계 모델을 사용하였다.
CT26 연구 1: CT26은 마우스 대장 섬유아세포 암종 세포주이다. CT26 마우스 동계 종양 모델은 12 주령 암컷 BALB/c 마이스 (Jackson Laboratory, 메인주, 바 하버, 메인 스트리트 600) 옆구리에 0.2 x 106 CT-26 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 60 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 3 개의 처리군 (n=8/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 14-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
CT26 연구 2: CT26은 마우스 대장 섬유아세포 암종 세포주이다. CT26 마우스 동계 종양 모델은 10 주령 암컷 BALB/c 마이스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 중국, 베이징) 옆구리에 0.2 x 106 CT-26 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 40 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 3 개의 처리군 (n=9/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 14-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
A20 연구 3: A20은 마우스 B-세포 림프종 세포주이다. A20 마우스 동계 종양 모델은 8 주령 암컷 BALB/c 마이스 (Jackson Laboratory, 메인주, 바 하버, 메인 스트리트 600) 옆구리에 1.0 x 106 A20 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 50 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 3 개의 처리군 (n=7/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 11-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
WEHI-3 연구 4: WEHI-3는 마우스 골수단핵구백혈병 세포주이다. WEHI-3마우스 동계 종양 모델은 13주령 암컷 BALB/c 마이스 (Jackson Laboratory, 메인주, 바 하버, 메인 스트리트 600) 옆구리에 0.1 x 106 WEHI-3 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 50 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 5 개의 처리군 (n=8/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 21-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 항-마우스 CTLA-4 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
WEHI-3 연구 5: WEHI-3는 마우스 골수단핵구백혈병 세포주이다. WEHI-3마우스 동계 종양 모델은 9 주령 암컷 BALB/c 마이스 (SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd. 중국, 상하이) 옆구리에 0.1 x 106 WEHI-3 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 30 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 5 개의 처리군 (n=8/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 21-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 항-마우스 CTLA-4 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
JC 연구 6: JC는 마우스 골수성 백혈병 세포주이다. JC 마우스 동계 종양 모델은 10 주령 암컷 BALB/c 마이스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 중국, 베이징) 옆구리에 0.2 x 106 JC 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 45 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 5 개의 처리군 (n=8/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 21-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
B16-F10 연구 7: B16-F10은 마우스 흑색종 세포주이다. B16-F10 마우스 동계 종양 모델은 11 주령 암컷 C57BL/6 (Taconic Biosciences, 뉴욕주, 렌셀라에르) 옆구리에 0.08 x 106 B16-F10 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 50 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 5 개의 처리군 (n=8/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 17-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
MC38 연구 8: MC38은 마우스 대장 선암종 세포주이다. MC38 마우스 동계 종양 모델은 11 주령 암컷 C57BL/6 (SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd., 중국, 상하이) 옆구리에 1.0 x 106 MC38 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 60 mm3에 도달하면 동물을 하나의 비히클 대조군과 5 개의 처리군 (n=8/군)으로 무작위로 분류하였다. 그 후 마이스에 21-일 동안 20% HPbCD 또는 화합물 I-263a 또는 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
검사 제제
하기의 검사 제제가 아래에 특정된 바와 같이, 연구 1-8 각각에서 활용되었다.
연구 1: 0.825 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.2 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a는 1 주 동안 BIW 일정 (1 일자 및 4 일자)으로 투여되었고, 항-mPD-1은 2 주 동안 BIW 일정 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자)으로 투여하였다.
연구 2: 0.75 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a는 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 투여되었고, 항-mPD-1은 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 투여하였다.
연구 3: 1.65 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 15 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a는 1 주 동안 BIW 일정 (1 일자)으로 투여되었고, 항-mPD-1은 11 일까지 2 주 동안 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) BIW 일정으로 투여하였다.
연구 4: 1.01 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.7 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 항-마우스 CTLA-4 항체 (항-mCTLA-4) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.7 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mCTLA-4의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a, 항-mPD-1 및 항-mCTLA-4는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다.
연구 5: 0.75 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 항-마우스 CTLA-4 항체 (항-mCTLA-4) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mCTLA-4의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a는 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mPD-1은 단일 제제 처리군에서 10 일까지 2주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 및 10 일자) BIW 일정으로, 그리고 병용 처리군에서 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mCTLA-4는 8 일까지 3 주기 동안 (0 일자, 4 일자, 및 8 일자) Q4D 일정으로 투여하였다.
연구 6: 0.75 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 항-마우스 CTLA-4 항체 (항-mCTLA-4) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mCTLA-4의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a는 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mPD-1은 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mCTLA-4는 8 일 (0 일자, 4 일자, 및 8 일자)까지 3주기 동안 Q4D 일정으로 투여하였다.
연구 7: 0.75 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 항-마우스 CTLA-4 항체 (항-mCTLA-4) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mCTLA-4의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a를 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mPD-1은 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mCTLA-4는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다.
연구 8: 0.75 mg/mL의 화합물 I-263a 스톡 용액을 20% HPβCD로 매주 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 7.5 mg/kg이다. 화합물 I-263a에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 항-마우스 CTLA-4 항체 (항-mCTLA-4) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2.0 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mCTLA-4의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 I-263a를 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mPD-1은 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다. 항-mCTLA-4는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여하였다.
종양 분석:
버니어 캘리퍼스를 사용하여 매주 2 회 종양을 측정하였다. 종양 부피는 표준 방정식을 사용하여 계산되었다 : V = W2 x L/2, 여기서 V = 종양의 부피, W = 종양의 너비, 및 L = 종양의 길이이다. 평균 종양 부피가 연구 1의 경우 약 60 mm3, 연구 2의 경우 40 mm3, 연구 3의 경우 50 mm3, 연구 4의 경우 50 mm3, 연구 5의 경우 30 mm3, 연구 6의 경우 45 mm3, 연구 7의 경우 50 mm3, 연구 8의 경우 60 mm3에 도달하면. 마우스는 연구 1에서 4 군 (n=8/군), 연구 2에서 4 군 (n=8/군), 연구 3에서 4 군 (n=8/군), 연구 4에서 6 군 (n=8/군), 연구 5에서 6 군 (n=8/군), 연구 6에서 6 군 (n=8/군), 연구 7에서 6 군 (n=8/군) 및 연구 8에서 6 군 (n=8/군), 및 비히클 (20 % HPβCD), 화합물 I-263a, 항-mPD-1, 항-mCTLA-4, 또는 화합물 I-263a와 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4의 조합과 함께 다양한 용량으로 투여 및 일정을 무작위로 배정하였다. 종양 크기와 체중은 연구 기간 동안 주 2 회 측정되었다. 종양 부피가 약 2500 mm3를 초과하거나 개별 종양이 크기에 대한 인도적 종점을 초과할 때 (종양의 길이가 2 cm를 초과함) 마이스를 안락사시켰다.
결과
상기 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 수행된 마우스 동계 종양 모델을 사용하여 화합물 I-263a 및 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4의 생체 내 조합 효과를 평가하였다.
개별 종양 성장 곡선은 도 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 8a, 8b, 8c, 8d 및 8e에 표시된다. 각 차트는 I-263a 또는 관문 저해제 또는 I-263a와 관문 저해제의 조합으로 처리된 마이스의 개별 종양 성장 곡선과 함께 비히클로 처리된 각 종양의 성장 곡선을 보여준다.
연구 1: 마우스 CT26 동계 종양 모델
CT26 동계 마우스 대장 섬유아세포 암종-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 6 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 1 일자에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a를 1 주 동안 (1 일자 및 4 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 시험하였다. 항-mPD-1은 2 주 동안 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) BIW 일정에 따라 IP 투여된 10mg/kg에서 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1을 투여하였다. 한 군은 2 주 동안 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) BIW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
1 주 동안 BIW (1 일자 및 4 일자)로 7.5 mg/kg의 화합물 I-263a 또는 2 주 동안 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) BIW 10 mg/kg의 항-mPD-1을 사용한 단일 제제 치료는 비히클 처리된 종양에 비해 종양 성장 억제를 나타내지 않았다 (도 1a,b). 1 주 동안 BIW (1 일자 및 4 일자)로 7.5 mg/kg의 화합물 I-263a 및 2 주 동안 BIW (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) 10 mg/kg의 항-mPD-1을 사용한 병용 치료는 측정 가능한 종양의 부재로 정의되는 2 개의 완전한 종양 퇴행 (2 CRs)을 생성하고 (도 1c), 치료 7 일 및 32 일에 달성되고, 35 일에 모니터링이 끝날 때까지 지속되는 현저한 항 종양 활성을 초래하였다. 또한 병용 치료는 28 일까지 매우 긴 종양 정체를 일으켰다. 이들 결과는 단일 제제 치료의 활성에 비해 I-263a 및 항-mPD-1의 조합에서 현저하게 개선된 종양 성장 억제를 입증한다.
연구 2: 마우스 CT26 동계 종양 모델
CT26 동계 마우스 대장 섬유아세포 암종-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 4 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 0 일에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a는 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 시험하였다. 항-mPD-1은 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) 동안 BIW 일정으로 IP 투여된 10mg/kg에서 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1을 투여하였다. 한 군은 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
본 연구에서 7.5 mg/kg 단독 (IV) BIW x 3 회 (14 일까지) 일정으로 화합물 I-263a를 사용한 단일 제제 처리는 비히클 처리된 종양에 비해 어떠한 종양 성장 억제도 나타내지 않았다 (도 2a). 항-mPD-1을 10mg/kg (IP, BIW x 3 회 14 일까지)으로 단독으로 처리한 결과 2 개의 CR이 발생하였으며, 하나는 치료 14 일에, 다른 하나는 30 일에 달성되었으며 나머지 7 개 종양에서는 현저한 성장 억제가 없었다 (도 2b). 7.5 mg/kg의 I-263a (IV, BIW x 3 회 14 일까지)와 10 mg/kg의 항-mPD-1 항체 (IP, BIW x 3 회 14 일까지)의 병용 치료 결과 9 일까지 1 개의 CR이 발생하였으며, 나머지 8 개 종양에서 뚜렷한 성장 억제가 없었으므로, 이 연구에서 항-mPD-1로 달성된 단일 제제 활성에 비해 화합물 I-263a와 항-mPD-1의 조합으로부터의 이점이 없음을 나타낸다 (도 2c).
연구 3: 마우스 A20 동계 종양 모델
A20 동계 마우스 B-세포 림프종-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 5 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 1 일자에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a는 1 주 동안 (1 일자) QW (주 1 회) 일정으로 IV 투여된 15mg/kg으로 검사하였다. 항-mPD-1은 11 일까지 2 주 동안 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) BIW 일정으로 IP를 투여한 10mg/kg에서 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1을 투여하였다. 한 군은 11 일까지 2 주 동안 (1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자) BIW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
QW x 1 일정으로 15 mg/kg 단독 (IV)으로 화합물 I-263a를 사용한 단일 제제 처리는 암컷 Balb/c 마우스에서 A20 마우스 B-세포 림프종-유래 피하 종양의 성장을 완만하게 억제함을 입증했으며, 치료 8 일째까지 이식된 7 개 종양 중 2 개가 정체된 후 급속한 성장이 이어졌다 (도 3a). 항-mPD-1을 10mg/kg (IP, BIW x 2 회 11 일까지)으로 처리하면 8 - 11 일에 1 개의 종양, 8 일에 2 개의 종양의 종양 성장 지연이 발생하였다 (도 3b). I-263a 15mg/kg (IV, BIW x 1 회 11 일까지)과 10mg/kg (IP, BIW x 2 회 11 일까지) 항-mPD-1의 병용 치료로 4 일째부터 1 개의 CR이 발생하였고, 이는 모니터링이 끝날 때까지 지속되었으며, 8 일자, 11 일자, 18 일자 및 18 일자에 성장을 재개한 4 개의 종양 회귀는 단일 제제 치료의 활성에 비해 조합 설정에서 향상된 종양 성장 억제를 보여준다 (도 3c).
연구 4: 마우스 WEHI-3 동계 종양 모델
WEHI-3 동계 마우스 골수단핵구백혈병-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 9 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 0 일자에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a은 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 검사하였다. 항-mPD-1은 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 IP를 투여된 10mg/kg으로 검사하였다. 항-mCTLA-4는 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 IP 투여된 10mg/kg으로 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4를 투여하였다. 한 군은 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
BIW x 3 회 일정에 따른 7.5 mg/kg (IV)의 화합물 I-263a 처리는 암컷 Balb/c 마이스에서 WEHI-3 마우스 골수단핵구백혈병-유래 피하 종양의 성장에 거의 영향을 미치지 않았으며, 총 8 개의 이식된 종양 중에서 14 일까지 2개의 종양 성장이 약간 지연된다 (도 4a). 유사하게, 항-mPD-1을 10mg/kg (IP, BIW x 3 회 17 일까지)으로 처리하면 17 일까지 약간의 종양 성장 지연이 발생하였다 (도 4b). 항-mCTLA-4를 10mg/kg (IP, BIW x 2 회 17 일까지)으로 처리하면 14-17 일까지 2 회의 약간의 종양 성장 지연이 발생하였다 (도 4c). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회 17 일까지)에서 I-263a와 10 mg/kg (IP, BIW x 2 회 17 일까지)의 항-mPD-1을 사용한 병용 치료는 2 개의 CR을 생성하였고, 하나는 6 일자에, 하나는 10 일자에 달성되고, 하나는 17 일자까지 종양 성장이 지연되어 단일 제제 처리의 활성에 비해 I-263a와 항-mPD-1의 조합에 따른 현저하게 향상된 종양 성장 억제를 보여준다 (도 4d). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회 17 일까지)에서 I-263a와 10mg/kg (IP, BIW x 2 회 17 일까지)의 항-mCTLA-4와의 병용 치료는 1 개의 CR을 초래하며, 14 일자에 달성되고, 6 일자까지 한 번의 종양 성장 지연은 단일 제제 치료의 활성에 비해 I-263a와 항-mCTLA4의 조합에 따른 향상된 종양 성장 억제를 보여준다 (도 4e).
연구 5: 마우스 WEHI-3 동계 종양 모델
WEHI-3 동계 마우스 골수단핵구백혈병-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 4 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 0 일자에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a는 14 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 및 14 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 검사하였다. 항-mPD-1은 단일 제제 처리군에서 10 일까지 2 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 및 10 일자) BIW 일정, 및 병용 처리군에서 14 일까지 3주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 IP 투여된 10 mg/kg으로 검사하였다. 항-mCTLA-4는 8 일까지 2 주 동안 (0 일자, 4 일자, 및 8 일자) Q4D 일정으로 투여된 10mg/kg으로 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4를 투여하였다. 한 군은 2 주 동안 (0 일자 및 7 일자) QW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
화합물 I-263a를 14 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일자, 및 14 일자) BIW 일정으로 7.5 mg/kg (IV)으로 처리한 결과, 암컷 Balb/c 마우스에서 WEHI-3 마우스 골수단핵구백혈병-유래 피하 종양 성장이 완만하게 억제되는 것으로 나타났고, 11-14 일까지 종양 성장이 지연된 하나, 및 8 개의 이식된 종양 중 6 개에서 7-11 일까지 여러 번의 경미한 종양 성장 지연을 생성하였다 (도 5a). 항-mPD-1을 10mg/kg (IP, BIW x 2 회 10 일까지)으로 처리한 결과 주목할만한 항종양 활성이 나타나지 않았다 (도 5b). 항-mCTLA-4를 10mg/kg (IP, Q4D, 8 일까지 2 주 동안)으로 처리한 결과 비히클 처리에 비해 종양 성장 억제가 현저하게 증가하지 않았다 (도 5c). 7.5mg/kg의 I-263a (IV, BIW x 3 회 14 일까지)와 10mg/kg의 항-mPD-1 (IP, BIW x 3 회 14 일까지)의 병용 치료는 이식된 종양 8 개 모두에 대해 9-16 일차의 적당한 종양 성장 지연을 초래하였고, I-263a의 단일 제제 활성과 비교하여 I-263a와 항-mPD-1의 조합에 대한 종양 성장 억제의 현저한 개선을 나타내지 않았다 (도 5d). 7.5 mg/kg의 I-263a (IV, BIW x 3 회 14 일까지)와 10 mg/kg의 항-mCTLA-4 (IP, Q4D 8 일까지 2 주 동안)의 병용 처리는, 종양 퇴행 후 14 일에 정체가 발생하여 8 개 이식된 종양 중 2 개에 대해, 9 일에 시작하여 1 개의 종양에 대해 매우 현저한 종양 성장 억제 및 7 일에 시작하여 1 개의 종양에 대해 덜 현저한 종양 성장 억제가 나타나므로, 단일 제제 치료의 활성에 비해 I-263a와 항-mCTLA4의 조합에 따른 향상된 종양 성장 억제를 보여준다 (도 5e).
연구 6: 마우스 JC 동계 종양 모델
JC 동계 마우스 유방 선암-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 12 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 0 일자에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a는 14 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 및 14 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 검사하였다. 항-mPD-1은 14 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 및 14 일자) BIW 일정으로 IP 투여된 10 mg/kg으로 검사하였다. 항-mCTLA-4는 8 일까지 3 주기 동안 (0 일자, 4 일자, 및 8 일자) Q4D 일정으로 투여된 10mg/kg으로 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4를 투여하였다. 한 군은 3 주 동안 (0 일자, 7 일자, 및 14 일자) QW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회, 14 일까지)의 화합물 I-263a를 처리하면 8 개 중 하나의 종양이 이식되어 16-18 일차의 약간의 성장 지연을 나타내는 매우 적은 종양 성장 억제를 나타냈다 (도 6a). 항-mPD-1을 10 mg/kg (IP, BIW x 3 회, 14 일까지)으로 처리한 결과, 16-18 일차의 약간의 성장 지연을 보이는 종양 하나와 비슷한 경미한 항종양 활성이 나타났다 (도 6b). 항-mCTLA-4를 10 mg/kg (IP, Q4D x 3 회)으로 처리하면 2 개의 종양에 대한 14-21 일차의 종양 성장 지연이 발생하였다 (그림 6c). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회, 14 일까지)의 화합물 I-263a와 10 mg/kg (IP, BIW x 3 회, 14 일까지)의 항-mPD-1을 사용한 병용 처리는 하나의 표시된 14 - 18 일차 종양 성장 지연을 초래하며, 단일 제제 치료의 활성에 비해 I-263a와 항-mPD-1의 조합에 따른 약간 개선된 종양 성장 억제를 보여준다 (도 6d). 7.5 mg/kg의 화합물 I-263a (IV, BIW x 3 회, 14 일까지)와 10 mg/kg의 항-mCTLA-4 (IP, Q4D x 3 회)의 조합 치료는 2 개의 종양에 대한 14-21 일차 종양 성장 지연을 초래하며, 항-mCTLA-4의 단일 제제 활성과 비교하여 I-263a와 항-mCTLA-4의 조합에 따른 종양 성장 억제의 현저한 개선을 나타내지 않는다 (도 6e).
연구 7: 마우스 B16-F10 동계 종양 모델
B16-F10 동계 마우스 흑색종-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 8 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 0 일에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 검사하였다. 항-mPD-1은 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 IP 투여된 10 mg/kg으로 검사하였다. 항-mCTLA-4는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여된 10mg/kg으로 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4를 투여하였다. 한 군은 10 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 및 10 일자) BIW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
화합물 I-263a을 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회, 17 일까지)으로 처리하면 8 개의 이식된 종양 중 2 개에 대해 7 일자부터 10-12 일자까지의 성장 지연이 발생하였다 (도 7a). 항-mPD-1을 10mg/kg (IP, BIW x 3 회, 17 일까지)으로 처리하면 2 개 종양의 7-17 일자 성장 지연, 2 개 종양의 7-12 일자 성장 지연, 및 1 개 종양의 10일자 성장 지연이 발생하였다. (도 7b). 항-mCTLA-4를 10mg/kg (IP, BIW x 3 회, 17 일까지)으로 처리하면 2 개 종양의 10-14 일자 성장 지연이 발생하고, 1 개 종양의 10일자 성장 지연이 발생하였다 (도 7c). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회, 17 일까지)의 화합물 I-263a와 10 mg/kg (IP, BIW x 3 회, 17 일까지)의 항-mPD-1을 사용한 병용 치료는 1 개의 종양에서 7-14 일자 성장 지연이 초래되었으며, 이는 단일 제제 활성과 비교하여 I-263a와 항-mPD-1의 조합에 따른 종양 성장 억제의 개선이 없음을 나타낸다 (도 7d). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회, 17 일까지)의 화합물 I-263a와 10 mg/kg (IP, BIW x 3 회, 17 일까지)의 항-mCTLA-4를 사용한 병용 처리는 2 개의 종양의 10일자 성장 지연을 초래하였으며, 이는 I-263a와 항-mCTLA-4의 조합에 대한 종양 성장 억제가 두 제제의 단일 제제 활성과 비교하여 개선되지 않음을 나타낸다 (도 7e).
연구 8: 마우스 MC38 동계 종양 모델
MC38 동계 마우스 대장 선암-유래 피하 종양 모델에서, 마이스를 접종하고, 0 일자 (접종 후 5 일자)에 무작위화하고, 모든 군에 대해 0 일자에 처리를 시작하였다.
화합물 I-263a는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW (주 2 회) 일정으로 IV 투여된 7.5 mg/kg으로 검사하였다. 항-mPD-1은 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 IP 투여된 10 mg/kg으로 검사하였다. 항-mCTLA-4는 17 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 투여된 10mg/kg으로 검사하였다. 병용 처리군에서는 화합물 I-263a를 먼저 투여한 후, 즉시 항-mPD-1 또는 항-mCTLA-4를 투여하였다. 한 군은 10 일까지 3 주 동안 (0 일자, 3 일자, 7 일자, 10 일차, 14 일자, 및 17 일자) BIW 일정으로 화합물 I-263a (20% HPβCD)에 대한 비히클로 IV 처리를 받은 비히클 처리군 (군 1)으로 사용하였다.
화합물 I-263a를 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회, 17 일까지)으로 처리하면 이식된 종양 8 개 중 2 개에 대해, 7-18 일부터, 그리고 종양 1 개에 대해 11-14 일부터의 종양 성장 지연이 발생하였다 (도 8a). 항-mPD-1을 10 mg/kg (IP, BIW x 3 회, 17 일까지)으로 처리하면 9-18 일, 11-18 일 및 14-18 일에 3 개의 종양에 대한 퇴행과 함께 현저한 종양 성장 지연이 발생하였고, 4-9 일로부터 1 개의 종양, 11-14 일 사이에 3 개의 종양에 대해 종양 성장이 지연된다 (도 8b). 10mg/kg (IP, BIW x 3 회, 17 일까지)의 항-mCTLA-4 단독 처리는 14-23일 및 16-21일에 2 개의 종양 퇴행뿐만 아니라 4-20 일에 1 개의 종양 성장 지연, 및 11-14/16 일에 2 개의 종양 성장 지연을 초래하였다 (도 8c). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회 17 일까지)의 화합물 I-263a와 10mg/kg (IP, BIW x 3 회 17 일까지)의 항-mPD-1을 사용한 병용 처리는 7-11 일, 7-14 일 및 7-21 일부터의 3개의 종양 퇴행을 초래할 뿐만 아니라 7-18 일부터 1개의 종양 성장 지연을 초래하므로, 항-mPD-1의 단일 제제 활성에 비해 조합의 이점이 거의 없음을 나타낸다 (도 8d). 7.5 mg/kg (IV, BIW x 3 회)의 화합물 I-263a와 10 mg/kg의 항-mCTLA-4 (IP, BIW x 3 회)의 병용 처리는 14 일, 25 일 및 35 일에 3 개의 CR을 생성하였고, 49 일에 모니터링이 끝날 때까지, 그리고 4-28 일부터 현저하고 연장된 성장 지연은, I-263a와 항-mCTLA-4의 조합에 따른 종양 성장 억제의 현저한 개선을 보여준다 (도 8e).
실험예 2: 비소세포폐암, 자궁경부암 또는 대장암 환자의 치료에서 관문 저해제와 조합하여 화합물 I-263a를 평가하는 임상 연구
비소세포폐암 (NSCLC), 자궁경부암, 또는 미세부수체 안정성 대장암 (MSS-CRC) 성인 환자에서 펨브롤리주맙 정맥 내 주입 및 화합물 I-263a 정맥 내 주입으로 구성된 병용 요법의 효과를 평가하기 위해 1b/2 상 임상 연구가 수행될 것이다.
상기 연구는 스크리닝 기간 (-28 일 내지 -1일), 치료 기간, 어떤 이유로든 치료가 중단된 경우 마지막 투여 후 30 일 후 치료 종료 방문 및 후속 방문, 및 생존 상태를 모니터링하기 위해 연구 약물을 마지막으로 투여한 후 각 환자에 대해 최대 12 개월 동안 지속되는 무 진행 생존 추적 기간으로 구성될 것이다. 연구 1 일 (기준선)은 환자가 화합물 I-263a를 받은 첫 날로 정의된다. 치료의 한주기는 21 일로 정의된다. 환자는 안전성 및 효능 평가를 위해 연구 기간 동안 정기적으로 클리닉 방문에 참석해야 한다.
환자는 화합물 I-263a 및 펨브롤리주맙으로 최대 24 개월 동안 또는 확인된 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 또는 연구 또는 연구 약물로부터의 철회 기준이 발생할 때까지 치료를 받게될 것이다. 환자가 계속해서 임상적 이점을 경험한다면 치료는 질병의 진행 이후에도 계속될 수 있다.
상기 연구는 1b 상 부분과 2 상 부분의 두 부분으로 수행될 것이다. 연구의 1b 상 부분은 조합의 안전성과 내약성을 결정하기 위해 비소세포폐암 (NSCLC), 자궁경부암 또는 미세부수체 안정성 대장암 (MSS-CRC) 환자에서 고정 용량으로 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 I-263a에 대한 용량 증량 연구이다. 복합 요법에 대해 권장되는 2 상 용량 (RP2D)을 결정하기 위해 화합물 I-263a의 용량 증량은 베이지안 최적 간격 (BOIN) 설계에 의해 안내될 것이다. 상기 RP2D는 상기 BOIN으로부터의 통계적 추론과 함께 관찰된 안전성 데이터, 예비 PK 데이터, 예비 약력학 데이터 및 조기 항종양 활성을 고려하여 클리닉의 집단적 경험으로부터 결정될 것이다.
연구의 상기 2 상 부분은 선별된 암 환자에서 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 I-263a의 효능 및 안전성을 결정할 것이다. 코호트 A: NSCLC 선암; 코호트 B: 자궁경부암; 코호트 C: MSS-CRC가 등록된다. 각 코호트는 단일 비율에 대해 적응형 2 단계 설계를 사용하여 별도로 평가될 것이다.
단계 I의 경우, 각 코호트는 미리 지정된 수의 환자가 등록되었고 적어도 1 회의 치료 후 스캔을 가질 가능성이 있을 때 분석될 것이다 (즉, 첫 번째 질병 평가 후, 첫 번째 주기, 1일자 (C1D1)로부터 2 개월). 특정 코호트의 첫 번째 단계에서 미리 지정된 최소 응답률이 달성되지 않으면 해당 코호트는 등록이 마감될 것이다. 그러나 코호트의 환자에 대해 명확한 임상적 이점이 관찰되면 (예컨대, 대다수의 환자가 8 주에 안정된 질병을 기록하고 완전관해 (CR) 또는 부분관해 (PR)가 기록되지 않음), 이 코호트에 대해 II 단계 등록이 허용될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, I 단계 동안 필요한 반응률 또는 좋은 임상적 이점이 특정 코호트에 대해 관찰되는 경우, 추가 환자는 해당 코호트에 대해 미리 결정된 추가 환자 수에 도달할 때까지 해당 코호트의 두 번째 단계에 등록된다. 각 코호트의 1 차 평가 변수에 대한 최종 분석은 진행중인 모든 환자가 6 개월 질병 평가를 완료할 기회가 있을 때 수행된다.
화합물 I-263a의 시작 용량은 3 mg이 정맥 내로 투여될 것이다. 화합물 I-263a는 21 일주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 1-시간 정맥 내 (IV) 주입으로 투여될 것이다. 펨브롤리주맙은 21 일주기의 1 일자에 200 mg 용량으로 투여될 것이다. 화합물 I-263a는 화합물 I-263a 및 펨브롤리주맙 둘 모두가 동일한 방문일에 제공되는 날에 펨브롤리주맙 전에 투여될 것이다. 첫 번째 연구 약물의 주입 완료와 두 번째 연구 약물의 주입 시작 사이에 최소 30 분이 경과해야 한다.
화합물 I-263a는 60±10 분 IV 주입으로 투여될 것이다. 주입 반응이 관찰되면 프로토콜 수정없이 모든 환자에 대해 주입 시간을 최대 4 시간까지 연장할 수 있다. 펨브롤리주맙은 30±10 분 IV 주입으로 투여될 것이다. 펨브롤리주맙의 용량 증량 또는 용량 감소는 허용되지 않을 것이다.
연구의 1b 상 부분에서, 화합물 I-263a의 투여량만 증가될 것이다. 시작 용량 수준은 진행중인 FIH 단일 제제 연구 (Study TAK-981-1002)에서 새로운 안전성 데이터를 검토한 후 의뢰자 및 참여 조사자가 결정할 것이다. 화합물 I-263a의 용량 수준은 25 mg, 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 및 160 mg로 고려될 것이다. 환자의 안전 또는 화합물 I-263a의 독성, 노출 또는 약력학에 대한 더 나은 이해를 위해 그러한 조치가 필요한 경우 더 낮은 또는 중간 선량 수준의 평가를 사용할 수 있다.
용량 상승은 베이지안 최적 간격 (BOIN) 설계를 따를 것이다. Yuan Y, 등, Clin. Cancer Res. 22(17): 4291-301 (2016). BOIN 설계에 따르면, 화합물 I-263a의 용량을 증가 또는 감소시키는 결정은 현재 용량 수준에서의 누적 용량 제한 독성 (DLT) 비율과 용량 상승/감소 경계에 대한 미리 결정된 DLT 비율 임계값을 기반으로 한다. 이 연구의 타겟 DLT 비율은 0.3이다. 화합물 I-263a에 대한 용량 증량 및 증량 감소 규칙은 1) 현재 선량 수준에서 관찰된 DLT 비율이 0.236 이하이면 선량 수준이 상승될 것이고; 2) 현재 선량 수준에서 관찰된 DLT 비율이 0.359 이상이면 선량 수준은 단계적 축소될 것이며; 및 3) 현재 선량 수준에서 관찰된 DLT 비율이 0.236 내지 0.359이면 선량 수준은 동일하게 유지될 것이라는 것이다.
화합물 I-263a 및 펨브롤리주맙은 확인된 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 정맥 내 투여될 것이다. 독성은 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0에 따라 평가될 것이다.
이 연구에 최대 약 93 명의 피험자가 등록될 것이고, 약 24 명의 피험자가 1b 상 용량 증량 부분에 있고 약 27 내지 69 명의 피험자가 연구의 2 상 부분에 있다 (세 코호트 각각에 대해 약 9 내지 23명).
1b 상 1 차 종점
1b 상 시험의 1 차 평가 변수는 NCI CTCAE Version 5.0에 따른 모든 용량 그룹에 대한 치료-긴급 이상 반응 (TEAE) 및 실험실 이상의 빈도, 중증도 및 기간; 및 1 주기에서 치료 후 처음 21 일 이내에 DLT 발생을 포함할 것이다.
2 상 1 차 종점
2 상 시험의 1 차 평가 변수는 고형암 반응평가 기준 (RECIST) Version 1.1에 따라 조사자가 정의한 전체 반응률 (ORR) (완전관해 + 부분관해)을 포함할 것이다.
1b 상 2 차 종점
1b 상 시험에 대한 2 차 평가 변수는 RECIST Version 1.1 및 수정된 RECIST 1.1, 및 RECIST 합의 가이드라인 (iRECIST)에 따라 조사자가 정의한 ORR, 질병 통제율 (DCR). 반응지속시간 (DOR), 종양진행시간 (TTP). 무진행생존율 (PFS), 및 전체생존기간 (OS)을 포함할 것이다.
2 상 2 차 종점
2 상 시험에 대한 2 차 평가 변수는 NCI CTCAE Version 5.0에 따른 모든 용량 그룹에 대한 TEAE 및 실험실 이상의 빈도, 중증도 및 기간; RECIST Version 1.1 및 iRECIST에 따라 조사자가 정의한 DCR, DOR, TTP, PFS 및 OS; iRECIST에 따라 조사자가 평가 한 ORR; 및 화합물 I-263a 혈장 농도-시간 데이터를 포함할 것이다.
시험은 Good Clinical Practices에 따라 수행될 것이다.

Claims (38)

  1. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게
    [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및
    관문 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559 및 AMP-224로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 관문 저해제는 항-PD-L1 항체인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, YW243.55.S70, 메디-4736 (MEDI-4736), MSB-0010718C, LY3300054, BMS-936559, MPDL3280A 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 정맥 내 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 정맥 내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 및 관문 저해제가 동시에 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 및 관문 저해제가 별도의 약학적 조성물로 순차적으로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-1 양성 암, PD-L1 양성 암 또는 CTLA-4 양성 암인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 신장암, 림프종, 두경부암, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 유방암, 위암, 대장암, 백혈병, 자궁경부암, 미세부수체 고-불안정성 암, 간세포암종, 또는 머켈세포암종인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종 또는 피부 흑색종인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포폐암 또는 소세포폐암인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 비소세포폐암은 전이성 비소세포폐암, 전이성 편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암인, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 신장암은 신세포암종인, 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 림프종은 전형적 호지킨 림프종 또는 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종인, 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 두경부암은 두경부편평세포암종인, 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 요로상피암은 요로상피암종인, 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암인, 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 위암은 위식도 접합부 선암종인, 방법.
  24. 제14항에 있어서, 상기 대장암은 미세부수체 안정성 대장암인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 주 2 회 투여되는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 주 1 회 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 관문 저해제는 2 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 관문 저해제는 3 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 관문 저해제는 4 주마다 1 회 투여되는 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여되는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 치료 주기는 14 일, 21 일, 28 일 또는 84 일인, 방법.
  36. 제1항 내지 제24항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 매일, 또는 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 동시에 투여되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 매일, 또는 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자 및 11 일자에 투여되고;
    관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 별도로 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-5-메틸-2-티에닐}카르보닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-히드록시시클로펜틸]메틸 술파메이트 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여되고; 상기 관문 저해제는 21 일 주기의 1 일자에 별도로 투여되는, 방법.
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