JP2022540421A - エストロゲン受容体アンタゴニストのレジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年7月7日に出願された米国仮出願第62/871,191号及び2019年7月8日に出願された米国仮出願第62/871,592号の優先権を主張し、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
投与:本明細書で使用する場合、「投与」という用語は、例えば、組成物であるか、組成物に含まれるか、そうでなければ組成物によって送達される薬剤の送達を達成するために、典型的には、組成物を対象または系に投与することを指す。
エストロゲン受容体(「ER」)は、例えば、女性の生殖系の発達、骨量の維持、心血管及び/または中枢神経系成分の保護などに関連する様々な生物学的プロセスに関与している(例えば、Pearce&Jordan Crit.Rev.Onc/Hem 50:3,2004、Heldring Phys Rev.87:905,2007を参照されたい)。
多くのがん、及びある特定の心血管疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患におけるERシグナル伝達の重要性を考慮すると、ERを標的とする治療剤及びモダリティの開発に大きな努力が投じられている。ER標的化薬剤を記述するために使用されている用語にはある程度の流動性/柔軟性があるが、異なる機構を有する様々な薬剤が開発及び/または研究されている。
上述したように、ERを標的とする効果的な療法を追求するために、莫大な投資が行われており、現在も継続されている(例えば、Patel&Bihani Pharmacol.&Therap.186:1,2018で概説されている)。
a.重要な乳癌治療薬であるタモキシフェンは、「世界中の50万人の女性の命を救った」と評価されている(「Bringing the Investigational Breast Cancer Drug Endoxifen From Bench to Bedside with NCI Support」を参照されたい。https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/endoxifen-breast-cancer-NCI-support(最終アクセス日:2019年7月7日)で入手可能であるが、CYP2D6活性が低い女性にはあまり効果がなく、耐性が発現しやすいことが知られている)。
b.タモキシフェンの活性代謝産物であるエンドキシフェンは、元々、CYP2D6活性の低い女性におけるタモキシフェンの不調に対処するために開発されたもので、タモキシフェンをエンドキシフェンに変換する能力を低減させる(Cancer Currents Blog,National Cancer Institute,August 31,2017を参照されたい)。
c.ARN-810(ブリラネストラント、GDC-810)、「タモキシフェン感受性及び耐性ER+BC異種移植片モデルにおける腫瘍退縮を誘発する、新規で強力な、非ステロイド性、経口的に生体利用可能な、選択的ERアンタゴニスト/ER分解薬」と記載されてきた(Dickler et al.Cancer Res.75(15 Suppl):Abstract nr CT231,2015を参照されたい)、これは、他のホルモン剤に失敗したが、その後さらなる成長が低下した可能性があるER+乳癌患者の治療のための第II相臨床試験に持ち込まれた(例えば、Biospace April 27,2017を参照されたい)。
d.AZD9496は、「エストロゲン受容体アルファ(ERα)の経口非ステロイド性低分子阻害剤、及びERαの強力かつ選択的アンタゴニスト及び分解薬」として記載されている(Hamilton et al Clin Cancer Res 1:3519,2018を参照されたい)。AZD9496は、「内分泌感受性及び内分泌耐性モデルの両方において抗腫瘍活性を有するアンタゴニ[ze]及びディグレイド[e]ER」として報告されており、「ERの拮抗及び内分泌耐性の回避においてフルベストラントに匹敵する」として記載されている(Nardone et al.Br.J.Cancer 120:331,2019を参照されたい)。
e.RAD-1901(エラセストラント)は、「ER+進行性乳癌の重度前処置患者において単剤活性を実証した新規の非ステロイド性経口SERD」として記載されている(de Vries et al,Cancer Res.Abstract P1-10-04,2018を参照されたい。Bardia et al.J.Clin.Onc.35:15_suppl,1014,2017も参照されたい)。また、前臨床研究では、「エラセストラントは、Y537SまたはD538G変異を有するもの、ならびにフルベストラント及びタモキシフェンに非感受性であったモデルを含む、ESR1変異を有する異種移植片モデルの増殖を有意に阻害した」と報告されている(Patel et al.Cancer Res 79:Abstract nr P6-20-08,2019を参照されたい)。
f.フルベストラント(Faslodex(商標))は、FDAの承認を得た最初のSERDであり、パルボシクリブまたはアベマシクリブとの併用を含むある特定のER+がんの治療に承認されている。フルベストラントは、「エストロゲン受容体(ER)に結合し、ブロックし、分解し、ERを介したエストロゲンシグナル伝達の完全な阻害をもたらす選択的エストロゲン受容体分解薬」である(Nathan&Schmid Oncol Ther 5:17,2017を参照されたい)。フルベストラントは、臨床的に著しい成功を収めており、しばしば、ER標的化療法が比較される「ゴールドスタンダード」であると考えられている。しかしながら、フルベストラントは、経口ではなく注射によって投与され、実際には(初回投与後)月に1回の筋肉内注射による500mgの投与を必要とする。また、ある特定のレトロスペクティブ分析は、フルベストラントがER変異体を有する患者の治療においてある程度有用性を有する可能性があるという希望を提供したが、活性の確証を獲得していない(例えば、Fribbens et al.J Clin Oncol.34:2961,2916、Spoerke et al.Nat Commun 7:11579,2016を参照されたい)。
とりわけ、本開示は、有用なERアンタゴニスト剤が、本明細書に記載されるようなCERAN活性を有するものであることを教示する。
a.AF1の阻害(例えば、少なくとも1つ、好ましくは全ての既知の構成的ERバリアントの阻害)
b.AF2の阻害(例えば、リガンド依存性ER活性の阻害)
c.ER分解の促進、のそれぞれを特徴とすることを教示する。
a.経口バイオアベイラビリティ及び長い半減期。
b.血液脳関門の貫通、のうちの1つ以上をさらに特徴とする。
本開示はさらに、AF1及びAF2の両方の阻害剤として機能する化合物1の独自の能力により、ある特定の併用療法における使用が特に魅力的になるという洞察を提供する。図3A~3B(CDK4/6阻害剤について)及び図4A~4B(PIK3CA阻害剤について)に示すように、化合物1、エストロゲン受容体アンタゴニスト、及び実際には完全なエストロゲン受容体アンタゴニストは、二次薬剤と組み合わせて、細胞増殖を実質的に排除することができる。本開示は、ある特定の薬剤の組み合わせが、AF1及びAF2の両方を不活性化することによって、エストロゲン受容体を完全に拮抗するために有益に使用され得るという認識を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、がんに罹患している対象の治療方法であって、活性化機能2の阻害剤である化合物及び活性化機能1の阻害剤である二次薬剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、AZD9496、RAD-1901、ARN-810、エンドキシフェン、フルベストラント、及び化合物1から選択されるエストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、化合物は、フルベストラント及び化合物1から選択される。
本開示は、ある特定の障害または状態、例えば、がんが、類似の活性の他の化合物よりも少ない量の活性化合物を使用して効果的に治療され得るという認識を包含する。例えば、図6に示すように、化合物1は、他のCERAN、例えば、フルベストラントよりも効率的に腫瘍体積を低減させることが見出された。さらに、化合物1は、非経口投与される必要がある他のCERAN、例えば、フルベストラントよりも有利である経口投与に好適である。
本開示はまた、化合物1が、転移したがん、例えば、脳、骨、肺、肝臓、または中枢神経系に広がったがんを治療するために有利に使用され得るという認識も包含する。以下の表に例示されるように、化合物1は、単回経口300mg/kg用量で投与されるとき、血液脳関門を貫通することができる。他のエストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、フルベストラントは、類似の量で血液脳関門を貫通することができない。
本明細書に提供される実施例は、本開示のある特定の態様を立証し、支持するが、いかなる特許請求の範囲も限定することを意図しない。過去時制で具体的に提示されない限り、実施例に含めることは、記載された作業が完了したこと、または実行されたことさえ暗示することを意図しない。以下の非限定的な実施例は、本開示によって提供されるある特定の教示をさらに例示するために提供される。当業者は、本出願に照らして、本発明の教示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本実施例に例示される特定の実施形態において様々な変更を行うことができることを理解するであろう。
化合物1の合成
化合物1の完全な合成は、PCT出願公開第2017/059139号に提示されており、これを参照により本明細書に組み込み、以下で繰り返す。
4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒドの調製
ステップ2.1-プロピルアゼチジン-3-オールの調製
(R)-1-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-フェニルエチル)プロパン-2-アミンの調製:
2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミンの調製:
無水トルエン(1.50mL)及び氷酢酸(0.100mL、1.7mmol、6.2当量)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(0.070g、0.3mmol、1.0当量)の溶液に、4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒド(0.096g、0.4mmol、1.3当量)を添加した。分子ふるいを添加し、溶液を暗所、N2下で、80℃で8時間撹拌した。反応溶液をDCMで希釈し、濾過し、飽和Na2CO3溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出し、混合した有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(2mL)に溶解し、シリンジフィルターを通して濾過した後、分取LCを介して精製した(40~90%ACN:H2Oで18分間、続いて均一濃度の90%ACNで7分間)。純粋な画分を濃縮し、乾燥させて、白色の粉末として(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1-(4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールを得た。
エストロゲン受容体タンパク質レベルのアッセイ
本実施例は、様々な細胞株におけるERαタンパク質レベルでの様々な化合物(ARN-810、AZD9496、化合物1、エンドキシフェン、及びフルベストラント)の評価を記載する。細胞型に応じて、ウェル当たり90,000~500,000個の細胞を、12ウェル皿の各ウェルにプレーティングし、5%チャコールデキストラン処理済みウシ胎仔血清(処理済みFBS)(HyClone)を含有するフェノールレッド非含有培地中で少なくとも24時間インキュベートした。細胞を、無血清培地中で4時間、300nM抗エストロゲンで処理し、続いて、可溶化液を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充したRIPA緩衝液(ThermoFisher Scientific)で溶解した。全タンパク質抽出物を10%SDS-PAGE TGXゲル上で分離し、ニトロセルロース膜(BioRad)に移した。ブロットを、D12(#sc-8005、SantaCruz Biotechnology)またはSP1(#MA5-14501、ThermoFisher Scientific)のいずれかのマウスモノクローナル抗ERαでインキュベートした。β-アクチンモノクローナル抗体(#MA5-15739もしくは#MA5-16410(ThermoFisher Scientific)または#sc-47778(SantaCruz Biotechnology))をローディングコントロールとして使用した。ブロットを、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合した適切な二次抗体と共にインキュベートした(ThermoFisher Scientific)。Super Signal Femto化学発光試薬(ThermoFisher Scientific)でシグナルを検出した。結果を図2に示す。図に示すように、エンドキシフェン以外の全ての化合物は、ほとんどの細胞株においてERタンパク質レベルを低減させる著しい能力を示し、化合物1及びフルベストラントは、ERタンパク質レベルを低減させるのに最も効果的であり、この点において同等の活性を示した。
細胞増殖アッセイ
本実施例は、ヒトER+乳癌細胞株であるヒトMCF-7細胞に対する試験化合物の影響を評価するアッセイを記載する。具体的には、ウェル当たり1000個のMCF-7細胞(Cheryl Walker,Baylor College of Medicine)を、5%処理済みFBSを含有するフェノールレッド非含有培地(ThermoFisher Scientific)中の96ウェルプレートにプレーティングした。少なくとも4時間後、細胞を抗エストロゲンで処理し、培地を100pMのE2の存在下で6~8日間、2.5%処理済みFBSに希釈した。増殖を、1:200GR染料及び485nmの励起及び538nmでの蛍光読み取りを使用するCyQuant蛍光DNA結合染料キット(ThermoFisher Scientific)を使用して測定した。
エストロゲン受容体及びバリアントの一過性トランスフェクション
本実施例では、ヒト子宮内膜癌細胞株であるIshikawa細胞にある特定のエストロゲン受容体構築物をトランスフェクトした研究を記載し、内因性アルカリホスファターゼをアッセイする。ウェル当たり15,000個のIshikawa細胞を、5%処理済みFBSを含有するフェノールレッド培地の96ウェルプレートにプレーティングした。プレーティング時に、各ウェル中の細胞を、Lipofectamine LTX(ThermoFisher Scientific)を使用して、75~100ngのエストロゲン受容体構築物(または空のベクター、pSG5)で一過性にトランスフェクトした。約4時間後、細胞を表示量の抗エストロゲン(E2非存在下)、または500pMのE2で処理し(図9)、培地を2.5%処理済みFBSに希釈した。細胞を3日間インキュベートし、培地を除去し、プレートを-80℃で凍結した。解凍したプレートを、APの発色基質であり、したがってAP活性レベルを明らかにするp-ニトロフェニルリン酸(ThermoFisher Scientific)と共にインキュベートした。40℃で40~80分後、405nmで吸光度を読み取った。
未トランスフェクトIshikawa細胞における内因性野生型ERのAP活性を上述のようにアッセイした。細胞を、表示化合物(ARN-810、AZD-9496、化合物1、エンドキシフェン、またはフルベストラント)単独で(アゴニストモード)、または500pMの17β-エストラジオール(E2)の存在下で(アンタゴニストモード)処理した。結果を、図1A(アゴニストモード)及び図1B(アンタゴニストモード)に示す。図に示すように、全ての化合物は、有意義なアンタゴニスト活性を示し、化合物1及びフルベストラントが最も強力であった。化合物1及びフルベストラント以外の全ての化合物もまた、著しいアゴニスト活性を示した。
野生型ER(HEGO)、空のベクター(pSG5)または表示LBD変異ERを、上述のようにIshikawa細胞に一過性にトランスフェクトした。空のベクターのみを、500pMの17β-エストラジオール(E2)で処理した。72時間後、細胞をAP活性についてアッセイした。結果を図9に示す。バーは、三つ組のウェルから405nmでの平均吸光度+標準誤差を表す。図に示すように、様々な試験されたER変異体は、リガンドが存在しない場合に野生型ERよりも多くの活性を示したという点で、「活性化変異体」であることが観察された。
AF1野生型ER(HEGO、AA1-595)、空のベクター(pSG5)、または活性化ドメイン2(「AF2」)を欠損している(AA1-282)もしくは活性化ドメイン1(「AF1」)を欠損している(AA178-595、Y537S変異の有無にかかわらず)示されるERを、上述のようにIshikawa細胞に一過性にトランスフェクトした。72時間後、細胞をAP活性についてアッセイした。バーは、4つ組のウェルから405nmでの平均吸光度+標準誤差を表す。図に示すように、活性化Y537S変異(ΔAF1/Y5372)の存在下でも、F1AF1は、ERが切断された(ΔAF2)ときに観察されるリガンド非依存性ER活性に対して必要である。
野生型ERまたは表示されたERバリアントは、上述のようにIshikawa細胞に一過性にトランスフェクトされ、活性を、化合物1またはフルベストラントの存在下でアッセイした。結果を図5A~5Fに示す(図5A~5Fの各々は、各図に示すように、特定の細胞株を報告する。ポイントは、二つ組のウェルからのビヒクルに正規化された平均AP活性+/-標準誤差を表す。化合物1及びフルベストラントの用量反応曲線は、最小二乗適合法を使用して適合させ、pIC50(-Log IC50)は、可変勾配シグモイド用量反応モデルを使用して計算した。線は、内因性受容体の正規化されたAP活性(空のベクター(pSG5)でトランスフェクト)を表す。図に示すように、化合物1は、フルベストラントのそれに匹敵するIC50を有するリガンド非依存性ER変異体の各々の活性を阻害した。
野生型ERまたは表示されたERバリアントは、上記のようにIshikawa細胞に一過性にトランスフェクトされ、エンドキシフェン、RAD-1901、ARN-810(GDC-0810)またはAZD-9496と比較して、化合物1またはフルベストラントの存在下で活性をアッセイした(結果を図8A~8Bに示すが、ここでは、化合物1及びフルベストラントを、図8A及び8Bではエンドキシフェン及びRAD-1901と比較し、または図8C~8DではARN-810(GDC-0810)及びAZD-9496と比較する。点は、3つ組のウェルから405nmでの平均吸光度+標準誤差を表す。線は、内因性受容体のAP活性(空のベクター(pSG5)でトランスフェクト)を表す。図に示すように、エンドキシフェン、RAD-1901、ARN-810(GDC-0810)、またはAZD-9496のいずれも、化合物1及びフルベストラントが行うように、リガンド非依存性ERバリアントの活性を阻害することができない。
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
エストロゲン受容体1(ESR1)の変異を特徴とするがんに罹患している対象の治療方法であって、前記対象に、化合物1:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目2)
前記変異が、活性化変異である、項目2に記載の方法。
(項目3)
がんに罹患している対象の治療方法であって、前記エストロゲン受容体の活性化機能1及び活性化機能2の両方の阻害剤である化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目4)
前記化合物が、化合物1:
またはその薬学的に許容されるものである、項目3に記載の方法。
(項目5)
がんに罹患している対象の治療方法であって、活性化機能2の阻害剤である化合物及び活性化機能1の阻害剤である二次薬剤を投与することを含む、前記方法。
(項目6)
前記化合物が、AZD9496、RAD-1901、ARN-810、エンドキシフェン、フルベストラント、及び化合物1、
またはその薬学的に許容される塩から選択されるエストロゲン受容体アンタゴニストである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記化合物が、フルベストラント及び化合物1から選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記化合物が、化合物1である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記二次薬剤が、CDK4/6阻害剤である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記CDK4/6阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記CDK4/6阻害剤が、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記二次薬剤が、PIK3CA阻害剤である、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記PIK3CA阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記二次薬剤が、mTOR阻害剤である、項目9に記載の方法。
(項目15)
前記mTOR阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
脳、骨、肺、または肝臓に転移したがんに罹患している対象の治療方法であって、化合物1:
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目17)
がんに罹患している対象の治療方法であって、化合物1、
またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物の経口投与を含む、前記方法。
(項目18)
前記対象に投与される前記組成物の量が、30mg/kg以下である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記対象に投与される前記組成物の量が、10mg/kg以下である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記対象に投与される前記組成物の量が、1mg/kg以下である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記対象に投与される前記組成物の量が、0.1mg/kg以下である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記組成物が、1日1回、前記対象に投与される、項目17~21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記組成物が、週に1回、前記対象に投与される、項目17~21のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記組成物が、毎月1回、前記対象に投与される、項目17~21のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記組成物が、単位剤形の形態である、項目17~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記組成物が、カプセル剤の形態である、項目17~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記組成物が、錠剤の形態である、項目17~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物が、溶液剤の形態である、項目17~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記組成物が、懸濁液剤の形態である、項目17~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記がんが、乳癌である、項目1~29のいずれか1項に記載の方法。
フルベストラントのCERAN属性と一致し、さらに、(i)経口的に生物学的に利用可能であり、長い半減期を有すること、及び(ii)良好な血液脳関門の貫通を示すことを含むさらなる貴重な特性を提供する、重要で予想外の洞察を提供する。とりわけ、本開示は、化合物1が、(a)リガンド非依存性/構成的変異を含む、ER変異に関連するがんの治療、(b)CNS(例えば、脳)転移または腫瘍を伴うがんの治療、(c)フルベストラントで有用であることが示されているか、または提案されているある特定の薬剤を含む、ある特定の他の薬剤との併用を含む、ある特定の文脈において一意に有用であることを実証する。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
無水トルエン(1.50mL)及び氷酢酸(0.100mL、1.7mmol、6.2当量)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(0.070g、0.3mmol、1.0当量)の溶液に、4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒド(0.096g、0.4mmol、1.3当量)を添加した。分子ふるいを添加し、溶液を暗所、N2下で、80℃で8時間撹拌した。反応溶液をDCMで希釈し、濾過し、飽和Na2CO3溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出し、混合した有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(2mL)に溶解し、シリンジフィルターを通して濾過した後、分取LCを介して精製した(40~90%ACN:H2Oで18分間、続いて均一濃度の90%ACNで7分間)。純粋な画分を濃縮し、乾燥させて、白色の粉末として(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1-(4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,3,4,4a,9,9a-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールを得た。
Claims (30)
- 前記変異が、活性化変異である、請求項2に記載の方法。
- がんに罹患している対象の治療方法であって、前記エストロゲン受容体の活性化機能1及び活性化機能2の両方の阻害剤である化合物を投与することを含む、前記方法。
- がんに罹患している対象の治療方法であって、活性化機能2の阻害剤である化合物及び活性化機能1の阻害剤である二次薬剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が、フルベストラント及び化合物1から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、化合物1である、請求項7に記載の方法。
- 前記二次薬剤が、CDK4/6阻害剤である、請求項8に記載の方法。
- 前記CDK4/6阻害剤が、パルボコシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記CDK4/6阻害剤が、パルボコシクリブ及びアベマシクリブから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記二次薬剤が、PIK3CA阻害剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記PIK3CA阻害剤が、アルペリシブ及びタセリシブから選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記二次薬剤が、mTOR阻害剤である、請求項9に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスから選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記組成物の量が、30mg/kg以下である、請求項17に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記組成物の量が、10mg/kg以下である、請求項18に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記組成物の量が、1mg/kg以下である、請求項19に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記組成物の量が、0.1mg/kg以下である、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物が、1日1回、前記対象に投与される、請求項17~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、週に1回、前記対象に投与される、請求項17~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、毎月1回、前記対象に投与される、請求項17~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、単位剤形の形態である、請求項17~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、カプセル剤の形態である、請求項17~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、錠剤の形態である、請求項17~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、溶液剤の形態である、請求項17~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、懸濁液剤の形態である、請求項17~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、乳癌である、請求項1~29のいずれか1項に記載の方法。
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