JP2008505112A - Chk1の阻害に有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定の構造式を有する置換尿素化合物。当該式において、X1は、ゼロ、−O−、−S−、−CH2−、又は−N(R1)−であり;X2は、−O−、−S−、又は−N(R1)−であり;Yは、O若しくはSであるか、又は=Yは、共通の炭素原子に結合した2つの水素原子を表し;Wは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又は、ヘテロアリール若しくはアリール基で置換されたC1−6アルキルであり、R6は、−C≡C−R7、又はヘテロアリールである。
【選択図】なし
Description
X2は、−O−、−S−、又は−N(R1)−であり;
Yは、O若しくはSであるか、又は=Yは、共通の炭素原子に結合した2つの水素原子を表し;
Wは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び、ヘテロアリール又はアリール基で置換されたC1−6アルキルからなる群より選択され、前記アリール基WはR2で表される置換基1〜4個で任意に置換され、前記ヘテロアリール基WはR5で表される置換基1〜4個で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基WはC1−6アルキル置換基1又は2個で任意に置換され;
R1は、ヒドロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びアリールからなる群より選択され;
R2は、ハロ、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンNHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンSO2NR3、C1−6アルキレンOR3、及びSR3からなる群より選択され;
R3は、ヒドロ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、1以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、及びSO2R4で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキレンアリール、C1−6アルキレンヘテロアリール、C1−6アルキレンC3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1−6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1−6アルキレンN(R4)3 +、C3−8ヘテロシクロアルキル、及びCH(C1−6アルキレンN(R4)2)2からなる群より選択されるか、又は2つのR3基が一緒になって任意に置換された3〜8員環の脂肪族環を形成し;
R4は、ヒドロ、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキレンアリール、及びSO2C1−6アルキルからなる群より選択されるか、又は2つのR4基が一緒になって任意に置換された3〜8員環を形成し;
R5は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、N(R3)2、OR3、ハロ、N3、CN、C1−6アルキレンアリール、C1−6アルキレンN(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)C(O)OR3、及び
R6は、−C≡C−R7、又はヘテロアリールであり;
R7は、ヒドロ、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキレンヘテロアリール、アルコキシからなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、独立して、ハロ、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R8)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンNHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンSO2NR3、C1−3アルキレンOR3、及びSR3からなる群より選択され;
又は、その医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ若しくは溶媒和物。
(a)構造式(I)の化合物を含む医薬組成物;
(b)当該組成物が異常細胞増殖に関与する適応症の治療に有用である旨を通知する添付文書;及び、任意に
(c)容器。
(a)構造式(I)の化合物を含む医薬組成物;
(b)当該組成物がDNA損傷又はDNA複製に関連する適応症の治療で化学増感剤又は放射線増感剤として有用である旨を通知する添付文書;及び、任意に
(c)容器。
X2は、−O−、−S−、又は−N(R1)−であり;
Yは、O若しくはSであるか、又は=Yは、共通の炭素原子に結合した2つの水素原子を表し;
Wは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び、ヘテロアリール又はアリール基で置換されたC1−6アルキルからなる群より選択され、前記アリール基WはR2で表される置換基1〜4個で任意に置換され、前記ヘテロアリール基WはR5で表される置換基1〜4個で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基WはC1−6アルキル置換基1又は2個で任意に置換され;
R1は、ヒドロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びアリールからなる群より選択され;
R2は、ハロ、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンNHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンSO2NR3、C1−6アルキレンOR3、及びSR3からなる群より選択され;
R3は、ヒドロ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、1以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、及びSO2R4で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキレンアリール、C1−6アルキレンヘテロアリール、C1−6アルキレンC3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1−6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1−6アルキレンN(R4)3 +、C3−8ヘテロシクロアルキル、及びCH(C1−6アルキレンN(R4)2)2からなる群より選択されるか、又は2つのR3基が一緒になって任意に置換された3〜8員環の脂肪族環を形成し;
R4は、ヒドロ、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキレンアリール、及びSO2C1−6アルキルからなる群より選択されるか、又は2つのR4基が一緒になって任意に置換された3〜8員環を形成し;
R5は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、N(R3)2、OR3、ハロ、N3、CN、C1−6アルキレンアリール、C1−6アルキレンN(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)C(O)OR3、及び
R6は、−C≡C−R7、又はヘテロアリールであり;
R7は、ヒドロ、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキレンヘテロアリール、アルコキシからなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、独立して、ハロ、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R8)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンNHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンSO2NR3、C1−3アルキレンOR3、及びSR3からなる群より選択され;
又は、その医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ若しくは溶媒和物。
YがO又はSであり、
Wが任意に置換されたヘテロアリールである場合の化合物である。ひとつの形態では、Wは、N、O、及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも2つ有するヘテロアリールであり、当該ヘテロアリール環は、任意に置換されたC1−6アルキル、アリール、N(R3)2、OR3、C(O)N(R3)2、CO2R3、CN、及びハロからなる群より選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、R3は上で定義したものである。
合成方法
本発明の化合物は、以下の合成スキームによって調製することができる。出発物質は市販品から入手可能であるか、又は当業者に知られ十分に確立した文献記載の方法によって調製できる。基X、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、以下で特記のない限り、すでに定義したものである。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム6
中間体1:
室温でN2下、THF540mL中の5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(25g,181mmol)攪拌懸濁液に、DIEA(31.7mL,181mmol)を添加し、褐色の溶液を得た。次に、THF50mL中の溶液としたジフェニルホスホリルアジド(39.2mL,181mmol)を、風防下、1時間かけて滴下した。一晩攪拌して反応させた。次に反応物を室温で回転濃縮して少容量とし、Et2O(1L)とH2O(1L)との間で分配した。H2O層をEt2O2x250mLで逆抽出し、あわせて有機層を2x1Lのsat′d Na2CO2で洗浄した。有機層は乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して固体物とし、これをEt2Oで粉砕して、生成物を黄色の固体として得た(15g,50%)。より純粋な化合物は、粗製物xgをEt2Oの20xmLに取り込み、室温で数分間、脱色炭1〜2xgで処理することで単離することができた。濾過及び濃縮後、EtOAcでのTLCで均質及び純白とした。回収率は通常65%であった。
化合物1:
工程1.tert−ブチル−ジメチル−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルエチニル)−シラン
1−ブロモ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(3.24g,15.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.05g,1.5mmol)、及びCu(I)I(5.7g,30mmol)の攪拌溶液に、TEA(40mL)を、次いでTMS−アセチレン(5.3mL,37.5mmol)を添加した。60℃で12h攪拌した後、反応物を濾過し、EtOAc(150mL)及び10%Na2CO3(150mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して無定形の黒色残渣4.0gを得た。
工程2.1−エチニル−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼン
MeOH(20mL)中のtert−ブチル−ジメチル−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルエチニル)−シラン(3.5g,15mmol)の攪拌溶液に、NaOH(1.8g,45mmol,H2O5mL中)。1時間攪拌後、反応物をEtOAc(150mL)及び10%Na2CO3(150mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(75mLで1回)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して褐色固体1.40g(2度の工程で58%)を得た。
工程3.3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルエチニル)−ピリジン
3−ブロモピリジン(608mg,3.85mmol)、PdCl2(PPh3)2(246mg,0.35mmol)、及びCu(I)I(733mg,3.85mmol)の攪拌溶液に、TEA(10mL)を、次いで1−エチニル−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(564mg,3.5mmol)を添加した。60℃で4時間攪拌した後、反応物を濾過し、EtOAc(150mL)及び10%Na2CO3(150mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。生成物を、ヘキサン/EtOAc(7/3)を溶出液としBiotage 40Mカートリッジを用いて精製して淡褐色の油状物を得た。
工程4.5−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−フェニルアミン
3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル−エチニル)−ピリジン(1mmol)のMeOH(1mL)溶液に、sat′d NH4ClOの5mLを、次いで亜鉛粉(0.33g,5.0mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌した後、EtOAc(50mL)、及びNa2CO3(10%水溶液で50mL)で希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油状物として所望の物質を得た。
工程5.1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−フェニル)−尿素
あらかじめ90℃で15分間加熱した5−メチル−ピラジン−2−カルボニルアジド(化合物7)(163mg,1.0mmol)のトルエン(4ml)溶液に、攪拌下、5−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−フェニルアミン(1mmol)を添加した。この混合物を65℃に冷却し、12h攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却した。有機層に酢酸エチルを添加し、ブラインで洗浄してMgSO4で乾燥した。濾過、及び減圧下での濃縮後、油状物を単離し、EtOAc/ヘキサン1:4を溶出液とするカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.39 (br s, 1H), .8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) . LRMS (apci, positive) m/e 344.4 (M+1) .
化合物2
工程1.3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−ピリジン
4−ブロモ−2−ニトロ−フェノール(648mg,3.0mmol)、及び3−ピリジルボロン酸(387mg,3.15mmol)をジオキサン5mLで希釈し、N2下に置いた。炭酸カリウムをH2O1mLで希釈し、反応混合物に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg,0.15mmol)を添加した後、反応物を70℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却させた後、EtOAc30mL、及び10%Na2CO330mLで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をヘキサン/EtOAc、1/1を溶出液とするBiotage 40Mカートリッジで精製して、オフホワイトの固体を得た。
工程2.5−メチル−2−ピリジン−3−イル−フェニルアミン
3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−ピリジンから、化合物1、工程4に従って調製。
工程3.1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素
5−メチル−2−ピリジン−3−イル−フェニルアミン、及び化合物7を用いて化合物1、工程5に従って調製。1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) . LRMS (apci, positive) m/e 320.3 (M+1) .
化合物3
工程1.4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−ピリジン
4−ピリジルボロン酸、及び4−ブロモ−2−ニトロ−フェノールを用いて化合物2、工程1に従って調製。
工程2.5−メチル−2−ピリジン−4−イル−フェニルアミン
4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−ピリジンを用いて化合物1、工程4に従って調製。
工程3.1−(5−メチル−ピラジン−2-イル)−3−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−フェニル)−尿素
5−メチル−2−ピリジン−4−イル−フェニルアミン、及び化合物7を用いて化合物1、工程5に従って調製。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) . LRMS (apci, positive) m/e 320.0 (M+1) .
化合物4:
工程1:2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミン
2−オキサゾール−5−イル−フェニルニトロ(190mgs,1mmol)を室温でEtOH3mLにとかした。パールマン触媒を触媒量添加し、水素化を1atmで行った。セライトで濾過した後、溶液を減圧下で濃縮した。黄色の固体を単離した。
工程2:1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−尿素
2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミン、及び化合物7を用いて化合物1、工程5に従って調製。LRMS (apci, positive) m/e 296.0 (M+1).
化合物5;
工程1:4−メチル−2−ニトロ−ベンズアミド
4−メチル−2−ニトロベンズアミドを、4−メチル−2−ニトロ安息香酸から、J.Am.Chem.Soc,75:1389(1957)に記載の方法によって得た。
工程2:4−メチル−2−ニトロ−チオベンズアミド
4−メチル−2−ニトロベンズアミド(180mgs,1mmol)、及びBelleu試薬(529mgs,1mmol)を、N2下でTHF3mLに溶かした。この懸濁液を一晩攪拌した。黄色の溶液が形成された。その溶液を濃縮し、CH2Cl220mLに再溶解し、未使用の等級のシリカゲルを添加した。その溶液を減圧下で濃縮して、シリカゲルに吸着した化合物をBiotage ZIFユニットに搭載した。その化合物を、EtOAc:ヘキサン3:7を用いたBiotage 12Mカラムでクロマトグラフィーにかけた。所望の画分を集め濃縮して、暗黄色の固体として所望の物質を得た。
工程3:2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル−チアゾール)
4−メチル−2−ニトロ−チオベンズアミド(37mg,0.18mmol)を、pTsOH(90mg,0.047mmol)、及び2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(48mg,0.24mmol)と共にHOAc(5mL)に溶かした。その混合物を1.5時間、100℃に加熱した。所望の生成物をChew.Pharm.Bull.,39(9):2323−2332(1991)に記載の方法を用いて単離した。
工程4:2−(4−メチル−2−アミノ−フェニル−チアゾール)
2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル−チアゾール)(30mgs,0.13mmol)を、触媒量のパールマン触媒と共にEtOH(3mL)に溶かした。化合物4、工程1について記載の方法に従った。所望の物質を良い収率で得た。
工程5:1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−チアゾール−2−イル−フェニル)尿素
2−(4−メチル−2−アミノフェニル−チアゾール)、及び化合物7を用いて化合物1、工程5に従って調製。LRMS (apci, positive) m/e 326.0 (M+1) .
化合物6:
工程1:2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
化合物5、工程2に記載のように調製した4−メチル−2−ニトロ−チオベンズアミド(60mgs,0.30mmolを、室温でN2下、無水EtOH1mL中で攪拌した。ブロモピルビン酸エチル(65mgs,0.33mmol)を添加し、得られた溶液を3h、70℃に加熱した。その反応物をEtOAcで30mLに希釈し、飽和NaHCO3、及び飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過、濃縮して黄色の固体とした。これを次の工程にそのまま用いた。
工程2:2−(4−メチル−2−ニトロフェニル)チアゾール−4−イルメタノール
2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(292mg,1mmol)を、開口したフラスコ中で、室温で無水EtOH5mLに溶かした。水素化ホウ素ナトリウム(1mmol,38mg)を数時間かけて滴下し、その反応をTLC(EtOAc:ヘキサン2:3)でモニターした。反応終了後、2NのHClを攪拌下、慎重に滴下した。15分後、透明な黄色の溶液をロータリーエボポレーターで濃縮し、その粗製混合物をEtOAc(60mL)、及び水(60mL)の間で分配した。有機物を単離し、sat NaHCO3、及びsat NaCl60mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過、濃縮して所望の物質としてオレンジ色の固体を得た。
工程3 2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)チアゾール−4−カルバルデヒド
2−(4−メチル−2−ニトロフェニル)チアゾール−4−イルメタノール(297mg,1.18mmol)をN2下、室温でCH2Cl25mL中に攪拌した。固体のDess−Martin試薬(500mg,1.18mmol)を添加した。30分後、反応が完了した。反応物をCH2Cl250mLに希釈し、1NのNaOH60mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、EtOAc/ヘキサン1:4を溶出液とするbiotageカラム12Mで精製して所望の物質を得た。
工程4:ジメチル−[2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]アミン
ジメチルアミン(MeOH中2M溶液を640μL)、酢酸ナトリウム、及び水素化シアノホウ素ナトリウム(56mgs,0.89mmol)を室温でN2下、MeOH2.6mL中で攪拌した。氷HOAcを添加してpHを7〜8に調整した。次いで2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)チアゾール−4−カルバルデヒド(159mgs,0.64mmol)を、MeOH3.2mL溶液として添加した。2h後、生成物の形成が質量分析より明白であった。反応を一晩進行させた。その際、アセトン(500μL)を添加して未反応の水素化ホウ素を消失させて、反応物をpH<3に酸性化した。反応物を濃縮した。残渣をEt2O(30mL)とH2O(30mL)とのあいだに分配した。水相をEt2Oで抽出した後、1NのNaOHで中性化し、pHを10とした。水相をEt2Oで再抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の物質を得た。
工程5:ジメチル−[2−(4−メチル−2−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]アミン
ジメチル−[2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]アミンから、化合物5、工程4に従って調製。
工程6:1−[2−(4−ジメチルアミノメチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−3−フェニル]−3−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−尿素
化合物7、及びジメチル−[2−(4−メチル−2−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−イルメチル]アミンから工程1、化合物5に従って調製。LRMS (apci, positive) m/e 383.0 (M+1) .
治療方法
本発明の化合物は、異常細胞増殖に関与する症状の治療に使用することができる。例えば当該化合物は、ヒトや他の動物等における真核細胞が関与するガンや他の細胞増殖適応症の治療に使用される放射線、及び/又は化学療法剤の治療効果を増強するのに使用することができる。一般に本発明の化合物は、ガン性のものであろうと非ガン性のものであろうと異常に増殖している細胞を阻害する。例えば本発明の化合物は、代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート又は5−フルオロウラシル(5−FU)による治療が通例になっているガンの治療の改善に使用することができる。
実施例1
Chk1阻害剤のIC50値の測定
ヒトChk1cDNAを、1998年9月4日が出願日のWO99/11795に以前記載したように同定し、クローニングした。全長Chk1のアミノ末端にFLAG(登録商標)タグを挿入した。5′プライマーはEcoRIサイト、Kozak配列を含み、さらに、M2抗体(Sigma,Saint Louis,IL)を用いたアフィニティー精製のためのFLAG(登録商標)タグもコードする。3′プライマーはSalIサイトを含む。PCR増幅断片を、EcoRI−Sall断片(Invitrogen,Carlsbad,CA)としてpCI−Neoにクローニングした後、EcoRI−Notl断片としてpFastBacI(Gibco−BRL,Bethesda,MD)にサブクローニングした。組み換えバキュロウイルスをGibco−BRL Bac−to−Bacマニュアルに記載のように調製し、これを使用して、CCM3媒体(Hy−Clone Laboratories,Logan,UT)中で成長したSf−9細胞に感染させてFLAG(登録商標)タグ付きChk1タンパク質を発現させた。
実施例2
選択性
本発明のChk1阻害剤を選択性に関して試験したが、Chk1を比較酵素とし、以下のプロテインキナーゼをコンパレータ酵素とした:Cdc2,Chk2,CTAK,EphAl,EphA2,Erkl,FGFRl,FGFR4,IR,JNKl,c−Kit,p38アルファ,p38ベータ,p38デルタ,Ros,Rse,Rsk2,TrkA,TrkB,プロテインキナーゼA,プロテインキナーゼC,pp60v−src,プロテインキナーゼB/Akt−1,p38MapK,p70S6K,カルシウムカルモジュリン依存性キナーゼII、及びablチロシナーゼキナーゼ。
実施例3
本発明のChk1阻害剤が細胞内でのChk1機能を阻害する
本発明のChk1阻害剤が細胞内でのChk1機能を阻害することを立証するために、阻害剤を分子細胞ベースのアッセイで試験することができる。哺乳類のChk1はイン・ビトロでCdc25Cをリン酸化することが示されており、DNA損傷に反応してサイクリンB/cdc2を負に調節することを示唆しているので、サイクリンB/cdc2の活性を高めるChk1阻害剤の能力を分析することができる。実験は以下のようにデザインすることができる:HeLa細胞に800ラドで照射し、37℃で7hインキュベートする。これらの細胞は機能的にp53ネガティブであるから、もっぱらG2で停止する。次いで、ノコダゾール(nocodazole)を0.5μg/mL濃度で添加し、細胞を37℃で15hインキュベートする。ノコダゾールの添加は、G2停止を通過してMに移行するすべての細胞を捕捉するように設計される。最後に、Chk1阻害剤を8hかけて添加し、細胞を採取し、溶解し、製造者が示唆するようにサイクリンB1(New England Biolabs)に対する抗体を用いた等量のタンパク質で免疫沈降した。次に免疫沈降物を、ヒストンH1キナーゼ活性を分析することによってサイクリンB−関連cdc2キナーゼ活性について分析した(Yu et al.,J Biol Chem.,Dec.11,1998;273(50):33455−64)。
実施例4
本発明のChk1阻害剤は癌治療による細胞の殺傷を増強する
本発明の化合物によるChk1の阻害によって標的細胞がDNA損傷剤の殺傷作用に敏感になることを証明するために、細胞を本発明のChk1阻害剤の存在下でインキュベートし、放射又は化学DNA損傷剤に露呈させることができる。96ウェルのマイクロタイタープレートに1ウェルあたり1000〜2000個の密度で播種した細胞を、10%FBS、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含むRMPI1640中、37℃で18時間、5%CO2を含む加湿インキュベータで増殖させる。試験細胞は、興味のある細胞又は細胞系であればいかなるもの(HeLa,ACHN,786−0,HCT116,SW620,HT29,Colo205,SK−MEL−5,SK−MEL−28,A549,H322,OVCAR−3,SK−OV−3,MDA−MB−231,MCF−7,PC−3,HL−60,K562,及びMOLT4)も含み得る。全ての細胞系の表示は以下のヒト細胞系を参照する。
実施例5
動物モデルでのChk1阻害剤活性を測定する高感度アッセイ
齧歯類腫瘍モデルでのChk1阻害剤活性を測定するのに以下の高感度アッセイを開発した。とりわけ、腫瘍モデルでのChk1機能を阻止するChk1阻害剤の能力を測定するため、及び分指標的にChk1阻害剤が接近するのを容易にする条件の評価を可能にするために、特に上記アッセイを使用することができる。
実施例6
選択的Chk1阻害剤は、DNA損傷誘発G2及びS相チェックポイントを無効にする
以前の複数の研究によって、選択的Chk1阻害剤はDNA損傷誘発G2/M及びS相チェックポイントを実質的に無効にすることが証明された。先の研究では、標的相がG2相であるところの電離放射線(IR)によってDNA損傷が誘発される。後の研究では、標的相がS相であるところの化学療法剤によってDNA損傷が誘発される。公開された米国特許出願公開第2003/0069284号、及びそこで引用された参考文献を参照。
実施例7
Chk1阻害剤は異種移植腫瘍モデルでChk1活性剤の存在下、腫瘍細胞に取り込まれる
異種移植腫瘍モデルでは、ヌードマウスの側腹にHT29結腸癌腫瘍を移植し、200mm3まで成長させる。次にマウスを、3日あけて1日目と4日目に2度、媒体、300mg/kgChk1阻害剤、20mg/kgゲムシタビン、又は、300mg/kgChk1阻害剤及び20mg/kgゲムシタビンの同時投与で処置する。Chk1阻害剤とゲムシタビンの同時投与により腫瘍保持マウスを処置すると、ゲムシタビン単独の場合と比較して腫瘍増殖が4日遅延する。
実施例8
Chk1阻害剤及びゲムシタビンで処置した腫瘍の用量反応
ゲムシタビン処置後のChk1阻害剤の有効量と、用量依存的チェックポイント無効化が抗腫瘍活性と関連したか否かとを決定するために、用量反応に関する実験を行う。
実施例9
ある薬剤がChk1活性剤であるか否かを決定するためのアッセイ
ある薬剤がChk1活性剤であるか否かを決定するために、Chk1における特異的なリン酸化部位に対するホスホ特異的抗体を用いてChk1のリン酸化状態を測定することができる。セリン317及び345は、電離放射線、紫外線、ヒドロキシ尿素、N−メチル−N′−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(MNNG)、テモゾラミド(temozolamide)、及びゲムシタビンで細胞を処置した後にリン酸化されることが示されている。Liu et al. , Genes Dev. 14:1448-59, 2000; Zhao et al. , MoI. Cell Biol. 21:4129-39, 2001; Lopez-Gironaet al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98:11289-94, 2001; Guo et al . , Genes Dev. 14:2745-56, 2000; Gatei et al. , J. Biol. Chem. 278:14806-11, 2003; Ng et al., J Biol Chem. 279 (10) -.8808-19, 2004; Wang et al. , Natl Acad Sci U S A. 100 (26) :15387-92, 2003; Stojicet al . , Genes Dev. 18 (11) :1331-44, 2004. These serine sites are phosphorylated by upstream checkpoint kinases, Atm and Atr. Liu et al. , Genes Dev. 14:1448-59, 2000; Zhao et al. MoI. Cell Biol., 21:4129-39, 2001.
候補Chk1活性剤に応えたこれら部位のリン酸化は、腫瘍細胞のウェスタンブロット又は免疫組織化学によるモニターすることができる。例えば、ゲムシタビンがセリン345及び317でのChk1活性につながることを証明するのに以下の手法を使用することができる。HT29細胞を20μMゲムシタビンで2h処置する。ゲムシタビンを細胞成長媒体から洗い出し、さらに22h、細胞をインキュベートする。タンパク質溶解物を調製し、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離する。タンパク質をPVDF膜に転移し、リン酸化したセリン317又は345のいずれか(Cell Signalling)に特異的な抗血清(Cell Signalling)でプローブする。ウェスタンブロットは、HT29結腸癌細胞のゲムシタビン処置がセリン317及び345双方のリン酸化につながることを示す。
実施例10
Chk1阻害剤に応えたChk1阻害剤をモニターするためのアッセイ
セリン296でのChk1のリン酸化がゲムシタビンによる腫瘍細胞の処置で促進され、この部位でのリン酸化がChk1阻害剤で阻害されることが見出された。この部位でのリン酸化は、Atm及びAtrを阻害するウォルトマンニン(wortmannin)では阻害されない。従って、セリン296のリン酸化はセリン317及び345でのリン酸化とは相違するものである。加えて、精製したChk1調製物中ではこの部位がリン酸化されることが見出され、精製酵素が自身を、又は他のChk1分子をセリン296においてリン酸化する能力があることを示唆している。総合すれば、これらのデータはセリン296でのリン酸化がChk1自身によって行われることを示している。従って、Chk1活性剤に応えて腫瘍中でのChk1活性をモニターするのにこのアプローチを使用することができる。さらに、このアプローチは、Chk1阻害剤によるChk1活性の阻害を測定するのにも使用することができる。
実施例11
動物腫瘍モデル
マウスにおいてDNA損傷剤による腫瘍の殺傷を増強する本発明のChk1阻害剤の能力を試験するため、結腸腫瘍細胞系を用いた異種移植腫瘍モデルを確立する。5−フルオロウラシル(5−FU)又はゲムシタビンをDNA損傷剤として使用することができる。6〜8週齢の胸腺Balb/c(nu/nu)マウスで異種移植腫瘍を増殖させるのに、HT29及びColo205(ヒト結腸癌)及びH460及びCalu−6(非小細胞癌)細胞を使用することができる。マウスを、薄板状の空気キャビネット中、無菌条件下に飼育し、殺菌した食料と水を無制限に給餌した。細胞系を、10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び1.5mM L−グルタミンを加えたRMPI1640媒体中、5%CO2加湿雰囲気で準密集状態に成長させる。ひとつの細胞懸濁液をCMF−PBS中に調製し、細胞濃度を1x108細胞/mLに調製する。マウスの右脇腹又は右脚の皮下(s.c.)に総数1×107個の細胞(100μL)を接種する。
Claims (32)
- 下記式を有する化合物:
X2は、−O−、−S−、又は−N(R1)−であり;
Yは、O若しくはSであるか、又は=Yは、共通の炭素原子に結合した2つの水素原子を表し;
Wは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び、ヘテロアリール又はアリール基で置換されたC1−6アルキルからなる群より選択され、前記アリール基WはR2で表される置換基1〜4個で任意に置換され、前記ヘテロアリール基WはR5で表される置換基1〜4個で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基WはC1−6アルキル置換基1又は2個で任意に置換され;
R1は、ヒドロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びアリールからなる群より選択され;
R2は、ハロ、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンNHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−6アルキレンSO2NR3、C1−6アルキレンOR3、及びSR3からなる群より選択され;
R3は、ヒドロ、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R4、1以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R4)2、及びSO2R4で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキレンアリール、C1−6アルキレンヘテロアリール、C1−6アルキレンC3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1−6アルキレンN(R4)2、OCF3、C1−6アルキレンN(R4)3 +、C3−8ヘテロシクロアルキル、及びCH(C1−6アルキレンN(R4)2)2からなる群より選択されるか、又は2つのR3基が一緒になって任意に置換された3〜8員環の脂肪族環を形成し;
R4は、ヒドロ、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキレンアリール、及びSO2C1−6アルキルからなる群より選択されるか、又は2つのR4基が一緒になって任意に置換された3〜8員環を形成し;
R5は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、N(R3)2、OR3、ハロ、N3、CN、C1−6アルキレンアリール、C1−6アルキレンN(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)C(O)OR3、及び
R6は、−C≡C−R7、又はヘテロアリールであり;
R7は、ヒドロ、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリール、ヘテロアリール、C1−6アルキレンヘテロアリール、及びアルコキシからなる群より選択され;
R8、R9、及びR10は、独立して、ハロ、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R8)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンC(O)R3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンOR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンNHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1−3アルキレンSO2NR3、C1−3アルキレンOR3、及びSR3からなる群より選択され;
又は、その医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ若しくは溶媒和物。 - X1及びX2が−N(H)−であり;
YがO又はSであり;
Wが、N、O、及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも2つ有するヘテロアリールであり、当該環は、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、N(R3)2、OR3、C(O)N(R3)2、CO2R3、CN、及びハロからなる群より選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、請求項1記載の化合物。 - Wが、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルからなる群より選択され、任意に置換されたC1−6アルキル、アリール、N(R3)2、OR3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、及びハロからなる群より選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、請求項2記載の化合物。
- Wがピラジニルである、請求項2記載の化合物。
- R7がヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- ヘテロアリールがピリジルである、請求項7記載の化合物。
- ヘテロアリールがC1−3アルキレンN(R4)2で置換される、請求項9記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含む組成物。
- 1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−フェニル)−尿素、1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素、1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−フェニル)−尿素、1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−尿素、1−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−チアゾール−2−イル−フェニル)尿素、1−[2−(4−ジメチルアミノメチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−フェニル]−3−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−尿素、及びその混合物からなる群より選択される化合物。
- 細胞においてチェックポイントキナーゼ1を阻害する方法であって、
前記細胞を、請求項1記載の化合物の有効量と接触させる過程を含む方法。 - ある病状について化学療法的又は放射線療法的処置を受ける個体において細胞を感作する方法であって、
前記個体に、化学療法剤、放射線療法剤、又はその混合と組み合わせて請求項1記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。 - 1以上のサイトカイン、リンフォカイン、成長因子、又は他の造血因子を投与することをさらに含む、請求項14記載の方法。
- 前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン又はそのアンタゴニスト、放射性同位体、抗体、及びその混合物からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- 前記放射線療法剤が、ガンマ線、X線、紫外線、可視光、赤外線、及びマイクロ波からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- 前記症状が、結腸直腸癌、頭頸部癌、膵臓癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外陰癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨肉腫、及び肺癌からなる群より選択される癌である、請求項14記載の方法。
- 前記症状が、粘液性及び円形細胞癌、局所的に進行した癌、転移性癌、ユーイング肉腫、癌転移、リンパ行性転移、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、滲出液リンパ腫(体腔ベースのリンパ腫)、胸腺リンパ腫肺癌、小細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ACTH産生腫瘍、非小細胞癌、乳癌、小細胞癌、腺管癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸新生物に関連したポリープ、膵臓癌、肝臓癌、膀胱癌、一次表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行細胞癌、筋肉浸潤性の膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、一次腹膜上皮性新生物、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部の癌、子宮癌、及び卵胞での固形癌、精巣癌、陰茎癌、腎細胞癌、内因性の脳腫瘍、神経芽腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系での転移性腫瘍細胞浸潤、骨腫及び骨肉腫、悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜腫瘍、血管周囲細胞腫、並びにカポジ肉腫からなる群より選択される癌である、請求項14記載の方法。
- 前記処置が、関節リウマチ、乾癬、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、及び全身性紅斑性狼瘡からなる群より選択される炎症性症状のために投与される、請求項14記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、又はその混合物を含む、請求項14記載の方法。
- 異常細胞増殖を阻害する方法であって、
異常増殖細胞を含む細胞集団を、Chk1活性剤と接触させて前記異常増殖細胞中で細胞周期停止を実質的に同時に起こさせ、次いで、前記細胞集団を、請求項1記載の化合物と接触させて前記細胞周期停止を実質的に無効化することを含む方法。 - 前記Chk1活性剤が少なくとも1つの化学療法剤を含む、請求項22記載の方法。
- 前記Chk1活性剤が電離放射線又は紫外線を含む、請求項22記載の方法。
- 前記電離放射線が、放射線増感剤、光線感作物質、又はその混合と併用して投与される、請求項22記載の方法。
- 前記異常増殖細胞が非ガン性のものである、請求項22記載の方法。
- チェックポイントキナーゼ1を阻害する薬剤を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- ある病状について化学療法的又は放射線療法的処置を受ける個体において細胞を感作する薬剤を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 異常増殖細胞を含む細胞集団で異常細胞増殖を阻害する薬剤を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- チェックポイントキナーゼ1の阻害に治療上の利益がある症状の治療的又は予防的処置のための細胞での薬剤を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 以下を含むヒトの医薬用製品:
(a)請求項1記載の化合物を含む医薬組成物;
(b)当該組成物が異常細胞増殖に関与する適応症の治療に有用である旨を通知する添付文書;及び、
(c)任意の容器。 - 以下を含むヒトの医薬用製品:
(a)請求項1記載の化合物を含む医薬組成物;
(b)当該組成物がDNA損傷又はDNA複製に関連する適応症の治療で化学増感剤又は放射線増感剤として有用である旨を通知する添付文書;及び、
(c)任意の容器。
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