JP7300460B2 - 置換1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン - Google Patents
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Description
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、2018年3月9日に出願された米国仮出願第62/641149号及び2018年11月2日に出願された米国仮出願第62/755163号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、37 CFR 1.57並びに規則4.18及び20.6に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、WEE1の活性を阻害(例えば、TP53変異型細胞におけるWEE1の活性阻害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、WEE1の活性を阻害(例えば、TP53変異型細胞におけるWEE1の活性阻害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
て結合されていない。シクロアルキル基は、環(複数可)中に3~30個の原子、環(複数可)中に3~20個の原子、環(複数可)中に3~10個の原子、環(複数可)中に3~8個の原子、又は環(複数可)中に3~6個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。モノ-シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ-1H-フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ[3.3]ヘプタン及びスピロ[4.5]デカンが挙げられる。
、3個の炭素原子及び3個のヘテロ原子、4個の炭素原子及び1個のヘテロ原子、3個の炭素原子及び2個のヘテロ原子、又は2個の炭素原子及び3個のヘテロ原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は少なくとも2つのヘテロアリール環など、2つの環が少なくとも1つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
トラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び/又は3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.4]オクタン、及び2-アザスピロ[3.4]オクタンが挙げられる。
t-ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
ば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、2-オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式(I)の化合物に関して、当業者は、塩が窒素ベースの基(例えば、NH2)のプロトン化によって形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得(例えば、NH2がNH3 +になり得)、正電荷が負の電荷を持つ対イオン(Cl-など)によってバランスがとられ得ることを理解している。
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
の実施形態では、Xは、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、及び-C(OH)(CH3)2から選択してよい。いくつかの実施形態では、Xは、非置換C1~C6シアノアルキル(C1~C6モノシアノアルキル又はC1~C6ジシアノアルキルなど)であってよい。いくつかの実施形態では、Xは、
つかの実施形態では、Xは、アゼチジン、オキセタン、ジアゼチジン、アザオキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、及びジオキサンから選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の-NH基を含む、置換又は非置換である。(余白)。いくつかの実施形態では、Xは、
非置換の単環式5~10員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式5~7員カルボシクリル、置換又は非置換の5~7員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の7~10員二環式ヘテロシクリルから選択してよい。
に記載される)及び非置換(C1~C6アルキル)アシルから選択される1個の置換基で置換され得る。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、実施形態では、式(I)の化合物は、本明細書に示される一般スキーム1に従って調製される。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
てもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のpH及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌
を寛解させる及び/又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び/又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び/又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。
阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、WEE1の活性を阻害(例えば、TP53変異型細胞におけるWEE1の活性阻害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、WEE1の活性を阻害(例えば、TP53変異型細胞におけるWEE1の活性阻害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)する方法に関する。本明細書に記載の別の実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞と接触させることによって、WEE1の活性を阻害することを含み得る、WEE1の活性を阻害(例えば、TP53変異型細胞におけるWEE1の活性阻害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)する方法に関する。
けるWEE1の活性阻害、TP53野生型細胞におけるWEE1の活性阻害、p53欠損細胞におけるWEE1の活性阻害、及び/又は、細胞中のWEE1の過剰発現の低下)する。
くつかの実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のWEE1阻害剤(例えば、AZD1775)を投与された対象が経験するのと同じ副作用の重篤度と比較して、約10%~約30%未満の範囲だけ低い副作用(本明細書に記載のもののうちの1つなど)の重篤度をもたらす。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のWEE1阻害剤(例えば、AZD1775)を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、約10%~約30%未満の範囲内の副作用の数をもたらす。
態の性質及び/又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵攻性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
2-アリル-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン
浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾燥固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40%EtOAc/石油エーテル)により精製して、中間体3(280mg、38%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI)356.4[M+H]+。
(S)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
,1H);MS(LCMS)499.3[M+H]+.実施例1B:黄色の固形物;1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.05(brs,1H),8.80(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),5.73-5.62(m,1H),5.57-5.39(m,1H),5.04-4.86(m,3H),4.68-4.52(m,2H),3.13-3.06(m,4H),3.05-2.94(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.47-2.37(m,5H),2.22(s,3H),1.91-1.83(m,1H);MS(LCMS)499.3[M+H]+.絶対立体化学は、実施例1A及び実施例1Bに任意に割り当てた。
2-ブロモ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(s,1H),4.99(d,J=9.6Hz,1H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.79-4.55(m,2H),3.12-3.07(m,4H),3.02-2.91(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.47-2.42(m,4H),2.22(s,3H),2.12(t,J=7.2Hz,2H),1.45(s,3H);MS(LCMS)513.4[M+H]+.実施例2B:黄色の固形物として;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),8.82(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),6.91(d,J=9.6Hz,2H),5.71-5.63(m,1H),5.17(br s,1H),4.98(d,J=9.6Hz,1H),4.85(d,J=16.4Hz,1H),4.79-4.55(m,2H),3.12-3.07(m,4H),3.02-2.91(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.47-2.42(m,4H),2.22(s,3H),2.12(t,J=7.2Hz,2H),1.45(s,3H);MS(LCMS)513.5[M+H]+.絶対立体化学は、実施例2A及び実施例2Bに任意に割り当てた。
2-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチル
ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
5-ブロモ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-3-オール
2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン-3(2H)-オン(1.2g、46%収率)を褐色の固体として得た。MS(ESI)214.4[M+H]+。
2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
3-エチル-5-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-オール
2-アリル-1-(3-エチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(3-エチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-エチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
s,1H),8.77(s,1H),7.51(d,J=2Hz,2H),7.30-7.28(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),5.70-5.64(m,1H),5.55(s,1H),5.08(d,J=10.4Hz,1H),4.93(d,J=10.4Hz,1H),4.46(d,J=10.4Hz,1H),4.32(d,J=10.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.05-3.03(m,4H),2.44-2.42(m,4H),2.20(s,3H),1.91-1.82(m,2H),0.84(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)528.2[M+H]+.実施例5B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(brs,1H),8.77(s,1H),7.51(d,J=2Hz,2H),7.30-7.28(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),5.70-5.64(m,1H),5.55(s,1H),5.08(d,J=10.4Hz,1H),4.93(d,J=10.4Hz,1H),4.46(d,J=10.4Hz,1H),4.32(d,J=10.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.05-3.03(m,4H),2.44-2.42(m,4H),2.20(s,3H),1.91-1.82(m,2H),0.84(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)528.2[M+H]+.絶対立体化学は、実施例5A及び実施例5Bに任意に割り当てた。
5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-3-オール
2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
H),5.67-5.62(m,1H),5.00-4.93(m,2H),4.83(d,J=16Hz,1H),4.63(d,J=12Hz,1H),4.59(d,J=12Hz,2H),4.48-4.42(m,1H),3.10-3.08(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.22(s,3H);MS(ESI)569.2[M+H]+.実施例6B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.2(br s,1H),8.84(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),5.67-5.62(m,1H),5.00-4.93(m,2H),4.83(d,J=16Hz,1H),4.63(d,J=12Hz,1H),4.59(d,J=12Hz,2H),4.48-4.42(m,1H),3.10-3.08(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.22(s,3H);MS(ESI)569.2[M+H]+.絶対立体化学は、実施例6A及び実施例6Bに任意に割り当てた。
2-ブロモ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン
2-アリル-1-(7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-1-(7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-1-(7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
s,1H),8.85(s,1H),8.18(br s,1H),8.06(br s,1H),7.57(br s,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5
.75-5.65(m,1H),5.00(d,J=10.4Hz,1H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.61(d,J=5.2Hz,2H),3.10(br s,6H),2.78-2.62(m,2H),2.52-2.42(m,4H),2.22(s,3H);MS(ESI)519.3[M+H]+。
2-ブロモ-7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(br s,1H),8.82(s,1H),7.92(br s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.58(br s,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.85(d,J=17.6Hz,1H),4.74(br s,1H),4.56(d,J=10.8Hz,1H)3.09-3.08(m,4H)3.01-2.81(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.46-2.44(m,4H),2.22(s,3H),2.20-2.17(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.73-1.67(m,1H),0.87(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)527.5[M+H]+.実施例9B;黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(br s,1H),8.82(s,1H),7.92(br s,1H),7.70(d,J=8.4H
z,1H),7.58(br s,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.85(d,J=17.6Hz,1H),4.74(br s,1H),4.56(d,J=10.8Hz,1H)3.09-3.08(m,4H)3.01-2.81(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.46-2.44(m,4H),2.22(s,3H),2.20-2.17(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.73-1.67(m,1H),0.87(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)527.5[M+H]+.絶対立体化学は、実施例9A及び実施例9Bに任意に割り当てた。
(S)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
),4.99(d,J=10.0Hz,1H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.79-4.69(m,1H),4.66-4.56(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.84-2.75(m,5H),2.51-2.42(m,4H),2.23(s,6H),2.13(t,J=6.8Hz,2H),1.45(s,3H);MS(ESI)527.5[M+H]+.実施例10B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(br s,1H),8.84(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.66(br s,1H)7.41(q,J=8.4,2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),5.72-5.63(m,1H),5.19(s,1H),4.99(d,J=10.0Hz,1H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),4.64-4.56(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.82-2.77(m,5H),2.51-2.42(m,4H),2.24(s,3H),2.23(s,3H),2.13(t,J=6.8Hz,2H),1.44(s,3H);MS(ESI)527.4[M+H]+.絶対立体化学は、実施例10A及び実施例10Bに任意に割り当てた。
(S)-2-アリル-6-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-6-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
tOH中0.5%DEA))により分離して、ピーク1(実施例11A、90mg)及びピーク2(実施例11B、90mg)を得た。実施例11A:黄色の固形物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.25(br s,1H),8.88(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.75(br s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.02(t,J=9.6Hz,1H),5.73-5.64(m,1H),5.19(s,1H),5.01(d,J=10Hz,1H),4.89(d,J=17.2Hz,1H),4.72-4.61(m,2H),3.02-2.96(m,5H),2.84-2.76(m,1H),2.51-2.47(m,4H),2.22(s,3H),2.16(t,J=6.6Hz,2H),1.45(s,3H);MS(ESI)531.4[M+H]+.実施例11B:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.25(br s,1H),8.88(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.75(br s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.02(t,J=9.6Hz,1H),5.73-5.64(m,1H),5.19(s,1H),5.01(d,J=10Hz,1H),4.89(d,J=17.2Hz,1H),4.72-4.61(m,2H),3.02-2.96(m,5H),2.84-2.76(m,1H),2.51-2.47(m,4H),2.22(s,3H),2.16(t,J=6.6Hz,2H),1.45(s,3H);MS(ESI)531.4.絶対立体化学は、実施例11A及び実施例11Bに任意に割り当てた。
(S)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
して、実施例9A及び9Bについて記載の手順に従って実施例12A及び12Bを調製し、ラセミ体2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン(500mg)を得た。エナンチオマーをSFCクロマトグラフィー(Chiral Pak AD-H、35%(MeOH中0.5%DEA))により分離して、ピーク1(実施例12A、169mg)及びピーク2(実施例12B、166mg)を得た。実施例12A:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(br s,1H),8.83(s,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.65(br s,1H),7.42(dd,J=8.4Hz,J=8.4Hz 1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),5.70-5.63(m,1H),5.04(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.85(d,J=16.8Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.56(dd,J=16.4Hz,J=6.4Hz,1H)3.09-2.93(m,1H)2.81-2.74(m,4H),2.5-2.49(m,4H),2.32-2.17(m,7H),2.05-1.98(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.91-1.86(m,1H),0.87(t,J=7.6Hz,3H);MS(ESI)541.3[M+H]+.実施例12B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(br s,1H),8.83(s,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.65(br s,1H),7.42(dd,J=8.4Hz,J=8.4Hz 1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),5.70-5.63(m,1H),5.04(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.85(d,J=16.8Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.56(dd,J=16.4Hz,J=6.4Hz,1H)3.09-2.93(m,1H)2.81-2.74(m,4H),2.5-2.49(m,4H),2.32-2.17(m,7H),2.05-1.98(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.91-1.86(m,1H),0.86(t,J=7.6Hz,3H);MS(ESI)541.3[M+H]+.絶対立体化学は、実施例12A及び実施例12Bに任意に割り当てた。
(S)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
69(m,1H),0.86(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)527.4[M+H]+.絶対立体化学は、実施例13A及び実施例13Bに任意に割り当てた。
(S)-2-ブロモ-7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
(R)-2-ブロモ-7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
c(2×50mL)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。上記の反応を4×1gのスケールで繰り返した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)により精製して、中間体21(470mg)をオフホワイトの固形物として得た。MS(ESI)266.3[M+H]+。
2-アリル-1-(7-(ジフルオロメチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-(ジフルオロメチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-(ジフルオロメチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
及び15Bを調製して、ラセミ体2-アリル-1-(7-(ジフルオロメチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン(120mg)を得た。エナンチオマーをSFCクロマトグラフィー(Chiral Pak AD-H、30.0%(メタノール中0.5%DEA))により分離して、ピーク1(実施例15A、35mg)及びピーク2(実施例15B、35mg)を得た。実施例15A:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.2(br s,1H),8.83(s,1H),8.02(br s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.57(br s,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),6.26(t,J=59.1Hz,1H),6.22(s,1H),5.68-5.61(m,1H),4.97(d,J=9.9Hz,1H),4.82(d,J=17.4Hz,1H),4.74(br s,1H),4.60-4.54(m,1H),3.10-2.90(m,6H),2.47-2.46(m,5H),2.22(s,3H),2.11-2.04(m,1H);MS(ESI)549.2[M+H]+.実施例15B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.2(br s,1H),8.83(s,1H),8.02(br s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.57(br s,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),6.26(t,J=59.1Hz,1H),6.22(s,1H),5.68-5.61(m,1H),4.97(d,J=9.9Hz,1H),4.82(d,J=17.4Hz,1H),4.74(br s,1H),4.60-4.54(m,1H),3.10-2.90(m,6H),2.47-2.46(m,5H),2.22(s,3H),2.11-2.04(m,1H);MS(ESI)549.2[M+H]+.絶対立体化学は、実施例15A及び実施例15Bに任意に割り当てた。
2-アリル-1-(7-シクロプロピル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-シクロプロピル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-シクロプロピル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
.04(s,1H),4.98(d,J=10Hz,1H),4.87-4.77(m,2H),4.65(m,1H),3.09(s,4H),2.93-2.79(m,2H),2.46(m,4H),2.22(s,3H),2.09-1.99(m,2H),1.22-1.21(m,1H),0.44-0.30(m,4H);MS(ESI)539.5[M+H]+.実施例16B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(br s,1H),8.82(s,1H),7.92(m,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.58(m,2H),6.92(J=8.7Hz,2H),5.70-5.64(m,1H),5.04(s,1H),4.98(d,J=9.6Hz,1H),4.87-4.77(m,2H),4.65(m,1H),3.09(s,4H),2.93-2.79(m,2H),2.46(m,4H),2.22(s,3H),2.09-1.99(m,2H),1.22-1.21(m,1H),0.44-0.30(m,4H);MS(ESI)539.5[M+H]+.絶対立体化学は、実施例16A及び実施例16Bに任意に割り当てた。
2-アリル-6-((4-((S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-6-((4-((S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((R)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
マーをキラルSFCクロマトグラフィー(Chiral Pak IG、(メタノール:ヘキサン(80:20)中0.5%DEA))により分離して、ピーク1(実施例17A、130mg)及びピーク2(実施例17B、75mg)を得た。実施例17A:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.1(br s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=6.8Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.57(br s,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.71-5.63(m,1H),5.17(s,1H),4.99(d,J=10.0Hz,1H),4.86(d,J=17.6Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.47(t,J=10.8Hz,2H),3.00-2.93(m,1H),2.83-2.67(m,3H),2.34-2.22(m,5H),2.13(t,J=6.8Hz,3H),1.45(s,3H),1.05(d,J=6.0Hz,3H);MS(ESI)527.3[M+H]+.実施例17B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.1(br s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.57(br s,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.71-5.63(m,1H),5.17(s,1H),4.99(d,J=10.0Hz,1H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.01-2.93(m,1H),2.83-2.67(m,3H),2.36-2.11(m,8H),1.45(s,3H),1.05(d,J=6.0Hz,3H);MS(ESI)527.3[M+H]+.絶対立体化学は、実施例17A及び実施例17Bに任意に割り当てた。
2-アリル-6-((4-((R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-6-((4-((R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((R)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-6-((4-((S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-6-((4-((S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((R)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2H),2.58-2.51(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.20(s,3H),2.13(t,J=7.2Hz,3H),1.45(s,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI)527.2[M+H]+.三級アルコールにおける絶対立体化学は、実施例19A及び実施例19Bに任意に割り当てた。
2-アリル-6-((4-((R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-6-((4-((R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-((R)-7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.1(br s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.57(br s,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),5.71-5.63(m,1H),5.18(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.87(br s,1H),3.21-3.16(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.20(s,3H
),2.12(t,J=7.2Hz,3H),1.45(s,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI)527.2[M+H]+.実施例20B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.1(br s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.57(br s,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),5.71-5.63(m,1H),5.18(s,1H),4.99(d,J=10Hz,1H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.87(br s,1H),3.21-3.16(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.20(s,3H),2.12(t,J=7.2Hz,3H),1.45(s,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI)527.3[M+H]+.三級アルコールにおける絶対立体化学は、実施例20A及び実施例20Bに任意に割り当てた。
6-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(br s,1H),8.79(s,1H),7.54(br s,2H),7.38-7.34(m,2H),7.27(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.86(d,J=9.2Hz,2H),5.68-5.62(m,1H),5.15(s,1H),5.09(d,J=9.6Hz,1H),4.93(d,J=17.6Hz,1H),4.24(br s,2H),3.05(s,4H),2.99-2.92(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.50-2.46(m,4H),2.22(s,3H),2.11(t,J=
6.8Hz,2H),1.43(s,3H);MS(ESI)512.3[M+H]+.絶対立体化学は、実施例21A及び実施例21Bに任意に割り当てた。
6-ブロモ-1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
2-アリル-1-(3-エチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-エチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(3-エチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ア
ミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
6-ブロモ-4-フルオロ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オ
ール
2-アリル-1-(7-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール
2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-8-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール
2-アリル-1-(8-エチル-8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(8-エチル-8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(8-エチル-8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.2Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),5.71-5.621(m,1H),4.98(d,J=9.2Hz,1H),4.88(s,1H),4.84-4.81(m,2H),4.67-4.62(s,1H),3.01-2.99(m,4H),2.84-2.74(m,6H),1.96-1.92(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.49(s,3H);MS(ESI)513.3[M+H]+.絶対立体化学は、実施例28A及び実施例28Bに任意に割り当てた。
1-(7’-アミノ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-2’(3’H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン
(S)-2-アリル-6-((2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ)-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-6-((2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ)-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
m,1H),2.87-2.72(m,3H),2.13(t,J=6.8Hz,2H),1.45(s,3H),0.88(s,2H),0.77(s,2H).MS(ESI)496.2[M+H]+.実施例29B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.16(brs,1H),8.85(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.55(brs,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),5.71-5.63(m,1H),5.18(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.85(d,J=18Hz,1H),4.74(d,J=14Hz,1H),4.60(dd,J=16Hz,5.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.01-2.96(m,1H),2.84-2.67(m,3H),2.13(t,J=6.8Hz,2H),1.45(s,3H),0.88(s,2H),0.77(s,2H).MS(ESI)496.2[M+H]+.絶対立体化学は、実施例29A及び実施例29Bに任意に割り当てた。
tert-ブチル7’-アミノ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-2’(3’H)-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-7’-((2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-2’(3’
H)-カルボキシレート
tert-ブチル(R)-7’-((2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-2’(3’H)-カルボキシレート
(S)-2-アリル-6-((2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ)-1-(7-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを使用して微粉化して、高真空下で乾燥させた後、HCl塩として実施例30A(60mg、50%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.38(brs,1H),9.39(s,2H),8.91(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.70-5.60(m,1H),4.97(d,J=15.4Hz,1H),4.81-4.77(m,2H),4.60-4.55(m,1H),4.43-4.33(m,2H),3.26(brs,1H),3.13-2.94(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.33-2.23(s,1H),1.09(s,4H);MS(ESI)550.5[M+H]+。
(S)-2-アリル-6-((2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ)-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-6-((2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-イル)アミノ)-1-(8-ヒドロキシ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン
2-アリル-1-(5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-1-(5,6-ジヒドロ-8-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン
よる完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水(100mL)に懸濁した。混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15%EtOAc/石油エーテル)により精製して、メチル3-(ブロモメチル)-6-ヨードピコリネート(4.31g、40%)を褐色の液状物として得た。MS(ESI)356.1[M+H]+。
2-アリル-1-(6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-1-(6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.63-4.61(m,2H),4.55(s,2H),3.13(s,3H),3.11-3.09(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.22(s,3H);MS(ESI)512.3[M+H]+。
6-(tert-ブチル)-2-ヨード-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン
2-アリル-1-(6-(tert-ブチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-(7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
s,2H),3.10(s,4H),2.47-2.45(m,4H),2.22(s,3H);MS(ESI)498.2[M+H]+。
5-ブロモ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-3-オール
MS(ESI)285.9[M+H]+。
2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-7-オール
2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-ヒドロキシ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
3-ブロモ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-オール
2-アリル-1-(5-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(5-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(5-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
2-ブロモ-7-(1,1-ジフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
298.1[M+H]+。
を0℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で3時間撹拌した。TLCによる完了時、反応混合物を減圧下で濃縮した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、(2-ブロモ-7-(1,1-ジフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール(230mg、0.83mmol、88%)を褐色の液状物として得た。MS(ESI)278.0[M+H]+。
2-アリル-1-(7-(1,1-ジフルオロエチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(S)-2-アリル-1-(7-(1,1-ジフルオロエチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-(1,1-ジフルオロエチル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン(105mg)を得た。エナンチオマーをキラルSFCクロマトグラフィー(Chiral Pak AD-H、(30.0%(MeOH中0.5%DEA))により分離して、ピーク1(実施例38A、10mg)及びピーク2(実施例38B、20mg)を得た。実施例38A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(br s,1H),8.82(s,1H),8.01(br s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.57(br s,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.12(s,1H),5.6-5.62(m,1H),4.99(d,J=9.6Hz,1H),4.86-4.77(m,2H),4.5(m,1H),3.09(s,5H),3.01-2.99(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.50-2.46(m,4H),2.22(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.92(t,J=19.6Hz,3H);MS(ESI)563.5[M+H]+.実施例38B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(br s,1H),8.82(s,1H),8.01(br s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.57(br s,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.12(s,1H),5.66-5.64(m,1H),5.00-4.97(d,J=9.6Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.57(m,1H),3.09-2.86(m,5H),2.89-2.88(m,1H),2.57-2.50(m,5H),2.22(s,3H),2.15-2.05(m,1H)1.92(t,J=19.6Hz,3H);MS(ESI)563.5[M+H]+.絶対立体化学は、実施例38A及び実施例38Bに任意に割り当てた。
(S)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
10.21(br s,1H),8.84(s,1H),8.09(br s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.40-7.30(m,1H),6.43(d,J=3.2Hz,1H),5.71-5.63(m,1H),5.06(s,1H),4.99(d,J=10.4Hz,1H),4.86(d,J=17.6Hz,1H),4.83-4.70(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.00-2.89(m,3H),2.82-2.75(m,1H),2.24(s,3H),2.24-2.12(m,6H),2.03-1.86(m,6H),1.73-1.68(m,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H);MS(ESI)565.4[M+H]+.絶対立体化学は、実施例39A及び実施例39Bに任意に割り当てた。
3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)アニリン
S)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シ
クロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
(R)-2-アリル-1-(7-エチル-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル)-6-((3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
10.20(br s,1H),8.88(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.65(brs,1H),7.45(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),5.51-5.50(m,1H),5.50(s,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10Hz,1H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.74-4.59(m,2H),2.97-2.95(m,3H),2.82-2.80(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.28-2.19(m,9H),2.01-1.69(m,3H),0.86(t,J=7.6Hz,3H);MS(ESI)538.2[M+H]+.実施例40B:黄色の固形物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.20(br s,1H),8.88(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.65(brs,1H),7.45(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),5.51-5.50(m,1H),5.50(s,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10Hz,1H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.74-4.59(m,2H),2.97-2.95(m,3H),2.82-2.80(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.28-2.19(m,9H),2.01-1.69(m,3H),0.86(t,J=7.6Hz,
3H);MS(ESI)538.2[M+H]+.絶対立体化学は、実施例40A及び実施例40Bに任意に割り当てた。
N-(2-ブロモ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)アセトアミド
(S)-N-(2-(2-アリル-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)アセトアミド
(R)-N-(2-(2-アリル-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)アセトアミド
2-アリル-1-(8-アミノ-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
ル)アセトアミド(500mg、0.881mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(10mL)及び6M HCl(10mL)を添加した。反応物を100℃で16時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、pHを1M NaOHで8に調整した。混合物を10%MeOH/DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、HPLCクロマトグラフィー(C18、水/CH3CN)により精製して、実施例42(90mg、19%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.15(brs,1H),8.81(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.52(m,3H),6.92(d,J=9.3Hz,2H),5.76-5.60(m,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.74-4.60(m,2H),3.15-3.05(m,4H),2.85-2.75(m,2H),2.48-2.43(m,4H),2.25(s,3H),1.90-1.75(m,6H),1.35(s,3H);MS(ESI)526.2[M+H]+。
Wee1結合アッセイ
蛍光共鳴エネルギー移動(Flurorescence Resonance Energy Transfer、FRET)アッセイを使用することによって、Wee1キナーゼを測定した。384ウェルプレートにおいて、Weelキナーゼ(最終濃度2nM)を、AlexaFluor標識トレーサー178(最終濃度50nM、Kd=24nM)、Eu抗GST抗体(最終濃度2nM)、次いで、阻害剤(0.003~10マイクロモル濃度)と、最終体積16μLのキナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)中で混合した。プレートを30秒間振盪し、室温で60分間インキュベートし、蛍光プレートリーダーに記録した。結果を表1に示す。
H23細胞増殖アッセイ
H23[ATCC(CRL-5800(商標))]細胞を増殖させ、10%FBS及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地で維持した。細胞を、DMSOで希釈した化合物で処理し、9点5倍連続希釈を行った。プレートを、37℃、5%CO2中に置き、4日間インキュベートした。プレートを短時間(2分間)振盪し、室温で10分間インキュベートした後に、100μLのCellTiter-Glo試薬(Promega)をアッセイプレートに添加することによって現像した。プレートを、CellTiter-Gloプロトコルに従ってM5eプレートリーダーで読み取る。GraphPad Prismソフトウェアを使用してIC50値を得る。結果を表1に示す。
Claims (26)
- 以下の構造を有する、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩
R1は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のC1~C6アルキルからなる群から選択され、
環Aは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の5~6員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Bは、置換又は非置換の単環式5~7員カルボシクリル及び置換又は非置換の5~7員単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R2は、
mは、0、1、2、又は3であり、
R3は、ハロゲン及び置換又は非置換のC1~C6アルキルからなる群から選択され、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の4~6員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン(C1~C6アルキル)、置換又は非置換の-NH-(CH2)1-6-アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換又は非置換の(C1~C6アルキル)アシル、置換又は非置換のC-アミド、置換又は非置換のN-アミド、置換又は非置換のC-カルボキシ、置換又は非置換のO-カルボキシ、置換又は非置換のO-カルバミル、及び置換又は非置換のN-カルバミルからなる群から選択され、
Yは、CH又はNであり、
Y1は、CR4A又はNであり、
Y2は、CR4B又はNであり、
環Cは、置換又は非置換のC6~C10アリール、置換又は非置換の単環式5~10員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式5~7員カルボシクリル、置換又は非置換の5~7員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の7~10員二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4A及びR4Bは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換C1-4アルキルからなる群から選択され、
R5は、置換又は非置換の5~7員単環式ヘテロシクリルである)。 - R1が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、置換又は非置換の5~6員単環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- 環Aが、非置換である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが、置換又は非置換の単環式5~7員カルボシクリルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが、置換の単環式5員カルボシクリルである、請求項1~6のいずれか一項に記載
の化合物。 - 環Bが、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、非置換-NHC(O)C1~C6アルキル、非置換C1~C6ハロアルキル、及び非置換C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されている、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、置換又は非置換の4~6員単環式ヘテロシクリルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、置換又は非置換のアゼチジン、置換又は非置換のオキセタン、置換又は非置換のジアゼチジン、置換又は非置換のアザオキセタン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のテトラヒドロフラン、置換又は非置換のイミダゾリン、置換又は非置換のピラゾリジン、置換又は非置換のピペリジン、置換又は非置換のテトラヒドロピラン、置換又は非置換のピペラジン、置換又は非置換のモルホリン、及び置換又は非置換のジオキサンからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、置換されている、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、フッ素、非置換C1~C6アルキル、非置換C1~C6ヒドロキシアルキル、非置換アミン(C1~C6アルキル)、及び非置換(C1~C6アルキル)アシルからなる群から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、請求項12に記載の化合物。
- mが0である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌を寛解させる又は治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含み、前記癌が、脳癌、大脳頸部癌(cervicocerebral cancer)、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢/胆管癌、肝癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂/尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、薬学的組成物。
- 悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含み、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、大脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢/胆管癌、肝癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂/尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、薬学的組成物。
- 悪性増殖又は腫瘍を寛解させる又は治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含み、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、大脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢/胆管癌、肝癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂/尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、薬学的組成物。
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