JP4222833B2 - 放射線増感剤および化学増感剤としてのアリールおよびヘテロアリール尿素Ｃｈｋ１阻害剤の使用 - Google Patents

放射線増感剤および化学増感剤としてのアリールおよびヘテロアリール尿素Ｃｈｋ１阻害剤の使用 Download PDF

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Description

本発明は、遺伝物質の完全性を維持・修復する酵素を阻害するのに役立つ化合物に関する。より詳細には、本発明は、アリールおよびヘテロアリール置換された一連の尿素化合物、該該化合物の製造方法、および該化合物の、例えばデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）複製、染色体分裂、または細胞分裂の欠陥により特徴づけられるガンおよび他の疾患の治療に用いる治療剤としての使用に関連する。
保健医療の重要で重大な目標は、ガンを発見し、より安全でより効果的な薬物をガンの治療に使用することである。大部分の化学療法剤は、ＤＮＡ代謝、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ転写、もしくは微小管紡錘体機能を破壊することにより、またはＤＮＡ損傷を導くことにより染色体構造の完全性を撹乱することにより作用する。これらの過程は、正常および腫瘍細胞の双方に影響を与える。ＤＮＡの完全性の維持は、正常細胞において細胞の生存に不可欠であり、それゆえ、抗ガン剤はあらゆる薬物分類の中で最も低い治療係数となる。
個々の細胞は、染色体の正確な複写を作成し、有糸分裂と呼ばれる過程によって各複写物を２個の細胞に分裂する。分裂周期は、３つの主要な現象：ＤＮＡ複製、染色体分裂、および細胞分裂、に分けることができる。細胞は、互いに関連してこれら３つの段階の順序を維持するための、および各段階を高い精度で実行することを確保するための感覚機構を有している。これらの過程に対する感覚機構は、L.H. Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-634 の中で「チェックポイント」として言及されている。
細胞周期チェックポイントは、少なくとも３つの明確なポリペプチドクラスを含むと報告されている。各クラスのポリペプチドは、染色体機構において細胞周期の信号または欠損に応答して経時的に作用する (Carr, (1996) Science, 271:314-315)。タンパク質のあるファミリーは、ＤＮＡの損傷または細胞周期の異常を見つけ、読み取る。これらのセンサーは、失調−末梢血管拡張変異(Atm)およびRad関連性失調−末梢血管拡張(Atr)を含む (Keegan et al., (1996) Genes Dev., 10:2423-2437)。別のクラスのポリペプチドは、デテクターによって検出された信号を増幅、伝達し、そのことはRad53(Allen et al., (1994) Genes Dev., 8:2416-2488)およびChk1によって実証されている。さらに、p53のような細胞周期エフェクターは、例えば有糸分裂および／または減数分裂およびアポトーシスの抑制を含む細胞反応を伝達する。
ＤＮＡ損傷は、薬物や放射線によって引き起こされ、または通常の代謝過程の間にも自然に発生する。ＤＮＡ損傷のチェックポイントは、ＤＮＡ損傷が未修復の細胞が、染色体損傷が取り除かれるまでＤＮＡ合成相または有糸分裂に進行しないように確保する。細胞周期の抑制によりＤＮＡ修復の機会が増大し、細胞分裂の正確性も増加する。ＤＮＡの損傷は、細胞周期の至る所で認識される。チェックポイントは、細胞の成長が複数の細胞周期相において抑制されることを確保する。その結果、複数の細胞周期情報伝達経路は、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞感作の間に生じる。
細胞周期チェックポイントの機能に関する現在の知識の多くは、腫瘍由来の細胞系列の研究から得られた。多くの場合、腫瘍細胞は、キーとなる細胞周期チェックポイントを失っている(Hartwell et al., Science, Dec. 16, 1994;266(5192):1821-1828)。細胞が腫瘍状態に発展するキーとなる段階は、細胞周期チェックポイント経路を不活性化する、p53のような突然変異の獲得であることが報告されている(Weinberg, R.A. (1995) Cell 81:323-330; Levine, A.J. (1997) Cell 88:3234-3331)。これらの細胞周期チェックポイントの喪失は、ＤＮＡ損傷剤に応答して腫瘍細胞の不適切なサイクリングを引き起こす。ＤＮＡの損傷および細胞周期現象の正確性が減少するような細胞ストレスに直面した場合、腫瘍細胞は、細胞周期進行のキネティクスを変化させることが困難となる。それゆえ、付加的ＤＮＡ損傷チェックポイント経路の阻害および破壊は、放射線や化学療法のような抗ガン治療に対して腫瘍細胞をさらに感作する。
細胞周期チェックポイントが傷ついていない非ガン性組織は、典型的には単一チェックポイント経路の一時的な破壊から隔離される。しかし、腫瘍細胞は、付加的チェックポイント、例えばＤＮＡ損傷チェックポイントの撹乱のように細胞周期の進行を制御する経路が欠損しているため、ＤＮＡ損傷剤に対して特に感受性が高くなる。例えば、変異型p53を含む腫瘍細胞は、G1 ＤＮＡ損傷チェックポイントおよび G2 ＤＮＡ損傷チェックポイント維持能力の双方を欠損している(Bunz et al., Science, Nov. 20, 1998; 282(5393):1497-1501; Levine, A.J. (1997) Cell 88:3234-3331)。 G2 チェックポイントまたはＳ相の初期化を標的とするチェックポイント阻害剤は、これらの腫瘍細胞がＤＮＡ損傷を修復する能力をさらに損うことが期待され、それゆえ、通常の細胞以上にガン細胞を選択的に死滅させることが期待される。従って、チェックポイント阻害剤は、正常組織への毒性の可能性に相応した腫瘍制御の可能性についての基準となる、放射線および全身性化学療法の治療係数を増大させることが期待される。
治療係数を増大させるチェックポイント阻害剤の能力は、腫瘍のタイプによって決まる。ＤＮＡ損傷チェックポイントを補足する細胞周期が欠損した腫瘍は、阻害剤薬物治療に対して最も感受性が高い。反対に、別の特徴的クラスの有望な治療剤である DNA-PK 阻害剤は、細胞のタイプに依存せず腫瘍を感作することが期待されている。チェックポイント阻害剤および DNA-PK 阻害剤を適用する系統的アプローチは、放射線療法が標的とすることができない転移性疾患の治療に効果的であると期待される。
チェックポイントタンパク質 Atm と Atr は、ＤＮＡ損傷またはＤＮＡ複製の遮断の存在下、細胞周期抑制に導く信号伝達経路を惹起すると仮定されている。Atm は、電離放射線(IR)に反応してＤＮＡ損傷チェックポイントにおいて役割を果たすことが知られている。機能的 Atm を欠損している患者は、血管拡張性失調症(A-T)を発症する。A-T の症状は、電離放射線(IR)に対する過剰な感受性、小脳萎縮、眼皮膚毛細血管拡張、生殖腺不全、免疫不全およびガンのリスクの増大を含む(Shiloh, Eur. J. Hum. Genet 1995; 3(2):116-138)。これらの患者に由来する線維芽細胞は、G1、S、および G2 チェックポイントに欠損があり、IR に対する反応が欠損していると考えられる(Kastan et al., Cell, Nov. 13, 1992; 71(4):587-597; Scott et al., Int. J. Radiat. Biol., Dec, 1994; 66(6 Suppl): S157-163; および Beamish et al., J. Biol. Chem. Aug. 26, 1993; 271(34):20486-20493)。従って、Atm は、IR または放射線類似作用物質によって引き起こされた二重鎖ＤＮＡの損傷、および損傷を修復できるように細胞周期を抑制する信号を読み取ると考えられる。
Atr は、二重鎖ＤＮＡ破壊や一本鎖ＤＮＡ破壊を引き起こす薬剤、およびＤＮＡ複製を阻害する薬剤によって刺激されるチェックポイントタンパク質である。筋肉細胞における同腕染色体 3q の過剰発現は、分化、異常な中心体数、染色体不安定を引き起こし、IR に反応して G1 抑制を破壊する(Smith et al., Nat. Genet., May 1998; 19(1):39-46)。Atrのキナーゼ不活性型優性阻害変異体の過剰発現は、IR、紫外線(UV)、MMS(メタンスルホン酸メチル)、およびシスプラチンに対して細胞を感作する(Cliby et al., EMBO J. Jan. 2, 1998, 17(1):159-169、および Wright et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., June 23, 1998; 95(13):7445-7450)。過剰発現した変異鎖 Atr を含む細胞は、IR に反応して G2 を抑制することができない。さらに、Atr は、ＤＮＡ切断と異常ＤＮＡ構築が減数分裂組換えの結果として持続する減数分裂細胞において、染色体と結合する(Keegan et al., Genes Dev. October 1, 1996; 10(19):433-437)。Atm 同様、Atr もＤＮＡ修復のために G2 およびＳ相において細胞周期抑制を惹起するだけでなく、ＤＮＡの損傷およびをＤＮＡ複製を阻害する薬剤を感知する。
Chk1 は、ＤＮＡ損傷チェックポイント信号伝達経路においてプロテインキナーゼ Atm および／または Atr の下流に位置すると仮定されている(Sanchez et al., Science, 1997; 277:1497-1501; 米国特許第6,218,109号を参照)。哺乳類の細胞では、Chk1 は、IR、UV、およびヒドロキシ尿素を含むＤＮＡ損傷を引き起こす薬剤に反応してリン酸化される(Sanchez et al., Science, 1997, 277:1497-1501; Lui et al., Genes Dev. 2000; 14:1448-1459)。哺乳類の細胞における Chk1 のリン酸化と活性化は、Atm (Chen et al., Oncogen, 1999 Jan 7; 18(1):249-256)および Atr (Lui et al., Genes Dev. 2000; 14:1448-1459)に依存する。酵母 S. Pombeにおいても、Chk1 は、IR や複製阻害剤に対する反応に関係しているらしい(Boddy et al., Science, 1998 May 8, 280(5365):909-912; Walworth et al., Nature, 1993 May 27, 363(6427):368-371)。さらに、Chk1 は、細胞周期制御に重要であることが知られている wee1 (O'Connell et al., EMBO J. 1997; 16:545-554)および Pds1 (Sanchez et al., Science 1999; 286:1166-1171)遺伝子産物の双方をリン酸化することが知られている。これらの研究は、哺乳類の Chk1 が S相において抑制を導く Atm 依存性ＤＮＡ損傷チェックポイントにおいても作用することを示している。しかし、哺乳類細胞の S相複製チェックポイントにおける Chk1 の役割は明らかになっていない。興味深いことに、Chk1 ノックアウトマウスは、胎児致死性であり、そのためにＤＮＡ損傷チェックポイントにおける役割に加え、発育した生物における Chk1 の役割が示唆されている。
Chk1 は、細胞が有糸分裂へと進行する際、サイクリン B/Cdc2 を通常に脱リン酸化する二重特異性ホスファターゼである Cdc25C のリン酸化と不活性化によって G2 抑制を引き起こすと考えられる(Fernery et al., Science, Sep. 5, 1997; 277(5331): 1495-1497; Sanchez et al., Science, 1997; 277:1497-1501; Matsuoka et al. Science, 1998 Dec 4, 282(5395)1893-1897); および Blasina et al., Curr. Biol., Jan. 14, 1999; 9(1):1-10)。この Cdc2 活性の制御機構は、ＤＮＡ損傷または非複製ＤＮＡの存在下で有糸分裂に進行することを避けるために細胞周期抑制を刺激する。
放射線および大部分の化学療法剤は、不適切な腫瘍細胞の増殖を利用するため治療上有益である。ＤＮＡ損傷の修復や細胞周期チェックポイントのような細胞過程は、物理的および化学的作用の有害な影響から腫瘍細胞を保護する。細胞周期の進行およびＤＮＡ損傷に対する抵抗の根底的分子機構を調節する治療は、腫瘍細胞の殺滅を増強し、既存治療の治療係数を増大させることが可能である。
大部分の化学療法剤は、ＤＮＡ代謝を破壊することにより作用する。これらの工程は、通常および腫瘍細胞の双方で生じ、かつ、ＤＮＡの完全性の維持が細胞の生存にとって不可欠であるために、抗ガン剤は、あらゆる薬物分類において最も低い治療係数となる。腫瘍細胞が依存する細胞過程の同定と阻害によって、放射線および化学療法の効果を増大させることが可能である。
ＤＮＡ損傷チェックポイント機能の妨害は、通常細胞に比例して腫瘍細胞を殺滅する新規な手段を提供する。例えば、Chk1 は、ある種の薬物または放射線によって引き起こされたＤＮＡ損傷が未修復の細胞が、染色体損傷が取り除かれるまでＤＮＡ合成相または有糸分裂に進行しないように保証する。従って、ＤＮＡ傷害剤と組み合わせた Chk1 阻害剤で処理した腫瘍細胞は、ＤＮＡ傷害剤単独で処理した腫瘍細胞よりも少量のＤＮＡ傷害剤を用いて死滅させることができる。
通常細胞における細胞周期チェックポイント不全は、ガン、血管拡張性失調症、胎児異常、異常なＢ細胞およびＴ細胞の発生に関連する様々な免疫不全といった多くの疾患の素因となり、またはこれらを直接引き起こす。後者は、ループス、関節炎、および自己免疫疾患の病理学的状態に関連する。そのために、細胞周期チェックポイントとチェックポイント機能に不可欠なタンパク質の同定を目的とした研究に多くの努力がつぎ込まれている。
完全な細胞周期チェックポイントを有する非ガン性組織は、典型的には Chk1 経路のような単一チェックポイント経路の一時的破壊から分離される。しかし、腫瘍細胞は、細胞周期の進行を制御する経路に複数の欠損があり、そのためＤＮＡ損傷チェックポイントを撹乱すると細胞はＤＮＡ傷害剤に対して特に敏感になる。従って、チェックポイント阻害剤は、放射線および全身性化学療法が与える通常細胞への有害性の可能性と比較して、腫瘍を制御する可能性の尺度である治療係数を増大させることが期待される。対比して、他のクラスの阻害剤は、通常細胞と腫瘍細胞の双方を同様に感作されるため、併用化学療法には受け入れられない。
なお、本発明の先行技術文献情報として記載すべきものは、特にない。
本発明は、ＤＮＡ損傷またはＤＮＡ複製障害に関連する疾病および症状の治療に有効な、強力で選択的な化学増感剤を提供することを目的とする。
本発明の化合物は、チェックポイントキナーゼ Chk1 の阻害剤である。特に、アリールおよびヘテロアリール置換尿素化合物は、顕著な Chk1 阻害活性を示す。
ある一面において、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物、または構造式（Ｉ）の化合物を含む組成物を個体に投与する段階を含むチェックポイントキナーゼ Chk1 阻害方法に関する。構造式（Ｉ）の化合物は、下記式
Figure 0004222833
（ここで、Ｘ1は、無、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、または−Ｎ（Ｒ1）−であり；
Ｘ2は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ1）−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；またはＹは共通の炭素原子に結合する２個の水素原子を表し；
Ｗは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｚは、水素、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
ここでＷおよびＺのアリール基は、Ｒ2で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、ＷおよびＺのヘテロアリール基は、Ｒ5で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、Ｗのヘテロシクロアルキル基とシクロアルキル基は、Ｒ6で表される１〜２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ2は、ハロ、任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ3、Ｎ(Ｒ1)ＣＯＲ3、Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ3、Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、およびＳＲ3からなる群より選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ4、１以上のハロで置換されたＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)2)2からなる群より選択されるか、または２つのＲ3基は、任意に置換された３〜６員の芳香環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキレンアリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２つのＲ4基は任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ3、および
Figure 0004222833
からなる群より選択され；
Ｒ5は、ハロおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。
別の一面において、本発明は、構造式（II）
Figure 0004222833
（ここでＹ'は、ＯまたはＳであり；
Ｗ'はＣ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ7)2、ＯＲ7、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、
Figure 0004222833
およびハロからなる群より選択される１〜４個の置換基によって任意に置換される
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
および
Figure 0004222833
からなる群より選択され；
Ｚ'は、
Figure 0004222833
からなる群より選択される：
ここでＱ'は、Ｊ'、Ｋ'、Ｌ'およびＭ'の少なくとも１つがＮ、Ｏ、またはＳである場合にのみ水素であるという条件下で水素、ＯＲ7、ＳＲ7、およびＮ(Ｒ7)2からなる群より選択され；
Ｊ'は、ＣＲ8、ＮＲ8、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
Ｋ'は、ＣＲ9、ＮＲ9、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
Ｌ'は、ＣＲ10、ＮＲ10、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
Ｍ'は、Ｚがピリドンと異なるという条件付でＣＲ11、ＮＲ11、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
ここでＲ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ12、１以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ12)2およびＳＯ2Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2)2からなる群より独立して選択され、または２個のＲ7基は任意に置換された３〜６員の芳香環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、無、水素、ハロ、任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ7)2、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ(Ｒ13)ＣＯＲ7、Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ7、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)ＳＯ2アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)ＳＯ2ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＲ7、およびＳＲ7からなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｒ7は上記に定義される；
Ｒ11は、無、水素、任意に置換されたＣ1-6アルキル、およびハロからなる群より選択され；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のＲ7基は任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ13は、Ｑ'が水素またはＯＣＨ3であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１個が水素、ＣＨ3、ＯＣＨ3、およびハロと異なる場合に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびアリールからなる群より選択される）を有するアリールおよびヘテロアリール置換尿素化合物、およびその薬学的に許容しうる塩、または溶媒和物に関する。
別の一面において、本発明は、構造式（III）
Figure 0004222833
（ここでＷ"は、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ1-3アルキルであり；
ここでアリール基は、Ｒ14で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、ヘテロアリール基は、Ｒ18で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキル基とシクロアルキル基は、Ｒ19で表される１〜２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ14は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ16)2、ＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、Ｎ(Ｒ15)ＣＯＲ16、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ16、Ｃ1-3アルキレンＯＲ16、およびＳＲ16からなる群より選択され；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ17、１以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ17)2、およびＳＯ2Ｒ17によって置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ17)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ17)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、ＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ17)2)2からなる群より選択され、または２つのＲ16基は任意に置換された３〜６員の芳香環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のＲ17基は、任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ18は、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ15)2、ＯＲ15、およびハロからなる群より選択され；
Ｒ19は、ハロおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択される）を有するカルバミド置換ヘテロアリール化合物に関する。
本発明はまた、構造式（II）を有する１以上の化合物を含む薬学的組成物、疾病や障害の治療における該化合物および該化合物を含む組成物の使用、並びに該化合物および構造式（II）を有する化合物の合成に含まれる中間体の製造方法に関する。
本発明のある一面は、治療上有効量の構造式（Ｉ）の化合物、またはそれを含む組成物を個体に投与する段階を含む Chk1 の阻害方法に関する。
構造式（Ｉ）の化合物は、下記式
Figure 0004222833
（ここでＸ1は、無、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、または−Ｎ（Ｒ1）−であり；
Ｘ2は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ1）−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；またはＹは共通の炭素原子に結合する２個の水素原子を表し；
Ｗは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｚは、水素、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
ここでＷおよびＺのアリール基は、Ｒ2で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、ＷおよびＺのヘテロアリール基は、Ｒ5で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、Ｗのヘテロシクロアルキル基とシクロアルキル基は、Ｒ6で表される１〜２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ2は、ハロ、任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ3、Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ3、Ｎ(Ｒ1)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ3、Ｃ1-3アルキレンＯＲ3、およびＳＲ3からなる群より選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ4、１以上のハロで置換されたＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ4)2、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)2)2からなる群より選択されるか、または２つのＲ3基は、任意に置換された３〜６員の芳香環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキレンアリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２つのＲ4基は、任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、ハロ、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ3、および
Figure 0004222833
からなる群より選択され；
Ｒ5は、ハロおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択される）を有する化合物、およびその薬学的に許容しうる塩、または溶媒和物に関する。
本発明の方法に用いられる好ましい化合物は、Ｘ1およびＸ2は−Ｎ(Ｈ)−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そのような環はＣ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、およびハロからなる群より選択される１〜４の置換基によって任意に置換される；
Ｚは、
Figure 0004222833
からなる群より選択される、
ここでＱは、水素、ＯＲ3、ＳＲ3、およびＮ(Ｒ3)2からなる群より選択され；
Ｊは、ＣＲ20、ＮＲ20、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
Ｋは、Ｒ21、ＮＲ21、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
Ｌは、Ｒ22、ＮＲ22、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
Ｍは、ＣＲ23、ＮＲ23、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
ここでＲ20、Ｒ21、およびＲ22は、無、水素、ハロ、任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ25)2、ＣＯ2Ｒ25、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ25、Ｎ(Ｒ24)ＣＯＲ25、Ｎ(Ｒ24)Ｃ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ25、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)ＳＯ2アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)ＳＯ2ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ25、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＲ25、およびＳＲ25からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ23は、無、水素、任意に置換されたＣ1-6アルキル、およびハロからなる群より選択され；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ25は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ26、およびハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ26)2またはＳＯ2Ｒ26によって置換されたＣ1-6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ26は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＲ4基は任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まる。
本発明の方法のより好ましい化合物は、
Ｗが任意に置換されたＣ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)
Figure 0004222833
およびハロからなる群より選択される１〜４個の置換基によって任意に置換されたピリダジニル、ピリミディニル、ピラジニル、およびトリアジニルからなる群より選択され；
ここでＲ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、およびＺは、構造式（Ｉ）で定義されたとおりである。
構造式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ｗが任意に置換されたＣ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＲ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、ＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ4)2)2、およびハロからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンであり；
Ｘ1およびＸ2は、−Ｎ(Ｈ)−であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、
Figure 0004222833
からなる群より選択され；
Ｒ3、Ｑ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、上記の通り定義される。
本発明の方法に用いられる好ましい化合物には、
Ｊは、ＣＲ20およびＮＲ20からなる群より選択され、ここでＲ20は、無、水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロである；
Ｋは、ＣＲ21およびＮＲ21からなる群より選択され；
Ｌは、ＣＲ22およびＮＲ22からなる群より選択され；
Ｒ21およびＲ22の１つは、水素、もう１つはＣＯ2Ｒ25、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ25、Ｎ(Ｒ24)ＣＯＲ25、Ｎ(Ｒ24)Ｃ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ25、Ｎ(Ｒ25)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ25、Ｃ1-3アルキレンＯＲ25、およびＳＲ25からなる群より選択され、ここでＲ24、Ｒ25、Ｗ、Ｘ1、Ｘ2、ＹおよびＭは上記の通り定義される、
構造式（Ｉ）の化合物も含まれる。
本発明の方法に用いられる化合物には、Ｘ1が無、Ｘ2が−Ｎ(Ｈ)−、ＹがＯ、Ｚが水素、およびＷが上記の通り定義される構造式（Ｉ）の化合物も含まれる。
Chk1 阻害方法は、化学療法剤に対して腫瘍細胞を感作するために用いることも可能である。そのため、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物、塩、溶媒和物、または誘導体を個体に対して投与することを含む、化学療法剤に対して腫瘍細胞を感作する方法にも関する。
別の一面において、本発明は、構造式（II）
Figure 0004222833
（ここでＹ'は、ＯまたはＳであり；
Ｗ'はＣ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ7)2、ＯＲ7、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、
および
Figure 0004222833
からなる群より選択される１〜４個の置換基によって任意に置換される
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
および
Figure 0004222833
からなる群より選択され；
Ｚ'は
Figure 0004222833
からなる群より選択される：
ここでＱ'は水素、ＯＲ7、ＳＲ7、およびＮ(Ｒ7)2からなる群より選択され；
Ｊ'は、ＣＲ8、ＮＲ8、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
Ｋ'は、ＣＲ9、ＮＲ9、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
Ｌ'は、ＣＲ10、ＮＲ10、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
Ｍ'は、ＣＲ11、ＮＲ11、Ｏ、またはＳからなる群より選択され；
ここでＲ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ12、１以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ12)2およびＳＯ2Ｒ12によって置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、およびＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2)2からなる群より独立して選択され、または２個のＲ7基は、任意に置換された３〜６員の芳香環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、無、水素、ハロ、任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ7)2、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ(Ｒ13)ＣＯＲ7、Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ7、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)ＳＯ2アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)ＳＯ2ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＲ7、およびＳＲ7からなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｒ7は上記に定義される；
Ｒ11は、無、水素、任意に置換されたＣ1-6アルキル、およびハロからなる群より選択され；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のＲ7基は、任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ13は、Ｑ'が水素またはＯＣＨ3であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１個が水素、ＣＨ3、ＯＣＨ3、およびハロと異なる場合に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびアリールからなる群より選択される）を有するアリールおよびヘテロアリール二置換尿素化合物、およびその薬学的に許容しうる塩、または溶媒和物に関する。
構造式（II）の好ましい化合物は、Ｗ'がＣ1-6アルキル、任意に置換されたアリール、Ｎ(Ｒ7)2、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、ＯＲ7、ハロ、
および
Figure 0004222833
からなる群より選択される１〜４個の置換基で任意に置換された
Figure 0004222833
および
Figure 0004222833
からなる群より選択され、Ｒ7、ＹおよびＺは上記の通り定義される。
構造式（II）のより好ましい化合物は、
Ｊ'がＣＲ8およびＮＲ8からなる群より選択され、ここでＲ8は、無、水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロである；
Ｋ'は、ＣＲ9およびＮＲ9からなる群より選択され；
Ｌ'は、ＣＲ10およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ9およびＲ10の１つは、水素であり、もう１つはＣＯ2Ｒ7、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ(Ｒ13)ＣＯＲ7、Ｎ(Ｒ13)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ7、Ｎ(Ｒ7)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ7、Ｃ1-3アルキレンＯＲ7、ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)ＳＯ2アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)ＳＯ2ヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)2、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、およびＳＲ7からなる群より選択される置換基であり、ここでＲ7、Ｒ13、Ｗ'、Ｙ'、およびＭ'は、上記の通り定義される。
本発明のさらなる一面は、構造式（III）
Figure 0004222833
（ここでＷ"は、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールまたはアリール基で置換されたＣ1-3アルキルであり；
ここでアリール基は、Ｒ14で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、ヘテロアリール基は、Ｒ18で表される１〜４個の置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキル基とシクロアルキル基は、Ｒ19で表される１〜２個の置換基で任意に置換され；
Ｒ14は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒ16)2、ＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、Ｎ(Ｒ15)ＣＯＲ16、Ｎ(Ｒ15)Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)Ｒ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ16、Ｎ(Ｒ16)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＳＯ2ＮＲ16、Ｃ1-3アルキレンＯＲ16、およびＳＲ16からなる群より選択され；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒ17、１以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒ17)2、およびＳＯ2Ｒ17によって置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＳＯ2アリール、任意に置換されたＣ1-3アルキレンＮ(Ｒ17)2、ＯＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ17)3 +、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、ＣＨ(Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒ17)2)2からなる群より選択され、または２つのＲ16基は、任意に置換された３〜６員の芳香環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のＲ17基は任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒ18は、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｎ(Ｒ15)2、ＯＲ15、およびハロからなる群より選択され；
Ｒ19は、ハロおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択される）を有する化合物に関する。
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は指示された数の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、直鎖および分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。特に断りのない限り、炭化水素基は20個までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は「架橋アルキル」、すなわち、例えばノルボニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはデカヒドロナフチルといったＣ6-Ｃ16二環式または多環式炭化水素基を含む。アルキル基は、例えば、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ(Ｎ(Ｒa)2)、およびスルフォニル(ＳＯ2)で置換されることが可能であり、ここでＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、およびＳＯ2Ｃ1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のＲa基は任意に置換された３〜６員環を形成するために共に取り込まれる。
「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルといった環状Ｃ3-Ｃ8炭化水素基として定義される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素、およびイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含むこという点を除いて「シクロアルキル」と同様に定義され、二環および多環基を含む。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、ＮＨ2、オキソ（＝Ｏ）、アリール、トリフルオロエタノイル、およびＯＨからなる群より独立して選択される１〜３個の基で置換された飽和または部分的に不飽和な環系となりうる。ヘテロシクロアルキル基は、さらに任意にＣ1-3アルキレンアリールまたはＣ1-3アルキレンヘテロアリールでＮ置換される。
「アルケニル」という用語は、置換基が炭素−炭素二重結合を含むという点を除いて、「アルキル」と同一に定義される。
「アルキニル」という用語は、置換基が炭素−炭素三重結合を含むいう点を除いて、「アルキル」と同一に定義される。
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ1-3アルキレンＣ(Ｏ)ＯＲ」という用語は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ基で置換された１個から３個の炭素原子を含むアルキル基を指す。アルキレン基は、１以上のアリール、ヘテロアリール、およびＯＲ7で任意に置換され、Ｒ7は、あとで定義する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここではフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むことと定義される。
「アリール」という用語は、ここでは単独で、または組み合わせで、単環系または多環系芳香族基、好ましくは、例えばフェニルまたはナフチルといった単環系または二環系芳香族基と定義される。特に断りのない限り「アリール」基は非置換であるか、または１以上、特に１〜４個のハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ(Ｒa)2、ＯＲb、ＣＯ2Ｒb、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒb)2、Ｃ(Ｏ)Ｒb、Ｎ(Ｒa)ＣＯＲb、Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)ＯＲb、Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキレンＣ(Ｏ)Ｒb、Ｎ(Ｒb)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキレンＣ(Ｏ)Ｒb、Ｎ(Ｒb)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキレンＮＨＣ(Ｏ)ＯＲb、Ｎ(Ｒb)Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキレンＳＯ2ＮＲb、Ｃ1-6アルキレンＯＲb、およびＳＲbで置換され、ここでＲbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ2Ｒa、およびハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒa)2、またはＳＯ2Ｒaで置換されたＣ1-6アルキルからなる群より選択され、Ｒaは上記の通り定義される。典型的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル、2-メトキシフェニル、2,4-メトキシクロロフェニル等が挙げられる。「アリールＣ1-3アルキル」と「ヘテロアリールＣ1-3アルキル」という用語は、Ｃ1-3アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基と定義される。
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは１個または２個の芳香環を有し、かつ少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウの原子を芳香環中に有する単環式または二環式環系と定義され、非置換であるか、または１以上の、特に１〜４個の、例えば水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、Ｎ(Ｒa)2、ＯＲb、およびハロで置換され、ここでＲaとＲbは上記の通り定義される。
ヘテロアリール基の例としてはチエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、チオシアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」という用語は、-ＯＨと定義される。
「３〜６員環」という用語は、ここでは１以上、特に１〜３個の上記「アリール」基で任意に置換されたモルフォリニル、ピペリジニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、およびピリジニルを含む炭素環状およびヘテロ環状の脂肪族または芳香族基を意味するが、これらに限定されるものではない。
炭化水素部分の炭素原子含量は、炭化水素部分の炭素原子の最小数と最大数を明示する添え字によって表示され、例えば「Ｃ1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を包括的に意味する。
ここでは、構造式において置換基を欠いた結合はメチルであり、例えば
Figure 0004222833
である。
環上の炭素原子に結合する置換基が何も表示されていない場合、炭素原子が適切な数の水素原子を有していると理解される。さらに、カルボニル基または窒素原子に結合する置換基が何も表示されていない場合、置換基は水素であり、例えば
Figure 0004222833
Figure 0004222833
である。
「Ｍｅ」という略語は、メチルである。ＣＯおよびＣ(Ｏ)という略語は、カルボニル（Ｃ＝(Ｏ)）である。
例えばＲa、Ｒb、Ｒ4、Ｒ12等のＮ(Ｒx)という記号（ｘはアルファベットまたは数字を表す）は、共通の窒素原子に結合する２個のＲx基を表すのに使用される。このような記号に用いられる場合、Ｒx基は同一であってもまたは異なっていてもよく、Ｒx基によって定義される基から選択される。
本発明はまた、構造式（II）および（III）の化合物を１種以上含む薬学的組成物、疾病または疾患の治療における該化合物および該化合物を含む組成物の使用、並びに該化合物および構造式（II）および（III）の化合物の合成に含まれる中間体の製造方法に関する。
本発明の方法に有用な化合物は、in vitro で Chk1 阻害活性を示している。本発明の化合物は、Cdc2、Chk2、Atr、DNA-PK、および CaM KII を含む他のプロテインキナーゼに対してよりも Chk1 に対して選択性を示している。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物のガン、その他の細胞増殖障害の治療に用いられる放射線および／または化学療法の効果を増大させるために用いることが可能である。例えば、本発明の化合物は、通常メソトレキセートまたは5-フルオロウラシル(5-FU)のような代謝拮抗剤で治療される腫瘍治療を増強するために用いることが可能である。本発明の方法は、一本鎖または二本鎖ＤＮＡの破壊をもたらし、またはＤＮＡ複製や細胞増殖を阻害する化学療法剤と併用して Chk1 阻害剤を投与することを含む。一方、本発明の方法は、ガン細胞の増殖を阻害する活性を有するハーセプチンのような抗体の使用を含む治療と併用して、Chk1 阻害剤を投与することを含む。従って、直腸ガン、頭部および頸部ガン、膵臓ガン、乳ガン、胃ガン、膀胱ガン、外陰部ガン、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌腫、卵巣ガン、脳腫瘍、骨肉腫、および肺ガンといったガンは、本発明の Chk1 阻害剤と併用した強化治療の影響を受けやすい。
腫瘍および新生物は、細胞の増殖が無制限で、かつ進行性である組織細胞の増殖を含む。そのような増殖のあるものは良性であるが、他のものは「悪性」と称され、生物を死に至らしめる。悪性新生物またはガンは、活発な細胞増殖を呈することに加えて、周囲の組織に侵入し、転移する点で良性増殖と区別される。さらに悪性新生物は、分化の重大な欠失（重大な脱分化）、並びに互いにおよび周辺組織に関連する組織化により特徴づけられる。この性質は、退形成と呼ばれる。
本発明によって治療可能な新生物には、癌腫や肉腫といった固形腫瘍も含まれる。癌腫には、周辺組織に浸潤し（すなわち侵入し）転移を引き起こす上皮細胞由来の悪性新生物が含まれる。腺ガンは、腺性組織由来または認識可能な腺性構造を形成する組織由来の癌腫である。別の広いガンの分類は、細胞が原線維性または均質な物質に包埋された胎児性結合組織のような肉腫を含む。本発明は、典型的には腫瘍集団として存在するのではなく、血管またはリンパ管を通じて分布される白血病、リンパ腫、およびその他のガンを含む骨髄またはリンパ系のガンの治療を可能にする。
Chk1 活性は、成人および小児腫瘍学、固形腫瘍の増殖において／悪性腫瘍、粘液型および円形細胞腫、局所進行性腫瘍、転移性ガン、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ性転移を含むガン転移、特に頭部および頚部における扁平上皮細胞ガン、食道扁平上皮細胞ガン、口腔ガン、多様性骨髄腫を含む血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性腫瘍、有毛細胞腫を含む白血病、浸出リンパ腫（体腔由来リンパ腫）、胸腺リンパ腫肺ガン（小細胞ガンを含む）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質ガン、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞ガン、乳ガン（小細胞ガンおよび浸潤性導管ガンを含む）、胃腸ガン（胃ガン、大腸ガン、直腸ガン、および直腸腫瘍に関連するポリープを含む）、膵臓ガン、肝臓ガン、泌尿器ガン（原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行細胞ガン、筋浸潤性膀胱ガンのような膀胱ガンを含む）、前立腺ガン、女性生殖器の悪性腫瘍（卵巣腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頚ガン、子宮内膜ガン、膣ガン、外陰部ガン、子宮ガンおよび卵胞内固形腫瘍を含む）、男性生殖器の悪性腫瘍（精巣ガンおよび陰茎ガンを含む）、腎臓ガン（腎細胞ガンを含む）、脳のガン（内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系の転移腫瘍細胞浸潤を含む）、骨のガン（骨腫および骨肉腫を含む）、皮膚ガン（悪性黒色腫、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍進行、扁平上皮ガンを含む）、甲状腺ガン、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜浸出、悪性胸膜浸潤、中皮腫、ウィルムス腫瘍、ニワトリ膀胱ガン、栄養膜腫瘍、血管外皮細胞腫、およびカポジ肉腫と関連する。
本発明の化合物は、炎症性疾患の治療に用いられる薬物の効力も増強する。本発明の方法に適している化合物との併用により利益を受ける疾病の例は、関節リウマチ、乾癬、白斑症、ウェグナー肉芽腫症、および全身性エリトマトーデス(SLE)である。関節炎、ウェグナー肉芽腫症、および SLE の治療は、しばしば電離放射線、メソトレキセート、およびシクロホスファミドのような免疫抑制療法を含む。このような治療は、典型的には、直接的または間接的にＤＮＡの損傷を引き起こす。免疫細胞を害しない範囲の Chk1 阻害は、これらの標準的治療による制御に対して細胞をより敏感にする。乾癬および白斑症は、通常ソラレンと併用して紫外線照射(UV)を用いて治療される。現在のＤＮＡ傷害剤は、UV およびソラレンの殺滅効果を誘発し、この治療法の治療係数を増加させる。一般的に、本発明の方法に使用しうる化合物は、現在使用されている免疫抑制剤と併用した場合に、炎症性疾患細胞の制御を増強する。
本発明は、本発明の方法の化合物、並びに構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物の可能な限り全ての立体異性体と幾何学異性体を含む。本発明は、ラセミ体だけではなく光学活性異性体も含む。構造式（Ｉ）、（II）または(III)の化合物が単一鏡像異性体として求められる場合、最終生産物の光学的分割、いずれかの光学的に純粋な出発物質からの立体特異的合成、または例えば Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), p883-888 (1997) にあるようなキラル補助剤の使用によって得ることが可能である。最終生産物、中間体、または出発物質の光学的分割は、当該技術分野で公知である適当な方法によって達成できる。さらに構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物の互変異生体が可能な状況において、本発明は、化合物の全ての互変形態を含むように意図される。この後説明されるように、特異的立体異性体は、化学療法または放射線療法と併用し、化学療法または放射線療法に関連する有害な影響を減少するという例外的な Chk1 阻害能力を示す。
構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物の前駆体も、本発明の方法においてそれらの化合物と同様に用いることが可能である。化合物を処方および／または投与に適した形態へと誘導化し、in vivo で薬物として放出する前駆体アプローチは確立されており、化合物の物理化学的性質を一過的に（例えば生化学的に可逆的に）変化させることにうまく利用されている(H. Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, (1985); R.B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992); K.M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83(1995))。
本発明の化合物は、いくつかの官能基をもつことができる。もし要求されまたは必要であるなら、導入された官能基は、処方および／または投与用量の前駆体を提供するように修飾されることができる。適切な前駆体は、例えばアミド、エステル等の酸誘導体を含む。N-オキシドも当該技術分野の当業者によって評価されている。
ここで用いられる場合、「薬学的に許容しうる塩」という用語は、酸成分を含み適切な陽イオンと塩を形成する構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物を意味する。適切な薬学的に許容しうる陽イオンは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）陽イオンを含む。塩基性中心を有する構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる酸と共に形成される酸付加塩である。例として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩および亜硫酸塩、リン酸塩およびリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられる。先行技術を考慮して、ここで見られる本発明の化合物に対する参照は、構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物の他、薬学的に許容しうる塩および溶媒和物も含むように意図される。本発明の化合物は、適切な化学薬品として治療上投与することが可能であるが、薬学的組成物または処方として構造式（Ｉ）、（II）および(III)の化合物を投与することが好ましい。従って、本発明の化合物は、１以上の薬学的に許容しうる担体、および任意に他の治療的および／または予防的成分と共に構造式（Ｉ）、（II）および／または(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩を含む薬学的処方をさらに提供する。担体は、処方中の他の成分と適合し、患者にとって有害でないという意味において「許容しうる」。
チェックポイントキナーゼの阻害は、典型的には、部分的効果が観察されるより高い濃度を通じて、効果がない、または最小の効果が観察される濃度から最大の効果が得られる飽和濃度までを含む濃度範囲において、選択的アッセイ系を関心のある化合物と接触させる用量反応アッセイによって測定される。理論的には、このような阻害化合物の用量依存効果アッセイは、濃度関数として阻害の程度を表すＳ字カーブとして描写することができる。そのカーブは、理論的にはチェックポイントキナーゼ活性を、アッセイにおける最小および最大酵素活性間の差の50％の水準まで減少させるのに充分な濃度ポイントを通過する。この濃度は、阻害濃度(50％)または IC50 値として定義される。IC50 値の測定は、好ましくは簡便な生化学(無細胞の)アッセイ技術または細胞に基づくアッセイ技術を用いて実施される。
阻害剤の有効性の比較は、比較化合物よりも高い IC50 値を示す化合物は効果が低く、比較化合物よりも低い IC50 値を示す化合物は効果が高いという IC50 値の比較に関連してしばしば行われる。本発明の方法に使用しうる化合物は、用量依存アッセイを用いて測定するとき少なくとも 0.1 nM の IC50 値を示す。本発明の好ましい化合物は、10μM 以下のIC50値を示す。本発明のより好ましい化合物は、500 nM 以下のIC50値を示す。本発明のさらにより好ましい化合物は、250 nM以下、 100 nM以下、または 50 nM 以下のIC50値を示す。
本発明における使用に適した化合物および薬学的組成物は、活性成分がその意図した目的を達成するのに充分な量で投与するものを含む。より特異的には、「治療上の有効量」は、治療を受ける患者の病状の進行を阻止、または症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特にここに提供される詳細な開示に鑑みて、充分に当該技術分野における当業者の能力の範囲内である。
「治療上の有効量」は、所定の効果を結果として達成する化合物量を意味する。そのような化合物の毒性と治療上の効果は、細胞培養または実験動物における、例えばLD50（集団の50％に致死的な量）および ED50（集団の50％に有効な量）の測定のような標準的な薬学的手段によって測定することが可能である。毒性と治療効果の用量比は、治療上の指標であり、ED50 に対する LD50 の比として表される。高い治療上の指標を示す化合物（すなわち、実質的に毒性量が有効量よりも大きい）が好ましい。得られたデータは、ヒトにおける使用範囲を公式化するのに用いることができる。このような化合物の用量は、ほとんど毒性がないかまたは無毒な ED50 を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。用いられた剤形、および利用された投与経路次第で、用量をこの範囲内で変化させることが可能である。
正確な処方、投与経路および投与量は個々の医師が患者の状態に合わせて選ぶことができる。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するために十分である活性化合物の血漿レベルを提供するように、個々に調製することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物の単独投与によって引き起こされるであろう、または単独投与に関連する副作用を減少させる１以上のサイトカイン、リンホカイン、成長因子、またはその他造血因子を含むように処方することが可能である。本発明の薬学的組成物に特に用いることができるサイトカイン、リンホカイン、成長因子、またはその他造血因子として、これらに限定されるものではないが、M-CSF、GM-CSF、TNF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN、TNF、G-CSF、Meg-CSF、GM-CSF、トロンボポイエチン、幹細胞因子、エリスロポエチン、Ang-1、Ang-2、Ang-4、Ang-Y および／またはヒトアンジオポエチン様ポリペプチドを含むアンジオポエチン、血管内皮成長因子(VEGF)、アンジオゲニン、骨形態形成プロテイン-1(BMP-1)、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP受容体IA、BMP受容体IB、脳由来向神経性因子、繊毛様神経栄養因子、繊毛様神経栄養因子受容体、サイトカイン誘導走化因子１、サイトカイン誘導走化因子２、 サイトカイン誘導走化因子３、内皮細胞成長因子、エンドセリン１，上皮細胞成長因子、上皮由来好中球誘因物質、線維芽細胞成長因子(FGF) 4、FGF 5、FGF 6、FGF 7、FGF 8、FGF 8b、FGF 8c、FGF 9、FGF 10、酸性FGF、塩基性FGF、グリア細胞系列由来栄養因子受容体 1、グリア細胞系列由来栄養因子受容体 2、成長関連プロテイン、ヘパリン結合上皮細胞成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、インスリン様成長因子 Ｉ、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子 II、インスリン様成長因子結合プロテイン、ケラチン生成細胞成長因子、白血病抑制因子、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニュートロフィン-3、ニュートロフィン-4、胎盤成長因子 1、胎盤成長因子 2、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子Ａ鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子Ｂ鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体、前Ｂ細胞成長促進因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、トランスフォーミング成長因子(TGF)、TGF 1、TGF 1.2、TGF 2、TGF 3、TGF 5、潜在性TGF 1、TGF 結合プロテインＩ、TGF 結合プロテイン II、TGF 結合プロテイン III、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、血管内皮成長因子因子、およびキメラプロテイン、並びにそれらの生物学的または免疫学的活性フラグメントが含まれる。
本発明に従った有用な化合物は、治療上の使用方法において有益な化合物の性質を促進する補助的成分と抱合または結合する。そのような抱合は、関心のある特定の解剖学的部位または領域（例えば腫瘍）への化合物の到達を増強し、標的細胞中における化合物の持続的治療濃度を可能とし、化合物の薬物動態的および薬力学的性質を変化させ、および／または化合物の治療指数若しくは安全性を増進することが可能である。適切な補助的成分には、例えばアミノ酸、オリゴペプチド、例えばモノクローナル抗体およびその他設計された抗体のような抗体であるポリペプチド、標的細胞または組織中の受容体に結合する天然または合成リガンドが含まれる。その他の適切な補助剤は、標的細胞による化合物の体内分布または取り込みを促進するために、脂肪酸または脂質成分を含む(例えば Bradley et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7:3229を参照)。
本発明の１以上の化合物を含む組成物の治療指数は、本発明の化合物を上述した抗腫瘍抗体と抱合することによって増強される(例えば、Pietersz and Mckinzie, Immunol. Rev. (1992) 129:57; Trail et al., Science (1993) 261:212; Rowlinson-Busza and Epenetos, Curr. Opin. Oncol. 1992; 4:1142)。本発明の化合物の到達を方向付けられた腫瘍は、放射線治療または化学療法の結果引き起こされる潜在的非特異的毒性を最小化することにより、治療上の利点を増強する。別の一面において、Chk1 阻害剤と放射性同位体または化学療法剤は、同じ抗体分子と結合することができる。代わりに、Chk1 阻害剤結合性腫瘍特異的抗体は、化学療法結合性の抗腫瘍抗体または放射免疫療法投与の前、間、または後に投与することが可能である。
本発明の化合物は、誘導化学療法、一次（腫瘍免疫賦活剤）化学療法、並びに免疫賦活放射線治療および免疫賦活化学療法を含む、放射線および化学療法の治療上の利点を増強する。さらに、放射線および化学療法は、ガン治療における手術に対する補助手段として必要とされる。免疫賦活剤設定における放射線および化学療法の目的は、原発腫瘍が取り除かれた場合に、再発のリスクを減少し、無病の生存を増大することである。化学療法は、しばしば疾病が転移性である大腸ガン、肺ガンおよび乳ガンに対する治療補助手段として利用される。免疫賦活放射線治療は、上述したように大腸ガン、肺ガンおよび乳ガンを含むいくつかの疾病において必要とされる。例えば、放射線は、しばしば直腸ガンの治療戦略成分として手術前および手術後に用いられる。本発明の化合物は、それゆえ放射線治療および／または化学療法と併用したガンの治療における手術に特に有用である。
本発明の化合物は、細胞を放射線感作することもできる。ここで用いられる場合、「放射線感作」という用語は、電磁放射線に対して放射感作するために細胞の感受性を増大させるため、および／または電磁放射線で治療しうる疾病の治療を促進するために、治療上有効量をヒトまたは他の動物に投与する分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。電磁放射線で治療しうる疾病には新生物性疾患、良性および悪性腫瘍、並びにガン性細胞が含まれる。
ここに示されていない他の疾患の電磁放射線治療も、本発明によって意図される。ここで用いられる「電磁放射線」および「放射線」という用語は、10-20〜100 m(メートル)の波長を有する放射線を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい具体例は、ガンマ線(10-20〜10-13 m)、Ｘ線(10-12〜10-9 m)、紫外光線(10 nm 〜 400 nm)、可視光線(400 nm 〜 700 nm)、赤外線(700 nm 〜 1.0 mm)、およびマイクロ波照射(1 mm 〜 30 cm)といった電磁放射線を用いる。
多くのガン治療プロトコールは、最近電磁放射線、例えばＸ線によって活性化される放射線増感剤を用いる。Ｘ線活性放射線増感剤の例として、これらに限定されるものではないが、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、RSU 1069、SR 4233、EO 9、RB 6145、ニコチンアミド、5-ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5-インドデオキシウルジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FUdR)、ヒドロキシウレア、シスプラチン、および治療上有効なこれらの類似体と誘導体が含まれる。
ガンの光線力学的療法(PDT)は、感作剤の放射活性化因子として可視光線を用いる。光線力学的感作剤の例として、これらに限定されるものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体、PHOTOFRIN(登録商標)、ベンゾポルフィリン誘導体、NPe 6、エチオポルフィリンスズ(SnET2)、フェオボルビド-a、バクテリオクロロフィル-a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、フタロシアニン亜鉛、およびおよび治療上有効なこれらの類似体と誘導体が含まれる。
放射線増感剤は、Chk1 阻害剤に加えて、治療上有効量の１以上の化合物と共に投与することが可能であり、こうした化合物として標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進する化合物、薬物療法の流れを制御する化合物、標的細胞への栄養分および／または酸素、追加照射と共にまたは無しで腫瘍に作用する化学療法剤、またはガン若しくは他の疾病の治療に用いる他の治療上有効な化合物が含まれる。放射線増感剤と共に用いることができる付加的治療剤の例として、これらに限定されるものではないが、5-フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、パーフルオロカーボン(例えば、FLUOSOLW(登録商標)-DA)、2,3-DPG、BW12C、カルシウムチャンネル阻害剤、ペントキシフィリン、抗血管新生化合物、ヒドララジン、および L-BSO が含まれる。
有用な化学療法剤として、これらに限定されるものではないが、天然物の他、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモンおよびアンタゴニスト、放射性同位元素、抗体、およびこれらの組み合わせが含まれる。例えば、本発明の阻害化合物は、ドキソルブシンおよび他のアントラサイクリン類似体のような抗体、シクロホスファミドのようなナイトロジェンマスタード、5-フルオロウラシルのようなピリミジン類似体、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、タキソールおよびその天然または合成誘導体等を含む。他の例として、腫瘍がゴナドトロピン依存性およびゴナドトロピン非依存性細胞を含む乳腺ガンのよな混合腫瘍の場合、本発明の化合物は、ロイプロリドまたはゴセレリン(LH-RH の合成ペプチド類似体)と共に投与することが可能である。この他抗悪性腫瘍薬プロトコールには、別の治療手段、例えばここで「補助的抗悪性腫瘍様式」としても言及される手術または照射と併用する阻害化合物の使用が含まれる。本発明の方法に有用な化学療法剤の例は、以下の表に示される。
Figure 0004222833
放射線増感剤と併用して特に有用な化学増感剤の例には、アドリアマイシン、キャンプトセチン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、インターフェロン(アルファ、ベータ、ガンマ)、インターロイキン ２、イリノテカン、ドセタキセール、パクリタキセール、トポテカン、並びに治療上有効なこれらの類似体および誘導体が含まれる。
当該技術分野の当業者によって理解されるように、ここで述べられる治療は、疾病または症状を治療することのみならず、予防にも及ぶ。治療において用いるために要求される本発明の化合物量は、治療すべき病気の種類、および患者の年齢や症状によって変化し、最終的には付き添う医師または獣医師によって決定されることもさらに理解される。しかし、一般的には成人の治療に用いられる用量は、典型的には１日あたり 0.001 mg/kg 〜 約 100 mg/kg の範囲内である。望ましい用量は、単一用量で簡便に、または適当な間隔で、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上の回数で投与される複数用量として投与することが可能である。実際には、個々の患者にとって最も適した正確な投与計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重および反応によって変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多いまたはより少ない投与量が適切である個々の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
本発明の処方は、経口的、非経口的、経粘膜的(例えば、舌下的または経口腔投与)、局所的、経皮的、直腸投与、吸入(例えば経鼻または肺深部吸入)のような必要とされる疾病の治療として一般的な方法で投与することが可能である。非経口的投与には、これらに限定されるものではないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、および関節内が含まれる。非経口投与は、POWDERJECT(商標)のような高圧技術を用いても実施することが可能である。
口腔投与を含む経口投与のために、組成物は通常の方法で錠剤またはトローチの形態とすることができる。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンタ、デンプン粘漿剤、またはポリビニルピロリドン)、賦形剤(例えば、乳糖、ショ糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)、崩壊剤(ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような通常の添加剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
この他、本発明の化合物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルのような経口液体製剤に混合することもできる。さらに、これらの化合物を含む処方は、使用前に水または他の適切な溶媒と混ぜるドライ製品としても提供されうる。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および硬化食用油脂のような懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールのような非水溶媒；p-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、およびソルビン酸のような保存剤を含むことができる。
このような製剤は、ココアバターまたは他のグリセライドのような通常の座薬基剤を含む座薬としても調製することができる。吸入用組成物は、典型的にはドライパウダーとして投与することができる溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形態で、またはジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴霧剤を用いたエアロゾルの形態で提供しうる。典型的な局所および経皮処方は、点眼剤、クリーム、軟膏、ローション、およびペーストのような通常の水性または非水性溶媒を含み、または薬用の絆創膏、パッチ、もしくはメンブレンの形態である。
さらに、本発明の組成物は、注射または持続的注入による非経口的投与のために処方されうる。注射用処方は、懸濁液、溶液、または油性若しくは水性溶媒中のエマルジョンの形態であることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤のような処方成分を含むことができる。代わりに、活性成分は、使用前に適切な溶媒(例えば、滅菌済パイロジェンフリー水)を用いる構成のためのパウダー形態であり得る。
本発明に従った組成物は、持続性製剤として処方することもできる。このような長時間作用製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与される。従って、本発明の化合物は、重合体若しくは疎水性物質(例えば、許容しうるオイル中のエマルジョン)、またはイオン交換樹脂と共に、または難溶解性誘導体(例えば、難溶解性塩)として処方しうる。
獣医学用途には、構造式（Ｉ）、（II）若しくは（III）の化合物、またはそれらの無害な塩は、通常の獣医学習慣に従って投与される。獣医師は、特定の動物に適した投薬計画および投与経路を容易に決定することが可能である。
このように、本発明は、構造式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物と薬学的に許容しうる稀釈剤または担体を含む薬学的組成物を提供する。構造式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物と薬学的に許容しうる稀釈剤または担体の混合を含む、構造式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を含む薬学的組成物の調製方法も提供される。
本発明のアリールおよびヘテロアリール置換尿素化合物は、化学療法剤または放射線療法と併用することにより、ＤＮＡ損傷またはＤＮＡ複製障害に関連する疾病および症状の治療に有効であり、上記治療法における効果を増大させ、副作用を軽減させることができる。
構造式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物の特定の非限定的な例が以下に提供されるが、これらの合成は、以下に説明する方法に従って実施された。
理解容易のため、特定構造の化合物は、本発明の方法に有用な化合物のいくつかを要約する以下の表において与えられる対応化合物番号によって識別される。例えば、化合物１として識別される構造は、Ｒ27が水素でありＲ28が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2(2-N-メチルピロリジル)である構造式（IV）の化合物である。
本発明の方法に適した化合物には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
ヘテロ環置換基
Figure 0004222833
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ヘテロ環状置換体
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チオ尿素化合物
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種々の分類
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好ましい化合物には化合物番号２、４、６、12、72、76、83、88、89、および90が含まれる。
構造式（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）の化合物を含む構造式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物は、一般的には以下の合成スキームに従って調製される。以下に述べられるスキームにおいて、合成有機化学の一般原則に従って必要とされる保護基を使用しうることが当該技術分野では理解される。これら保護基は、合成の最終段階において塩基性、酸性または還元状態で除去されるが、そのことは当該技術分野における当業者が容易に理解できる。適切な操作と化学的官能性を保護することにより、ここで明確には説明されていない構造式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物の合成は、以下に説明するスキームに類似する方法により実施することが可能である。
別段の記載がない限り、全ての出発物質は、商業的供給源から得て、さらに精製することなく使用した。全ての反応およびクロマトグラフィー分画は、250 mmシリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフィーにより分析し、UV(紫外線)光およびＩ2(ヨウ素)染色により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage 40M シリカゲル(230-400メッシュ)を用いて実施した。生産物および中間体は、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆層 HPLC により精製した。
以下に示すように、一般構造式（Ｉ）および（II）の化合物は、下記一般合成スキームによって調製することができる。
Figure 0004222833
一般的には、構造式 Ａｒ-ＮＨ2 で表されるアリールアミンは、約 0.75 〜 1.25 モル等量の ４−ニトロフェニルクロロギ酸と反応する。この反応は、好ましくは例えば窒素(Ｎ2)のような不活性雰囲気下で行われ、典型的には低温(約０℃)に保たれる。結果として生じた生産物は、好ましくは室温(約25℃)の不活性雰囲気下、粗製アリールピラジン分配尿素化合物を与えるように、構造式 ＨｅｔＡｒ-ＮＨ2 で表されるヘテロアリールアミンの約0.75 〜 1.25 モル等量で処理する。
標準構造式（Ｉ）および（II）の化合物を調製したより特定の説明は、例えば下記一般スキーム２を含みうる。
ステップ(１)：TMS ジアゾメタンのエステル化
無水メタノール(150 mL)中の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5.0 g; 30 mmol)の冷却(約０℃)、撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中濃度 2.0 Mの60 mL、120 mmol)をゆっくりと１時間以上かけて加えた。４時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200 mL)に溶かし、10％炭酸ナトリウム水溶液および食塩水を用いて洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、濾過し、目的のエステルが純白でない固体(収率94％)として得られるまで減圧下で濃縮した。
Figure 0004222833
ステップ(２)：カルバミン酸p-ニトロフェノールの合成
無水ジクロロメタン(175 mL)中のメチル-3-アミノ-4-メトキシ安息香酸(5.0 g; 27.6 mmol)の撹拌、冷却(約０℃)溶液に、ピリジン(2.34 mL; 29 mmol)、次に4-ニトロフェニルクロロギ酸(5.8 g；29 mmol)を窒素(Ｎ2)雰囲気下で加えた。８時間撹拌した後、反応液を 2N 塩酸(200 mLで２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水（200 mL）を用いて洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を酢酸エチルおよびヘキサン(800 mL)で沈殿が形成されるまで稀釈した。固体をブフナー漏斗で吸引しながら収集し、目的のカルバミン酸塩が白い固体(収率70％)として得られるまで風乾した。
ステップ(３)：カルバミン酸カップリング方法
無水N-メチルピロリジン(50 mL)中の4-メトキシ-3-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(30 g; 8.7 mmol)の撹拌溶液に、アミノピラジン(0.84 g; 8.8 mmol)を窒素(Ｎ2)雰囲気下、室温で加えた。反応溶液を80℃で６時間加熱し、その後室温まで冷却した。酢酸エチル(200 mL)および水（200 mL）を用いて稀釈することにより、目的の尿素が白い固体(収率54％)として得られた。
ステップ(４)：水酸化リチウム加水分解方法
メタノール(35 mL)中の4-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)安息香酸メチルエステル(1.0 g; 3.3 mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液(2N 溶液の 5 mL；10 mmol)を室温で加えた。反応溶液を67℃で15時間加熱し、その後室温まで冷却した。次に反応溶液を水(100 mL)を用いて稀釈し、酢酸エチル(100 mLで２回)を用いて洗浄した。水層のpH は、2N 塩酸を用いて pH 5.2 に調整し、結果として生じた沈殿をブフナー漏斗で吸引しながら収集し、目的の酸が白い固体として得られるまで風乾した。
ステップ(５)：HBTU カップリング方法
無水N-メチルピロリジン(2 mL)中の遊離酸(30 mg；0.11 mmol)の撹拌溶液に、ヘキサフルオロリン酸o-ベンゾトラゾール-1-イル-N,N,N'-N'-テトラメチルウロニウム(HBTU；45 mg；0.12 mmol)、4-(2-アミニオエチル)モルフォリン(15.7 L；0.12 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(34 L；0.2 mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。室温で15分間強力に撹拌した後、沈殿をブフナー漏斗で吸引しながら収集し、目的の酸が白い固体(収率59％)として得られるまで風乾した。
以下の化合物は、一般スキーム２に伴い説明される一般的方法を用いて調製されたが、一般スキーム２において表されるＲ基として、以下のＲ基を置換する。
Figure 0004222833
Figure 0004222833
Figure 0004222833
イソシナネート法
無水ジクロロエタン(0.4 mL)中の2-メトキシ-5-メチル-イル-フェニルイソシアネート(43 mL；0.3 mmol)の撹拌溶液に、2-アミノキノザリン(43.5 mg；0.3 mmol)を窒素雰囲気下、反応バイアル内で加えた。バイアルのふたを閉め、80℃で一晩(14時間)加熱した。その後、反応溶液を濾過し、残渣をジクロロメタンを用いて洗浄し、目的の尿素が白い固体(収率91％)として得られた。
以下の化合物は、一般スキーム３に伴い説明される一般的方法を用いて調製されたが、一般スキーム３において表されるＡｒ基として、以下のＡｒ基を置換する。
Figure 0004222833
Figure 0004222833
化合物115の調製
1-[2-(1,1-ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
2-(ジフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(1.0 g, 5.4 mmol)とアミノピラジン(0.51g, 5.4 mmol)を還流ジメトキシエタン(20 mL)中で６時間反応させた。反応溶液を生産物を沈殿させるために室温まで冷却し、沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させた(765 mg、収率50％)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.49 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35-8.24 (m, 3H), 7.53-7.00 (m, 4H).
化合物165の調製
1-(2-メチルスルファニルフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
2-(メチルチオフェニル)イソシナネート(1.0 g, 6.1 mmol)とアミノピラジン(0.58g, 6.1 mmol)を還流ジメトキシエタン(40 mL)中で16時間反応させた。生産物を冷却した反応溶液から沈殿させ、濾過により収集し、ジメトキシエタンを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させた(715 mg, 収率45％)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.35 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.43 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ: 151.8, 149.2, 140.5, 137.5, 137.3, 135.2, 130.1, 127.1, 126.9, 123.7, 121.4, 16.5.
化合物159の調製
1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
2-メトキシ-5-ニトロフェニルイソシナネート(5.0 g、25 mmol)とアミノピラジン(2.5g、26 mmol)の混合物のテトラヒドロフラン溶液(TEF, 250 mL)を、還流下で24時間撹拌した。生産物を冷却した反応溶液から沈殿させ、濾過により収集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させた(4.3 g, 収率57％)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)(回転異性体の混合物) δ: 10.38 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.39, 8.88 (2つの一重項, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98-8.25 (m, 1H), 7.97-7.84 (m, 1H), 4.05, 4.03 (2つの一重項, 比率77:28, 3H).
化合物14の調製
1-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物159、実施例３）(16.9 g、55 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(DMF, 320 mL)を、白金−炭素 (Pd/C) 触媒(1.6 g, 10% Pd)存在下、80℃で12時間Ｈ2と振とうした。第２の触媒(1.6 g)を加え、同じ温度でさらに８時間振とうを続けた。溶液をさらに200 mLの DMF を用いてセライトパッドを通し濾過した。濾液は減圧下で濃縮し、残渣をメタノール(100 mL)を用いて粉末化した。固体を収集し、沸騰メタノール中で撹拌し、存在する固体(1.8 g)を濾取し、廃棄した。濾液を４℃で一晩冷却した。固体(1.4 g)を濾過によって取り除き、濾液を褐色の固体(2.6 g)が得られるまで減圧下で濃縮した。粗固体生産物は、THF (200 mL) を用いて粉末化し、濾過によって収集し、生産物が褐色の固体(1.85 g, 収率13％)として得られるまで減圧下で乾燥させた。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.10 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ: 151.4, 149.4, 142.6, 140.9, 139.8, 137.2, 135.2, 128.7, 112.8, 107.7, 106.0, 56.8.
化合物48の調製
N-[4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]サクシナム酸
Figure 0004222833
1-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物14、実施例４）(260 mg、1 mmol)と無水コハク酸(131 mg, 1.3 mmol)の無水ピリジン溶液(10 mL)を、室温で16時間撹拌した。生じた固体を濾過によって収集し、クロロホルムを用いて粉末化し、純白でない生産物(175 mg, 収率50％)が得られるまで減圧下で乾燥させた。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.15 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.54 (br s, 4H).
化合物36の調製
(S)-1-(2,2,2-トリフルオロエタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸[4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]アミド
Figure 0004222833
０℃の 1-(5-アミノメトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物14、実施例４）(105 mg、0.4 mmol)の無水ピリジン溶液(2 mL)を、塩化N-トリフルオロアセチル-(S)-プロピル溶液(ジクロロメタン中 0.1 M, 4.5 mL, 0.45 mmol) と処理し、室温で２時間撹拌した。反応溶液は、1N 塩酸(50 mL)を用いて反応停止させ、酢酸エチル(50 mL で３回)を用いて抽出した。合わせた有機層を1N 塩酸(20 mL で２回)、水(20 mL)、食塩水(20 mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ベージュ色の固体(60 mg)が得られるまで減圧下で濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により最終固体生産物(30 mg, 収率17％)を生じる。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: (10.16-10.06, m, 3H), 8.90 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.25 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 3H). LRMS (ESI, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 453.1 (M+1).
化合物16の調製
(S)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]アミド
Figure 0004222833
(S)-1-(2,2,2-トリフルオロエタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸[4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]アミド（化合物36、実施例６）(22 mg、0.05 mmol)のメタノール(MeOH, 5 mL)・水(約 0.25 mL)混合溶液懸濁液を、KOH(100 mg, 過剰量)で処理した。10分以内に全ての成分が溶解した。反応溶液を水(20 mL)溶液で処理し、酢酸エチル(20 mLで２回)を用いて抽出した。有機層を合わせて水(10 mL)および食塩水(10 mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、褐色の固体(13 mg, 収率75％)が得られるまで濃縮した。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.13 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.90 (s,1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.25 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 1H). 1.81-1.60 (m, 3H). LRMS (ESI, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 357.1 (M+1).
化合物42の調製
N-[4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]メタンスルフォンアミド
Figure 0004222833
1-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物14、実施例４）(260 mg、1 mmol)の無水ピリジン溶液(15 mL)を、塩化メタンスルフォニル(0.08 mL, 1 mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、固体残渣をエタノールを用いて粉末化し、濾過によって収集し、生産物(205 mg, 収率61％)が得られるまで減圧下で濃縮した。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
化合物65の調製
1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
イソシアン酸2-メトキシ-4-ニトロフェニル(15.0 g, 77 mmol)とアミノピラジン(7.35 g, 77 mmol)の混合物のTHF溶液(600 mL)を、還流下で24時間撹拌した。生産物は、冷却した反応溶液から沈殿し、それを濾過によって収集し、酢酸エチルを用いて抽出し、熱エタノールを用いて粉末化し、減圧下で乾燥した(16.3 g, 収率73％)。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.50 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.95 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
化合物32の調製
1-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物65、実施例９）(7.9 g、27 mmol)の DMF 溶液(300 mL)を、Pd/C 触媒(1.6 g, 10% Pd)存在下、110℃で４時間Ｈ2と振とうした。反応溶液をさらに200 mLの DMF を用いてセライトパッドを通し濾過した。濾液は減圧下で濃縮し、残渣をエタノールから再結晶させることにより(加熱濾過工程を用いて）薄灰色の生産物が得られた(2.9 g, 41％)。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.83 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ: 151.6, 150.0, 149.6, 145.2, 140.9, 136.9, 135.1, 121.6, 116.8, 105.5, 98.0, 55.4.
化合物３の調製
C-ジメチルアミノ-N-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]アセタミド
Figure 0004222833
０℃のN,N-ジメチルグリシン(124 mg、1.2 mmol)とトリエチルアミン(0.33 mL, 2.4 mmol)の無水アセトニトリル溶液(5 mL)を、イソブチルクロロギ酸(0.16 mL, 1.2 mmol)で１滴ずつ処理し、15分間撹拌した。この混合溶液を1-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物32, 実施例10）のジメチルスルホキシド溶液(DMSO, 1mL)で処理した。反応溶液を室温で３時間撹拌し、水(20 mL)を用いて反応停止し、酢酸エチル(15 mLで２回)を用いて抽出した。合わせた有機層は、水(10 mL)および食塩水(10 mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を DMSO(1 mL) に溶解させ、HPLC によって精製した（YMC 20 X 50 mm C18 CombiPrepカラム, 20 mL/min, 2-50% CH3CN/水 6 mL, 全ての溶媒は 0.05% トリフルオロ酢酸(TFA)を含む、注入量 0.35 mL, 検出波長 254nm, 検出経路長 0.2 mm)。生産物を含む分画は、減圧下で濃縮され、生産物はトリフルオロ酢酸(TFA)塩(24 mg, 収率17％)として得られた。
化合物８の調製
3-クロロ-N-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]プロピオナミド
Figure 0004222833
０℃の1-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-ピラジン-2-イル尿素（化合物32, 実施例10）(259 mg、1 mmol)のピリジン溶液(3 mL)を、塩化クロロアセチル(0.29 mL, 3 mmol)で処理した。懸濁液を大部分の固体が溶解するまで80℃に加熱し、反応溶液を室温まで冷却し、エーテルを用いて生産物を析出させた。この粗生産物は、さらに精製することなく以後の反応に用いることが可能であるが、一部(30 mg)は、HPLC を用いて精製した(Luna 10 X 250 mm C18 カラム, 4.7 mL/min, 2-80% CH3CN/水 15 min, 全ての溶媒は 0.05% トリフルオロ酢酸(TFA)を含む、注入量 0.25 mL, 検出波長 254nm, 検出経路長 0.3 mm)。生産物を含む分画は、減圧下で濃縮され、生産物が得られた。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.00 (s, 2H), 9.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 5H), 2.80 (t, J=6.2 Hz, 3H). LRMS (ESI, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 350, 352 (M+1).
化合物４の調製
(クロロヘキシルメチルアミノ)-N-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]プロピオナミド
Figure 0004222833
3-クロロ-N-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル)]プロピオナミド（化合物８, 実施例12）とN-シクロヘキシルメチルアミド(0.5 mL, 大過剰)の混合溶液を、80℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。粗生産物をエーテル(10 mL)から析出させ、濾過によって収集し、DMSO 中に溶解させた。一部(約0.25 mL)を HPLC を用いて精製した(Luna 10 X 250 mm C18 カラム, 4.7 mL/min, 2-80% CH3CN/水 15 min, 全ての溶媒は 0.05% トリフルオロ酢酸(TFA) を含む, 検出波長 254nm, 検出経路長 0.3 mm)。生産物を含む分画は、減圧下で濃縮され、生産物が TFA 塩として得られた(4.7 mg, 収率11％)。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.18 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.46-1.10(m, 5H). LRMS (ESU, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 427.2 (M+1).
化合物２の調製
3-クロロペンチルアミノ-N-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル]プロピオナミド
Figure 0004222833
3-クロロ-N-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)フェニル)]プロピオナミド（化合物８, 実施例12）とシクロペンチルアミン(0.5 mL, 大過剰)の混合溶液を、80℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。粗生産物をエーテル(10 mL)から析出させ、濾過によって収集し、エーテルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させた(24 mg, 収率60％)。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 10.14 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (五重項, J=6.6 Hz, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-1.42(m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H). LRMS (ESI, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 399.1 (M+1).
化合物116の調製
3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸
Figure 0004222833
ステップ１：メチル-3-アミノ-4-メトキシ安息香酸。冷却し(約０℃)、撹拌した4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5.0 g, 30 mmol)の無水メタノール溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2M ヘキサン溶液の60 mL, 120 mmol)をゆっくりと１時間以上かけて加えた。４時間の撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200 mL)に溶解させ、10％炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して目的のエステルが純白でない固体(収率94％)として得られた。
ステップ２：4-メトキシ-3-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却した(約０℃)メチル-3-アミノ-4-メトキシ安息香酸(5.0 g, 27.6 mmol)の無水ジクロロメタン溶液(90 mL)に、ピリジン(2.34 mL, 29 mmol)、次いで4-ニトロフェニルクロロギ酸(5.8 g, 29 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。１時間の撹拌後、反応溶液を 200 mL のジクロロメタンを用いて稀釈し、2N 塩酸(200 mLで２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mLで２回)、および食塩水(200 mL)を用いて洗浄し、その後乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を濃縮し、目的のカルバメートに相当する白い固体(収率98％)が得られた。
ステップ３：3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸メチルエステル。4-メトキシ-3-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(10.64g, 30.7 mmol)の無水N-メチルピロリドン溶液(31 mL)に、アミノピラジン(2.92 g, 30.7 mmol)を室温、窒素雰囲気下で加え、反応溶液を85℃に加熱した。６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200 mL)を用いて粉末化した。生じた沈殿を濾過によって収集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥し、褐色の固体(収率66％)として目的の尿素化合物が得られた。
ステップ４：3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸。3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸メチルエステル(6.07 g, 20 mmol)の 3:1 MeOH:H2O 溶液(200 mL)に、水酸化リチウム一水和物(8.4g, 200 mmol)を室温、窒素雰囲気下で加え、反応溶液を一晩65℃に加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーションによって大部分のメタノールを除去した。残った懸濁液は、濃塩酸を用いて pH 約４まで中和した。生じた沈殿を濾過によって分離し、H2O を用いて洗浄し、高真空状態で乾燥させ、白い固体として目的とする酸(5.34g, 収率93％)が得られた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.89 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
化合物167の調製
N-ブチル-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
ふたをした反応バイアル内の化合物166(32 mg, 0.11 mmol)の １mL NMP 懸濁液溶液に、 HBTU(NMP中濃度0.4M, 300μL, 0.12 mmol)を室温で加え、懸濁液を15分間撹拌した。N-ブチルアミン(NMP中濃度0.4M, 300μL, 0.12 mmol)、次いで DIEA (38μL, 0.22 mmolをさらに加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、EtOAc(20 mL)と10％Na2CO3を用いて稀釈し、速やかに５分間撹拌した。生じた沈殿を 濾過によって分離し、H2O および EtOAc を用いて洗浄した。乾燥後、目的とするアミドが純白でない固体(12.2 mg, 収率32％)として分離された。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (br s, 1H), 8.37 (br s, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 399.1 (M+1).
化合物168の調製
N-ベンジル-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
ベンジルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率39％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.96 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.97 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 378.1 (M+1).
化合物169の調製
3-メトキシ-N-フェネチル-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
フェニチルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率49％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (br s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36-7.20 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.84 (dd, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 392.1 (M+1).
化合物170の調製
3-メトキシ-N-(3-フェニルプロピル)-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
フェニルプロピルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率71％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (br s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 406.1 (M+1).
化合物171の調製
N-(2-ベンゼンスルフォニルエチル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ベンゼンスルフォニルエチルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率57％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (br s, 1H), 8.43 (br m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.55 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 456.0 (M+1).
化合物172の調製
N-(4-ヨードベンジル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
4-ヨードベンジルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率66％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.97 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.97 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 504.0 (M+1).
化合物173の調製
3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ピリジン-2-イルエチルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率57％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (br s, 1H), 8.51 (br m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.00 (dd, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 393.3 (M+1).
化合物174の調製
3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)-N-(2-ピリジン-4-イルエチル)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ピリジン-4-イルエチルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率45％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.93 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 8.51 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.01 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 393.1 (M+1).
化合物175の調製
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
C-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率53％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 418.2 (M+1).
化合物176の調製
N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
トリプタミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率74％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.55 (br t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.96 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 431.2 (M+1).
化合物177の調製
3-メトキシ-N-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N1-メチル-N1-フェニルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率68％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.89 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.59 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.77 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 435.2 (M+1).
化合物178の調製
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-アミノ-1-ベンジルピロリジンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率62％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.88 (br s, 1H), 8.36 (br m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4.39 (br m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 447.2 (M+1).
化合物179の調製
N-(3-(R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-(R)-アミノ-1-ベンジルピロリジンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率57％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.83 (br s, 1H), 8.36-8.24 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 447.1 (M+1).
化合物180の調製
N-(3-(S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-(S)-アミノ-1-ベンジルピロリジンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率57％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.85 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 447.1 (M+1).
化合物181の調製
N-(2ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N',N',N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率57％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 6H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.2 (M+1).
化合物182の調製
3-メトキシ-N-(3-メチルアミノプロピル)-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N1-メチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率25％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.93 (s, 1H), 8.38-8.25 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.82 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 359.1 (M+1).
化合物183の調製
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N,N-ジメチルプロピルジアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率81％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.93 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.05 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.1 (M+1).
化合物184の調製
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N,N,N'-トリメチルプロピルジアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率88％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (d, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.22 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 387.1 (M+1).
化合物185の調製
3-メトキシ-N-メチル-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-モルフォリン-4-イルプロピルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率53％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 1.90 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 415.1 (M+1).
化合物186の調製
3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率63％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (m, 11H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 428.1 (M+1).
化合物187の調製
塩化[2-[3-メトキシ-4-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンゾイルアミノ]エチル]トリメチルアンモニウム
Figure 0004222833
2-N,N,N-トリメチルアンモニウムエチルアミンを用いて、化合物167の製法に従って調製した(収率46％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (s, 9H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.1 (M+1).
化合物188の調製
4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸
Figure 0004222833
ステップ１：4-メトキシ-3-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(０℃)したメチル-3-アミノ-4-メトキシ安息香酸(5.0 g, 27.6 mmol)の塩化メチレン溶液(100 mL)に、ピリジン(2.34 mL, 29 mmol)、次いで4-ニトロフェニルクロロギ酸(5.8 g, 29 mmol)を加えた。８時間撹拌した後、反応溶液を塩化メチレン（100 mL）を用いて稀釈し、1N 塩酸(125 mL で２回)、10％炭酸ナトリウム水溶液(125 mL で２回)、食塩水(125 mL で１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾取した物質を減圧下で乾燥させた。残渣を酢酸エチル（100 mL）、次いでヘキサン(700 mL)中で取り上げた。生じた沈殿を濾過し、純白でない固体(収率80％)を得た。
ステップ２：4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸メチルエステル。撹拌したカルバミン酸塩(1.0 g, 2.9 mmol)のN-メチルピロリジオン溶液(5 mL)に、アミノピラジン(285 mg, 3.0 mmol)を加えた。反応溶液を85℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)を用いて稀釈した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、純白でない固体(収率55％)を得た。
ステップ３：4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸。撹拌した4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸メチルエステル(1.0 g, 3.3 mmol)のメタノール溶液(25 mL)に、水酸化リチウム(2M 水溶液の 5 mL)を加えた。反応溶液を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、塩酸(1N)を用いて pH を 5.5 に調整した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、純白でない固体(収率58％)を得た。
化合物189の調製
N-ブチル-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
撹拌した4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)安息香酸(32 mg, 0.11 mmol)のN-メチルピロリジオン溶液(1 mL)に、O-ベンゾトラゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU; 45 mg, 0.12 mmol)、ブチルアミン(12μL, 0.12 mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(35μL, 0.20 mmol)を加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル(20 mL)および10％炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)を用いて稀釈し、５分間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、純白でない固体(収率49％)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 344.1 (M+1).
化合物190の調製
N-ベンジル-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
ベンジルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率70％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 378.1 (M+1).
化合物191の調製
4-メトキシ-N-フェネチル-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
フェネチルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率68％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 392.1 (M+1).
化合物192の調製
4-メトキシ-N-(3-フェニルプロピル)-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
フェンプロピルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率65％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.62 (dd, 2H), 1.82 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 406.1 (M+1).
化合物193の調製
N-(2-ベンゼンスルフォニルエチル)-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ベンゼンスルフォニルエチルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率42％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.51 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 456.0 (M+1).
化合物194の調製
4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ピリジン-2-イルエチルアミンを用いて化合物189の製法に従って調製した(収率16％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 415.2 (M+1).
化合物195の調製
4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)-N-(2-ピリジン-4-イルエチル)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ピリジン-4-イルエチルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率41％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.84 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 415.2 (M+1).
化合物196の調製
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
C-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製する(収率26％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.99 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.65 (d, 2H), 3.97 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 418.1 (M+1).
化合物197の調製
N-[2-(1H-インドール-3-イルエチル)-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
トリプタミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率51％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 431.1 (M+1).
化合物198の調製
4-メトキシ-N-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N-メチル-N-フェニルプロピルジアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率81％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.77 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 435.2 (M+1).
化合物199の調製
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-アミノ-1-ベンジルピロリジンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率48％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 447.2 (M+1).
化合物200の調製
N-(2-ジメチルアミノエチル)-4-メトキシ-N-メチル-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N,N,N'-トリメチルエチルジアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率93％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.39 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.85 (br s, 6H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.2 (M+1).
化合物201の調製
4-メトキシ-N-(3-メチルアミノプロピル)-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N-メチルプロピルジアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率15％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.98 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 359.2 (M+1).
化合物202の調製
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N,N-ジメチルプロピルジアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率51％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.98 (m, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 1.93 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.2 (M+1).
化合物203の調製
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-4-メトキシ-N-メチル-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
N,N,N'-トリメチルプロピルジアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.01 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 387.1 (M+1).
化合物204の調製
4-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率57％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (br s, 8H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 428.2 (M+1).
化合物205の調製
塩化[2-[4-メトキシ-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンゾイルアミノ]エチル]トリメチルアンモニウム
Figure 0004222833
2-トリメチルアンモニウムエチルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率63％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (s, 9H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.0 (M+1).
化合物206の調製
4-メトキシ-N-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)-3-(3-ピラジン-2-イルウレイド)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-モルフォリン-4-イルプロピルアミンを用いて、化合物189の製法に従って調製した(収率69％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 415.2 (M+1).
化合物207の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸
Figure 0004222833
ステップ１：(5-メチルピラジン-2-イル)カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌した室温の5-メチルピラジンカルボン酸(13.8 g, 100 mmol)のトルエン溶液(300 mL)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(14 mL, 100 mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド(21.6 mL, 100 mmol)を加えた。30分後、2-メチル-2-プロパノール(19 mL, 200 mmol)を加え、反応溶液を90℃の油浴に入れた。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて 600 mL に稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(60 mL で３回)、および飽和食塩水(600 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の固体(17.5 g, 収率83％)が得られるまで濃縮した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
ステップ２：5-メチル-2-アミノピラジン。撹拌した(5-メチルピラジン-2-イル)カルバミン酸第３級ブチルエステル(2.1 g, 10 mmol)の塩化メチレン溶液(30 mL)に、０℃、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加えた。反応溶液を一晩かけて室温に戻した。ロータリーエバポレーターによって反応溶液からトリフルオロ酢酸を取り除き、200 mL の塩化メチレンに再溶解させ、 100 mL の10％炭酸ナトリウム水溶液と撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(100 mL で３回)を用いて抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、オレンジ色の固体(1 g, 収率92％)が得られるまで濃縮した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
ステップ３：3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸メチルエステル。撹拌した3-メトキシ-4-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(11.7 g, 33.8 mmol)の NMP 溶液(34 mL)に、室温、窒素雰囲気下、5-メチル-2-アミノピラジン(3.69 g, 33.8 mmol)を加え、反応溶液を85℃油浴に入れた。６時間後、反応溶液を室温まで冷却すると沈殿が生じた。酢酸エチル(200 mL)を加え、沈殿を濾過によって分離した(4.7 g, 収率44％)。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
ステップ４：3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド)安息香酸。撹拌した3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸メチルエステル(7.15 g, 22.6 mmol)の 3:1 MeOH:H2O 溶液(226 mL)に、室温、窒素雰囲気下、水酸化リチウム一水和物(9.5 g, 226 mmol)を固体で加え、混合液を65℃に加熱した。温度到達後、懸濁液は徐々に明黄色溶液となった。約４時間後、沈殿が生じたが、反応は一晩続いた。室温まで冷却した後、ロータリーエバポレーターによってメタノールを取り除き、水性懸濁液を水 100 mL を用いて稀釈し、濃塩酸を用いて pH=5 に中和した。pH=5 に到達したら、懸濁液は黄色から白色に変わった。次に懸濁液を大きなセラミックロート上の濾紙を通して濾過した。濾過は非常にゆっくりであり、数時間かかった。濾過塊を水で２回洗浄した。大部分の水を取り除いたとき、残渣をデシケータ中、高真空下で一晩乾燥させ、遊離酸が白い固体(6 g, 収率88％)が得られた。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
化合物208の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)ベンズアミド
Figure 0004222833
室温で、ふたをした反応バイアル内で撹拌した3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸(30 mg, 0.1 mmol)の NMP 溶液(1 mL)に、HBTU(42 mg, 0.11 mmol)を加えた。懸濁液を15分間撹拌し、その後2-エチルアミノピリジン(13.2 μL, 0.11 mmol)、次いで Hunigs 塩基(35μL, 0.2 mmol)を加えた。一晩撹拌した後、高真空下、70℃で真空容器から真空容器への移動によって NMP を取り除き、完全に溶解するまで残渣を塩化メチレン(10 mL)および10％炭酸ナトリウム水溶液の混合液と撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を EtOAc を用いて粉末化し、濾過によって分離される固体を生じた(収率71％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48-7.31 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 407.1 (M+1).
化合物209の調製
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
粗生産物を 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH を流す Biotage 12S カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製することを除いて、4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率61％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.44 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.09 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 475.2 (M+1).
化合物210の調製
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
N,N-ジメチルプロピルジアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率70％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (br s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 387.1 (M+1).
化合物211の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-モルフォリン-4-イルプロピルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率79％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.41-7.19 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.40 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 448.9 (M+1).
化合物212の調製
N-(2-ジメチルアミノ-2-フェニルエチル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
粗生産物を 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH を流す Biotage 12S カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製することを除いて、N-(2-ジメチルアミノ)-2-フェニルエチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率12％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.41-7.19 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.40 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 448.9 (M+1).
化合物213の調製
N-(2-ジメチルアミノ-1-フェニルエチル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
粗生産物を 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH を流す Biotage 12S カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製することを除いて、N-(2-ジメチルアミノ)-1-フェニルエチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率27％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.61 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52-7.21 (m, 7H), 5.05 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 449.0 (M+1).
化合物214の調製
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率27％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.17 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 411.0 (M+1).
化合物215の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-R-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
ステップ１：(3-R-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル)カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌した(R)-t-ブトキシカルボニル-3-アミノピロリジン(372.5 mg, 2 mmol)のジクロロエタン溶液(6 mL)に、室温、窒素雰囲気下、ピリジン-2-カルボキシアルデヒド(190μL)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(593 mg, 2.8 mmol)を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、飽和 NaHCO3 (6 mL)を添加し、15分撹拌することで反応を停止させた。反応溶液をその後、CH2Cl2(25 mL)と10％NaHCO3の間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、純粋な生産物が得られるまで濃縮した(526 mg, 収率95％)。
ステップ２：3-R-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルアミン二塩酸塩。ふたをしたフラスコ中で撹拌した(3-R-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル)カルバミン酸第３級ブチルエステル(277 mg, 1 mmol)の 4N HCl 溶液(10 mL)をジオキサン中で一晩反応させた。反応溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空下で二塩酸塩が得られた(250 mg, 定量的)
ステップ３：3-R-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルアミン二塩酸塩を、酸/HBTU混合溶液に加えられる溶液を形成するために 500 mL NMP 中で過剰量の DIEA(70μL, 0.4 mmol)と混合することを除いて、化合物208の製法に従って調製した。粗生産物は、9/1 CH2Cl2/MeOH を流す Biotage 12S カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (m, 3H), 1.76 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.3 (M+1).
化合物216の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-R-1-メチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
3-(R)-アミノ-1-メチルピロリジンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率29％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.78 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 385.3 (M+1).
化合物217の調製
N-(3-R-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
粗生産物を 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH を流す Biotage 12S カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製することを除いて、3-(R)-アミノ-1-ベンジルピロリジンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率54％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.09 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 461.1 (M+1).
化合物218の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-R-1-ピリジン-4-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-(R)-ピリジン-4-イルメチルピロリジン-3-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.3 (M+1).
化合物219の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-R-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
(R)-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.96 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (dd, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.80 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 467.2 (M+1).
化合物220の調製
N-(3-R-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-R-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率71％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 0.83 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 467.3 (M+1).
化合物221の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-R-1-メチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-メチルピロリジン-3-R-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率51％)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.78 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 385.4 (M+1).
化合物222の調製
N-(3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
粗生産物を 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH を流す Biotage 12S カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製することを除いて、1-3-(S)-アミノ-1-ベンジルピロリジンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率54％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.09 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 461.1 (M+1).
化合物223の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-S-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.78 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.1 (M+1).
化合物224の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-S-1-ピリジン-3-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-ピリジン-3-イルメチルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.3 (M+1).
化合物225の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-S-1-ピリジン-4-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-ピリジン-4-イルメチルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率60％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.3 (M+1).
化合物226の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(3-S-1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率55％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (dd, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 467.2 (M+1).
化合物227の調製
N-(3-S-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
1-チオフェン-2-イルメチルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率55％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (dd, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 467.2 (M+1).
化合物228の調製
N-(3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-トリフルオロメトキシベンズアミド
Figure 0004222833
ステップ１：4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル。０℃で撹拌した4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸(1.2 g, 5.4 mmol)の 4:1 THF:MeOH 溶液(16 mL)に、TMS-ジアゾメタン(2M ヘキサン溶液6 mL, 12 mmol)を一滴ずつ加え、転換を 2/3 EtOAc/ヘキサン中で TLC によって観察した。転換が完了したとき、反応溶液を濃縮し、メチルエステルに相当する白い固体(1.27 g, 定量的)を得た。
ステップ２：4-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル。撹拌した4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(1.38 g, 5.9 mmol)のCH2Cl2溶液 18 mL に、０℃、窒素雰囲気下、ピリジン(521μL, 6.4 mmol)、次いで p-ニトロフェニルクロロギ酸(1.18 g, 5.9 mmol)を加えた。４時間後、０℃で反応溶液をCH2Cl2を用いて 60 mL に稀釈し、2N HCl(60 mLで２回)、H2O(60 mLで１回)および飽和 NaCl(60 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、カルバミン酸塩に相当する白い固体(2.1 g, 収率89％)を得た。
ステップ３：4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル。ふたをしたフラスコ中で撹拌した4-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(400 mg, 1 mmol)の NMP 溶液(1 mL) に、室温、窒素雰囲気下、2-アミノ-5-メチルピラジン(109 mg, 1 mmol)を加え、反応溶液を90℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液を EtOAc を用いて 30mL に稀釈し、フェノール副産物を取り除くために10％NaHCO3 (30 mLで４回)を用いて洗浄し、さらに飽和NaCl(30 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。EtOAc を用いた粉末化と濾過によって尿素エステルに相当するベージュ色の固体(136 mg, 37％)を得た。
ステップ４：4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-トリフルオロメトキシ安息香酸。撹拌した4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(136 mg, 0.37 mmol)の 3:1 MeOH:H2O 溶液 4 mL に、窒素雰囲気下、水酸化リチウム一水和物(154 mg, 3.7 mmol)を加え、反応溶液を65℃に加熱した。反応溶液は、黄色／緑色に変色し、最終的には水酸化リチウムも溶解した。一晩撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、大部分の MeOH を取り除くためにロータリーエバポレーターによって部分的に濃縮した。残った懸濁液を 2N HCl を用いて pH=6 になるまで中和した。反応溶液は、H2Oを用いて濾取される羊毛状の沈殿を生じ、高真空下で乾燥させ、目的とする酸が白い固体(102 mg, 収率78％)として得られた。
ステップ５：ふたをした反応バイアル内で撹拌した4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-トリフルオロメトキシ安息香酸(102 mg, 0.29 mmol)の NMP 溶液(2.9 mL)に、HBTU (109 mg, 0.29 mmol)を室温で加えた。15分後、3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イルアミン二塩酸塩(化合物215の合成に用いられる1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルアミンと同様に調製した)(73 mg, 0.29 mmol)、次いで DIEA (200μL)を加えた。反応溶液を一晩撹拌し、NMP を70℃の高真空下で取り除いた。残渣を CH2Cl2 30 mL と 10％ Na2CO3 30 mL の間で分配させた。有機層を分離し、飽和食塩水(30 mL で１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、目的とするアミンに相当する黄色い泡(103 mg, 収率70％)が得られるまで濃縮した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ: 8.56 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 4.73 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 2.77 (dd, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd, 2H), 1.78 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 514.9 (M+1).
化合物229の調製
N-(1-ベンジルピロリジン-4-イルメチル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
ステップ１：N-ベンジルイソニペコタミド。イソニコペタミド(12.3 g, 96 mmol)のジクロロメタン懸濁液(200 mL)に、ベンズアルデヒド(10.6 g, 100 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29.7 g, 140 mmol)を加え、混合溶液を室温で５日間撹拌した。濃い白色の混合液を水 100 mL を用いて稀釈し、EtOAc(20 mLで２回)を用いて抽出した。水層を 1N NaOH を用いて pH 12 以上に塩基性化した。生じた白い沈殿を吸引濾過によって収集した。白い固体をすぐに EtOAc 50 mL に溶かし、食塩水 20 mL を用いて洗浄し、その後乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、目的とする生産物(10.84 g, 収率50％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (m, 5H), 5.45 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.93 (d, J=10.96 Hz, 2H), 2.16 (t, J=12.16 Hz, 1H), 2.01 (t, J=11.74 Hz, 2H), 1.87 (d, J=12.52, 2H), 1.76 (q, J=12.52 Hz, 2H).
ステップ２：4-アミノメチル-1-ベンジルピペリジン。N-ベンジルイソニペコタミド(7.34 g, 34 mmol)の無水 THF 溶液 60 mL に、LiAlH4 (1.9 g, 51 mmol)を加え、混合溶液を室温で10分間撹拌し、次いで３時間還流しながら加熱した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液 100 mL を加えることで反応を停止させ、EtOAc (50 mLで３回)を用いて抽出した。抽出層を合わせ、水 20 mL および食塩水 20 mL を用いて洗浄し、その後 MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、目的とする生産物が得られるまで濃縮した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.21 (m, 5H).
ステップ３：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イルメチル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド。化合物208の製法に従って4-アミノメチル-1-ベンジルピペリジンから調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.10 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.52 (m, 7H), 3.97 (s, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 489.1 (M+1).
化合物230の調製
N-[3-S-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
ステップ１：(3S)-3-(第３級ブトキシカルボニルアミノ)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン。(3S)-(+)-3-(第３級ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(410 mg, 2.20 mmol)のエタノール溶液(22 mL)に、臭化4-フルオロベンジル(288μL, 2.31 mmol)および炭酸セシウム微粉末(788 mg, 2.42 mmol)を加えた。撹拌した反応溶液を窒素雰囲気下、80℃で３時間加熱し、そのときには TLC が反応が終了したことを示した。反応溶液を、その後減圧下で約 5 mL にまで濃縮し、EtOAc 30 mL を用いて稀釈し、５％ NH4OH 20 mL を用いて洗浄した。水性分画をジエチルエーテル(20 mLで２回)を用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水 20 mL を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗い白色固体は、1:1 エーテル/ヘキサンを用いて粉末化し、目的とする生産物が白い固体(501 mg, 収率77％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.2-7.3 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H, 交換), 4.18 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.65 (br m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
ステップ２：(3S)-3-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン。(3S)-3-(第３級ブトキシカルボニルアミノ)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン(400 mg, 1.36 mmol)のギ酸溶液(15 mL)を室温で撹拌した。３時間後、無色透明の溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をEtOAc 20 mL に溶かし、５％ NH4OH 10 mL、次いで食塩水 10 mL を用いて洗浄した。溶液を MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、生産物が黄色い油(240 mg, 収率91％)として得られるまで濃縮した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.59 (s, 2H, NH2), 1.43-1.52 (m, 1H).
ステップ３：N-[(3S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド。化合物208の製法に従って(3S)-3-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジンから調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.8 (s, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.4 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.6 (br s, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.83 (s, 1H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 479.2 (M+1).
化合物231の調製
3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸-3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イルエステル
Figure 0004222833
ステップ１：塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル。撹拌した3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(1.0 g, 5.07 mmol)のジオキサン溶液(15 mL)に、塩化チオニル(3.7 mL, 50 mmol)を窒素雰囲気下、一滴ずつ加えた。添加終了後、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応フラスコを蒸留器にセットし、過剰の塩化チオニルおよび溶媒の約1/2を、油浴中120℃で蒸留することによって取り除いた。残った溶媒をロータリーエバポレーションによって取り除き、残渣をトルエン 20 mL に溶かし、再度溶媒の約1/2を、蒸留することによって取り除いた。残った溶液を０℃に冷却し、沈殿した白い固体を吸引濾過によって収集し、1:1 Et2O:ヘキサンを用いて洗浄した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
ステップ２：(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-オール。(3S)-3-ヒドロキシピロリジン(2.0 g, 25 mmol)のCH2Cl2溶液(50 mL)を窒素雰囲気下、０℃に冷却し、ベンズアルデヒド(2.92 g, 27.5 mmol)、次いで粉末化 4A モレキュラーシーブ 1 g を加えた。トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(7.4 g, 35 mmol)を数回に分け30分以上かけて加え、反応溶液を室温で18時間撹拌した。反応溶液を再度０℃に冷却し、メタノール 10 mL、次いで 1N HCl 5 mL を加えて反応を停止させた。モレキュラーシーブ粉末をガラス濾紙を通す濾過によって取り除き、濾液をジエチルエーテル 20 mL を用いて抽出した。有機層を捨て、水層をまず濃アンモニア水の添加により塩基性化し、EtOAc(20 mLで３回)を用いて抽出した。合わせて抽出液を食塩水 20 mL を用いて洗浄し、 乾燥させ(MgSO4)、濾過し、さらに精製する必要のない透明で黄色い油(3.2 g, 収率73％)が得られるまで減圧下で濃縮した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.2-7.4 (m, 5H), 4.33 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.83-3.89 (m, 1H), 2.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H).
ステップ３：3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸-(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イルエステル。塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル(608 mg, 2.82 mmol)の CH2Cl2 溶液(10 mL)を、撹拌した(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-オール 500 mg(2.82 mmol)およびピリジン 1 mL の CH2Cl2 溶液(15 mL)に室温で加えた。18時間の撹拌後、反応混液を飽和 NaHCO3 水溶液 20 mL を用いて稀釈し、CH2Cl2(10 mLで２回)を用いて抽出した。合わせた抽出液を食塩水 20 mL を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、目的のエステルが、高真空下で乾燥させると固体化する黄色い油(780 mg, 収率71％)として得られるまで減圧下で濃縮した。残った固体を 1:1 エーテル-ヘキサンを用いて粉末化した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 5.44 (br m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.69 (dd, J=30 Hz, J=13 Hz, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H).
ステップ４：4-アミノ-3-メトキシ安息香酸-(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イルエステル。化合物340の合成に用いる4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニルアミンの調製と同様、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸-(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イルエステルのホウ化ニッケル還元によってアニリンを調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.65 (d, J=8.21 Hz, 1H), 5.38 (br m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (q, J=24.63 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.2 (M+1).
ステップ５：3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸-(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イルエステル。化合物208の製法に従って、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸-(3S)-1-ベンジルピロリジン-3-イルエステルから調製された。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.15 (s, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.61 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 462.2 (M+1).
化合物232の調製
N-(3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
ステップ１：3-メトキシ-4-[3-(5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸メチルエステル。ふたをしたバイアル内で撹拌した5-トリフルオロメチルピラジン(326 mg, 2 mmol)の NMP 溶液(2 mL)に、4-メトキシ-3-(4-ニトロフェニルカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(692 mg, 2 mmol)を室温で加え、溶液を85℃で６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、EtOAc(5 mL)を用いて粉末化し、生じた褐色の固体(213 mg, 収率28％)を濾過によって分離し、EtOAc を用いて洗浄した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.78 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
ステップ２：3-メトキシ-4-[3-(5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸。撹拌した3-メトキシ-4-[3-(5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸メチルエステル(213 mg, 0.575 mmol)の 3:1 MeOH:H2O 溶液(5.75 mL)に、室温、窒素雰囲気下、水酸化リチウム一水和物(240 mg, 5.8 mmol)を加え、反応溶液を65℃に加熱した。温度到達後、懸濁液は徐々に明黄色溶液となった。約４時間後、沈殿が生じたが、反応は一晩続いた。室温まで冷却した後、MeOH をロータリーエバポレーターによって取り除き、水性懸濁液を濃 HCl を用いて pH=5 まで中和した。pH=5 に到達すると、懸濁液は黄色から白色に変化した。その後、懸濁液をセラミック漏斗上の濾紙を通して濾過した。大部分の H2O が取り除かれたとき、残渣をデシケーター内で一晩、高真空下で乾燥させた(133 mg, 収率55％)。
ステップ３：ふたをした反応バイアル内の3-メトキシ-4-[3-(5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸(35 mg, 0.1 mmol)の NMP溶液(0.5 mL)に、HBTU(41 mg, 0.11 mmol)を室温で加え、反応溶液を15分間撹拌した。1-ベンジルピロリジン-3-イルアミン二塩酸塩(化合物215の合成に用いられる1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルアミンと同様に調製した)を DIEA (69μL, 0.4 mmol)と共に 0.5 mL NMP 溶液として加えた。室温で一晩撹拌した後、NMP を真空下、70℃で蒸留して取り除いた。残渣を少量の MeOH を含んだ CH2Cl2 溶液 25 mL に溶かし、10％NaCO3(25 mLで２回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、5/95 MeOH/CH2Cl2 を流す biotage 12S カラムによってクロマトグラフされる残渣が得られるまで濃縮した。この物質を乾燥するまで濃縮し、Et2O を用いて粉末化／濾過し、純生産物が白い固体(9.5 mg, 収率19％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.53 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 515.1 (M+1).
化合物233の調製
5-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-2-トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 0004222833
ステップ１：5-フルオロ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸および5-フルオロ-3-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸の混合物。０℃の3-フルオロ-6-トリフルオロメチル安息香酸(3.58 g, 17.2 mmol)の濃 H2SO4 溶液(17 mL)に、70％ HNO3 を一滴ずつ注意深く加えた。反応溶液を一晩100℃に加熱し、その後室温まで冷却し、氷冷した H2O 250 mL 中に撹拌しながら注いだ。EtOAc(250 mL) を加え、混合溶液を撹拌した。層が分離し、有機層を H2O(250 mLで１回)および飽和 NaCl(250 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、放置すると固形化する油が得られるまで濃縮した。その固体は、位置異性体の 1:1 混合物であり、未精製のまま用いた。
ステップ２：5-フルオロ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルおよび5-フルオロ-3-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの混合物。撹拌した硝酸塩(粗製、17.2 mmol)の 4:1 THF:MeOH 溶液(60 mL) に、2M TMS-ジアゾメタンのヘキサン溶液を０℃で一滴ずつ、黄色である限り加えた。30分後、反応溶液を粗製油が得られるまで濃縮し、次のステップに直接用いた。
ステップ３：5-メトキシ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルおよび5-メトキシ-3-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの混合物。室温で撹拌したフルオロニトロエステル(粗製, 17.2 mmol)の MeOH 溶液(22 mL) に、0.5M ナトリウムメトキシドMeOH溶液(150 mL)を加えた。赤い溶液を30分間撹拌し、CH2Cl2 (500 mL) および H2O (500 mL) の間に分配させた。有機層を H2O (500 mLで２回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して白い固体を得た。
ステップ４：5-メトキシ-4-アミノ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル。室温で窒素を通じたメトキシニトロエステル(粗製, 17.2 mmol)の MeOH 溶液(172 mL) に、10％ Pd/C (1 g) を注意深く加えた。懸濁液を水素と共にバキューム／パージサイクルに３回通じ、その後１気圧の水素下に置いた。一晩撹拌した後、懸濁液を GF/F 濾紙を通して濾過し、透明な油が得られるまで濃縮した。この物質を直接 Biotage 40M カラムにCH2Cl2 を用いて導き、最初は好ましくない高Rf値の位置異性体を溶出させてために 9/1 ヘキサン/EtOAc を用いて溶出し、その後好ましい低Rf値の位置異性体を溶出させるために 85/15 ヘキサン/EtOAc を用いた。濃縮後、低Rf異性体を透明な固体(1.75 g, 収率41％)に固形化させた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
ステップ５：5-メトキシ-4-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル。5-メトキシ-4-アミノ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(522 mg, 2.22 mmol)の CH2Cl2 溶液(6.6 mL)に、０℃、窒素雰囲気下、ピリジン(180μL, 2.22 mmol)、次いで固体として p-ニトロフェニルクロロギ酸(448 mg, 2.22 mmol) を加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を CH2Cl2 (30 mL)を用いて稀釈し、2N HCl(30 mLで２回) および H2O(30 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、白い泡として分離される p-ニトロフェニルカルバミン酸(878 mg, 収率96％)が得られるまで濃縮した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (br s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
ステップ６：5-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル。撹拌した5-メトキシ-4-(4-ニトロフェノキシカルボニルアミノ)-2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(878 mg, 2.1 mmol)の NMP 溶液(4.2 mL)に、室温、窒素雰囲気下、2-アミノ-5-メチルピラジン(232 mg, 2.1 mmol)を加え、反応溶液を85℃に加熱した。６時間後、反応溶液を室温まで冷却すると沈殿が生じた。沈殿を EtOAc(25 mL) を用いて粉末化し、濾過によって尿素化合物が褐色の固体(470 mg, 収率58％)として得られた。
ステップ７：5-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-2-トリフルオロメチル安息香酸。撹拌した5-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(257 mg, 0.67 mmol)の 3:1 MeOH:H2O 溶液(6.7 mL) に、室温、窒素雰囲気下、水酸化リチウム一水和物(281 mg, 6.7 mmol)を加え、反応溶液を85℃に加熱した。一晩撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーションによって MeOH を取り除き、残った懸濁液を濃 HCl を用いて pH 約５まで中和した。懸濁液を濾過し、H2O を用いて洗浄し、濾過塊を高真空下で乾燥させ、酸が白い固体として得られた(161 mg, 収率61％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LRMS (esi,ネカ゛ティフ゛) m/e 369.0 (M-1)
ステップ８：5-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-2-トリフルオロメチルベンズアミド。ふたをして撹拌した5-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-2-トリフルオロメチル安息香酸(37 mg, 0.1 mmol)の NMP 溶液(1 mL)に、HBTU(42 mg, 0.11 mmol)を加え、懸濁液を15分間撹拌した。2-アミノエチルピリジン(13μL, 0.11 mmol)、次いで DIEA(35μL, 0.2 mmol)を加え、反応溶液を一晩撹拌した。高真空下、70℃で真空容器から真空容器への移動によって NMP を取り除き、残渣を EtOAc を用いて粉末化し、濾過し、目的とするアミドが褐色の固体(32 mg, 収率68％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.90 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.61 (br d, 1H), 7.57 (br m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
LRMS (esi,ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 475.1 (M+1)
化合物234の調製
(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸。
Figure 0004222833
ステップ１：3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-ニトロ安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチルエステル(394 mg, 2.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(525 mg, 2.0 mmol)、および3-ジメチルアミノプロパノール(237μL, 2.0 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(394μL, テトラヒドロフラン 1 mL 中で 2.0 mmol)を加えた。12時間の撹拌後、反応溶液を塩酸(1M 溶液の 30 mL)を用いて稀釈し、酢酸エチル(50 mLで２回)を用いて抽出した。水溶液を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を用いて塩基性化し、生産物を酢酸エチル(100 mL で３回)を用いて抽出した。酢酸エチルを食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする粗生産物(収率86％)が得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.05 (m, 2H).
ステップ２：4-アミノ-3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-ニトロ安息香酸メチルエステル(282 mg, 1.0 mmol)のメタノール溶液(2 mL)および飽和塩化アンモニウム(1 mL)に、亜鉛粉末(2.0 mmol)を加えた。12時間の撹拌後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム(30 mLで２回)、食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする生産物が褐色の固体(収率88％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.00 (m, 2H).
ステップ３：3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した4-アミノ-3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)安息香酸メチルエステル(252 mg, 1.0 mmol)のトルエン溶液(3.0 mL)に、トリエチルアミン(139μL, 1.0 mmol)およびトリホスゲン(98 mg, 0.33 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、5-メチル-2-アミノピラジン(109 mg, 1.0 mmol)を加え、反応溶液を65℃に加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)を用いて稀釈した。生じた沈殿を濾取し、減圧下で乾燥させ、目的とする物質が白い固体(収率40％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.62 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (m, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.01 (m, 2H).
ステップ４：3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸。撹拌した3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]安息香酸メチルエステル(1.0 g, 3.3 mmol)のメタノール溶液(25 mL)に、水酸化リチウム(2M 水溶液 5 mL)を加えた。反応溶液を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、1N 塩酸を用いて pH を 5.5 に調整した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、目的とする生産物が褐色の固体(収率52％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.62 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.01 (m, 2H).
化合物235の調製
4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)安息香酸
Figure 0004222833
ステップ１：4-ニトロ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチルエステル(394 mg, 2.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(525 mg, 2.0 mmol)、および3-ピリジルカルビノール(194μL, 2.0 mmol)の無水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(394μL, 1 mLのテトラヒドロフラン中に 2.0 mmol)を加えた。12時間の撹拌後、反応溶液を塩酸(1M 溶液の30 mL)を用いて稀釈し、酢酸エチル(50 mLで２回)を用いて抽出した。水溶液を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を用いて塩基性化し、生産物を酢酸エチル(100 mL で３回)を用いて抽出した。酢酸エチルを食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする生産物が純白でない固体(収率76％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
ステップ２：4-アミノ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した4-ニトロ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)安息香酸メチルエステル(288 mg, 1.0 mmol)のメタノール(2 mL)／飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)に、亜鉛粉末(131 mg, 2.0 mmol)を加えた。12時間の撹拌後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mL で２回)、食塩水(30 mL で１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする生産物が黄色い固体(収率97％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H).
ステップ３：4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)安息香酸メチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した4-アミノ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)安息香酸メチルエステル(258 mg, 1.0 mmol)のトルエン溶液(3 mL)に、トリエチルアミン(139 μL, 1.0 mmol)およびトリホスゲン(98 mg, 0.33 mmol)を加えた。30分間の撹拌後、5-メチル-2-アミノピラジン(109 mg, 1.0 mmol)を加え、反応溶液を65℃に加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)を用いて稀釈した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、目的とする物質が白い固体(収率47％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
ステップ４：4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ安息香酸。撹拌した4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ安息香酸メチルエステル(1.3 g, 3.3 mmol)のメタノール溶液(25 mL)に、水酸化リチウム(2M 水溶液を5 mL)を加えた。反応溶液を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、1N 塩酸を用いて pH を 5.5 に調整した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、目的とする物質が褐色の固体(収率90％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
化合物236の調製
3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
アンモニアを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率33％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.18 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.91 (m, 2H).
LRLCMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 374.2 (M+1).
化合物237の調製
3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-N,N-ジメチル-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
ジメチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率97％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.30 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.10 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 401.1 (M+1).
化合物238の調製
N-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
ベンジルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率65％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 463.2 (M+1).
化合物239の調製
N-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-N-メチル-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
N-メチルベンジルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率68％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.67 (br m, 2H), 4.07 (br m, 2H), 2.99 (br s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (br m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.06 (br m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 477.2 (M+1).
化合物240の調製
3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(2-モルフォリン-4-イルエチル)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-モルフィン-4-イルエチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率69％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.53 (m, 7H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 486.2 (M+1).
化合物241の調製
3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
Figure 0004222833
2-(1-メチルピロリジン-2-イルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率68％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 484.3 (M+1).
化合物242の調製
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ジメチルアミノエチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率37％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.38 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.12 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 444.2 (M+1).
化合物243の調製
N-(3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド
Figure 0004222833
1-ベンジルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率20％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 532.2 (M+1).
化合物244の調製
4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
アンモニアを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率99％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (br m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 379.1 (M+1).
化合物245の調製
N-メチル-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
メチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率99％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.36 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 393.2 (M+1).
化合物246の調製
N,N-ジメチル-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
ジメチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率88％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 407.4 (M+1).
化合物247の調製
N-ベンジル-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
ベンジルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率41％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.23 (s, 1H), 9.05 (t, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.32 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 469.1 (M+1).
化合物248の調製
N-ベンジル-N-メチル-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
N-メチルベンジルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率71％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.16 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.28 (br m, 1H), 7.95 (br m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40-7.23 (br m, 7H), 7.06 (m, 1H), 5.23 (br m, 2H), 4.62 (br m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 483.3 (M+1).
化合物249の調製
4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-(2-モルフォリン-4-イルエチル)-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-モルフォリン-4-イルエチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率99％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 492.4 (M+1).
化合物250の調製
4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率99％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 490.3 (M+1).
化合物251の調製
N-(2-ジメチルアミノエチル)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
2-ジメチルアミノエチルアミンを用いて、化合物208の製法に従って調製した(収率99％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (br m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 450.2 (M+1).
化合物252の調製
N-(3-S-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004222833
1-ベンジルピロリジン-3-S-イルアミンを用いて、化合物215の製法に従って調製した(収率99％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 538.2 (M+1).
化合物253の調製
1-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
ステップ１：(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌した2-アミノ-4-メチルフェノール(6.15 g, 50 mmol)のジオキサン溶液(100 mL)に、カルバミン酸ジ第３級ブチルエステル(9.8 g, 45 mmol)、次いで炭酸水素ナトリウム(12.6 g, H2O 75 mLで150 mmol)を加えた。８時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 100 mL を用いて稀釈し、1N 塩酸(100 mL で２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mLで１回)、および食塩水(100 mLで１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)カルバミン酸第３級ブチルエステルが茶色い固体(収率95％)として得られた。
ステップ２：[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌し、冷却(約０℃)した(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)カルバミン酸第３級ブチルエステル(447 mg, 2.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(525 mg, 2.0 mmol)、および3-(ジメチルアミノ)-1-プロパノール(237μL, 2.0 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、ジイソプロピルアゾカルボン酸(394μL, テトラヒドロフラン 1 mL に2.0 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム(30 mLで２回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする粗生産物が得られた。
ステップ３：2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニルアミン。撹拌した[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]カルバミン酸第３級ブチルエステル(617 mg, 2.0 mmol)のジオキサン溶液(5 mL)に、塩酸(2 mL, ジオキサン中で2N)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を 1N 塩酸 20 mL を用いて稀釈し、酢酸エチル(30 mLで２回)を用いて洗浄した。水層を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を用いて塩基性化し、酢酸エチル(50 mLで３回)を用いて抽出した。酢酸エチルを食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、相当するアニリンが得られた。
ステップ４：1-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素。撹拌し、冷却(約０℃)した2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニルアミン(208 mg, 1.0 mmol)のトルエン溶液(3.0 mL)に、トリエチルアミン(140μL, 1.0 mmol)およびトリホスゲン(98 mg, 0.33 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、アミノピラジン(95 mg, 1.0 mmol)を加え、反応溶液を65℃に加熱した。４時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、８時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、トルエン(1 mLで２回)を用いて洗浄し、減圧下で乾燥させた(収率35％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (m, 2H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 330.10 (M+1).
化合物254の調製
1-[2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
N,N-ジメチルエタノールアミンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率36％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.26 (s, 6H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 316.21 (M+1).
化合物255の調製
1-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
3-ヒドロキシメチルピリジンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率10％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.90 (dd, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 336.21 (M+1).
化合物256の調製
1-{5-メチル-2-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロパノールを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率10％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.00 (t, 2H), 1.91 (t, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 392.2 (M+1).
化合物257の調製
1-[5-メチル-2-(2-モルフォリン-4-イルエトキシ)フェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
2-モルフィン-4-イルエタノールを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率39％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 358.2 (M+1).
化合物258の調製
1-[5-メチル-2-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
3-モルフィン-4-イルプロパノールを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率8％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.01 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (t, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 386.31 (M+1).
化合物259の調製
1-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
3-ジメチルアミノプロパノールを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率40％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 344.20 (M+1).
化合物260の調製
1-[5-メチル-2-(2-モルフォリン-4-イルエトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
2-モルフォリン-4-イルエタノールを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率10％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.79 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.81 (dd, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 372.1 (M+1).
化合物261の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
2-ヒドロキシメチルピリジンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率21％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 372.2 (M+1).
化合物262の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
2-ヒドロキシメチルピリジンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率21％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 350.21 (M+1).
化合物263の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
3-ヒドロキシメチルピリジンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率10％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 350.21 (M+1).
化合物264の調製
1-[2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
N,N-ジメチルエタノールアミンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率11％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 330.20 (M+1).
化合物265の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[2-(ピリジン-3-イルメトキシ)-5-トリフルオロメチルフェニル]尿素
Figure 0004222833
3-ヒドロキシメチルピリジンと2-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルアニリンを用いて、化合物253の製法に従って調製した(収率40％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (br s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 404.10 (M+1).
化合物266の調製
1-[5-メチル-2-(6-メチルピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
ステップ１：(6-メチルピリジン-3-イル)メタノール。撹拌し、冷却(０℃)した6-メチルニコチン酸(5.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、水素化リチウムアルミニウム(20 mmol, 1M テトラヒドロフラン溶液の 20 mL)を一滴ずつ加えた。反応溶液を４時間撹拌し、H2O 1 mL、15％水酸化ナトリウム溶液 1 mL、および H2O 3 mL を用いて順次処理した。反応溶液を濾過し、テトラヒドロフラン(50 mLで３回)を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とするアルコールが粘性油として得られた。
ステップ２〜３：化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
化合物267の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
ステップ１〜２：化合物253の製法に従って2-(2-ピリジル)エタノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率37％)。
た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.07 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.49 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 364.14 (M+1).
化合物268の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
ステップ１〜２：化合物253の製法に従って3-(2-ピリジル)プロパノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(3-ピリジン-2-イルプロポキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率5％)。
た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.89 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (dd, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 378.10 (M+1).
化合物269の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(3-ピリジン-4-イルプロポキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
ステップ１〜２：化合物253の製法に従って3-(4-ピリジル)プロパノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(4-ピリジン-2-イルプロポキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率28％)。
た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.15 (br s, 1H), 8.51 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (m, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 378.16 (M+1).
化合物270の調製
1-{2-[2-(ベンジルメチルアミノ)エトキシ]-5-メチルフェニル}-3-[5-メチルピラジン-2-イル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従ってN-メチル-N-ベンジルエタノールアミンを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：2-[2-(ベンジルメチルアミノ)エトキシ]-5-メチルフェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率17％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.70 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.85 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 406.01 (M+1).
化合物271の調製
1-{5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従って3-ヒドロキシメチル-1-メチルピペリジンを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率16％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.25 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (br d, 1H), 2.80 (br d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 370.01 (M+1).
化合物272の調製
1-{2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-5-メチルフェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従って2-(4-ジメチルアミノフェニル)エタノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-5-メチルフェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率10％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.15 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 405.901 (M+1).
化合物273の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(3-ピリジン-3-イルプロポキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従って3-(3-ピリジル)プロパノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(3-ピリジン-3-イルプロポキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率16％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.95 (br s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 377.91 (M+1).
化合物274の調製
1-[2-(2-ジメチルアミノ-1-ジメチルアミノメチルエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従って1,3-ビス-ジメチルアミノプロパン-2-オールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：2-(2-アミノ-4-メチルフェノキシ)-N,N,N',N'-テトラメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率4％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.69 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 386.92 (M+1).
化合物275の調製
1-[5-メチル-2-(2-S-1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従って1-メチルピロリジン-2-S-イルメタノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(1-メチルピロリジン-2-S-イルメトキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率12％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.10 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.99 (d, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 355.91 (M+1).
化合物276の調製
1-[2-(2-S-1-ベンジルピロリジン-2-イルメトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：化合物253の製法に従って1-ベンジルピロリジン-2-S-イルメタノールを用いるミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：5-メチル-2-(1-ベンジルピロリジン-2-S-イルメトキシ)フェニルアミンを用いて、化合物266の製法に従って尿素形成させた(収率3％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.95 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 432.31 (M+1).
化合物277の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 2-ピロリジン-1-イルエタノールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率28％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 356.2 (M+1).
化合物278の調製
1-{5-メチル-2-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタノールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率32％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.00-4.00 (m, 11H), 2.80 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 370.2 (M+1).
化合物279の調製
1-[2-(3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 (3H-イミダゾール-4-イルメタノールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率24％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.51 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 339.1 (M+1).
化合物280の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(2-ピリジン-3-イルエトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 2-ピリジン-3-イルエタノールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率16％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.98 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (dd, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 364.2 (M+1).
化合物281の調製
1-[5-メチル-2-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-3-[(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 3-ピペリジン-1-イルプロパン-1-オールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率33％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.21 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 384.2 (M+1).
化合物282の調製
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 1-メチルピペリジン-4-オールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率4％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.22 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.81 (dd, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (m, 4H), 1.90 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 355.9 (M+1).
化合物283の調製
1-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 1-ベンジルピペリジン-4-オールを用いて、化合物266の製法に従って調製した(収率1％)。
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 432.0 (M+1).
化合物284の調製
1-[5-メチル-2-(3-(S)-1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：(1-メチルピペリジン-3-(S)-イル)メタノール。撹拌し、冷却した(S)-(+)-N-第３級ブトキシカルボニルニペコチン酸のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、水素化リチウムアルミニウム(20 mL, 20 mmol, 1M テトラヒドロフラン溶液)を１滴ずつ加えた。反応溶液を12時間還流させ、その後０℃に冷却した。H2O 1 mL、15％水酸化ナトリウム水溶液 1 mL、および H2O 3 mL を加えて反応を停止させた。反応溶液を濾過し、濾過塊をテトラヒドロフラン(50 mLで３回)を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、透明な粘性油が得られた。
ステップ２〜３：5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-(S)-イルメトキシ)フェニルアミン。化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ４：化合物253の製法に従って調製した(収率33％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.25 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (br d, 1H), 2.80 (br d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 370.0 (M+1).
化合物285の調製
1-[5-メチル-2-(3-(R)-1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜３：5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-(R)-イルメトキシ)フェニルアミン。(R)-(+)-N-第３級ブトキシカルボニルニペコチン酸を用いて、化合物284の製法に従って調製した。
ステップ４：無水トルエンに5-メチルピラジン-2-カルボキシアジド(1.2 当量)を溶解させ(0.1 M 濃度)、90℃に加熱した。20分後、N２ の発生がおさまり、トルエン溶液として調製したアニリン(1 当量)を加える前に、反応溶液を60℃まで冷却した。60℃で４時間撹拌した後、反応溶液を一晩かけて室温まで冷却した。生じた沈殿を濾過によって分離した(収率49％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.25 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (br d, 1H), 2.80 (br d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 370.0 (M+1).
化合物286の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(1-ピリジン-3-イルエトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：1-ピリジン-3-イルエタノール。撹拌し、冷却(-78℃)したピリジン-3-カルバルデヒド(15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)に、臭化メチルマグネシウム(5 mL, 15 mmol, ジエチルエーテル中濃度 3M)を加えた。２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を用いて反応を停止させた。炭酸ナトリウム水溶液を用いて pH を 5.0 に調整し、生産物を酢酸エチル(100 mL で３回)を用いて抽出した。酢酸エチルを食塩水(100 mL で１回)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾取した化合物を減圧下で濃縮し、黄色い油を得た。
ステップ２〜３：5-メチル-2-(1-ピリジン-3-イルエトキシ)フェニルアミン。化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ４：化合物285の製法に従って尿素形成させた(収率17％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.49 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (d, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 363.8 (M+1).
化合物287の調製
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)フェニルアミン。化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：化合物285の製法に従って尿素形成させた(収率11％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.90 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.58-3.00 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50-2.25 (m, 7H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 369.9 (M+1).
化合物288の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：5-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニルアミン。化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：化合物285の製法に従って尿素形成させた(収率12％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.25 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.20-2.20 (m, 4H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 342.9 (M+1).
化合物289の調製
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール。撹拌し、冷却した1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(5.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、水素化リチウムアルミニウム(20 mL, 20 mmol, 1M テトラヒドロフラン溶液)を１滴ずつ加えた。反応溶液を４時間撹拌し、H2O 1 mL、15％水酸化ナトリウム水溶液 1 mL、および H2O 3 mL を加えて反応を停止させた。反応溶液を濾過し、テトラヒドロフラン(50 mLで３回)を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、透明な粘性油が得られた。
ステップ２〜３：5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニルアミン。化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ４：化合物285の製法に従って尿素形成させた(収率54％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.18 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.90 (br d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (m, 6H), 1.50-2.10 (m, 7H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 369.2 (M+1).
化合物290の調製
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)フェニルアミン。化合物253の製法に従ってミツノブ反応およびアニリン脱保護を行った。
ステップ３：化合物285の製法に従って尿素形成させた(収率3％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.75 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.60-2.80 (m, 8H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 356.1 (M+1).
化合物291の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：キノリン-3-カルボン酸メチルエステル。撹拌した０℃のキノリン-3-カルボン酸(346 mg, 2 mmol)の 4:1 THF:MeOH 溶液(6 mL)に、ジアゾメタンが黄色である限りTMS-ジアゾメタン(ヘキサン中濃度 2M)を加えた。反応溶液を濃縮し、メチルエステルが褐色の固体(244 mg, 65％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H).
ステップ２：1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボン酸メチルエステルおよび1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル。室温で撹拌したキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(244 mg, 1.3 mmol)の氷酢酸溶液(13 mL)に、NaBH4 (345 mg, 9.1 mmol)を何回にも分けて加えた(活発な反応)。添加完了後、反応溶液は暗黄色であった。３時間撹拌した後、反応溶液の色は淡黄色となった。反応溶液を H2O 50 mL および CH2Cl2 50 mL へと注ぎ入れ、15分間急速に撹拌した。層が分離し、有機層は濃縮して黄色い油になった。15/85 EtOAc/ヘキサンを用いる TLC は、出発物質の完全な消滅および２つの新たな低 Rf スポットを示した。化合物を Biotage 12M カラム(CH2Cl2を用いて導かれる)を用いてクロマトグラフし、15/85 EtOAc/ヘキサンを用いて溶出させた。高 Rf スポットは、N-エチル化生産物(123 mg, 収率43％)に対応する。低 Rf スポットは、目的とするテトラヒドロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(93 mg, 収率37％)に対応する。
N-エチル誘導体：１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 1.14 (t, 3H)； N-H 誘導体： １H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 356.1 (M+1).
ステップ３：（1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)メタノール。撹拌した1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(93 mg, 0.49 mmol)の Et2O溶液(1.5 mL)に、０℃、窒素雰囲気下、LiAlH4(Et2O中濃度 1M)を加えると激しくガスが発生し、白い沈殿が生じた。30分後、15％NaOH(3 mL)を用いて慎重に反応を停止させ、Et2O 3 mL を加えて反応溶液を室温で15分間、急速に撹拌した。層が分離し、水層を Et2O(10 mLで１回)を用いて抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、アルコールを濃縮した(64 mg, 収率80％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).
ステップ４：[5-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)フェニル]カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌した2-N-第３級ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルフェノール(88 mg, 0.39 mmol)、(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)メタノール(64 mg, 0.39 mmol)およびトリフェニルホスフィン(103 mg, 0.39 mmol)の TEF 溶液(850μL)に、０℃、窒素雰囲気下、DIAD(77μL, 0.39 mmol)の THF 溶液(850μL)を加えた。反応溶液を一晩かけて室温まで戻し、濃縮し、CH2Cl2を用いて直接 Biotage 12M カラムに導き、96/4 ヘキサン/EtOAc を用いて溶出させた。生産物は黄色い油(129 mg, 収率89％)として分離された。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.37 (ddd, 2H), 2.79 (ddd, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
ステップ５：3-(2-第３級ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルフェノキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。撹拌した[5-メチル-2-（1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)フェニル]カルバミン酸第３級ブチルエステル(129 mg, 0.35 mmol)および2-N-第３級ブトキシアミノ-4-メチルフェノール(129 mg, 0.35 mmol)の CH2Cl2 溶液(1.5 mL)に、０℃、窒素雰囲気下、DIEA (61μL, 0.35 mmol)、次いでベンジルクロロギ酸(50μL, 0.35 mmol)および DMAP (4 mg, 0.35 mmol)を加えた。24時間後、反応溶液を CH2Cl2 30 mL を用いて稀釈し、2N HCl (30 mLで２回)および飽和NaHCO3 (30 mLで２回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、生産物と出発物質の混合物として現れる茶色の油に濃縮した。
ステップ６：3-(2-アミノ-4-メチルフェノキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。粗製3-(2-第３級ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルフェニキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル(粗製物として 0.35 mmol)の 4N HCl(ジオキサン中濃度)溶液(2 mL)を、乾燥管を取り付け、室温で一晩撹拌した。懸濁液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、CH2Cl2 30 mL を用いて稀釈し、10％NaCO3(30 mL)と共に振とうした。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、尿素形成反応において精製することなく用いられる粗製アニリンに相当する茶色の油に濃縮した。
ステップ７：3-{4-メチル-2-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]フェノキシメチル｝-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル。5-メチルピラジン-2-カルボン酸アジドの 0.5 M 溶液(204μL)を、セプタムキャップ付き反応バイアル内で窒素雰囲気下、トルエン(408μL)を用いて稀釈し、撹拌しながら90℃の油浴で加熱した。20分後、窒素ガスの発生が止まり、反応溶液を室温まで冷却し、粗製3-(2-アミノ-4-メチルフェニキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル(約0.101 mmol)のトルエン溶液(620μL)で処理した。混合溶液を65℃で２時間撹拌した。反応溶液を一晩かけて室温まで冷却すると沈殿が生じた。沈殿をトルエンを用いて濾取し、Cbz-保護および脱保護生産物の混合物が得られた。
ステップ８：1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)フェニル]尿素。撹拌した3-{4-メチル-2-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]フェニキシメチル}-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸ベンジルエステル(6.6 mg, 12μmol)の EtOAc懸濁液(5 mL)を加熱銃で溶液になるまで加熱した。透明な溶液を室温まで冷却し、トリエチルアミン(3.4μL, 24μmol)、次いでパールマン結晶(炭素上に固定した20％水酸化パラジウム, 9mg)を用いて処理した。混合溶液をバキューム／パージサイクルに３回通じ、その後１気圧の水素下に置いた。反応溶液をEtOAcを用いて GF/F 濾紙を通して濾過し、目的とする生産物に相当する白い固体(4.7 mg, 収率100％)になるまで濃縮した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ: 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.26 (t, 1H), 2.92 (ddd, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 404.2 (M+1).
化合物292の調製
1-[2-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)メタノール。撹拌した1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(123 mg, 0.56 mmol)の Et2O 溶液(1.5 mL)に、０℃、窒素雰囲気下、LAH(Et2O中濃度 1M)を１滴ずつ加えると盛んにガスが発生し、白い沈殿が生じる。30分後、3/7 EtOAc/ヘキサンを用いた TLC は、出発物質の完全な消失および明確な低 Rf スポットの出現を示した。15％NaOH(3 mL)を用いて反応を注意深く停止させ、Et2O 3 mL を加えて混合溶液を室温で15分間、急速に撹拌した。層が分離し、水層を Et2O(10 mLで１回)を用いて抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、目的とするアルコールに相当する透明な油(105 mg, 収率95％)が得られるまで濃縮した。
ステップ２：[2-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)-5-メチルフェニル]カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌した(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)メタノール(105 mg, 0.55 mmol, 化合物126のステップ２で調製)、2-N-第３級ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルフェノール(123 mg, 0.55 mmol)およびトリフェニルホスフィン(144 mg, 0.55 mmol)の THF溶液(850μL)に、０℃、窒素雰囲気下、DIAD(108μL, 0.55 mmol)の THF溶液(850μL)を加えた。反応溶液を一晩かけて室温に戻し、濃縮し、CH2Cl2を用いて直接 Biotage 12M カラムに導き、96/4 ヘキサン/EtOAc を用いて溶出させ、目的とするアルキル化フェノールが白い泡として得られた(40 mg, 収率18％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (ddd, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
ステップ３：2-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)-5-メチルフェニルアミン。[2-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)-5-メチルフェニル]カルバミン酸第３級ブチルエステル(40 mg, 0.1 mmol)の 4N HCl(ジオキサン中濃度)溶液(2 mL)を、乾燥管を取り付け、室温で一晩撹拌した。懸濁液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、CH2Cl2 30 mL を用いて稀釈し、10％NaCO3(30 mL)と共に振とうした。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、以下の反応において精製することなく用いられる茶色の油に濃縮した。
ステップ４：1-[2-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。
アシルアジドの 0.5 M 溶液(182μL)を、セプタムキャップ付き反応バイアル内で窒素雰囲気下、トルエン(364μL)を用いて稀釈し、撹拌しながら90℃の油浴で加熱した。約20分後、N2ガスの発生が止まり、反応溶液を室温まで冷却し、2-(1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルメトキシ)-5-メチルフェニルアミン(27mg, 0.91 mmol)のトルエン溶液(550μL)で処理した。混合溶液を65℃で２時間撹拌した。反応溶液を一晩かけて室温まで冷却すると沈殿が生じた。沈殿をトルエンを用いて濾取し、目的とする尿素が褐色の固体(7 mg, 収率18％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.32 (t, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.91 (ddd, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 431.9 (M+1).
化合物293の調製
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-キノキサリン-2-イル尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：キノキサリン-2-カルボニルアジド。撹拌したキノキサリン-2-カルボン酸(348 mg, 2 mmol)の THF 溶液(6 mL)に、室温、窒素雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン(365μL, 2.1 mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド(410μL, 1.9 mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応溶液を Et2O 60 mL を用いて稀釈し、飽和 NaCl 溶液(60 mLで２回)を用いて洗浄した。不溶性の茶色い油を水層から排出させたが、それはジフェニルリン酸不純物であると考えられた。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、アシルアジドに相当する褐色の固体(350 mg, 収率92％)が得られるまで濃縮した。、
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.58 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94 (m, 2H).
ステップ２：1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-キノキサリン-2-イル尿素。キノキサリン-2-カルボニルアジド(66 mg, 0.33 mmol)のトルエン溶液(1.7 mL)を、窒素雰囲気下、撹拌しながら90℃の油浴で加熱した。約20分後、反応溶液を65℃に冷却し、固体の5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニルアミン(70 mg, 0.3 mmol)を加えた。反応溶液を65℃で４時間撹拌し、その後、一晩かけて室温まで冷却した。生じた沈殿を濾取し、トルエンを用いて洗浄した(62 mg, 収率51％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.58 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.05 (m, 1H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 405.9 (M+1).
化合物294の調製
1-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-キノキサリン-2-イル尿素
Figure 0004222833
 撹拌したキノキサリン-2-カルボン酸アジド(92 mg, 0.46 mmol, 上述した通り調製)のトルエン溶液(1.5 mL)を、窒素雰囲気下、90℃の油浴で加熱した。約20分後、反応溶液を65℃に冷却し、固体の5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニルアミン(90 mg, 0.42 mmol)で処理した。反応溶液を65℃で４時間撹拌し、その後、一晩かけて室温まで冷却した。生じた沈殿を濾取した。粗生産物を 2/3 EtOAc/ヘキサンで溶出させる Biotage 12M カラムを用いてクロマトグラフし、純粋な尿素化合物が褐色の固体(20 mg, 収率12％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.99 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 385.9 (M+1).
化合物295の調製
Figure 0004222833
 ステップ１：ミツノブ製法
1-[2-(4-メチル-2-ニトロフェノキシ)エチル]アジリディン。2-ニトロ-4-メチルフェノール(505 mg, 3.3 mmol, 1.1当量)および2-アジリディン-1-イルエタノール(3.0 mmol, 1当量)の THF溶液(10 mL)を０℃で撹拌した。トリフェニルホスフィン(0.87 g, 3.30 mmol, 1.1当量)およびジイソプロピルアゾカルボキシレート(0.67 g, 3.30 mmol, 1.1当量)を加え、反応溶液を室温に戻した。18時間後、反応溶液を EtOAc 100 mL を用いて稀釈し、水(20 mLで３回)を用いて洗浄した。有機層を 1N HCl(20 mLで３回)を用いて再度洗浄した。3N NaOH を用いて水層を pH 12 以上に塩基性化し、EtOAc(50 mLで３回)を用いて抽出し、粗生産物を得た。最終生産物は、ジクロロメタン中濃度 5-10％ MeOH で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.26 (t, J=5.09 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.48 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
ステップ２：ニトロ基還元
2-(2-アジリジン-1-イルエトキシ)-5-メチルフェニルアミン。3-ニトロ-4-アルコキシトルエン(1.0 mmol)の EtOH 溶液(20 mL)を２気圧、300 mg以上の 10％ Pd/炭素存在下で30分間水素化させた。ガラスフィルターを通す濾過によって触媒を取り除き、濃縮し、さらに精製することなく直接使用される目的とする生産物が得られた。
ステップ３：尿素形成
1-[2-(2-アジリジン-1-イルエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。5-メチルピラジン-2-カルボキシアジド(196 mg, 1.2 mmol, 1.2当量)の無水トルエン溶液(20 mL)を90℃に加熱した。20分後、N2 発生が止まり、アニリン(1.0 mmol, 1当量)を 2 mL トルエン溶液として加える前に、反応溶液を60℃に冷却した。60℃で、４時間撹拌した後、反応溶液を EtOAc 50 mL および 飽和 NaHCO3 50 mL の間で分配させた。有機層を食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中濃度 5％ MeOH で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.30 (m, 2H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 328.0 (M+1).
化合物296の調製
1-[2-(3-ジメチルアミノベンゾイルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 上記化合物295で述べたように、(3-ジメチルアミノフェニル)メタノールから調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.87 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.35 (s, 6H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 391.9 (M+1).
化合物297の調製
1-[2-(1-イソプロピルピロリジン-3-イルオキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 上記化合物295で述べたように、3-ヒドロキシ-1-イソプロピルピロリジンから調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.08 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.01 (m, 6H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 369.9 (M+1).
化合物298の調製
1-[5-メチル-2-(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 上記化合物295で述べたように、(1-メチルピロリジン-3-イル)メタノールから調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.13 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.61 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 341.9 (M+1).
化合物299の調製
Figure 0004222833
 ステップ１：3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸第３級ブチルエステル。０℃、撹拌した3-ヒドロキシメチルピペリジン(403 mg, 3.5 mmol, 1当量)の CH2Cl2 20 mL・飽和 NaHCO3 5 mL 溶液に、ジ第３級ブチルジカーボネート(803 mg, 3.68 mmol, 1.05当量)を数回に分けて加えた。０℃で２時間撹拌した後、溶液を水 10 mL を用いて稀釈し、CH2Cl2(20 mLで２回)を用いて抽出した。抽出液を合わせ、水、次いで食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮し、次のステップで使用する第３級ブトキシカルボニル保護アミンを得た。
ステップ２〜４：上記化合物295で述べたように、3-{4-メチル-2-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]フェノキシメチル}ピペリジン-1-カルボン酸第３級ブチルエステルは、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸第３級ブチルエステルから調製した。CH2Cl2中濃度 5％ MeOH で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ５：1-[5-メチル-2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。第３級ブトキシカルボニル基の除去は、０℃の保護誘導体(180 mg, 0.395 mmol)の CH2Cl2溶液(15 mL)を TFA 2 mL で処理することにより行った。室温で18時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を EtOAc 20 mL に取り、NaHCO3 水溶液 10 mL を用いて洗浄した。水層を EtOAc(30 mLで２回)を用いて抽出し、合わせた抽出液を食塩水 20 mL を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的とするアミン(128 mg, 収率91％)が得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.16 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.11 (m, 1H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 356.0 (M+1).
化合物300の調製
1-[5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：3-(4-フルオロ-2-ニトロフェノキシメチル)ピリジン。撹拌し、冷却(約０℃)した1,4-ジフロロ-2-ニトロベンゼン(3.0 mmol)および3-ピリジルカルビノール(3.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.2 mmol; テトラヒドロフラン中濃度 1.0 M 溶液の 3.2 mL)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで２回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする粗生産物を得た。
ステップ２：5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニルアミン。撹拌し、冷却(約０℃)した4-フルオロ-2-ニトロフェノキシメチルピリジン(1.0 mmol)のメタノール溶液(2 mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)に、亜鉛粉末(2.0 mmol)を加えた。
12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで２回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする粗生産物を得た。
ステップ３：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率23％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.62 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 354.10 (M+1).
化合物301の調製
1-[5-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンおよび1-メチル-3-ヒドロキシメチルピペリジンを用いて化合物300の製法に従った。
ステップ３：化合物285の製法に従って尿素形成させた(収率62％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50-2.30 (m, 8H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 374.21 (M+1).
化合物302の調製
1-[5-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１〜２：1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンおよび1-メチル-4-ヒドロキシピペリジンを用いて化合物300の製法に従った。
ステップ３：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率78％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.49 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80-2.30 (m, 6H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 359.91 (M+1).
化合物303の調製
1-[4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：3-(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシメチル)ピリジン。撹拌し、冷却(約０℃)した2-ニトロ-5-フルオロフェノール(2.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.0 mmol)、および3-ヒドロキシメチルピリジン(2.0 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.0 mmol, テトラヒドロフラン 1 mL中)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで２回)、食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする粗生産物を得た。
ステップ２：4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニルアミン。化合物300の製法に従ってニトロ還元した。
ステップ３：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率60％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.41 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 354.21 (M+1).
化合物304の調製
1-[4-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 2-ニトロ-5-フルオロフェノールおよび1-メチル-3-ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、化合物303の製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (br s, 1H), 8.19 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60-2.10 (m, 5H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 373.95 (M+1).
化合物305の調製
1-[4-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 2-ニトロ-5-フルオロフェノールおよび1-メチル-4-ヒドロキシピペリジンを用いて、化合物303の製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80-2.30 (m, 6H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 359.93 (M+1).
化合物306の調製
1-[3,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：3-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノキシメチル)ピリジン。撹拌し、冷却(約０℃)した2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノール(2.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.0 mmol)、および3-ヒドロキシメチルピリジン(2.0 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.0 mmol, テトラヒドロフラン 1 mL中)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで２回)、食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする粗生産物を得た。
ステップ２：3,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニルアミン。化合物300の製法に従ってニトロ還元した。
ステップ３：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率20％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.49 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 372.10 (M+1).
化合物307の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：5-メチル-2-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニルアミン。撹拌した2-アミノ-4-メチルフェノール(616 mg, 5.0 mmol)および4-クロロピリジン(625 mg, 5.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5 mL)に、水酸化ナトリウム(600 mg; 水 1 mL中濃度 15.0 mmol)を加えた。反応溶液を100℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mLで１回)、食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、塩化メチレン:メタノール:アンモニア(90:8:2)で溶出させる Biotage 40M カートリッジを用いて精製し、薄黄色の油を得た(収率10％)。
ステップ２：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率36％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.41 (br s, 1H), 8.52 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 335.91 (M+1).
化合物308の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：3-(4-メチル-2-ニトロフェノキシ)ピリジン。撹拌した1-クロロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン(686 mg, 4.0 mmol)およびピリジン-3-オール(418 mg, 4.4 mmol)のジメチルホルアミド溶液(5 mL)に、炭酸カリウム(1.22 g, 8.80 mmol)を加えた。反応溶液を50℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mLで１回)、食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出させる Biotage 40M カートリッジを用いて精製し、薄黄色の油を得た(収率27％)。
ステップ２：5-メチル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニルアミン。撹拌し、冷却(約０℃)した3-(4-メチル-2-ニトロフェノキシ)ピリジン(1.0 mmol)のメタノール溶液(2 mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(1 mL)に、亜鉛粉末(2.0 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで２回)、食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、茶色の油(収率95％)を得た。
ステップ３：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率45％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.49 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 335.91 (M+1).
化合物309の調製
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-(4-メチル-2-ニトロフェノキシ)ピリジン。撹拌した1-クロロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン(686 mg, 4.0 mmol)およびピリジン-2-オール(418 mg, 4.4 mmol)のジメチルホルアミド溶液(5 mL)に、炭酸カリウム(1.22 g, 8.80 mmol)を加えた。反応溶液を50℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mLで１回)、食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出させる Biotage 40M カートリッジを用いて精製し、薄黄色の油を得た(収率11％)。
ステップ２：5-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニルアミン。撹拌し、冷却(約０℃)した2-(4-メチル-2-ニトロフェノキシ)ピリジン(1.0 mmol)のメタノール溶液(2 mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(1 mL)に、亜鉛粉末(2.0 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで２回)、食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白い泡(収率77％)を得た。
ステップ３：化合物295の製法に従って尿素形成させた(収率43％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 335.91 (M+1).
置換されたアミノピラジン尿素類：一般的製法
撹拌した 0.3 M アミノピラジン誘導体(1当量)のクロロホルム溶液 1 mL に、室温、窒素雰囲気下、2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアン酸塩(1当量)を加えた。反応溶液を一晩80℃に加熱し、その後、室温まで冷却した。多くの場合、生産物は沈殿し、濾過によって分離した。別の方法として、生産物は溶出液として EtOAc/ヘキサン、または CH2Cl2/MeOH を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離することも可能である。
化合物310の調製
3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-1-メチル-1-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-メチルアミノピラジン。室温で撹拌した 2M メチルアミンのメタノール溶液(1 mL)に、2-クロロピラジンを加えた。反応溶液を密封し、60℃で24時間加熱した。反応溶液は、出発物質と目的とする2-メチルアミノピラジンが 1:2 の比率の混合溶液に濃縮した。化合物は、粗製物のまま尿素形成反応に使用した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 2.96 (s, 3H).
ステップ２：撹拌した 0.3 M 2-メチルアミノピラジン(1当量)のジクロロエタン溶液に、室温、窒素雰囲気下、2-メトキシ-5-メチルフェニルイソシアン酸塩(1当量)を加えた。反応溶液を一晩80℃に加熱し、その後、室温まで冷却した。多くの場合、生産物は沈殿し、濾過によって分離した。別の方法として、生産物は溶出液として EtOAc/ヘキサン、または CH2Cl2/MeOH を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離することも可能である。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 273.2 (M+1).
化合物311の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 2-アミノ-4-メチルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.12 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 273.2 (M+1).
化合物312の調製
1-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5,6-ジメチルピラジン。ふたをしたフラスコ内で、グリシンアミジンジヒドロブロマイド(620 mg, 2.64 mmol)のメタノール溶液を-30℃(アセトニトリル/ドライアイス浴)で撹拌した。それとは別にブタジエン(232μL, 2.64 mmol)を酢酸ナトリウム(700 mg)と共に水 6 mL 中で均質になるまで撹拌した。ジケトンをピペットを用いてアミジン溶液に加え、次いで 3.6M NaOH 2.5 mL を加えた。黄色い溶液をゆっくりと室温まであたため、一晩撹拌した。MeOH をロータリーエバポレーターによって取り除き、水溶液を EtOAc(30 mLで３回)を用いて洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、多少不純物を含む黄色い固体が得られた。その固体を EtOAc/Et2O を用いて粉末化し、純粋な化合物が得られた(55 mg, 収率17％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
ステップ２：2-アミノ-5,6-ジメチルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.43 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 287.1 (M+1).
化合物313の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5-トリフルオロメチルピラジン。 Miesel, J. の米国特許第4,293,552号(1981) に従って調製した。
ステップ２：2-アミノ-5-トリフルオロメチルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.59 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 327.1 (M+1).
化合物314の調製
1-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-ヒドロキシ-5,6-ジフェニルピラジン。撹拌した０℃の塩酸グリシンアミド(1.1 g, 10 mmol)の MeOH溶液(20 mL)に、20％ NaOH(10 mL, 50 mmol)を加えた。透明な溶液となり、固体のベンジル(2.1 g, 10 mmol)でゆっくりと、数回に分けて処理した。黄色い溶液を０℃で２時間撹拌し、その後、濃 HCl を用いて約 pH=7 に中和した。明黄色の色が消え、褐色の沈殿が生じた。化合物を MeOH を用いる濾過によって分離し、EtOAc を用いて粉末化し、2-ヒドロキシ-5,6-ジフェニルピラジン(2 g, 収率80％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.39-7.21 (m, 6H).
ステップ２：2-クロロ-5,6-ジフェニルピラジン。ふたをして撹拌した2-ヒドロキシ-5,6-ジフェニルピラジン(430 mg, 1.7 mmol)の POCl3 溶液(5.2 mL)を100度で４時間加熱した。オレンジ色の溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2 (100 mL)と氷冷した10％ Na2CO3 (100 mL)の混合溶液中で、15分間急速に撹拌した。有機層を分離し、10％ Na2CO3 (100 mLで２回)を用いて洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、白い固体(450 mg, 定量的)として存在するクロロピラジンが得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.24 (m, 6H).
ステップ３：2-アジド-5,6-ジフェニルピラジン。撹拌した2-クロロ-5,6-ジフェニルピラジン(45 mg, 0.17 mmol)の DMF 溶液(500μL)に、室温、窒素雰囲気下、アジ化ナトリウム(11 mg, 0.17 mmol)を加え、反応溶液を100℃に加熱した。一晩撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、EtOAc (30 mL)を用いて稀釈し、H2O(30 mLで４回)および飽和 NaCl (30 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、黄色い固体(45 mg, 定量的)として存在する2-アジドピラジンが得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.73 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 6H), 7.36-7.23 (m, 4H).
ステップ４：2-アミノ-5,6-ジフェニルピラジン。室温で撹拌した2-アジド-5,6-ジフェニルピラジン(45 mg, 0.17 mmol)の EtOAc 溶液(50 mL)に、トリエチルアミン(100μL)、次いでパールマン結晶(50 mg)を加えた。懸濁液を水素ガスと共にバキューム／パージサイクルに３回通じ、その後１気圧の水素下に２時間置いた。懸濁液を EtOAc を用いて GF/F 濾紙を通して濾過し、濃縮した。粗生産物は、1/1 EtOAc/ヘキサンを用いる Biotage 12S カラムを通して溶出させ、純粋な生産物が透明な油(25 mg, 収率59％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ: 8.04 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 10H), 4.62 (br s, 2H).
ステップ５：2-アミノ-5,6-ジフェニルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ: 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37-7.23 (m, 10H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
化合物315の調製
1-[3-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-イル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 2-アミノ-3-ベンジル-4-(4-メトキシフェニルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.63 (d, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 477.2 (M+1).
化合物316の調製
1-(6-アジドピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イルアミン。 Shaw, J.T. et. al.; J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 11 の製法に従って調製した。
ステップ２：テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イルアミンを用いて、化合物166(ステップ２)で述べたp-ニトロフェニルカルバメートの一般的製法により調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.72 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 300.0 (M+1).
化合物317の調製
1-(6-アミノピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 室温で撹拌した1-(6-アジドピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-フェニル)尿素(8 mg, 27μmol)の95％ EtOH 溶液(2 mL)に、濃 NH4OH (10μL)および10％ Pd/C (25 mg)を加えた。懸濁液を水素ガスと共にバキューム／パージサイクルに３回通じ、その後 50 psi の水素圧下に置き、パールシェーカー上で振とうした。２時間後、バキューム／パージサイクルを繰り返し、反応溶液をさらに２時間水素存在下に保持した。懸濁液を EtOH を用いて GF/F 濾紙を通して濾過し、濃縮し、黄色いフィルム(3 mg, 収率41％)が得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 274.2 (M+1).
化合物318の調製
1-(6-クロロピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ０℃、窒素雰囲気下で撹拌した2-アミノ-6-クロロピラジン(130 mg, 1 mmol)の THF溶液(3 mL)に、ヨウ化メチルマグネシウム(Et2O中濃度 3M, 330μL, 1 mmol)を加えて黄色い懸濁液とし、０℃で15分間撹拌した。懸濁液をイソシアン酸塩(147μL, 1 mmol)を用いて処理し、一晩かけて室温に戻した。反応溶液を EtOAc(30 mL) および Na2CO3(30 mL) の間で分配させた。有機層を分離し、10％ Na2CO3 (30 mLで１回) および飽和 NaCl (30 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾過の後、濾液を濃縮して粗残渣を得、EtOAc を用いて粉末化し、白い固体として尿素生産物(27 mg, 9％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 293.0 (M+1).
化合物319の調製
1-(5-ブロモピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5-ブロモピラジン。撹拌し、冷却(０℃)したアミノピラジン(5.0 g, 52.6 mmol)の塩化メチレン溶液(200 mL)に、N-ブロモサクシニミド(9.39 g, 52.8 mmol)を加えた。24時間撹拌した後、反応溶液を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mLで３回)および水(50 mLで３回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、最小量(5 mL)の酢酸エチル、次いでヘキサン(200 mL)に吸収させた。黄色い結晶が生じ、濾取し、乾燥させた(収率56％)。
ステップ２：2-アミノ-4-ブロモピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ: 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
化合物320の調製
1-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 2-アミノ-4,6-ジブロモピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
化合物321の調製
1-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ピラジン-2-イル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：(5-ブロモメチルピラジン-2-イル)カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌した2-第３級ブトキシカルボニルアミノ-5-メチルピラジン(1.34 g, 6.4 mmol)の CCl4 溶液(20 mL)に、室温、窒素雰囲気下、N-ブロモサクシニミド(1.14 g, 6.4 mmol)、次いでベンゾイルペルオキシド(125 mg)を加えた。100ワット投光ランプを用いて反応溶液を照射すると、激しい還流が生じた。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2 125 mL を用いて稀釈し、10％炭酸水素ナトリウム溶液(125 mLで１回)および飽和 NaCl (125 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して茶色い油とし、それを CH2Cl2 を用いて Biotage 40S カラムに直接導入し、15/85 EtOAc/ヘキサンを用いて溶出させ、目的とする臭化ベンジルが黄色い固体(954 mg, 収率51％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.55 (s, 9H).
ステップ２：[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ピラジン-2-イル]カルバミン酸第３級ブチルエステル。撹拌したフタリミド(971 mg, 6.6 mmol)と K2CO3 粉末(1.37 mg, 9.9 mmol)のアセトニトリル溶液(9.9 mL)に、室温、窒素雰囲気下、固体の臭化ベンジル(954 mg, 3.3 mmol)を加えた。懸濁液を65℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液を EtOAc (60 mL) および水(60 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水(50 mLで２回)および飽和 NaCl (50 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生産物を CH2Cl2 を用いて粉末化し、過剰のフタリミド固体を取り除くために濾過し、濾液を部分的に濃縮し、Biotage 40S カラムに直接導入し、3/7 EtOAc/ヘキサンを用いて溶出させ、目的とするフタリミドが白い固体(495 mg, 収率42％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
ステップ３：2-(5-アミノピラジン-2-イルメチル)イソインドール-1,3-ジオン。ふたをしたフラスコ内で撹拌したフタリミド(495 mg, 1.4 mmol)の CH2Cl2 溶液(7 mL)に、室温でトリフルオロ酢酸(7 mL)を加えた。一晩撹拌した後、過剰のトリフルオロ酢酸を取り除くために反応溶液を濃縮し、200 mL の 10/1 CH2Cl2/MeOH に溶解させ、直ちに撹拌し、10％Na2CO3 (200 mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して遊離アミノピラジンが黄色い固体(260 mg, 収率73％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 4.83 (s, 2H).
ステップ４：2-(5-アミノピラジン-2-イルメチル)イソインドール-1,3-ジオンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 418.1 (M+1).
化合物322の調製
1-(5-アミノメチルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ふたをした反応バイアル内で撹拌した1-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ピラジン-2-イル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素(16 mg, 38μmol)の 95％EtOH(380μL)および DMF(100μL)溶液に、室温でヒドラジン一水和物(3.8μL, 76μmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、白い沈殿が生じた。沈殿を濾取し、乾燥させ、フタリミドに基づく不純物を取り除くために EtOAc を用いて粉末化し、生産物が白い固体(7.9 mg, 収率72％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LRLCMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 288.2 (M+1).
化合物323の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(6-メトキシピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-6-メトキシピラジン。撹拌したメタノール(89μL, 2.2 mmol)のジオキサン溶液(1 mL)に、水素化ナトリウム(53 mg, 2.2 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、2-アミノ-6-クロロピラジン(258 mg, 2.0 mmol)を加え、反応溶液を90℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、ヘキサンと酢酸エチル(3:1)で溶出させる Biotage 12i カートリッジを用いて精製し、白い固体(収率11％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-6-メトキシピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率8％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 289.10 (M+1).
化合物324の調製
1-(6-ベンジルオキシピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-6-ベンジルオキシピラジン。撹拌したベンジルアルコール(432μL, 4.0 mmol)のジオキサン溶液(2 mL)に、水素化ナトリウム(96 mg, 4.0 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、2-アミノ-6-クロロピラジン(258 mg, 2.0 mmol)を加え、反応溶液を90℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、ヘキサンと酢酸エチル(3:1)で溶出させる Biotage 12i カートリッジを用いて精製し、白い固体(収率33％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-6-ベンジルオキシピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率34％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.99 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 365.10 (M+1).
化合物325の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(5-メトキシピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 撹拌した1-(5-ブロモピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素(47 mg, 0.14 mmol)のN-メチルピロリジノン溶液(300 μL)に、ナトリウムメトキシド(0.5 mmol)を加えた。反応溶液を100℃に加熱した。12時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、ヘキサンと酢酸エチル(1:1)で溶出させる 分取プレートを用いて精製し、黄色い固体(収率13％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 289.10 (M+1).
化合物326の調製
1-(5-エチニルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5-アルキニルピラジン。撹拌した5-ブロモ-2-アミノピラジン(432 mg, 2.5 mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2 (91 mg, 0.13 mmol)、CuI(1.2 g, 6.5 mmol)のトリエチルアミン溶液(8 mL)に、TMS-アセチレンを加えた。反応溶液を60℃で12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、メタノール(1 mL)および水酸化ナトリウム(1N 水溶液 10 mL)中に稀釈した。12時間撹拌した後、酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗生産物は、塩化メチレンとメタノール(98:2)で溶出させる Biotage 12L カラムを用いて精製し、純白でない固体(収率40％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-5-アルキルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率20％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.25 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 283.10 (M+1).
化合物327の調製
1-(5-エチルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5-エチルピラジン。撹拌した5-エチニル-2-アミノピラジン(18 mg, 0.151 mmol)の酢酸エチル溶液(500 μL)に、トリエチルアミン(63μL, 0.45 mmol)および Pd(OH)2 (0.01 mmol, 炭素上20重量％)を加えた。反応溶液を 45 psi の水素圧下に置き、６時間振とうした。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、純白でない固体(収率84％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-5-エチルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率27％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.81 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 287.21 (M+1).
化合物328の調製
1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5-シアノピラジン。撹拌した5-ブロモ-2-アミノピラジン(1.0 g, 5.8 mmol)、CuI(2.76 g, 14.5 mmol)、18-クラウン-6(121 mg, 0.46 mmol)、および青酸カリウム(943 mg, 14.5 mmol)のジメチルホルアミド溶液(20 mL)に、Pd(PPh3)2 (196 mg, 0.46 mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、反応溶液を155℃の油浴に２時間置いた。反応溶液を室温まで冷却し、その後、クロロホルム(300 mL)中に注いだ。生じた沈殿を濾過し、ヘキサンを用いて粉末化し、純白でない固体(収率60％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-5-シアノピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率30％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 283.91 (M+1).
化合物329の調製
1-(5-ベンゾイルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：5-ベンゾイルピラジン-2-カルボン酸。撹拌し、冷却(０℃)した2-ピラジンカルボン酸(3.0 g, 24.2 mmol)およびベンズアルデヒド(7.4 mL, 73 mmol)の50％硫酸水溶液(40 mL)および酢酸(25 mL)に、FeSO4・7H2O (20.3 g, 73 mmol, 水50 mLに溶解)および第３級ブチルペルオキシド(9.2 mL, 73 mmol)を同時に加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を水 200 mL で処理した。生じた沈殿を濾過し、塩化メチレン(100 mLで３回)を用いて洗浄し、褐色の固体(収率36％)を得た。
ステップ２：1-(5-ベンゾイルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素。撹拌した5-ベンゾイルピラジン-2-カルボン酸(912 mg, 4.0 mmol)およびトリエチルアミン(584μL, 4.2 mmol)のトルエン溶液(12 mL)に、ジフェニルホスホリルアジド(860μL, 4.0 mmol)を加えた。反応溶液を30分間撹拌し、次いで第３級ブタノール(764μL, 8.0 mmol)を加えた。反応溶液を90℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。生産物は、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出させる Biotage 40M カートリッジを用いて精製し、純白でない固体(収率14％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.41 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 363.21 (M+1).
化合物330の調製
1-[5-(ヒドロキシフェニルメチル)ピラジン-2-イル]-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 撹拌した1-(5-ベンゾイルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素(22 mg, 0.061 mmol)のメタノール溶液(1 mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(10 mg, 0.3 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル 30 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム(30 mLで１回)および食塩水(30 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白い固体(収率91％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 365.24 (M+1).
化合物331の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(6-メトキシピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：撹拌した2-アミノ-6-クロロピラジン(400 mg, 3.1 mmol)およびフェニルホウ酸(415 mg, 3.4 mmol)のジオキサン(6 mL)およびエタノール(3 mL)溶液に、炭酸セシウム(2.28 g, 水3 mL中に 7.0 mmol)、次いで Pd(PPh3)2 (185 mg, 0.16 mmol)を加えた。反応溶液を75℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム(50 mLで１回)および食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。化合物は、酢酸エチルで溶出させる Biotage 40M カートリッジを用いて精製し、純白でない固体(収率84％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-6-フェニルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率33％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.11 (br s, 1H), 8.612 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (d, 1H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 355.6 (M+1).
化合物332の調製
1-(3-ブロモ-5-フェニルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-3-ブロモ-5-フェニルピラジン。撹拌した3,5-ジブロモ-2-アミノピラジン(200 mg, 0.79 mmol)およびフェニルホウ酸(106 mg, 0.87 mmol)のジオキサン(4 mL)およびエタノール(2 mL)溶液に、炭酸セシウム(571 mg, 水2 mL中に 1.75 mmol)、次いで Pd(PPh3)2 (46 mg, 0.04 mmol)を加えた。反応溶液を75℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて稀釈し、10％炭酸ナトリウム(50 mLで１回)および食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。化合物は、ヘキサンと酢酸エチル(3:1)で溶出させる Biotage 12L カートリッジを用いて精製し、純白でない固体(収率88％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-3-ブロモ-5-フェニルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率18％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.85 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 413.2 (M+1).
化合物333の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-(5-フェニルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アミノ-5-フェニルピラジン。撹拌した3-ブロモ-5-フェニル-2-アミノピラジン(80 mg, 0.32 mmol)の酢酸エチル溶液(1 mL)に、トリエチルアミン(139μL, 1.0 mmol)および Pd(OH)2 (10 mg, 炭素上20重量％)を加えた。45 psi の水素圧下に置き、６時間振とうした。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。生産物は、酢酸エチルで溶出させる Biotage 12L カートリッジを用いて精製し、純白でない固体(収率75％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-5-フェニルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率25％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 335.21 (M+1).
化合物334の調製
1-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-3-キノキサリン-2-イル尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-クロロキノキサリン(1.0 g, 6 mmol)にアンモニアのメタノール溶液(2M 溶液の8 mL)を加えた。反応溶液をバイアル内に密封し、80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に取り、濾過した。沈殿が生じるまでヘキサンを加え、沈殿を濾過し、目的とする生産物を得た(収率5％)。
ステップ２：キノキサリン-2-イルアミンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率26％)。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.63 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 309.4 (M+1).
化合物335の調製
1-(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-アジド-3,6-ジメチルピラジン。撹拌した2-クロロ-3,5-ジメチルピラジン(1.0 mL, 8.3 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に、アジ化ナトリウム(539 mg, 8.3 mmol)を加えた。反応溶液を100℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mLで１回)および食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。化合物は、ヘキサンと酢酸エチル(3:1)で溶出させる Biotage 12L カートリッジを用いて精製し、純白でない固体(収率42％)を得た。
ステップ２：2-アミノ-3,6-ジメチルピラジン。撹拌した3-アジド-2,5-ジメチルピラジン(100 mg, 0.66 mmol)のメタノール溶液(800μL)に、12N HCl (100μL)および塩化スズ二水和物(149 mg, 0.66 mmol)を加えた。反応溶液を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル 50 mL を用いて希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mLで１回)および食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。化合物は、酢酸エチルで溶出させる Biotage 12i カートリッジを用いて精製し、純白でない固体(収率38％)を得た。
ステップ３：2-アミノ-3,6-ジメチルピラジンを用いて、化合物310で述べた一般的製法に従って調製した(収率15％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LRMS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) m/e 287.20 (M+1).
化合物336の調製
Figure 0004222833
 ステップ１：2-メトキシ-4-メトキシメチル-1-ニトロベンゼン。3-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール(5.4 g, 39 mmol)の THF 30 mLおよび DMF 30 mL 溶液を含んだ 250 mL 丸底フラスコに、炭酸セシウム微粉末(38 g, 117 mmol, 3当量)、次いでインドメタン(24 mL, 390 mmol, 10当量)を加えた。混合溶液を室温で18時間撹拌し、水 100 mLおよびジエチルエーテル 100 mL の間で分配させた。水層をエーテル(100 mL で２回)を用いて抽出し、合わせた有機層を食塩水(50 mL で２回)を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥させ、シリカプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣を 1:1 EtOAc-ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチルエステル(6.76 g, 収率88％)が黄色い油として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
ステップ２：2-メトキシ-4-メトキシメチルフェニルアミン。250 mL パール器具内の2-メトキシ-4-メトキシメチル-1-ニトロベンゼン(2.1 g, 10.6 mmol)のエタノール溶液(40 mL)を300 mg の10％ Pd/C 存在下、２気圧で2.5時間水素化した。グラスファイバー濾紙を通す濾過によって触媒を取り除き、濾液を濃縮し、生産物が淡黄色の油(1.61 g, 収率91％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.80 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (br d, 2H), 3.35 (s, 3H).
MS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) 168.1 (M+1).
ステップ３：1-(2-メトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。
一般的ジフェニルホスホリルアジドカップリング法：5-メチルピラジン-2-カルボン酸(365 mg, 2.64 mmol)の無水トルエン溶液(20 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(483μL, 2.77 mmol)を加え、固体が溶解するまで混合溶液を室温で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジドを加え、反応溶液を90℃に加熱した。20分後、N2 の発生がおさまり、カラメル色の反応溶液を、4 mL トルエン溶液として2-メトキシ-4-メトキシメチルアニリンを加える前に、60℃に冷却した。60℃で時間撹拌した後、混合溶液を室温まで冷却し、５％ NH4OH 20 mL を用いて稀釈し、EtOAc(50 mLで３回)を用いて抽出した。合わせた抽出液を水 20 mL および食塩水 20 mL を用いて洗浄し、その後、MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色い残渣を 5％ MeOH/CH2Cl2 で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的とする生産物(219 mg, 収率27％)が得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
MS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) 303.2 (M+1).
化合物337の調製
1-(4-ベンジルオキシメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：4-ベンジルオキシメチル-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン。撹拌した炭酸セシウム(8.0 g, 24.5 mmol)微粉末に、3-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール(1.5 g, 8.18 mmol)、次いで臭化ベンジル(2 mL, 16.4 mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、懸濁液をジエチルエーテル 100 mL を用いて稀釈し、水(50 mLで３回)および食塩水(50 mLで１回)を用いて洗浄した。有機層を MgSO4 を用いて乾燥させ、シリカプラグを通して濾過し、濃縮した。生じたオレンジ色の油を 2:1 ヘキサン-EtOAc で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベンジルエーテル(1.87 g, 収率84％)が得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
ステップ２：4-ベンジルオキシメチル-2-メトキシフェニルアミン。4-ニトロ-3-メトキシベンジルベンジルエーテル(2.2 g, 8.1 mmol)と酢酸アンモニウム(2.46 g, 32 mmol, 4当量)のメタノール溶液(30 mL)を０℃で撹拌し、亜鉛粉末(1.3 g, 20 mmol, 2.5当量)を数回に分けて加えた。１時間後、反応溶液を水 40 mL と酢酸エチル 40 mL の間で分配させた。有機層を MgSO4 を用いて乾燥させ、濃縮した。残渣は、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H).
MS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) 244.2 (M+1).
ステップ３：1-(4-ベンジルオキシメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。化合物336で述べた一般的ジフェニルホスホリルアジドカップリング法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.56 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 244.2 (M+1).
化合物338の調製
1-{4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：臭化3-メトキシ-4-ニトロベンジル。4-ニトロ-3-メトキシベンジルアルコール(10 g, 54.6 mmol)の THF溶液(30 mL)を入れた 250 mL 丸底フラスコに、四臭化炭素(36 g, 109 mmol, 2当量)、次いでトリフェニルホスフィン(15.9 g, 60 mmol, 1.1当量)を０℃で加えた。混合溶液を０℃で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を 10:90 EtOAc-ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生産物が黄色い固体(11 g, 収率82％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
ステップ２：N-ベンジル-N-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)アミン。臭化3-メトキシ-4-ニトロベンジル(1.97 g, 8.0 mmol)の TMF溶液(20 mL)に、トリエチルアミン(2.4 g, 24 mmol, 3当量)、次いでベンジルアミン(2.5 g, 24 mmol, 3当量)を加えた。混合溶液を室温で２時間撹拌した、その後、酢酸エチル 50 mL と食塩水 50 mL の間で分配させた。有機層を MgSO4 を用いて乾燥させ、濃縮した。残渣は、ジクロロメタン中 1-4％ MeOH で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベンジルアミンが黄色い油(1.6 g, 収率73％)として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.61 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H).
ステップ３：ベンジル(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)カルバミン酸第３級ブチルエステル。N-ベンジル-N-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)アミン(0.92 g, 3.4 mmol, 1当量)のジクロロメタン溶液(2 mL)を入れた 150 mL 丸底フラスコに、無水第３級ブトキシカルボニル(0.74, 3.4 mmol, 1当量)を加え、室温で18時間撹拌した。その後、反応溶液を水 40 mL と酢酸エチル 40 mL の間で分配させた。有機層を MgSO4 を用いて乾燥させ、濃縮した。さらなる精製は不要であった。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H), 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.39 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
ステップ４〜６：1-{4-[ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。ベンジル-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)カルバミン酸第３級ブチルエステルを、化合物336で詳細に述べた一般的水素化法に従って、対応するアニリンに還元した。粗アニリンを以下のカップリングステップに用いた：5-メチルピラジン-2-カルボン酸(34.5 mg, 0.25 mmol)および添加したトリエチルアミン(28 mg, 0.275 mmol)の無水トルエン溶液(5 mL)を、固体が溶解するまで室温で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド(62 mg, 0.225 mmol)を加え、反応溶液を90℃で20分間撹拌した。反応ポットを60℃の油浴に移動させ、トルエン溶液 2 mL としてアニリン(0.25 mmol)を加えた。60℃で4.5時間撹拌した後、混合溶液を室温まで冷却し、EtOAc を用いて稀釈し、飽和 NaHCO3 および食塩水を用いて洗浄した。有機層を MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣は、CH2Cl2中 5％ MeOH で溶出させる分取 TLC によって精製し、目的とする尿素が得られた。第３級ブトキシカルボニル基は、第３級ブトキシカルボニル保護アミンのCH2Cl2 溶液 15 mL を TFA 3 mL で処理し、室温で３時間撹拌することによって取り除いた。反応溶液を EtOAc 50 mL を用いて稀釈し、飽和 NaHCO3 20 mL、次いで食塩水 20 mL を用いて洗浄した。その後、有機層を MgSO4 を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮し、遊離アミンが得られた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.21 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.36 (s, 6H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.21 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (s, 1H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 377.9 (M+1).
化合物339の調製
1-(2-メトキシ-4-メチルアミノメチルフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１＋２：(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)メチルカルバミン酸第３級ブチルエステル。類似ベンジル誘導化合物338でのべたのと同様の方法で、臭化3-メトキシ-4-ニトロベンジルをメチルアミンを用いてアルキル化し、生じた第２級アミンを第３級ブトキシカルボニル誘導体として保護した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=8.61 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (s, 7H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
ステップ３：(4-アミノ-3-メトキシベンジル)メチルカルバミン酸第３級ブチルエステル。250 mL パール器具内の(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)メチルカルバミン酸第３級ブチルエステル(0.98 g, 3.5 mmol)のエタノール溶液(40 mL)を、300 mg以上の10％ Pd/C 存在下、２気圧で15分間水素化した。グラスファイバー濾紙を通す濾過によって触媒を取り除き、濾液を濃縮し、粗生産物が淡黄色の油として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.69 (m, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
ステップ４＋５：1-(2-メチル-4-メチルアミノメチルフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。(4-アミノ-3-メトキシベンジル)メチルカルバミン酸第３級ブチルエステルの溶液を、化合物336で詳細に述べた一般的ジフェニルホスホリルアジドカップリング法に従って対応する尿素に変換した。第３級ブトキシカルボニル基は、化合物338で述べたようにして取り除いた。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.91 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.61 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 301.8 (M+1).
化合物340の調製
1-{4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：N-ベンジル-N-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)メチルアミン。化合物338で述べたようにして、臭化N-メチルベンジルアミンを3-メトキシ-4-ニトロベンジルを用いてアルキル化した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.04 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.22 (s, 3H).
ステップ２：1-[4-(ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニルアミン。
ホウ素化ニッケル還元の一般的方法：撹拌した塩化ニッケル六水和物(820 mg, 3.45 mmol)の 12 mL EtOH および 3 mL THF 溶液に、０℃で NaBH4 (130 mg, 3.45 mmol)を加えた。生じた黒い懸濁液を０℃で撹拌し、N-ベンジル-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)メチルアミンを 5 mL THF 溶液として加えた。数分後、260 mg の NaBH4 を10分以上かけ、数回に分けて加え、その後、反応溶液を室温に戻した。２時間後、TLC は新しく、より極性の生産物への変換の完了を示した。この時点で、5％ NH4OH 1.5 mL を加え、反応溶液を、黒い固体が顆粒状の一貫性を達成するまで、10分間撹拌した。反応溶液を濾過し、グラスファイバー濾紙を通して濾過し、 THF を用いて洗浄した。無色透明の濾液を約1/4の体積にまで濃縮し、水 30 mL を用いて稀釈し、EtOAc(30 mLで３回)を用いて抽出した。あわせた抽出液は食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥させ、シリカの短プラグを通して濾過し、減圧下で濃縮し、目的とする生産物が純白でない固体(575 mg, 収率65％)として得られた。
ステップ３：1-{4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。50 mL 丸底フラスコ内で、5-メチルピラジン-2-カルボン酸(250 mg, 1.8 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(330μL, 1.9 mmol)のトルエン溶液 20 mL を、酸が溶解するまで、窒素雰囲気下で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド(523 mg, 1.9 mmol)を加え、反応溶液を90℃に加熱した。20分後、窒素の発生がおさまり、溶液がカラメル色に黒ずんだ。反応溶液を65度に冷却し、4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]-2-メトキシフェニルアミン(486 mg, 1.9 mmol)を 5 mL トルエン溶液として加えた。反応溶液を65℃で６時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、EtOAc 30 mL を用いて稀釈し、5％ NH4OH 15 mL を用いて洗浄した。水層を EtOAc(20 mLで２回)を用いて抽出し、あわせた有機層を食塩水 30 mL を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的とする生産物(285 mg, 収率40％)を得、ジエチルエーテルを用いた粉末化によってさらに精製した。
Mp = 142-143℃.
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.61 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
１３C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 153.70, 149.03, 147.48, 147.4, 145.99, 138.73, 137.38, 134.81, 129.19, 128.42, 127.16, 121.89, 119.81, 111.05, 104.49, 94.98, 87.22, 61.81, 56.37, 42.5.
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 392.0 (M+1).
化合物341の調製
1-(4-ジメチルアミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)ジメチルアミン。化合物338で述べた製法に従って、臭化3-メトキシ-4-ニトロベンジルをジメチルアミンで処理して目的とする生産物を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.30 (s, 6H).
ステップ２：4-ジメチルアミノメチル-2-メトキシフェニルアミン。化合物340でのべたホウ素化ニッケル法に従って、(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)ジメチルアミンを対応するアニリンに還元し、確認することなく次のステップに用いた。
ステップ３：1-(4-ジメチルアミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。化合物336で述べたジフェニルホスホリルアジド法に従って、4-ジメチルアミノメチル-2-メトキシフェニルアミンを(5-メチルピラジン-2-イル)尿素に変換した。粗生産物を CH2Cl2 中 5％ MeOH で溶出させる分取 TLC によって精製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.83 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 316.0 (M+1).
化合物342の調製
1-(4-アミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 ステップ１：2-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)イソインドール-1,3-ジオン。4-ニトロ-3-メトキシベンジルアルコールの THF 溶液 150 mL を入れた 250 mL 丸底フラスコに、ジエチルアゾジアカルボキシレート(8.03 g, 54.6 mmol, 1当量)およびトリフェニルホスフィン(15.0 g, 57.3 mmol)、次いでフタリミド(11.6 g, 57.3 mmol)を０℃で加えた。反応溶液は、その後、一晩かけてゆっくりと室温に戻した。白い沈殿が生じ、吸引濾過によって収集した。アセトニトリルから再結晶し、目的とする生産物(13.8 g, 収率81％)を得た。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.79 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
ステップ２：2-(4-アミノ-3-メトキシベンジル)イソインドール-1,3-ジオン。500 mL パール容器内で、部分的に溶解させた2-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)イソインドール-1,3-ジオン(1.50 g, 4.80 mmol)の 100 mL EtOH および 30 mL THF 溶液を、250 mg以上の10％ Pd/C 存在下、2.5気圧で１時間水素化した。グラスファイバー濾紙を通す濾過によって触媒を取り除き、淡黄色透明の濾液を減圧下で濃縮した。生産物は、ジエチルエーテル 30 mL を用いて洗浄し、吸引濾過によって収集し、アニリン(1.28 g, 収率95％)が細かい淡緑色針として得られた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.9 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
ステップ３：アシルアジドカップリングの一般的方法
1-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)-2-メトキシフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。50 mL 丸底フラスコ内で、5-メチルピラジン-2-カルボニルアジド(510 mg, 3.15 mmol)のトルエン溶液(15 mL)を、窒素雰囲気下で撹拌した。反応フラスコを90℃の油浴で加熱し、内部温度が90℃に達すると、N2 発生が明らかになり、溶液が黒ずんできた。20分後、泡立ちがおさまり、溶液は、カラメル色に黒ずんだ。反応溶液を65℃の水浴に移し、トルエン(5 mL)中に懸濁させた2-(4-アミノ-3-メトキシベンジル)イソインドール-1,3-ジオン(884 mg, 3.15 mmol)を加えた。反応溶液を65℃で６時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。室温まで冷却した後、溶液から沈殿した生産物は、吸引濾過によって収集した。
反応溶液から生産物が沈殿しない場合、以下の操作を行う：室温まで冷却した後、茶色い反応溶液を５％NH4OHを用いて稀釈し、EtOAc を用いて３回抽出する。合わせた抽出液は食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は、適当な溶媒系で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ４：1-(4-アミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素。100 mL 丸底フラスコ内で、1-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)-2-メトキシフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素(620 mg, 1.48 mmol)の 22 mL EtOH 溶液を、窒素雰囲気下、撹拌しながら70℃に加熱した。ヒドラジン一水和物(1.4 mL)を加え、反応溶液を70℃で撹拌した。10分後、反応溶液は完全に均一なカラメル色の溶液となった。さらに数分後、生産物が溶液から沈殿し始めた。20分後、反応溶液を室温まで冷却し、白い固体の生産物を吸引濾過によって収集した。いくらかのフタルヒドラジド副産物を含む粗生産物を EtOAc 80 mL 中に入れ、水(20 mLで３回)を用いて洗浄した。洗浄液を EtOAc 30 mL を用いて逆洗浄し、合わせた有機層を食塩水を用いて洗浄し、その後、MgSO4 を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、目的とするアミン(400 mg, 収率94％)を得た。
Mp=168-169℃. １H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.88 (br s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80 (br s, 2H, NH2).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) M-17(-NH3)=270.1. apci, ネカ゛ティフ゛ M-1=285.8
化合物342の誘導体
化合物343の調製
1-(2-メトキシ-4-{[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 1-(4-アミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素(0.25 mmol, 1.0当量)とトリメチルオルトギ酸(1 mL)のメタノール溶液(4 mL)を,室温で撹拌し、チオフェン-2-カルボキシアルデヒド(2.5 mmol, 10当量)を加え、混合溶液を80℃に加熱した。18時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生じたイミンを 5 mL 無水 MeOH 5 mL に溶解させ、０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.75 mmol, 3当量)を加え、反応溶液を０℃で30分間撹拌し、その後、水 2 mL を用いて稀釈し、EtOAc 50 mL と飽和 NaHCO3 30 mL の間で分配させた。有機層は、食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、濾過した。必要であれば、生産物を適当な MeOH-CH2Cl2 混合溶液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.01 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.26 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 分子イオン検出せず.
化合物344の調製
1-(2-メトキシ-4-{[(チオフェン-3-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 チオフェン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、化合物343で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.92 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.11 (d, J=4.88 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.81 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ネカ゛ティフ゛) 382.0 (M-1).
化合物345の調製
1-(4-{[(フラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 フルフラールを用いて、化合物343で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.61 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
MS (apci, ネカ゛ティフ゛) 366.0 (M-1).
化合物346の調製
1-(4-{[(フラン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 フラン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、化合物343で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.04 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
MS (apci, ネカ゛ティフ゛) 366.0 (M-1).
化合物347の調製
1-{2-メトキシ-4-[(2-メトキシベンジルアミノ)メチル]フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、化合物343で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.3 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 5H), 3.81 (s, 5H), 2.50 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 407.8 (M+1).
化合物348の調製
1-{2-メトキシ-4-[(3-メトキシベンジルアミノ)メチル]フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 3-メトキシベンズアルデヒドを用いて、化合物343で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.61 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.48 (s, 3H).
MS (apci, ネカ゛ティフ゛) 406.0 (M-1).
化合物349の調製
1-{2-メトキシ-4-[(4-メトキシベンジルアミノ)メチル]フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素
Figure 0004222833
 4-メトキシベンズアルデヒドを用いて、化合物343で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.91 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 407.9 (M+1).
アシル誘導体
化合物350の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}アセタミド
Figure 0004222833
 1-(4-アミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素(100 mg, 0.35 mmol)の 30 mL THF および 15 mL NaHCO3 溶液を、塩化アセチル(3.7 mmol, 1.05当量)で処理した。二相の反応溶液を室温で激しく撹拌し、２時間後、水 10 mL を用いて稀釈し、EtOAc (20 mLで３回)を用いて抽出した。合わせた抽出液は、食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、シリカの短プラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化した。必要であれば、適当な MeOH-CH2Cl2 混合溶液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.92 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (t, J=5.87 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.61 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.61, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
MS (esi, ホ゜シ゛ティフ゛) 330.2 (M+1).
化合物351の調製
2-メトキシ-N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}アセタミド
Figure 0004222833
 塩化メトキシアセチルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.51 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.26 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.38 (d, J=7.83 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 359.9 (M+1).
化合物352の調製
2-ジメチルアミノ-N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}アセタミド
Figure 0004222833
 塩化ジメチルアミノアセチルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.83 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
MS (apci, ネカ゛ティフ゛) 370.9 (M-1).
化合物353の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}-2-ピリジン-2-イルアセタミド
Figure 0004222833
 塩化2-(2-ピリジル)アセチルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.94 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (t, J=5.87 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J=6.26 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.70 (d, J=10.17 Hz, 1H), 7.35 (q, J=5.74 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J=9.39 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 407.1 (M+1).
化合物354の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}-2-(4-メトキシフェニル)アセタミド
Figure 0004222833
 塩化2-(4-メトキシフェニル)アセチルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.94 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (t, J=4.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.89 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 436.2 (M+1).
化合物355の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}ベンズアミド
Figure 0004222833
 塩化ベンゾイルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.95 (s, 2H), 9.02 (t, J=5.48 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J=10.17 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 391.9 (M+1).
化合物356の調製
ピリジン-2-カルボン酸3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジルアミド
Figure 0004222833
 塩化ピリジン-2-カルボニルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.94 (s, 2H), 9.29 (t, J=6.26 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 分子イオンを検出せず.
化合物357の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}ニコチンアミド
Figure 0004222833
 塩化ニコチノイルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.0 (s, 2H), 9.26 (t, J=5.87 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.16 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 397.9 (M-1).
化合物358の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}イソニコチンアミド
Figure 0004222833
 塩化イソニコチノイルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.92 (s, 2H), 9.27 (t, J=5.87 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 分子イオンを検出せず.
化合物359の調製
チオフェン-2-カルボン酸3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジルアミド
Figure 0004222833
 塩化チオフェン-2-カルボニルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.96 (s, 2H), 9.03 (t, J=6.26 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J=10.17 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 397.9 (M-1).
化合物360の調製
3-ジメチルアミノ-N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}ベンズアミド
Figure 0004222833
 塩化4-ジメチルアミノ-2-カルボニルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.94 (s, 2H), 8.90 (t, J=5.87 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 434.9 (M+1).
化合物361の調製
1-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジルアミド
Figure 0004222833
 塩化1-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルを用いて、化合物350で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.96 (s, 2H), 9.09 (t, J=6.26 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.59 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (tic, ホ゜シ゛ティフ゛) 526.2 (M+1).
スルフォニル誘導体
化合物362の調製
チオフェン-2-スルホン酸3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジルアミド
Figure 0004222833
 1-(4-アミノメチル-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素(0.25 mmol, 1.0当量)、4-ジメチルアミノピリジン(5 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(36 mg, 0.275 mmol, 1.1当量)の THF 溶液(5 mL)を調製し、塩化チオフェン-2-スルフォニル(0.275 mmol, 1.1当量)を加えた。混合溶液を室温で24時間撹拌した。反応溶液を EtOAc (75 mL)と飽和 NaHCO3 (75 mL)の間で分配させた。層が分離した後、有機層は水および飽和食塩水を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、濾過した。残渣を 5％ MeOH(ジクロロメタン溶液)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エーテルを用いて粉末化し、純粋な生産物を得た。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.96 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (t, J=7.04 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (t, J=3.91 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (t, J=7.04 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 433.9 (M+1).
化合物363の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004222833
 塩化ベンゼンスルホニルを用いて、化合物362で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.95 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (t, J=6.26 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.61 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 428.2 (M+1).
化合物364の調製
N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}-2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
Figure 0004222833
 塩化2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、化合物362で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.94 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (d, J=10.17 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 512.0 (M+1).
化合物365の調製
3-メトキシ-N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004222833
 塩化3-メトキシベンゼンスルホニルを用いて、化合物362で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.92 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.83, 1H), 7.34 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 458.0 (M+1).
化合物366の調製
4-メトキシ-N-{3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジル}ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004222833
 塩化4-メトキシベンゼンスルホニルを用いて、化合物362で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.93 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.61, 2H), 7.05 (d, J=9.39 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.39 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 458.2 (M+1).
化合物367の調製
ピリジン-2-スルホン酸3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンジルアミド
Figure 0004222833
 塩化ピリジン-2-スルホニルを用いて、化合物362で述べた一般的製法に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.91 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.83, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
MS (apci, ホ゜シ゛ティフ゛) 428.9 (M+1).
本発明の好ましい化合物として、さらに
N-(2-ジメチルアミノ-1-フェニルエチル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミン；
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド；
N-(3-R-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド；
1-[2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素；
1-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル尿素；
1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]尿素；
1-[2-(2-ジメチルアミノ-1-ジメチルアミノメチルエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル尿素；
1-[5-メチル-2-(2-S-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-{5-メチル-2-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(3-(S)-1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(3-(R)-1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-キノキサリン-2-イル)尿素；
1-[5-メチル-2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[5-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-[4-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-(2-メトキシ-4-メチルアミノメチルフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-(4-{[(フラン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
1-{2-メトキシ-4-[(4-メトキシベンジルアミノ)メチル]フェニル}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素、が含まれる。
Chk1 阻害剤の同定
ヒト Chk1 ｃＤＮＡは、1998年９月４日に出願された国際出願 PCT/US98/18558 で述べたように同定し、クローン化した。FLAG(登録商標)タグを全長 Chk1 のアミノ末端のフレームに挿入した。5'プライマーは、 EcoRI 部位およびコザック配列を含み、また、Ｍ２抗体(Sigma, Saint Louis, IL)を用いるアフィニティー精製のためのFLAG(登録商標)タグをコード化する。3'プライマーは、SalＩ部位を含む。PCR 増幅されたフラグメントを、EcoRI-SalＩフラグメント(Invitrogen, Carlsbad, CA)として pCI-Neo 内へクローン化し、EcoRI-NotＩフラグメントとして pFastBacＩ(Gibco-BRL, Bethesda, MD)内へサブクローン化した。組み換えバキュロウイルスは、Gibco-BRL Bac-Bac マニュアルで説明されているようにして調製し、FLAG(登録商標)タグ化 Chk1 タンパク質を発現させるため、CCM3 培地(HyClone Laboratories, Logan, UT)で増殖する Sf-9 細胞を感染させるのに用いた。
FLAG(登録商標)タグ化 Chk1 は、バキュロウイルスに感染した Sf-9 細胞の冷凍ペレットから精製した。冷凍細胞パレットを、100 mM トリスHCl pH 7.5、200 mM NaCl、50 mM B-グリセロリン酸塩、25 mM NaF、4 mM MgCl2、50 mM EGTA、0.2％ TWEEN(登録商標)-20、2mM バナジン酸塩、2 mM DTT、およびプロテアーゼ阻害剤の混合物(コンプリート・ミニ, Boehringer Mannheim 2000年カタログ #1836170)を含む２倍濃度溶解バッファの当量と混合した。その後、細胞をダウンス(dounce)ホモジナイザーの緩い乳棒を用いて20回ホモジナイズし、48,400 G で１時間遠心分離した。M2 アフィニティーをカラム容積の10倍量の 50 mM グリシン pH 3.5、次いで 20 mM トリス pH 7.5、150 mM NaClを用いて交互に３回予備洗浄し、最後にトリス NaCl を用いて洗浄した。次に、カラムをカラム容積の25倍量の 20 mM トリス pH 7.5、150 mM NaCl、0.1％TWEEN(登録商標)-20、1 mM EGTA、および１倍濃度コンプリート・ミニ プトテアーゼ錠を用いて予備洗浄した。透明化された溶解物をバッチ内、４℃で４時間かけて M2 アフィニティー樹脂に結合させた。その後、樹脂と溶解物の混合物をカラムへと注ぎ、カラム内の通過を通じて収集した。樹脂は、カラム容積の10倍量の 20 mM トリス pH 7.5、150 mM NaCl、および 3 mM N-オクチルグルコシドを用いて洗浄した。 FLAG(登録商標)タグ化 Chk1 は、その後、カラム容積の６倍量の冷却した、0.5 mg/mL FLAG(登録商標)ペプチド(Sigma, 2000年カタログ #F-3290)を含む 20 mM トリス pH 7.5、150 mM NaCl、および 3 mM N-オクチルグルコシドを用いてカラムから溶出させた。FLAG(登録商標)タグ化 Chk1 の存在を分析するために、３つの分画を集めた。
プロテインキナーゼは、100 ng 精製 FLAG(登録商標)-Chk1 (150 pmol・ATP/分)、20μm Cdc25C ペプチド(H-leu-tyr-arg-ser-pro-ser-met-pro-glu-asn-leu-asn-arg-arg-arg-arg-OH)（配列番号：１）、400μM ATP、2μCi [32Ｐ]-gATP、20 mM ヘペス pH 7.2、5 mM MgCl2、0.1％ NP40、および 1 mM DTT を含む Chk1 キナーゼ活性のアッセイを発展させるために用いた。このアッセイは、約100,000の低分子阻害剤をスクリーンするのに用いた。ATP を含む反応溶液の添加によって反応を開始させ、室温で10分間実施した。リン酸(最終濃度 150 mM)の添加によって反応を停止させ、リン酸セルロースディスクに移した。リン酸セルロースディスクは、150 mM リン酸を用いて５回洗浄し、風乾させた。シンチレーション液を加え、ディスクを Wallac シンチレーションカウンターを用いて計測した。スクリーンによってＩＣ５０値が１〜100μM の範囲である多くの Chk1 阻害剤が同定された。
Chk1 キナーゼ阻害剤は選択的である
本発明の Chk1 阻害剤について、１以上の他のプロテインキナーゼ、例えば、DNA-PK、Cdc2、カゼインキナーゼＩ (CHＩ)、Chk2、p38 MAP キナーゼ、プロテインキナーゼＡ (PKA)、およびカルシウム-カルモデュリンプロテインキナーゼII (CaM KII)に対する選択性を試験した。Chk2 以外のこれらキナーゼ類のアッセイ手段は、2000年９月１日に出願した米国仮特許出願 60/229,899、および1994年１月21日に出願した米国特許出願 08/184,605 の中で述べられており、双方とも参照されることにより、ここに組み込まれる。Chk2 に対する化合物の活性は、以下のようにしてアッセイした：精製した His-タグ化 Chk2 128 ng を 4 mM ATP、1 mCi [32Ｐ]-gATP、20 mM ヘペス pH 7.5、5 mM MgCl2、および 0.25％ NP40 存在下、100 mM までの Chk1 阻害剤と共に、室温で20分間インキュベートした。最終濃度 150 mM リン酸の添加によって反応を停止させ、反応溶液の 5/8 をリン酸セルロースディスクへ移した。リン酸セルロースディスクは、150 mM リン酸を用いて５回洗浄し、風乾させた。シンチレーション液を加え、ディスクを Wallac ベータカウンターを用いて計測した。 p38 MAP キナーゼ、PKA、CaM KII、および Cdc2 は、New England Biolabs から購入し、４〜50μM ATP を用い、100μM の高濃度まで Chk1 阻害剤濃度を試験し、製造者の指示に従ってアッセイを行った。試験した全ての阻害剤は、他の酵素よりも Chk1 に対して５倍以上の特異性を示した。
Chk1 阻害剤の 細胞内 Chk1 機能阻害
Chk1 は電離放射線およびある種の化学的ＤＮＡ傷害剤に反応して活性化される。ＤＮＡ損傷が起こると、Chk1 は活性化され、細胞周期を停止する。哺乳類の細胞では、Chk1 によって引き起こされる最も特徴的な細胞周期の停止は、G2 停止である。ＤＮＡ損傷による Chk1 の活性化は、通常は細胞が有糸分裂に進行するとサイクリン B/cdc2 を脱リン酸化する二重特異性ホスファターゼである Cdc25C のリン酸化および不活性化を引き起こす(Funari et al., Science, Sep. 5, 1997, 277(5331)1495-1497; Sanchez et al., Science, 1997; 277:1497-1501; Matsuoka et al.; Blasina et al., Curr. Biol., Jan. 14, 1999; 9(1):1-10)。この Cdc2 活性の負の調節は、ＤＮＡ損傷または非複製ＤＮＡの存在下で、細胞が有糸分裂に進行するのを防止するために、細胞周期の停止を引き起こす。
Chk1 阻害剤が細胞内の Chk1 機能を阻害することを確認するため、阻害剤を分子・細胞ベースアッセイで試験した。哺乳動物の Chk1 が in vitro で Cdc25C をリン酸化することが知られていることから、ＤＮＡ損傷に反応して Chk1 がサイクリン B/cdc2 を負に調整することが考えられるため、サイクリン B/cdc2 の活性を亢進する Chk1 阻害剤の活性を試験した。実験は、以下のように設計された： Hela 細胞に 800 rad を照射し、37℃で15時間インキュベートした。G2 に進んみ M へと移行するのを停止させられた全ての細胞を捕集するために、ノコダゾールの添加が計画された。最終的に、Chk1 阻害剤を８時間加え、細胞を回収し、溶解させ、製造者が指示するようにサイクリンB1 (New England Biolabs) に対する抗体と共に、当量のタンパク質を免疫沈降させた。IP(免疫タンパク質)は、その後、ヒストンH1 キナーゼ活性をアッセイすることによって、サイクリン B1 関連 cdc2 キナーゼ活性を求めるために試験した(Yu, et al., J. Biol. Chem., Dec. 11, 1998;273(50):33455-33464)。その結果は、化合物29が IR 誘導されたサイクリン B/Cdc2 不活性化に優先することを示した。
さらに、Chk1 阻害剤が、有糸分裂指数実験によってアッセイされる IR 誘導された G2 ＤＮＡ損傷を抑止するかについても試験した。Hela 細胞(約1×10６)を上述したように試験した。細胞を遠心分離によって回収し、PBS を用いて１回洗浄し、75 mM KCl(2.5 mL) 中に再懸濁させ、再び遠心分離した。細胞を用時調製した冷酢酸：メタノール(1:3)溶液 3 mL 中で固定し、氷上で20分間インキュベートした。細胞をペレット化し、固定液を吸引し、PBS 0.5 mL 中に再懸濁させた。有糸分裂の展開は、固定化した細胞 100μL をスライドグラス上にピペッティングし、サンプルを固定溶液 1 mL に液浸させることによって調製した。スライドグラスを風乾し、Wrights 染色(Sigma)を用い１分間染色し、次いで水中で１回、50％エタノール中で１回洗浄した。濃縮した染色体の存在と核膜の消失は、有糸分裂細胞を同定する。化合物12と29は、照射しても IR 誘導 G2 停止の抑制を表す有糸分裂細胞数の増加を示した。
IR 誘導 G2 チェックポイントの抑制は、FACS プロファイルによるＤＮＡ量の分析によって示されるように、おそらくＤＮＡの損傷があっても細胞が細胞周期を継続することを可能としている。293T 細胞を 800 rad の電離放射線、および数種の Chk1 阻害剤の濃度上昇(最高80 mMまで)で処理した。その後、細胞を回収し、70％エタノール 5 ml を用いて -20℃で固定した。細胞を 1000 G で10分間遠心分離してペレット化し、50 mg/mL ヨウ化プロピディウムおよび 250 mg/mL の RNase を含む溶液 1 mL を用いて、室温で30分間染色した。染色された細胞を、FL2 を用いる Becton-Dickinson 社の FACS 装置によって分析した。これらの実験は、放射線および媒体単独で処理された細胞が G2 で停止したままであるのに対し、Chk1 阻害剤で処理した細胞は、G1 および S 期に分布していることを表した。この結果を合わせて考えると、これらのデータは、Chk1 阻害剤が電離放射線存在下で、細胞が細胞周期を継続することを可能としていることを示唆している。
Chk1 阻害剤はガンの治療において細胞の死滅を増強する
Chk1 の阻害がＤＮＡ傷害剤の死滅効果を増強するという仮説を試験するため、選択的 Chk1 阻害剤と、照射または化学的ＤＮＡ傷害剤の存在下でインキュベートした。1000〜2000／ウェルの濃度で96ウェルマイクロタイトレーションプレートにプレートした細胞を、10％ FBS、100 U/mL ペニシリンおよび 100μg/mL ストレプトマイシンを含む RMPI 1640 培地中、37℃・５％ＣＯ２加湿インキュベータ内で18時間成長させた。試験した細胞には Hela、ACHN、786-0、HCT116、SW620、HT29、Colo205、SK-MEL-5、SK-MEL-28、A549、H322、OVCAR-3、SK-OV-3、MDA-MB-231、MCF-7、PC-3、HL-60、K562、および MOLT4 が含まれた。全ての細胞系列の名称は、ヒト細胞系列を、以下のように意味する：
Figure 0004222833
 細胞を化学療法剤単独、または化学療法剤と化合物12および29を含む培地で処理した。成長を３Ｈ-チミジン取込量の測定によって測定する前に、細胞を約５日間、インキュベートした。化学療法剤にはエトポシド、ドキソルビシン、シスプラチン、クロラムバシル、5-フルオロウラシル(5-FU)が含まれた。未処理対照の90％に細胞成長を阻害するのに必要な薬物濃度は、GL５０と定義した。100μM 以下の濃度では、化合物12および29は、5-FU の死滅効果を２〜10倍増強した。
化合物２および12は、メトキサレート、ヒドロキシ尿素、2-クロロアデノシン、フルダラビン、アザシチジン、およびゲンシチビンを含む付加的代謝拮抗剤と共に、それら薬剤の死滅効果を増強する作用を試験した。これら Chk1 阻害剤は、ヒドロキシ尿素、フルダラビン、5-アザシチジン、およびメトキサレートの細胞死滅効果を増強することがわかり、Chk1 阻害とＤＮＡ合成阻害の組み合わせが、これら薬剤による細胞死を増加させることが示唆された。
さらに、照射による死滅を増強する Chk1 阻害剤の効果を試験した。Hela 細胞において、化合物12および29は、照射による死滅を２〜３倍増強した。
動物腫瘍モデル
マウスにおける 5-FU による腫瘍死滅を増強する Chk1 阻害剤の効果を試験するため、大腸腫瘍細胞系列を用いる異種移植腫瘍モデルを確立した。 Colo205 および HT29 細胞(ヒト大腸ガン)は、６〜８週齢雌胸腺 Balb/c (nu/nu) マウスにおいて異種移植腫瘍を増殖するのに用いた。マウスは、病原菌のいない層流キャビネットで、無菌のえさと水を与えて自由に飼育した。細胞系列は、10％ FBS、100 U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、および 1.5 mM L-グルタミンを添加した RPMI 1640 培地で、５％ＣＯ２加湿環境において集落を形成するまで増殖させた。単一細胞懸濁液を CMF-PBS で調製し、細胞濃度を 1×10８ 細胞/mL に調整した。マウスは、右脇腹または右足に全部で 1×10７ 細胞(100μL)を移植した。
マウスを無作為に４つの処理群（マウス５匹/群）に分け、腫瘍が 75〜100 mg（通常、接種後７〜11日）に達すれば実験に用いた。腫瘍は、副尺付きノギスを用いて計測し、腫瘍重量は、式：
腫瘍重量 (mg) ＝ 腫瘍長 (mm) × 腫瘍面積 (mm)２ ／ 3.3
を用いて経験的に概算した。処置は、50 mg/kg、100 mg/kg、または 150 mg/kg の 5-FU を 100μL 腹腔内投与することからなった。腫瘍サイズは、実験期間中毎日観察した。
明らかに、前述した本発明の多くの変更および変形は、その趣旨および目的から逸脱することなく実施することができ、従って、添付した請求の範囲に示されるような制限のみが課されるべきである。
本発明のアリールおよびヘテロアリール置換尿素化合物、その製造方法、並びに治療薬としての使用は、医薬品の分野において、ＤＮＡ損傷またはＤＮＡ複製障害に関連する疾病および症状の治療薬とその製造方法として有用である。

Claims (9)

  1. 下記式：
    Figure 0004222833
    ［式中、
    Y'は、Oであり；
    W'は、C1-6アルキル、アリール、N(R7)2、OR7、N3、CN、C(O)R7、C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)2、
    Figure 0004222833
    およびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される
    Figure 0004222833
    であり；
    Z'は、
    Figure 0004222833
    であり：
    ここでQ'は、OR7 であり；
    J'は、CR8であり；
    K'は、CR9であり；
    L'は、CR10であり；
    M'は、CR11であり：
    ここでR7は、独立して水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2R12、１以上のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(R12)2およびSO2R12によって置換されたC1-6アルキル、C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンヘテロアリール、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、C1-3アルキレンSO2アリール、任意に置換されたC1-3アルキレンN(R12)2、OCF3、C1-3アルキレンN(R12)3 +、C3-8ヘテロシクロアルキル、およびCH(C1-3アルキレンN(R12)2)2からなる群より独立して選択され、または２個のR7基は任意に置換された3〜6員脂肪族環を形成するために共に取り込まれ；
    R8、R9およびR10は、水素、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R7)2、OR7、CO2R7、C(O)N(R7)2、C(O)R7、N(R13)C(O)R7、N(R13)C(O)OR7、N(R7)C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンC(O)R7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンOR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンNHC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンSO2NR7、CF3、C1-3アルキレンN(R12)SO2アリール、C1-3アルキレンN(R12)SO2ヘテロアリール、C1-3アルキレンOC1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)C1-3アルキレンヘテロアリール、C1-3アルキレンN(R12)C(O)R7、C1-3アルキレンN(R12)C(O)C1-3アルキレンOR2、C1-3アルキレンN(R12)C(O)アリール、C1-3アルキレンN(R12)C(O)C1-3アルキレンN(R12)2、C1-3アルキレンN(R12)C(O)ヘテロアリール、C1-3アルキレンOR7、およびSR7からなる群よりそれぞれ独立して選択され、R7は、上記に定義される；
    R11は、水素、任意に置換されたC1-6アルキル、およびハロからなる群より選択され；
    R12は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-3アルキレンアリール、およびSO2C1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のR12基は任意に置換された3〜6員環を形成するために共に取り込まれ；
    R13は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアリールからなる群より選択され；
    但し、Q'がOCH3であるとき、R8、R9およびR10の少なくとも１個は水素、CH3、OCH3、およびハロと異なる］
    を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. W'がメチル、CF3、任意に置換されたアリール、N3、ベンジル、C(O)R7、C1-3アルキレンN(R12)2、OR7、N(R7)2、ハロ、および
    Figure 0004222833
    からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換される、請求項１記載の化合物。
  3. Q'がOCH3である、請求項１記載の化合物。
  4. R13が水素である、請求項１記載の化合物。
  5. R 8 が水素、C1-6アルキルまたはハロであり；
    R9およびR10の１つが水素であり、もう１つがCO2R7、C(O)N(R7)2、C(O)R7、N(R13)COR7、N(R13)C(O)OR7、N(R7)C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンC(O)R7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンOR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンNHC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンSO2NR7、C1-3アルキレンOR7、CF3、C1-3アルキレンN(R12)SO2アリール、C1-3アルキレンN(R12)SO2ヘテロアリール、C1-3アルキレンOC1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)C1-3アルキレンヘテロアリール、C1-3アルキレンN(R12)C(O)R7、C1-3アルキレンN(R12)C(O)C1-3アルキレンOR2、C1-3アルキレンN(R12)C(O)アリール、C1-3アルキレンN(R12)C(O)C1-3アルキレンN(R12)2、C1-3アルキレンN(R12)C(O)ヘテロアリール、およびSR7からなる群より選択される置換基である、
    請求項１記載の化合物。
  6. 下記式：
    Figure 0004222833
    ［式中、R27およびR28は、
    Figure 0004222833
    である］
    または下記式：
    Figure 0004222833
    ［式中、R29は、
    Figure 0004222833
    である］
    を有する化合物。
  7. N-(2-ジメチルアミノ-1-フェニルエチル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンザミン；
    N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド；
    N-(3-R-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-[3-(5-メチルピラジン-2-イル)ウレイド]ベンズアミド；
    1-[2-(2-ジメチルアミノエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-ピラジン-2-イル尿素；
    1-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-(5-メチルピラジン-2-イル)-3-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]尿素；
    1-[2-(2-ジメチルアミノ-1-ジメチルアミノメチルエトキシ)-5-メチルフェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(2-(S)-1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(3-(S)-1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(3-(R)-1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-メチル-2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[5-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-[4フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-(2-メトキシ-4-メチルアミノメチルフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；
    1-(4-[[(フラン-3-イルメチル)アミノ]メチル]-2-メトキシフェニル)-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素；および
    1-[2-メトキシ-4-[(4-メトキシベンジルアミノ)メチル]フェニル]-3-(5-メチルピラジン-2-イル)尿素からなる群より選択される化合物。
  8. 下記式：
    Figure 0004222833
    を有する化合物からなる群より選択される化合物。
  9. 下記式：
    Figure 0004222833
    ［式中、
    Y'は、Oであり；
    W'は、C1-6アルキル、アリール、N(R7)2、OR7、N3、CN、C(O)R7、C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)2、
    Figure 0004222833
    およびハロからなる群より選択される１〜４個の置換基によって任意に置換される
    Figure 0004222833
    であり；
    Z'は、
    Figure 0004222833
    からなる群より選択される：
    ここでQ'は、OR7であり；
    J'は、CR8 であり；
    K'は、CR9 であり；
    L'は、CR10 であり；
    M'は、CR11 であり；
    ここでR7は、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキルであり；
    R8、R9およびR10は、水素、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(R7)2、OR7、CO2R7、C(O)N(R7)2、C(O)R7、N(R13)C(O)R7、N(R13)C(O)OR7、N(R7)C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンC(O)R7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンOR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンNHC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3アルキレンSO2NR7、CF3、C1-3アルキレンN(R12)SO2アリール、C1-3アルキレンN(R12)SO2ヘテロアリール、C1-3アルキレンOC1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンN(R12)C1-3アルキレンヘテロアリール、C1-3アルキレンN(R12)C(O)R7、C1-3アルキレンN(R12)C(O)C1-3アルキレンOR2、C1-3アルキレンN(R12)C(O)アリール、C1-3アルキレンN(R12)C(O)C1-3アルキレンN(R12)2、C1-3アルキレンN(R12)C(O)ヘテロアリール、C1-3アルキレンOR7、およびSR7からなる群よりそれぞれ独立して選択され、R7は、上記に定義される；
    R11は、水素、任意に置換されたC1-6アルキル、およびハロからなる群より選択され；
    R12は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-3アルキレンアリール、およびSO2C1-6アルキルからなる群より選択され、または２個のR12基は任意に置換された3〜6員環を形成するために共に取り込まれ；
    R13は、水素である］
    を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
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