JP5136929B2 - 三環式ピラゾール系キナーゼ阻害薬 - Google Patents

三環式ピラゾール系キナーゼ阻害薬 Download PDF

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Description

本発明は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する上で有用な化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物およびその化合物を用いる治療方法に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞タンパク質での特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。それらの基質タンパク質、多くの場合は酵素自体でのそれの翻訳後修飾が、細胞の増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして働く。良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系の不適切な活性化(例:自己免疫障害)、同種移植拒絶反応および移植片対宿主疾患が原因で生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常または過剰なPTK活性が認められている。
KDRおよびTie−2などの内皮細胞特異的受容体PTK類は、血管由来プロセスに介在することから、癌および不適切な血管形成が関与する他の疾患(例:糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫)の進行支持に関与する。
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜横断配列を持たない細胞酵素の集合を代表するものである。現在までのところ、11のサブファミリー(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、AckおよびLIMK)を含む24種類を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが確認されている。現在、非受容体チロシンキナーゼのSrcサブファミリーは、最大数のPTK類からなり、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含む。Srcサブファミリーの酵素は、腫瘍形成および免疫応答と関連付けられている。
従って、チロシンキナーゼの活性を調節して、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害し、異常もしくは不適切な細胞増殖、分化または代謝を制御および調節するのに、有効な小型化合物を決定することは、望ましいことである。特に、血管新生プロセスまたは浮腫、腹水症、滲出、浸出物および巨大分子遊出および基質沈着ならびに関連する障害に至る血管透過性増大の形成に必須であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物を決定することは、有用であると考えられる。
主たる実施形態において本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
Figure 0005136929
式中、
は、CおよびNからなる群から選択され;
は、CH、C=OおよびOからなる群から選択され;
、R、およびRは独立に、水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニルおよび(NRN)カルボニルアルコキシ、および(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
は、非存在であるか、水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニルおよび(NRN)カルボニルアルコキシおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
およびRは独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよび(ZN)アルキルからなる群から選択され;
およびZは独立に、水素、アルキル、ホルミルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
は、ヘテロアリール、C≡CR、(CHNRC(O)NR、(CHNRC(O)OR、(CHNRC(NCN)NR、(CHOC(O)NR、CH=NNRC(O)NR、CH=NORおよびCH=NOCHC(O)NRからなる群から選択され;
nは、1、2、3、4もしくは5であり;
は、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルコキシアルキル、複素環アルキル、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキル、(CHNRC(O)NR、(CHNRC(O)OR、(CHNRC(NCN)NR、(CHOC(O)NRおよびCH=NNRC(O)NRからなる群から選択され;
は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され;
およびRはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
は、水素、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルコキシアルキル、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、(RN)アルキル、(RN)カルボニルアルコキシアルキルおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;または
およびRがそれらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している。
代表的には、RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素である。RおよびRの具体的な置換基の例には、4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルおよび1H−イミダゾール−1−イルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Rは水素であり、Rが存在する場合、それは代表的には水素もしくはフッ素である。Xは代表的にはCであり、Xは代表的にはCHである。
別の実施形態において本発明は、Rがヘテロアリールであり;R、R、R、R、XおよびXが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rがヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがピリジニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が独立に水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rがヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがピリジニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rがヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがピリジニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)NRであり;n、R、R、R、R、X、X、R、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)NRであり;nが1であり;Rが水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルもしくはシクロアルキルであり;Rが水素であり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)NRであり;nが1であり;Rが水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルもしくはシクロアルキルであり;Rが水素であり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)NRであり;nが1であり;Rが水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルもしくはシクロアルキルであり;Rが水素であり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)ORであり;n、R、R、R、R、X、X、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)ORであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)ORであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(O)ORであり;nが1であり;Wが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、(CHNRC(NCN)NRであり;n、R、R、R、R、X、X、R、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(NCN)NRであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(NCN)NRであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHNRC(NCN)NRであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、(CH)OC(O)NRであり;n、R、R、R、R、X、X、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHOC(O)NRであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CHOC(O)NRであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはハロゲンであり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、Rが(CH)OC(O)NRであり;nが1であり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NNRC(O)NRであり;R、R、R、R、X、X、R、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NNRC(O)NRであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NNRC(O)NRであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NNRC(O)NRであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NORであり;R、R、R、R、X、XおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NORであり;Rが水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NORであり;Rが水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NORであり;Rが水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NOCHC(O)NRであり;R、R、R、R、X、X、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NOCHC(O)NRであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NOCHC(O)NRであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがCH=NOCHC(O)NRであり;Rが水素もしくはアルキルであり;Rがアルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、そのアリールが置換されていても良いフェニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;R、R、R、R、X、XおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アリール、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環アルコキシアルキル、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキル、(CHNRC(O)NR、(CHNRC(O)OR、(CHNRC(NCN)NR、(CHOC(O)NRおよびCH=NNRC(O)NRのうちのいずれかであり;n、R、R、R、R、R、R、R、R、X、X、R、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシアルコキシアルキルであり;R、R、R、R、X、X、R、RおよびRが式(I)で定義の通りである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキルであり、そのアルコキシアルコキシアルキルが(2−メトキシエトキシ)メチル、(2−エトキシエトキシ)メチル、(2−イソプロポキシエトキシ)メチル、(2−イソブトキシエトキシ)メチルもしくは(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキルであり、そのアルコキシアルコキシアルキルが(2−メトキシエトキシ)メチル、(2−エトキシエトキシ)メチル、(2−イソプロポキシエトキシ)メチル、(2−イソブトキシエトキシ)メチルもしくは(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキルであり、そのアルコキシアルコキシアルキルが(2−メトキシエトキシ)メチル、(2−エトキシエトキシ)メチル、(2−イソプロポキシエトキシ)メチル、(2−イソブトキシエトキシ)メチルもしくは(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキルであり、そのアルコキシアルコキシアルキルが(2−メトキシエトキシ)メチル、(2−エトキシエトキシ)メチル、(2−イソプロポキシエトキシ)メチル、(2−イソブトキシエトキシ)メチル、(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;およびXがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキルであり、そのアルコキシアルコキシアルキルが(2−メトキシエトキシ)メチル、(2−エトキシエトキシ)メチル、(2−イソプロポキシエトキシ)メチル、(2−イソブトキシエトキシ)メチル、(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキルであり、そのアルコキシアルコキシアルキルが(2−メトキシエトキシ)メチル、(2−エトキシエトキシ)メチル、(2−イソプロポキシエトキシ)メチル、(2−イソブトキシエトキシ)メチル、(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルコキシアルキルであり、そのハロアルコキシアルコキシアルキルが(2−ジフルオロメトキシエトキシ)メチルもしくは(2−トリフルオロメトキシエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルコキシアルキルであり、そのハロアルコキシアルコキシアルキルが(2−ジフルオロメトキシエトキシ)メチルもしくは(2−トリフルオロメトキシエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルコキシアルキルであり、そのハロアルコキシアルコキシアルキルが(2−ジフルオロメトキシエトキシ)メチルもしくは(2−トリフルオロメトキシエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルコキシアルキルであり、そのハロアルコキシアルコキシアルキルが(2−ジフルオロメトキシエトキシ)メチルもしくは(2−トリフルオロメトキシエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルコキシアルキルであり、そのハロアルコキシアルコキシアルキルが(2−ジフルオロメトキシエトキシ)メチルもしくは(2−トリフルオロメトキシエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルコキシアルキルであり、そのハロアルコキシアルコキシアルキルが(2−ジフルオロメトキシエトキシ)メチルもしくは(2−トリフルオロメトキシエトキシ)メチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがシクロアルキルアルコキシアルキルもしくはシクロアルキルオキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがシクロアルキルアルコキシアルキルもしくはシクロアルキルオキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素;でありRが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがシクロアルキルアルコキシアルキルもしくはシクロアルキルオキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがシクロブチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチルもしくはシクロプロピルメトキシメチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがシクロブチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチルもしくはシクロプロピルメトキシメチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがシクロブチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチルもしくはシクロプロピルメトキシメチルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rが(NR)アルキルであり;Rが水素であり;Rがアリールスルホニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rが(NR)アルキルであり;Rが水素であり;Rがアリールスルホニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rが(NR)アルキルであり;Rが水素であり;Rがアリールスルホニルであり;RおよびRのうちの一方がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環もしくは複素環アルキルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rが(NR)アルキルであり;Rが水素であり;Rがアリールスルホニルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rが(NR)アルキルであり;Rが水素であり;Rがアリールスルホニルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rが(NR)アルキルであり;Rが水素であり;Rがアリールスルホニルであり;RおよびRのうちの一方が4−アセチルピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イルメチル、4−ホルミルピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル、5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル、モルホリン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルもしくは1H−イミダゾール−1−イルメチルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方が4−シクロプロピルピペラジン−1−イルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方が4−シクロプロピルピペラジン−1−イルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがハロアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方が4−シクロプロピルピペラジン−1−イルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方が4−シクロプロピルピペラジン−1−イルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方が4−シクロプロピルピペラジン−1−イルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが非存在であり;XがNであり;XがCHである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルキルであり;RおよびRのうちの一方が4−シクロプロピルピペラジン−1−イルであり、RおよびRのうちの他方が水素もしくはフッ素であり;Rが水素であり;Rが水素もしくはフッ素であり;XがCであり;XがOである式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、XがCおよびNからなる群から選択され;XがCHおよびOからなる群から選択され;Rが水素であり;Rがヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニル、(NRN)カルボニルアルコキシおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;Rが水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシおよびハロゲンからなる群から選択され;Rが非存在であるか、水素およびハロゲンからなる群から選択され;RおよびRが独立に水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよび(ZN)アルキルからなる群から選択され;ZおよびZが独立に、水素、アルキル、ホルミル、およびアルキルカルボニルからなる群から選択され;RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキルからなる群から選択され;Rが水素およびアルキルからなる群から選択され;Rがアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、XがCおよびNからなる群から選択され;XがCHおよびOからなる群から選択され;Rが水素であり;Rが水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびハロゲンからなる群から選択され;Rがヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニル、(NRN)カルボニルアルコキシおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;Rが非存在であるか、水素およびハロゲンからなる群から選択され;RおよびRが独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよび(ZN)アルキルからなる群から選択され;ZおよびZが独立に、水素、アルキル、ホルミルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;RがC≡CRであり;Rがアルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキルからなる群から選択され;Rが水素およびアルキルからなる群から選択され;Rがアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される式(I)の化合物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体と組み合わせて式(I)の化合物もしくはそれの治療上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
別の実施形態において本発明は、患者に対して治療上許容される量の式(I)の化合物もしくはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要と認識される患者においてタンパク質キナーゼを阻害する方法に関するものである。
別の実施形態において本発明は、患者に対して治療上許容される量の式(I)の化合物もしくはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要と認識される患者での癌の治療方法に関するものである。
本明細書で使用される場合、下記の用語は、そこに示した意味を有する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、2個の水素の脱離によって形成された少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、tert−ブトキシメトキシ、2−エトキシエトキシ、2−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、tert−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、(2−メトキシエトキシ)メチルおよび2−(2−メトキシエトキシ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、tert−ブトキシメチル、2−エトキシエチル、2−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルコキシの代表例には、3−(メトキシカルボニル)プロポキシ、4−(エトキシカルボニル)ブトキシおよび2−(tert−ブトキシカルボニル)エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニルアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルアルコキシアルキルの代表例には、2−(3−(メトキシカルボニル)プロポキシ)エチル、2−(4−(エトキシカルボニル)ブトキシ)エチルおよび2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)エトキシ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、3−メトキシカルボニルプロピル、4−エトキシカルボニルブチル、および2−tert−ブトキシカルボニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数1〜6個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、1−オキソプロピル、2,2−ジメチル−1−オキソプロピル、1−オキソブチルおよび1−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、2−オキソプロピル、3,3−ジメチル−2−オキソプロピル、3−オキソブチル、および3−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびtert−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキレン」という用語は、炭素原子1〜8個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される2価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−CH−、−CH(CH)−、−C(CH−、−CHCH−、−CHCHCH−、−CHC(CHCH−、−CHCHCHCH−および−CHCH(CH)CH−などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび2−(エチルチオ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数2〜10個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環系であってその縮合環中の1以上の環がフェニル基であるものを指す。二環式縮合環系としては、本明細書で定義のシクロアルケニル基もしくは別のフェニル基に縮合したフェニル基が例示される。三環式縮合環系としては、本明細書で定義のシクロアルキル基もしくは別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が例示される。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、RN−および(RN)カルボニルから選択される0、1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例には、2−フェニルエトキシ、3−ナフト−2−イルプロポキシおよび5−フェニルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシアルキルの代表例には、2−フェニルエトキシメチル、3−ナフト−2−イルプロポキシメチルおよび5−フェニルペンチルオキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。の代表例アリールアルキルには、などがあるが、これらに限定されるものではない。ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、および2−ナフト−2−イルエチル.
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、3−ブロモフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシおよび3,5−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、フェノキシメチル、2−フェノキシエチル、3−ナフト−2−イルオキシプロピルおよび3−ブロモフェノキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールスルフィニル」という用語は、スルフィニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールスルフィニルの代表例には、フェニルスルフィニルおよび2−ナフチルスルフィニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用される「アリールスルフィニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールスルフィニル基を意味する。アリールスルフィニルアルキルの代表例には、2−(フェニルスルフィニル)エチルおよび2−(2−ナフチルスルフィニル)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニルおよび2−ナフチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールスルホニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールスルホニル基を意味する。アリールスルホニルアルキルの代表例には、2−(フェニルスルホニル)エチルおよび2−(2−ナフチルスルホニル)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールチオの代表例には、フェニルチオおよび2−ナフチルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールチオ基を意味する。アリールチオアルキルの代表例には、フェニルチオメチル、2−ナフト−2−イルチオエチルおよび5−フェニルヘキシルチオメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−C(O)−基を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−COH基を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、2−カルボキシエチルおよび3−カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−CN基を意味する。
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、RN−および(RN)カルボニルから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキルアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび4−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキルオキシ基を意味する。
本明細書で使用される「エチレンジオキシ」という用語は、エチレンジオキシ基の酸素原子が5員環を形成する1個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が6員環を形成する2個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している−O(CHO−基を意味する。
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−C(O)H基を意味する。
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、−Cl、−Br、−Iまたは−Fを意味する。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも1個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、2−フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシアルコキシの代表例には、2−(クロロメトキシ)エトキシ、2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ、2−(トリフルオロメトキシ)エトキシおよび2−(ペンタフルオロエトキシ)エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルコキシアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシアルコキシアルキルの代表例には、(2−(クロロメトキシ)エトキシ)メチル、(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)メチル、(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)メチル、(2−(ペンタフルオロエトキシ)エトキシ)メチル、(2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ)メチル、2−(2−(クロロメトキシ)エトキシ)エチル、2−(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)エチル、2−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)エチル、2−(2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ)エチルおよび2−(2−(ペンタフルオロエトキシ)エトキシ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシアルキルの代表例には、(2−(クロロメトキシ)エトキシ)メチル、(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)メチル、(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)メチルおよび(2−(ペンタフルオロエトキシ)エトキシ)メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも1個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2−クロロ−3−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環もしくは芳香族二環式環を意味する。芳香族単環式環は、独立にN、OおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員環である。5員芳香族単環式環は2個の二重結合を有し、6員芳香族単環式環は3個の二重結合を有する。芳香族二環式環は、フェニル基に縮合しているか、または別の芳香族単環式環に縮合している芳香族単環式環からなる。ヘテロアリールに含まれる窒素ヘテロ原子は、酸化されてN−オキサイドとなっていても良いか、または当業者に公知の窒素保護基で保護されていても良い。ヘテロアリール環は、炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムN−オキサイド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノ[2,3−b]チオフェン、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、RN−および(RN)カルボニルから選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、フル−3−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1−(ピリジン−4−イル)エチル、ピリジン−3−イルメチル、6−クロロピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル、(6−(シアノ)ピリジン−3−イル)メチル、(2−(シアノ)ピリジン−4−イル)メチル、(5−(シアノ)ピリジン−2−イル)メチル、(2−(クロロ)ピリジン−4−イル)メチル、ピリミジン−5−イルメチル、2−(ピリミジン−2−イル)プロピル、チエン−2−イルメチル、チエン−3−イルメチル、[1,2,3]トリアゾリルメチルおよび[1,2,4]トリアゾリルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表例には、フル−3−イルカルボニル、1H−イミダゾール−2−イルカルボニル、1H−イミダゾール−4−イルカルボニル、ピリジン−3−イルカルボニル、6−クロロピリジン−3−イルカルボニル、ピリジン−4−イルカルボニル、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)カルボニル、(6−(シアノ)ピリジン−3−イル)カルボニル、(2−(シアノ)ピリジン−4−イル)カルボニル、(5−(シアノ)ピリジン−2−イル)カルボニル、(2−(クロロ)ピリジン−4−イル)カルボニル、ピリミジン−5−イルカルボニル、ピリミジン−2−イルカルボニル、チエン−2−イルカルボニルおよびチエン−3−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表例には、フル−3−イルオキシ、1H−イミダゾール−2−イルオキシ、1H−イミダゾール−4−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、6−クロロピリジン−3−イルオキシ、ピリジン−4−イルオキシ、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ、(6−(シアノ)ピリジン−3−イル)オキシ、(2−(シアノ)ピリジン−4−イル)オキシ、(5−(シアノ)ピリジン−2−イル)オキシ、(2−(クロロ)ピリジン−4−イル)オキシ、ピリミジン−5−イルオキシ、ピリミジン−2−イルオキシ、チエン−2−イルオキシおよびチエン−3−イルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールオキシ基を意味する。ヘテロアリールオキシアルキルの代表例には、ピリジン−3−イルオキシメチルおよび2−キノリン−3−イルオキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、少なくとも1個の原子が酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される環状、非芳香族、飽和もしくは部分不飽和3員、4員、5員、6員もしくは7員環を意味する。「複素環」という用語は、1個の複素環がフェニル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基もしくは別の複素環に集合した二環系も含む。二環系は、2個の隣接しない原子(その隣接しない原子は両方とも炭素であるか、炭素原子1個および窒素原子1個であるか、両方とも窒素原子である。)が1〜8個の炭素原子のアルキレンによって連結されている複素環も含む。本発明の複素環は、基中のいずれか置換可能な炭素もしくは窒素原子を介して親分子基に結合している。の代表例複素環には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアゼピニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)およびチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、RN−および(RN)カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環アルコキシの代表例には、2−ピリジン−3−イルエトキシ、3−キノリン−3−イルプロポキシ、および5−ピリジン−4−イルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環アルコキシ基を意味する。複素環アルコキシアルキルの代表例には、2−(2−ピリジン−3−イルエトキシ)エチル、2−(3−キノリン−3−イルプロポキシ)エチルおよび2−(5−ピリジン−4−イルペンチルオキシ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−3−イルメチルおよび2−ピリミジン−2−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を意味する。複素環カルボニルの代表例には、ピリジン−3−イルカルボニルおよびキノリン−3−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環カルボニルを意味する。複素環カルボニルアルキルの代表例には、ピリジン−3−イルカルボニルメチルおよびキノリン−3−イルカルボニルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環カルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環カルボニル基を意味する。複素環カルボニルオキシの代表例には、ピリジン−3−イルカルボニルオキシおよびキノリン−3−イルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環カルボニルオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環カルボニルオキシ基を意味する。複素環カルボニルオキシアルキルの代表例には、2−(ピリジン−3−イルカルボニルオキシ)エチルおよび2−(キノリン−3−イルカルボニルオキシ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環カルボニル基を意味する。複素環カルボニルアルキルの代表例には、2−(ピリジン−3−イルカルボニル)エチルおよび2−(キノリン−3−イルカルボニル)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環オキシの代表例には、ピリジン−3−イルオキシおよびキノリン−3−イルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環オキシ基を意味する。複素環オキシアルキルの代表例には、ピリジン−3−イルオキシメチルおよび2−キノリン−3−イルオキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−OH基を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも1個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシペンチルおよび2−エチル−4−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−SH基を意味する。
本明細書で使用される「メチレンジオキシ」という用語は、メチレンジオキシの酸素原子が2個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している−OCHO−基を意味する。
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ホルミル、フェニルスルホニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、tert−ブチルアセチル、トリフルオロアセチル、およびトリフェニルメチル(トリチル)である。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−NO基を意味する。
本明細書で使用される「RN−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂している2つの基RおよびRを意味する。RおよびRはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニルもしくはホルミルである。RN−の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のRN−基を意味する。(RN)アルコキシの代表例には、2−アミノエトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシおよび2−(エチルメチルアミノ)エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のRN−基を意味する。(RN)アルキルの代表例には、2−アミノエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピルおよび2−(エチルメチルアミノ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のRN−基を意味する。(RN)カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニルおよび(エチルメチルアミノ)カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)カルボニルアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の(RN)カルボニル基を意味する。(RN)カルボニルアルコキシの代表例には、2−(アミノカルボニル)エトキシ、2−(メチルアミノカルボニル)エトキシ、2−(ジメチルアミノカルボニル)エトキシおよび2−(エチルメチルアミノカルボニル)エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)カルボニルアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の(RN)カルボニルアルコキシ基を意味する。(RN)カルボニルアルコキシアルキルの代表例には、2−(2−(アミノカルボニル)エトキシ)エトキシ、2−2−(メチルアミノカルボニル)エトキシ)エチル、2−(2−(ジメチルアミノカルボニル)エトキシ)エチルおよび2−(2−(エチルメチルアミノカルボニル)エトキシ)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の(RN)カルボニル基を意味する。(RN)カルボニルアルキルの代表例には、2−(アミノカルボニル)エチル、2−(メチルアミノカルボニル)エチル、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチルおよび2−(エチルメチルアミノカルボニル)エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「RN−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂している2つの基RおよびRを意味する。Rは、水素およびアルキルからなる群から選択される。Rは、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される。RN−の代表例には、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノおよびフル−2−イルカルボニルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「(RN)アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のRN−基を意味する。(RN)アルキルの代表例には、(メチルスルホニルアミノ)メチル、フェニルスルホニルアミノメチルおよびフル−2−イルカルボニルアミノメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、=O部分を意味する。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−S(O)−基を意味する。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−SO−基を意味する。
本発明の化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、水または油に溶解性または分散性であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく疾患の治療に好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物の塩または両性イオン型を表す。その塩は、前記化合物の最終単離および精製時に、あるいはRN−またはRN−基と好適な酸を反応させることで別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがある。さらに、本発明の化合物におけるRN−またはRN−基基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで4級化することができる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
本発明の化合物は、治療上許容されるプロドラッグとして存在することもできる。「治療上許容されるプロドラッグ」という用語は、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触させての使用に好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオン型を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、イン・ビボで急速に変換されて式(I)の親化合物になる化合物を指す。
治療で使用する場合、治療上有効量の式(I)の化合物ならびにそれの治療上許容される塩を原体の化学物質として投与することが可能な場合、有効成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明はさらに、治療上有効量の式(I)の化合物またはそれの治療上許容される塩ならびに1以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物およびそれの治療上許容される塩は、前述の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であって、投与を受ける対象者に対して有害性がないという意味で許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、医薬製剤の製造方法において、式(I)の化合物またはそれの治療上許容される塩を1以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する段階を有する方法も提供される。
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。そのような単位は、治療対象の状態、状態の重度、投与時刻、投与経路、用いられる化合物の排泄速度、治療期間ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)の化合物を含むことができるか、あるいは医薬製剤は用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。好ましい単位製剤は、本明細書において前記で引用した1日用量もしくは部分用量またはそれの適切な分数の有効成分を含む製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
医薬製剤は、適切な経路、例えば経口(口腔または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔、舌下または経皮を含む)、経膣または非経口(皮下、筋肉、静脈または皮内を含む)経路によって投与するよう作製することができる。そのような製剤は、製薬業界で公知の方法によって、例えば有効成分を担体または賦形剤と合わせることで製造することができる。
経口投与用に作られた医薬製剤は、カプセルまたは錠剤などの個別の単位として;粉剤または粒剤として;水系または非水系液体中の液剤または懸濁液として;食用発泡体またはホイップとして;または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供することができる。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分をエタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な微細粒径まで粉砕し、例えば澱粉またはマニトールとしての食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混和することで製造される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることができる。 カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、成形ゼラチン鞘に充填することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を粉末混合物に加えてから、充填操作を行うことができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルを摂取した際の医薬の利用能を高めることもできる。
さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類(wasces)などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト(betonite)、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。錠剤は例えば、粉末混合物を準備し、造粒またはスラギングを行い、潤滑剤および崩壊剤を加え、打錠することで製剤される。粉末混合物は、好適な粉砕を行った化合物を、上記のような希釈剤または塩基と、そして適宜にカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲル化剤(gelating)またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、4級塩などの再吸収促進剤および/またはベントナイト、カオリンおよびリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することで調製する。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース性もしくはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に押して通すことで造粒することができる。造粒に代わる方法として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、それによって破壊されて顆粒となった不完全に形成されたスラグを得る。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって、その顆粒を潤滑して、打錠ダイスへの粘着を防止することができる。潤滑した混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と混合し、造粒段階またはスラッジング段階を経ずに直接圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびロウの磨きコーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。それらのコーティングに染料を加えて、異なる単位製剤を識別するようにすることができる。
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口液を単位製剤で製造して、ある量が所定量の化合物を含有するようにすることができる。シロップは化合物を好適に香味を施した水溶液に溶解させることで製造することができ、エリキシル剤は無毒性の媒体を用いて製造される。エトキシ化イソステアリン酸アルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味付与剤または天然甘味料もしくはサッカリンその他の人工甘味料なども加えることができる。
適切であれば、経口投与用の単位製剤をマイクロカプセル化することができる。例えばコーティングまたは粒子状材料のポリマー、ロウなどへの包埋によってその製剤を製造して、持続放出または徐放を行うこともできる。 式(I)の化合物およびそれの治療上許容される塩は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
式(I)の化合物およびそれの治療上許容される塩は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによっても送達することができる。その化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパリトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに前記化合物は、薬剤の徐放を行う上で有用なある種の生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類の架橋もしくは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
経皮投与用の医薬製剤は、長期間にわたって被投与者の表皮と密に接触する状態に保つための個別の貼付剤として提供することができる。例えば、有効成分を、文献(Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986))に記載のようなイオン導入によって貼付剤から送達することができる。
局所投与用の医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。
眼球その他の外部組織(例えば、口および皮膚)の治療では、製剤は好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして投与される。軟膏で製剤する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏基材とともに用いることができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基材または油中水型基材を用いてクリームに製剤することができる。
眼球への局所投与用の医薬製剤には、好適な担体、特に水系溶媒に有効成分を溶解または懸濁させた点眼剤などがある。
口中での局所投与用の医薬製剤には、ロゼンジ剤、パステル剤およびうがい液などがある。
直腸投与用の医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。
担体が固体である経鼻投与用の医薬製剤には、粒径が例えば20〜500ミクロンの範囲にある粗粉末を含み、それは嗅ぐ形で投与される。すなわち鼻に近づけて保持された粉末容器から鼻道を通って急速に吸入することで投与される。鼻噴霧剤または鼻滴剤として投与する場合、担体が液体である好適な製剤には、有効成分の水系または油系の溶液が含まれる。
吸入による投与用の医薬製剤には微粒子ダストまたはミストが含まれ、それは各種の計量式の用量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは通気装置によって発生させることができる。
膣投与用の医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧剤製剤として提供することができる。
非経口投与用の医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張とする等張剤(soutes)を含んでいても良い水系および非水系無菌注射溶液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系無菌懸濁液などがある。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単一用量または複数用量の容器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるだけで良いフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。無菌の粉剤、粒剤および錠剤から、即時注射溶液および懸濁液を調製することができる。
理解すべき点として、特に前述した成分以外に、製剤は、対象とする製剤の種類を考慮して当業界で従来使われている他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に好適なものは香味剤を含むことができる。
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびそれの重度、製剤の性質および投与経路などの多くの要素によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量に委ねられる。しかしながら、例えば大腸癌もしくは乳癌などの腫瘍性増殖タンパク質キナーゼ介在状態の治療での式(I)の化合物の有効量は、0.1〜100mg/kg被投与者体重(哺乳動物)/日の範囲であり、より普通には1〜10mg/kg/日の範囲である。
本発明の化合物およびそれの治療上許容される塩は、単独で用いることができるか、あるいは本明細書で言及される状態の治療用の他の治療剤との併用で用いることができる。特に、抗癌療法では、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤との併用が想到され、さらには外科療法および放射線療法との併用もある。従って、本発明による併用療法は、少なくとも1種類の式(I)の化合物またはそれの治療上許容される塩の投与および少なくとも1種類の他の癌治療法の使用を含むものである。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも1種類の他の医薬活性薬剤、好ましくは抗新生物剤の投与を含む。式(I)の化合物および他の医薬活性薬剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、それは同時またはいずれかの順序で順次行うことができる。式(I)の化合物および他の医薬活性薬剤の量ならびに相対的な投与のタイミングを選択して、所望の併用療法効果を得るようにする。
式(I)の化合物またはそれの治療上許容される塩ならびに少なくとも1種類の別の癌治療法を、同時に組み合わせて、あるいはそのような他の抗癌療法との治療上適切な組合せで順次にて用いることができる。ある実施形態では、他の抗癌療法は、少なくとも1種類の抗新生物剤の投与を含む少なくとも1種類の別の化学療法である。式(I)の化合物またはそれの治療上許容される塩と他の抗新生物剤との併用での投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物または(2)それぞれが1種類の化合物を含む別個の医薬組成物での同時投与によって、本発明による併用とすることができる。あるいはその組合せは、一方の抗新生物剤を最初に投与し、他方を次に投与するか、あるいはその逆で順次別個に投与することができる。そのような順次投与は、時間的に近くても、時間的に離れていても良い。
抗新生物剤は、細胞周期特異的な形での抗新生物効果を含むことができ、すなわち相特異的であって、細胞周期の特定の相で作用することができるか、あるいはDNAに結合して、非細胞周期特異的に作用することができ、すなわち非細胞周期特異的であって、他の機構によって作用することができる。
式(I)の化合物および塩との併用で有用な抗新生物剤には、
(1)パクリタキセルおよびそれの類縁体であるドセタキセルなどのジテルペノイド類;ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類;エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類;5−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジンなどのフルオロピリミジン類;アロプリノール、フルズラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗剤;ならびに9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、CPT−11および7−(−4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの各種光学形などのカンプトテシン類など(これらの限定されるものではない)の細胞周期特異的抗新生物剤;
(2)メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンなどのアルキル化剤;ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクッタイノマイシン(dacttainomycin)およびミトラマイシンなどの抗腫瘍抗生物質;およびシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金配位錯体など(これらに限定されるものではない)の細胞傷害性化学療法剤;ならびに
(3)タモキシフェン(tomixefen)、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤;酢酸メガストールなどのプロゲステロゲン類;アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン剤;酢酸ゴセレリンおよびルプロリド(luprolide)などのLHRH作働薬および拮抗薬;フィナステリドなどのテストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬;マリマスタットなどの金属プロテイナーゼ阻害薬;抗プロゲストゲン類;ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能阻害薬;肝細胞成長因子の機能の阻害薬などの成長因子機能阻害薬;erb−B2、erb−B4、表皮成長因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、血管内皮成長因子受容体(VEGFRおよびTIE−2(本発明で記載のVEGFRおよびTIE−2阻害薬以外)ならびにCDK2の阻害薬およびCDK4阻害薬などの他のチロシンキナーゼ阻害薬など(これらに限定されるものではない)の他の化学療法剤などがある。
生理活性の測定
タンパク質キナーゼ阻害での本発明の化合物のイン・ビトロ効力を、下記の手順で求めた。
化合物の効力は、対照と比較して、合成ペプチドなどの外生基質のリン酸化が抑制される量により求めることができる(Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539)。
バキュロウィルス系を用いるKDRチロシンキナーゼ産生
ヒトKDR細胞内ドメイン(aa789〜1354)のためのコード配列を、HUVEC細胞から単離されたcDNAを使用してPCRによって生じさせた。ポリ−His6配列を、このタンパク質のN−末端に導入した。この断片を、Xba1およびNot1部位で、トランスフェクションベクターpVL1393内でクローニングした。組換えバキュロウィルス(BV)を、バキュロゴールドトランスフェクション(BaculoGold Transfection)試薬(PharMingen)を用いて、同時トランスフェクションにより生じさせた。組換えBVを、プラーク精製し、ウェスタン分析により検査した。タンパク質産生のために、SF−9細胞を、SF−900−II培地中、2×10/mLで増殖させ、0.5プラーク形成単位/細胞で感染させた。細胞を、感染後48時間で回収した。
KDRの精製
トリトンX−100溶解緩衝液(20mMトリス(pH8.0)、137mM NaCl、10%グリセリン、1%トリトンX−100、1mM PMSF、10μg/mLアプロチニン、1μg/mLロイペプチン)50mLを、細胞培養液1リットルからの細胞ペレットに添加することにより、(His)KDR(aa789〜1354)を発現するSF−9細胞を溶解した。溶解産物を、ソルバル(Sorval)SS−34ローターで、30分間、4℃で19000rpmにて遠心分離した。細胞溶解産物を、50mM HEPES(pH7.5)、0.3M NaClで平衡とした5mL NiClキレートセファロースカラムに加えた。0.25Mイミダゾールを含有する同じ緩衝液を使用して、KDRを溶離した。SDS−PAGEおよびキナーゼ活性を測定するELISAアッセイ(下記)を使用して、カラム画分を分析した。精製されたKDRを、25mM HEPES(pH7.5)、25mM NaCl、5mM DTT緩衝液中に入れ替え、−80℃で保存した。
ヒトTie−2キナーゼの産生および精製
ヒトTie−2細胞内ドメイン(aa775〜1124)のためのコード配列を、テンプレートとしてヒト胎盤から単離されたcDNAを使用して、PCRによって生じさせた。ポリ−His配列をN末端に導入し、この構築物をXba1およびNot1部位で、トランスフェクションベクターpVL1939内でクローニングした。組換えバキュロウィルス(BV)を、バキュロゴールドトランスフェクション試薬(PharMingen)を使用して、同時トランスフェクションにより生じさせた。組換えBVをプラーク精製し、ウェスタン分析により検査した。タンパク質産生のために、SF−9昆虫細胞をSF−900−II培地中で2×10/mLにて増殖させ、0.5のMOIで感染させた。スクリーニングで使用されるHis標識キナーゼ の精製は、KDRについて記載の場合と同様であった。
ヒトFlt−1チロシンキナーゼの産生および精製
バキュロウィルス発現ベクターpVL1393(PharMingen, Log Angeles, CA)を使用した。ポリ−Hisをコードするヌクレオチド配列を、ヒトFlt−1の全細胞内キナーゼドメイン(アミノ酸786〜1338)をコードするヌクレオチド領域に5′で配置した。HUVEC細胞から単離されたcDNAライブラリを使用して、PCRによってキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列を生じさせた。ヒスチジン残基により、KDRおよびZAP70と同様の方法で、タンパク質をアフィニティー精製することができた。SF−9昆虫細胞を0.5多重度で感染させ、感染の48時間後に回収した。
EGFRチロシンキナーゼの入手源
EGFRは、シグマ(Sigma)から購入し(500単位/50μL)、EGFリガンドは、オンコジーン・リサーチ。プロダクツ/カルバイオケム(Oncogene Research Products/Calbiochem)から得た。
タンパク質キナーゼの入手源
Lck、Fyn、Src、Blk、CskおよびLynならびにそれらの切断型は、市販されているか(例えば、アップステート・バイオテクノロジー社(Upstate Biotechnology Inc.)およびサンタ・クルツ・バイオテクノロジー社(Santa Cruz Biotechnology Inc.)、または従来法を用いて公知の天然もしくは組換え入手源から精製することができる。
均質時間分解蛍光(HTRF)イン・ビトロキナーゼアッセイ
(Mathis, G., HTRF (R) Technology. J Biomol Screen, 1999.4 (6): p. 309-314; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major and Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333-342.):
例えば、精製酵素を、4μM N−ビオチン処理基質(例:ポリ(Glu4Tyr))および反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.1、10mM MgCl、2mM MnCl、0.1%BSAおよび1mM DTT、最終容量40μL)中の各種濃度の阻害薬と混合した。黒色96ウェルプレート(パッカード(Packard))でATP(最終濃度1mM)を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で30〜60分間インキュベーション後、緩衝EDTA溶液(大体の最終濃度:30mM EDTA、0.1%BSA、0.1%TritonX−100および0.24M KF)を加えることで反応を停止し、顕色剤溶液(0.084ng/ウェルのストレプトアビジン−XL−665(Cis-Bio)および6.5ng/ウェルの抗ホスホチロシンmAbPT66−Kユーロピウム・クリプテートを与えるため)を反応混合物に加えた。反応停止した反応液を室温で3時間放置し、620nmおよび665nmで同時に時間分解蛍光検出器(ディスカバリー(Discovery)、パッカード)で読み取りを行った。励起には、337nm窒素レーザを用いた。620nmと665nmのシグナル間の比を用いて、本発明の化合物のIC50値を求めた。本発明の化合物は、約50000nm〜約1nMのIC50でKDRを阻害した。本発明の好ましい化合物は、約200nM〜約1nMのIC50でKDRを阻害した。
各種酵素についてのより具体的なデータを、下記の表に示してある。
Figure 0005136929
基質
bio−FGFRペプチドとは、ビオチン−(6−アミノヘキサン酸)−FGFRペプチドを意味し、そのFGFRペプチドについては、アラニンアミドをカルボキシ末端に付加させた以外はソンヤンらの報告(Z. Songyang et. al., Nature, 373: 536-539 (1995))に記載されている。
bio−LCKペプチドとは、ビオチン−(6−アミノヘキサン酸)−Lckペプチドを意味し、そのLckペプチドについては、グリシン−アラニンをアミノ末端に付加させ、+2位でアラニンに代えてバリンとし、アラニンを切断した以外は、ソンヤンらの報告(Z. Songyang et. al., Nature, 373: 536-539 (1995))に記載されている。
ウェル1個に、合計で40μLの試薬を入れる。
本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害されるタンパク質チロシンキナーゼであって、本明細書で言及されていないものを含めて確認されているものおよびまだ未確認のものの両方が関与する疾患の治療において治療上の用途を有する。
細胞受容体PTKアッセイ
KDR/VEGFR2に対する本発明の各種化合物の活性および効果レベルを求めるために、次の細胞アッセイを使用した。特異的リガンド刺激を使用する同様の受容体PTKアッセイを、当技術分野で公知の技術を使用する他のチロシンキナーゼについてと同じ流れに従って設計することができる。
KDR細胞アッセイ
化合物がKDRリン酸化を阻害する能力を、下記に説明するプロトコールに従ってELISAによって測定した。
第1日プロトコール
KDRトランスフェクション3T3(マウス胎仔)細胞を、96ウェル組織培養プレートに細胞20000個/ウェルで加えた。プレートにカバーを施し、5%COの入った37℃加湿インキュベータに終夜入れて、細胞を付着させた。コーティング溶液を調製した。500μL/バイアルのPBSを抗KDR抗体のバイアル2本に加え、次に可溶化抗KDR抗体1mLを重炭酸塩緩衝液29.0mLに加えた。コーティング溶液を、全てのウェルに150μL/ウェルで加え(最終量抗KDR=1μg/ウェル)、4℃で終夜放置した。
第2日プロトコール
ブロッキング溶液(乾燥ミルク2.1g+PBS 42mL=5%ミルクのPBS溶液)を攪拌プレートに30分間乗せた。アッセイプレートをPBSTで2回洗浄し、200μL/ウェルのブロッキング溶液を全てのウェルに加えた。アッセイプレートをプレート封止材で覆い、細胞溶解物を移す直前まで37℃マイクロプレートチャンバに入れた。化合物原液を解凍し、DMSO中で5mM原液として調製した。希釈培地(DM、1%DMSOのDMEM溶液)および化合物を、濃度応答分析用に1/2対数増加によって希釈した。コンディショニングした培地を組織培養プレートから取り除き、プレートを乾式でブロットした。標準DM溶液、化合物のDM溶液またはDM(高対照、陰性対照および参照ウェル用)を組織培養プレートに25μL/ウェルで加えた。組織培養プレートの各ペアを、同じ化合物、溶液および配置で作り、後に組み合わせる。組織培養プレートにカバーを施し、37℃マイクロプレートチャンバに20分間置いた。
VEGF溶液を調製した。VEGF原液110μL+DM10.89mL=100ng/mL VEGF。VEGF溶液もしくはDM(基準ウェル用)を組織培養プレートに25μL/ウェルで加えた。組織培養プレートにカバーを施し、37℃マイクロプレートチャンバに10分間置いた。RIPA緩衝液を調製し(NaVO原液240μL+PIC原液240μL+NaF原液24μL+RIPA基剤23.496mL)、組織培養プレートに50μL/ウェルで加えた。組織培養プレートにカバーを施し、ラブライン(Labline)プレート振盪器に10分間乗せた(速度約5)。アッセイプレートをPBSTで2回洗浄した。組織培養プレートの各ペアの一致するウェルからの細胞溶解物を組み合わせて=200μL/ウェルとし、ピペットで上下動させることで混合した。
細胞溶解物を、同じ配置を用いて170μL/ウェルでアッセイプレートに移した。アッセイプレートをプレート封止材で覆い、ラブラインプレート振盪器に2時間乗せた(速度約5)。アッセイプレートをPBSTで5回洗浄した。ビオチン抗体溶液を調製し(ビオチン抗体原液16μL+PBST32mL=2000倍希釈液)、アッセイプレートに150μL/ウェルで加えた。アッセイプレートをプレート封止材で覆い、ラブラインプレート振盪器に90分間乗せた。アッセイプレートをPBSTで5回洗浄した。ストレプトアビジン−HRP溶液を調製し(ストレプトアビジン−HRP原液16μL+PBST32mL=2000倍希釈液)、アッセイプレートに150μL/ウェルで加えた。アッセイプレートをプレート封止材で覆い、ラブラインプレート振盪器に60分間乗せた。アッセイプレートをPBSTで5回洗浄した。アッセイプレートに基質を100μL/ウェルで加えた。アッセイプレートを成長させながら、各プレートを、高対照ウェルでのシグナルが約0.6ODとなり、陰性対照でのシグナルが約0.1〜0.15ODとなるまで、650nmに設定されたモレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックス(Molecular Devices Spectramax)でモニタリングした。アッセイプレートに、停止溶液を100μL/ウェルで加えた。プレートを、450nmに設定されたモレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックスで読み取った。
同一プレートの高対照ウェルをKDRリン酸化の0%として用い、基準標準ウェルを100%阻害として用いて、データをアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)によって計算した。濃度応答データの非線形回帰解析によってIC50値を計算した。
試薬および材料
試薬はいずれも試薬級またはそれ以上のものであり、別段の断りがない限り市販されている。
96ウェル組織細胞プレート:平底組織培地処理済み、コスター(Costar)3599。
PBS:1倍リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4、塩化カルシウムを含まず、塩化マグネシウムを含まないもの;インビトロゲン/ギブコ(Invitrogen/Gibco)10010ロット1187052+1201198。
抗KDR抗体:抗ヒトVEGFR2(KDR)抗体、R&Dシステムズ(R&D Systems)AF357ロットCUE02405A、2.630mg/mLで5mg/バイアル;38μLずつに小分け;−30℃で保存。
重炭酸塩緩衝液:BupH炭酸塩−重炭酸塩緩衝液パック1袋(ピアス(Pierce)28382ロットDH58189B)+500mLnHO、室温で保存。
96ウェルアッセイプレート:EIA/RIAイージーウォッシュ(Easywash)プレート、高結合;コスター3369。
乾燥ミルク:バイオラッド(Biorad)から購入。
PBST:Tween 1mL+PBS 1リットル=1%TweenのPBS溶液、室温で保存。
Tween:Tween20、シグマ(Sigma)P−1379ロット033K0711。
DMEM11965:ダルベッコの調整イーグル培地、高グルコース、L−グルタミン含有、ピロキシジン塩酸塩含有、ピルビン酸ナトリウムを含有しない;インビトロゲン/ギブコ11965ロット1212380。
VEGF原液:PBS/BSA(PBS+0.1%BSA、ケイス・グレイサー(Keith Glaser)が調製し、室温で保存、カタログ番号およびロット番号は不明)1mLを、VEGF 1瓶(組換えヒトVEGF、R&Dシステムズ293−VEロットII16311、10μg/バイアル)=10μg/mL;55μLずつに小分け;−80℃で保存)に加えた。
NaVO原液:12.19mg/mLメタバナジウム酸ナトリウム(シグマS−6383ロット092KO853、式量121.9)のnHO溶液=100mM、37℃で加熱して溶解させ、次に120μLずつに小分けし;−20℃で保管;最終濃度1mM RIPA緩衝液溶液。
PIC原液:プロテアーゼ阻害薬カクテル(シグマP−8340ロット044K4106);120μLずつに小分け;−20℃で保存;最終希釈液100倍RIPA緩衝液溶液。
NaF原液:41.99mg/mLフッ化ナトリウム(シグマS−7920ロット070K0120、式量41.99)のnHO溶液=1M、12μLずつに小分け;−20℃で保存;最終濃度1mMのRIPA緩衝液溶液。
RIPA基剤:下記の成分を含むnHO溶液で最終容量500mLとして調製、pH7.4;4℃で保存。
トリズマ(Trizma)塩酸塩3.94g(シグマT−3253ロット108H5406、式量157.6)=50mM;
イゲパル(Igepal)CA−630 5.0mL(シグマ1−3021ロット122K0040)=1%;
デオキシコリン酸ナトリウム塩1.25g(シグマD−6750ロット44F−0504、式量414.5)=0.25%;
NaCl 4. 383g(フィッシャー(Fisher)S271−3ロット005493、式量58.44)=150mM;
EDTA 226.1mg(シグマE−5391ロット33H0478、式量452.2)=1mM。
ビオチン抗体原液:抗ホスホチロシン、ビオチン−複合体、マウスモノクローナルIgG2bK、クローン4G10;アップステート・バイオテクノロジー(Upstate Biotechnology)16−103ロット23957。
ストレプトアビジン−HRP原液:ストレプトアビジン、西洋わさびペルオキシダーゼ複合体;アップステート・バイオテクノロジー18−152ロット26275、瓶の開封2004年7月1日。
基質:強化K−ブルー(K-blue)基質(TMB)、ネオゲン(Neogen)308177ロット040405。
停止溶液:リン酸14.5mL(シグマP−5811ロット051K3451、式量98.00、17.245M)+HO 235.5mL=1M;室温で保存。
イン・ビボ子宮水腫モデル
このアッセイにより、エストロゲン刺激後の初めの数時間で生じる、マウスの子宮重量の急性増加を阻害する化合物の能力を測定する。子宮重量増加のこの初期発症は、子宮血管系の透過性が上昇することで生じる水腫によることが知られている。クリナン−ボーブら(Cullinan-Bove and Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837)は、エストロゲン刺激された子宮水腫と子宮内でのVEGFmRNAの発現の上昇との密接な時間的関係を証明している。エストロゲン刺激後の子宮重量の急性上昇を著しく低下させる、VEGFに対して中和性のモノクローナル抗体を使用することにより、これらの結果が確認されている(WO97/42187号)。したがって、VEGF信号伝達そして関連する高透過性および水腫のイン・ビボ阻害に関するモデルとして、この系を使用することができる。
原料:
ホルモンは全て、シグマ社(Sigma, St. Louis, MO)またはカル・バイオケム社(Cal Biochem, La Jolla, CA)から凍結乾燥粉末として購入することができ、供給者の指示に従って調製する。媒体成分(DMSO、クレマホル(Cremaphor)EL)は、シグマ社(Sigma, St. Louis, MO)から購入することができる。マウス(Balb/c、8〜12週齢)は、タコニック社(Taconic, Germantown, NY)から購入することができ、協会の動物ケア・使用委員会ガイドライン(Animal Care and Use Committee Guideline)に従い、病原体のない動物用施設で飼育する。
方法:
第1日:Balb/cマウスに、妊馬血清ゴナドトロピン(PMSG)12.5単位の腹腔内(i.p.)注射を施す。
第3日:マウスに、ヒトコリオゴナドトロピン(hCG)15単位を腹腔内投与する。
第4日:マウスを無作為化し、5〜10匹の群に分ける。溶解度および媒体に応じて腹腔内投与、静脈投与または経口投与にて、1〜100mg/kgの範囲の用量で被験化合物を投与する。媒体対照群には、媒体のみを与え、2つの群は未処理のままとする。
30分後、実験群、媒体群および未処理群の一方に、17−エストラジオールの腹腔内注射(500mg/kg)を行う。2〜3時間後、CO吸入によって動物を屠殺する。正中線切開の後に、各子宮を分離し、子宮頚部の真下で、かつ子宮と卵管との接合部の所で切開することによって摘出した。秤量前に子宮の完全性を損なうことのないように注意しつつ、脂肪および結合組織を除去してから秤量した(湿重量)。水を満たした1リットルのガラス瓶を用いて、濾紙2枚の間で加圧することで、子宮を吸い取って流体を除去する。ブロッティング後に子宮を秤量する(ブロット重量)。湿重量とブロット重量の間の差を、子宮の流体含有量とする。処理群の平均流体含有量を、未処理群または媒体処理群と比較する。スチュデント検定により、有意差を求める。非刺激対照群を用いて、エストラジオール応答をモニタリングする。
血管新生受容体チロシンキナーゼの阻害剤である本発明のある種の化合物は、新生血管化のマトリゲル(Matrigel)移植モデルでも活性であることも示すことができる。マトリゲル新生血管化モデルには、腫瘍細胞を産生する血管新生前因子の存在によって誘発される皮下移植された細胞外基質の明らかなマーブル(marble)内での新たな血管の形成が関与する(例えば、Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249 (1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6参照)。モデルを好ましくは、3〜4日間にわたって実験し、エンドポイントには、新生血管化の肉眼による視覚/画像評価、顕微鏡による微細血管密度測定および、阻害剤で処理されなかった動物から移植対対照を除いた後でのヘモグロビン定量(ドラブキン法)などがある。この方法では、別法として刺激物質としてbFGFまたはHGFを使用することができる。
本発明の化合物は、免疫系の良性および新生物増殖性の疾患および障害などのタンパク質キナーゼ介在状態の治療において用いることができる。そのような疾患には、関節リウマチ、甲状腺炎、I型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症および全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患;乾癬、臓器移植拒絶(例:腎臓拒絶、移植片対宿主疾患)、良性および新生物増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌ならびに造血性悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)などのヒトの癌、神経膠芽細胞腫、幼児性血管腫および不適切な血管形成が関与する疾患(例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫)などがある。そのような阻害薬は、VEGFが介在する浮腫、腹水症、体腔液および滲出液が関与する障害の治療に有用となり得るものであり、それには例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群(ARDS)などがある。さらに本発明の化合物は、特に血栓塞栓性疾患患者での肺高血圧の治療において有用となり得る(J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001,122 (1), 65-73)。
合成方法
下記の図式および実施例の説明で使用した略称は、Ts:トルエンスルホニル;THF:テトラヒドロフラン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;Ms:メタンスルホニル;DPPA:ジフェニルホスホリルアジド;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;PPh:トリフェニルホスフィン;およびdba:ジベンジリデンアセトンである。
本発明の化合物を製造することができる方法を説明する下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。原料は、商業的入手先から得ることができるか、あるいは当業者には公知の確立された文献法によって製造することができる。
反応は、使用される試薬および材料に適切で、行われる変換に好適な溶媒中で行う。分子上に存在する官能基は提案されている変換と適合するものでなければならないことは、有機合成の当業者には明らかであろう。それには場合によって、合成段階の順序を変えたり、あるいはある特定の方法構成を別のものより優先して選択して本発明の所望の化合物を得るという判断が必要なことがある。
この分野での合成経路の計画における別の主要な考慮事項は、本発明で記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることも明らかであろう。熟練した実務者に対する多くの選択肢を説明する権威ある解説は、グリーンらの著作である(Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)。
本発明は、合成方法または代謝方法によって製造した場合の式(I)を有する化合物を包含するものである。代謝法による本発明の化合物の製造には、ヒトまたは動物身体(イン・ビボ)で起こるもの、あるいはイン・ビトロで起こる方法などがある。
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる方法を説明する下記の合成図式との関連で理解が深まるであろう。原料は、商業的入手先から得られるか、または当業者には公知の確立された文献法によって製造することができる。基R、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、下記で別段の断りがない限り、上記で定義の通りである。
本発明は、合成方法または代謝方法によって製造した場合の式(I)を有する化合物を包含するものである。代謝法による本発明の化合物の製造には、ヒトまたは動物身体(イン・ビボ)で起こるもの、あるいはイン・ビトロで起こる方法などがある。
Figure 0005136929
式(4)の三環式ピラゾールは、図式1に記載の方法によって製造することができる。購入または当業者に公知の化学を用いて製造される式(1)の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基および購入または当業者に公知の化学を用いて製造される式(2)のチオフェンで処理して、式(3)の化合物を得る。代表的には、その反応は、約80℃の温度でベンゼン中にて約2.5時間行う。式(3)の化合物を、代表的には1水和物の形態でのヒドラジンおよび酢酸などの酸で処理して、式(4)の化合物を得ることができる。代表的にはその反応は、約78℃の温度でエタノール中にて約4時間行う。
Figure 0005136929
もしくはRが(RN)アルキル、複素環アルキルもしくはヘテロアリールアルキルである式(14)および(15)の三環式ピラゾールは、図式1に記載の方法に従って製造される。購入または当業者に公知の化学を用いて製造される式(5)の化合物を、p−トルエンスルホン酸1水和物などの酸性触媒の存在下にエチレングリコールで処理して、式(6)のケタールを得る。代表的にはその反応は、約70℃〜約80℃の温度で共沸条件下にベンゼン中で約24時間行う。式(6)の化合物をn−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムおよびN,N−ジメチルホルムアミドで処理して、式(7)の化合物を得る。代表的にはその反応は、約−78℃で昇温させて約25℃としながら、テトラヒドロフラン中で合計反応時間約1〜約4時間にわたって行う。式(7)の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、式(8)のアルコールを得る。代表的にはその還元は、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中、約25℃の温度で約2時間行う。式(8)のアルコールを、p−トルエンスルホン酸・1水和物で処理して、式(9)の化合物を得ることができる。代表的にはその反応は、アセトンおよび水の混合液中、約56℃〜約100℃の温度で、反応時間約1時間にて行う。式(9)の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基存在下にメタンスルホニルクロライド(またはp−トルエンスルホニルクロライド)で処理して、式(10)のメシレート(またはトシレート)を得る。代表的にはその反応は、テトラヒドロフラン中、約0℃の温度で約30分間〜約1時間行う。式(10)の化合物を、式(11)のアミン(RNH)で処理して、式(12)の化合物を得る。式(12)の化合物を、図式1に記載の条件で処理することで、RもしくはR位で(RN)アルキル基によって置換された式(13)の化合物を得る。さらに、式(10)の化合物を、少なくとも1個の窒素を有する複素環で処理するか、または少なくとも1個の窒素を有するヘテロアリール基で処理することで、式(14)の化合物を得る。式(14)の化合物を図式1に記載の条件で処理して、RもしくはR位で、ピペリジン類、ピペラジン類、モルホリン類、ピロリジン類、アゼピン類、ジアゼピン類、アゼチジン類もしくはアジリジン類)など(これらに限定されるものではない)少なくとも1個の窒素を含む複素環またはトリアゾール、ピロール類もしくはイミダゾール類など(これらに限定されるものではない)の少なくとも1個の窒素を含むヘテロアリール基で置換された式(15)の化合物を得る。代表的にはその反応は、炭酸カリウムなどの塩基存在下にエタノール中、約25℃で約3時間〜約16時間行う。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
式(24)の化合物は、図式3に記載の方法に従って製造することができる。式(17)の化合物を、n−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムおよびN,N−ジメチルホルムアミドで処理して、式(18)の化合物を得る。代表的にはその反応は、約−78℃の温度でテトラヒドロフラン中にて約1時間行う。式(18)の化合物を、塩基、代表的にはトリエチルアミンの存在下に4,4′−ジメトキシベンズヒドリルクロライドで処理して、式(19)の化合物を得る。代表的にはその反応は、約50℃の温度でテトラヒドロフラン中にて約2.5時間行う。式(19)の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、式(20)の化合物を得る。代表的にはその反応は、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合液中、約0℃〜約25℃の温度で約3時間行う。式(20)の化合物を、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなどの塩基の存在下にジフェニルホスホリルアジドで処理して、式(21)の化合物を得る。代表的にはその反応は、暗所にてテトラヒドロフラン中で行う。反応温度は代表的には約0℃〜約25℃であり、反応時間は約2時間である。式(21)の化合物を、テトラヒドロフラン中にて約40℃の温度でトリフェニルホスフィンで約12時間処理し、水を反応混合物に加え、混合物を加熱して約40℃として約6時間経過させることで、式(22)のアミンを得る。式(22)の化合物を、テトラヒドロフランもしくは塩化メチレンなどの溶媒中にて置換イソシアネートで処理することで、式(23)の化合物を得る。代表的にはその反応は、約25℃で約4〜約12時間行う。式(23)の化合物を、1,4−ジオキサンもしくはエタノールおよび酢酸エチルの混合液などの溶媒中にて約25℃で酸、代表的には塩酸で約12時間処理することで、式(24)の三環式ピラゾールを得る。
Figure 0005136929
式(26)の三環式ピラゾールは、図式4に記載の方法に従って製造される。式(25)のブロモ化合物を、置換アルキンで処理して、式(26)の化合物を得る。代表的にはその反応は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの金属触媒、ヨウ化銅などの共触媒、トリエチルアミンもしくはジエチルアミンなどの塩基およびトリフェニルホスフィンの存在下に行う。その反応は代表的には、N,N−ジメチルホルムアミド中、約80℃の温度で約2時間またはマイクロ波オーブンで約120℃の温度にて約25分間のいずれかで行う。
Figure 0005136929
式(26)の化合物の別途合成を図式5に示した。式(27)の化合物を置換アルキンと反応させて、式(28)の化合物を得る。代表的にはその反応は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などの金属触媒、ヨウ化銅などの共触媒、トリエチルアミンもしくはジエチルアミンなどの塩基およびトリフェニルホスフィンの存在下に行う。その反応は代表的には、N,N−ジメチルホルムアミド中、約80℃の温度で約2時間またはマイクロ波オーブンで約120℃の温度にて約25分間のいずれかで行う。式(28)の化合物を、図式1に記載の方法に従って式(1)の化合物で処理して、式(26)の化合物を得る。
Figure 0005136929
およびRが式(I)で定義の通りである式(31)の化合物は、図式6に記載の方法に従って製造することができる。2−ホルミル−3−オキソプロパン酸エチルを、トリエチルアミンなどの塩基、パラ−トルエンスルホニルクロライドおよび3−アミノシクロペント−2−エン−1−オンで処理して、式(30)のジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−5−オンを得ることができる。
式(30)のジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−5−オンを図式1に記載の方法に従って処理して、式(31)の化合物を得ることができる。
以下、ある種の好ましい実施形態との関連で本発明について説明を行うが、それは本発明の範囲を限定するものではない。逆に本発明は、特許請求の範囲に包含され得る全ての代替物、変更および均等物を網羅するものである。従って、好ましい実施形態を含む下記の実施例は本発明の好ましい実務を説明するものであり、それら実施例がある種の好ましい実施形態の説明を目的としたものであって、本発明の手順および概念的側面の最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられているものを提供するために示されるものであることは明らかである。
本発明の化合物は、ACD/ChemSketchバージョン5.0(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発)によって命名したか、またはACD命名法に一致する名称を与えた。
(実施例1)
3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸
60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(4.8g、120mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中混合物を約5℃で、マロン酸ジエチル(36.4mL、240mmol)で処理した。混合物を約5分間攪拌し、4−ブロモベンジルブロマイド(20.0g、80mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液でゆっくり処理し、室温で終夜攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、高真空下に濃縮した。残留物を酢酸(46mL)、水(30mL)、濃硫酸(13mL)の混合物に溶かし、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、高真空下に濃縮し、水で希釈した。生成した結晶固体を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z246、248(M+NH
(実施例2)
5−ブロモ−2−(2−カルボキシエチル)安息香酸
琥珀色バイアルに入れた2−(2−カルボキシエチル)安息香酸(5g、25.8mmol)の71%硝酸(20mL)溶液を、臭素(1.3mL、25.8mmol)で処理した。バイアルにキャップを施し、加熱して約90℃として約20時間経過させた。反応液を冷却し、水および1M塩酸に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z271、273(M−H)
(実施例3)
6−ブロモ−1−インダノン
実施例1(23.5g、91mmol)のトルエン(10mL)懸濁液を塩化チオニル(10mL、137mmol)で処理し、混合物を約60℃で約1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、塩化アルミニウム(13.4g、100mmol)の1,2−ジクロロエタン(90mL)中混合物に約5℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で約1時間攪拌し、氷水に投入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を、水、5%重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z228、230(M+NH
(実施例4)
6−ブロモ−4−ニトロ−1−インダノン
発煙硝酸(20mL、476mmol)を冷却して約0℃とし、約30分間の期間をかけてで実施例3(4g、18.95mmol)ゆっくり処理した。反応混合物を約30分間かけて昇温させて約10℃とし、混合物を氷水(100mL)に投入した。白色沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶かし、溶液を5%水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z254、256(M−H)
(実施例5)
1−オキソ−4−インダンカルボン酸
2−(2−カルボキシエチル)安息香酸(1.0g、5.15mmol)、塩化ナトリウム(320mg、5.41mmol)および塩化アルミニウム(3.43g、25.75mmol)の混合物を加熱して約160℃として約2時間経過させた。混合物をアセトン/ドライアイス浴で冷却し、氷および水の混合物をゆっくり加え、次に濃塩酸(AMOUNT)を加えた。混合物を濾過し、得られた固体を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をさらに、メタノールから再結晶して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z175(M−H)
(実施例6)
6−ブロモ−1−オキソ−4−インダンカルボン酸
実施例5で2−(2−カルボキシエチル)安息香酸に代えて5−ブロモ−2−(2−カルボキシエチル)安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI):m/z253、255(M−H)
(実施例7)
4−ニトロ−1−インダノン
酸化クロム(VI)(36.7g、367.7mmol)の酢酸(400mL)懸濁液を、4−ニトロインダン(20g、122.6mmol)の氷酢酸(500mL)溶液にゆっくり加えた。追加の酢酸(200mL)を用いて、全ての酸化クロム(VI)を移し入れた。反応液を室温で約5時間高攪拌し、水(200mL)で反応停止した。ほとんどの酢酸を高真空下に除去し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液として最初にヘキサン/酢酸エチル(20:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して未反応の原料を除去し、次にヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いることで、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z176(M−H)
(実施例8)
1−(エトキシメチル)−4−メチルピペラジン
パラホルムアルデヒドおよび炭酸カリウムのエタノール懸濁液に約0℃で、1−メチルピペラジンを滴下した。混合物を室温で約67時間高攪拌し、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を減圧蒸留して(2.5Torrで30℃)、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例9)
4−ヒドロキシ−5−[(4−メチル−1−ピペラジニルメチル]−1−インダノン
4−ヒドロキシ−1−インダノン(1.0g、6.75mmol)および実施例8(1.17g、7.42mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を約16時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(15:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z261(M+H)
(実施例10)
メトキシ酢酸5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル
実施例9(100mg、0.38mmol)のピリジン(1mL)溶液に、メトキシアセチルクロライド(40mg、0.38mmol)を高攪拌下に加えた。混合物を約1時間振盪し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z333(M+H)
(実施例11)
4−プロポキシ−1−インダノン
4−ヒドロキシ−1−インダノン(1.0g、6.75mmol)のアセトン(30mL)懸濁液に、炭酸カリウム(2.8g、20.24mmol)およびヨウ化プロピル(0.72mL、7.42mmol)を加え、反応混合物を約7時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮し、水と塩化メチレンとの間で分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、移動相として塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z191(M+H)
(実施例12)
5−{[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
4−ヒドロキシ−1−インダノン(500mg、3.37mmol)、炭酸セシウム(2.0g、6.14mmol)および5−クロロメチル−2−オキサゾリジノン(503mg、3.71mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を、マイクロ波合成装置における肉厚プロセスバイアル中にて、窒素下に約200℃で約5分間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z248(M+H)
Figure 0005136929
(実施例20)
6′−ブロモ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例3(13.0g、61.8mmol)、p−トルエンスルホン酸(23mg、0.12mmol)およびエチレングリコール(27.6mL、494.6mmol)のベンゼン(140mL)中混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて生成する水を分離しながら、約24時間加熱還流した。混合物を冷却し、過剰の5%重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、トルエンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相として塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z254、256(M)
Figure 0005136929
(実施例24)
1−メチル−4−[(4′−ニトロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン−6′−イル)カルボニル]ピペラジン
実施例23(1.1g、0.81mmol)を、トリエチルアミン(20mL、143.5mmol)、1−メチルピペラジン(0.73mL、6.6mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレンとの錯体(1:1)(150mg、0.18mmol)で処理した。混合物を約0.90MPa(130psi)および約110℃で約20時間カルボニル化した。混合物を珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/z348(M+H)
(実施例25)
2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−4′−アミン
実施例22(10.1g、45.6mmol)の酢酸エチル(120mL)およびエタノール(120mL)の溶液を10重量%パラジウム/活性炭(1.0g)で処理し、混合物を約0.41MPa(60psi)および室温で約1時間水素化した。反応混合物を珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z192(M+H)
(実施例26)
3−オキソ−5−インダンカルボン酸
実施例20(1.0g、3.92mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に−78℃で、2.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.35mL、5.88mmol)を滴下した。二酸化炭素ガスを反応混合物に約5分間吹き込み、反応混合物を昇温させて0℃とした。冷水を加え、1N塩酸を用いてpHを調節して約2とした。テトラヒドロフランをロータリーエバポレータ留去によって除去し、沈澱を減圧濾過によって回収し、冷水で洗浄し、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z194(M+NH
(実施例27)
6′−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−4′−アミン
実施例24(300mg、0.86mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ラネー(登録商標)ニッケル(300mg)を加え、混合物を約0.41MPa(60psi)で室温にて約2時間水素化した。混合物を珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、実施例27を得た。MS(ESI):m/z318(M+H)
(実施例28)
2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−6′−イルメタノール
実施例20(13g、50.9mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、2.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(30.5mL、76.4mmol)を約−78℃で滴下した。混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(39.4mL、509.0mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴下し、昇温させて室温とし、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(150mL)の混合液に溶かし、冷却して0℃とし、水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、68.7mmol)を少量ずつ加え、室温で約2時間攪拌し、減圧下に濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z207(M+H)
(実施例29)
2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−5′−イルメタノール
実施例28で実施例20に代えて実施例21を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(DCI−NH):m/z207(M+H)
(実施例30)
N,N−ジメチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−4′−アミン
実施例25(100mg、0.52mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、酢酸(0.1mL)および37%ホルムアルデヒド(0.5mL、5.23mmol)水溶液を加え、混合物を室温で約1時間攪拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム(330mg、5.23mmol)を加え、室温で攪拌を終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z220(M+H)
(実施例31)
N−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)アセトアミド
実施例25(3.9g、20.6mmol)のピリジン(40mL)溶液を高攪拌しながら、それに塩化アセチル(1.6mL、22.6mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で約15分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトン(38mL)および水(12mL)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(3.9g、20.6mmol)を加えた。混合物を約1時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z188(M−H)
Figure 0005136929
(実施例36)
エチル1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルカーバメート
実施例25(500mg、2.61mmol)のピリジン(15mL)溶液を高攪拌しながら、それにクロルギ酸エチル(0.27mL、2.87mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で約3時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトン(4mL)および水(1mL)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(494mg、2.61mmol)を加えた。混合物を約1時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI)m/z220(M+H)
(実施例37)
N−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)エタンスルホンアミド
実施例25(500mg、2.61mmol)のピリジン(15mL)溶液を高攪拌し、それにエチルスルホニルクロライド(0.27mL、2.87mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で約3時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をアセトン(4mL)および水(1mL)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(494mg、2.61mmol)を加えた。混合物を約1時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、流量40mL/分で約8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI)m/z240(M+H)
(実施例38)
N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−N−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルボニル]グリシン酸tert−ブチル
実施例5(500mg、2.84mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(0.44mL、2.84mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(115mg、0.85mmol)およびジ−t−ブチルイミノ・ジアセテート(1.04g、4.26mmol)を加えた。混合物を室温で約24時間攪拌し、水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z402(M−H)
(実施例39)
N−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルボニル]グリシン酸tert−ブチル
実施例5(250mg、1.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(0.268mL、1.70mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(58mg、0.4mmol)およびグリシン酸t−ブチル(223mg、1.7mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(50:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z290(M+H)
(実施例40)
N,N−ジメチル−1−オキソ−4−インダンカルボキサミド
実施例5(300mg、1.70mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(139mg、1.70mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(253mg、1.87mmol)、トリエチルアミン(0.48mL、3.4mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(358mg、1.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、を加えることで反応停止し飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびで抽出し酢酸エチル.合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して塩化メチレン/メタノール(20:1)移動相として、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z204(M+H)
(実施例41)
N−[(6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルボニル]グリシン酸tert−ブチル
実施例6(250mg、0.98mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−メチルポリスチレン(761mg、1.5mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(255mg、1.7mmol)を加えた。混合物を室温で約5分間攪拌し、グリシン酸t−ブチル(150mg、1.2mmol)で処理し、約15時間振盪し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z311、313(M+H−tBu)
Figure 0005136929
(実施例50)
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−3−オキソ−5−インダンカルボキサミド
実施例26(100mg、0.57mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(115mg、0.85mmol)を加えた。反応混合物を冷却して0℃とし、N−メチルモルホリン(187μL、1.7mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(163mg、0.85mmol)を加えた。反応混合物を約0℃で約15分間、次に約23℃で約1時間攪拌してから、N,N−ジエチルエチレンジアミン(88μL、0.62mmol)を加えた。反応混合物を約23℃で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(20:1)および0.5%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z275(M+H)
(実施例51)
6−(ヒドロキシメチル)−1−インダノン
実施例28(8.0g、38.7mmol)およびp−トルエンスルホン酸(7.4g、38.7mmol)の水(20mL)およびアセトン(85mL)混合物溶液を約1時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、炭酸カリウム(2.7g、19.4mmol)を注意深く加えることで中和した。沈澱を濾過によって回収し、最小量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z180(M+NH
(実施例52)
5−(ヒドロキシメチル)−1−インダノン
実施例51で実施例28に代えて実施例29を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(DCI−NH):m/z180(M+NH
(実施例53)
4−(ジメチルアミノ)−1−インダノン
実施例51で実施例28に代えて実施例30を用いることで、所望の生成物を製造した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z176(M+H)
(実施例54)
メタンスルホン酸(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例51(3.8g、23.6mmol)およびトリエチルアミン(4.3mL、30.7mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物に、メタンスルホニルクロライド(2.2mL、28.3mmol)を約0℃で滴下した。約30分間約0℃で攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z258(M+NH
(実施例55)
メタンスルホン酸(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54で実施例51に代えて実施例52を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(DCI−NH):m/z258(M+NH
(実施例56)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1−インダノン
実施例54(5.6g、23.3mmol)および炭酸カリウム(6.4g、46.6mmol)のエタノール(200mL)懸濁液に、1−メチルピペラジン(5.2mL、46.6mmol)を約0℃で滴下した。混合物を室温で約3時間攪拌し、減圧下に濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(5:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z245(M+H)
(実施例57)
6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−インダノン
実施例54(3.2g、13.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液にイミダゾール(4.5g、65.95mmol)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(15:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z213(M+H)
(実施例58)
5−[(2−フリルメチル)(メチル)アミノ]−1−インダノン
5−フルオロ−1−インダノン(1.0g、6.66mmol)およびN−メチルフルフリルアミン(2.0g、18.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、加熱して約80℃として約2日間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z242(M+H)
(実施例59)
1−メチル−4−ピペリジンカルボン酸エチル
イソニペコチン酸エチル(10g、64mmol)に、37%ホルムアルデヒド水溶液(10mL、128mmol)をゆっくり加え、次にギ酸(10mL、233mmol)を加え、混合物を約3日間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濃塩酸を加えることでpHを調節して2とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、水層のpHを11に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した。第2の抽出の合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例60)
(1−メチル−4−ピペリジニル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.88g、23mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液に、実施例59(1.03g、6mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、混合物を約2時間加熱還流した。混合物を冷却して約0℃とし、飽和水酸化ナトリウム水溶液(3.5mL)を滴下した。室温で約10分間攪拌後、混合物を濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、合わせた濾液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例61)
4−(クロロメチル)−1−メチルピペリジン
実施例60(0.78g、6mmol)に塩化チオニル(10mL)を加え、混合物を約2時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮して乾固させた。残留物をアセトンで洗浄し、に懸濁させ飽和炭酸ナトリウム水溶液およびで抽出し塩化メチレン.合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z148(M+H)
(実施例62)
5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1−インダノン
5−ヒドロキシ−1−インダノン(610mg、4.1mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(3.8g、20.5mmol)および炭酸カリウム(680mg4.9mmol)を加え、混合物を約3日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z262(M+H)
(実施例63)
5,6−ジヒドロキシ−1−インダノン
5,6−ジメトキシ−インダン−1−オン(6.1g、31.7mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液を冷却して約−78℃とし、三臭化ホウ素(7.1mL、75.1mmol)を滴下した。添加後、反応液を約1時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。混合物を、高攪拌下に氷水に投入した。ピンク沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z165(M+H)
(実施例64)
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−インダノン
実施例63(2.0g、12mmol)、ヨウ化メチル(1.9mL、30mmol)および炭酸リチウム(2.2g、30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中混合物を、加熱して55℃として24時間経過させた。溶液を減圧下に濃縮し、2%塩酸水溶液で希釈した。沈澱を濾過によって回収し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例96)
5−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−インダノン
実施例80(1.0g、4.09mmol)およびヨウ化メチル(1.0mL、16.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を、室温で約17時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、イミダゾール(0.83g、8.18mmol)およびトリエチルアミン(1.14mL、8.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、混合物を加熱して約80℃として約5時間経過させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z213(M+H)
(実施例97)
5−(2−ピリミジニルオキシ)−1−インダノン
2−クロロピリミジン(220mg、1.9mmol)、5−ヒドロキシインダン−1−オン(209mg、1.4mmol)および炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を加熱して約100℃として終夜経過させた。反応液を冷却して室温とし、高真空下に溶媒留去した。残留物を、移動相として酢酸エチル/メタノール(99:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例98)
3−[(E)−2−ニトロビニル]チオフェン
3−チオフェンカルボキシアルデヒド(57.0g、502mmol)およびニトロメタン(29.9mL、552mmol)のメタノール(100mL)溶液に、水酸化ナトリウム(22.1g、552mmol)の水(45mL)溶液を、温度を5℃より低く維持するような速度で加えた。混合物を約0℃で約30分間放置した。沈澱を濾過によって回収し、最小量の氷−冷水に溶かし、濃塩酸(96.7mL、1178mmol)および水(152mL)の氷冷混合物に投入した。沈澱を濾過によって回収し、エタノール水溶液から再結晶して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z173(M+NH
(実施例99)
2−(3−チエニル)エタンアミン
水素化リチウムアルミニウム(25.9g、681.2mmol)のジエチルエーテル(900mL)懸濁液に、実施例98(39.1g、252.3mmol)のジエチルエーテル(600mL)およびテトラヒドロフラン(100mL)溶液を、混合物が緩やかな還流状態に維持されるような速度で加えた。混合物を室温で約1時間攪拌し、最小必要量の水をゆっくり加えることで、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。混合物を珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z128(M+H)
(実施例100)
N−メチレン−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン
37%ホルムアルデヒド水溶液(11.8mL、157.9mmol)を、実施例99(20.1g、157.9mmol)に、攪拌しながら注意深く加えた。反応混合物を約100℃で約3時間、室温で約1時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z140(M+H)
(実施例101)
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
実施例100(24.0g、157.9mmol)に、濃塩酸(17.4mL)の水(21mL)溶液を滴下し、混合物を室温で約2時間攪拌した。溶液を溶媒留去して乾固させ、残留物をメタノール(300mL)に溶かし、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(22.0mL、157.9mmol)を加えることで中和した。約30分間攪拌後、溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(15:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z140(M+H)
(実施例102)
4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例101(1.0g、7.2mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)およびジ−tert−ブチル・ジカーボネート(2.0mL、8.62mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z240(M+H)
(実施例103)
2−ホルミル−4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例102(250mg、1.04mmol)のテトラヒドロフラン(8.0mL)溶液に、1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.3mL、5.22mmol)を約−78℃で滴下した。混合物を約−78℃で約1時間攪拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL、5.22mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を滴下した。混合物を約−78℃で約1時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。昇温させて室温とした後、水を加え、クエン酸を加えることで混合物を酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z268(M+H)
(実施例104)
6−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例103(190mg、0.71mmol)のエタノール(3.0mL)溶液を、硝酸銀(241mg、1.42mmol)の水(0.5mL)溶液および水酸化カリウム(159mg、2.84mmol)の水(3.0mL)溶液の順で処理した。得られた懸濁液を室温で約1時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液をクエン酸を加えることで酸性とした。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(5:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z283(M)
(実施例105)
4−メチル−2−チオフェンカルボン酸
次亜塩素酸ナトリウム(利用可能塩素5%)の水溶液(92.6mL、143.0mmol)に約0℃で、水酸化ナトリウム(1.14g、28.6mmol)を加え、全ての水酸化ナトリウムが溶解してしまうまで混合物を約0℃で攪拌した。この溶液に、2−アセチル−4−メチルチオフェン(2.0g、14.3mmol)を約0℃で加えた。添加完了後、混合物を加熱して約70℃として約3時間経過させ、溶液を冷却し、重亜硫酸ナトリウム(23g)の水(150mL)溶液を注意深く加えることで反応停止した。約20分間攪拌後、濃塩酸を加えることで溶液を酸性とし、沈澱を濾過によって回収し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z160(M+NH
(実施例106)
5−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸
チオフェン−3−カルボン酸(5.0g、39.0mmol)を氷酢酸(40mL)に溶かし、臭素(1.9mL、37.9mmol)の氷酢酸(25mL)溶液を滴下した。約2時間後、反応混合物を氷水(200mL)に投入し、生成沈澱を濾過によって回収した。フィルターケーキを最小量の氷水で洗浄し、水から再結晶して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z206、208(M)
(実施例107)
4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸
酸化クロム(VI)(1.57g、15.70mmol)の水(3mL)溶液に、濃硫酸(1.3mL、23.55mmol)を滴下した。最小必要量の水をゆっくり加えることで、生成沈澱を再度溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。この溶液を、4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(2.0g、10.47mmol)のアセトン(20mL)溶液に約5℃で滴下した。反応混合物を約5℃で約30分間、室温で約2時間攪拌した。メタノール(30mL)を反応混合物に加えて、過剰の酸化剤を分解し、生成固体を濾過によって回収した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z206、208(M)
(実施例108)
3−ブロモ安息香酸フェニル
フェノール(2.3g、24.4mmol)およびトリエチルアミン(3.2g、32mmol)のジエチルエーテル(150mL)溶液に、3−ブロモベンゾイルクロライド(5g、22.8mmol)をゆっくり加え、混合物を約1時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を水、0.2N塩酸および飽和炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕し、真空乾燥して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例109)
4−ヨード安息香酸フェニル
実施例108で3−ブロモベンゾイルクロライドに代えて4−ヨードベンゾイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI):m/z325(M+H)
(実施例110)
2−チオフェンカルボン酸フェニル
フェノール(5.0g、39.0mmol)、1M 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液(39.0mL、39.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.5g、3.9mmol)を、チオフェン−2−カルボン酸(5.0g、39.0mmol)のジエチルエーテル(400mL)溶液に約0℃で加えた。反応混合物を終夜攪拌しながら、昇温させて室温とした。沈澱を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を、水、5%酢酸水溶液、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、チオフェン−2−カルボン酸フェニルを得た。MS(DCI−NH):m/z222(M+NH
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例126)
5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チオフェンカルボン酸フェニル
マイクロ波合成装置における肉厚プロセスバイアル中で、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニル、実施例113(100mg、0.35mmol)、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン(93mg、0.71mmol)、トリフェニルホスフィン(19mg、0.071mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(12mg、0.018mmol)、ヨウ化銅(1mg、0.006mmol)およびトリエチルアミン(0.74mL、5.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中混合物を、窒素下に約120℃で約25分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z352(M+NH
(実例127)
3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピン
60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(3.55g、89.2mmol)に、テトラヒドロフラン(100mL)を加え、混合物を冷却して約5℃とした。この懸濁液に、プロパルギルアルコール(5.0g、89.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、混合物を約30分間攪拌した。次に、2−ブロモエチルメチルエーテルを加え、混合物を終夜攪拌しながら、昇温させて室温とした。水を加えることによって反応停止し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過した。有機溶媒を注意深く大気圧下で留去し、残留物を、溶離液としてジエチルエーテル/n−ペンタン(1:3)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例128)
5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チオフェンカルボン酸フェニル
実施例126でフェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例127を用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例129)
3−(3−フェノキシ−1−プロピニル)安息香酸フェニル
実施例126で実施例113に代えて実施例108を用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例130)
4−(3−フェノキシ−1−プロピニル)安息香酸フェニル
実施例126で実施例113に代えて実施例109を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI):m/z329(M+H)
(実施例131)
2−クロロ−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド
炭酸カリウム(773mg、5.59mmol)の塩化メチレン(25mL)懸濁液に、m−トルイジン(0.5mL、4.66mmol)を加え、次にクロロアセチルクロライド(0.44mL、5.59mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。水を加えることで反応停止し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、2−クロロ−N−m−トリル−アセトアミドを得た。MS(DCI−NH):m/z201(M+NH
(実施例132)
(2S)−2−ブロモ−N−(3−メチルフェニル)プロパンアミド
(S)−(−)−2−ブロモプロピオン酸(0.25mL、2.77mmol)、m−トルイジン(0.30mL、2.77mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(560mg、4.16mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、1Mの1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液(5.54mL、5.54mmol)を加えた。混合物を約0℃で約2時間攪拌し、それを昇温させて室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z259、261(M+NH
(実施例133)
4−{2−[(3−メチルフェニル)アミノ]−2−オキソエトキシ}安息香酸フェニル
2−クロロ−N−m−トリル−アセトアミド(580mg、3.16mmol)および4−ヒドロキシ安息香酸フェニル(677mg、3.16mmol)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(502mg、3.63mmol)およびヨウ化カリウム(26mg、0.16mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z379(M+NH
(実施例134)
4−({(1R)−1−メチル−2−[(3−メチルフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}オキシ)安息香酸フェニル
実施例133で2−クロロ−N−m−トリル−アセトアミドに代えて実施例132を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(DCI−NH):m/z393(M+NH
(実施例135)
4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]安息香酸フェニル
4−ヒドロキシ安息香酸フェニル(2.1g、9.8mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁品(408mg、10.2mmol)を加え、混合物を室温で約30分間攪拌した。次に、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(2.5g、13.7mmol)を加え、攪拌を約5日間続けた。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例136)
4−(2−フェノキシエトキシ)安息香酸フェニル
4−ヒドロキシ安息香酸フェニル(2.14g、10mmol)、2−フェノキシエチルブロマイド(12.1g、60mmol)および炭酸カリウム(4.1g、30mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)中混合物を、約2日間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例137)
4−(2−エトキシエトキシ)安息香酸フェニル
実施例136で2−フェノキシエチルブロマイドに代えて2−ブロモエチルエチルエーテルを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例138)
7−[4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例56(250mg、1.02mmol)、実施例110(208mg、1.02mmol)および60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁品(102mg、2.56mmol)のベンゼン(5mL)中混合物を、約2.5時間加熱還流した。反応液を冷却し、50%酢酸水溶液を滴下することで反応停止した。溶媒を留去し、残留物を高真空下に約1時間乾燥した。残留物をエタノール(5mL)に溶かし、ヒドラジン1水和物(74μL、1.53mmol)および酢酸(176μL、3.07mmol)を加え、混合物を約4時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物284mg(79%)を得た。
Figure 0005136929
(実施例139)
3−(5−ブロモ−2−チエニル)−6−メトキシ−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例56に代えて5−メトキシ−1−インダノンを用い、実施例110に代えて実施例112を用いて、実施例138における手順を行った。粗生成物を1N塩酸で磨砕し、沈澱を濾過によって回収し、高真空下に乾燥して、所望の生成物1.15g(85%)を塩酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例140)
3−(3−クロロ−2−チエニル)−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例110に代えて実施例115を用いて、実施例138における手順を行った。粗生成物を、流量40mL/分で約8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物125mg(13%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例141)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例80(170mg、0.70mmol)、チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(166mg、1.05mmol)および60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(127mg、3.17mmol)のベンゼン(3mL)中混合物を、約2.5時間加熱還流した。反応液を冷却し、50%酢酸水溶液を滴下することで反応停止した。溶媒を留去し、残留物を約1時間高真空乾燥した。残留物をエタノール(3mL)に溶かし、ヒドラジン1水和物(60L、1.23mmol)および酢酸(75L、1.31mmol)を加え、混合物を約4時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物7mg(3%)を得た。
Figure 0005136929
(実施例142)
3−(3,4−ジメチルチエノ[2,3−b]チエン−2−イル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
チアゾール−2−カルボン酸エチルエステルに代えて3,4−ジメチルチエノ[2,3−b]チオフェン−2−カルボン酸ブチルを用いて、実施例141についての手順を行った。粗生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物33mg(10%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例143)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(4−メチル−2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(44mg、0.31mmol)のベンゼン(1mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(50mg、0.31mmol)を加え、混合物を約80℃で約1時間攪拌した。別個の実施例80(50mg、0.21mmol)のベンゼン(1mL)溶液に、60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(16mg、0.68mmol)を加え、混合物を約80℃で約1時間攪拌した。両方の溶液を合わせ、約80℃で約1時間攪拌してから、エタノール(50μL)を加えた。反応混合物を約80℃にさらに約30分間維持し、次に酢酸5滴を加え、混合物を高真空下に濃縮して乾固させた。残留物をエタノール(3mL)に溶かし、酢酸(41μL、0.72mmol)を加え、次にヒドラジン1水和物(30μL、0.62mmol)を加え、混合物を加熱して約80℃として終夜経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物75mg(44%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
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(実施例266)
3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−アミン
実施例199(1g、3.4mmol)、濃塩酸(10mL)のメタノール(30mL)懸濁液を約5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物に、5%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物700mg(82%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例267)
N−[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]−4−モルホリンカルボキサミド
実施例266(31mg、0.12mmol)のピリジン(1mL)溶液に、4−モルホリンカルボニルクロライド(20mg、0.13mmol)を加え、混合物を室温で約10分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物2mg(2%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例268)
3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−アミン
実施例199に代えて実施例201を用いて、実施例266についての手順を行った。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z384(M+H)
(実施例269)
4−オキソ−4−{[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]アミノ}ブタン酸メチル
実施例266(30mg、0.12mmol)のピリジン(1mL)溶液に、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロライド(15μL、0.12mmol)を加え、混合物を室温で約30分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物12mg(20%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例270)
2−クロロ−N−[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]アセトアミド
実施例266(70mg、0.15mmol)のアセトン(1mL)溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)およびクロロアセチルクロライド(0.012mL、0.15mmol)を加え、混合物を約50℃で約1.5時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(APCI):m/z329(M)
Figure 0005136929
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(実施例291)
1−{[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンカルボン酸
実施例230(106mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を、1M水酸化リチウム水溶液およびメタノール(1mL)の1:1混合物で室温にて約2.5時間処理した。溶媒を留去し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物30mg(29%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例292)
N−{[7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]カルボニル}グリシン
実施例207(9mg、0.01mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、混合物を室温で約2時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮して、所望の生成物4mg(58%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
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(実施例302)
2−({[7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]メチル}アミノ)エタノール
実施例207(20mg、0.04mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、1M水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(0.23mL、0.23mmol)を加え、混合物を約30分間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物4mg(11%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
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(実施例312)
2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル]アセトアミド
実施例270(8mg、0.017mmol)のエタノール(1mL)溶液に、1−メチルピペラジン(1mL)を加え、混合物を室温で約2時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールから再結晶して、所望の生成物4mg(51%)を得た。
Figure 0005136929
(775263.0実施例313)
2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−{3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル}アセトアミド
実施例270に代えて実施例290を用いて、実施例312についての手順を行って、所望の生成物26mg(99%)を得た。
Figure 0005136929
(実施例314)
6−ブロモ−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(6.83g、284.8mmol)およびギ酸エチル(24.2mL、284.8mmol)のベンゼン(100mL)混合物に約0℃で、5−ブロモ−1−インダノン(30.0g、142.4mmol)のベンゼン(100mL)溶液を約90分間かけて加えた。反応液を約17時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、エタノール(600mL)に溶かした。この溶液に、ヒドラジン1水和物(17mL、350.5mmol)および酢酸(19.2mL、335.4mmol)を加え、反応混合物を還流下に約3時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、沈澱を濾過によって回収し、高真空乾燥して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z235、237(M+H)
(実施例315)
7−ブロモ−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
5−ブロモ−1−インダノンに代えて実施例3を用いて実施例314についての手順を行って、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z235、237(M+H)
(実施例316)
1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−カルボアルデヒド
実施例314(9.0g、38.3mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に約−78℃で、1.9Mフェニルリチウムのシクロヘキサン/ジエチルエーテル溶液(50.4mL、95.7mmol)、次に1.4Msec−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液(68.4mL、95.7mmol)をゆっくり加えた。反応液を約−78℃で約30分間攪拌してから、N,N−ジメチルホルムアミド(23.7mL、30.6mmol)を加えた。混合物を昇温させて室温とし、水を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例317)
1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−カルボアルデヒド
実施例314に代えて実施例315を用いて、実施例316についての手順を行って、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z185(M+H)
(実施例318)
3−ヨード−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−カルボアルデヒド
実施例316(2.13g、11.6mmol)およびN−ヨードコハク酸イミド(3.13g、13.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(45mL)溶液を加熱して約80℃として約5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、高真空下にて濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z309(M−H)
(実施例319)
3−ヨード−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−カルボアルデヒド
実施例316に代えて実施例317を用いて、実施例318についての手順を行って、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z309(M−H)
(実施例320)
3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−カルボアルデヒド
マイクロ波合成装置における肉厚プロセスバイアル中で、実施例319(930mg、3.0mmol)、3−チエニルボロン酸(384mg、3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg、0.21mmol)および重炭酸ナトリウム(630mg、7.5mmol)の1,2−ジメトキシエタン(18mL)および水(6mL)中混合物を、窒素下に約160℃で約10分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物240mg(30%)を得た。MS(ESI):m/z267(M+H)
(実施例321)
4−{[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル]メチル}−1−ピペラジンカルボアルデヒド
実施例320(67mg、0.25mmol)、1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(114mg、1.0mmol)および酢酸(60mg、1.0mmol)の塩化メチレン(1.5mL)中混合物を室温で約5時間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(210mg、1.0mmol)、次にメタノール(1mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物54mg(37%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例322)
N,N−ジメチル−1−{[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル]メチル}−3−ピロリジンアミン
1−ピペラジンカルボキシアルデヒドに代えて3−(ジメチルアミノ)ピロリジンを用いて、実施例321についての手順を行った。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物64mg(70%)を得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例326)
5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒド
実施例146(10.4g、29.6mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、2.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(83.0mL、207.1mmol)を−78℃でゆっくり加えた。混合物を約1時間攪拌してから、N,N−ジメチルホルムアミド(16.0mL、207.1mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下した。約1時間攪拌後、10%塩酸(244mL)を加えることで反応停止し、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(5:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(APCI):m/z378(M)
(実施例327)
5−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒド
実施例146に代えて実施例138を用いて、実施例326についての手順を行って、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z379(M+H)
(実施例328)
4−{6−[4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒド
実施例148(6.25g、14.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を冷却して約0℃とし、水素化ナトリウム(870mg、21.8mmol)を加えた。約5分間攪拌後、混合物を冷却して約−78℃とし、2.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(8.7mL、21.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を約1時間攪拌してから、N,N−ジメチルホルムアミド(11.3mL、145.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。約1時間攪拌後、10%塩酸(244mL)を加えることで反応停止し、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。炭酸カリウムで水層を塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(5:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z379(M+H)
(実施例329)
4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒド
実施例148に代えて実施例149を用いて、実施例328についての手順を行って、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z379(M+H)
(実施例330)
N−メチル−5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボキサミド
実施例147(50mg、0.116mmol)のメチルアミン(12mL)溶液に、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレンとの錯体(1:1)(5.2mg、0.006mmol)を加え、混合物を約3.45MPa(500psi)および約120℃で約16時間にわたってカルボニル化した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物44mg(51%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例331)
5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒド
4,4′−ジメトキシベンズヒドロール(5.62g、23.0mmol)に、塩化チオニル(20.1mL、276mmol)を注意深く加え、混合物を約1時間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒留去して乾固させ、残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かした。この溶液を実施例326(5.3g、14.0mmol)およびトリエチルアミン(5.9mL、42.0mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に加えた。反応混合物を加熱して約50℃として約2.5時間経過させ、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z605(M+H)
Figure 0005136929
(実施例335)
5−[1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チオフェンカルボアルデヒド
実施例54に代えて実施例331を用いて、実施例57についての手順を行って、実施例335を得た。MS(ESI):m/z573(M+H)
(実施例336)
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]−N−メチルアミン
実施例331(1.2g、2.0mmol)のメタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(5mL)および酢酸(0.6mL、10mmol)を加えた。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.25g、6mmol)を加え、混合物を室温で約5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z620(M+H)
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例346)
3−{5−[(メトキシアミノ)メチル]−2−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例331(1.2g、2.0mmol)のメタノール(5mL)溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.42g、5.0mmol)およびピリジン(0.43mL、5.4mmol)を加え、混合物を約70℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して約0℃とし、ボランピリジン錯体(0.8mL、7.0mmol)、次に濃塩酸(2.5mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(5:1)+2%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z410(M+H)
(実施例347)
5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒドN−フェニルセミカルバゾン
実施例331(60mg、0.1mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、4−フェニルセミカルバジド(19mg、0.12mmol)および酢酸カリウム(1mg、0.12mmol)を加え、混合物を室温で約6時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物に4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(2mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物10mg(12%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例348)
5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チオフェンカルボアルデヒドO−ベンジルオキシム
4−フェニルセミカルバジドに代えてO−ベンジルヒドロキシルアミンを用いて、実施例347についての手順を行って、所望の生成物17mg(21%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例349)
({[(1E)−(5−{1−[ビス[4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチレン]アミノ}オキシ)酢酸
実施例331(175mg、0.23mmol)、(アミノオキシ)酢酸・ヘミ塩酸塩(52mg、0.23mmol)および酢酸カリウム(22mg、0.23mmol)の水/メタノール/1,4−ジオキサン1:1:1混合液(6mL)中混合物を、室温で約16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z678(M+H)
(実施例350)
N−(3−メチルフェニル)−2−({[(1E)−(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチレン]アミノ}オキシ)アセトアミド
実施例349(70mg、0.1mmol)の塩化メチレン(3mL)およびN,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20mg、0.15mmol)、m−トルイジン(22μL、0.2mmol)およびN−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−メチルポリスチレン(1.0g、1.3mmol)を加え、混合物を室温で約20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(1mL、4.0mmol)に懸濁させ、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物12mg(15%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例353)
2−[2−メチルフェニル)アミノ]−2−オキソエチルホスホン酸ジエチル
ホスホノ酢酸ジエチル(250mg、1.27mmol)、o−トルイジン(136μL、1.27mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(610mg、1.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、3.81mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、室温で約17時間攪拌した。水で反応停止し、層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例364)
(2E)−N−(2−メチルフェニル)−3−(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)アクリルアミド
実施例353(235mg、0.825mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、2Mリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(0.83mL、1.65mmol)を室温で滴下した。混合物を約20分間攪拌し、実施例331(100mg、0.165mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(5mL)で約2時間処理し、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物16mg(16%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例376)
N−(2−メチルフェニル)−3−(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)プロパンアミド
実施例364(10mg、0.02mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1mL)溶液に、10重量%パラジウム/活性炭(30mg)およびギ酸アンモニウム(120mg、1.9mmol)を加え、混合物を加熱して約60℃として約5時間経過させた。混合物を冷却し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物3mg(4%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例382)
(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メタノール
実施例331(8.5g、14.1mmol)のメタノール(150mL)およびテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(530mg、14.1mmol)を約0℃で加えた。混合物を約3時間攪拌しながら昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z607(M+H)
Figure 0005136929
(実施例386)
(5−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メタノール
実施例382(61mg、0.10mmol)の4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(10mL、40.0mmol)中懸濁液を室温で約4時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物32mg(44%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例387)
(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メタノール
実施例382に代えて実施例384を用いて、実施例386についての手順を行って、所望の生成物14mg(23%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例388)
(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル2−メチルフェニルカーバメート
実施例382(120mg、0.2mmol)の塩化メチレン(0.8mL)溶液にo−トリルイソシアネート(30mg、0.22mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液を加え、混合物を室温で約16時間振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物11mg(7%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例391)
3−[5−(アジドメチル)−2−チエニル]−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例382(8.0g、13.2mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を冷却して約0℃とし、暗所でジフェニルホスホリルアジド(7.1mL、33.0mmol)と次に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(4.9mL、33.0mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、混合物を暗所にて室温で約2時間攪拌した。炭酸カリウムを加えることで混合物を塩基性とし、減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z632(M+H)
Figure 0005136929
(実施例395)
(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチルアミン
実施例391(7.1g、11.2mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(4.4g、16.9mmol)を加え、混合物を加熱して約40℃として終夜経過させた。水(15.2mL)を加え、約40℃での加熱を約6時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、炭酸カリウムを加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI):m/z606(M+H)
Figure 0005136929
(実施例399)
(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチルアミン
実施例382に代えて実施例397を用いて、実施例386についての手順を行って、所望の生成物27mg(3%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例400)
N−(2−メチルフェニル)−N′−[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]尿素
o−トリルイソシアネート(20mg、0.11mmol)に、実施例395(60.5mg、0.10mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約5時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(0.6mL)および37%塩酸のエタノール溶液(0.7mL)に溶かし、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物17mg(20%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例401)
N−メトキシ−N′−(2−メチルフェニル)−N−[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]尿素
o−トリルイソシアネート(20mg、0.1mmol)に、実施例346(41mg、0.1mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約4時間振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物6mg(8%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例402)
N−[(5−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]−N′−フェニル尿素
フェニルイソシアネート(13.1mg、0.11mmol)に、実施例396(60.5mg、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(2mL)に懸濁させ、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物30mg(36%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例403)
N−メチル−N−(3−メチルフェニル)−N′−[(5−{6−[4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]尿素
N−メチル−m−トルイジン(15mg、0.12mmol)およびピリジン(9.5mg、0.12mmol)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、トリホスゲン(12mg、0.04mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を約−30℃で加えた。混合物を約−30℃〜約−10℃で約50分間攪拌してから、ピリジン(12mg、0.15mmol)、次に実施例395(61mg、0.1mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(0.6mL)および塩酸(0.7mL、37%エタノール溶液)に溶かし、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物29mg(40%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
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(実施例524)
N−[(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]−N′−フェニル尿素
フェニルイソシアネート(13.1mg、0.11mmol)に、実施例397(60.5mg、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール(1mL)および50%塩酸水溶液(1mL)に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物30mg(36%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
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(実施例558)
6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例176(100mg、0.2mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(760μL、9.9mmol)を加え、混合物を室温で約90分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例558を得た。MS(ESI):m/z406(M+H)
(実施例559)
N−(2−メトキシフェニル)−2−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボキサミド
実施例396に代えて実施例558を用い、フェニルイソシアネートに代えて2−メトキシフェニルイソシアネートを用いて、実施例402についての手順を行った。粗生成物を、移動相として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例55932mg(36%)を得た。
Figure 0005136929
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(実施例569)
N−(2−メトキシフェニル)−2−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル−4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボキサミド
o−トルイル酸(15mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(15mg、0.11mmol)およびN−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−メチルポリスチレン(240mg、0.35mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド/塩化メチレン(1:1)(1.5mL)中混合物を、室温で約20分間振盪した。実施例395(58mg、0.095mmol)の塩化メチレン(0.7mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(0.6mL)に溶かし、37%塩酸のエタノール溶液(0.7mL)を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例56934mg(49%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
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(実施例575)
tert−ブチル2−{[5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル(メチル)カーバメート
実施例396(320mg、0.53mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)サルコシン(125mg、0.66mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(253mg、1.32mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(32、mg、0.26mmol)をその順に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール+1%水酸化アンモニウム(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例575を得た。MS(DCI−NH):m/z777(M+H)
(実施例576)
−メチル−N −[(5−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]グリシンアミド
実施例575(310mg、0.40mmol)の塩化メチレン溶液に、トリフルオロ酢酸(0.31mL、4.0mmol)を滴下し、混合物を室温で約3時間攪拌した。トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を滴下し、混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例576219mg(60%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例577)
1−メチル−3−[(5−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン
実施例576(60mg、0.066mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、トリエチルアミン(46μL、0.331mmol)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(13.4mg、0.083mmol)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例57718mg(33%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例578)
2−メチル−N−[(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニルメチル]−1.4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]ベンズアミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−6−スルホンアミドメチルポリスチレン(78mg、0.094mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(6.9mg、0.056mmol)、次にo−トルイル酸(19mg、0.141mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液を加えた。混合物を室温で約5分間攪拌し、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(53mg、0.423mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加えた。混合物を約2時間攪拌し、溶媒を濾過によって回収し、樹脂をN,N−ジメチルアセトアミドおよび塩化メチレンで洗浄した。その樹脂に、実施例397(34mg、0.056mmol)およびトリエチルアミン(13μL、0.094mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液を加え、混合物を加熱して約55℃として終夜経過させた。樹脂を濾過によって回収し、濾液にポリスチレンメチルイソシアネート(117.5mg、0.188mmol)およびメタノール(1mL)を加えた。混合物を約5分間攪拌し、樹脂を濾過によって回収し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(2mL、8.0mmol)に懸濁させ、混合物を室温で約4時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例578 21mg(45%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例585)
3−メチル−N−[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
m−トルエンスルホニルクロライド(16μL、0.11mmol)に、実施例395(58mg、0.095mmol)およびトリエチルアミン(50μL)の塩化メチレン(0.7mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(0.6mL)に溶かした。37%塩酸のエタノール(0.7mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例585 25mg(30%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例586)
4−メチル−N−[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
m−トルエンスルホニルクロライドに代えてp−トルエンスルホニルクロライドを用いて、実施例585についての手順を行ったて、実施例586 22mg(26%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例587)
N−[(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド(81μL、0.1mmol)に、実施例397(60.6mg、0.1mmol)のピリジン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール(1mL)および50%塩酸水溶液(1mL)に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例587 30mg(38%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例593)
N,N−ジメチル−N′−[(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]スルファミド
ジメチルスルファモイルクロライド(11μL、0.1mmol)に、実施例397(60.6mg、0.1mmol)のピリジン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール(1mL)および50%塩酸水溶液(1mL)に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例593 6mg(6%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例594)
フェニル(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチルカーバメート
クロルギ酸フェニル(14μL、0.11mmol)に、実施例395(58mg、0.095mmol)およびトリエチルアミン(50μL)の塩化メチレン(0.7mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(0.6mL)に溶かした。37%塩酸のエタノール溶液(0.7mL)を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例594 33mg(48%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例595)
4−メチルフェニル(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチルカーバメート
クロルギ酸フェニルに代えてクロルギ酸p−トリルを用いて、実施例594についての手順を行って、実施例595 36mg(51%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例596)
−(2−メチルフェニル)−N −[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]グリシンアミド
フェニル2−クロロ−N−o−トリル−アセトアミド(17.5mg、0.095mmol)に、実施例395(58mg、0.095mmol)の塩化メチレン(0.7mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)溶液、次に炭酸ナトリウム(60mg、0.57mmol)を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(0.6mL)に懸濁させた。37%塩酸のエタノール溶液(1.0mL)を加え、混合物を室温で終夜振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例596 25mg(30%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例597)
2−ブロモ−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド
m−トルイジン(15.5mL、140mmol)の2N水酸化ナトリウム水溶液(75mL)中スラリーに、ブロモアセチルクロライド(11.6mL、140mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で約30分間攪拌した。層を分離し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン/ヘキサン(1:4)から2回磨砕して、2−ブロモ−N−m−トリル−アセトアミドを得た。MS(DCI−NH):m/z245,247(M+NH
(実施例598)
−(3−メチルフェニル)−N −[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]グリシンアミド
2−クロロ−N−o−トリル−アセトアミドに代えて2−ブロモ−N−m−トリル−アセトアミドを用いて、実施例596についての手順を行って、実施例598 29mg(35%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例599)
N−シアノ−N′−(3−メチルフェニル)−N″−[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]グアニジン
o−トルイジン(14mg、0.13mmol)およびジフェニルシアノカーボンイミデート(29mg、0.12mmol)のイソプロパノール(0.5mL)中混合物を約3日間振盪した。溶媒を除去し、残った固体をイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥した。その固体に、実施例395(55mg、0.09mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液を加え、マイクロ波合成装置において肉厚プロセスバイアル中にて混合物を窒素下に約160℃で約15分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(1mL)に懸濁させ、混合物を室温で約3.5時間振盪した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例599 25mg(32%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例605)
N−(2−アミノ−5−メチルフェニル)−N′−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]チオ尿素
1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(26mg、0.13mmol)のアセトニトリル(1mL)およびピリジン(1mL)溶液を冷却して約−20℃とし、実施例395(60mg、0.09mmol)のアセトニトリル(1mL)およびピリジン(1mL)溶液を滴下した。反応混合物を約2.5時間攪拌しながら、昇温させて室温とし、3,4−ジアミノトルエン(25mg、0.2mmol)を加え、溶液を約35℃で約2日間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例605を得た。MS(ESI):m/z771(M+H)
(実施例606)
5−メチル−N−[(5−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
実施例605(60mg、0.08mmol)の塩化メチレン(0.2mL)およびエタノール(4mL)溶液に、硫黄(5mg、0.16mmol)および酸化水銀(II)(40mg、0.18mmol)を加え、混合物を約2.5時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に、4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(2mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例606 5mg(13%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例607)
3−ヨード−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例318(980mg、3.16mmol)の塩化メチレン溶液に、1−メチルピペラジン(0.83mL、7.5mmol)および酢酸(0.43mL、7.5mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。この混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.0g、4.7mmol)、次にメタノール(5mL)を加え、攪拌を室温で約2日間続けた。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(9:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例607を得た。MS(ESI):m/z395(M+H)
(実施例608)
N−(2−メチルフェニル)−N′−(3−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−プロピニル)尿素
o−トリルイソシアネート(30mg、0.15mmol)に、プロパルギルアミン(7.7mg、0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約4時間攪拌した。この溶液に、実施例607(40mg、0.1mmol)、次にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg、0.01mmol)、ヨウ化銅(1mg、0.005mmol)、トリフェニルホスフィン(8mg、0.03mmol)およびトリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)を加え、マイクロ波合成装置において肉厚プロセスバイアル中、混合物を窒素下に約120℃で約25分間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例608 27mg(34%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例613)
3−(2−イソプロポキシエトキシ)プロプ−1−イン
60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(2.3g、57.6mmol)のテトラヒドロフラン(65mL)中懸濁液に、2−イソプロポキシエタノール(3.0g、28.8mmol)を約0℃で滴下した。混合物を約30分間攪拌し、プロパルギルブロマイド(3.2mL、28.8mmol)を滴下し、混合物を終夜攪拌しながら、昇温させて室温とした。水を加えることによって反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、有機溶媒を注意深く大気圧下で留去した。残留物を、溶離液としてジエチルエーテル/n−ペンタン(1:6)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例613を得た。
Figure 0005136929
(実施例614)
1−メチル−3−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン
ベンゼンスルホン酸プロパルギル(1.0g、5.1mmol)、m−クレゾール(0.55mL、5.1mmol)および炭酸カリウム(1.1g、7.65mmol)のアセトン(40mL)中混合物を、約56℃で約2日間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を注意深く大気圧下で留去した。残留物を、溶離液としてジエチルエーテル/n−ペンタン(1:9)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例614を得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例633)
(ブト−3−インイルオキシ)ベンゼン
ベンゼンスルホン酸プロパルギルに代えてp−トルエンスルホン酸3−ブチニルを用い、m−クレゾールに代えてフェノールを用いて、実施例614についての手順を行って、実施例633を得た。
Figure 0005136929
(実施例634)
2−メチルペント−4−イン−2−オール
アルミニウム粉末(2.5g、93mmol)および塩化水銀(II)(250mg、0.92mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)中スラリーに、プロパルギルブロマイド(11.1mL、100mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を加え、混合物を加熱して約45℃として約30分間経過させた。混合物を冷却して約0℃とし、アセトン(8.6mL、120mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を加え、混合物を加熱して約45℃として約30分間経過させた。反応混合物を氷−水および飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例634を得た。MS(DCI−NH):m/z99(M+H)
(実施例635)
4−[4−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンジル]モルホリン
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg、4.09mmol)およびモルホリン(356mg、4.09mmol)のメタノール(10mL)溶液に、多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンボロハイドライド(2.0g、6.0mmol)を加え、混合物を室温で約2日間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、この溶液に、プロパルギルアルコール(229mg、4.09mmol)、ジフェニルホスフィノ−ポリスチレン(5.1g、8.18mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(1.06g、6.13mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてジエチルエーテル/n−ペンタン(1:3)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例635を得た。MS(DCI−NH):m/z232(M+H)
(実施例636)
4−(プロプ−2−インイルオキシ)ピリジニウムN−オキサイド
プロパルギルアルコール(14.0mL、240.5mmol)に、ナトリウム(386mg、16.8mmol)を少量ずつ約0℃で加えた。全てのナトリウムが溶解したら、4−ニトロピリジンN−オキサイド(2.0g、14.28mmol)を一気に加え、混合物を約3時間加熱還流した。過剰のプロパルギルアルコールを高真空下に留去し、残留物を水に溶かし、濃塩酸を加えることで中和した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をクロロホルムで消化させた。合わせた有機層を脱水し(MgSO)、減圧下に濃縮して、実施例636を得た。MS(DCI−NH):m/z150(M+H)
(実施例637)
4−(プロプ−2−インイルオキシ)ピリジン
実施例636(2.0g、13.61mmol)のクロロホルム(25mL)中混合物に約0℃で、三塩化リン(4mL、45.9mmol)を滴下した。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、約1時間還流させた。混合物を冷却し、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを加えることで塩基性とした。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出液を(KCO)脱水し、濾過した。有機溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(15:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例637を得た。MS(DCI−NH):m/z134(M+H)
(実施例638)
3−(プロプ−2−インイルオキシ)ピリジン
3−ヒドロキシピリジン(5.0g、52mmol)および水酸化カリウム(8.8g、158mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中混合物に、プロパルギルブロマイド(7.5g、63mmol)を約5〜10℃で滴下し、混合物を室温で約15分間攪拌した。水を加えることによって反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、活性炭とともに30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、実施例638を得た。
Figure 0005136929
(実施例639)
4−プロプ−2−インイルモルホリン
モルホリン(0.78mL、8.98mmol)および炭酸カリウム(3.7g、26.9mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物に、プロパルギルブロマイド(1.0mL、8.98mmol)を加え、混合物を加熱して約80℃として終夜経過させた。水を加えることによって反応停止し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例639を得た。
Figure 0005136929
(実施例640)
N−プロプ−2−インイルアニリン
プロパルギルブロマイド(0.11mL、1mmol)およびアニリン(0.46mL、5mmol)のエタノール(2mL)溶液を室温で約5日間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(20:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例640を得た。MS(ESI):m/z132(M+H)
(実施例641)
1−プロプ−2−インイルインドリン
アニリンに代えてインドリンを用いて、実施例640についての手順を行って、実施例641を得た。MS(ESI):m/z158(M+H)
(実施例642)
N−プロプ−2−インイルピリミジン−2−アミン
2−アミノピリミジン(2g、20.67mmol)およびプロパルギルブロマイド(23mL、20.67mmol)のエタノール(30mL)中混合物を約23時間加熱還流した。生成した沈澱を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、エタノールから再結晶した。真空乾燥結晶に、水(10mL)および10%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、混合物を室温で約30分間攪拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、水から再結晶して実施例642を得た。MS(ESI):m/z134(M+H)
(実施例643)
N−プロプ−2−インイルベンズアミド
プロパルギルアミン(6g、109mmol)およびトリエチルアミン(15mL、109mmol)の塩化メチレン(125mL)溶液に、ベンゾイルクロライド(10.5mL、90mmol)を約0℃で滴下した。氷浴を外し、攪拌を約30分間続けた。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例643を得た。MS(APCI):m/z160(M+H)
(実施例644)
3−フルオロ−N−プロプ−2−インイルベンズアミド
ベンゾイルクロライドに代えて3−フルオロベンゾイルクロライドを用いて、実施例643についての手順を行って、実施例644を得た。MS(APCI):m/z178(M+H)
(実施例645)
N−フェニルペント−4−インアミド
6−ブロモ−4−カルボキシ−1−インダノンに代えて4−ペンチン酸を用いて、グリシン酸t−ブチルに代えてアニリンを用いて、実施例41についての手順を行って、実施例645を得た。MS(ESI):m/z174(M+H)
(実施例646)
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ペント−4−インアミド
4−ペンチン酸(981mg、10mmol)に、脱水1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.11g、60mmol)を加え、次にN,N−ジメチルホルムアミド(55mL)を加え、黄色溶液が得られるまで混合物を室温で攪拌した。4−(2−アミノエチル)−モルホリン(1.31g、10.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、次にトリエチルアミン(8.35mL、60mmol)を加えた。約10分間攪拌後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.73g、35mmol)を加え、室温で攪拌を終夜続けた。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンおよびクロロホルム/i−プロパノール(9:1)の順で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。固体残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例646を得た。MS(DCI−NH):m/z211(M+H)
(実施例647)
1−[4−(プロプ−2−インイルオキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール
4′−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノール(500mg、3.1mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)と、次に炭酸セシウム(1.27g、3.9mmol)を加え、褐色懸濁液を室温で窒素雰囲気下に約30分間攪拌した。80重量%プロパルギルブロマイドのトルエン溶液(0.39mL、3.5mmol)を滴下した。約3時間攪拌後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例647を得た。MS(DCI−NH):m/z200(M+H)、217(M+NH
(実施例648)
1−プロプ−2−インイル−1H−ベンズイミダゾール
1H−ベンズイミダゾール(1.0g、8.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、1Mカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(8.04mL、8.04mmol)を加えた。溶液を室温で約10分間攪拌してから、プロパルギルブロマイド(0.940mL、8.46mmol)を滴下した。溶液を室温で約30分間攪拌し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例648を得た。MS(DCI−NH):m/z157(M+H)
(実施例649)
1−プロプ−2−インイル−1H−ベンズイミダゾール
1H−ベンズイミダゾールに代えてピロリジン−2−オンを用い、カリウムtert−ブトキシドに代えて水素化ナトリウムを用いて、実施例648についての手順を行って、実施例649を得た。MS(ESI):m/z124(M+H)
(実施例650)
3−プロプ−2−インイル−1H−インドール
インドール(0.50g、4.67mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(1.02g、2.8mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.86g、2.34mmol)のトルエン(14mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.89mL、5.14mmol)を加え、混合物を室温で約15分間攪拌した。プロパルギルブロマイド(0.26mL、2.34mmol)を加え、溶液を室温で約4時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えることで、溶液を反応停止し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル(8:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例650を得た。
Figure 0005136929
(実施例651)
2−ヨード−1−ベンゾフラン
ベンゾフラン(3.0g、25.4mmol)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液に約−78℃で、2.5Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(10.2mL、25.4mmol)を加えた。溶液を昇温させて約−10℃とし、約2時間攪拌した。ヨウ素(6.41g、25.4mmol)を徐々に加え、混合物を約−10℃で約30分間攪拌した。溶液を昇温させて室温とし、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を重亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を蒸留して(沸点90℃/1.05mmHg)、実施例651を得た。
Figure 0005136929
(実施例652)
(1−ベンゾフラン−2−イルエチニル)(トリメチル)シラン
実施例651(1.00g、4.10mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(0.80mL、5.68mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(49mg、0.13mmol)、ジイソプロピルアミン(1.08mL、7.74mmol)およびヨウ化銅(3mg、0.258mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を室温で約16時間攪拌した。溶液を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例652を得た。
Figure 0005136929
(実施例653)
2−エチニル−1−ベンゾフラン
実施例652(0.74g、3.47mmol)および炭酸カリウム(1.45g、10.41mmol)のメタノール(3mL)溶液を室温で約2時間攪拌した。溶液を水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例653を得た。
Figure 0005136929
(実施例654)
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]インデノ[1,2−c]ピラゾール−4(1H)−オン
実施例148(800mg、1.87mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)溶液に炭酸セシウム(2g)を加え、混合物を加熱して約90℃とした。空気を高攪拌混合物に吹き込み、加熱を終夜続けた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル/メタノール(9:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例654を得た。MS(ESI):m/z443、445(M+H)
(実施例655)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸フェニルに代えて実施例148を用いて、実施例126についての手順を行った。粗生成物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例655 239mg(62%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例656)
7−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸フェニルに代えて実施例257を用い、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)に代えてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を用いて、実施例126についての手順を行った。粗生成物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例656 35mg(17%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例657)
3−{5−[3−(フェニルスルファニル)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例260(220mg、0.55mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)中混合物に、トリフェニルホスフィン(29mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(1.16mL、8.3mmol)、ヨウ化銅(2.0mg、0.12mmol)、フェニルプロパルギルスルフィド(157μL、1.10mol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39mg、0.055mmol)を加えた。混合物を約80℃でアルゴン雰囲気下に約2時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチル/ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、高真空下で溶媒留去した。残留物を、溶離液としてメタノール/酢酸エチル/ヘキサン(1:4:5)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例657 13mg(5%)を得た。
Figure 0005136929
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(実施例781)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−[4−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−2−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例148に代えて実施例261を用いて、実施例655についての手順を行って、実施例781 35mg(31%)を得た。
Figure 0005136929
(実施例782)
3−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−2−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例148に代えて実施例261を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例127を用いて、実施例655についての手順を行って、実施例782 71mg(38%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例783)
3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]インデノ[1,2−c]ピラゾール−4(1H)−オン
実施例148に代えて実施例654を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例127を用いて、実施例655についての手順を行って、実施例783 59mg(55%)を得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例792)
2−[3−(4−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)プロプ−2−インイル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
実施例326に代えて実施例670を用いて、実施例331についての手順を行って、実施例792を得た。MS(ESI):m/z760(M+H)
Figure 0005136929
(実施例793)
3−(4−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)プロプ−2−イン−1−アミン
実施例791(2.9g、3.8mmol)および脱水ヒドラジン(0.53mL、16.9mmol)のエタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)溶液を室温で終夜攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(30mL)を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例793を得た。MS(ESI):m/z630(M+H)
(実施例794)
N−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]−N′−フェニル尿素
実施例396に代えて実施例793を用いて、実施例402についての手順を行って、実施例794 32mg(30%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例795)
N−(4−フルオロフェニル)−N′−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]尿素
実施例558に代えて実施例793を用い、2−メトキシフェニルイソシアネートに代えて4−フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例559についての手順を行って、実施例795 24mg(49%)を得た。
Figure 0005136929
(実施例796)
N−(2−メトキシエチル)−N′−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]尿素
実施例395に代えて実施例793を用い、N−メチル−m−トルイジンに代えて2−メトキシエチルアミンを用いて、実施例403についての手順を行って、実施例796 45mg(33%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
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Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例834)
N−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド(7μL、0.087mmol)に実施例793(50mg、0.079mmol)のピリジン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約2.5時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物に4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で約6時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例834の11mg(32%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例835)
N−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例834についての手順を用いて実施例835の18mg(47%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例836)
N−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]アセトアミド
アセチルクロライド(6.8mg、0.086mmol)に実施例793(50mg、0.079mmol)のピリジン(1mL)溶液を加え、混合物を室温で約2.5時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物に4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で約6時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例836の2mg(8%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例837)
N−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
アセチルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用いて、実施例836についての手順を行って、実施例837 14mg(39%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例838)
フェニル3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニルカーバメート
実施例395に代えて実施例793を用いて、実施例594についての手順を行って、実施例838 4mg(11%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例839)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−{5−[(E)−2−(4−ピリジニル)ビニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例148(100mg、0.23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、4−ビニルピリジン(38μL、0.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg、0.01mmol)およびトリエチルアミン(0.23mL、1.63mmol)を加え、混合物を約4時間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例839 42mg(40%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例840)
3−(2,2′−ビチエン−5−イル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例147(50mg、0.116mmol)の1,2−ジメトキシエタン(1mL)およびエタノール(0.3mL)溶液に、2−チオフェンボロン酸(22mg、0.175mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg、0.006mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を加熱して約80℃として終夜経過させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例840 12mg(13%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例841)
3−(2,3′−ビチエン−5−イル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
2−チオフェンボロン酸に代えて3−チオフェンボロン酸を用いて、実施例840についての手順を行って、実施例841 32mg(36%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例842)
6−(4−モルホリニルメチル)−3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例842A
3−クロロ−1−(4−メチルフェニル)プロパン−1−オン
塩化アルミニウム(55.0g、0.41mol)のトルエン(220mL)溶液に、0℃で3−クロロプロピオニルクロライド(50.0g、0.39mol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、AcOEtで抽出した。抽出液を10%NaHCOで中和し、水およびブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をn−ヘプタンで洗浄して、実施例842A(63.0g、88%)を淡黄色固体として得た。
実施例842B
1−[4−(ブロモメチル)フェニル]−3−クロロプロパン−1−オン
実施例842A(30.6g、0.17mol)およびN−ブロモコハク酸イミド(31.3g、0.17mol)のCCl(150mL)中混合物を2.5時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をHOで希釈し、AcOEtで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をn−ヘプタンで洗浄し、AcOEtから再結晶して、実施例842B(22.5g、51%)を無色結晶として得た。
実施例842C
5−(ブロモメチル)インダン−1−オン
実施例842B(22.5g、0.086mol)および濃HSO(225mL)の混合物を100℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水およびAcOEtの混合物に投入し、活性炭粉末を加えた。活性炭を濾去し、層を分離した。有機層を水、10%NaHCOおよびブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して[SiO、溶離液:AcOEt]、実施例842C(14.7g、76%)を褐色結晶固体として得た。
実施例842D
5−(モルホリン−4−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56でN−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例842E
6−(4−モルホリニルメチル)−3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138で実施例56に代えて実施例842Dを用いることで、所望の生成物を製造した。融点178〜179℃。
(実施例843)
N,N−ジメチル−N−{[3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}アミン
実施例843A
5−[(ジメチルアミノ)メチル]インダン−1−オン
実施例56で、N−メチルピペラジンに代えてジメチルアミンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例843B
N,N−ジメチル−N−{[3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}アミン
実施例138で実施例56に代えて実施例843Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:204〜206℃。
(実施例844)
N,N−ジメチル−1−{[3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}−4−ピペリジンアミン
実施例844A
5−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて4−ジメチルアミノピペリジンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例844B
N,N−ジメチル−1−{[3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}−4−ピペリジンアミン
実施例138において実施例56に代えて実施例844Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:96〜98℃。
(実施例845)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例845A
5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例845B
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、2−カルボン酸フェニルチオフェンに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例845を用いることで、所望の生成物を製造した。融点:115〜117℃。
(実施例846)
6−(4−モルホリニルメチル)−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例842Dを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:196〜198℃。
(実施例847)
6−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例847A
5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えてN−エチルピペラジンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例847)
6−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例847Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:111〜112℃。
(実施例848)
6−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例847Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:169.5〜170℃。
(実施例849)
N,N−ジメチル−N−[2−オキソ−2−(4−{[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}−1−ピペラジニル)エチル]アミン
実施例849A
5−({4−[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン−1−イル}メチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−ジメチルアミノ−1−ピペラジン−1−イル−エタノンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例849B
N,N−ジメチル−N−[2−オキソ−2−(4−{[3−(3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}−1−ピペラジニル)エチル]アミン
に実施例138おいて、チオフェン2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例849Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:190〜191.5℃。
(実施例850)
N,N−ジメチル−N−[2−オキソ−2−(4−{[3−(2−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル]メチル}−1−ピペラジニル)エチル]アミン
実施例138において実施例56に代えて実施例849Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:193〜197℃。
(実施例851)
6−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例851A
5−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例851B
6−[(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例851Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:245〜247℃。
(実施例852)
N,N−ジエチル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アミン
実施例852A
6−[(ジエチルアミノ)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えてジエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例852B
N,N−ジエチル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アミン
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例852Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:157〜158℃。
(実施例853)
7−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例853A
6−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてN−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例853B
7−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例853Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:221〜223℃。
(実施例854)
7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例854A
6−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてN−イソプロピルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例854B
7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例854Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:182〜185℃。
(実施例855)
7−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例855A
6−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて1−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例855B
7−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例855Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:140.5〜141.5℃。
(実施例856)
6−[(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例856A
5−[(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて1−イソニコチノイルピペラジンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例856B
6−[(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例856Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:218〜220℃。
(実施例857)
6−[4−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例857A
5−{[4−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えてピペラジン−1−イル−ピラジン−2−イル−メタノンを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例857B
6−{[4−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例857Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:202〜204℃。
(実施例858)
7−[(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例858A
6−[4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて1−イソニコチノイルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例858B
7−[(4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例858Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:168〜170℃。
(実施例859)
7−{[4−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例859A
6−{[4−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてピペラジン−1−イル−ピラジン−2−イル−メタノンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例859B
7−{[4−(ピラジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例859Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:254〜259℃(2HCl塩)。
(実施例860)
7−{[4−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例860A
6−{[4−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて2−(4−モルホリノ)−1−ピペラジン−1−イル−エタノンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例860B
7−{[4−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例860Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:240〜242℃。
(実施例861)
3−チエン−3−イル−7−(チオモルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例861A
6−(チオモルホリン−4−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてチオモルホリンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例861B
3−チエン−3−イル−7−(チオモルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例861Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:193〜195℃。
(実施例862)
7−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例57を用いることで、所望の生成物を製造した。融点:200〜204℃。
(実施例863)
7−(ピロリジン−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例863A
6−(ピロリジン−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてピロリジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例863B
7−(ピロリジン−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例863Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:133〜134℃。
(実施例864)
N,N−ジメチル−4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキサミド
実施例864A
N,N−ジメチル−4−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキサミド
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミドを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例864B
N,N−ジメチル−4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキサミド
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例864Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:214〜216℃(2HCl塩)。
(実施例865)
7−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例865A
6−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてピペラジン−1−イル−ピロリジン−1−イル−メタノンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例865B
7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例865Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:214〜216℃。
(実施例866)
3−{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}プロパンニトリル
実施例866A
3−{4−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}プロパンニトリル
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて3−ピペラジン−1−イル−プロピオニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例866B
3−{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}プロパンニトリル
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例866Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:156〜157℃。
(実施例867)
3−チエン−3−イル−7−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例867A
6−{[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例867B
3−チエン−3−イル−7−{[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例867Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:195〜200℃(3HCl塩)。
(実施例868)
7−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例868A
6−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えてモルホリン−4−イル−ピペラジン−1−イル−メタノンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例868B
7−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例868Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:187.5〜190℃。
(実施例869)
3−チエン−3−イル−7−[4−(チオモルホリン−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例869A
6−{4−(チオモルホリン−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて1−ピペラジン−1−イル−2−チオモルホリン−4−イル−エタノンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例869B
3−チエン−3−イル−7−{[4−(チオモルホリン−4−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例869Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:226〜228℃。
(実施例870)
7−[(4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例870A
6−[(4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて1−プロピルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例870B
7−[(4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例870Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:185〜187℃。
(実施例871)
4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例871A
4−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて1−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例871B
4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例871Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:218〜220℃。
(実施例872)
3−{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}プロパン酸
実施例866(0.22g、0.565mmol)の28%HCl/EtOH(7mL)中混合物を15時間還流し、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶かし、重炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。この残留物および5%NaOH(1mL)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(1mL)中混合物を、1時間還流し、次に減圧下に濃縮した。残留物を水に投入し、酢酸エチルで洗浄した。水層を10%HClで酸性とし、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下に濃縮した。エタノールを加えることで残留物を結晶化させ、減圧下に濃縮した。残留物を水およびエタノールで洗浄して、実施例872を淡褐色結晶固体として得た(0.18g、66%)。融点:189〜191℃(2HCl塩)。
(実施例873)
3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例873A
6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルインダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例873B
3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例873Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:243〜245℃。
(実施例874)
7−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例874A
6−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−メチルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例874B
7−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例874Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:230〜234℃(分解)。
(実施例875)
7−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例875A
6−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて4−メチルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例875B
7−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例875Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:122〜125℃。
(実施例876)
7−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例876A
6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えてピラゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例876B
7−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例876Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:245〜247℃。
Figure 0005136929
(実施例877)
6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例877A
5−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えてイミダゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例877B
6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例877Aを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:255〜260℃。
(実施例878)
3−チエン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例878A
5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例878B
3−チエン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例878Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:252〜257℃。
(実施例879)
6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例879A
5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えてピラゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例879B
6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例879Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:262〜270℃。
(実施例880)
6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例880A
5−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて3,5−ジメチルピラゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例880B
6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例880Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:257〜260℃。
(実施例881)
3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例881A
6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例881B
6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて1,2,3−トリアゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いて異性体の混合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、実施例881A(34%)および実施例881B(36%)を得た。
実施例881C
3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例881Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:249〜252℃。
(実施例882)
3−チエン−3−イル−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例881Bを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:217〜219℃。
(実施例883)
7−[(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例883A
6−[(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−イソプロピルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例883B
7−[(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例883Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:128〜129℃。
(実施例884)
7−[(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例884A
6−[(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−エチルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例884B
7−[(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例884Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:238〜239°C。
(実施例885)
6−[(2−プロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例885A
5−[(2−プロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−(n−プロピル)イミダゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例885B
6−[(2−プロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例885Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:113〜117°C。
(実施例886)
7−[(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例886A
6−[(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて4−メチルピラゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例886B
7−[(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例886Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:261.5〜263℃。
(実施例887)
6−[(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例887A
5−[(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−イソプロピルイミダゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例887B
6−[(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例887Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:259.5〜262℃。
(実施例888)
6−[(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例888A
5−[(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて2−エチルイミダゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例888B
6−[(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例888Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:129〜132℃。
(実施例889)
3−チエン−3−イル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例889A
5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて1,2,3−トリアゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いて異性体の混合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、実施例889A(32%)および実施例890A(57%)を得た。
実施例889B
3−チエン−3−イル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例889Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:238.5〜241℃。
(実施例890)
3−チエン−3−イル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例890A
5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、N−メチルピペラジンに代えて1,2,3−トリアゾールを用い、実施例54に代えて実施例842Cを用い、EtOHに代えてDMFを用いて異性体の混合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、実施例889A(32%)および実施例890A(57%)を得た。
実施例890B
3−チエン−3−イル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例890Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:250〜254℃。
(実施例891)
3−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)メチル]プロパンアミド
実施例891A
5−(アジドメチル)インダン−1−オン
実施例842C(8.56g、38.0mmol)およびアジ化ナトリウム(4.94g、76.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(43mL)中混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、実施例891Aを淡黄色油状物として得た(3.68g)。
実施例891B
6−(アジドメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例891Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例891C
6−(アジドメチル)−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例331において、実施例326に代えて実施例891Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例891D
{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}メチルアミン
実施例395において実施例391に代えて実施例891Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例891E
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}メチル)−3−クロロプロパンアミド
実施例891D(2.55g、5.17mmol)およびトリエチルアミン(0.86mL、6.20mmol)のTHF(25mL)中混合物に5℃で、3−クロロプロピオニルクロライド(0.54mL、5.69mmol)を滴下した。混合物を5℃で2時間攪拌し、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液をHOおよびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンで磨砕して、実施例891Eを淡黄色結晶固体として得た(2.57g)。
実施例891F
N−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}メチル)−3−モルホリン−4−イルプロパンアミド
実施例891E(607mg、1.04mmol)、モルホリン(232mg、2.29mmol)、NaHCO(640mg、7.62mmol)およびNaI(311mg、2.07mmol)のCHCN(13mL)中混合物を、2日間加熱還流し、減圧下に濃縮した。混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をHOおよびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮して、実施例891Fを粗固体として得た(437mg)。
実施例891G
3−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)メチル]プロパンアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例891Fを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:205〜207℃。
(実施例892)
2−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)メチル]アセトアミド
実施例892A
N−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}メチル)−2−クロロアセトアミド
実施例891Eにおいて、クロロプロピオニルクロライドに代えてクロロアセチルクロライドを用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例892B
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}メチル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド
実施例891Fにおいて、実施例891Eに代えて実施例892Aを用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例892C
2−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)メチル]アセトアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例892Bを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:176〜179℃。
(実施例893)
2−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アセトアミド
実施例893A
6−(アジドメチル)インダン−1−オン
実施例891Aにおいて、実施例842Cに代えて実施例54を用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例893B
7−(アジドメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用い、実施例56に代えて実施例893Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例893C
7−(アジドメチル)−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例331において実施例326に代えて実施例893Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例893D
{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチルアミン
実施例395において実施例391に代えて実施例893Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例893E
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−2−クロロアセトアミド
実施例891Eにおいて、実施例891Dに代えて実施例893Dを用い、3−クロロプロピオニルクロライドに代えてクロロアセチルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例893F
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド
実施例891Fにおいて実施例891Eに代えて実施例893Eを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例893G
2−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アセトアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例893Fを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:185〜186.5℃。
(実施例894)
3−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]プロパンアミド
実施例894A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−3−クロロプロパンアミド
実施例891Eにおいて、実施例891Dに代えて実施例893Dを用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例894B
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−3−モルホリン−4−イルプロパンアミド
実施例891Fにおいて、実施例891Eに代えて実施例894Aを用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例894C
3−モルホリン−4−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]プロパンアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例894Bを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:228〜230℃。
(実施例895)
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−N′−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)メチル]尿素
実施例895A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}メチル)−N′−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
実施例891D(800mg、1.62mmol)のTHF(15mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(320mg、1.94mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、4−(2−アミノエチル)モルホリン(253mg、1.94mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAcで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗油状物を得た(326mg)。
実施例895B
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−N′−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)メチル]尿素
実施例386において、実施例382に代えて実施例895Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:168〜170℃。
(実施例896)
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ニコチンアミド
実施例896A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)ニコチンアミド
実施例643において、プロパルギルアミンに代えて実施例893Dを用い、ベンゾイルクロライドに代えてニコチノイルクロライドを用い、CHClに代えてTHFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例896B
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ニコチンアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例896Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:286〜286.5℃。
(実施例897)
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]イソニコチンアミド
実施例897A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)イソニコチンアミド
実施例643において、プロパルギルアミンに代えて実施例893Dを用い、ベンゾイルクロライドに代えてイソニコチノイルクロライドを用い、CHClに代えてTHFを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例897B
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]イソニコチンアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例897Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:278〜281℃。
(実施例898)
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]−2−チオモルホリン−4−イルアセトアミド
実施例898A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−2−チオモルホリン−4−イルアセトアミド
実施例891Fにおいて、実施例891Eに代えて実施例893Eを用い、モルホリンに代えてチオモルホリンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例898B
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]−2−チオモルホリン−4−イルアセトアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例898Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:221〜224℃。
(実施例899)
2−ピロリジン−1−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アセトアミド
実施例899A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド
実施例891Fにおいて、実施例891Eに代えて実施例893Eを用い、モルホリンに代えてピロリジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例899B
2−ピロリジン−1−イル−N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アセトアミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例899Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:201〜204℃。
(実施例900)
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]グアニジン
実施例900A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)グアニジン
実施例893D(500mg、1.01mmol)、1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩(155mg、1.06mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.06mmol)のDMF(2.5mL)中混合物を室温で16時間攪拌し、HOおよびEtOAcで希釈し、KCOで塩基性とした。得られた沈澱を濾過によって回収し、HOおよびEtOAcで洗浄して、実施例900Aを無色結晶固体として得た(480mg)。
実施例900B
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]グアニジン
実施例386において、実施例382に代えて実施例900Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:173〜176℃。
(実施例901)
4−オキソ−4−{(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アミノ}ブタン酸
実施例901A
4−[({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)アミノ]−4−オキソブタン酸
実施例893D(450mg、0.912mmol)および無水コハク酸(100mg、1.00mmol)のトルエン(4mL)中混合物を、80℃で2時間攪拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、トルエンで洗浄して、実施例901Aを淡黄色結晶固体として得た(510mg)。
実施例901B
4−オキソ−4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]アミノ}ブタン酸
実施例386において、実施例382に代えて実施例901Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:235〜236℃。
(実施例902)
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチル}−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例902A
3−チエン−2−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて1−インダノンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902B
5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チオフェン−2−カルボアルデヒド
実施例326において、実施例146に代えて実施例902Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902C
5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チオフェン−2−カルボアルデヒド
実施例331において実施例326に代えて実施例902Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902D
(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メタノール
実施例382において実施例331に代えて実施例902Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902E
3−[5−(アジドメチル)チエン−2−イル]−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例391において実施例382に代えて実施例902Dを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902F
(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチルアミン
実施例395において実施例391に代えて実施例902Eを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902G
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例402において、実施例396に代えて実施例902Fを用い、フェニルイソシアネートに代えてm−トリルイソシアネートを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例902H
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチル}−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例386において、実施例382に代えて実施例902Gを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:184〜187℃。
(実施例903)
N−[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチル}−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例903A
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例895Aにおいて、実施例891Dに代えて実施例902Fを用い、4−(2−アミノエチル)モルホリンに代えてN−メチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例903B
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチル}−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例903Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:143〜145℃。
(実施例904)
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−2−チエニル]メチル}−4−モルホリンカルボキサミド
実施例904A
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキサミド
実施例895Aにおいて、実施例891Dに代えて実施例902Fを用い、4−(2−アミノエチル)モルホリンに代えてモルホリンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例904B
N−[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−2−チエニル]メチル}−4−モルホリンカルボキサミド
実施例386において、実施例382に代えて実施例904Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:240〜247℃。
(実施例905)
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−2−チエニル]メチル}−N′−(2−メトキシエチル)尿素
実施例905A
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]−N′−(2−メトキシエチル)尿素
実施例895Aにおいて、実施例891Dに代えて実施例902Fを用い、4−(2−アミノエチル)モルホリンに代えて2−メトキシエチルアミンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例905B
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−2−チエニル]メチル}−N′−(2−メトキシエチル)尿素
実施例386において、実施例382に代えて実施例905Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:164〜166℃。
(実施例906)
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−2−チエニル]メチル}−N′−[2−(4−モルホリニル)エチル]尿素
実施例906A
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]−N′−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
実施例895Aにおいて、実施例891Dに代えて実施例902Fを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例906B
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−2−チエニル]メチル}−N′−[2−(4−モルホリニル)エチル]尿素
実施例386において、実施例382に代えて実施例906Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:170〜172.5℃。
(実施例907)
3−メチルフェニル[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチルカーバメート
実施例907A
3−メチルフェニル(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチルカーバメート
トリホスゲン(133mg、0.450mmol)のTHF(3mL)溶液に、実施例902F(600mg、1.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(189mg、1.46mmol)のTHF(6mL)中混合物を滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、m−クレゾール(130mg、1.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(189mg、1.46mmol)のTHF(3mL)溶液を一気に加えた。反応液を室温で20時間攪拌し、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液をHOおよびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘプタン)によって精製して、実施例907Aを黄色結晶固体として得た(500mg)。
実施例907B
3−メチルフェニル[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチルカーバメート
実施例386において、実施例382に代えて実施例907Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:158〜160℃。
(実施例908)
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N′−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]尿素
実施例908A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−N′−[2−(ジメチルアミノ)エチル]尿素
実施例895Aにおいて、4−(2−アミノエチル)モルホリンに代えて1,1−ジメチルエチレンジアミンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例908B
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N′−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]尿素
実施例386において、実施例382に代えて実施例908Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:247〜249℃。
(実施例909)
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチル}ピリミジン−2−アミン
実施例909A
N−[(5−{1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}チエン−2−イル)メチル]ピリミジン−2−アミン
実施例902F(700mg、1.42mmol)、トリエチルアミン(0.40mL、2.84mmol)および2−クロロピリミジン(190mg、1.70mmol)のn−BuOH(15mL)中混合物を、7時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をHOで希釈し、EtOAcおよびTHFの混合液で抽出した。有機相をHOおよびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮した。残留物を、1:1EtOAc/ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例909Aを淡黄色油状物として得た(430mg)。
実施例909B
N−{[5−(1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]メチル}ピリミジン−2−アミン
実施例386において、実施例382に代えて実施例909Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:232〜233℃。
(実施例910)
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピリミジン−2−アミン
実施例910A
N−({1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)ピリミジン−2−アミン
実施例909Aにおいて、実施例902Fに代えて実施例893Dを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例910B
N−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピリミジン−2−アミン
に実施例386おいて、実施例382に代えて実施例910Aを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:259〜260℃。
(実施例911)
N−(3−メチルフェニル)−N′−({5−[6−(4−モルホリニルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}メチル)尿素
実施例911A
5−[6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド
実施例326において実施例146に代えて実施例842を用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例911B
5−[1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド
実施例331において実施例326に代えて実施例911Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例911C
{5−[1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]チエン−2−イル}メタノール
実施例382において実施例331に代えて実施例911Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例911D
3−[5−(アジドメチル)チエン−2−イル]−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例391において実施例382に代えて実施例911Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例911E
{5−[1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]チエン−2−イル}メチルアミン
実施例395において実施例391に代えて実施例911Dを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例911F
N−({5−[1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]チエン−2−イル}メチル)−N′−(3−メチルフェニル)尿素
実施例402において、実施例396に代えて実施例911Eを用い、フェニルイソシアネートに代えてm−トリルイソシアネートを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例911G
N−(3−メチルフェニル)−N′−({5−[6−(4−モルホリニルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}メチル)尿素
に実施例386おいて、実施例382に代えて実施例911Fを用いることで、所望の化合物を製造した。融点:158.5〜161℃。
(実施例912)
6−メチル−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例912A
メタンスルホン酸4−ブロモ−3−メチルベンジル
実施例54において、実施例51に代えて(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−メタノールを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912B
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)プロパン酸
実施例1において、4−ブロモベンジルブロマイドに代えて実施例912Aを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912C
6−ブロモ−5−メチルインダン−1−オン
実施例3において、3−(4−ブロモフェニル)−プロピオン酸に代えて実施例912Bを用いることで、実施例912Cおよび912Dの混合物を得た。その2つの異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
実施例912D
6−ブロモ−7−メチルインダン−1−オン
実施例3において、3−(4−ブロモフェニル)−プロピオン酸に代えて実施例912Bを用いることで、実施例912Cおよび912Dの混合物を得た。その2つの異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
実施例912E
6′−ブロモ−5′−メチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例20において、6−ブロモ−1−インダノンに代えて実施例912Cを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912F
(5′−メチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−6′−イル)メタノール
実施例28において、実施例20に代えて実施例912Eを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912G
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチルインダン−1−オン
実施例51において、実施例28に代えて実施例912Fを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912H
メタンスルホン酸(6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例912Gを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912I
5−メチル−6−[4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例912Hを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例912J
6−メチル−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例912Iを用い、2−カルボン酸チオフェンに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:210〜212℃。
(実施例913)
6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例913A
5−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例912Hを用い、N−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例913B
6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例913Bを用い、チオフェン2−カルボン酸に代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:209〜210℃。
(実施例914)
8−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例914A
6′−ブロモ−7′−メチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例20において、6−ブロモ−1−インダノンに代えて実施例912Dを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例914B
(7′−メチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−6′−イル)メタノール
実施例28において、実施例20に代えて実施例914Aを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例914C
6−(ヒドロキシメチル)−7−メチルインダン−1−オン
実施例51において、実施例28に代えて実施例914Bを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例914D
メタンスルホン酸(4−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例914Cを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例914E
7−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例914Dを用い、N−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例914F
8−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例914Eを用い、2−カルボン酸チオフェンに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:272〜274℃。
(実施例915)
7−フルオロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例915A
メタンスルホン酸3−ブロモ−4−フルオロベンジル
実施例54において、実施例51に代えて(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−メタノールを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915B
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロパン酸
実施例1において、4−ブロモベンジルブロマイドに代えて実施例915Aを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915C
5−ブロモ−6−フルオロインダン−1−オン
実施例3において、3−(4−ブロモフェニル)−プロピオン酸に代えて実施例915Bを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915D
5′−ブロモ−6′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例20において、6−ブロモ−1−インダノンに代えて実施例915Cを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915E
(6′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−5′−イル]メタノール
実施例28において、実施例20に代えて実施例915Dを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915F
6−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)インダン−1−オン
実施例51において、実施例28に代えて実施例915Eを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915G
メタンスルホン酸(6−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例915Fを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915H
6−フルオロ−5−(モルホリン−4−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例915Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例915I
7−フルオロ−6−(モルホリン−4−イルメチル−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例915Hを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:221.5〜222℃。
(実施例916)
7−フルオロ−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例916A
6−フルオロ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例915Gを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例916B
7−フルオロ−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例916Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:115〜118℃。
(実施例917)
5−メチル−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例917A
メタンスルホン酸4−ブロモ−2−メチルベンジル
実施例54において、実施例51に代えて(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メタノールを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917B
3−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)プロパン酸
実施例1において、4−ブロモベンジルブロマイドに代えて実施例917Aを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917C
6−ブロモ−4−メチルインダン−1−オン
実施例3において、3−(4−ブロモフェニル)−プロピオン酸に代えて実施例917Bを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917D
6′−ブロモ−4′−メチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例20において、6−ブロモ−1−インダノンに代えて実施例917Cを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917E
(4′−メチル−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−6′−イル)メタノール
実施例28において、実施例20に代えて実施例917Dを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917F
6−(ヒドロキシメチル)−4メチルインダン−1−オン
実施例51において、実施例28に代えて実施例917Eを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917G
メタンスルホン酸(7−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例917Fを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917H
4−メチル−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例917I
5−メチル−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例917Hを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:235〜236℃。
(実施例918)
5−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例918A
4−メチル−6−(モルホリン−4−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例918B
5−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例918Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:232〜233℃。
(実施例919)
7−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−メチル−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例919A
6−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−メチルインダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてN−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例919B
7−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−メチル−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例919Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:230〜231℃。
(実施例920)
7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]−5−メチル−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例920A
6−[4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]−4−メチルインダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてN−イソプロピルピペラジンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例920B
7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]−5−メチル−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例920Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:113〜114℃。
(実施例921)
5−メチル−7−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例921A
4−メチル−6−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えて2−メチルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例921B
5−メチル−7−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例921Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:255〜265℃(分解)。
(実施例922)
5−メチル−7−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例922A
4−メチル−6−[(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えて4−メチルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、実施例922Aおよび実施例922Bの混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって異性体を分離した。
実施例922B
4−メチル−6−[(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えて4−メチルイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、実施例922Aおよび実施例922Bの混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって異性体を分離した。
実施例922C
5−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例922Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:240〜242℃。
(実施例923)
5−メチル−7−[(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例922Bを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:290〜292℃。
(実施例924)
5−メチル−7−[(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例924A
6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−メチルインダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例924B
5−メチル−7−[(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例924Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:260〜264℃。
(実施例925)
5−メチル−7−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例925A
4−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてピラゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例925B
5−メチル−7−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例925Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:271〜274℃。
(実施例926)
5−メチル−3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例926A
4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例917Gを用い、N−メチルピペラジンに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例926B
5−メチル−3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例926Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:255〜257℃。
(実施例927)
5−フルオロ−7−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例927A
メタンスルホン酸4−ブロモ−2−フルオロベンジル
実施例54において、実施例51に代えて(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタノールを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927B
3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン酸
実施例1において、4−ブロモベンジルブロマイドに代えて実施例927Aを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927C
6−ブロモ−4−フルオロインダン−1−オン
実施例3において、3−(4−ブロモフェニル)−プロピオン酸に代えて実施例927Bを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927D
6′−ブロモ−4′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例20において、6−ブロモ−1−インダノンに代えて実施例927Cを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927E
(4′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−6′−イル)メタノール
実施例28において、実施例20に代えて実施例927Dを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927F
4−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)インダン−1−オン
実施例51において、実施例28に代えて実施例927Eを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927G
メタンスルホン酸(7−フルオロ−3−オキソ−23−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例927Fを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927H
4−フルオロ−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
に実施例56おいて、実施例54に代えて実施例927Gを用い、N−メチルピペラジンに代えてイミダゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例927I
5−フルオロ−7−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例927Hを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:274〜276℃。
(実施例928)
5−フルオロ−3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例928A
4−フルオロ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において、実施例54に代えて実施例927Gを用い、N−メチルピペラジンに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、EtOHに代えてDMFを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例928B
5−フルオロ−3−チエン−3−イル−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例928Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えてチオフェン−3−カルボン酸フェニルを用いることで、所望の生成物を得た。融点:236〜239℃。
(実施例929)
3−チエン−3−イル−7−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例929A
(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル
実施例54(10.2g、42.5mmol)およびNaCN(4.1g、84.9mmol)のDMF(100mL)中混合物を、50℃で1時間攪拌した。混合物をHOで反応停止し、EtOAcで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、実施例929Aを褐色結晶として得た(5.6g)。
実施例929B
(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)酢酸エチル
実施例929A(5.6g、32.7mmol)の28%HCl/EtOH(56mL)溶液を50℃で2.5時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をHOで希釈し、飽和NaHCO水溶液で塩基性pHに調節し、EtOAcで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘプタン)によって精製して、実施例929Bを淡黄色油状物として得た(3.1g)。
実施例929C
6−(2−ヒドロキシエチル)インダン−1−オール
実施例929B(3.0g、13.8mmol)およびNaBH(1.56g、41.4mmol)のTHF(30mL)中混合物を30分間加熱還流し、MeOH(3mL)を混合物に加えた。混合物を2時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮して、実施例929Cを無色油状物として得た(2.5g)。
実施例929D
6−(2−ヒドロキシエチル)インダン−1−オン
実施例929C(2.3g、13mmol)およびMnO(16.5mmol)のトルエン(23mL)懸濁液を40℃で40時間攪拌した。反応混合物を2回濾過した。濾液を溶媒留去して、実施例929Dを淡黄色油状物として得た(1.9g)。
実施例929E
メタンスルホン酸2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例929Dを用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例929F
6−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]インダン−1−オン
実施例57において、実施例54に代えて実施例929Eを用い、イミダゾールに代えて1,2,4−トリアゾールを用い、室温での攪拌に代えて反応液を加熱して80℃とすることで、所望の生成物を製造した。
実施例929G
3−チエン−3−イル−7−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例929Fを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:167〜168℃。
(実施例930)
7−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例930A
6−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]インダン−1−オン
実施例57において、実施例54に代えて実施例929Eを用い、室温での攪拌に代えて反応液を加熱して80℃とすることで、所望の生成物を製造した。
実施例930B
7−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例930Aを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:212〜216℃(HCl塩)。
(実施例931)
6−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例931A
(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル
実施例929Aにおいて実施例54に代えて実施例55を用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例931B
(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)酢酸エチル
実施例929Bにおいて実施例929Aに代えて実施例931Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例931C
5−(2−ヒドロキシエチル)インダン−1−オール
実施例929Cにおいて実施例929Bに代えて実施例931Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例931D
5−(2−ヒドロキシエチル)インダン−1−オン
実施例929Dにおいて実施例929Cに代えて実施例931Cを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例931E
メタンスルホン酸2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル
実施例54において、実施例51に代えて実施例931Dを用いることで、所望の化合物を製造した。
実施例931F
5−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]インダン−1−オン
実施例57において、実施例54に代えて実施例931Eを用い、室温での攪拌に代えて反応液を加熱して80℃とすることで、所望の生成物を製造した。
実施例931G
6−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例931Fを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:160〜165℃(HCl塩)。
(実施例932(A−788289.0))
{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}アセトニトリル
実施例932A
6−(ピペラジン−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例871A(0.83g、2.50mmol)の10%HCl水溶液(4mL)溶液を60℃で15分間攪拌した。KCOを加えることで溶液を塩基性pHとし、減圧下に濃縮して、粗固体を得た。
実施例932B
{4−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}アセトニトリル
実施例932A(2.50mmol)、クロロアセトニトリル(0.16mL、2.50mmol)およびKCO(0.69g、5.00mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で21時間攪拌した。HOで反応停止し、EtOAcで抽出した。抽出液をHOおよびブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、減圧下に濃縮して、実施例932Bを淡褐色粘稠油状物として得た(0.70g)。
実施例932C
名称
実施例138において実施例56に代えて実施例932Bを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:176〜179℃。
(実施例933)
7−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例932Aにおいて実施例871Aに代えて実施例871Bを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:125〜130℃。
(実施例934)
4−{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ブタン酸
実施例934A
4−{4−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ブタンニトリル
実施例56においてN−メチルピペラジンに代えて4−ピペラジン−1−イル−ブチロニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例934B
4−{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ブタンニトリル
実施例138において実施例56に代えて実施例934Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例934C
4−{4−[(3−チエン−3−イル−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ブタン酸
実施例872において実施例866に代えて実施例934Bを用いることで、所望の生成物を製造した。融点:195〜198℃(2HCl塩)。
(実施例935)
N−[(3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]−N,N−ジメチルアミン
実施例935A
6−[(ジメチルアミノ)メチル]インダン−1−オン
実施例56において1−メチルピペラジンに代えてジメチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例935B
N−{[3−(5−ブロモチエン−3−イル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル]メチル}−N,N−ジメチルアミン
実施例138において、実施例56に代えて実施例935Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例113を用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例935C
N−[(3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル)メチル]−N,N−ジメチルアミン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例935Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例127を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例936)
N,N−ジメチル−2−[(3−{5−[3−(テトラヒドロ−2−フラニルメトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)オキシ]アセトアミド
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸に代えて実施例265を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例624を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例937)
N,N−ジメチル−N−({3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)アミン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸に代えて実施例935Aを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例938)
3−(5−ブロモ−3−チエニル)−6−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例938A
5−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)インダン−1−オン
テトラゾール(3重量%CHCN溶液、77mL、26.0mmol)のCHCN(140mL)溶液に室温で、実施例55(5.0g、20.8mmol)当量)およびEtN(3mL、21.0mmol)を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO溶液で洗浄し、シリカゲル上で濃縮した。その取得物を、5%MeOH/CHClで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2種類の異性体が同時に溶出した。その取得物について、1%MeOH−塩化メチレンを溶離液として再度クロマトグラフィーを行った。実施例938Aを主要生成物として単離した(1.83g、41%)。MS(ESI(+))m/e215.1(M+H)
実施例938B
3−(5−ブロモ−3−チエニル)−6−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例938Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例113を用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例939)
5−(4−{7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル−2−チエニル)−4−ペンチンニトリル
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボ酸エスエルに代えて実施例935Aを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えてペント−4−インニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例940)
4−({3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−2−ピペラジノン
実施例940A
4−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル]ピペラジン−2−オン
実施例56において、1−メチルピペラジンに代えてピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例940B
4−({3−[5−ブロモチエン−3−イル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル}ピペラジン−2−オン
実施例138において、実施例56に代えて実施例940Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例113を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e428.9、430.6(M+H)
実施例940C
4−({3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−7−イル}メチル)−2−ピペラジノン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸に代えて実施例940Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例941)
{[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]オキシ}酢酸エチル
実施例941A
(プロプ−2−インイルオキシ)酢酸エチル
実施例613において2−イソプロポキシエタノールに代えてグリコール酸エチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例941B
{[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]オキシ}酢酸エチル
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例941Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例941Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例942)
2−{[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]オキシ}アセトアミド
実施例941B(120mg)および2M NH/MeOH(2mL、4.0mmol)の混合物を室温で3日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例942をトリス−トリフルオロ酢酸塩として得た(130mg/67%)。
Figure 0005136929
(実施例943)
3−{5−[3−(フェニルスルホニル)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例719(110mg、0.24mmol)のTHF(3mL)およびMeOH(4mL)溶液にアルゴン雰囲気下にて0℃で、オキソン(登録商標)(280mg、4.5%活性O;0.78mmol)のHO(3mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で5分間、室温で1.5時間攪拌し、THF−EtOで抽出した。有機相をHOで洗浄しながら、少量のNaHCOを加えることで水相をpH7〜8に調節し、脱水し(MgSO)、濃縮した。残留物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、生成物をさらに再結晶(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、実施例943を得た(19.1mg、16%)。
Figure 0005136929
(実施例944)
3−[5−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えてメチルプロパルギルエーテルを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例944をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例945)
3−[5−(1−ヘプチニル)−3−チエニル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて1−ヘプチンを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例945をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例946)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−[5−(1−ペンチニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて1−ペンチンを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例946をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例947)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−{5−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エスエルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例632を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例947をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例948)
3−(5−{3−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例948A
3−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]プロプ−1−イン(2−プロプ−2−インイルオキシ)エタノール(1.3g、13mmol)およびNaSO(370mg、2.6mmol)をCHCN(1.5mL)中で合わせ、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(2.5g、14mmol)で処理した。フラスコに水冷冷却管を取りつけ、冷却管にNaOHの入ったトラップを取りつけて、N下に−78℃に維持した。反応混合物を50℃で2時間加熱し、冷却して室温とし、飽和NaCO溶液(25mL)で希釈し、EtO(100mL)で抽出した。EtO層をHOで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1ペンタン:EtO)によって精製し、さらに第2のフラッシュカラム(2:1CHCl:EtO)によって精製して、標題化合物を得た(0.125g、6.4%)。
実施例948B
3−(5−{3−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルおよび(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾールおよび3−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]プロプ−1−インを用いた以外は、実施例126に記載の手順を用いることで、標題化合物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例949)
3−(5−{3−[4−(4−ピリジニル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例949A
4−[4−(プロプ−2−インイルオキシ)フェニル]ピリジン
実施例647において、4′−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノールに代えて4−(4−ピリジニル)フェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e209.9(M+H)
実施例949B
3−(5−{3−[4−(4−ピリジニル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例949Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、20%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例949Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例950)
3−(5−{3−[4−(4−ピリジニル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例949Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例950をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例951)
3−(5−{3−[4−(3−ピリジニル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例951A
3−[4−(プロプ−2−インイルオキシ)フェニル]ピリジン
実施例647において、4′−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノールに代えて4−(3−ピリジニル)フェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e209.9(M+H)
実施例951B
3−(5−{3−[4−(3−ピリジニル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例951Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例951Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例952)
3−(5−{3−[4−(3−ピリジニル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例951Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例952をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例953)
3−[4−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−2−チエニル]−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例953A
3−(4−ブロモチエン−2−イル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例873Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例125を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e397.9、399.9(Brパターン)(M+H)
実施例953B
3−[4−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−2−チエニル]−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例953Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例953Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例954)
3−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−2−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例953Aを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例127を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例954をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例955)
6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−3−[5−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例955A
5,6−ビス(2−メトキシエトキシ)インダン−1−オン
実施例63(500mg、3.04mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(5.0g、36.0mmol)およびKCO(5.0g、36.2mmol)のDMF(18mL)中混合物を加熱して100℃として3時間経過させた。混合物を濃縮して乾固させ、EtOAc(80mL)およびMeOH(10mL)に取り、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製して、実施例955Aを得た(554mg、65%)。
実施例955B
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例955Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例113を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI(+))m/e465.5(M+H)
実施例955C
6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−3−[5−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例955Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えてメチルプロパルギルエーテルを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例955Cをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例956)
3−(5−{3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例956A
4−[2−(プロプ−2−インイルオキシ)エチル]モルホリン
実施例613において2−イソプロポキシエタノールに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI)m/e170.1(M+H)
実施例956B
3−(5−{3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例956Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例956Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例957)
3−(5−{3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例956Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例957をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例958)
3−(5−{3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例958A
1−(2−メトキシエチル)−4−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン
実施例647において4′−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノールに代えて4−(2−メトキシエチル)フェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。R0.62(5%EtOAc/CHCl)。
実施例958B
3−(5−{3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例958Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例958Bを得た。
Figure 0005136929
(実施例959)
4−モルホリンカルボン酸3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル
実施例959A
モルホリン−4−カルボン酸プロプ−2−インイル
モルホリン(875mg、10mmol)およびトリエチルアミン(2.53g、25mmol)のCHCl(45mL)溶液に0℃で、クロロギ酸プロパルギル(1.19g、10mmol)のCHCl(5mL)溶液を20分間かけて滴下した。得られた混合物を0℃で2時間、次に室温で終夜攪拌した。反応液をHOに投入し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、減圧下に濃縮した。残留物をEtOに取り、濾過した。濾液を濃縮して乾固させて、実施例959Aを得た(1.14g、67%)。MS(APCI)m/e170.0(M+H)
実施例959B
4−モルホリンカルボン酸3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用い、フェニルプロパルギルアルコールに代えて実施例958Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例959Bを得た。
Figure 0005136929
(実施例960)
3−[5−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−6−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例180を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えてメチルプロパルギルエーテルを用いることで、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例961)
3−{5−[3−(3−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例961A
1−フルオロ−3−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン
3−フルオロフェノール(4.2g、32.5mmol)、プロパルギルブロマイド(6.5g、55.0mmol)およびKCO(17g)をアセトン(100mL)中で合わせ、混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10:1ペンタン/EtO)によって精製して、実施例961Aを得た(5.46g、97%)。
実施例961B
3−{5−[3−(3−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例961Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例961Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例962)
3−{5−[3−(2−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例962A
1−フルオロ−2−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン
実施例961Aにおいて3−フルオロフェノールに代えて2−フルオロフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例962B
3−{5−[3−(2−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例962Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例962Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例963)
3−{5−[3−(4−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例963A
1−フルオロ−4−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン
実施例961Aにおいて3−フルオロフェノールに代えて4−フルオロフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例963B
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例881Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例113を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e397.9、399.8(M+H)
実施例963C
3−{5−[3−(4−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例963Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例963Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例963Cをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例964)
3−{5−[3−(3−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例963Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例961Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例964を得た。
Figure 0005136929
(実施例965)
3−{5−[3−(2−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例963Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例962Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例965をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例966)
3−{5−[3−(3−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例961Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例966をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例967)
3−{5−[3−(2−フルオロフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例962Aを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例967をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例968)
6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−{5−[(トリメチルシリル)エチニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えてトリメチルシリルアセチレンを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例968をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例969)
3−(5−エチニル−3−チエニル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニルメチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例968(130mg、0.29mmol)およびTBAF(250mg、0.96mmol)のTHF(3mL)中混合物を室温で0.5時間振盪した。e反応液を減圧下に濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1EtOAc/MeOH)によって精製して、所望の生成物77mg(71%)を得た。
Figure 0005136929
(実施例970)
3−[5−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]インデノ[1,2−c]ピラゾール−4(1H)−オン
実施例970A
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]インデノ[1,2−c]ピラゾール−4(1H)−オン
実施例148(800mg、1.87mmol)およびCsCO(2g、6.14mmol)をDMF(180mL)に取り、空気流を混合物に吹き込みながら、それを加熱して90℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH/NHOH、90:9:1)によって精製して、実施例970A(503mg、60%)を得た。MS(ESI(+))m/e444(M+H)
実施例970B
3−[5−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]インデノ[1,2−c]ピラゾール−4(1H)オン
実施例657において、実施例260に代えて実施例970Aを用い、フェニルプロパルギルスルフィドに代えてメチルプロパルギルエーテルを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例970Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例971)
3−(5−ブロモ−3−チエニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例971A
5−(2−メトキシエトキシ)インダン−1−オン
5−ヒドロキシ−1−インダノン(0.87g、5.88mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(1.8g、12.9mmol)およびKCO(2.0g、14.5mmol)のDMF(20mL)中混合物を加熱して100℃として2時間経過させた。溶液を傾斜法で取り、濃縮して乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%から90%EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、実施例971Aを得た(1.02g、84%)。MS(ESI(+))m/e207.1(M+H)
実施例971B
3−(5−ブロモ−3−チエニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例971Aを用い、チオフェン−2−カルボン酸フェニルに代えて実施例113を用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例972)
N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]−2−ピリジンカルボキサミド
実施例972A
N−プロプ−2−インイルピリジン−2−カルボキサミド
プロパルギルアミン(1.00g、18.2mmol)、ニコチノイルクロライド塩酸塩(1.67g、9.08mmol)およびトリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)の溶液を室温で48時間攪拌した。混合物をHOとTHF/EtOとの間で分配した。水相をNaHCO溶液で処理し、EtO、EtOAcおよびCHClで抽出した。合わせたEtOAcおよびCHCl抽出液を脱水し(MgSO)、濃縮して、実施例972Aを褐色結晶固体として得た(0.37g、26%)。MS(ESI(+))m/e161.0(M+H)
実施例972B
N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]−2−ピリジンカルボキサミド
実施例657において、実施例260に代えて実施例149を用い、フェニルプロパルギルスルフィドに代えて実施例972Aを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、最も純度の高い分画をNaHCO水溶液に取り、EtO/THFおよびCHClで抽出して、実施例972Bを遊離塩基として得た(30mg、17%)。
Figure 0005136929
(実施例973)
3−{5−[3−(フェニルスルフィニル)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例719(60mg、0.13mmol)のTHF(3mL)およびMeOH(3mL)溶液を0℃で、オキソン(30mg、4.5%活性O、0.083mmol)のHO(3mL)溶液で処理し、昇温させて室温とし、3時間攪拌した。追加のオキソン20mg(0.056mmol)のHO(1mL)溶液を滴下し、反応液をさらに2時間攪拌した。混合物を希NaHCO溶液に投入し、THF/EtO(2:1)およびCHClで抽出した。有機層を脱水し(MgSO)、濃縮し、残留物をDMSO/MeOHから結晶化させた。粗生成物をCHCl/MeOHに溶かし、濃縮して乾固させ、EtOで磨砕して、実施例973を得た(12mg、16%)。
Figure 0005136929
(実施例974)
N−(3−クロロフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例974A
N−(3−クロロフェニル)−N−プロプ−2−インイルアミン
3−クロロアニリン(1.0g、7.8mmol)、プロパルギルブロマイド(0.95mL、8.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.6mmol)のトルエン(23mL)溶液を加熱して90℃として14時間経過させた。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をシリカゲル上で濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(20:1)で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例974Aを油状物として得た(0.71g、55%)。
実施例974B
N−(3−クロロフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例974Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例974Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例975)
1−{4−[(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミノ]フェニル}エタノン
実施例975A
1−[4−(プロプ−2−インイルアミノ)フェニル]エタノン
実施例974Aにおいて3−クロロアニリンに代えて4′−アミノアセトフェノンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e174.0(M+H)
実施例975B
1−{4−[(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミノ]フェニル}エタノン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例975Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例975Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例976)
N−(3−メチルフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例976A
N−(3−メチルフェニル)−N−プロプ−2−インイルアミン
実施例974Aにおいて3−クロロアニリンに代えてm−トルイジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(CI)m/e146.0(M+H)
実施例976B
N−(3−メチルフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例976Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例976Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例977)
{4−[(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミノ]フェニル}酢酸エチル
実施例977A
[4−(プロプ−2−インイルアミノ)フェニル]酢酸エチル
実施例974Aにおいて、3−クロロアニリンに代えて(4−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステルを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e218.1(M+H)
実施例977B
{4−[(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミノ]フェニル}酢酸エチル
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例977Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例977Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例978)
N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン
実施例978A
N−プロプ−2−インイル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン
実施例974Aにおいて、3−クロロアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル)アニリンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(CI)m/e199.9(M+H)
実施例978B
N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例978Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、実施例978Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例979)
3−[5−(1−ベンゾチエン−2−イルエチニル)−3−チエニル]−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例979A
2−ヨード−1−ベンゾチオフェン
実施例651においてベンゾフランに代えてベンゾチオフェンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(CI)m/e259.9(M+H)
実施例979B
(1−ベンゾチエン−2−イルエチニル)(トリメチル)シラン
実施例652において実施例651に代えて実施例979Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(CI)m/e230.9(M+H)
実施例979C
2−エチニル−1−ベンゾチオフェン
実施例653において実施例652に代えて実施例979Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例979D
3−[5−(1−ベンゾチエン−2−イルエチニル)−3−チエニル]−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例979Cを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:10mM NHOAc水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例979Dを得た。
Figure 0005136929
(実施例980)
6−(2−メトキシエトキシ)−3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えてを実施例971B用いることで、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例981)
3−[5−(1−ヘプチニル)−3−チエニル]−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]インデノ[1,2−c]ピラゾール−4(1H)−オン
実施例657において、実施例260に代えて実施例970Aを用い、フェニルプロパルギルスルフィドに代えて1−ヘプチンを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例982)
3,4,5−トリメトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例982A
3,4,5−トリメトキシ−N−プロプ−2−インイルベンズアミド
プロパルギルアミン(1.00g、17.8mmol)および3,4、5−トリメトキシベンゾイルクロライド(2.08g、8.9mmol)のTHF(40mL)溶液を室温で19時間攪拌した。混合物を1N HClとTHF−EtOとの間で分配した。抽出液を脱水し(MgSO)、濃縮して乾固させた。残留物を、THF/EtOから再結晶して、実施例982Aを得た(1.66g、75%)。MS(ESI(+))m/e250.0(M+H)
実施例982B
3,4,5−トリメトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例982Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その塩をNaHCO溶液とTHF/EtOとの間で分配し、水相をさらにEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO)、濃縮して、実施例982Bを遊離塩基として得た。
Figure 0005136929
(実施例983)
2−メトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]アセトアミド
実施例983A
2−メトキシ−N−プロプ−2−インイルアセトアミド
実施例982Aにおいて3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えてメトキシアセチルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e128.0(M+H)
実施例983B
2−メトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]アセトアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例983Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、30%から100%アセトニトリル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18カラムでの分取HPLCによって精製し、得られた生成物をさらに、EtOAcでの磨砕、次にCHCl/EtOAc/ヘキサンからの再結晶によって精製して、実施例983Bを得た(13.8mg、8.2%)。
Figure 0005136929
(実施例984)
3−(5−エチニル−3−チエニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例984A
6−(2−メトキシエトキシ)−3−{5−[(トリメチルシリル)エチニル]チエン−3−イル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例971Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えてトリメチルシリルアセチレンを用いることで、所望の生成物を得た。
実施例984B
3−(5−エチニル−3−チエニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例969において実施例984Aに代えて実施例968を用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例985)
3−[5−(3−イソプロポキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例985A
3−イソプロポキシプロプ−1−イン
実施例613において、イソプロパノールに代えて2−イソプロポキシエタノールを用い、THFに代えてEtOを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例985B
3−[5−(3−イソプロポキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例985Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例963Bを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例985Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例986)
3−{5−[3−(3−イソプロピルフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例986A
1−イソプロピル−3−(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼン
実施例961Aにおいて3−フルオロフェノールに代えて3−イソプロピルフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例986B
3−{5−[3−(3−イソプロピルフェノキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例986Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例963Bを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例986Bを得た。
Figure 0005136929
(実施例987)
3−[5−(3−イソプロポキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例985Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例987をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例988)
6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例955Bを用いることで、所望の生成物を得た。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例988をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例989)
7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−3−(5−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルおよび2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えてそれぞれ実施例618および実施例963Bを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製した。
Figure 0005136929
(実施例990)
3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルおよび2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えてそれぞれ実施例613および実施例963Bを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製した。
Figure 0005136929
(実施例991)
3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例991A
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、チオフェン−2−カルボン酸フェニルおよび実施例56に代えてそれぞれ実施例113および実施例881Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例991B
3−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルおよび2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えてそれぞれ実施例613および実施例991Aを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製した。
Figure 0005136929
(実施例992)
3−[5−(3−フェノキシ−1−プロピニル)−3−チエニル]−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例991Aを用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製した。
Figure 0005136929
(実施例993)
3−クロロ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例993A
3−クロロ−N−プロプ−2−インイルベンズアミド
実施例982Aにおいて、3,4、5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えて3−クロロベンゾイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e194.0(M+H)
実施例993B
3−クロロ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例993Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、得られた生成物をNaHCO溶液とTHF/EtOAcとの間で分配し、水相をさらにEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO)、濃縮して、実施例993Bを遊離塩基として得た。
Figure 0005136929
(実施例994)
2−フルオロ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例994A
2−フルオロ−N−プロプ−2−インイル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例982Aにおいて3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えて2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例994B
2−フルオロ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
に実施例126おいて、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例994Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、得られた生成物をNaHCO溶液とEtOAcとの間で分配し、水相をさらにCHClで抽出し、脱水し(MgSO)、濃縮し、EtOで磨砕して、実施例993Bを遊離塩基として得た。
Figure 0005136929
(実施例995)
2−メチル−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]プロパンアミド
実施例995A
2−メチル−N−プロプ−2−インイルプロパンアミド
実施例982Aにおいて3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えてイソブチリルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例995B
2−メチル−N−[3−(4−{7−[4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]プロパンアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例995Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、得られた生成物をNaHCO溶液とTHF/EtOAcとの間で分配し、水相をさらにCHCl/THFで抽出し、脱水し(MgSO)、濃縮し、EtOで磨砕して、実施例993Bを遊離塩基として得た。
Figure 0005136929
(実施例996)
N−(2−ブロモフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例996A
N−(2−ブロモフェニル)−N−プロプ−2−インイルアミン
実施例974Aにおいて、3−クロロアニリンに代えて2−ブロモアニリンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例996B
N−(2−ブロモフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例996Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:10mM NHOAc水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例996Bを得た。
Figure 0005136929
(実施例997)
N−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例997A
N−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−プロプ−2−インイルアミン
実施例974Aにおいて、3−クロロアニリンに代えて5−フルオロ−2−メチルアニリンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例997B
N−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(3−{4−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)アミン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例997Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例260を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:10mM NHOAc水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製した。
Figure 0005136929
(実施例998)
3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−(2−メトキシエトキシ)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例971Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例613を用いることで、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例999)
6−(2−メトキシエトキシ)−3−{5−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例971Bを用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例632を用いることで、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例1000)
N−(3−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン
実施例1000A
N−プロプ−2−インイル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン
2−クロロベンゾオキサゾール(1.53g、10mmol)のCHCN(5mL)溶液を、N下に、プロパルギルアミン(550mg、9.9mmol)およびEtN(2.09mmol、15mmol)およびCHCN(10mL)の混合物に滴下し、得られた混合物を4時間加熱還流し、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(100mL)とブラインとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を脱水し(MgSO)、濃縮して乾固させた。粗固体をヘプタン(20mL)およびEtO(50mL)で希釈し、混合物を加熱沸騰させ、熱濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、沸騰EtO(50mL)に取り、溶液を冷却し、濾過した。濾液をヘキサン(125mL)で希釈し、冷却してとし−20℃として4時間経過させ、結晶化した生成物を濾過によって回収した(1.1g、64%)。MS(APCI(+))m/e173.0(M+H)
実施例1000B
N−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−2−プロピニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1000Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1001)
3−{5−[5−オキソ−5−(1−ピロリジニル)−1−ペンチニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例1001A
1−ペント−4−インオイルピロリジン
4−ペンチン酸(981mg、10mmol)のTHF(40mL)およびDMF(2滴)溶液に、オキサリルクロライド(0.96mL、1Immol)を10分間かけて滴下した。溶液を室温で3時間攪拌し、フラスコを氷浴で冷却し、ピロリジン(1.65mL、20mmol)およびEtN(1.74mL、12.5mmol)のTHF(10mL)溶液17分間かけて滴下した。得られた懸濁液を終夜攪拌し、濾過した。濾液をEtOAc(300mL)とHOとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を脱水し(NaSO)、濃縮して乾固させて、所望の生成物を褐色固体として得た(1.32g、87%)。MS(APCI(+))m/e152.1(M+H)
実施例1001B
3−{5−[5−オキソ−5−(1−ピロリジニル)−1−ペンチニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1001Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1002)
3−(5−{5−[(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−5−オキソ−1−ペンチニル}−3−チエニル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例1002A
(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ペント−4−インオイルピロリジン
実施例40において4−カルボキシ−1−インダノンおよびジメチルアミン塩酸塩に代えて、4−ペンチン酸およびS−(+)−2−(メトキシメチル)ピロリジンをそれぞれ用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI(+))m/e196.1(M+H)
実施例1002B
3−(5−{5−[(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−5−オキソ−1−ペンチニル}−3−チエニル)−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1002Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1003)
N−(2−メトキシエチル)−5−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−4−ペンチンアミド
実施例1003A
N−(2−メトキシエチル)ペント−4−インアミド
実施例1001Aにおいてピロリジンに代えて2−メトキシエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI(+))m/e156.1(M+H)
実施例1003B
N−(2−メトキシエチル)−5−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−4−ペンチンアミド
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1003Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1004)
N−4−ピリジニル−5−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−4−ペンチンアミド
実施例1004A
N−ピリジン−4−イルペント−4−インアミド
実施例40において、4−カルボキシ−1−インダノンおよびジメチルアミン塩酸塩に代えて4−ペンチン酸および4−アミノピリジンをそれぞれ用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI(+))m/e175.1(M+H)
実施例1004B
名称
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1004Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1005)
3−{5−[5−(4−モルホリニル)−5−オキソ−1−ペンチニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例1005A
4−ペント−4−インオイルモルホリン
実施例1001Aにおいてピロリジンに代えてモルホリンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI(+))m/e168.1(M+H)
実施例1005B
3−{5−[5−(4−モルホリニル)−5−オキソ−1−ペンチニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1005Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1006)
N−2−ピリジニル−5−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−4−ペンチンアミド
実施例1006A
N−ピリジン−2−イルペント−4−インアミド
実施例40において、4−カルボキシ−1−インダノンおよびジメチルアミン塩酸塩に代えて4−ペンチン酸および2−アミノピリジンをそれぞれ用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI(+))m/e175.1(M+H)
実施例1006B
N−2−ピリジニル−5−{4−[7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−2−チエニル}−4−ペンチンアミド
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例259を用い、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1006Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1007)
4−メトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例1007A
4−メトキシ−N−プロプ−2−インイルベンズアミド
実施例982Aにおいて3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えてp−アニソイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e190.0(M+H)
実施例1007B
4−メトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1007Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製して、実施例1007Bをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 0005136929
(実施例1008)
2−メトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例1008A
2−メトキシ−N−プロプ−2−イルベンズアミド
実施例982Aにおいて3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えてo−アニソイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e190.0(M+H)
実施例1008B
2−メトキシ−N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]ベンズアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1008Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、得られた生成物をNaHCO溶液とTHF/EtOAcとの間で分配し、水相をさらにCHClで抽出し、脱水し(MgSO)、濃縮し、EtOで磨砕して、実施例1008Bを遊離塩基として得た。
Figure 0005136929
(実施例1009)
N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]アセトアミド
実施例1009A
N−プロプ−2−インイルアセトアミド
実施例982Aにおいて3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI(+))m/e98.1(M+H)
実施例1009B
N−[3−(4−{7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]アセトアミド
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例1009Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:0.1%TFA水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製し、得られた生成物をNaHCO溶液とTHF/EtOAcとの間で分配し、水相をさらにCHClで抽出し、脱水し(MgSO)、濃縮し、EtOで磨砕して、実施例1009Bを遊離塩基として得た。
Figure 0005136929
(実施例1010)
N−(3−クロロフェニル)−N−[3−(4−{6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル}−2−チエニル)−2−プロピニル]アミン
実施例126において、フェニルプロパルギルエーテルに代えて実施例974Aを用い、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例148を用いることで、所望の生成物を製造した。生成物を、流量40mL/分で8分間かけての(操作時間10分)10%から100%アセトニトル:10mM NHOAc水溶液の勾配を用いるウォーターズのシンメトリーC8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLCによって精製した。
Figure 0005136929
(実施例1011)
(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
デコスタらの報告(de Costa, B. R. et al., J. Med. Chem. 36 (1993), 2311)に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(実施例1012)
1−シクロプロピルピペラジン
ジラスピーらの報告(Gillaspy, M. L. et al., Tetrahedron Lett. 36 (1995), 7399)に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(実施例1013)
4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.3g、28.5mmol)およびトリエチルアミン(6mL)を塩化メチレン(60mL)中で合わせ、メタンスルホニルクロライド(2.6mL、33.6mmol)で約0℃にて処理した。混合物を約0℃で約30分間攪拌し、水(100mL)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をMgSOで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例1014)
1−(メチルスルホニル)ピペラジン
実施例1013(8.2g、28.5mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に約0℃でトリフルオロ酢酸(30mL)を加えた。混合物を室温で約4時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
(実施例1015)
4−メチル−ピペリジン−4−オール
ヴァンニールらの報告(van Niel, M. B. et al., J. Med. Chem., 42 (1999), 2087)に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(実施例1016)
5,6−ジフルオロインダン−1−オン
実施例3において実施例1に代えて3,4−ジフルオロフェニルプロピオン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1017)
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノール
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(35.0g、172.4mmol)のメタノール(400mL)およびテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(6.5g、172.4mmol)を少量ずつ約0℃で加えた。混合物を約3時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水(600mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z204、206(M)
(実施例1018)
メタンスルホン酸3−ブロモ−4−フルオロベンジル
実施例54において実施例51に代えて実施例1017を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z300、302(M+4)
(実施例1019)
3−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
実施例1において4−ブロモベンジルブロマイドに代えて実施例1018を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z264、266(M+NH
(実施例1020)
5−ブロモ−6−フルオロインダン−1−オン
実施例3において実施例1に代えて実施例1019を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z246、248(M+NH
(実施例1021)
5′−ブロモ−6′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]
実施例20において実施例3に代えて実施例1020を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z273、275(M+H)
(実施例1022)
6′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−5′−イルメタノール
実施例28において実施例20に代えて実施例1021を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z225(M+H)
(実施例1023)
2′,3′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,1′−インデン]−5′−イルエタン−2−オール
実施例21(470mg、1.84mmol)のテトラヒドロフラン(5.5mL)溶液を冷却して約−78℃とし、1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.44mL、2.3mmol)を滴下した。この混合物に、エチレンオキサイド(1.21g、27.5mmol)のジエチルエーテル(2.1mL)溶液を約−78℃で加えた。混合物を約2時間かけて昇温させて約0℃とし、この温度での攪拌をさらに2時間続けた。水(10mL)を加えることによって反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を移動相としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(DCI−NH):m/z221(M+H)
(実施例1024)
6−フルオロ−5−ヒドロキシメチル−インダン−1−オン
実施例51において実施例28に代えて実施例1022を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z181(M+H)
(実施例1025)
5−(2−ヒドロキシエチル)インダン−1−オン
実施例51において実施例28に代えて実施例1023を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z177(M+H)
(実施例1026)
メタンスルホン酸(6−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル
実施例54において実施例51に代えて実施例1024を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z276(M+NH
(実施例1027)
メタンスルホン酸2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル
実施例54において実施例51に代えて実施例1025を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z272(M+NH
(実施例1028)
6−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)インダン−1−オン
実施例56において実施例54に代えて実施例1026を用いることで、標題化合物を製造した。MS(DCI−NH):m/z263(M+H)
(実施例1029)
6−フルオロ−5−(4′−メチルピペラジン−1′−イル)インダン−1−オン
5,6−ジフルオロ−1−インダノン(1.5g、8.92mmol)、1−メチルピペラジン(1.0g、10.0mmol)および炭酸カリウム(2.49g、18.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を加熱して約110℃として約17時間経過させた。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(95:4.5:0.5)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例1063)
3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−7−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例655において実施例148に代えて実施例1059を用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例127を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1064)
3−{5−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−7−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例655において実施例148に代えて実施例1060を用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例127を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1065)
4−{3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボアルデヒド
実施例138において実施例56に代えて実施例1032を用い、実施例110に代えて実施例126を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1066)
3−[5−(3−シクロペンチルオキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例655において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1046を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1067)
7−フルオロ−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]ピラジン−2−イル)−3−[5−(3−イソプロポキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1033を用い、実施例110に代えて実施例1053を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1068)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−7−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1028を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1069)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−7−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1029を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
Figure 0005136929
(実施例1070)
3−[5−(3−シクロブトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例80を用い、実施例110に代えて実施例1055を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1071)
7−フルオロ−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−{5−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1033を用い、実施例110に代えて実施例1056を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1072)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1034を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1073)
7−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1029を用い、実施例110に代えて実施例126を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1074)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(5−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1035を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1075)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−7−フルオロ−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1033を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1076)
4−{3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボアルデヒド
実施例138において実施例56に代えて実施例1032を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1077)
1−{3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イルメチル}−4−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例138において実施例56に代えて実施例1036を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1078)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1037を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1079)
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−{5−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1038を用い、実施例110に代えて実施例1057を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1080)
3−[5−(3−シクロヘキシルオキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例80を用い、実施例110に代えて実施例1058を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1081)
1−(4−{3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
実施例138において実施例56に代えて実施例1039を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1082)
1−(4−{3−[5−(3−イソプロポキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
実施例138において実施例56に代えて実施例1039を用い、実施例110に代えて実施例1053を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1083)
6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−7−フルオロ−3−[5−(3−イソプロポキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1040を用い、実施例110に代えて実施例1053を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1084)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例655において実施例148に代えて実施例1061を用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1048を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1085)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−7−フルオロ−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例655において実施例148に代えて実施例1062を用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1048を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1086)
7−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1028を用い、実施例110に代えて実施例126を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1087)
6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1045を用い、実施例110に代えて実施例126を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1088)
3−[5−(3−イソプロポキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例65を用い、実施例110に代えて実施例1053を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1089)
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例65を用い、実施例110に代えて実施例126を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1090)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例80を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1091)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1038を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1092)
1−{3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル}−4−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例138において実施例56に代えて実施例1043を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1093)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において実施例56に代えて実施例1044を用い、実施例110に代えて実施例1054を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1094)
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{1−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−3,8−ジヒドロ−2,3,7−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−5−イル}−メタノン
実施例1094A
3−アミノ−シクロペント−2−エンオン
キカニらの報告(Kikani, B. B. et al., Synthesis, 1991, 176)に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
実施例1094B
5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリミジン(pyrindine)−3−カルボン酸エチルエステル
2−ホルミル−3−オキソプロパン酸エチル(3.2g、22mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液を、約0℃でトリエチルアミン(3.5mL、25mmol)で処理した。混合物を室温で約1時間攪拌してから、ジエチルエーテルを減圧下に除去した。その残留物に、p−トルエンスルホニルクロライド(4.5g、23.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液を約0℃で加えた。混合物を約5時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。3−アミノシクロペント−2−エン−1−オン(1.75g、18mmol)を加え、混合物を加熱して約85〜90℃として終夜経過させた。混合物を冷却してとし室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(200mL)で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(95:4.5:0.5)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
Figure 0005136929
実施例1094C
1−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−3,8−ジヒドロ−2,3,7−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−5−カルボン酸エチルエステル
実施例126(1.5g、4.6mmol)および60%水素化ナトリウムの鉱油中懸濁物(470mg、11.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物に、実施例1094B(1.0g、4.8mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を約30分間の期間をかけて滴下した。混合物を室温で約2時間攪拌し、酢酸(0.9g、15mmol)のメタノール(80mL)溶液をゆっくり加えることで反応停止した。減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物をエタノール(100mL)に溶かし、ヒドラジン1水和物(0.5g、10mmol)および酢酸(0.6g、10mmol)を加え、混合物を約1時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(10:1)+1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
Figure 0005136929
(実施例1094D)
1−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−3,8−ジヒドロ−2,3,7−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−5−カルボン酸
実施例1094C(88mg、0.2mmol)の(1:1)メタノール/テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、1N塩化水素水溶液をゆっくり加えることで酸性とした。混合物を濃縮し、沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
Figure 0005136929
実施例1094E
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{1−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−3,8−ジヒドロ−2,3,7−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−5−イル}−メタノン
実施例1094D(68mg、0.16mmol)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−メチルポリスチレン(1.0g、1.28mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(44mg、0.33mmol)の(2:1)塩化メチレン/N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)中混合物を約15分間攪拌した。1−メチルピペラジン(77mg、0.77mmol)を加え、混合物を室温で約18時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:8:0.1)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
Figure 0005136929
(実施例1095)
2−メチル−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて2−メチル−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1096)
3−メチル−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて3−メチル−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1097)
2−フルオロ−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて2−フルオロ−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1098)
4−フルオロ−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて4−フルオロ−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1099)
3−クロロ−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて3−クロロ−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1100)
4−クロロ−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて4−クロロ−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1101)
3−フルオロ−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて3−フルオロ−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1102)
4−メチル−N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて4−メチル−N−プロプ−2−インイル−ベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1103)
N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えてN−プロプ−2−インイル−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1104(A−842679.0))
N−{3−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−プロプ−2−インイル}−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例126において、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えてN−プロプ−2−インイル−2−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用い、5−ブロモチオフェン−3−カルボン酸フェニルに代えて実施例260を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1105)
N−(3−{4−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−イル]−チオフェン−2−イル}−プロプ−2−インイル−イソニコチンアミド
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えてN−プロプ−2−インイル−イソニコチンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1106)
3−{5−[3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例1106A
2,2−ジメチル−4−プロプ−2−インイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン
(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(アルドリッチ(Aldrich)、1g)のTHF(20mL)溶液を0℃で、NaH(327mg、60%オイル中分散品)で処理し、60分間還流させた。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、nBuNI(55mg)およびプロパルギルブロマイド(0.9mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応液を水とエーテルとの間で分配し(2回)、合わせたエーテル抽出液を脱水し(MgSO)、濃縮して、標題化合物1.3gを得た。MSESI(+)m/e170.9(M+H)
実施例1106B
3−{5−[3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例149を用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1106Aを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1107)
5−フルオロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例1107A
4−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インダン−1−オン
実施例3において、実施例1に代えて3−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]プロピオン酸(J. Med. Chem., 1991, 2504)を用い、次に生成物について実施例20、28、51、54および56の手順に従って処理を行うことで、標題化合物を製造した。MS(ESI)m/e263(M+1)
実施例1107B
5−フルオロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−[5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例1107Aを用い、実施例110に代えて5−(3−フェノキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−カルボン酸フェニルエステルを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1108A−862356.6)
3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−5−フルオロ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56に代えて実施例1107Aを用い、実施例110に代えて5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−カルボン酸フェニルエステルを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1109)
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例1109A
2−ブロモ−1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン
1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(15.4g、アルドリッチ)のEtOAc(100mL)溶液を、AlCl(133mg)で処理し、室温で30分間攪拌し、モンモリロナイトK10(2.5g)で処理し、さらに30分間攪拌し、臭素(7.05mL)のEtOAc(100mL)溶液で処理した(1.5時間かけて滴下漏斗によって滴下)。反応液を室温で1時間攪拌し、氷浴で冷却し、水を滴下することで反応停止した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濾液をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(NaSO)、濃縮し、粗生成物を5%EtOAc−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物3.31gを得た。MS(ESI)m/e437(2M+H)
実施例1109B
6−フルオロ−ベンゾフラン−3−オン
実施例1109A(3.2g)のDMF(140mL)溶液を氷冷したものに、CsCO(5.36g)を10分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した(3回)。合わせた抽出液を脱水し(NaSO)、濃縮して、標題化合物1.6gを得た。MSESI(−)m/e151.1(M−H)
実施例1109C
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−3−オン
実施例1109B(0.152g)および1−メチルピペラジン(0.22g)のDMSO(1mL)中混合物を、150℃で30分間加熱し、放冷して室温とし、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を脱水し(NaSO)、濃縮し、5%MeOH−CHClで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MSESI(+)m/e233.0(M+H)
実施例1109D
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56および110に代えて実施例1109Cおよび113をそれぞれ用いることで、標題化合物を製造した。MSDCI/NHm/e417.0、419.0(M+H)
実施例1109E
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インニル]チエン−3−イル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1109Dを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1048を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1110)
3−{5−[3−(シクロペンチルオキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1109Dを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1046を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1111)
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−ピペリジン−1−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例1111A
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6−ピペリジン−1−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例1109Cおよび1109Dにおいて、1−メチルピペラジンに代えてピペリジンを用いることで、標題化合物を製造した。MSESI(+)m/e402.0、404.0(M+H)
実施例1111B
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−ピペリジン−1−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1111Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1048を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1112)
3−[5−(3−イソプロポキシプロプ−1−インイル)チエン−3−イル]−6−ピペリジン−1−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1111Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1047を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1113)
3−{5−[3−(シクロペンチルオキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−ピペリジン−1−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1111Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1046を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1114)
N,N−ジメチル−N−(4−{[4−(6−ピペリジン−1−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)チエン−2−イル]エチニル}フェニル)アミン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1111Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えてN−(4−エチニルフェニル)−N,N−ジメチルアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1115)
3−{5−[3−(シクロペンチルオキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−モルホリン−4−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例1115A
3−(5−ブロモチエン−3−イル)−6−モルホリン−4−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例1109Cおよび1109Dにおいて、1−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いることで、標題化合物を製造した。ESI(+)m/e405.9(M+H)
実施例1115B
3−{5−[3−(シクロペンチルオキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−モルホリン−4−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1115Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1046を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1116)
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−6−モルホリン−4−イル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1115Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1048を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1117)
6−モルホリン−4−イル−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}チエン−3−イル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1115Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて1−エチニル−4−トリフルオロメチルベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1118)
6−モルホリン−4−イル−3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}チエン−3−イル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1115Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて1−エチニル−3−トリフルオロメチルベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1119)
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール−6−アミン
実施例1109C、DおよびEにおいて、1−メチルピペラジンに代えてN−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1120)
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール−6−アミン
実施例1120A
[1−(5−ブロモ−チオフェン−3−イル)−3H−8−オキサ−2,3−ジアザ−シクロペンタ[a]インデン−6−イル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
実施例1109Cおよび1109Dにおいて、1−メチルピペラジンに代えて(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。MSESI(+)m/e406.0、408.0(M+H)
実施例1120B
3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール−6−アミン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1120Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1048を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1121)
3−[5−(3−イソプロポキシプロプ−1−インイル)チエン−3−イル]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール−6−アミン
実施例126において、2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸エステルに代えて実施例1120Aを用い、(プロプ−2−インイルオキシ)ベンゼンに代えて実施例1047を用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1122)
N−(3−{5−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロプ−1−インイル]チエン−3−イル}−1H−[1]ベンゾフロ[3,2−c]ピラゾール−6−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタン−1,2−ジアミン
実施例1109C、DおよびEにおいて、1−メチルピペラジンに代えてN,N,N′−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
(実施例1123)
6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−[5−(3−イソプロポキシプロプ−1−インイル)チエン−3−イル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
実施例138において、実施例56および110に代えて実施例1038および1053をそれぞれ用いることで、標題化合物を製造した。
Figure 0005136929
本発明が前述の例示的実施例に限定されるものではなく、本質的な属性から逸脱しない限りにおいて、他の具体的な形態で具現化し得ることは、当業者には明らかであろう。従って、実施例は、あらゆる面において例示的なものと考え、限定的なものとは考えないことが望ましく、参照すべきは前述の実施例ではなく添付の特許請求の範囲であることから、特許請求の範囲の意味および均等物の範囲に入る変更はいずれも、本発明に包含されるものとする。

Claims (18)

  1. 下記式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
    Figure 0005136929
    [式中、
    は、Cであり
    は、CH であり
    、R、およびRは独立に、水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニルおよび(NRN)カルボニルアルコキシ、および(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
    は、非存在であるか、水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニルおよび(NRN)カルボニルアルコキシおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
    およびRは独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよび(ZN)アルキルからなる群から選択され;
    およびZは独立に、水素、アルキル、ホルミルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
    は、ヘテロアリール、C≡CR、(CHNRC(O)NR、(CHNRC(O)OR、(CHNRC(NCN)NR、(CHOC(O)NR、CH=NNRC(O)NR、CH=NORおよびCH=NOCHC(O)NRからなる群から選択され;
    nは、1、2、3、4もしくは5であり;
    は、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルコキシアルキル、複素環アルキル、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキル、(CHNRC(O)NR、(CHNRC(O)OR、(CHNRC(NCN)NR、(CHOC(O)NRおよびCH=NNRC(O)NRからなる群から選択され;
    は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
    は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され;
    およびRはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;および
    は、水素、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルコキシアルキル、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、(RN)アルキル、(RN)カルボニルアルコキシアルキルおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;または
    およびRがそれらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している。]
  2. が(CHNRC(O)NRである請求項1に記載の化合物。
  3. が(CHNRC(O)ORである請求項1に記載の化合物。
  4. が(CHNRC(NCN)NRである請求項1に記載の化合物。
  5. が(CHOC(O)NRである請求項1に記載の化合物。
  6. がCH=NNRC(O)NRである請求項1に記載の化合物。
  7. がCH=NORである請求項1に記載の化合物。
  8. がCH=NOCHC(O)NRである請求項1に記載の化合物。
  9. がC≡CRである請求項1に記載の化合物。
  10. が、Cであり
    が、CH であり
    が、水素であり;
    が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニル、(NRN)カルボニルアルコキシおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
    が、水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシおよびハロゲンからなる群から選択され;
    が、非存在であるか、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
    およびRが独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、および(ZN)アルキルからなる群から選択され;
    およびZが独立に、水素、アルキル、ホルミルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
    がC≡CRであり;
    が、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキルからなる群から選択され;
    が、水素およびアルキルからなる群から選択され;および
    が、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  11. が、Cであり
    が、CH であり
    が水素であり;
    が、水素、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシおよびハロゲンからなる群から選択され;
    が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、RN−、(RN)アルコキシ、(RN)アルキル、(RN)カルボニル、(NRN)カルボニルアルコキシおよび(RN)カルボニルアルキルからなる群から選択され;
    が、非存在であるか、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
    およびRが独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよび(ZN)アルキルからなる群から選択され;
    およびZが独立に、水素、アルキル、ホルミルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
    が、C≡CRであり;
    が、アルコキシアルコキシアルキル,アルコキシカルボニルアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環カルボニルアルキル、複素環カルボニルオキシアルキル、複素環オキシアルキル、(NR)カルボニルアルコキシアルキル、(NR)アルキルからなる群から選択され;
    が、水素およびアルキルからなる群から選択され;
    が、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  12. がC≡CRであり;Rが、アルコキシアルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルコキシアルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  13. がC≡CRであり;Rが、アルコキシアルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルコキシアルキルからなる群から選択され;Rが、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択され;R、R、R、RおよびRが水素である請求項1に記載の化合物。
  14. 3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    7−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−エトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    −{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−2−チエニル}−7−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;および
    3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−7−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
    からなる群から選択される請求項13に記載の化合物。
  15. がC≡CRであり;Rが、アルコキシアルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルコキシアルキルからなる群から選択され;Rが、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択され;R、R、R、RおよびRが水素である請求項1に記載の化合物。
  16. 3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−エトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−イソブトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    6−[(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)メチル]−3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    6−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−3−チエニル}−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−エトキシエトキシ)−1−プロピニル]−2−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−{5−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−プロピニル]−2−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;および
    3−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロピニル]−2−チエニル}−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
    からなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
  17. 3−(5−{3−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−1−プロピニル}−3−チエニル)−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾールである請求項9に記載の化合物。
  18. 3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−7−フルオロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール;
    1−{3−[5−(3−シクロプロピルメトキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イルメチル}−4−メチル−ピペラジン−2−オン;
    6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−{5−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−プロプ−1−インイル]−チオフェン−3−イル}−1,4−ジヒドロ−インデノ[1,2−c]ピラゾール;
    3−[5−(3−イソプロポキシ−プロプ−1−インイル)−チオフェン−3−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール;および
    6−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−[5−(3−イソプロポキシプロプ−1−インイル)チエン−3−イル]−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール
    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7728032B2 (en) 2006-08-04 2010-06-01 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP2099444A4 (en) 2006-12-14 2012-11-07 Nps Pharma Inc USE OF D-SERIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ANTIBODIES
US20110288142A1 (en) * 2009-01-30 2011-11-24 Chen Pingyun Y CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
US8722014B2 (en) * 2009-05-01 2014-05-13 Washington University 1 H-[1, 2, 3] triazole substituted amino acids and uses thereof
EP2592071B1 (en) * 2009-10-29 2019-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
TW201217312A (en) 2010-09-22 2012-05-01 Gruenenthal Gmbh Substituted benzamide compounds
WO2012097021A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Glaxosmithkline Llc Combination
GB201121122D0 (en) * 2011-12-08 2012-01-18 Dow Corning Hydrolysable silanes and elastomer compositions containing them
EP2812329A2 (en) * 2012-02-06 2014-12-17 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US8853207B2 (en) 2012-04-12 2014-10-07 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole compounds, method for preparing the same and use thereof
US9475816B2 (en) 2012-09-07 2016-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
US10059674B2 (en) * 2016-05-12 2018-08-28 Act Pharma Co., Ltd. Design, synthesis, and biological evaluation of 1-methyl-1, 4-dihyrdoindeno[1,2-C]pyrazole analogues as potential anticaner agents targeting tubulin colchicine binding site
US10633354B2 (en) 2016-09-02 2020-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
CN107382765B (zh) * 2017-07-19 2019-06-28 河北大学 一种n,n-二乙基乙酰胺取代对叔丁基杯[6]芳烃的制备方法
US11059784B2 (en) 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
CN108250058B (zh) * 2018-01-19 2022-02-11 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途
JP7300460B2 (ja) 2018-03-09 2023-06-29 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 置換1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
CN113956160A (zh) * 2021-12-23 2022-01-21 北京茗泽中和药物研究有限公司 一种氟比洛芬杂质f的制备方法
CN114573534A (zh) * 2022-03-30 2022-06-03 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种5-溴苯并呋喃酮的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE432923T1 (de) 1998-04-21 2009-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co 5-aminoindenoä1,2-cüpyrazol-4-one als antitumor- und wachstumshemmende mittel
US6407103B2 (en) 1998-04-21 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
CN1335836A (zh) 1998-11-06 2002-02-13 巴斯福股份公司 三环吡唑衍生物
CN1368970A (zh) 1999-04-06 2002-09-11 克诺尔股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑
US6297238B1 (en) 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
US6593356B2 (en) 1999-10-20 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
AU2002228692A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl) indeno(1,2-c)pyrazol-4-one derivatives as cdk inhibitors
CA2430376A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 David J. Carini Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
US20040242869A1 (en) 2001-07-06 2004-12-02 Carini David J Semicarbazides and their uses
PL369742A1 (en) 2001-10-15 2005-05-02 Gpc Biotech Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

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