JP6679147B2 - テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
３７ ＣＦＲ§１．５３（ｂ）のもとに出願された本非仮出願は、２０１４年１２月１８日出願の米国仮出願第６２／０９３９２９号、２０１５年２月２日出願の米国仮出願第６２／１１０９９８号及び２０１５年４月２日出願の米国仮出願第６２／１４２０７７号（これらは、その全体が参照により本明細書に援用される）の３５ ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。

発明の分野
本明細書に記載されるものは、化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）と、そのような化合物を含む薬学的組成物と、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療、予防又は診断するために、そのような化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する方法である。

エストロゲン受容体（「Ｅｒ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは、１７ｂ（ベータ）−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは二つのアイソフォーム、ＥＲ−ａ（アルファ）及びＥＲ−ｂ（ベータ）を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん等の様々な疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する、新規のＥＲ−ａ標的剤が必要とされている。

本発明は、概して、式Ｉの構造：
Ｉ
を有する、エストロゲン受容体モジュレーション活性又は機能を有するテトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル化合物及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、本明細書に記載の置換基及び構造的特徴を有するものに関する。

本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を製造するための方法である。
本発明の一態様は、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に治療的有効量の薬学的組成物を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
本発明の一態様は、エストロゲン受容体が媒介する状態を治療するためのキットであって、
ａ） 式Ｉの化合物を含む薬学的組成物；及び
ｂ） 使用説明書
を含むキットである。

本発明の特定の実施態様に関する言及がここで詳細になされる。その実施態様の例は、添付の構造及び式において示される。本発明は、多数の実施態様と組み合わせて記載されるが、本発明をそれらの実施態様に限定することは意図されない。むしろ、本発明は、すべての代替形、改変形、等価物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含され得る。当業者は、本明細書に記載の方法及び物質と類似もしくは等価である多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び物質に決して限定されない。１以上の引用文献、特許及び類似物質が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術等と相違又は矛盾がある場合、本願が優先される。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載された方法及び物質と類似又は同等の方法及び物質を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び物質を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。本願で使用されている命名法は、特に断りのない限り、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法に基づく。

定義
置換基の数を示す場合、「１以上の」という用語は、１つの置換基から可能な限りの数の置換まで、すなわち、置換基による水素１個の置換からすべての水素の置換までの範囲をいう。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する原子又は原子群を意味する。「置換されている（substituted）」という用語は、特定の基が１以上の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。「無置換の（unsubstituted）」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。「任意選択的に置換され（optionally substituted）」という用語は、特定の基が、無置換であるか、又は可能な置換基の群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１以上の」は、１つの置換基から可能な限りの数の置換まで、すなわち、置換基による水素１個の置換からすべての水素の置換までを意味する。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子（Ｃ_１-Ｃ_１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は独立に、以下に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ_１-Ｃ_８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ_１-Ｃ_６）である。アルキル基の例は、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチル等を含む。

本明細書で使用される「アルキルジイル」という用語は、約１から１２個の炭素原子（Ｃ_１-Ｃ_１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基指し、アルキルジイル基は独立に、以下に記載される１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルジイル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ_１-Ｃ_８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ_１-Ｃ_６）である。アルキルジイル基の例は、限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等を含む。アルキルジイル基はまた、「アルキレン」基とも称される。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ^２二重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ_２-Ｃ_８）の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルケニル基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ=ＣＨ_２）等を含む。

「アルケニレン」又は「アルケニルジイル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ^２二重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ_２-Ｃ_８）の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基を指し、ここでアルケニレン基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ=ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ=ＣＨ−）等を含む。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ_２-Ｃ_８）の直鎖又は分岐の一価炭化水素基を指し、ここでアルキニル基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。例は、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。

「アルキニレン」又は「アルキニルジイル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ_２-Ｃ_８）の直鎖又は分岐の二価炭化水素基を指し、ここでアルキニレン基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。例は、限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）等を含む。

「炭素環」（carbocycle）、「カルボシクリル」（carbocyclyl）、「炭素環式環」（carbocyclic ring）及び「シクロアルキル」（cycloalkyl）という用語は、単環式環として３から１２個の炭素原子（Ｃ_３-Ｃ_１２）、又は二環式環として７から１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。７から１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、あるいは架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置され得る。スピロカルボシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例は、限定されないが、［２．２］ペンタニル、［２．３］ヘキサニル及び［２．４］ヘプタニルを含む。単環式炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されている。

「カルボシクリルジイル」（carbocyclyldiyl）という用語は、単環式環として３から１２個の炭素原子（Ｃ_３-Ｃ_１２）、又は二環式環として７から１２個の炭素原子を有する二価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。

「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって誘導される、６−２０個の炭素原子（Ｃ_６-Ｃ_２０）からなる一価の芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」として例示的な構造で表される。アリールは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基としては、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されている。

「アリーレン」又は「アリールジイル」という用語は、親芳香族環系の２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、６−２０個の炭素原子（Ｃ_６-Ｃ_２０）からなる二価の芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリールジイル基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールジイルは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合している芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリールジイル基としては、限定されないが、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等から誘導される基が挙げられる。アリールジイル基は、「アリーレン」とも称され、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されている。

「複素環」（heterocycle）、「ヘテロシクリル」（heterocyclyl）及び「複素環式環」（heterocyclic ring）という用語は、本明細書においては互換的に使用され、３から約２０個の環原子からなる飽和又は部分不飽和（すなわち環内に１以上の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環式基を指し、ここで、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、１以上の環原子は独立に、以下に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。複素環は、３から７環員（２から６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０環員（４から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系）であってもよい。複素環については、Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A.Benjamin,New York,1968)、特に1、3、4、6、7及び9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley&Sons,New York,1950から現在）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載がある。ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和若しくは部分不飽和環又は芳香族の炭素環式若しくは複素環式環に縮合している基も含む。複素環式環の例は、限定されないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジルウレアを含む。スピロヘテロシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例は、限定されないが、［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルを含む。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

「ヘテロシクリルジイル」という用語は、３から約２０個の環原子からなる二価の飽和又は部分不飽和（すなわち環内に１以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を指し、ここで、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、１以上の環原子は独立に、記載されているような１以上の置換基で任意選択的に置換されている。

「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員又は７員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含有する、５−２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は独立に、本明細書に記載の１以上の置換基で任意選択的に置換されている。

「ヘテロアリールジイル」という用語は、５員、６員又は７員環の二価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含有する、５−２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族）を含む。

複素環又はヘテロアリール基は、可能な場合には、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合型であってもよい。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合される。

例を挙げると、限定的ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位及びカルバゾール又はｂ−カルボリンの９位で結合される。

「治療（処置）する」及び「治療（処置）」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、関節炎又はがんの発症又は広がりのような望ましくない生理的変化又は障害を遅延させる（少なくする）ことである。本発明において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患状態の安定化（つまり悪化しない）、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態の改善又は緩和、（部分的又は完全な）寛解を含むが、これらに限定されない。「治療」とは、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者には、病状又は障害を持つ者が含まれる。

「治療的有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状を軽減、寛解又は排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又はがんに関連する１以上の症状をある程度軽減し得る。薬物は、増殖を防止し、及び／又は既存のがん細胞を死滅させることができる程度にまで、細胞分裂抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん治療の場合、例えば疾患の進行までの期間（ＴＴＰ）を評価することにより、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより有効性を判定することができる。

「がん」という用語は、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいう。「腫瘍」とは、１以上の癌細胞を含む。がんの例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮細胞がん（例えば上皮性扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃（gastric又はstomach）がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌腫、腎臓（kidney or renal）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌及び頭頸部がんが含まれる。

「血液悪性腫瘍」（「Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」）（英国のスペルでは「Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ」ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるがんの種類である。この３つは免疫システムを介して密接に結びついているため、３つのうちの１つに影響を及ぼすであろう疾患は通常、他の２つにも同様に影響を及ぼす。すなわち、リンパ腫はリンパ節の病気であるが、通常は骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は、悪性新生物（「がん」）であり、一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。いくつかの拠点では、「血液学／腫瘍学」は内科の一つの下部専門領域であるが、他所では独立した部門（外科医及び放射線腫瘍医もいる）とみなされている。すべての血液疾患が悪性（「がん性」）ではなく、このような他の血液状態も血液病専門医によって管理され得る。血液悪性腫瘍は、２つの主要な血液細胞系列、すなわち骨髄及びリンパ細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄起源であるが、リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ株由来である。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（４つのサブタイプすぺて）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、全サブタイプ）が含まれる。

「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒である植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、イブルチニブ（イムブルビカ^ＴＭ、ＡＰＣＩ−３２７６５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ Ｉｎｃ．／Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号９３６５６３−９６−１、ＵＳ ７５１４４４４）、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）ＣＡＬ−１０１，ＧＳ １１０１，ＧＳ−１１０１，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号１１４６７０２−５４−６）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ登録番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（プラチノール（登録商標）、（ＳＰ−４−２）−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ニュージャージー州プリンストンのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、テモダール（TEMODAR（登録商標））、テモダール（TEMODAL（登録商標））、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、イスツバル(ISTUBAL)（登録商標）、バロデックス(VALODEX)（登録商標）及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ＣＡＳ番号２３２１４−９２−８）、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが含まれる。

化学療法剤には、ＢＴＫ、Ｂｃｌ−２及びＪＡＫ阻害剤等のＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれる。

化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、アレイ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤 Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（サラサール^ＴＭ、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサール（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ザーネストラ^ＴＭ Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン^ＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒフリー）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（イリノイ州ショウンバーグのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（テルシタ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド、（シトキサン（登録商標）、ネオサール（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾデパ（benzodopa) 、カルボコン、メツレデパ（meturedopa） 、及びウレデパ（uredopa） 等のアジリジリン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミン（trimetylomelamine） 等のエチレンイミン及びメチルメラミン（methylamelamine） ；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（callystatin） ；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクレアスタチン（pancratistatin） ；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（chlorophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)；ジネマイシン（dynemicin）、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（aclacinomysin） 、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin） 、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（carabicin） 、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、 ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フォリン酸（frolinic acid） などの葉酸補給剤；アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン（elfornithine） ；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（lonidainine） ；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidanmol） ；ニトラクリン（nitraerine） ；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（オレゴン州ユージーンのＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベルカリン（verracurin）Ａ 、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナ類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれのものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が含まれる。

「化学療法剤」の定義には、以下も含まれる。（Ｉ）例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含めた、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ） （例えばフルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン（formestanie） 、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばコビメチニブ（国際公開第２００７／０４４５１５号）などのＭＥＫ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ等）の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばアロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロロイキン（登録商標） ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばラルトテカン（登録商標）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記のいずれのものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。

「化学療法剤」の定義にはまた、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ （アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ^ＴＭ，２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）及びトシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）等の治療用抗体も含まれる。

「代謝産物」とは、体内での特定の化合物又はその塩の代謝によって生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で知られている慣用技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載されているような試験を用いて決定することができる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される、本発明の化合物の代謝産物を含む。

「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる説明書をいうのに使用され、このような治療製品の使用に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は注意事項についての情報を含む。

用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子をいう。

「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置の点で異なる化合物をいう。

「ジアステレオマー」とは、複数のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にないものをいう。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル的性質及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。

本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣例は一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;及びEliel,E.and Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、（−）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２つのエナンチオマー種の、光学活性のない等モル混合物をいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での立体配置の割り当ては暫定的で、例えばＸ線結晶データによって立体化学が最終的に決定される間、説明の目的で表１の構造に示される。

「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトン互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。

「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式カルボン酸及びスルホン酸類から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などで形成された塩で、薬学的に許容されるものを指す。

「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成された塩で、薬学的に許容されるものを指す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む）、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂等の塩を含む。

「溶媒和物」とは、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及びエタノールアミンが挙げられる。

用語「ＥＣ_５０」とは、半数効果濃度であり、ｉｎ ｖｉｖｏでの特定の効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。

用語「Ｋｉ」は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば放射性リガンド）が存在しなかった場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ Ｋｉ）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。

用語「ＩＣ_５０」とは、半数阻害濃度であり、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ ＩＣ_５０）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ_５０値は絶対値ではなく、例えば使用濃度などの実験条件に依存するが、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ_７０、ＩＣ_９０などの他のパーセント阻害パラメーターを計算してもよい。

用語「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物、本明細書に記載の特定の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、並びに薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。

また、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を表すことも意図されている。

式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。様々な同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた化合物。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの代謝研究、反応速度論的研究、検出又はイメージング技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。重水素で標識化又は置換された本発明の治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有し得る。重水素のような重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆで標識化された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、下記のスキーム又は実施例及び調製に開示された方法を実施することにより、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善等のより高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。別途指定のない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」と特に指定されている場合、該位置はその天然存在度同位体組成で水素を有すると解される。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定された任意の原子は重水素を表すことを意味する。

エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ（（ＥＲ−ａ；ＮＲ３Ａ１））及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−ｂ；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限含む共通のモジュラー構造を共有している。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ＥＲの活性は、１７−ｂ−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。

ＥＲ−ａ（アルファ）遺伝子は、６ｑ２５．１にあり、５９５ ＡＡタンパク質をコード化する。ＥＲ−ｂ遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０ ＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは複数のアイソフォームを生じさせ得る。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣとＥのドメインを結合するヒンジ（Ｄ）ドメイン及びＣ−末端拡張部（Ｆドメイン）を含む（Gronemeyer and Laudet;Protein Profile 2:1173-1308,1995）。ＥＲ−ａ及びＥＲ−ｂのＣとＥのドメインは完全に保存されているが（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は不十分である（３０％未満のアミノ酸同一性）。両方の受容体は、女性の生殖器系の調節及び発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系及び骨代謝でも様々な役割を果たす。

ステロイド性ホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋め込まれている。結合の際、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部になる。結果として、ほとんどのステロイド性ホルモン受容体は、ホルモン非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためには、Ｈｓｐ９０のようなシャペロンからの補助が必要である。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これらの受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始し、この変化が、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変え、これらの受容体を核に移動させ、ＤＮＡを結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用は、ホルモン結合に必要ではなく、細胞状況次第でａｐｏ−ＥＲは細胞質でも核でもあり得る。生物物理学研究は、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合の方が受容体の安定性に寄与することを示している（Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001）。

ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典的経路）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに直接結合することによって、又はタンパク質−タンパク質相互作用（非古典的経路）を介して間接的に結合することによって、ＤＮＡと相互作用することができる（Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009）。非古典的経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−Ｂを含む他の転写因子につながれていることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するＥＲの能力において、重大な役割を果たしているように思われる。

両方のタイプのＥＲ ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化又は抑制をもたらし得る（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000）。共調節因子の補充は、主に２つのタンパク質相互作用表面であるＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ Ｅドメインにあり、その立体構造はリガンドによって直接調節される（Brzozowski et al., (1997) Nature 389: 753-758）。完全なアゴニストは、共活性因子の補充を促進すると思われるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促す。ＡＦ１を用いたタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって調節され得る（Ward and Weigel, (2009) Biofactors 35: 528-536）。関与するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を調節するように思われる。完全アゴニストは特定の立体構造においてＥＲを停止させるように思われるが、弱いアゴニストは、種々の立体構造間でＥＲを平衡に維持する傾向にあり、それにより共調節因子レパートリーにおける細胞依存的な差がＥＲの活性を細胞依存的な様式でモジュレートすることを可能にしている（Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＤＮＡとＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲのデグラデーションを含む（Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドによるＥＲのデグラデーションは、エストロゲン感受性及び／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性がある疾患又は状態に魅力的な治療戦略を提供する。ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵及び子宮内膜の肥厚を含む女性の生殖器官の発生及び維持に重要である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がん等においても一定の役割を果たしている。乳がんの７０％がＥＲ−ａを発現し（ＥＲ−ａ性）、成長及び生存に関してエストロゲンに依存する。卵巣がん及び子宮内膜がんなどの他のがんも、成長と生存に関してＥＲ−ａシグナル伝達に依存すると考えられている。ＥＲ−ａアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の女性において早期及び進行性のＥＲ−ａ陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（フェソロデックス^ＴＭ）は、タモキシフェンでの治療にも関わらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される（Howell A . (2006) Endocr Relat Cancer; 13 :689-706；米国特許第６７７４１２２号；米国特許第７４５６１６０号；米国特許第８３２９６８０号；米国特許第８４６６１３９号）。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成をブロックし、それによりがんにおけるＥＲ依存的な成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳がんは、場合によっては、例えばアントラサイクリン、プラチン、タキサン等の様々な化学療法剤を用いて治療される。いくつかの場合において、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｃｏｒｐ．）で治療される。この一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的治療にも関わらず、ＥＲ−ａ陽性の乳房を有する多くの女性が進行性の転移性疾患を発症し、新しい治療を必要としている。重要なことに、既存の抗ホルモン療法及びその他の療法で進行するＥＲ陽性腫瘍のほとんどは、成長及び生存に関してＥＲ−ａに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する新規のＥＲ−ａ標的薬剤が必要とされている。一態様において、本明細書に記載されるものは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載のＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて本明細書に記載の化合物は、定常状態でのＥＲａ−レベルの減少（すなわちＥＲデグラデーションをもたらし、エストロゲン感受性の疾患若しくは状態及び／又は抗ホルモン療法に対して耐性を生じた疾患若しくは状態の治療において有用である。

大部分の乳がん患者は、エストロゲン合成をブロックする薬剤（例えばアロマターゼ阻害剤；ＡＩ）か、又は競合するＥＲ結合を介してエストラジオールの作用に拮抗する薬剤（例えばタモキシフェン）で治療される（Puhalla S, et al Mol Oncol 2012; 6(2):222-236）。疾患の様々な段階におけるこれらの薬剤の治療上の有用性は文書で十分に裏付けられているにもかかわらず、多くのＥＲ＋乳がんが再発し、患者は最終的に死亡する。近年、次世代全ゲノム及び標的配列決定により、内分泌療法（大部分はアロマターゼ阻害剤）に進んだ進行性乳がんを有する患者由来の腫瘍の最大２０％において、ＥＳＲ１（エストロゲン受容体α遺伝子）突然変異が確認された（Li S, et al. Cell Rep (2013); 4(6): 1116-1130 ; Merenbakh-Lamin K, et al. Cancer Res (2013); 73(23): 6856-6864 ; Robinson DR, et al. Nat Genet (2013); 45(12): 1446-1451 ; Toy W, et al. Nat Genet (2013); 45(12): 1439-1445; Jeselsohn R, et al. Clin Cancer Res (2014); 20: 1757-1767）。このようなリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）突然変異は、それらをリガンド非依存性にし、それゆえ低エストラジオールの状況で活性にさせるａｐｏ−受容体の高い基礎活性を付与する。ＥＳＲ１突然変異腫瘍を抱える患者のサブセットを含めたＡＩ又はタモキシフェン治療後の進行性疾患の状況において、強力な活性によりＥＲシグナル伝達を標的とする療法が必要である。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示の式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＥＳＲ１遺伝子に変異を有することを特徴とする患者のホルモン耐性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がんを治療するための方法において使用される。いくつかの実施態様では、ＥＳＲ１遺伝子における突然変異は、配列番号２のアミノ酸位置６、１１８、２６９、３１１、３４１、３５０、３８０、３９２、３９４、４３３、４６３、５０３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８及び５５５の中から選択される位置にアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、突然変異は、Ｈ６Ｙ、Ｓ１１８Ｐ、Ｒ２６９Ｃ、Ｔ３１１Ｍ、Ｓ３４１Ｌ、Ａ３５０Ｅ、Ｅ３８０Ｑ、Ｖ３９２Ｉ、Ｒ３９４Ｈ、Ｓ４３３Ｐ、Ｓ４６３Ｐ、Ｒ５０３Ｗ、Ｖ５３４Ｅ、Ｐ５３５Ｈ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ及びＲ５５５Ｃの中から選択されるアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、患者は、ＥＳＲ１遺伝子に２つ以上の突然変異を有する。

乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−ａの中心的な役割を所与として、本明細書に開示の化合物は、単独で、又は乳がんにおけるその他の重要な経路をモジュレートし得る、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ ４／６、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的とするその他の薬剤（但しこれらに限定されない）と併用で、乳がんの治療に有用である。

乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−ａの中心的な役割を所与として、本明細書に開示の式Ｉの化合物は、単独で、又は乳がんを治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むその他の薬剤（但しこれらに限定されない）と併用で、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、限定されないが、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）のようなＰＩ３Ｋ阻害剤、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｃｏｒｐ．）、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、イクサベピロン及び本明細書に記載のその他のものを含む。

ＥＲ関連の疾患又は状態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）異常（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系異常（大動脈瘤、心筋梗塞の易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系異常（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、易感染性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝異常（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神障害（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）及び生殖障害（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連するＥＲ−ａ機能不全を含む。

いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がんである。いくつかの実施態様において、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン感受性がんである。いくつかの実施態様において、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様において、がんは、エストロゲン感受性がん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんは、ホルモン感受性がん又は抗ホルモン治療に耐性のあるホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１の薬剤での治療を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、抗エストロゲン療法後の疾患進行を有する閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療するために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の乳又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は乳がんである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか；エストロゲン受容体アンタゴニストであるか；最小限若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか；又はそれらの組み合せである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を用いる治療の方法は、哺乳動物に放射線療法を施与することを含む治療レジメンを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を用いる治療の方法は、手術の前又は後に化合物を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を用いる治療の方法は、少なくとも１の追加の抗がん剤を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも１の抗がん剤でのがんの治療を受けている哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。一実施態様において、がんは、ホルモン抵抗性がんである。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療又は予防において使用される。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の癌性疾患又は状態である。いくつかのその他実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非癌性疾患又は状態である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、平滑筋腫は子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮筋腫の治療に使用される。

本発明の別の実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、ＥＲ関連疾患又は障害の治療における使用のための、本明細書に開示の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、ＥＲ関連疾患又は障害の治療における使用のための、本明細書に開示の化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、ＥＲ関連疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、本明細書に開示の化合物の使用に関する。

テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル化合物
本発明は、式Ｉａ−Ｉｆを含む式Ｉのテトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル化合物及びその医薬製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）によってモジュレートされる疾患、状態及び／又は障害の治療において有用である可能性がある。

式Ｉの化合物は、以下の構造：
Ｉ
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩[上式中、
Ｙ^１は、ＣＲ^ｂ又はＮであり；
Ｙ^２は、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−又はＮＲ^ａであり；
Ｙ^３は、ＮＲ^ａ又はＣ（Ｒ^ｂ）_２であり；
ここで、Ｙ^１、Ｙ^２及びＹ^３のうちの１つがＮ又はＮＲ^ａであり；
Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３及びＳＯ_２ＣＨ_３から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_２-Ｃ_８アルケニル、プロパルギル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３−Ｃ_６ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ_３及びＳＯ_２ＣＨ_３から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ、-Ｏ（Ｃ_１-Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_２-Ｃ_８アルケニル、プロパルギル、-（Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル）-（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３−Ｃ_６ヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ^ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３及びＳＯ_２ＣＨ_３から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、アリル、プロパルギルから選択され；
Ｚ^１は、ＣＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（Ｏ）及び結合から選択され；
Ｃｙは、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールジイル、Ｃ_３−Ｃ_１２カルボシクリルジイル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリルジイル及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールジイルから選択され；
Ｚ^２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル、Ｃ_１-Ｃ_６フルオロアルキルジイル、Ｏ-（Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル）、Ｏ-（Ｃ_１-Ｃ_６フルオロアルキルジイル）、Ｃ（Ｏ）及び結合から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＮＨ_２、-ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、-ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、-ＣＨ_２ＣＮ、-ＣＯ_２Ｈ、-ＣＯＣＨ_３、-ＣＯ_２ＣＨ_３、-ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、-ＣＯＮＨ_２、-ＣＯＮＨＣＨ_３、-ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-ＮＨ_２、-ＮＨＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＮＨＣＯＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-ＮＯ_２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＳＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され；
Ｒ^５は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ_１-Ｃ_９アルキル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_９複素環、Ｃ_６−Ｃ_９アリール、Ｃ_６−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａのうちの１以上の置換基で任意選択的に置換されているＨ、Ｃ_１-Ｃ_９アルキル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_９複素環、Ｃ_６−Ｃ_９アリール、Ｃ_６−Ｃ_９ヘテロアリール、-（Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル）-（Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル）、-（Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル）-（Ｃ_３−Ｃ_９複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａから選択され；
Ｒ^６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＮＨ_２、-ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、-ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、-ＣＨ_２ＣＮ、-ＣＯ_２Ｈ、-ＣＯＣＨ_３、-ＣＯ_２ＣＨ_３、-ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、-ＣＯＮＨ_２、-ＣＯＮＨＣＨ_３、-ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-ＮＨ_２、-ＮＨＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＮＨＣＯＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-ＮＯ_２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＳＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ_２、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、-ＣＨ_２ＣＮ、-ＣＨ_２ＮＨ_２、-ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、-ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＣＯ_２Ｈ、-ＣＯＣＨ_３、-ＣＯ_２ＣＨ_３、-ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、-ＣＯＮＨ_２、-ＣＯＮＨＣＨ_３、-ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-ＮＨ_２、-ＮＨＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＮＨＣＯＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-ＮＯ_２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＳＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されている]
を有する。

式Ｉａ−ｋの化合物は、以下の構造：
Ｉａ；
Ｉｂ；
[上式中、Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＮＨ_２、-ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、-ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、-ＣＨ_２ＣＮ、-ＣＯ_２Ｈ、-ＣＯＣＨ_３、-ＣＯ_２ＣＨ_３、-ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、-ＣＯＮＨ_２、-ＣＯＮＨＣＨ_３、-ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-ＮＨ_２、-ＮＨＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＮＨＣＯＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-ＮＯ_２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＳＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、-Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノであり；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される]；
Ｉｃ；
Ｉｄ；
Ｉｅ；
Ｉｆ
［上式中、Ｒ^８は、Ｈ又は-ＣＨ_３である］；
Ｉｇ；
Ｉｈ；
Ｉｉ；
Ｉｊ；及び
Ｉｋ
を有する。

式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ^１がＣＲ^ｂであり、Ｙ^３がＮＲ^ａであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ^１がＮであり、Ｙ^３がＣ（Ｒ^ｂ）_２であるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ^２が−（ＣＨ_２）−であるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ^２が−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ^ｃがＨであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、ＣｙがＣ_６-Ｃ_２０アリールジイルであり、Ｃ_６-Ｃ_２０アリールジイルがフェニルジイルであり、フェニルジイルが１以上のＦで置換されているものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ^１及びＲ^２がＨであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４が-ＣＨ_３であるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ^５がＣ_１-Ｃ_６フルオロアルキルであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、ｍが０であるものを含む。

本発明はまた、式ＸＩａを含む式ＸＩのテトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル化合物及びその医薬製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）によってモジュレートされる疾患、状態及び／又は障害の治療において有用である可能性がある。

いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下の式（ＸＩ）：
式（ＸＩ）；
［上式中：
Ｚ^１及びＺ^２は、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合から独立に選択され；
Ｃｙは、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、Ｃ_３−Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル又はＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールであり；
Ｘは、−（ＣＨ_２）−又は−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、-ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
各Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル−ＯＨ、−ＯＣ_２−Ｃ_６アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８フルオロカルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１及び−ＳＯ_２ＮＨＲ^１２から独立に選択され；
Ｒ^４ 及びＲ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８フルオロカルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２から各々独立に選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８フルオロカルボシクリル、Ｃ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_１０ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_８カルボシクリル−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８フルオロカルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１２、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_１０ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^１３及び各Ｒ^１４は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され；
ｍは、０、１、２又は３である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。

いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）：
式（ＸＩａ）；
［上式中、Ｒ^２ａは、独立にＨ又はＦであり、ｎは、０、１又は２であり、Ｒ^４及びＲ^５は、独立にＨ又はメチルである］
の構造を有する。

いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が結合である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が−（ＣＨ_２）−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^２が結合である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^２が−Ｏ−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^２が−（ＣＨ_２）−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^２が−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、ＣｙがＣ_６−Ｃ_２０アリールである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがフェニルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、ＣｙがＣ_３−Ｃ_１２カルボシクリルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがシクロヘキシルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、ＣｙがＣ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがピラジニルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがピペリジニルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、ＣｙがＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがチアゾリルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがオキサゾリルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｃｙがピリジルである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ^１がＨである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ^１が−ＣＨ_３である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｘが−（ＣＨ_２）−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｘが−（ＣＨ_２）−であり、Ｒ^１がＨである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｘが−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−である。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｘが−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であり、Ｒ^１がＨである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｘが−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である。

いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が結合であり、Ｚ^２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ_２）−であり、Ｒ^１がＨである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が結合であり、Ｚ^２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であり、Ｒ^１がＨである。いくつかの実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、Ｚ^１が結合であり、Ｚ^２が−Ｏ−であり、Ｃｙがフェニルであり、Ｘが−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である。

生物学的評価
式Ｉの化合物の酵素活性（又は他の生物活性）の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を決定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度又は「ＩＣ_５０」である。ＩＣ_５０値の決定は、当該技術分野で周知の従来の手法を用いて達成することができる。一般に、ＩＣ_５０は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。次いで、使用した阻害剤濃度に対して、酵素活性の実験的に得られた値をプロットする。（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ_５０値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、いくつかの状況では、９０％阻害濃度すなわちＩＣ_９０などを確立することが望ましい場合がある。

式Ｉの化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づく、培養物中の生細胞数を決定する均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルフォーマットでの使用を想定して設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに最適である。均一アッセイの手順では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティング工程は、必要ない。該系は、試薬及び混合物の添加後１０分以内に、３８４ウェルフォーマットで１ウェルあたりわずか１５個の細胞しか検出しない。

表１及び２中のすべての例示的な式Ｉの化合物を作製し、親イオンの検出を伴うＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋（液体クロマトグラフィー質量分析）により特徴付けた。表１及び２中のすべての例示的な式Ｉの化合物を、実施例９０１−９０７のアッセイ、プロトコール及び手順に従ってＥＲａ（エストロゲン受容体アルファ）への結合及び生物活性について試験した。表１のＥＲアルファＭＣＦ７ ＨＣＳ Ｓ_ｉｎｆ（％）値は、実施例９０１の乳がん細胞ＥＲａ高含量蛍光イメージングデグラデーションアッセイ（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ＥＲａ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）により測定した。表１及び２中のＥＲアルファＭＣＦ７ ＨＣＳ ＥＣ_５０（μＭ）値は、実施例９０２及び９０３に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにより測定した。実施例９０６及び９０７のラット子宮湿重量アッセイは、天然のＥＲリガンドエストラジオールと競合しながら（すなわちアンタゴニストモード）、ＥＲ応答性組織（未成熟ラットの子宮）において化合物のアンタゴニスト活性の迅速な決定を可能にする（Ashby, J.; et al (1997) Regulatory toxicology and pharmacology : RTP, 25 (3):226-31）。表１及び２中の例示的な式Ｉの化合物は、以下の構造、対応する名称（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、バージョン１２．０．２、マサチューセッツ州ケンブリッジのＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）及び生物活性を有する。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。

式（Ｉ）の化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路により投与され得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与により投与され得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤ト等として製剤化され得る。化合物が非経口で投与される場合、それは、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル及び単位用量の注射可能な形態で製剤化され得る。

ヒト患者を治療するための用量は、式Ｉの化合物が約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。典型的な用量は、該化合物が約１００ｍｇから約３００ｍｇである。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、排泄を含む薬物動態及び薬力学的特性に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はより頻繁に投与され得る。さらに、毒性ｊ係数が投薬投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル又は錠剤は、毎日又はより少ない頻度で指定された期間にわたり摂取され得る。前記レジメンは、いくつかの治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。

式Ｉの化合物による治療の方法
本発明の式Ｉの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害のような、ＵＳＰ７に関連する異常な細胞増殖、機能又は行動に起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用であり、したがってそのような患者への上に記載の本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。がんに罹患しているヒト又は動物の患者もまた、それらへの上に記載の本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。

本発明の方法はまた、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓癌、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することを含む。

薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のための、本発明の式（Ｉ）の化合物を使用するためには、通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、哺乳動物に投与することが安全であると当業者によって認定されている（ＧＲＡＳ；安全食品認定）溶媒に基づいて通常選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品（すなわち医薬）の製造を補助するための１以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及びその他既知の添加剤も含み得る。

これらの製剤は、通常の溶解及び混合手法を用い調製することができる。例えば、バルク原薬（すなわち本発明の化合物又は安定化形態の化合物（例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）は、１以上の上記賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は通常、容易に制御できる用量の薬物を提供するために医薬剤形に製剤化され、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にしている。

適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、流通用の物品は、適切な形態でその中に薬学的製剤を配置した容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への無分別な接近を阻止するために、不正開封防止装置を含んでもよい。加えて、容器には、容器の内容物を記したラベルを配してもよい。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでもよい。

本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプのために調製され得る。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed．）と任意選択的に混合されてもよい。製剤化は、常温で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体（すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体）と混合することにより行われる。製剤のｐＨは主に、化合物の具体的な用途及び濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲である。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤化が、適切な実施態様である。

化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存可能である。

本発明の薬学的製剤は、ある一定の様式で、すなわち適性診療規範（good medical practice）に則った量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、投薬され、投与されることとする。この文脈において考慮すべき因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮事項によって決まることとし、過剰増殖性障害を寛解させ、又は治療するために必要な最小量である。

一般命題として、非経口的に投与される阻害剤の１回あたりの初期薬学的有効量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、つまり１日あたり約０．１から２０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲でり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は約０．３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。

許容される担体、希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属複合体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；及び／又はＴＷＥＥＮ^ＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭ若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性医薬成分は、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中で、又はマクロエマルション中で、例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入されてもよい。これらの技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編．（１９８０）に開示されている。

式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ?グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン?酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ^ＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。

製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州イーストンのＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）に広く記載されている。このような方法には、活性成分と、１以上の補助成分を構成する担体とを会合させる工程が含まれる。製剤は通常、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。

経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、各々が所定量の式Ｉの化合物を含有する丸薬、カプセル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製されてもよい。圧縮製剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択的に混合された易流動性形態（粉末又は顆粒など）の活性成分を適切な機械で圧縮することによリ、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより、製造することができる。錠剤は、任意選択的にコーディングされ、又は刻み目を付けられてもよく、また活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション剤、硬又は軟カプセル剤（例えばゼラチンカプセル剤、シロップ又はエリキシル剤）を経口使用向けに調製してもよい。経口使用が意図される式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口あたりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む１以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。このような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を、単独で又はワックスと共に用いてもよい。

眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療の場合、製剤は、好ましくは、活性成分を例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で含有する局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）のような２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール）並びにそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を望ましくは含む。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、周知の方法で周知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤のみを含むことができるが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪若しくは油の混合物又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤の有無に関わらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは油及び脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートといった１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンといった１種以上の甘味剤も含有し得る。

式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液のような滅菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、従来技術に従い、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含め、任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に同様に使用することができる。

単一の投与剤形を作るために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、組成物全体の約５から約９５％（重量：重量）の範囲で変化し得る適切かつ都合のよい量の担体材料と配合された、およそ１から１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な量の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットルあたり約３から５００μｇの活性成分を含有し得る。

非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁剤を含む。

眼への局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分に対する水性溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁している点眼剤も挙げられる。活性成分は、好ましくは、約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。

口内局所投与に適した製剤としては、風味付けした基剤（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。

肺内投与又は鼻内投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等、ミクロン単位で０．１から５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、鼻腔を介した急速吸入によって、又は口腔を介した吸入によって投与され、肺胞嚢に達する。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、後述の障害の治療又は予防において従来使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達することができる。

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該技術分野において知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤又はスプレー剤として提供されてもよい。

製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、注射用の滅菌液体担体（例えば水）を使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液及び懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤の前述の種類から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述のように日用量又は単位日副用量（unit daily sub-dose）又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。

本発明は、上記のような少なくとも１の活性成分を、獣医学用担体と共に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、前記組成物を投与する目的に有用な物質であって、そうでなくても不活性であるか又は獣医学分野において許容される、かつ、活性成分と相溶性の固体、液体又は気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口で、又は任意の他の所望の経路を経由して投与され得る。

併用療法
式Ｉの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害（例えばがん）などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、組み合わせ医薬製剤中で、又は併用療法の投与レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性の特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えばがん）を治療するのに有用な、追加の第二の治療用化合物と組み合わされる。追加の治療剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤であり得る。第二の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Ｉの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて、好適に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わされる。

併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、その組合せは、２回以上の投与で投与され得る。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは両方の（又はすべての）活性剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間がある。

上記共投与剤の適切な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の治療剤又は治療との複合作用（相乗作用）により減じられる可能性がある。

併用療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」であること、すなわち活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が化合物を別々に使用することにより得られる効果の和を上回ることを証明することができる。相乗効果は、活性成分が（１）共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）され、組み合された単位用量製剤として同時に投与又は送達されるか；（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達される；又は（３）他の何らかのレジメンによって送達される場合に達成され得る。交互療法（alternation therapy）で送達される場合、化合物が、例えば別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬若しくはカプセル剤、又は別々の注入によって逐次的に投与又は送達される場合も、相乗効果が得られる可能性がある。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量は逐次的に、すなわち連続して投与されるが、併用療法では、２つ以上の活性成分が一緒に投与される。

治療の特定の実施態様では、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載されるような他の治療剤、ホルモン又は抗体剤と組み合わせてもよく、同様に外科療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１の式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与と、少なくとも１の他のがん治療方法の使用とを含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な治療剤の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択されることになる。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法又はそれらの任意の組み合せと組み合わせて使用される。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される。

いくつかの実施態様において、式Ｉ）（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はそれらの組み合せと組み合わせて使用される。

ホルモンブロック療法は、エストロゲンの生成をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様において、ホルモンブロック療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／アロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばＩＣＩ−１８２、７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、そのようなエキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（ＬＥＥ０１１）又はＬＹ２８３５１９である。いくつかの実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＬＥＥ０１１である。いくつかの実施態様において、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）は、１日あたり約１０ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１は、１日あたり約４００ｍｇ、１日あたり約５００ｍｇ又は１日あたり約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１の１日量は、経口投与される。いくつかの実施態様において、ＬＥＥ０１１の１日量は、１日１回、３週間経口投与され、その後リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）が投与されない休薬期間が１週間続く。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＧＤＣ００３２（タセリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８（イパタセルチブ）、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ）、ＧＤＣ０９４１（ピクチリシブ）、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１（イデラリシブ）、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４又はＣＵＤＣ−９０７である。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムスである。いくつかの実施態様において、エベロリムスは、１日あたり約１ｍｇから１日あたり約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エベロリムスは、１日あたり約２．５ｍｇ、１日あたり約５ｍｇ又は１日あたり約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エベロリムスの１日量は、１日１回投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）である。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）は、１日あたり約５ｍｇから１日あたり約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日あたり約５０ｍｇから１日あたり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日あたり約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＫＭ１２０の１日量は、１日１回投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＢＹＬ７１９である。いくつかの実施態様において、ＢＹＬ７１９は、１日あたり約２５ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＹＬ７１９は、１日あたり約２５０ｍｇ又は１日あたり約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、ＢＹＬ７１９の１日量は、１日１回投与される。

式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載の式Ｉの生体内代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な一定時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。

代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに検出可能な（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量で非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置して尿、血液又はその他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、ｉｎ ｖｉｖｏで他に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。

製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む容器を備える。キットは、容器に貼付されたか又は容器に付属のラベル又は添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は注意事項についての情報を含む、治療製品の商品パッケージに通例含まれる説明書をいうのに使用される。好適な容器は、例えば瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、状態を治療するのに有効な式Ｉの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい）。組成物中の少なくとも１の活性剤が、式Ｉの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択された状態を治療するために使用されることを示す。さらに、ラベル又は添付文書には、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象等の障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書に、式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、異常な細胞増殖に起因する障害を治療することができることを示す。ラベル又は添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するのに使用され得ることを示してもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第二の容器をさらに備え得る。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。

キットは、式Ｉの化合物及び（存在する場合には）第二の薬学的製剤の投与のための指示書をさらに備え得る。例えば、キットが式Ｉの化合物及び第二の薬学的製剤を含む第一の組成物を備える場合、キットは、第一及び第二の薬学的組成物を必要とする患者に同時、逐次又は個別投与するための指示書をさらに備え得る。

別の実施態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤のような式Ｉの化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図された使用の順序で配された投与量を記したカードを含むことができる。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位投与剤形を包装するために広く使用されている。必要であれば、記憶の助けとなるものを、例えば数字、文字若しくは他のマーキングの形態で、又は用量を投与することができる治療スケジュール中の日にちを示すカレンダー挿入物と共に提供することができる。

一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物を中に収容する第一の容器；及び任意選択的に（ｂ）第二の薬学的製剤を中に収容する第二の容器を備えてもよく、ここで第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。代替的に、又は追加的に、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第三の容器をさらに備え得る。キットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。

キットが式Ｉの組成物及び第二の治療剤を含む特定の他の実施態様において、キットは、例えば別々の瓶又は別々のホイル小包のような、個々の組成物を収容するための容器を含むことができるが、個々の組成物もまた、分かれていない一つの容器の中に収容されていてもよい。一般的に、キットは、個々の成分を投与するための指示書を含む。当該キット形態は、個々の成分を異なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、又は組合せの個々の成分の滴定が処方する医師により望まれる場合、特に有利である。

式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学の技術分野で周知のものと類似の過程、及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｒｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７、例えば第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）（それぞれ出典明示により援用される）に記載されている他の複素環についてのものと類似の過程を含む合成経路によって、合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。

式Ｉの化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）、並びに必要な試薬及び中間体は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びそれらの後続版に記載されているものが挙げられる。

式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２、例えば５から１０００の化合物若しくは１０から１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス（split and mix）」法によって、又は溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いたマルチプルパラレル合成によって、当業者に既知の手法により調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。

実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を用いて式Ｉの化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が図及び実施例に示され、議論されているが、種々の誘導体及び／又は反応条件をもたらすために他の出発物質及び試薬で容易に代用され得る。加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示に照らしてさらに修飾することができる。

式Ｉの化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（remote functionality）（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。

式Ｉの化合物を調製する方法では、反応生成物を互いから及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び／又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模な分析；疑似移動床（ＳＭＢ）、分取薄又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む任意の数の方法を含み得る。

別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物等に結合するか又はそれらを他の分離可能な状態にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。そのような試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒体等を含む。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬（例えば抗体）、結合タンパク質、選択的キレート（例えばクラウンエーテル）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であり得る。適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性によって決まる。

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。

その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的分離を含む任意の適切な方法により分離及び単離することができる。「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。

方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、ａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離するよう誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルなカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。

別法として、方法（２）により、分割されるべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対を形成する（E.and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることによって形成することができ、次いで、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度の決定方法は、例えば（−）クロロギ酸メンチルなどのメンチルエステル（塩基の存在下）、又はラセミ混合物のＭｏｓｈｅｒエステル、ａ−メトキシ−ａ−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III.Chem., (1982) 47:4165）のようなキラルエステルを作製すること、及び２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在に関して^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離し、単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離することができる（「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光及び円二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法により識別することができる。

式Ｉの化合物は、スキーム１−７の一般的手順によって調製することができる。
スキーム１：
スキーム１は、パラ−ヒドロキシベンズアルデヒド 中間体１をｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレートと反応させて、例示的なｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ホルミルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート 中間体２を得ることを示す。例示的中間体１は、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドである。二環式アミン３での２の環化により、三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル アゼチジン 中間体４が得られる。４の酸脱保護及び５のアルキル化により、三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル アゼチジン６が得られる。
スキーム２：
スキーム２は、パラ−ヨードベンズアルデヒド 中間体７、例えば２，６−ジフルオロ−４−−ヨードベンズアルデヒドを二環式アミン３で環化して、三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル ヨードフェニル 中間体８を得ることを示す。８とアルコール９の反応により、三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル 中間体１０が得られる。
スキーム３：
スキーム３は、アミン１１とアルキル化試薬との反応を示し、脱離基はヨウ化物又は臭化物又はトリフラートであり、中間体１２がもたらされることを示す。別法として、アミン１１は、アルデヒド又はケトンと反応して、還元的アミノ化反応によって中間体１２を得ることもできる。中間体１２をアルデヒドと縮合させ、次いで中間体１３を生成させた。次いで、ＣｙのＸ^１基上のヨウ化物又は臭化物を、Ｐｄ又はＣｕ触媒Ｕｌｌｍａｎ又はＢｕｃｈｗａｌｄ又はＨｅｃｋ反応によりアルコール又はアミン又は硫化物又はオレフィンとカップリングさせて、標的１４を得ることができた。別法として、基Ｃｙ上の保護されたフェノール（ＯＰ）を脱保護することができ、得られたフェノールを光延反応によってアルコールとさらにカップリングさせることができた。別法として、フェノールをヨウ化物又は臭化物又は塩化物又はトリフラート又はメシレートでアルキル化し、三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル 中間体１４を得ることもできた。
スキーム４：
スキーム４は、アルデヒドを用いたアミン１１のピクテ・スペングラー環化がＸ^１がヨウ化物又は臭化物である中間体１５をもたらすことを示す。アミン１５と酸塩化物との反応は、アミド１６を生成する。次いで、Ｃｙ上のヨウ化物又は臭化物Ｘ^１基を、Ｐｄ又はＣｕ触媒Ｕｌｌｍａｎ又はＢｕｃｈｗａｌｄ又はＨｅｃｋ反応によりアルコール又はアミン又は硫化物又はオレフィンとカップリングさせて、中間体１７を得ることができた。別法として、１６の基Ｃｙ上の保護されたフェノール（ＯＰ）を脱保護することができ、得られたフェノールを光延反応によってアルコールとさらにカップリングさせ、１７を得ることができた。別法として、フェノール（ＯＨ）をヨウ化物、臭化物、塩化物、トリフラート又はメシレートでアルキル化し、三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル アミド 中間体１７を得ることもできる。
スキーム５：
スキーム５は、アミン１５が塩化スルホニルと反応してスルホンアミド １８を得ることができ、これをＰｄ又はＣｕ触媒Ｕｌｌｍａｎ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨｅｃｋ反応によって、又は光延若しくはアルキル化反応によって三環式、テトラヒドロ−ピリド［３，４ｂ］インドール−１−イル スルホンアミド 中間体１９に変換することができることを示す。
スキーム６：
スキーム６は、アミン１５がアルキル化剤（Ｒ^５−Ｘ）と反応して、中間体１３を得ることができることを示す。別法として、アミン１５は、アルデヒド又はケトン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応して、中間体１３を得ることができる。
スキーム７：
スキーム７は、トリプタミン２３の一般的な合成経路を示す。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件下で、置換インドール２０をアルデヒド２１に変換する。アルデヒド２１とニトロエタンとのアルドール反応により、化合物２２が得られる。水素化アルミニウムリチウムで２２を還元した後、トリプタミン２３が得られる。

実施例１０１ （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０１
工程１： ３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０１ｃ
アルゴン下、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド １０１ａ（ＣＡＳ番号：５３２９６７−２１−８、６００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン １０１ｂ（ＣＡＳ番号：２５４４５４−５４−１、２．６８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波加熱下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、濾過により固体を除去し、濾過ケーキをトルエンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＭＮ珪藻土（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ）に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から３０％）で精製し、１０１ｃを黄色油状物として得た（１．１０ｇ、９３％）。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): d10.20 (s, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 1.1, 6.4, 9.8 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

工程２： （２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン １０１ｄ
化合物１０１ｄは、国際公開第２０１４／１９１７２６号７８頁に従って調製された。

工程３： ３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０１ｅ
アルゴン下、国際公開第２０１４／１９１７２６号７８頁に従って調製された（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン １０１ｄ（５４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０１ｃ（８１８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２４９μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管中、８０℃で４時間加熱して光から保護した。反応混合物を室温（ＲＴ）に冷まし、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＭＮ珪藻土に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から２０％）で精製し、１０１ｅをオフホワイト固体として得た（１．１０ｇ、９０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.28 - 6.21 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 15.1, 20.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 14.9, 24.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 - 1.08 (m, 9H); LCMS: 544.5 [M+H]⁺.

工程４： （１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン １０１ｆ
アルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０１ｅ（８４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＴＦＡ（１．７５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温で３時間撹拌し、光から保護した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジ（移動相：ジクロロメタン／メタノール １：１、次にメタノール中２Ｎのアンモニア）を用いて精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、１０１ｆをオフホワイト固体（５４ｍｇ、８％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.30 - 6.22 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.1, 19.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 15.1, 25.2 Hz, 1H), 1.82 (br. s, 1H), 1.27 - 1.07 (m, 9H); LCMS: 442.5 [M-H]^-.

工程５： アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に（１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン １０１ｆ（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む混合物に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３５２−９１−０）及びエチルジイソプロピルアミン（１２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、光から保護した。その反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配０％から５％）、次いでＣ１８カートリッジ（アセトニトリル、水、ギ酸）を用いて精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、１０１を黄色固体（２７ｍｇ、８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d11.12 (br s., 1H), 8.27 (s, 1.3H, formic acid), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.31 - 6.25 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 4.8, 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 15.0, 20.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 15.0, 24.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 9H); LCMS: 504.3 [M+H]⁺.

実施例１０２ （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０２
工程１： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン １０２ｂ
アルゴン下、国際公開第２０１４／１９１７２６号７８頁に従って調製された（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン １０１ｄ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１７０μＬ）溶液に、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド １０２ａ（ＣＡＳ番号：１１６０５７３−１０−３、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（２３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉管中、８０℃で撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（移動相：ジクロロメタン／メタノール ９：１、次にメタノール中２Ｎのアンモニア）で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から３０％）で精製し、１０２ｂを黄色固体（８９ｍｇ、８９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.06 (ddd, J = 1.5, 4.9, 15.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.2, 21.5 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 1.5, 4.4, 15.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 24.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: 497.0 [M-H]^-.

工程２： ブチロニトリル（６００μＬ）中に（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン １０２ｂ（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノール １０２ｃ（国際公開第２０１３／０９０８３６号１２４頁に従い調製）（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：１４４３９８４−６９−７、国際公開第２０１３／０９０８３６号）、ヨウ化銅（６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含む混合物を、３回の真空／アルゴンサイクルで脱気した。反応混合出来を１３５℃で２４時間加熱し、室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈した。セライトを通す濾過によって反応混合物から固体を除去し、その固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を水（３回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：０−７％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。適切な画分を集め、エバポレートし、１０２を黄色固体（１７．２ｍｇ、２１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d10.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.06 - 2.66 (m, 6H), 2.59 - 2.53 (m, 2H, partially under DMSO-d6), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.25 - 1.09 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: 502.3 [M-H]^-.

実施例１０３ １−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン １０３
工程１： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０３ｂ
マイクロ波バイアルに、（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン１０３ａ（７１０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１．１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．６ｍＬ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中、１３０℃まで１時間加熱し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１０３ｂ（４５０ｍｇ、２９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, シ゛ュウテロクロロホル-d): δ 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.45 (dq, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 15.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 15.5, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

工程２： １−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン １０３ｃ
丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、（１Ｒ、３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０３ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いて重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（０．８ｍＬ）を添加した。２−メチルプロパノイルクロリド（３１ｍｇ、０．２９４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃まで１時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン （ヒューニッヒ塩基、０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ−ＭＳにより出発物質が消費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１０３ｃ（５１ｍｇ、８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.74 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dddd, J = 26.4, 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 14.9, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 6H).

工程３： ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン １０３ｃ（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いて２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール１０２ｃ（国際公開第２０１３／０９０８３６号１２４頁に従って調製）（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、ブチロニトリル（０．７ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を一晩１３５℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１０３（１６ｍｇ、３１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.48 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 6.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS: 500.3 [M+H]⁺

実施例１０４ １−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン １０４
工程１： １−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オン １０４ａ
丸底フラスコに、（１Ｒ、３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１０３ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて２−フルオロ−２−メチル−プロパノイルクロライド（対応する酸と塩化オキサリルとの反応から調製した、１ＭのＣＨＣｌ_３（０．５９ｍＬ）溶液）、重炭酸ナトリウム（９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（１．６ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を４５℃まで１時間加熱し、次いでヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳにより反応をモニターし、すべての出発物質が消費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した。反応を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、１０４ａ（９５ｍｇ、７９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.54 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.04 (ddd, J= 8.1, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J= 7.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.14 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 35.4, 21.8 Hz, 6H), 1.17 (dt, J = 3.1 Hz, 3H); LCMS: 513.0 [M+H]⁺.

工程２： ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オン １０４ａ（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、続いて２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びブチロニトリル（０．３７ｍＬ）を添加した。溶液を５分間脱気し、次いで１３５℃まで一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応をモニターし、すべての出発物質が消費されたことが示されたら、粗混合物を室温まで冷却し、せライト（登録商標）を通して濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃでさらに洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して１０４（９ｍｇ、３１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 350K): δ 10.69 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (dtd, J = 24.8, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (dd, J= 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 1.55 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS: 518.2 [M+H]⁺ _.

実施例１０５ （１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０５
工程１： ２−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェノキシ）エチル アセテート １０５ａ
アセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号：５３２９６７−２１−８、３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−エチルアセテート（ＣＡＳ番号：９２７−６８−４、０．２２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、８０℃で２４時間加熱した。２−ブロモ−エチルアセテートの一部（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をさらに加え、８０℃でさらに３０時間加熱を続けた。反応混合物を周囲温度まで冷ました。残留物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。水層をＥｔＯＡｃのさらに一部で抽出した。合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から３３％）で精製し、１０５ａを白色粉末（２１３ｍｇ、４５％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.20 (s, 1H), 6.51 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

工程２： ２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル アセテート １０５ｂ
アルゴン下、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン １０１ｄ（２１３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェノキシ）エチル アセテート １０５ａ（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、氷酢酸（０．１ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました。残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。水層をジクロロメタンのさらに一部で抽出した。合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から２０％）で精製し、１０５ｂを白色泡状物（２３２ｍｇ、８０％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2 H), 6.42 (dd, J = 13, 3 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (dd, J = 19, 15 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (dd, J = 25.0, 15.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

工程３： ２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エタノール １０５ｃ
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル アセテート １０５ｂ（３２０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（２／１、６ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で４分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１０５ｃを白色泡状物（２６４ｍｇ、９１％）として得た。LCMS 431.2 [M-H].

工程４： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−ブロモエトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０５ｄ
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エタノール １０５ｃ（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から２０％）で精製し、１０５ｄを白色泡状物（１４２ｍｇ、９５％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2 H), 6.42 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (dd, J = 19.4, 15.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (dd, J = 25.0, 15.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 12 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

工程５： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−ブロモエトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０５ｄ（６２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメチル）アゼチジン ヒドロクロリド（ＣＡＳ １３５４７９２−７６−９、２７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、次に４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷ました。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃのさらに一部で抽出した。合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配０％から２．５％）で精製し、１０５をオフホワイト固体（４０ｍｇ、６２％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2 H), 6.38 (dd, J = 13.3, 3 Hz, 2H), 6.17 - 5.76 (dt, J = 56.0, 5.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (dd, J = 25.6, 14.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 12 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS: 520.4 [M-H]^-.

化合物１０６−１２５を、本明細書に記載の手順で調製し、以下のＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋により特徴付けした。

実施例１２６ （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １２６
工程１： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−２−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（０．１５Ｍ、０．８ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニル クロリド（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、反応物を４５℃に加熱し、ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまでモニターした。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４０ｍｇ、６８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.43 (q, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LCMS: 503.0 [M+H]⁺.

工程２： ５ｍＬのバイアルに、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を５分間脱気し、次いで１３５℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳによって反応をモニターし、反応が完了したことが示されたら、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２６（６ｍｇ、収率１５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.74 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 3H).LCMS 508.2 [M-H].

実施例１４５ Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン １４５
工程１： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４９０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０−６％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色固体として標題化合物（８００ｍｇ、８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

工程２： ｔ−ブチル ３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ_２雰囲気下、トルエン（１０ｍＬ）中に（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（工程１より、８００．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６２．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５１１．０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（４５７．９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含む混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０−５％メタノール）で精製し、標題化合物（９００ｍｇ、９４％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

工程３： Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中にｔ−ブチル ３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程２より、０．９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含む混合物に、−２０^ｏＣのＴＦＡ（１．８ｍＬ、２４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）を反応混合物にゆっくり加え、次いで反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４，上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ、９５％）を褐色固体として得た。粗生成物は、さらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ中にＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（工程３より、７００．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１３．３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を含む混合物に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（２２３．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をカラム（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、さらに逆相クロマトグラフィー（水中、６６−９６％アセトニトリル／０．０５％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、１４５（２８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

実施例１５４ （Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール １５４
工程１： ジメチル ２−フルオロ−２−メチルマロネート
オーブン乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１．１５当量、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物 を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（６３ｍＬ）を加えた。この混合物に、ジメチル ２−メチルプロパンジオエート（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．０５当量、１９．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、固化させ、追加のＴＨＦ５０ｍＬを添加した。１．５時間後、反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製の白色固体を２００ｍＬのヘプタンに取り、超音波処理し、セライトで濾過した。次に、濾過した固体を３×２００ｍＬのヘプタンで洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、所望の粗生成物（３ｇ、収率５３％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.32 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

工程２： ２−フルオロ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
オーブン乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、ジメチル ２−フルオロ−２−メチル−プロパンジオエート（３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、次いで０℃に冷却した。次に、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７５当量、５０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間にわたり室温まで温めた。次いで、反応物を℃に再冷却し、水（２ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の添加によりクエンチした。スラリーを１５分間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（１．４ｇ、収率７１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.15 (d, 3H).

工程３： ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
オーブン乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（１．４７ｇ、１．２５当量、１３．６ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（１．１１ｇ、１．５当量、１６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１３６ｍＬ）．を添加した。反応物を一晩撹拌し、飽和．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、収率３３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 6H), 4.97 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 19.4, 1.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J= 18.5, 5.8, 1.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 21.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H).

工程４： ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート
オーブン乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６３ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２７ｇ、１．２当量、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を２時間撹拌し、続いて２ＮのＨＣｌで、次に飽和．ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機物を分離し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルプラグで濾過し、ＤＣＭで溶出した。次いで、濾液を濃縮乾固し、所望の粗生成物（１．８ｇ、収率１００％）を得、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 - 7.58 (m, 4H), 7.56 - 7.41 (m, 6H), 5.07 - 4.81 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 1.40 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H).

工程５： Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン
オーブン乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、１．５当量、４．６５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に置いた。次いで、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（１．９５ｇ、１．２５当量、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳが出発物質の消費を示したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率７７％）を得た。LCMS 503.3 [M-H]⁺.

工程６： ３−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−２−メチル−プロパン−１−アミン（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、次いでＴＨＦ（９．６ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１Ｍ ＴＨＦ溶液３ｍＬ）を添加した。ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ５×１００ｍＬ中２５％ＩＰＡで抽出した。次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中０−３０％２Ｎ ＮＨ_３／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（３３２ｍｇ、収率５３％）を得た。LCMS: 265.1 [M+H]⁺.

工程７： ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−３−［［（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］アミノ］−２−メチル−プロパン−１−オール（３３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（３７０ｍｇ、１．１当量、１．３８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５．５ｍＬ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、酢酸（２Ｍ）を添加した。次いで、反応物を９０℃まで４８時間加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃ（５ｘ１００ｍｌ）で勢いよく抽出した。次いで、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）での精製により、標題化合物（４７５ｍｇ、収率７４％）を得た。LCMS: 515.1 [M+H]⁺.

工程８： ２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（５１８ｍｇ、５当量、３．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（７４ｍｇ、０．５当量、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４４ｍｇ、６当量、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルに蓋をし、混合物を窒素雰囲気下に置いた。次いで、ブチロニトリル（５．２ｍＬ）を加え、混合物を１０分間脱気した。次いで、反応混合物を１３５℃まで１６時間加熱し、セライトで濾過し、キラル逆相ＨＰＬＣによって精製して、２つのジアステレオマーを得た。１５４は、２番目に溶出するジアステレオマー（９０ｍｇ、収率２２％）であった。１５４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dtd, J = 20.1, 7.2, 1.3 Hz, 2H), 6.72 - 6.55 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.0, 5.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 4H), 2.72 (dt, J = 13.0, 5.6 Hz, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 6H).２個のプロトンが水のピークにより不明瞭であった。キラルＳＦＣ：カラム ＯＸ ＵＰＣ２、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むイソクラティック２５％ＭｅＯＨ、２５分間。保持時間１．３５分。LCMS: 520.3 [M+H]⁺.

実施例１５５ （２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール １５５
実施例１５４の手順に従って、１５５は最初に溶出するジアステレオマー（１１０ｍｇ、収率２７％）であった。１５５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (dtd, J = 20.9, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (ddd, J = 18.2, 11.9, 5.7 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 20.4, 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.78 (m, 4H), 2.78 - 2.64 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.11 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H).２個のプロトンが水のピークにより不明瞭であった。キラルＳＦＣ：カラム ＯＸ ＵＰＣ２、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むイソクラティック２５％ ＭｅＯＨ、２５分間。保持時間０．５５分。LCMS: 520.2 [M+H]⁺.

実施例１７４ （１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール １７４
工程１： （Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン
１，４−ジオキサン（３．８２６１ｍＬ）中に（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１５１ｍｇ、０．６３１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（８９ｍｇ、収率６０．５％）を無色油状物として得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 257 [M+H⁺].

工程２： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
トルエン（１ｍＬ）中に（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（５４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で５時間加熱した。次いで、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得、精製せずに使用した。LCMS (ESI) m/z 507 [M+H⁺].

工程３： マイクロ波バイアルにブチロニトリル（１．４ｍＬ）中に（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（１０７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（８４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を含む混合物をＮ_２で５分間パージし、次いで密封し、１３５℃で２３時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して１７４（５１ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.61 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.97 (dt, J = 16.8, 7.9 Hz, 3H), 2.84 (ddd, J = 15.3, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 512 [M+H⁺].

実施例２８６ ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール ２８６
工程１： ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、氷浴上でＮａＨ（鉱油中６０％、７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＢＤＰＳＣｌ（４９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。次いで、反応混合物を２０℃まで加温し、３時間撹拌を続けた。反応混合物に水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテル）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率７２％）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.06 (s, 9H).

工程２： ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホネート
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール（工程１より、４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．３９ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（０．３８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を氷浴上で滴下した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％石油エーテル）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９１％）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.64 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 6H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H).

工程３： （Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン
ジオキサン（６０ｍＬ）中に［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］ トリフルオロメタンスルホネート（工程２より、８．３１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍＬ、３４．４４ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状物として標題化合物（７．６ｇ、８７％）を得た。LCMS: 507.2 [M+H]⁺.

工程４： （Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（工程３より、７．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で希釈した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状物として標題化合物（３．５ｇ、８７％）を得た。LCMS: 268.9 [M+H]⁺.

工程５： ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
トルエン（３０ｍＬ）中に（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（工程４より、２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１．２９ｍＬ、２２．３６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテル）により精製し、標題化合物（２．８ｇ、７３％）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

工程６： ｎ−ＰｒＣＮ（２０ｍＬ）中に３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（工程５より、１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（１．９３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を含む混合液をＮ_２雰囲気下、１３５℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル５０−８０％／ＮＨ_４ＯＨ０．０５％）で精製し、２８６（１７０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 3.02 - 2.60 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS 524.1 [M-H].

実施例３０３ （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシ−フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール ３０３
実施例３０５、３０３の手順に従い、調製した。LCMS: 494.2 [M+H]⁺.

実施例３０４ Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン ３０４
工程１： （Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１０．０ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１３．３ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．２ｇ、１７２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、へキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１４ｇ、９５．２％）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 (br. s., 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 2.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

工程２： （１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
トルエン（１５０ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（工程１より、１４．０ｇ、５４．６３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１１．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．２５ｍＬ、１０９．２６ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物及びそのシス異性体（２４ｇ、収率９５．７％）（トランス：シス＝４：１）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 5.69 (s, 0.2H), 5.31 (s, 0.8H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.17 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 0.6 H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 2.4 H).

工程３： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中に（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（トランス：シス＝４：１）（工程２より、２３．０ｇ、５０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（４．５９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１２．９ｇ、７５．１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．８ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４８．９ｇ、１５０．２５ｍｍｏｌ）を含む混合物をＮ_２雰囲気下、１１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル０−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（２５ｇ、収率９０．７％）（トランス：シス＝４：１）を明褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.56 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.04 - 5.94 (m, 2H), 5.57 (s, 0.2H), 5.21 (s, 0.8H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 0.6H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 2.4H).

工程４： Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程３より、１０．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）（トランス：シス＝４：１）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、硫酸（４．８７ｍＬ、９０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４，上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（８ｇ、収率９７．８％）（トランス：シス＝４：１）を黄色固体として得た。粗化合物を次の工程にそのまま使用した。

工程５： ＤＭＦ（８０ｍＬ）中にＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（工程４より、トランス；シス＝４：１、８．０ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．８３ｍＬ、５３．２８ｍｍｏｌ）を含む混合物に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（３．３４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物（７ｇ、収率７７．２％）を褐色固体として得た。この生成物を別のバッチと合わせ（合計１２．３ｇ）、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０^＊８０ｍｍ^＊１０μｍ 水中、アセトニトリル５０−８０／１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、生成物１０ｇ（トランス：シス＝４：１、ＨＰＬＣで分離不能）を白色固体として得た。次いで、この生成物（トランス：シス＝４４：１）をＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０μｍ）塩基−ＥｔＯＨ４０％）により精製し、３０４（５．９ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.09 (d, J = 12 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

実施例３０５ （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール ３０５
工程１： （Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（４．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（５．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（８．４１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５．６ｇ、収率９７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.78 (tdd, J = 56.6, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.76 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS: 239.15 [M+H]⁺.

工程２： （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液に、酢酸（２．４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をｉＰｒＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、標題化合物（７．８ｇ、７６％）をトランス：シス異性体の３：１混合物として得た。LCMS: 489.0 [M+H]⁺.混合物をそのまま次の工程に移した。

工程３： （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（８．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２．６２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（３３ｍＬ）の混合物を５分間脱気し、次いで１４０℃まで一晩かけて加熱した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、ｉＰｒＯＡｃで溶出した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、シス：トランス異性体をキラルＳＦＣにより分離し、３０５（３．７７ｇ、収率４４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.66 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.05 - 5.61 (m, 1H), 5.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.90 - 2.52 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H)..LCMS: 494.2 [M+H]⁺.

実施例３０６ （１Ｓ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール ３０６
実施例３０５、３０６の手順に従い、調製した。LCMS: 494.2 [M+H]⁺.

実施例３４０ ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール ３４０
工程１： （Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中に（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（２９ｇ、１６６．４４ｍｍｏｌ）、［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（８０．３１ｇ、１６６．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５．０１ｍＬ、３３２．８７ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色油状物として標題化合物（６９ｇ、８２％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 4H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 7H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).MS: [M+H]⁺507.1.

工程２： （Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（工程１より、６９ｇ、１３６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（６９０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（２７２．３５ｍＬ、２７２．３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色油状物として標題化合物（２９ｇ、７９％）を得た。

工程３： ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
トルエン（４００ｍＬ）中に（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（工程２より、２０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．９１ｍＬ、２２３．６３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１６．４７ｇ、７４．５４ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色油状物として標題化合物（２４．８ｇ、７１％、トランス／シス＝２０／１）を得た。MS: [M+H]⁺ 470.9.

工程４： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（工程３より、２４．８ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．８２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．０９ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１．４４ｇ、１５７．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１３．５９ｇ、７８．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％石油エーテル）により精製し、黄色固体として標題化合物（２０．５ｇ、６９％、トランス／シス＝２０／１）を得た。MS: [M+H]⁺ 563.0.

工程５： ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程４より、２０．５ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９４ｍＬ）溶液に 硫酸（１９．４２ｍＬ、３６４．３８ｍｍｏｌ）を氷浴上で滴下した。反応混合物を０．５時間２５℃で攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４，上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１８ｇ、粗製、トランス／シス＝２０／１）を黄色固体として得た。粗残留物を次の工程にそのまま使用した。MS: [M+H]⁺ 463.0.

工程６： ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中に３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（工程５より、１８ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９．３ｍＬ、１１６．７６ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−ヨードプロパン（７．３２ｇ、３８．９ ２ｍｍｏｌ）を含む混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、目的化合物（７．１ｇ、純度８５％）を黄色油状物として得た。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル４０−７５／ＮＨ_４ＯＨ０．０５％）及びキラルＳＦＣ（ＡＤ ２５０ｍｍ^＊５０ｍｍ、１０μｍ；超臨界ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）＝２００ｍＬ／分で４０／４０）によりさらに精製し、３４０（２．８５ｇ、１４％）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS: [M+H]⁺523.2.

実施例３６５ ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール ３６５
工程１： （［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン
ジオキサン（１４０ｍＬ）中に［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］トリフルオロメタン−スルホネート（実施例２８６、工程２より、４３．２２ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、１１２．０ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＣＡＳ番号：７１２−０８−３、１４．７ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を含む混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（３２．８ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃):d 7.89 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS: 525.3 [M+H]⁺.

工程２： ２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン（３２．８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）溶液に、４−ヨード−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２０．１ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．２ｍＬ、１２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了したら、反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（×３）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン中トルエン、勾配１０−５０％）により精製し、標題化合物（３４．９ｇ、７２％）をオフホワイト泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 7H), 7.21 - 7.08 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 1.4, 4.9, 15.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).LCMS: 775.2 [M+H]⁺.

工程３：３−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（１９２ｍＬ）中に２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（３０．８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．６０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．６４ｇ，、４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５．９ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１０．３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を含む混合物をアルゴン下、密閉容器内で１１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、せライト（登録商標）のパッドで濾過して残留固体を除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０−５％）により精製し、標題化合物（２７．９ｇ、７６％）をベージュ泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 3.3, 15.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS: 819.4 [M+H]⁺.

工程４： アゼチジン−３−イル−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミン
予め混合した濃硫酸（９．１ｍＬ、１７０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）氷冷溶液を、３−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７５ｍＬ）溶液に窒素下室温でゆっくりと添加した。添加が完了すると、反応混合物を室温で１時間置いた。ＥｔＯＡｃと水を加え、固体Ｎａ_２ＣＯ_３の添加により水性相のｐＨを９に調整した。有機層を分離し、ブライン（ｘ３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物（（Ｒ，Ｒ）＆（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの混合物）を薄い橙色の泡状物（２６．６ｇ、^〜定量）として得た。LCMS: 719.4 [M+H]⁺.

工程５： （４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミン
実施例１０１の調製物について概説した手順に従って、アゼチジン−３−イル−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミン（２６．６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−３−フルオロプロパン（９．６０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：４６２−４０−８）から標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配０％から５％）により精製し 、標題化合物を淡褐色泡状物（１４．９ｇ、５６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.69 - 7.56 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 5.92 - 5.78 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.74 - 3.47 (m, 4H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.70 (m, 3H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS: 779.4 [M+H]⁺．

工程６： ３−（１−｛２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール
アルゴン下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミン（１２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ（２３．３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄（ｘ４）した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール中２Ｍアンモニア／ＴＢＭＥ、勾配０．５％から５％）により精製し、（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）３−（１−｛２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−フェニル｝−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オールとの混合物を得た。ジアステレオマーの対をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ、ヘプタン中１５％ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）により分離した。３６５は、キラルＨＰＬＣにより単離された第二のピークであった（１．９０ｇ、２３％）。ピーク２ ｒｔ＝１５分 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.46 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 6H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS: 541.4 [M+H]⁺.

実施例３６６ ３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール ３６６
実施例３６５の手順に従って、キラルなＨＰＬＣにより単離された第一のピークは３６６：（１．９５ｇ、２４％）であった。ピーク１ ｒｔ＝１２分 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.46 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 6H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS: 541.4 [M+H]⁺.

実施例３６８ ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ３６８
工程１： ［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン
アルゴン下、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＣＡＳ番号：７１２−０８−３、３．６１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル エステル、中間体ＸＸ（３．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０°Ｃで６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を分離し、さらにブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配０％から５％）により精製し、標題化合物のジアステレオマーの混合物を黄色油状物（８．０ｇ、８２％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d 7.82 (br. s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 5H), 3.02 - 2.65 (m, 6H), 1.33 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 1.1 - 1.0 (m, 9H); LCMS: 521.3 [M+H]⁺.

工程２： ３−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シらニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、中間体１０１ｅの調製について概説した手順に従って、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミン、中間体１ａ（８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０１ｃ（５．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配０％から２０％）により精製し、標題化合物のジアステレオマーの混合物を白色泡状物（８．０ｇ、６４％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.23 - 6.07 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.5, 16.8 Hz , 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.69 - 2.39 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 9H), 1.29 - 0.98 (m, 12H); LCMS: 816.5 [M+H]⁺.

工程３： １−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン
アルゴン下０℃で、ジオキサン（８０ｍＬ）中に３−（４−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−１−イル｝−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体２ａ（８．０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を含む混合物に、濃硫酸（２．６２ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７ｍＬ）溶液を滴下し、光から保護した該混合物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインでさらに洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物のジアステレオマーの混合物）を淡黄色泡状物（７．０５ｇ、^〜定量）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.25 - 6.09 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 2.83 (m, 2H), 2.69 - 2.39 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 12H); LCMS: 716.4 [M+H]⁺.

工程４： ２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−１−｛２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン
標題化合物を、実施例１０１の調製物について概説した手順に従って、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン、中間体３ａ（７．０５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−３−フルオロプロパン（２．７７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：４６２−４０−８）から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配０％から３％）により精製し、標題化合物を白色泡状物（５．７ｇ、７５％）として得た。LCMS: 776.4 [M+H]⁺.

工程５： ラセミ３−（１−｛２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール
アルゴン下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−１−｛２，６−ジフルオロ−４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン 中間体４ａ（５．１７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を含む混合物にＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水とブラインの混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をさらに水とブラインでさらに洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配０％から６％）により精製し、２対のジアステレオマー（ジアステレオマー対１及びジアステレオマー対２）を得た。ジアステレオマー対１の対を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、ヘプタン中のＩＰＡ２５％ ジエチルアミン０．１％）によりさらに精製した。単離された最初のピーク（ｒｔ＝８．２分）＝３６８が白色固体（４６７ｍｇ、１３％）として単離された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.32 (br s., 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.38 - 6.33 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.00 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.60 (q, 1H, J = 10.3 Hz), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 6H); LCMS: 538.3 [M+H]⁺.

実施例３６９ ３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ３６９
実施例３６８の手順に従って、キラルＨＰＬＣ（ｒｔ＝１５．５分）により単離された２番目のピーク＝３６９が白色固体として単離された（４８０ｍｇ、１３．５％）。

実施例３７０ ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ３７０
実施例３６８の手順に従って、ジアステレオマー対２の対をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、ヘプタン中のＩＰＡ３５％ ジエチルアミン０．１％）により精製した。単離された最初のピークを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、ヘプタン中のＩＰＡ3５％ ジエチルアミン０．１％）によりさらに精製した。単離された最初のピーク（ｒｔ＝８．５分）＝３７０を白色固体（１６５ｍｇ、５％）として単離した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.53 (br. s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 6H), 3.16 - 2.92 (m, 4H), 2.79 (t, 1H, J = 15.7 Hz), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 1.77 (tdd, J = 6.7, 19.3, 19.3 Hz, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 6H); LCMS: 538.3 [M+H]⁺.

実施例３７１ ３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ３７１
実施例３６８の手順に従って、ジアステレオマー対２の対をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、ヘプタン中のＩＰＡ３５％ ジエチルアミン０．１％）により精製した。単離された第２のピーク（ｒｔ＝１４分）＝３７１が白色固体（１８０ｍｇ、５％）として単離された。

表２ａのさらなる例示的な式Ｉの化合物は、以下の構造、対応する名称（マサチューセッツ州ケンブリッジのＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗバージョン１２．０．２）、及び生物活性を有する。複数の名称が式Ｉ 化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。

実施例４３１ （Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ４３１
工程１： ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
実施例１５４、工程５に従い、氷浴で冷却した１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（５．３０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、９５％、Yeung, et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 5155-5164に従って調製）の１，４−ジオキサン（１０５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８５ｍＬ）、続いて［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（１３．８０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱（浴）した。混合物を濃縮した。希Ｎａ_２ＣＯ_３を加えた。内容物をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。合わせた抽出物を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＴＥＡを含む、０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンにより精製し、生成物（１０．３８ｇ、７６％）を得た。

工程２−５： Ｎ−（４−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
実施例１４５と同様の方法で化合物を調製した。

工程６： ラセミ３−（１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−フルオロ−２−メチル−プロピル］−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２．２３１ｇ、２．８７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．４ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１．０Ｍ、４．６ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮した。ｉＰｒＯＡｃで希釈し、内容物を希Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｘ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。組成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％Ｂ／Ａ、Ａ：ＤＣＭ Ｂ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３ ２０％／ＤＣＭ）で精製した。回収した生成物をキラル分離に付した。表２の化合物４３１−４３４に割り当てられた立体化学は、未知かつ任意である。
段階１：エナンチオマー１及び４の単離エナンチオマー２及び３は混合物のままであった。１５０ｇ／分、ＵＶ−２５４ｎｍ、ＢＰＲ １００ｂａｒ、温度４０℃、サイクル時間５分、合計時間２００分で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｘ３０．０、５μｍ）、３２．５％イソクラティック イソプロパノール中０．１％ＮＨ_４ＯＨ。段階２：エナンチオマー２及び３の分割Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ（１５０ｘ３０．０、５μｍ）、１５０ｇ／分、ＵＶ−２５０ｎｍ、ＢＰＲ １００ｂａｒ、温度４０℃、サイクル時間３分、合計時間４８分で、３０％イソクラティック メタノール中０．１％ＮＨ４ＯＨ。化合物４３１−４３４を次の通りに特徴付けした。エナンチオマー１：３２４．８ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 0H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 0H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 4H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]⁺.エナンチオマー2: 251.7 mg. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.69 (m, 4H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.17 - 0.96 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]⁺.エナンチオマー3: 105.5 mg. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.05 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]⁺.エナンチオマー4: 151.1 mg. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]⁺.

実施例４３２ （Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ４３２
実施例４３１の手順に従い、エナンチオマー４３２を単離した。

実施例４３３ （Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ４３３
実施例４３１の手順に従い、エナンチオマー４３３を単離した。

実施例４３４ （Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール ４３４
実施例４３１の手順に従い、エナンチオマー４３４を単離した。

実施例９０１： 乳がん細胞ＥＲａ高含有量蛍光イメージングデグラデーションアッセイ
１日目、３８４ウェルのポリ−リジンコート組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃Ｔ−３１０１−４）で、Ｌ−グルタミン含有、１０％ＦＢＳ（木炭ストリップ）のＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）５０μＬ／ウェル中に、１ウェルあたり細胞１００００個の密度でＭＣＦ７乳がん細胞を播種した。２日目、Ｌａｂｃｙｔｅ製の低死容積プレートで、２つの化合物源濃度：１００μＭ及び１μＭ（最終的に２つの重複する滴定曲線を得る）で化合物を１０μＬ／ウェル、また、埋め戻し（backfill)のために所定のウェルにＤＭＳＯ１０μＬと、所定のウェルに５μＭ フルベストラント（コントロール化合物）を調製した。化合物及びコントロールをＬａｂｃｙｔｅエコー音響ディスペンサーを用いて分注して、所定の段階希釈（１．８倍、１０ポイント、２連）の化合物と、適切な埋め戻し及びコントール化合物とを分注し（移した最終総容量は４１７．５ｎＬ、化合物分注容量（dispense volume）は２．５ｎＬから４１７．５ｎＬ；最終０．８４％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））、最終的に０．０５ｎＭから８３５ｎＭの濃度範囲を生じた。細胞プレートを３７℃で４時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のように固定化及び透過処理を行った。Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６で５μＬの蠕動ポンプを使用して、１５μＬの１６％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０−Ｓ）を各ウェルの５０μＬ細胞培養培地に直接加えることにより、細胞を固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ａｌｂｕｍｅｎ） 、０．５％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ） を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに５０μＬ／ウェルで加えた。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のようにエストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の蛍光免疫染色を行った。ウェルから上清を吸引し、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ中で１：１０００に希釈した抗ＥＳＲ１ ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ｓｃ−８００２）２５μＬ／ウェルを分注した。試料を室温で２時間インキュベートした。試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。二次抗体溶液（１：１０００に希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ ４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ａ２１２０２）及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒに希釈したＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２ １μｇ／ｍｌ）を各ウェルに２５μＬ／ウェルで分注した。試料を室温で２時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６を使用して、試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ Ｖ（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、ＥＳＲ１の定量的蛍光イメージングを行った。試料の蛍光画像（チャンネル１：ＸＦ５３ Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャンネル２：ＸＦ５３ ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））を、両チャンネルについて「ピーク目標パーセンタイル（peak target percentile）」を２５％目標飽和度に設定する自動露光（ＤＭＳＯコントロールウェルに基づく）を用いるＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ 「Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ」を用いるＣｅｌｌｏｍｉｃｓ ＶＴＩ Ａｒｒａｙｓｃａｎを用いて取得した。チャンネル１（ＤＮＡ染色）を用いて核領域（Ｃｉｒｃ）を画定した。核領域内のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ ４８８蛍光強度（ＥＳＲ１）である「Ｍｅａｎ＿ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値を細胞ごとに測定し、測定した全細胞の平均をとった。０％及び１００％のＥＳＲ１変化を決定するために使用されているＤＭＳＯ及び５ｎＭのフルベストラント処理試料を用い、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅによりデータ解析を行った。「ロバストフィット」法を用いて、カーブの変曲点（ＥＣ５０）及び最大効果のプラトー（Ｓｉｎｆ）を定義した。例示的な式Ｉの化合物についての分解データは、表１のＥＲアルファ ＭＣＦ７ ＨＣＳ Ｓ_ｉｎｆ（％）値として報告されている。

実施例９０２： Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、次のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される（Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488）。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる、存在するＡＴＰの定量に基づく、培養物中の生細胞数を決定するための均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルプレートフォーマットでの使用を想定して設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに最適である。均一アッセイの手順では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去又は複数のピペッティング工程は、必要ない。試薬とプロトコールを含むＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは市販されている（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．製Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８）。
アッセイは、化合物が細胞に入り、細胞増殖を阻害する能力を評価する。アッセイの原理は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の添加が細胞溶解を生じ、ルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成をもたらす均一アッセイにおいて存在するＡＴＰを定量することによる、存在する生細胞数の決定に基づく。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。
手順：１日目- Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｅ（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３９６２の３８４ウェル ブラック、透明な底部、マイクロクリア、蓋つきＴＣプレート）を播種、細胞を収集し、３日間のアッセイにわたり３８４ウェルＣｅｌｌ Ｐｌａｔｅに１０００個の細胞／５４μｌ／ウェルで細胞を播種する。細胞培地：ＲＰＭＩ又はＤＭＥＭ 高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ ３７℃、５％ Ｃｏ_２でＯ／Ｎ（一晩）インキュベートする。
２日目- 細胞、化合物希釈液、ＤＭＳＯ Ｐｌａｔｅ（９ポイントの１：２段階希釈）に薬物を添加する。９６ウェルプレートの２番目のカラムに１０ｍＭで２０μｌの化合物を添加する。Ｎｕｎｃ製Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉａ Ｐｌａｔｅ ９６ウェル円錐底ポリプロピレンプレート（カタログ番号２４９９４６）を使用して、プレート全面にわたり（１０μｌ＋２０μｌ １００％ ＤＭＳＯ）合計９ポイントの１：２段階希釈を実施する（１：５０希釈）。１４７μｌの培地をすべてのウェルに添加する。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ．傘下のＣａｌｉｐｅｒ製）を使用して、Ｍｅｄｉａ Ｐｌａｔｅの各ウェルから３μｌのＤＭＳＯ＋化合物をＭｅｄｉａ Ｐｌａｔｅの対応する各ウェルに移す。２種の薬物の組み合わせを試験するために、ＤＭＳＯ Ｐｌａｔｅの各ウェルからの１．５μｌのＤＭＳＯ＋化合物である一方の薬物を、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを使用してＭｅｄｉａ Ｐｌａｔｅの対応する各ウェルに移す。次いで、もう1種の薬物１．５μｌを培地プレートに移す。
細胞、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｅへの薬物の添加（１：１０希釈）：６μｌの培地＋化合物を細胞（既に細胞上に５４μｌの培地）に直接添加する。頻繁に開けられないであろうインキュベーター内で５％ ＣＯ_２、３７℃で３日間インキュベートする。
５日目−Ｐｌａｔｅを展開し、室温でＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｂｕｆｆｅｒを解凍する：Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｅを３７℃から取り出し、約３０分間室温に平衡化する。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標） ＢｕｆｆｅｒをＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅに添加する（瓶から瓶へ）。３０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７２）を細胞の各ウェルに添加する。約３０分間プレートシェーカーの上に置く。Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで発光を読み取る（１ウェルあたり０．５秒）。
細胞生存アッセイ及び組み合わせアッセイ：３８４ウェルプレートに１ウェルあたり１０００−２０００個の細胞を１６時間にわたって播種した。２日目に、９６ウェルプレート内でＤＭＳＯでの化合物の１：２段階希釈を９回行なった。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）ロボット（マサチューセッツ州ホプキントンのＺｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．）を使用して、化合物を増殖培地にさらに希釈した。次いで、希釈した化合物を３８４ウェル細胞プレートの４連のウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。４日後、生細胞の相対数を、製造者の指示に従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して発光により測定し、Ｗａｌｌａｃ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（登録商標）（フォスターシティのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して、ＥＣ５０値を算出した。組み合わせアッセイにおいては、薬物を４ＸＥＣ_５０濃度で投薬を開始した。薬物のＥＣ５０が＞２．５μＭの場合、使用する最高濃度は１０μＭであった。すべてのアッセイにおいて、エストロゲン受容体調製化合物及び化学療法剤を同時に又は４時間を空けて（他方の前に一方を）添加した。
さらなる例示的なｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイは、以下の工程を含む。
１． 培地中に約１０^４個の細胞を含有する１００μｌの細胞培養物のアリコート（細胞株及び腫瘍タイプについては、表３を参照）を、３８４ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに入れた。
２． 培地を含有するが細胞を含有しないコントロールウェルを調製した。
３． 化合物を実験ウェルに添加し、３−５日間インキュベートした。
４． プレートを約３０分にわたり室温に平衡化した。
５． 各ウェル中に存在する細胞培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔを添加した。
６． 内容物を軌道シェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７． プレートを１０分間室温でインキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８． 発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフを描いた。
９． 組み合わせ指数を得るために、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの組み合わせ法並びにＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェア（英国、ケンブリッジのＢｉｏｓｏｆｔ）による用量効果分析を使用して分析した。
別法として、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ^ＴＭをアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後に５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ放射で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用して、ＥＣ_５０値を算出した。
別法として、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ．）を使用して、増殖／生存率を薬物処置の４８時間後に分析した。すべての生存アッセイにおいてＤＭＳＯ処置をコントロールとして使用した。ＸＬフィットソフトウェア（カリフォルニア州アラメダ、ＩＤＢＳ）を使用して、ＩＣ_５０値を算出した。
細胞株を、ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション、バージニア州マナッサス）又はＤＳＭＺ（ドイツ、ブラウンシュヴァイクのＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ）から得た。５％ＣＯ_２下、３７℃で、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリン、２ｍＭのＬ−グルタミン、及び１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地（ニューヨーク州グランドアイランドのＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で細胞を培養した。

実施例９０３ ＭＣＦ７ ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ポリリジンでコーティングした３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中のＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ １１８３５−０３０［−フェノール＋グルタミン］）及び１０％木炭ストリップＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １２６７６−０２９）に２５０００個細胞／ｍｌ、４０ｕｌ／ウェルでプレーティングし、一晩インキュベートした。化合物を、Ｂｉｏｍｅｋ−ＦＸを用いて最終目的濃度の５００倍でＤＭＳＯに段階希釈して調製し、ＲＰＭＩ １６４０で５０倍に希釈した。コントロール化合物のフルベストラント及び陰性コントロールのジメチルスルホキシドも同様の方法で調製した。個々の化合物濃度及び各コントロール化合物の５μｌを細胞プレートに移した。フルベストラントを１００ｎＭの最終濃度でコントロールウェルに添加した。ＤＭＳＯを陰性コントロールウェルに添加した（０．２％ｖ／ｖ）。１ｎＭエストラジオールを含むフェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ １１８３５−０３０）５マイクロリットル（５μｌ）を細胞プレートの各ウェルに加えた（エストラジオールなしのコントロールウェルは除く）。細胞を７２時間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）を４０μｌ／ウェルで用いて溶解し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで発光を測定した。ＤＭＳＯとフルベストラントで処理した試料を用いて０％及び１００％阻害を定義するＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを用いてデータを分析し、ロバスト法を用いたカーブフィッティングを用いてＥＣ５０値を計算した。

実施例９０４ ＥＲａ共活性化剤ペプチドアンタゴニストアッセイ
試験化合物をＤＭＳＯ中１ｍＭで調製し、３８４ウェルの透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ カタログ番号７８１２８０）中でＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用い、１２ポイント、１から３倍の用量設定で段階希釈した。各濃度の化合物段階希釈液１ｍＬを３２．３ｍＬのＴＲ−ＦＲＥＴ Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＶ４５４０）と混合することによって、３ｘ化合物中間希釈液を調製した。Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、３ｘ化合物中間希釈液２ｍＬを１５３６ウェル（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭａＫＯ １５３６ Ｂｌａｃｋ Ｐｌａｔｅ、＃０００２８９０５）に移した。Ｂｉｏｒａｐｔｒ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、１ウェルあたり２ｍＬの「３ｘＥＲａ溶液」、すなわち７．５ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有する、２２ｎＭ ＥＲａ（ヒトエストロゲン受容体アルファ、ＧＳＴタグ付きＥＳＲ１リガンド結合ドメイン、Ｓ２８２−Ｖ５９５にわたる残基、野生型配列又はＹ５３７Ｓ若しくはＤ５３８Ｇの突然変異を含む）を含むＴＲ−ＦＲＥＴＣｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｅ；及び２ｍＬの３ｘアッセイ混合物（７５０ｎＭ フルオレセイン−ＰＧＣ１ａペプチド配列；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＶ４４２１）、１２ｎＭ エストラジオール、１５ｎＭ 抗ＧＳＴ Ｔｂ−標識化抗体を含むＴＲ−ＦＲＥＴ Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｅ（７．５ｍＭ ＤＴＴ含む）を分注した。「受容体なし」コントロールウェルには、ＧＳＴ−ＥＲａタンパク質を含まないバッファーを入れた。プレートをＶスピン遠心分離機で１８００ｒｐｍで２０秒間遠心分離し、プレートを覆って室温で２時間インキュベートした。測定値は、ＴＲ−ＦＲＥＴ 設定（トップミラー：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ／ＤＥＬＦＩＡ Ｄｕａｌ放射（ＰＥ＃２１００−４１６０）；励起フィルター：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ（ＴＦＲ） ３４０ｎｍ（ＰＥ＃２１００−５０１０）；放出フィルター（ｆｉｌｔｅ） ：Ｃｈｒｏｍａ ４９５ｎｍ／１０ｎｍ及び５２０ｎｍ／２５ｎｍ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ用Ｃｈｒｏｍａ＃ＰＶ００３フィルター、ＥｎＶｉｓｉｏｎ用 直径２５ｍｍ；）励起光：１００％；遅延：１００μ秒；ウィンドウ時間：２００；シーケンシャルウィンドウの数：１；フラッシュの間隔：２０００μ秒：フラッシュの回数：１００；フラッシュの回数（２番目の検出器）：１００）を用いたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅａｄｅｒを使用して行った。阻害率を化合物なし（ＤＭＳＯのみ）コントロール及び「ＥＲαなしコントロール」と比較して算出した。カーブフィッティング及びＩＣ_５０算出は、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して行った。

実施例９０５ Ｉｎ Ｖｉｖｏマウス腫瘍異種移植の有効性
マウス：重症複合免疫不全メスマウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ−１７／ＩｃｒＨｓｄ、Ｈａｒｌａｎ）又はヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ、Ｈａｒｌａｎ）は、８から９週齢であり、試験０日目のＢＷ範囲は１５．１から２１．４グラムであった。動物には、自由摂取水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）と、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与える。静圧マイクロアイソレーター内、１２時間の光サイクル、２１-２２℃（７０-７２°Ｆ）及び４０-６０％湿度で、照射ＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ’ｃｏｂｓ（登録商標）実験動物用敷料上にマウスを収容する。ＰＲＣは、拘束、飼育管理、外科手技、飼料及び水分調節並びに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for Care and Use of Laboratory Animals）の勧告に厳密に従う。ＰＲＣにおける動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理と使用に関して認められている基準の遵守を保証する、国際実験動物管理公認協会（AALAC International）による認証を受けている。
腫瘍移植：異種移植は、がん細胞で開始する。細胞は、０％ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地に培養する。指数関数的増殖の間に細胞を採取し、細胞株の倍加時間に応じて５ｘ１０^６又は１０ｘ１０^６細胞／ｍＬの濃度のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させる。腫瘍細胞を右脇腹の皮下に移植し、平均サイズが１００から１５０ｍｍ^３の目標範囲に近づくにつれて腫瘍増殖をモニターする。腫瘍移植日を試験０日目として、そこから２１日後に、それぞれ、個々の腫瘍体積が７５−１７２ｍｍ^３の範囲の１０匹のマウスからなり、かつ群平均腫瘍体積が１２０−１２１ｍｍ^３である４つの群にマウスを分ける（付属書類Ａ参照）。体積は、次式を用いて算出する：
腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（ｗ^２ｘｌ）／２［式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）］。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ^３に相当すると仮定して推定することができる。
治療剤：エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は、通常、乾燥粉末から調製され、室温で保存され、光から保護される。薬物用量は、０．５％メチルセルロース：０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０の脱イオン水溶液（「Ｖｅｈｉｃｌｅ」）中で毎週調製し、４℃で保存する。Ｖｅｈｉｃｌｅ（＋）は、０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール、ＥＥ２）を含む溶媒／バッファーである。Ｖｅｈｉｃｌｅ（−）は、エチニルエストラジオールを含まない溶媒／バッファーである。化合物の用量は、ストックのアリコートを滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で希釈することによって、各投薬日に調製される。すべての投与量は、体重２０ｇあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の量で指示されたｍｇ／ｋｇ用量を送達するように処方される。
治療：すべての投与量は、個々の動物の体重に合わせて調整され、指示された経路によって提供される。
エンドポイント：腫瘍体積は、Ｕｌｔｒａ Ｃａｌ ＩＶノギス（モデル５４ １０ １１１；Ｆｒｅｄ Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて２次元（長さ及び幅）で測定し、次の通り：腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（長さｘ幅^２）ｘ０．５であり、Ｅｘｃｅｌバージョン１１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して分析する。線形混合効果（ＬＭＥ）のモデル化手法を用いて、同じ動物からの腫瘍体積の経時的な繰り返し測定値を分析する。この手法は、繰り返し測定及び試験終了前の動物の非治療関連死に起因するわずかなの脱落の両方に対処する。３次回帰スプライン（Cubic regression spline）を用いて、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の経時変化に非線形プロファイルを当てはめる。すると、これら非線形プロファイルは、混合モデル内の用量との関係が説明される。ビヒクルコントロールに対するパーセントとしての腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）は、式：ＴＧＩ％＝１００×（１−ＡＵＣ_用量／ＡＵＣ_ビヒクル）を用い、ビヒクルに対する１日あたりの各用量群の近似曲線下面積（ＡＵＣ）の割合として算出する。この式を用いると、１００％のＴＧＩ値は腫瘍静止を示し、１％より高く１００％より低いＴＧＩ値は腫瘍増殖遅延を示し、１００％を上回るＴＧＩ値は腫瘍縮小を示す。動物の部分寛解（ＰＲ）は、開始時腫瘍体積の５０％超１００％未満の腫瘍縮小として定義される。完全寛解（ＣＲ）は、試験中の任意の日における１００％腫瘍縮小（すなわち測定可能な腫瘍がない）として定義された。
毒性：試験の最初の５日間は毎日、その後は週に２回、動物の体重を測定する。動物の体重は、Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒ Ｐｒｏ（登録商標）ＡＶ８１２スケール（Ｏｈａｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定する。体重変化率は、次のように計算する：体重変化率（％）＝［（新体重−当初体重）／当初体重］×１００。治療に関連する有害な副作用の明白な兆候についてマウスを頻繁に観察し、観察された場合には毒性の臨床徴候を記録する。許容される毒性は、試験中群平均体重（ＢＷ）減少２０％未満、及び治療関連（ＴＲ）死が１０匹の治療動物のうちの１匹までと定義する。より高い毒性をもたらす投薬レジメンはいずれも、最大耐量（ＭＴＤ）を超えていると考えられる。死亡は、臨床的徴候及び／又は剖検によって証明されるような治療副作用に起因する場合はＴＲとして分類され、あるいは投薬期間中又は最終投与の１０日以内の原因不明の死亡の場合もＴＲとして分類され得る。死亡が治療副作用に関連していたという証拠がなければ、死亡はＮＴＲとして分類される。
Ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植乳がんモデル；（ＭＣＦ−７；タモキシフェン感受性）：０．７２ｍｇの１７−ｂエストラジオールを含有する徐放性ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ中、５％ＣＯ_２、３７℃でＭＣＦ−７細胞を増殖させた。トリプシン処理した細胞をペレット化し、５０％ＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％マトリゲルに１Ｘ１０^７細胞／ｍＬで再懸濁させる。ペレット移植の２−３日後、右脇腹にＭＣＦ−７細胞を皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さｘ幅^２／２）を隔週で（bi-weekly） モニターする。腫瘍が^〜２００ｍｍ^３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。４週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間を通して、腫瘍体積及び体重を隔週でモニターする。
Ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植乳がんモデル；（タモキシフェン耐性モデルｌ）：担ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ^３）ｎｕ／ｎｕメスマウス（１７−ｂエストラジオールペレット；０．７２ｍｇ；６０日緩効性を補充）を経口経管栄養によりタモキシフェン（クエン酸塩）で処置する。腫瘍体積（長さｘ幅^２／２）及び体重を週２回モニターする。腫瘍体積が変化しないままの有意な抗腫瘍反応の後、およそ１００日間の治療で明らかな腫瘍増殖が初めて観察される。治療の１２０日後に、タモキシフェンの投与量を増加させる。急速に増殖する腫瘍は、タモキシフェン耐性とみなされ、新たな宿主動物へのｉｎ ｖｉｖｏ継代に選択される。タモキシフェン耐性腫瘍由来の腫瘍断片（^〜１００ｍｍ^３／動物）を、メスのｎｕ／ｎｕマウス（１７−ｂエストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日緩効性を補充））の右脇腹に皮下移植する。継代した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さｘ幅^２／２）を毎週モニターする。腫瘍体積が^〜１５０−２５０ｍｍ^３に達したら、動物を処置群（平均腫瘍体積２００ｍｍ^３）に無作為化し、タモキシフェン処置を終了する。４週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。

実施例９０６ 未成熟子宮湿重量アッセイ
メスの未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を３日間治療する。３日間毎日、動物に投薬する。アンタゴニストモードの場合、Ｖｅｈｉｃｌｅ又は化合物を経口経管栄養により投与し、１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口投与がそれに続く。アゴニストモードの場合、Ｖｅｈｉｃｌｅ 又は試験化合物を経口経管栄養により投与する。投与２４時間後の第４日目に、薬物動態分析のために血漿を収集する。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を測定する。
１群あたり２動物からの子宮及び卵巣を１０％中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、切片にして、Ｈ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）染色する。染色された組織は、委員会認定病理学者が分析し、読み取る。転写分析のために、１群あたり４動物からの子宮及び卵巣を液体Ｎ_２中で急速凍結させ、エストロゲン受容体によりモジュレートされた遺伝子の選択セットを調べる。
式Ｉの化合物（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０１及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １０２、タモキシフェン、フルベストラント、ＡＺＤ９４９６（国際公開第２０１４／１９１７２６号、実施例１、７４頁；米国特許第９１５５７２７号）並びに２つのコントロール：Ｖｅｈｉｃｌｅ及び／又はＶｅｈｉｃｌｅ＋エチニルエストラジオール（ＥＥ）でマウスを処置した。すべての化合物は、１日１回３日間（ＱＤｘ３）、経口投与（ＰＯ）された。子宮湿重量（ＵＷＷ）：体重比を計算した。子宮断面の平均子宮内膜の高さを組織学により測定した。子宮内膜細胞の高さを、基底膜から頂端（内腔）表面まで、スライドビューワーを用いて倍率２０倍で測定した。斜めにカットされた領域は避けた。アゴニストモードＵＷＷアッセイにおいて、式Ｉの化合物１０１及び１０２はアンタゴニストであるが、ＡＺＤ９４９６は部分アゴニストである。

実施例９０７ 成体子宮重量−１０日間アッセイ
メスのＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を購入し、群に分ける。群１は供給業者（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により６０日齢で卵巣摘出され、手術の２週間後に試験を開始した。群２−８は無処置であった。Ｖｅｈｉｃｌｅ又は試験化合物を１０日間経口投与する。１０回目の最終投与の２時間後、心穿刺を実施し、薬物動態及びエストラジオール分析のために血清を収集する。血清収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を摘出して体重を測定する。

前述の発明は明確な理解のために例示及び実施例によって幾分詳細に説明されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。

Claims (93)

1. 式Ｉｈから選択される化合物：
   Ｉｈ
   [上式中：
   Ｙ^２は、−（ＣＨ_２）−であり；
   Ｒ^ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３及びＳＯ_２ＣＨ_３から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ 、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_２-Ｃ_８アルケニル、プロパルギル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_３−Ｃ_６ヘテロシクリルから選択され；
   Ｒ^ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ _２ 、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ_３及びＳＯ_２ＣＨ_３から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ、-Ｏ（Ｃ_１-Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_２-Ｃ_８アルケニル及びプロパルギルから独立に選択され；
   Ｒ^ｃは、Ｈであり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＯＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ_２、-ＣＨ_２ＮＨ_２、-ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、-ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＦ_３、-ＣＨ_２ＣＨＦ_２、-ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ及び-ＣＨ_２ＣＮから独立に選択され；
   Ｒ^５は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ_１-Ｃ_９アルキル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_９複素環、Ｃ_６−Ｃ_９アリール、Ｃ_６−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａの１以上で任意選択的に置換されているＣ_１-Ｃ_９アルキル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_９複素環、Ｃ_６−Ｃ_９アリール、Ｃ_６−Ｃ_９ヘテロアリール、-（Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル）-（Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル）、-（Ｃ_１-Ｃ_６アルキルジイル）-（Ｃ_３−Ｃ_９複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａから選択され；
   Ｒ^６は、独立にＦ又はＣｌであり；
   ｍは、０、１、２、３又は４であり；
   Ｒ ^７ は、独立にハロゲンであり；
   ｎは、０、１又は２である]
   及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
2. 式Ｉｉ：
   Ｉｉ
   を有する、請求項１に記載の化合物。
3. 式Ｉｊ：
   Ｉｊ
   を有する、請求項１に記載の化合物。
4. 式Ｉｋ：
   Ｉｋ
   を有する、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ ^７ がＦである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１及びＲ^２がＨである、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４が-ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^５がＣ_１-Ｃ_６フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
9. ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
10. 請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤からなる薬学的組成物。
11. 治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
12. 請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
13. 式Ｉｈ
    Ｉｈ
    [上式中：
    Ｙ ^２ は、−（ＣＨ _２ ）−であり；
    Ｒ ^ａ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ _３ 及びＳＯ _２ ＣＨ _３ から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ 、Ｃ _１ -Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ -Ｃ _８ アルケニル、プロパルギル、Ｃ _３ −Ｃ _６ シクロアルキル及びＣ _３ −Ｃ _６ ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ ^ｂ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-ＣＨ _２ Ｆ、-ＣＨＦ _２ 、-ＣＦ _３ 、-ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、-ＣＨ _２ ＣＨＦ _２ 、-ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ _３ 及びＳＯ _２ ＣＨ _３ から独立に選択される１以上の基で任意選択的に置換されているＨ、-Ｏ（Ｃ _１ -Ｃ _３ アルキル）、Ｃ _１ -Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ -Ｃ _８ アルケニル及びプロパルギルから独立に選択され；
    Ｒ ^ｃ は、Ｈであり；
    Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 及びＲ ^４ は、Ｈ、-ＣＨ _３ 、-ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、-ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、-ＣＨ _２ ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、-ＣＨ _２ ＯＨ、-ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、-ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、-Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ ＣＨ _２ ＯＨ、-ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＳＯ _２ ＣＨ _３ 、-ＣＨ _２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） _２ 、-ＣＨ _２ Ｆ、-ＣＨＦ _２ 、-ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、-ＣＨ _２ ＮＨＳＯ _２ ＣＨ _３ 、-ＣＨ _２ ＮＨＣＨ _３ 、-ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、-ＣＦ _３ 、-ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、-ＣＨ _２ ＣＨＦ _２ 、-ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ ＣＮ及び-ＣＨ _２ ＣＮから独立に選択され；
    Ｒ ^５ は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ ^ａ 、Ｎ（Ｒ ^ａ ） _２ 、Ｃ _１ -Ｃ _９ アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _９ シクロアルキル、Ｃ _３ −Ｃ _９ 複素環、Ｃ _６ −Ｃ _９ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _９ ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^ｂ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ａ 、ＳＯ _２ Ｒ ^ａ 及びＳＯ _２ ＮＲ ^ａ の１以上で任意選択的に置換されているＣ _１ -Ｃ _９ アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _９ シクロアルキル、Ｃ _３ −Ｃ _９ 複素環、Ｃ _６ −Ｃ _９ アリール、Ｃ _６ −Ｃ _９ ヘテロアリール、-（Ｃ _１ -Ｃ _６ アルキルジイル）-（Ｃ _３ −Ｃ _９ シクロアルキル）、-（Ｃ _１ -Ｃ _６ アルキルジイル）-（Ｃ _３ −Ｃ _９ 複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ａ 、ＳＯ _２ Ｒ ^ａ 及びＳＯ _２ ＮＲ ^ａ から選択され；
    Ｒ ^６ は、独立にＦ又はＣｌであり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｒ ^７ は、独立にハロゲンであり；
    ｎは、０、１又は２である]
    の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを有する患者における前記がんを治療するための医薬。
14. がんが乳がんである、請求項１３に記載の医薬。
15. 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤がさらに投与される、請求項１３に記載の医薬。
16. パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される、請求項１３に記載の医薬。
17. ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１３に記載の医薬。
18. ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、及びＬＹ２８３５１９から選択される、請求項１７に記載の医薬。
19. エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＧＤＣ００３２（タセリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８（イパタセルチブ）、ＧＤＣ−０９８０（アピトリシブ）、ＧＤＣ０９４１（ピクチリシブ）、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１（イデラリシブ）、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４、及びＣＵＤＣ−９０７から選択されるホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１３に記載の医薬。
20. ａ） 請求項１０に記載の薬学的組成物；及び
    ｂ） 使用説明書
    を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを治療するためのキット。
21. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
22. ＥＲ関連疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
23. ＥＲ関連疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物の使用。
24. １以上の重水素を含む、請求項１に記載の化合物。
25. 化合物３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール、又は薬学的に許容されるその塩。
26. 化合物３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール。
27. 化合物３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］アミノ］フェニル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オールの薬学的に許容される塩。
28. 化合物３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール、又は薬学的に許容されるその塩。
29. 化合物３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール。
30. 化合物３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールの薬学的に許容される塩。
31. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、又は薬学的に許容されるその塩。
32. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン。
33. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの薬学的に許容される塩。
34. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、又は薬学的に許容されるその塩。
35. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン。
36. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの薬学的に許容される塩。
37. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン、又は薬学的に許容されるその塩。
38. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン。
39. 化合物Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの薬学的に許容される塩。
40. 式：
    を有する請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
41. 化合物又は薬学的に許容されるその塩が薬学的組成物として投与される、請求項１３に記載の医薬。
42. がんがホルモン受容体陽性転移性乳がんである、請求項１３に記載の医薬。
43. がんがホルモン依存性乳がんである、請求項１３に記載の医薬。
44. 患者が手術を受ける前に投与される、請求項１４に記載の医薬。
45. 患者が手術を受けた後に投与される、請求項１４に記載の医薬。
46. 患者が化学療法を受けていない患者である、請求項１３又は１４に記載の医薬。
47. がんがホルモン抵抗性乳がんである、請求項１４に記載の医薬。
48. 患者への追加の治療剤の投与の前に投与される、請求項１５に記載の医薬。
49. 患者への追加の治療剤の投与の後に投与される、請求項１５に記載の医薬。
50. 式：
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを治療するための医薬。
51. 化合物が：
    である、請求項５０に記載の医薬。
52. 化合物が、化合物：
    の薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の医薬。
53. 式：
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを治療するための医薬。
54. 化合物が：
    である、請求項５３に記載の医薬。
55. 化合物が、化合物：
    の薬学的に許容される塩である、請求項５３に記載の医薬。
56. がんが乳がんである、請求項５０に記載の医薬。
57. がんが乳がんである、請求項５３に記載の医薬。
58. 式：
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを治療するための医薬。
59. 化合物が：
    である、請求項５８に記載の医薬。
60. 化合物が、化合物：
    の薬学的に許容される塩である、請求項５８に記載の医薬。
61. 式：
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを治療するための医薬。
62. 化合物が：
    である、請求項６１に記載の医薬。
63. 化合物が、化合物：
    の薬学的に許容される塩である、請求項６１に記載の医薬。
64. 式：
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんを治療するための医薬。
65. 化合物が：
    である、請求項６４に記載の医薬。
66. 化合物が、化合物：
    の薬学的に許容される塩である、請求項６４に記載の医薬。
67. 化合物が、式Ｉｉ：
    Ｉｉ
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１３に記載の医薬。
68. 化合物が、式Ｉｊ：
    Ｉｊ
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１３に記載の医薬。
69. 化合物が、式Ｉｋ：
    Ｉｋ
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１３に記載の医薬。
70. Ｒ ^７ がＦである、請求項１３に記載の医薬。
71. Ｒ ^１ 及びＲ ^２ がＨである、請求項１３に記載の医薬。
72. Ｒ ^３ がＨであり、Ｒ ^４ が-ＣＨ _３ である、請求項１３に記載の医薬。
73. Ｒ ^５ がＣ _１ -Ｃ _６ フルオロアルキルである、請求項１３に記載の医薬。
74. ｍが０である、請求項１３に記載の医薬。
75. 患者が、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイクサベピロン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の治療剤で少なくとも１回治療されている、請求項１３に記載の医薬。
76. 患者が、ホルモンブロック療法、化学療法剤、放射線療法、モノクローナル抗体又はそれらの組み合せで少なくとも１回治療されている、請求項１３に記載の医薬。
77. 患者が、化学療法及び放射線療法の少なくとも１つで以前に治療されている、請求項７６に記載の医薬。
78. ホルモンブロック療法、化学療法剤、放射線療法、モノクローナル抗体又はそれらの組み合せと組み合わせて投与される、請求項７６に記載の医薬。
79. 化学療法剤が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン及びトシツモマブ、又はそれらの組み合せからなる群から選択される治療用抗体を含む、請求項７６に記載の医薬。
80. 化学療法剤が、ベバシズマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシン、又はそれらの組み合せからなる群から選択される治療用抗体を含む、請求項７９に記載の医薬。
81. 化学療法剤が、１以上の：（ｉ）抗エストロゲン；（ｉｉ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；（ｉｉｉ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ）；若しくは（ｉｖ）抗アンドロゲン薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む、請求項７６に記載の医薬。
82. 化学療法剤が、アロマターゼ阻害剤を含む、請求項７６に記載の医薬。
83. 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、又はトレミフェンクエン酸塩を含む、請求項８１に記載の医薬。
84. 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ）が、フルベストラントを含む、請求項８１に記載の医薬。
85. アロマターゼ阻害剤が、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール又はアナストロゾ−ルを含む、請求項８２に記載の医薬。
86. 抗アンドロゲン薬が、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビンを含む、請求項８１に記載の医薬。
87. コビメチニブと組み合わせて投与される、請求項１５に記載の医薬。
88. タセリシブ又はイパタセルチブと組み合わせて投与される、請求項１５に記載の医薬。
89. パルボシクリブと組み合わせて投与される、請求項１８に記載の医薬。
90. リボシクリブと組み合わせて投与される、請求項１８に記載の医薬。
91. 請求項１に記載の式（Ｉｈ）の化合物、又は立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式（３）
    の化合物を、式
    の化合物を用いて環化し、それによって、式（Ｉｈ）
    Ｉｈ
    の化合物を形成することを含む方法。
92. 式（３）の化合物が、式（１１）
    の化合物を、
    （ｉ）Ｘ−Ｒ ^５ ［式中、ＸはＩ、Ｂｒ、又は−ＯＴｆ］；
    （ｉｉ）式
    を有するアシルクロライド；又は
    （ｉｉｉ）式
    を有するスルホニルクロライド；又は
    （ｉｖ）還元的アミノ化によってアルデヒド又はケトン
    と反応させることによって調製される、請求項９１に記載の方法。
93. 請求項１に記載の式（Ｉｈ）の化合物を調製するための方法であって、
    （ａ）式（１１）
    の化合物を、
    （ｉ）式Ｘ−Ｒ ^５ ［式中、ＸはＩ、Ｂｒ、又は−ＯＴｆ］の化合物；
    （ｉｉ）式
    を有するアシルクロライド；又は
    （ｉｉｉ）式
    を有するスルホニルクロライド；又は
    （ｉｖ）還元的アミノ化によってアルデヒド又はケトン
    と反応させて、式（３）
    を有する化合物を得て；
    （ｂ）式（３）の化合物を式
    の化合物を用いて環化させて、
    式（１３）
    ［式中、Ｘ ^１ はＩ又はＢｒ］の化合物を得て；
    （ｃ）式（１３）の化合物を式
    を有する化合物と反応させて、
    式（Ｉｈ）
    Ｉｈ
    を有する化合物を得ることを含む方法。